CN104211669B - 含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途 - Google Patents

含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途，具体涉及式(I)所示的化合物，用于治疗癌症疾病，含有治疗有效量的式(I)化合物及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，含笑内酯衍生物的制备方法，以及在制备药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。

Description

含笑内酯衍生物，及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及含笑内酯衍生物，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，其制备方法，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
背景技术
肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域极具挑战性且意义重大的领域。
含笑内酯属于倍半萜内酯类化合物，为愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，已经有文献报道[J.Nat.Prod.1993，56，90-98；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，11，1503-1510]，前期发现含笑内酯及其衍生物用于治疗癌症(J.Med.Chem.2012，55，8757-8769；Molecules2013，18，5980-5992.)，但目前未见关于含笑内酯结构中13-位双键的修饰的报道。本发明对含笑内酯结构中13-位双键进行了修饰，而且发现衍生物具有制备治疗癌症药物的用途。
发明内容
本发明提供了一种式(I)含笑内酯衍生物及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式(I)含笑内酯衍生物及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案：
本发明提供了如下式(I)的含笑内酯衍生物，
其中
R1为H；R2为氢或其中R3、R4、R5、R6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、氯、溴、碘、羧基、烷氧基、烷基取代氨基、杂环基、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烷氧基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基烷基、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基；R3为氢、烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基、杂环基或-C(O)R8，其中R8为烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基。
或R2为H；R1为氢或其中R3、R4、R5、R6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、氯、溴、碘、羧基、烷氧基、烷基取代氨基、杂环基、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烷氧基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基烷基、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基；R3为氢、烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基、杂环基或-C(O)R8，其中R8为烷基、环烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或杂环基。
其中化合物R1、R2不同时为氢。
所述的式(I)的化合物，优选为化合物3、化合物4、化合物5、化合物6
其中R3、R4、R5、R6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、氯、溴、碘、羧基、烷氧基、烷基取代氨基、杂环基、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烷氧基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基烷基、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基
所述的式(I)的化合物，优选为如下结构化合物：
。
一种制备化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的方法，该方法包括如下步骤：原料为含笑内酯1，首先转化为化合物2，再与化合物7反应得化合物3和化合物4，化合物3可以转化为化合物5，化合物4可以转化为化合物6。
上述的步骤，优选的反应条件为：
前述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
前述的化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的权利要求1-3任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例1化合物的合成
化合物2的合成
将含笑内酯(3g，12.1mmol)溶于二氯甲烷(25mL，0.4mol/L)，在-78℃，无水无氧条件下加入2，6-Lutidine(5.64mL，48.4mmol)后，逐滴加入TESOTf(8.27mL，36.3mmol)，反应体系置于-78℃下搅拌，用TLC监测反应，2.5h后原料消失。反应液用无水甲醇(2mL)处理，并用二氯甲烷萃取(3mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物2(产率49％)。
化合物2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(d，J＝3.2Hz，1H)，5.41(d，J＝2.8Hz，1H)，3.71(t，J＝10.0Hz，1H)，2.74(d，J＝10.4Hz，1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.30-2.17(m，2H)，2.01(m，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.70(s，3H)，1.35(m，4H)，1.01-0.92(m，10H)，0.70-0.50(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.4，137.2，130.2，128.0，115.0，80.7，79.6，56.7，48.0，38.3，32.1，27.6，23.2，21.0，20.2，4.2(3)，3.8(3)；HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H34O3Si(M+H)+363.2350，found363.2350.
化合物3a，4a的合成
将化合物2(500mg，1.38mmol)溶于DMF(3.45mL，0.4mol/L)，加入Et3N(0.6mL，4.14mmol)，4-氯碘苯(370mg，1.55mmol)，搅拌均匀，加入Pd(OAc)2(15.5mg，0.07mmol)，逐渐升温至80℃，加热回流8h，用TLC监测反应，待反应完全后，反应液冷却至常温。加入蒸馏水(20mL)，并用无水乙醚萃取(20mL×5)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物3a(产率18％)和4a(产率9％)。
化合物3a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，3.85(t，J＝9.6Hz，1H)，3.08(m，1H)，2.75(t，J＝10.0Hz，1H)，2.25-2.11(m，4H)，1.84-1.73(m，2H)，1.66(s，3H)，1.37-1.28(m，4H)，1.10-0.95(m，10H)，0.72-0.57(m，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ170.6，134.2，133.9，131.5，131.2，129.8，129.7(2)，129.1，127.6(2)，83.5，81.1，59.3，47.9，39.9，34.6，29.3，24.2，22.8，21.6，6.1(3)，5.6(3)；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H37ClO3Si(M+H)+472.2273，found472.2276.
化合物4a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝1.2Hz，1H)，3.69(t，J＝10.0Hz，1H)，2.76(t，J＝10.4Hz，1H)，2.69(d，J＝10.4Hz，1H)，2.33-2.02(m，4H)，1.75-1.67(m，2H)，1.64(s，3H)，1.21-1.19(m，4H)，0.83-0.76(m，10H)，0.62-0.47(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.8，147.1，138.3，134.0，133.4，130.9(2)，127.3，126.5，123.4(2)，86.0，82.8，53.1，40.3，31.3，30.0，28.7(2)，21.7，21.2，5.8(3)，5.4(3)；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H37ClO3Si(M+H)+473.2273，found473.2278.
化合物5a的合成
将化合物3a(36.9mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(5mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(23mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物5a(产率49％)。
化合物5a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，3.95(t，J＝10.0Hz，1H)，3.10(t，J＝8.4Hz，1H)，2.76(t，J＝10.4Hz，2H)，2.46-2.15(m，5H)，1.93-1.79(m，2H)，1.67(s，3H)，1.33(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.1，136.8，135.4，132.1，131.5，130.8(2)，130.3，129.6，128.8(2)，85.2，80.2，59.3，48.2，38.2，35.5，29.9，25.0，23.7，22.5；HRMS(ESI)m/z calcd forC21H23ClO3(M+H)+359.1408，found359.1412.
化合物6a的合成
将化合物4a(16mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(2mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(9mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物6a(产率64％)。
化合物6a：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(t，J＝10.0Hz，1H)，2.92-2.84(m，2H)，1.91-1.76(m，4H)，1.73(s，3H)，1.52-1.47(m，2H)，1.45(s，3H)，1.43-1.40(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.3，135.5，133.3，131.9(2)，130.9，129.2(2)，128.9(2)，128.5，83.7，80.4，58.5，51.9，31.9，30.6，29.4，23.8，22.9，22.7；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23ClO3(M+NH4)+376.1674，found376.1676.
化合物3b，4b的合成
将化合物2(500mg，1.38mmol)溶于DMF(3.45mL，0.4mol/L)，加入Et3N(0.6mL，4.14mmol)，4-氟碘苯(345mg，1.55mmol)，搅拌均匀，加入Pd(OAc)2(15.5mg，0.07mmol)，逐渐升温至80℃，加热回流8h，用TLC监测反应，待反应完全后，反应液冷却至常温。加入蒸馏水(20mL)，并用无水乙醚萃取(20mL×5)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物3b(产率29％)和4b(产率21％)。
化合物3b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，3.85(t，J＝9.6Hz，1H)，3.07(t，J＝8.4Hz，1H)，2.75(t，J＝10.0Hz，1H)2.42-2.06(m，4H)，1.87-1.77(m，2H)，1.66(s，3H)，1.30(d，J＝24.8Hz，4H)，1.09-0.95(m，10H)，0.72-0.57(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，161.8(d，1JCF＝249Hz，1C)，134.5，131.2，130.4(d，3JCF＝8Hz，2C)，129.2，129.1(2)，114.5(d，2JCF＝22Hz，2C)，83.5，81.1，59.4，47.9，39.9，34.6，29.3，24.2，22.8，21.6，6.1(3)，5.7(3)；HRMS(ESI)m/z calcdfor C27H37FO3Si(M+H)+457.2569，found457.2572.
化合物4b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.89(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.63(s，1H)，3.79(t，J＝10.0Hz，1H)，2.86(t，J＝10.0Hz，1H)，2.78(d，J＝10.0Hz，1H)，2.47-2.01(m，4H)，1.85-1.77(m，2H)，1.74(s，3H)，1.38-1.28(m，4H)，1.03-0.89(m，10H)，0.70-0.51(m，6H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.5，158.6(d，1JCF＝249Hz，1C)，134.3(2)，133.4，132.8(d，3JCF＝8Hz，2C)，130.8，129.8，115.1(d，2JCF＝21Hz，2C)，82.8，82.6，59.2，53.0，41.3，34.6，31.9，29.7，26.2，22.7，6.8(3)，6.4(3)；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H37FO3Si(M+H)+457.2569，found457.2573.
化合物5b的合成
将化合物3b(120mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(2mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(9mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物5b(产率75％)。
化合物5b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.27(s，2H)，7.03(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(t，J＝9.6Hz，1H)，3.01(s，1H)，2.67(s，2H)，2.36-2.06(m，5H)，1.83-1.69(m，2H)，1.57(s，3H)，1.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，162.0(d，1JCF＝250Hz，1C)，136.0，130.5，(d，3JCF＝8Hz，2C)，130.4，129.3，128.8，127.8，114.6(d，2JCF＝22Hz，2C)，84.2，79.1，58.3，47.1，37.2，34.4，28.8，23.9，22.7，21.4；HRMS(ESI)m/z calcd forC21H23FO3(M+H)+343.1704，found343.1709.
化合物6b的合成
将化合物4b(60mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(2mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(9mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物6b(产率74％)。
化合物6b：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝6Hz，2H)，7.07(t，J＝8.4Hz，2H)，6.70(s，1H)，3.89(t，J＝10.4Hz，1H)，2.85(t，J＝10.0Hz，1H)，2.77(d，J＝10.0Hz，1H)2.73(s，1H)，2.45-2.13(m，5H)，1.89-1.76(m，2H)，1.72(s，3H)，1.34(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.5，163.3(d，1JCF＝250Hz，1C)，135.9，133.0(d，3JCF＝8Hz，2C)，132.4，131.1，129.7，128.4，115.4(d，2JCF＝21Hz，2C)，83.9，80.6，58.6，52.0，38.6，34.9，30.2，26.2，24.0，23.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23FO3(M+H)+343.1704，found343.1701.
化合物3c，4c的合成
将化合物2(500mg，1.38mmol)溶于DMF(3.45mL，0.4mol/L)，加入Et3N(0.6mL，4.14mmol)，2-氟碘苯(345mg，1.55mmol)，搅拌均匀，加入Pd(OAc)2(15.5mg，0.07mmol)，逐渐升温至80℃，加热回流8h，用TLC监测反应，待反应完全后，反应液冷却至常温。加入蒸馏水(20mL)，并用无水乙醚萃取(20mL×5)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物3c(产率55％)和4c(产率15％)。
化合物3c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38-8.29(m，2H)，7.18-7.07(m，2H)，3.81(t，J＝9.6Hz，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.76-2.73(m，1H)，2.39-1.98(m，5H)，1.85-1.74(m，2H)，1.62(s，3H)，1.59(s，1H)，1.32(s，3H)，1.00(t，J＝8Hz，9H)，0.74-0.56(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.4，160.3(d，1JCF＝250Hz，1C)，132.8，132.3，130.9，130.7，130.4，129.3，123.9，122.1，115.8(d，2JCF＝22Hz，1C)，84.3，82.2，60.2，49.8，41.0，35.6，30.3，25.2，23.8，22.7，7.1(3)，6.7(3)；HRMS(ESI)m/z calcd forC27H37FO3Si(M+H)+457.2569，found457.2564.
化合物4c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2Hz，1H)，3.71(t，J＝10.0Hz，1H)，2.78(t，J＝6.4Hz，1H)，2.69(t，J＝9.6Hz，1H)，2.33-2.06(m，4H)，1.64(s，3H)，1.28(s，4H)，1.18(s，3H)，0.90(t，J＝8Hz，9H)，0.62-0.47(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.6，159.4(d，1JCF＝248Hz，1C)，132.3，131.1，130.8，129.8，125.9，122.5，120.6，113.9(d，2JCF＝22Hz，1C)，81.7，82.6，58.2，51.9，40.3，33.6，29.3，25.1，22.7，22.1，6.0(3)，5.6(3)；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H37FO3Si(M+H)+457.2569，found457.2564.
化合物5c的合成
将化合物3c(14.3mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(1mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(4.5mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物5c(产率80％)。
化合物5c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，1H)，7.68(t，J＝3.6Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.25-7.12(m，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.18-3.04(m，2H)，1.92-1.71(m，4H)，1.66(s，3H)，1.15-1.42(m，4H)，1.34(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.7，162.9(d，1JCF＝250Hz，1C)，132.3，131.4，130.9，130.7，130.5，128.9，124.1，115.9(d，2JCF＝22Hz，2C)，85.0，80.2，65.6，49.0，38.2，35.5，30.6，29.7，22.7，19.2.
化合物6c的合成
将化合物4c(5mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(1mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(4.5mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物6c(产率84％)。
化合物6c：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.73(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.38(s，1H)，4.20-4.06(m，1H)，2.94-2.78(m，2H)，1.78-1.71(m，4H)，1.58(s，3H)，1.51-1.42(m，4H)，1.36(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.7，154.5(d，1JCF＝250Hz，1C)，132.3，130.9，130.5，128.9，125.3，124.7，124.5，115.5(d，2JCF＝23Hz，2C)，79.1，77.7，65.6，49.4，31.9，31.4，30.6，29.7，22.7，19.2.
化合物3d，4d的合成
将化合物2(500mg，1.38mmol)溶于DMF(3.45mL，0.4mol/L)，加入Et3N(0.6mL，4.14mmol)，3-氟碘苯(345mg，1.55mmol)，搅拌均匀，加入Pd(OAc)2(15.5mg，0.07mmol)，逐渐升温至80℃，加热回流8h，用TLC监测反应，待反应完全后，反应液冷却至常温。加入蒸馏水(20mL)，并用无水乙醚萃取(20mL×5)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物3a(产率65％)和4a(产率11％)。
化合物3d：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝3.6Hz，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，3.86-3.81(m，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.75-2.72(m，1H)，2.21-2.09(m，4H)，1.85-1.75(m，2H)，1.64(s，3H)，1.57(s，2H)，1.31(s，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，9H)，0.70-0.55(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.8，163.6(d，1JCF＝249Hz，1C)，135.5，132.2，131.5，131.4(d，3JCF＝8Hz，1C)，130.2(d，3JCF＝3Hz，1C)，130.1(2)，115.5(d，2JCF＝22Hz，2C)，84.5，82.1，60.4，48.9，41.0，35.6，30.3，25.2，23.9，22.6，7.1(3)，6.7(3).
化合物4d：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.88(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，3.78(t，J＝10.0Hz，1H)，2.88-2.77(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，1.84-1.73(m，5H)，1.38-1.27(m，8H)，1.00(t，J＝8Hz，9H)，0.72-0.57(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.1，168.1(d，1JCF＝250Hz，1C)，134.3，133.4，132.8(2)，132.7，130.8(2)，115.1(d，2JCF＝22Hz，2C)，82.8，82.6，59.2，53.0，41.3，34.6，30.3，26.2，23.7，23.1，7.1(3)，6.6(3).
化合物5d的合成
将化合物3d(16mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(1mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(4.5mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物5d(产率54％)。
化合物5d：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.12(t，J＝8.4Hz，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.78(d，J＝9.6Hz，1H)，1.93-1.71(m，4H)，1.67(s，3H)，1.51-1.42(m，4H)，1.34(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，162.0(d，1JCF＝251Hz，1C)，136.1，130.6(d，3JCF＝8Hz，1C)，130.4，129.9，129.3，127.8(2)，114.7(d，2JCF＝22Hz，2C)，84.2，79.1，58.3，47.1，37.1，34.5，28.7，24.0，22.7，18.1.
化合物6d的合成
将化合物4d(8mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(1mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(4.5mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物6d(产率56％)。
化合物6d：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.86(m，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝2.8Hz，1H)，3.90(t，J＝10.0Hz，1H)，2.89-2.72(m，2H)，1.90-1.77(m，4H)，1.73(s，3H)，1.35(s，4H)，1.28(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ168.4，163.2(d，1JCF＝250Hz，1C)，135.7，132.9(d，3JCF＝8Hz，1C)，132.3，130.9，129.6，128.9，128.2，115.3(d，2JCF＝22Hz，2C)，83.8，80.4，58.4，51.8，38.4，34.7，30.1，26.1，23.8，22.9.
化合物3e，4e的合成
将化合物2(120mg，0.37mmol)溶于DMF(0.8mL，0.47mol/L)，加入Et3N(0.14mL，1.11mmol)，1-乙基-4-碘苯(97.2mg，0.42mmol)，搅拌均匀，加入Pd(OAc)2(3.71mg，0.017mmol)，逐渐升温至80℃，加热回流8h，用TLC监测反应，待反应完全后，反应液冷却至常温。加入蒸馏水(20mL)，并用无水乙醚萃取(20mL×5)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物3e(产率78％)和4e(产率12％)。
化合物3e：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，2H)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，7.89-7.84(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.78-2.68(m，3H)，2.43-2.12(m，5H)，1.89-1.64(m，5H)，1.35-1.27(m，6H)，1.02(t，J＝8Hz，9H)，0.73-0.57(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.2，145.6，136.8，132.2，131.4，130.2，129.8(2)，129.1，127.8(2)，84.5，82.1，60.4，48.9，40.9，35.7，30.3，28.8，25.3，23.9，22.6，15.3，7.1(3)，6.7(3)；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H42O3Si(M+H)+467.2976，found467.2979.
化合物4e：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，3.67(t，J＝10.4Hz，1H)，2.78-2.67(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)，2.33-2.02(m，5H)，1.72-1.67(m，2H)，1.28-1.13(m，10H)，0.91(t，J＝8Hz，9H)，0.62-0.47(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.1，144.7，134.6，132.4，130.1，129.7(3)，127.8，126.6(2)，81.6，58.2，52.0，40.3，33.6，29.2，28.7，27.8，25.3，22.7，22.1，14.3，6.1(3)，5.6(3)；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H42O3Si(M+H)+467.2976，found467.2980.
化合物5e的合成
将化合物3e(18mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(1mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(4.5mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物5e(产率84％)。
化合物5e：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，3.95(t，J＝9.2Hz，1H)，2.80-2.68(m，4H)，2.67-2.20(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.67(s，3H)，1.33-1.27(m，8H)，1.11-0.97(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.7，146.1，138.4，131.3，130.9，130.3，129.9(2)，128.8，128.0(2)，127.8，85.2，80.1，59.3，48.1，38.2，35.6，29.9，25.0，23.8，22.5，15.2；HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H28O3(M+NH4)+370.2377，found370.2381.
化合物6e的合成
将化合物4e(5mg)在-20℃，无水无氧条件下溶于TFA/DCM＝1∶4的溶液(1mL)中，在0℃下搅拌反应，用TLC监测反应，约1.5h后反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(4.5mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，将有机层用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱纯化得到产物6e(产率81％)。
化合物6e：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.73(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，3.89(t，J＝10.0Hz，1H)，2.90-2.67(m，4H)，1.90-1.71(m，7H)，1.51-1.42(m，4H)，1.35(s，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.1，137.1(2)，130.9(2)，130.8，128.9(2)，127.8(2)，126.6，83.6，82.3，58.5，51.9，34.8，30.6，30.1，29.7，28.8，26.2，19.2，15.3.
实施例2：生物活性测试
将各种癌细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入24孔板圆底细胞培养板内，分别加入实施例1所合成的化合物，每一测试浓度5孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养18小时，用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表1化合物2-4对各种癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
细胞 2 3a 3b 3c 3d 3e 4a 4b 4c 4d 4e
HL-60 8.4 78 131 53 68 45 97 98 32 52 92
HL-60/A 7.2 69 59 32 97 9.2 85 87 7.8 10 19
K562 15.2 93 87 31 95 69 89 107 91 11 99
MCF-7 9.1 88 109 96 109 91 91 67 88 68 91
CNE-1 22.4 69 112 98 69 94 88 69 96 76 67
CNE-2 35.7 99 109 103 77 109 116 89 88 91 97
Du145 34.6 102 91 131 87 114 73 88 115 91 88
HT-29 24.1 113 97 91 87 95 113 77 123 88 134
A549 31.2 75 86 88 87 92 75 86 75 86 91
HepG-2 14.8 87 94 107 119 106 87 94 87 89 78
Ec9706 16.8 88 95 98 86 107 113 97 113 127 123
SGC7901 24.9 94 67 69 96 83 86 89 104 91 67
SW1116 35.7 96 88 86 110 95 98 91 89 127 79
A498 24.1 69 89 86 88 130 73 95 131 66 76
ASPC-1 29.7 79 109 78 88 78 79 79 96 97 106
HT-29 53.1 78 116 114 78 89 121 89 123 124 96
HeLa 32.4 94 107 76 77 97 86 89 102 112 103
GL15 31.7 96 114 78 86 110 86 79 76 106 94
B16F1 68.7 97 89 121 94 109 89 77 121 97 107
T24 21.4 99 97 102 115 108 88 111 76 89 97
SKOV3 29.3 97 98 112 104 104 126 88 67 91 106
SW579 62.1 85 87 97 89 96 96 88 106 95 95
PC-3 36.4 89 107 107 107 96 91 91 97 79 69
表2化合物5-6对各种癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
细胞 5a 5b 5c 5d 5e 6a 6b 6c 6d 6e
HL-60 78 73 103 83 31 83 67 74 87 94
HL-60/A 69 108 86 32 6.2 105 87 85 878 95
K562 87 97 83 73 69 86 94 67 94 67
MCF-7 83 76 112 76 88 96 109 88 96 88
CNE-1 77 88 95 120 86 89 87 109 87 89
CNE-2 94 79 83 101 131 53 68 89 101 91
Du145 95 94 107 69 59 32 97 84 78 93
HT-29 88 109 73 91 131 53 68 69 91 67
A549 112 107 78 113 105 119 76 969 86 116
HepG-2 78 107 89 97 96 89 98 109 104 107
Ec9706 101 95 86 107 69 91 76 113 96 97
SGC7901 112 79 109 67 88 96 87 77 93 88
SW1116 73 89 101 108 113 98 119 97 86 89
A498 89 85 113 97 119 87 97 83 88 101
ASPC-1 76 89 75 86 88 79 88 78 107 97
HT-29 75 103 87 94 86 119 107 116 99 96
HeLa 112 91 88 95 101 113 97 79 103 127
GL15 88 101 91 116 98 75 86 67 91 79
B16F1 89 86 114 102 85 87 94 89 103 77
T24 94 89 79 69 78 113 97 125 103 102
SKOV3 76 73 117 76 84 106 67 77 88 99
SW579 86 113 89 103 88 78 77 68 88 89
PC-3 77 86 126 77 89 62 117 99 89 102
其中HL-60、HL-60/A、K562、MCF-7、CNE-1、CNE-2、Du145、HT-29、A549、HepG-2、Ec9706、SGC7901、SW1116、A498、ASPC-1、HT-29、HeLa、GL15、B16F1、T24、SKOV3、SW579、PC-3分别表示急性白血病细胞株、耐阿霉素急性白血病细胞株、慢性白血病细胞株、乳腺癌细胞株、人高分化鼻咽癌细胞株、人低分化鼻咽癌细胞株、前列腺癌细胞株、大肠癌细胞株、肺癌细胞株、肝癌细胞株、食管癌细胞株、胃癌细胞株、结肠癌细胞株、肾癌细胞株、胰腺癌细胞株、结肠癌细胞株、子宫颈癌细胞株、人胶质母细胞瘤细胞株、黑素瘤细胞株、膀胱癌细胞株、卵巢癌细胞株、甲状腺癌细胞株、前列腺癌细胞株。
活性测试结果表明，筛选的化合物对受试细胞显示出较强的抑制活性，而且对正常细胞表现出明显的杀伤作用。
实施例3：注射液
实施例1中制备的化合物用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例4：片剂
实施例1中制备的化合物与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。
实施例5：胶囊
实施例1制备的化合物与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (3)

1.一种制备化合物3、化合物4、化合物5、化合物6的方法，该方法包括如下步骤：原料为含笑内酯1，首先转化为化合物2，再与化合物7反应得化合物3和化合物4，化合物3可以转化为化合物5，化合物4可以转化为化合物6，
R3、R4、R5、R6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、氯、溴、碘。
2.化合物3,4,5,6在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子宫颈癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌，
其中R3、R4、R5、R6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、氯、溴、碘。
3.化合物3,4,5,6在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子宫颈癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌，
其中R3、R4、R5、R6、R7可以相同或不同，分别为氢、氟、氯、溴、碘。
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