CN103417532A - 倍半萜内酯类化合物及其衍生物在制备药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及倍半萜内酯类化合物及其衍生物在制备药物中的用途，属于药物技术领域，具体涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，特别是在制备治疗类风湿性关节炎、通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的药物中的用途。

Description

倍半萜内酯类化合物及其衍生物在制备药物中的用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及倍半萜内酯类化合物，以其为有效成分或药物组合物在制备药物中的用途，特别是在制备治疗类风湿性关节炎、通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这是一个不小的群体，类风湿性关节炎是一种进行性、多关节炎症为主要表现的全身性自身免疫疾病，主要表现为滑膜炎性增生、单核细胞浸润和新生血管形成。目前尚无根治本病的方案和预防措施，临床上主要治疗药物包括非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。由于药物的副作用严重，引起的肝肾损害、肺纤维化等使病人难以坚持长期服药。寻求一种有效、安全的治疗药物是我们的目的。
目前未见关于式(I)化合物或其药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用的报道。
肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域极具挑战性且意义重大的领域。过去的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤，目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，是典型的双面刃药物，而且难以根除癌症，不少癌症的复发比例较高。恶性肿瘤的高复发率一直是困扰肿瘤医生的难题，越来越多的研究证实肿瘤细胞群体中存在少数能使群体扩增的肿瘤干细胞。它们通常处于慢周期状态，对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。因此肿瘤干细胞的发现给肿瘤治疗带来新的靶标，针对肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。
目前未见关于式(I)化合物或其药物组合物通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的报道。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物在制备药物中的用途，特别是在制备治疗类风湿性关节炎、通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的药物中的用途。
Figure BSA00000717721000021
其中R1、R2共同构成双键或R1为氢或氘，R2为
Figure BSA00000717721000022
及其与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐，包括与R5Z形成的季铵盐，其中R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成环状结构，环优选为3-9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；R5为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；无机酸或有机酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。R2或者为
Figure BSA00000717721000031
其中X＝氧或硫，R6为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基。
R7与R8之间的----键不存在时，R7与R8共同构成双键，或R7为甲基，R8为羟基或OCOR9，其中R9为烷基、取代烷基、稀基、取状稀基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基。
R7与R8之间的----键单键时，R7＝R8＝亚甲基。
R10为氢，或R10与R8成单键。
R11为氢，或R11与R13成单键或环氧键。
R12与R13之间的----键不存在时，R12与R13共同构成双键，或R12为羟基或OR14，其中R14为烷基、取代烷基、稀基、取代稀基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基，R13为甲基。
R12与R13之间的----键位单键时，R12＝R13＝亚甲基。
结构式(I)优选为：
Figure BSA00000717721000051
Figure BSA00000717721000061
上述化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
上述化合物在制备辅助治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
上述化合物在制备通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症的用途。其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤、大肠癌、结肠腺癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、肺癌。
上述化合物在制备通过抑制癌症干细胞辅助治疗癌症的用途，其中癌症优选为白急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤、大肠癌、结肠腺癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的至少一种权利要求1至2任一权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗类风湿性关节炎的化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的至少一种权利要求1至2任一权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗癌症的化合物。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他治疗类风湿性关节炎的药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例1：化合物1-50的制备方法
化合物1的制备：
将小白菊内酯(50mg，0.2mmol)溶于2.5mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酸(5mg，0.026mmol)。反应体系放置于室温，搅拌过夜。将反应液转到NaHCO3(10mL)饱和溶液中，收集有机相，水相用少量的二氯甲烷萃取，将有机相合到一起，用Na2SO4干燥，过滤，再用旋转蒸发仪减压蒸馏有机溶剂，硅胶柱纯化，得到化合物1(45mg，收率90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.20(d，J＝3.2Hz，1H)5.49(d，J＝3.2Hz，1H)3.81(t，J＝10.4Hz，1H)，2.70(d，J＝10.4Hz，1H)，2.65-2.62(m，2H)，2.40-2.34(m，1H)，2.07-2.26(m，4H)，1.73-1.86(m，2H)，1.68(s，3H)，1.36-1.28(m，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ169.8，138.7，131.7，130.8，119.5，84.1，80.2，58.5，49.5，38.2，34.8，30.0，25.7，23.9，23.6。
化合物2-20的合成通法：
Figure BSA00000717721000081
氮气保护下，冰水浴下，将酰氯(RCl)滴加到化合物1(24.8mg，0.1mmol)和DMAP(1.25mg，0.01mmol)和三乙胺(0.12mL，1.2mmol)的混合液中，滴加结束后撤去冰浴，常温搅拌，直至TLC检测反应物反应完毕。将反应混合物倾入到冰水中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机层依次用柠檬酸溶液(20mL)，饱和NaHCO3(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析分离，得到纯品。
化合物2，产率为62.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.13(1H，d，J＝3.1Hz)，5.40(1H，d，J＝2.8Hz)，3.72(1H，t，J＝10.2Hz)，3.08(1H，d，J＝10.1Hz)，2.65～2.59(1H，m)，2.41～2.35(2H，m)，2.21～2.13(4H，m)，2.04～2.00(1H，m)，1.97(3H，s)，1.91～1.83(1H，m)，1.65(3H，s)，1.48(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.6，169.3，138.4，130.6，129.4，117.8，87.7，82.0，55.6，49.1，35.4，33.9，29.4，24.9，23.2，21.5，17.8。
化合物3，产率为70.0％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(1H，d，J＝3.1Hz)，5.47(1H，d，J＝2.8Hz)，3.79(1H，t，J＝0.1Hz)，3.13(1H，d，J＝10.2Hz)，2.71～2.66(1H，m)，2.49～2.42(2H，m)，2.38～2.30(2H，m)，2.28～2.26(4H，m)，2.11～2.08(1H，dd，J＝13.8，1.8Hz)，1.97～1.89(1H，m)，1.72(3H，s)，1.57(6H，d，J＝9.0Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.8，170.2，139.5，131.5，130.4，118.6，88.4，83.0，56.6，50.1，36.5，34.9，30.4，28.7，25.9，24.1，18.8，9.1。
化合物4，产率为30.0％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝2.7Hz)，5.49(1H，d，J＝2.1Hz)，3.81(1H，t，J＝10.1Hz)，3.16(1H，d，J＝10.3Hz)，2.52～2.44(2H，m)，2.36～2.23(6H，m)，2.13～2.10(1H，m)，1.99～1.91(1H，m)，1.74(3H，s)，1.70～1.68(1H，m)，1.65(3H，s)，1.57(2H，s)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.2，170.3，139.5，131.6，130.5，118.7，88.5，83.0，56.8，50.2，37.4，36.6，35.0，30.5，25.9，24.2，18.8，18.5，13.6。
化合物5，产率为37.6％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(1H，d，J＝3.1Hz)，5.47(1H，d，J＝2.9Hz)，3.78(1H，t，J＝10.1Hz)，3.13(1H，d，J＝10.0Hz)，2.72～2.66(1H，m)，2.49～2.42(2H，m)，2.37～2.31(1H，m)，2.30～2.26(4H，m)，2.12～2.08(1H，dd，J＝13.7，2.2Hz)，1.97～1.88(1H，m)，1.75(3H，s)，1.64～1.56(2H，m)，1.55(3H，s)，1.40～1.31(3H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.4，170.2，139.5，131.6，130.4，118.7，88.5，83.0，56.8，50.2，36.5，35.2，34.9，30.5，27.1，25.9，24.1，22.2，18.8，13.8。
化合物6，产率为26.8％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.21(1H，d，J＝3.0Hz)，5.48(1H，d，J＝2.8Hz)，3.81(1H，t，J＝10.1Hz)，3.15(1H，d，J＝10.3Hz)，2.74～2.68(1H，m)，2.57～2.44(3H，m)，2.30～2.29(3H，m)，2.14～2.10(1H，dd，J＝13.7，2.1Hz)，1.98～1.90(1H，m)，1.74(3H，s)，1.66(1H，s)，1.56(3H，s)，1.21～1.17(6H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.6，170.2，139.6，131.5，130.4，118.6，88.2，83.0，56.8，50.1，36.5，35.0，34.7，30.5，26.0，24.2，19.0，18.9，18.7。
化合物7，产率为47.8％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.19(1H，d，J＝3.2Hz)，5.46(1H，d，J＝2.9Hz)，3.78(1H，t，J＝10.1Hz)，3.13(1H，d，J＝10.1Hz)，2.71～2.66(1H，m)，2.50～2.42(2H，m)，2.28～2.26(3H，m)，2.20～2.07(4H，m)，1.97～1.89(1H，m)，1.72～1.69(4H，m)，1.56(3H，s)，0.97(6H，d，J＝5.9Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.7，170.2，139.5，131.6，130.5，118.7，88.5，83.0，56.8，50.2，44.6，36.6，35.0，30.5，25.9，25.8，24.2，22.4，22.3，18.8。
化合物8，产率为13.9％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(1H，d，J＝2.9Hz)，5.47(1H，d，J＝2.4Hz)，4.07～3.95(2H，q，J＝16.4Hz)，3.79(1H，t，J＝10.1Hz)，3.47(3H，s)，3.19(1H，d，J＝10.1Hz)，2.71～2.66(1H，m)，2.51～2.44(2H，m)，2.27(3H，s)，2.11～2.08(1H，dd，J＝12.5，0.7Hz)，2.04～1.95(1H，m)，1.72(3H，s)1.63(1H，s)，1.58(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，169.7，139.3，131.9，130.0，118.9，89.6，82.9，70.3，59.3，56.4，50.0，36.4，35.0，30.4，25.9，24.2，18.9。
化合物9，产率为56.2％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，d，J＝3.3Hz)，5.50(1H，d，J＝3.1Hz)，4.14～4.05(2H，m)，3.81(1H，t，J＝10.1Hz)，3.20(1H，d，J＝10.0Hz)，2.74～2.68(1H，m)，2.54～2.47(2H，m)，2.30～2.29(3H，m)，2.15～2.11(1H，dd，J＝13.8，2.3Hz)，2.07～1.97(1H，m)，1.75(3H，s)，1.62(4H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.1，166.4，139.2，132.1，129.8，119.0，90.8，82.8，56.4，50.1，42.0，36.3，35.0，30.3，25.9，24.2，18.8。
化合物10，产率为20.7％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(1H，d，J＝3.3Hz)，5.96(1H，s)，5.51(1H，d，J＝3.0Hz)，3.81(1H，t，J＝10.1Hz)，3.21(1H，d，J＝10.1Hz)，2.76～2.70(1H，m)，2.56～2.48(2H，m)，2.30(3H，s)，2.15～2.11(1H，dd，J＝13.8，2.3Hz)，2.07～1.99(1H，m)，1.75(3H，s)，1.66(4H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.9，163.4，139.2，132.4，129.5，119.0，92.3，82.5，65.2，56.5，50.1，36.0，34.9，30.2，25.9，24.1，18.6。
化合物11，产率为46.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝3.3Hz)，5.49(1H，d，J＝3.0Hz)，3.86(2H，s)，3.80(1H，t，J＝10.1Hz)，3.18(1H，d，J＝9.9Hz)，2.74～2.68(1H，m)，2.53～2.46(2H，m)，2.30～2.29(3H，m)，2.14～2.10(1H，dd，J＝13.8，2.3Hz)，2.06～1.94(1H，m)，1.74(3H，s)，1.71(1H，s)，1.60(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.1，166.3，139.3，132.1，129.9，118.9，90.8，82.8，56.5，50.1，36.2，34.9，30.3，27.7，25.9，24.2，18.7。
化合物12，产率为25.8％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝3.2Hz)，5.49(1H，d，J＝2.8Hz)，3.81(1H，t，J＝10.2Hz)，3.47(2H，t，J＝6.5Hz)，3.15(1H，d，J＝10.0Hz)，2.73～2.68(1H，m)，2.51～2.44(2H，m)，2.40～2.32(2H，m)，2.30(2H，d，J＝6.4Hz)，2.14～2.10(1H，dd，J＝13.7，1.9Hz)，1.99～1.91(3H，m)，1.83～1.78(2H，m)，1.74(3H，s)，1.60(3H，s)，1.57(2H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.5，170.2，139.4，131.7，130.2，118.8，88.75，83.0，56.7，50.1，36.5，35.0，34.5，33.5，32.0，30.5，25.9，24.2，23.6，18.8。
化合物13，产率为47.6％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝3.3Hz)，5.49(1H，d，J＝3.0Hz)，3.81(1H，t，J＝10.2Hz)，3.37～3.33(2H，m)，3.16(1H，d，J＝10.1Hz)，2.74～2.68(1H，m)，2.51～2.45(2H，m)，2.41～2.33(2H，m)，2.31～2.29(3H，m)，2.14～2.10(1H，dd，J＝13.7，2.2Hz)，2.00～1.92(1H，m)，1.74(3H，s)，1.73～1.66(4H，m)，1.62(1H，s)，1.57(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.5，169.2，138.4，130.7，129.2，117，7，87.7，82.0，55.7，50.1，49.1，35.5，34.0，33.9，29.4，27.2，24.9，23.1，21.2，17.8。
化合物14，产率为78.2％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47～6.37(1H，dd，J＝17.3，1.3Hz)，6.21(1H，d，J＝3.3Hz)，6.13～6.06(1H，m)，5.80～5.77(1H，dd，J＝10.3，1.3Hz)，5.48(1H，d，J＝3.1Hz)，3.82(1H，t，J＝10.1Hz)，3.15(1H，d，J＝10.1Hz)，2.73～2.67(1H，m)，2.58～2.44(2H，m)，2.29～2.27(3H，m)，2.12～2.08(1H，dd，J＝13.7，2.3Hz)，2.00～1.92(1H，m)，1.73(3H，s)，1.59(4H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.3，165.5，139.4，131.7，130.2，130.1，130.0，118.8，88.8，83.0，57.1，50.1，36.5，35.0，30.5，25.9，24.2，18.6。
化合物15，产率为13.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝3.3Hz)，5.49(1H，d，J＝3.0Hz)，5.20(1H，d，J＝5.0Hz)，5.16(1H，s)，3.81(1H，t，J＝10.1Hz)，3.16(1H，d，J＝8.8Hz)，3.12～3.09(2H，m)，2.74～2.68(1H，m)，2.51～2.44(2H，m)，2.30～2.28(4H，m)，2.14～2.10(1H，dd，J＝13.7，2.1Hz)，2.00～1.92(1H，m)，1.88～1.86(1H，dd，J＝6.9，1.3Hz)，1.74(3H，s)，1.59(1H，s)，1.58(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.0，170.2，139.5，131.7，130.7，130.3，118.7，118.2，89.0，83.0，56.7，50.1，40.2，36.5，35.0，30.5，25.9，24.2，18.8。
化合物16，产率为26.6％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(1H，d，J＝3.2Hz)，5.68(1H，s)，5.47(1H，d，J＝2.8Hz)，3.81(1H，t，J＝10.2Hz)，3.15(1H，d，J＝10.0Hz)，2.73～2.67(1H，m)，2.57～2.43(2H，m)，2.28～2.27(3H，m)，2.15(3H，s)，2.12～2.08(1H，dd，J＝13.9，2.1Hz)，2.00～1.92(2H，m)，1.87(3H，s)，1.73(3H，s)，1.59(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.3，166.2，155.4，139.5，131.5，130.6，118.7，117.7，88.2，83.1，57.0，50.3，36.8，34.9，30.6，27.4，25.9，24.2，20.1，18.9。
化合物17，产率为23.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59～7.57(2H，m)，7.39(3H，d，J＝5.0Hz)，6.45(1H，d，J＝16.0Hz)，6.24(1H，d，J＝3.1Hz)，5.51(1H，d，J＝2.7Hz)，3.88(1H，t，J＝10.2Hz)，3.20(1H，d，J＝10.0Hz)，2.78～2.73(1H，m)，2.65～2.61(1H，m)，2.55～2.48(1H，m)，2.31(3H，s)，2.16(1H，d，J＝13.5Hz)，2.07～1.98(1H，q)，1.75(3H，s)，1.63(4H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.4，166.4，144.5，139.5，134.7，131.6，130.0，129.9，128.8，128.2，119.7，118.8，88.7，83.1，57.3，50.0，36.7，35.0，30.6，26.0，24.2，18.6。
化合物18，产率为53.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(1H，d，J＝3.2Hz)，5.87～5.80(1H，m)，5.46(1H，d，J＝3.0Hz)，5.09(1H，d，J＝16.9Hz)，5.00(1H，d，J＝9.6Hz)，3.80～3.74(1H，m)，3.12(1H，d，J＝7.4Hz)，2.68(1H，s)，2.45～2.40(3H，m)，2.37(4H，s)，2.25(3H，s)，2.11～2.07(1H，m)，1，95～1.89(1H，m)，1.71(3H，s)，1.54(3H，d，J＝3.8Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.4，170.2，139.5，136.9，131.6，130.3，118.7，115.3，88.7，82.9，56.7，50.1，36.5，35.0，34.6，30.4，29.0，25.9，24.2，18.8。
化合物19，产率为65.2％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.21(1H，d，J＝3.1Hz)，5.49(1H，d，J＝2.7Hz)，3.82(1H，t，J＝10.0Hz)，3.15(1H，d，J＝9.3Hz)，2.91～2.82(3H，m)，2.14～2.10(1H，m)，2.04～2.01(3H，m)，1.97～1.87(8H，m)，1.83～1.75(6H，m)，1.63(1H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.4，170.2，139.4，131.7，130.2，118.8，88.8，83.6，83.0，69.0，56.7，50.1，36.5，34.9，34.1，30.5，25.9，24.2，23.7，18.8，17.8。
化合物20，产率为24.0％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32～7.18(5H，m)，6.22(1H，d，J＝3.3Hz)，5.49(1H，d，J＝3.0Hz)，3.80(1H，t，J＝10.1Hz)，3.12(1H，d，J＝10.1Hz)，2.99(2H，t，J＝7.9Hz)，2.73～2.59(3H，m)，2.49～2.43(2H，m)，2.30～2.28(3H，m)，2.14～2.10(1H，dd，J＝13.8，2.3Hz)，1.96～1.87(1H，m)，1.74(3H，s)，1.65(1H，s)，1.56(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.3，170.2，140.8，139.5，131.6，130.4，128.4，126.0，118.7，88.8，83.0，56.7，50.1，36.8，36.5，35.0，31.0，30.5，26.0，24.2，18.8。
化合物21的合成
Figure BSA00000717721000151
在一干燥洁净的10mL反应瓶内，加入5-乙炔酸与化合物19(200mg，0.584mmol)、6-叠氮-1-正己醇(125.43mg，0.876mmol)、水合硫酸铜(145.80mg，0.584mmol)和抗坏血酸钠(462.78mg，2.336mmol)，加入蒸馏水与叔丁醇(1∶2)混合溶液(3mL)溶解成均相，常温搅拌2小时。用旋转蒸发仪将部分溶剂旋出，剩余反应混合溶液用乙酸乙酯萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤。用旋转蒸发仪将有机相旋干，硅胶柱层析色谱分离，得到化合物21(120.0mg)，产率为61.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(1H，s)，6.20(1H，d，J＝3.3Hz)，5.49(1H，d，J＝3.0Hz)，4.34(2H，t，J＝7.1Hz)，3.81(1H，t，J＝10.2Hz)，3.63(2H，t，J＝6.4Hz)，3.14(1H，d，J＝10.1Hz)，2.81～2.76(2H，m)，2.74～2.67(1H，m)，2.51～2.43(2H，m)，2.39～2.31(2H，m)，2.29～2.27(4H，m)，2.13～2.09(1H，dd，J＝13.8，2.3Hz)，2.05～2.00(3H，m)，1.97～1.88(5H，m)，1.72(4H，s)，1.60～1.53(6H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ172.6，170.2，147.1，139.4，131.7，130.0，121.3，118.8，88.6，83.1，62.2，56.7，50.0，49.9，36.4，34.9，34.7，32.3，30.4，30.1，26.1，25.8，25.1，24.8，24.7，24.1，18.8。
化合物22的制备：
将二甲基胺盐酸盐(1.5g，18mmol)与K2CO3(5.0g，36mmol)混合加入100ml二氯甲烷中搅拌15min，然后加压过滤，直接加入到化合物5(300mg，1.2mmol)中，在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，再用少量二氯溶解，用水快速洗三遍，Na2SO4干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，得到的粗产物二甲基胺中间体再次溶于少量二氯甲烷中，边搅拌边加入稀盐酸溶液(与二甲基胺中间体等当量)，搅拌期间要测量水溶液的pH值，当水溶液pH值为4-5时，停止滴加盐酸水溶液。收集水相，冻干，得到化合物22。
二甲基胺中间体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.76(t，J＝10.0Hz，1H)，2.96(s，1H)，2.49-2.67(m，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.30-2.34(m，2H)，2.18(s，6H)，2.09(br s，2H)，1.96(d，J＝11.2Hz，1H)1.67-1.73(m，2H)，1.60(s，3H)，1.22(br s，3H)，1.18(brs，2H)；13C NMR(CDCl3，300MHz)δ177.0，131.8，131.3，84.0，80.2，58.3，58.1，50.9，46.0，44.6，38.4，35.3，30.0，27.2，23.7，22.8.
化合物22：[α]D 20＝-42.0(c＝10，H2O)；IR(KBr)：3334，2927，2856，1767，1467，992，967，874，831，719，669，626，504cm-1；1H NMR (D2O，400MHz)δ4.14(t，J＝10.3Hz，1H)，3.51(q，J＝12.6Hz，1H)，3.40(dd，J＝13.3，2.9Hz，1H)，3.18-3.04(m，1H)，2.96(d，J＝10.6Hz，6H)，2.67(d，J＝10.2Hz，1H)，2.37(dd，J＝16.2，8.1Hz，1H)，2.27-2.05(m，4H)，1.87(d，J＝12.9Hz，1H)，1.73(dd，J＝19.5，11.7Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.46-1.31(m，2H)，1.26(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ178.4，132.6，131.4，85.1，80.7，56.9，55.6，49.9，45.1，42.3，41.5，39.2，34.4，29.5，25.9，23.2，21.4.HRMS calcd for C17H27NO3[M+H]+294.1991，found 294.2069.
化合物23的制备：
Figure BSA00000717721000171
将二甲基胺盐酸盐(1.5g，18mmol)与K2CO3(5.0g，36mmol)混合加入100ml二氯甲烷中搅拌15min，然后加压过滤，直接加入到化合物5(300mg，1.2mmol)中，在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，再用少量二氯溶解，用水快速洗三遍，Na2SO4干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，得到的粗产物二甲基胺中间体再次溶于少量二氯甲烷中，边搅拌边加入富马酸(与二甲基胺中间体等当量)，浓缩干燥得到化合物23。1H NMR(DMSO，400MHz)δ6.58(s，2H)，3.80(t，J＝10.3Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.49-2.53(m，3H)，2.26-2.27(m，1H)，2.23(s，6H)，1.96-2.10(m，6H)，1.60(s，3H)，1.57-1.59(m，2H)，1.23-1.25(m，1H)，1.15(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ177.8，167.6，135.2，133.7，131.4，83.4，80.31，58.0，57.1，51.7，45.2，43.6，41.0，35.3，30.2，27.0，24.2，23.2.
化合物24的制备：
将化合物1(628mg，12.5mmol)溶于35ml二氯甲烷中，然后加入m-CPBA(680mg，4.0mmol)。反应体系放置于室温搅拌，并用TCL监测反应。原料消失以后，将反应混合液倾倒在5％NaHCO3(60mL)中，有机相再用水洗(20ml)，收集有机相，并用Na2SO4干燥，过滤，减压旋蒸，得到粗产品用硅胶柱纯化得到化合物24。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.17(d，J＝3.2Hz，1H)，5.47(d，J＝2.8Hz，1H)，4.04(t，J＝10.8Hz，1H)，2.36-2.20(m，4H)，2.03-1.08(m，4H)，1.68-1.62(m，1H)，1.46(s，3H)，1.46(d，J＝12.8Hz，1H)，1.29(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ169.5，137.9，119.5，81.7，79.5，69.7，62.1，55.3，49.2，37.2，33.2，29.3，23.1，23.0，21.8。
化合物25的制备：
根据文献尹宏权，齐秀兰，华会明，裴月湖，云木香化学成分研究，中国药物化学杂志，2005年15卷4期，217-220。从云木香中分离纯化得到。
化合物26和30的制备：
Figure BSA00000717721000181
化合物25(150mg，0.65mmol)，甲醇钠(20mg，0.37mmol)的甲醇溶液在30℃下搅拌10小时。TLC检测完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯层，依次用5％盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩过柱纯化得到甲氧基化产物(136mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19(d，J＝1.6Hz，1H)，5.03(d，J＝1.6Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.76(s，1H)，3.93(t，J＝9.2Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.4，9.8Hz，1H)，3.63(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.90(m，1H)，2.83(m，1H)，2.51(m，2H)，2.49(m，1H)，2.44(m，1H)，2.38(m，1H)，2.19(m，1H)，2.07(m，1H)，1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.32(m，1H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.7，151.8，149.9，111.5，108.8，85.3，68.9，59.0，51.7，47.7，46.9，43.9，37.7，32.5，32.4，30.1.
在连冷凝管及干燥管的两口瓶中加入Zn-Cu齐(812mg)及无水乙醚(4mL)，加入一小粒碘，搅拌直至碘的颜色消失。加入甲氧基化产物(262mg，1mmol)和二碘甲烷(0.8mL.10mmol)的乙醚(2mL)溶液，回流72小时。TLC显示反应完全后，倾出乙醚溶液，残留的固体用乙醚洗涤(3mL)两次，合并乙醚层，分别用饱和氯化铵水溶液，水(10mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，过柱纯化得到产物为一白色固体化合物30(206mg，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(m，1H)，3.65(dd，J＝3.9，9.9Hz，1H)，3.59(dd，J＝3.0，9.9Hz，1H)，3.34(s，1H)，2.30-2.40(m，3H)，1.92-2.07(m，2H)，1.15-1.70(m，7H)，0.85(m，1H)，0.70(m，1H)，0.50(m，1H)，0.40(m，1H)，0.16-0.36(m，4H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.4，83.9，69.2，59.2，51.5，47.9，47.3，44.3，36.2，35.9，29.0，27.3，26.7，18.5，12.5，10.4，10.0，8.8；ESI-HRMS m/z：291.1964[M+H]。
化合物30(0.023g，0.080mmol)溶于乙腈(0.52mL)，加入4M NaOH水溶液(0.11mL)，回流5小时，TLC检测完全，冷却至室温，慢慢加入10％盐酸至pH为3。加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤两次(2×20mL)，水相再用乙酸乙酯萃取两次(2×20mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩过柱得到产物为一白色固体26(0.019g，94％)。
分子式：C17H22O2
分子量：258
性状：白色无定型粉末
谱图数据：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.17(d，J＝3.2Hz，1H)，5.45(d，J＝3.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.8，10.8Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.20(m，1H)，2.07(m，1H)，1.95(dd，J＝8.8，10.4Hz，1H)，1.71(m，2H)，1.37-1.61(m，5H)，0.98(m，1H)，0.64(m，1H)，0.49(m，1H)，0.43(m，1H)，0.27-0.37(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.4，139.4，118.5，82.5，51.6，47.4，44.2，34.2，32.8，26.4，26.2，25.3，17.4，11.1，10.7，10.5，7.8；ESI-HRMS m/z：259.1692[M+H]。
化合物27的制备
二甲胺盐酸盐(245mg)悬浮于11mL二氯甲烷溶液中，加入碳酸钾(380mg)搅拌半小时，加入化合物26(42mg)，回流4小时，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯：＝70∶30)，得油状化合物27，收率：78％。
分子式：C19H29NO2
分子量：303
性状：油状液体
谱图数据：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(dd，J＝9.5，10.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，2.49(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，2.25-2.38(m，2H)，2.21(s，6H)，1.98-2.12(m，2H)，1.80-1.84(m，1H)，1.68(m，1H)，1.27-1.48(m，5H)，1.11(m，1H)，1.01(m，1H)，0.69(m，1H)，0.46(m，1H)，0.18-1.37(m，4H)，0.11(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ181.3，82.8，58.0，50.8，46.4，46.0，45.0，44.6，35.2，34.9，28.2，26.3，25.7，17.5，11.5，9.6，9.2，7.9；ESI-HRMS m/z：304.2273[M+H]。
化合物28的合成方法：
Figure BSA00000717721000211
将化合物27(38mg)溶于2mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢加入0.05M稀盐酸直至pH为4，分出水相用二氯甲烷洗涤一次，水相冷冻干燥得化合物28(31mg)，收率：73％。
分子式：C19H30NO2Cl
分子量：339
性状：白色固体
谱图数据：
1H-NMR(400MHz，D2O)δ4.42(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，2.92(m，1H)，2.82(s，3H)，2.80(s，3H)，2.11-2.26(m，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，1H)，1.39-1.58(m，5H)，1.23(m，1H)，1.13(m，1H)，0.69(m，1H)，0.46(m，1H)，0.18-1.33(m，4H)，0.11(m，2H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ178.2，85.8，56.0，51.0，47.2，45.9，44.8，42.5，42.2，35.7，35.2，27.5，27.2，26.6，18.3，12.2，10.3，9.8，8.6；ESI-HRMSm/z：304.2271[M+H]
化合物29的合成：
Figure BSA00000717721000221
向反应瓶中加入20mg化合物26，用1mL THF溶解，随后加入脯氨酸乙酯盐酸盐86mg，DBU 0.2mL，搅拌24小时，过柱纯化得化合物29(12mg).收率：39％。
分子式：C24H35NO4
分子量：401
性状：无色油状化合物
谱图数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.10-4.22(m，3H)，3.31(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，2.91-2.96(m，1H)，2.86(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.37-2.49(m，3H)，2.23-2.29(m，1H)，1.96-2.11(m，3H)，1.73-1.94(m，3H)，1.57-1.69(m，3H)，1.40-1.47(m，1H)，1.17-1.36(m，6H)，0.83-0.89(m，1H)，0.70-0.75(m，1H)，0.48-0.53(m，1H)，0.40-0.45(m，1H)，0.26-0.36(m，2H)，0.17-0.24(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ178.3，174.4，84.3，66.6，60.6，53.9，51.9，51.7，47.5，47.2，44.7，36.6，36.2，29.3，29.1，27.6，27.0，24.0，18.8，14.5，12.8，10.6，10.1，9.1；ESI-HRMS m/z：402.2644[M+H]。
化合物(31)的合成方法：
Figure BSA00000717721000231
取化合物26(51.6mg)，二甲氨基吡啶(4mg)溶于2mL二氯甲烷，加入66mg苯硫酚，搅拌12小时，旋干，硅胶柱层析纯化得化合物31(68mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.34(m，2H)，7.30(dd，J＝10.3，4.8Hz，2H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，4.24-4.14(m，1H)，3.47(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.52(ddd，J＝11.2，7.0，4.1Hz，1H)，2.30(ddd，J＝20.7，10.6，4.2Hz，1H)，2.21(dd，J＝18.2，8.9Hz，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.61-1.47(m，2H)，1.43(ddd，J＝12.3，8.5，3.5Hz，1H)，1.39-1.25(m，3H)，0.89(dt，J＝9.8，4.8Hz，1H)，0.65(ddd，J＝9.2，5.4，3.8Hz，1H)，0.42(tt，J＝13.4，4.6Hz，2H)，0.36-0.30(m，1H)，0.29-0.21(m，2H)，0.18-0.08(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.1，136.3，130.0，129.6，127.0，84.2，77.92，52.6，48.3，47.4，47.1，35.9，35.4，33.8，29.7，27.7，27.0，18.8，12.8，11.4，9.3.
化合物(32)的合成方法：
Figure BSA00000717721000232
化合物26(51.6mg)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15.2mg)溶于0.5mL乙腈，加入37.3mg苄硫醇，搅拌24小时，旋干，硅胶柱层析纯化得化合物32(75mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，4H)，7.22-7.17(m，1H)，4.13(t，J＝9.9Hz，1H)，3.77-3.63(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.35(dt，J＝10.5，5.1Hz，1H)，2.28-2.14(m，2H)，1.89(ddd，J＝14.0，10.1，5.2Hz，2H)，1.67-1.49(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.38-1.30(m，1H)，1.30-1.17(m，2H)，0.83(dt，J＝9.7，4.9Hz，1H)，0.63(ddd，J＝9.4，5.4，4.0Hz，1H)，0.48-0.40(m，1H)，0.36(dt，J＝8.9，4.5Hz，1H)，0.33-0.25(m，1H)，0.24-0.13(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.4，138.6，129.5，129.0，127.6，84.3，52.2，48.0，47.7，46.8，38.1，36.1，36.0，30.7，29.6，27.8，27.1，18.9，13.0，11.2，11.0，9.3.
化合物(33)的合成方法：
Figure BSA00000717721000241
取化合物26(51.6mg)溶于1mL甲醇，加入321mg苄胺，搅拌24小时，旋干，硅胶柱层析纯化得中间体(76mg)，将其溶于5mL甲醇，加入21mg甲基磺酸，搅拌十分钟后旋干得到化合物33(97mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.47(d，J＝38.9Hz，5H)，4.41(t，J＝9.9Hz，1H)，4.27(q，J＝13.1Hz，2H)，3.26(s，1H)，2.93-2.79(m，1H)，2.67(s，3H)，2.39-2.28(m，1H)，2.17(t，J＝16.3Hz，1H)，2.04(t，J＝9.7Hz，1H)，1.86(d，J＝8.2Hz，1H)，1.60(dd，J＝17.1，7.0Hz，2H)，1.45(d，J＝35.5Hz，3H)，1.30(dt，J＝28.7，13.8Hz，3H)，0.83(d，J＝4.0Hz，1H)，0.62(s，1H)，0.48(d，J＝3.8Hz，1H)，0.41(d，J＝3.9Hz，1H)，0.30(d，J＝4.0Hz，2H)，0.21(s，2H)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ178.38，132.13，131.14，130.72，130.28，86.43，52.59，52.52，48.62，46.81，46.39，44.39，39.60，36.78，36.68，29.12，28.21，27.69，19.31，13.06，11.09，10.81，9.44.
化合物(34)的合成方法：
化合物26(103mg)溶于甲醇2mL，加入366mg氨基乙醇，搅拌24小时，硅胶柱层析纯化得胺加成中间体118mg，溶于5mL甲醇，加入甲基磺酸35.6mg，搅拌十分钟后旋干得到化合物34(153mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.60(t，J＝10.1Hz，1H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.41-3.31(m，2H)，3.29-3.18(m，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.78(s，3H)，2.33(q，J＝8.8Hz，2H)，2.03(t，J＝9.8Hz，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.67(dd，J＝11.8，7.7Hz，1H)，1.59-1.37(m，5H)，1.35-1.23(m，1H)，0.83-0.74(m，1H)，0.55-0.38(m，3H)，0.38-0.25(m，3H)，0.24-0.19(m，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ178.39，85.67，56.28，50.62，49.68，46.96，45.74，45.67，43.11，38.58，35.95，35.62，27.66，27.22，26.69，18.27，12.28，10.14，9.49，8.72.
化合物(35)的合成方法：
Figure BSA00000717721000261
取化合物26(103mg)，二甲胺盐酸盐(489mg)溶于20mL二氯甲烷，加入1.66g碳酸钾，回流6小时，过滤，旋干，硅胶柱层析得到化合物27(110mg)，取49mg化合物27溶于1mL甲醇，加入20.9mg二氯乙酸，搅拌10分钟，旋干得化合物35(69mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ5.91(s，1H)，4.41(t，J＝10.1Hz，1H)，3.37(dd，J＝13.3，9.2Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.3，4.0Hz，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.85(s，6H)，2.35(dd，J＝17.4，9.1Hz，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.56-1.44(m，3H)，1.40-1.22(m，2H)，0.85(dt，J＝9.6，4.8Hz，1H)，0.63(ddd，J＝9.3，5.4，3.9Hz，1H)，0.52-0.46(m，1H)，0.45-0.39(m，1H)，0.35-0.29(m，2H)，0.21(td，J＝9.5，5.2Hz，2H)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ178.45，170.46，86.32，70.47，57.60，52.72，48.77，47.52，44.52，43.69，36.93，36.85，29.11，28.36，27.85，19.45，13.22，11.23，10.93，9.58.
化合物(36)的合成方法：
Figure BSA00000717721000262
取化合物26(50.0mg)，溶于1mL无水甲醇，加入0.27mL哌啶，反应过夜，浓缩，硅胶柱层析纯化得胺加成中间体化合物50mg，将其溶于10mL甲醇，按等当量加入甲磺酸，旋干，得化合物36(63mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.13-0.18(m，2H)，0.24-0.30(m，2H)，0.33-0.38(m，1H)，0.41-0.45(m，1H)，0.55-0.59(m，1H)，0.76-0.81(m，1H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19-1.66(m，9H)，1.81-1.92(m，3H)，1.96-2.01(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.61(s，3H)，2.92-3.02(m，3H)，3.18-3.36(m，3H)，3.53(t，J＝13.6Hz，2H)，4.37(t，J＝10.1Hz，1H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ9.4，10.8，11.1，13.1，19.3，21.4，27.7，28.2，28.9，29.5，32.4，32.4，36.7，36.8，39.7，43.1，47.7，52.4，54.2，55.4，56.6，86.0，178.
化合物(37)的合成方法：
Figure BSA00000717721000271
取化合物26(50.0mg)，溶于1mL无水甲醇，加入0.30mL哌嗪，反应过夜，浓缩，硅胶柱层析纯化得胺加成中间体化合物51mg，将其溶于10mL甲醇，按等当量加入富马酸，旋干，得化合物37(62mg)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.07-0.13(m，2H)，0.17-0.22(m，2H)，0.28-0.32(m，1H)，0.36-0.40(m，1H)，0.49-0.53(m，1H)，0.72-0.76(m，1H)，1.09-1.58(m，7H)，1.84-1.95(m，2H)，2.06-2.12(m，1H)，2.18-2.25(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.52-2.69(m，6H)，2.69(s，3H)，3.10(brs，3H)，3.16-3.17(m，1H)，4.19(t，J＝10.0Hz，1H)，6.56(s，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ9.5，11.1，11.2，13.0，19.4，27.7，28.3，29.7，36.8，36.8，43.4，46.4，47.9，48.9，51.6，53.1，54.5，57.2，85.6，136，170.6，179.9.
化合物(38)的合成方法：
Figure BSA00000717721000281
将化合物26(100mg，0.39mmol)溶于无水甲醇(20mL)，加入吗啡啉(508mg，5.85mmol)，室温搅拌过夜。硅胶柱层析法分离纯化得到产物(100mg，0.29mmol)，将产物溶于无水甲醇(5mL)，加入甲基磺酸(27.8mg，0.29mmol)，将甲醇旋干得化合物38(127.8mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.56(t，J＝10.1Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.92(m，J＝17.5，12.5Hz，2H)，3.67-3.46(m，3H)，3.39(dd，J＝13.8，3.3Hz，1H)，3.35-3.25(m，2H)，3.12-3.01(m，1H)，2.77(s，3H)，2.34(dt，J＝15.8，7.9Hz，2H)，2.05(t，J＝9.9Hz，1H)，1.93(s，1H)，1.76-1.44(m，5H)，1.43-1.33(m，1H)，1.34-1.22(m，1H)，0.88-0.74(m，1H)，0.65-0.52(m，1H)，0.52-0.18(m，6H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ178.38，85.98，63.53，55.30，50.93，48.80，47.00，45.84，41.70，38.45，35.16，34.68，27.34，26.77，26.31，17.94，11.76，9.99，9.71，8.11.
化合物(39)的合成方法：
Figure BSA00000717721000282
将化合物26(50mg，0.195mmol)溶于无水甲醇(5mL)，加入吡咯烷(208mg，2.93mmol)，室温搅拌过夜。硅胶柱层析法分离纯化得到产物(52mg，0.16mmol)，将产物溶于无水甲醇(5mL)，加入甲基磺酸(15.2mg，0.16mmol)，将甲醇旋干得化合物39(57.2mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.44(t，J＝10.0Hz，1H)，3.79-3.58(m，2H)，3.50(dd，J＝13.4，9.5Hz，1H)，3.35(dd，J＝13.5，3.6Hz，1H)，3.21-3.03(m，2H)，2.90(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.33(d，J＝8.5Hz，1H)，2.24-2.08(m，3H)，2.06-1.95(m，3H)，1.92(s，1H)，1.52(dt，J＝24.8，8.8Hz，5H)，1.33-1.15(m，2H)，0.87-0.71(m，1H)，0.65-0.53(m，1H)，0.46-0.08(m，6H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ178.08，85.50，55.92，54.06，52.97，50.74，46.95，45.81，43.22，38.44，35.58，35.18，27.47，26.99，26.50，22.66，22.54，18.10，12.03，10.04，9.54，8.43.
化合物(40)的合成方法：
Figure BSA00000717721000291
将化合物26(100mg，0.39mmol)溶于无水甲醇(2mL)，加入N-甲基乙醇胺(438mg，5.85mmol)，室温搅拌过夜。硅胶柱层析法分离纯化得到产物(100mg，0.30mmol)，将产物溶于二氯甲烷(5mL)，加入甲基磺酸(28.8mg，0.30mmol)，将二氯甲烷旋干得化合物40(128.8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.36(t，J＝9.9Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.65-3.43(m，2H)，3.34(s，2H)，3.01(s，3H)，2.98-2.83(m，1H)，2.71(s，J＝2.8Hz，3H)，2.37-2.22(m，1H)，2.19-2.10(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.57(m，J＝29.9，18.2Hz，5H)，1.31(d，J＝10.9Hz，1H)，1.21(s，1H)，0.78(m，1H)，0.59(m，1H)，0.54-0.06(m，6H).
化合物(41)的合成方法：
Figure BSA00000717721000292
将化合物26(50mg，0.195mmol)溶于无水甲醇(2mL)，加入N-甲基丁胺(254mg，2.93mmol)，室温搅拌过夜。硅胶柱层析法分离纯化得到胺加成中间体(50mg，0.14mmol)，将其溶于二氯甲烷(5mL)，加入甲基磺酸(13.9mg，0.14mmol)，将二氯甲烷旋干得化合物41(63.9mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.60(s，1H)，3.59-3.07(m，4H)，3.06-2.96(m，1H)，2.90(s，3H)，2.77(s，3H)，2.32(dd，J＝18.0，8.9Hz，2H)，2.07-1.97(m，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.76-1.62(m，3H)，1.61-1.51(m，2H)，1.48(d，J＝8.1Hz，1H)，1.45-1.24(m，5H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，0.83-0.76(m，1H)，0.57-0.49(m，1H)，0.45(ddd，J＝17.8，8.7，4.7Hz，2H)，0.38-0.24(m，3H)，0.23-0.17(m，1H).
化合物42-45的合成方法：
Figure BSA00000717721000301
在50mL圆底烧瓶中加入叠氮化三甲基硅烷(575mg，5.0mmol)和醋酸(300mg，5.0mmol)，室温搅拌20分钟后，向该反应液中加入化合物26(258mg，1.0mmol)和催化量三乙胺(20.2mg，0.2mmol)，升温至60℃搅拌直至反应完全(TLC检测)。把反应混合液倾入适量冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，接着依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×3)和饱和食盐水(20mL×3)分别洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤浓缩后得叠氮化中间体。
取叠氮化中间体(0.25mmol)，抗坏血酸钠(10mg，0.05mmol)，五水硫酸铜(12mg，0.05mmol)于预先干燥的反应瓶中，抽真空，充氮气并封口。再加入混合溶剂(叔丁醇∶水＝1∶1)5mL，5-己炔-1-醇(49mg，0.5mmol)，室温搅拌直至原料反应完全(TLC检测)。把反应混合液倾入适量冰水中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，接着用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物42(71mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，4.73-4.58(m，2H)，4.23(t，J＝10.0Hz，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，2.73(t，J＝7.4Hz，2H)，2.63(dt，J＝11.7，4.2Hz，1H)，2.21(dd，J＝18.0，9.0Hz，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.79-1.69(m，3H)，1.59(dt，J＝16.7，7.6Hz，4H)，1.52-1.44(m，2H)，1.38-1.29(m，2H)，1.27-1.19(m，1H)，0.81(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，0.65-0.54(m，1H)，0.47-0.40(m，1H)，0.40-0.35(m，1H)，0.34-0.27(m，1H)，0.23(m，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：176.1，149.0，122.3，84.9，62.4，52.0，48.6，47.9，47.5，44.6，36.0，35.5，32.4，28.6，27.6，27.0，25.9，25.6，18.6，12.8，11.1，10.9，9.1.
如上方法，制备得化合物43(70mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.29(dd，J＝14.9，7.7Hz，1H)，4.79-4.65(m，2H)，4.20(t，J＝9.9Hz，1H)，2.68(dt，J＝8.7，4.1Hz，1H)，2.17(dd，J＝17.9，8.9Hz，1H)，2.07-1.92(m，1H)，1.84(d，J＝6.1Hz，1H)，1.74(t，J＝9.8Hz，1H)，1.63-1.49(m，2H)，1.42(dd，J＝13.1，7.5Hz，2H)，1.30(dt，J＝20.0，9.9Hz，2H)，1.24-1.15(m，1H)，0.79(dd，J＝17.1，12.5Hz，1H)，0.61-0.51(m，1H)，0.37(dd，J＝20.4，4.1Hz，2H)，0.29-0.13(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.54，148.13，130.37，128.88，128.29，125.73，120.84，84.53，51.46，48.24，47.47，47.20，44.21，35.62，35.21，28.27，27.24，26.61，18.29，12.51，10.69，10.42，8.70.
如上方法得化合物44(63mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，4.81-4.68(m，2H)，4.28(dd，J＝19.8，9.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.76-2.65(m，1H)，2.20(q，J＝9.1Hz，1H)，2.04-1.85(m，2H)，1.74(t，J＝9.9Hz，1H)，1.65(dd，J＝19.0，10.4Hz，1H)，1.60-1.43(m，3H)，1.42-1.32(m，2H)，1.32-1.19(m，1H)，0.81(dt，J＝9.5，4.7Hz，1H)，0.59(dt，J＝9.2，4.5Hz，1H)，0.49-0.36(m，2H)，0.36-0.29(m，1H)，0.30-0.20(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.09，160.87，140.15，128.87，84.49，52.19，51.58，48.00，47.55，47.51，44.20，35.51，34.96，28.18，27.18，26.54，18.23，12.42，10.76，10.53，8.64.
如上方法制备得化合物45(65mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝33.3Hz，1H)，5.07(d，J＝4.9Hz，1H)，4.78-4.60(m，2H)，4.26(t，J＝10.0Hz，1H)，2.68(dt，J＝9.5，4.4Hz，1H)，2.23(dd，J＝17.7，8.7Hz，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.89-1.73(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.62-1.54(m，4H)，1.47(t，J＝12.5Hz，2H)，1.35(dd，J＝20.3，10.3Hz，2H)，1.30-1.18(m，2H)，0.87-0.77(m，1H)，0.67-0.57(m，1H)，0.49-0.36(m，2H)，0.36-0.29(m，1H)，0.25(m，3H).
化合物(46)的合成方法：
取化合物26(167mg)，氘代二甲胺盐酸盐(530mg)溶于15mL二氯甲烷，加入1.8g碳酸钾，搅拌24小时，过滤，旋干，过柱得到二甲胺基中间体(150mg)，取49mg中间体，将其溶于10mL甲醇，加入18.7mg富马酸，搅拌10分钟，旋干得化合物46(67mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.70(s，2H)，4.46(dd，J＝18.9，8.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.95(d，J＝14.0Hz，6H)，2.38(dd，J＝17.4，9.1Hz，1H)，2.27-2.19(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.67(ddd，J＝18.7，11.2，5.0Hz，2H)，1.60-1.48(m，3H)，1.45-1.27(m，2H)，0.88(dt，J＝9.6，4.8Hz，1H)，0.66(ddd，J＝9.3，5.4，3.8Hz，1H)，0.56-0.50(m，1H)，0.45(dt，J＝9.3，4.7Hz，1H)，0.36(dt，J＝11.9，4.7Hz，2H)，0.29-0.20(m，2H)；13C NMR(101MHz，MeOD)δ178.31，171.09，136.26，86.31，57.22，52.69，48.74，47.41，44.23，36.90，36.82，30.84，29.03，28.35，27.83，19.43，13.21，11.20，10.90，9.56.
化合物(47)的合成方法：
Figure BSA00000717721000331
将小白菊内酯(566.2mg，1.99mmol)溶解于甲醇，加入对甲苯磺酸(687.5mg，4.0mmol)。反应体系放置于室温，搅拌过夜。反应混合液用Na2HPO4(568mg，4.0mmol)中和，然后用二氯甲烷萃取，收集有机层，并用Na2SO4干燥，过滤，再用旋转蒸发仪减压蒸馏有机溶剂，剩余的产物用硅胶柱纯化，得到化合物47。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.12(d，J＝2.8Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.13(t，J＝9.6Hz，1H)，3.12(d，J＝2.8Hz，3H)，2.79(t，J＝11.8Hz，2H)，2.26(t，J＝9.6Hz，1H)，2.11-2.08(m，1H)，1.98-1.62(m，6H)，1.52-1.45(m，1H)，1.31-1.37(m，4H)，1.09(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ169.5，138.9，119.8，82.5，80.3，77.9，55.3，48.1，46.4，45.7，35.3，38.7，25.2，24.1，22.5，14.0。
化合物(48和49)的合成方法：
Figure BSA00000717721000341
将小白菊内酯(1.03g，4.1mmol)溶液与丙酮∶水(95∶5)溶液中，加入amberlyst 15(12.88g)，反应体系置于室温下反应，用TLC监测反应直至原料消失。待反应完全后，旋蒸除掉溶剂，剩余的物质溶于二氯甲烷中，并用Na2SO4干燥。过滤，旋蒸除掉溶剂，再用硅胶柱纯化得到产物48，49。
化合物48：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.12(d，J＝3.2Hz，1H)，5.44(d，J＝3.2Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.88(s，1H)，4.03-3.94(m，1H)，2.93(dd，J＝11.6，8.8Hz，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.29(t，J＝12Hz，1H)，2.22-2.16(m，1H)，1.85-1.74(m，3H)，1.72-1.69(m，3H)，1.34-1.26(m，3H)，1.23(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ169.6，147.8，138.5，120.5，112.4，83.8，79.5，55.4，47.0，43.7，40.0，38.9，31.2，25.9，23.6。
化合物49：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.75-2.62(m，2H)，2.40(t，J＝12.4Hz，1H)，2.20-2.14(m，1H)，2.08(s，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.52-1.45(m，1H)，1.36(s，3H)，1.28(s，1H)，1.25(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ169.6，138.4，120.4，82.7，80.0，74.7，55.2，49.6，47.1，39.3，25.2，24.9，24.1，23.4，20.6。
化合物50的制备方法：
将Martin’s sulfurane(382mg，0.57mmol)溶于2mL二氯甲烷中，在Ar保护的条件中，缓慢滴加化合物24的4mL二氯甲烷溶液。反应混合溶液逐渐变为黄色，搅拌24h，反应原料完全消失后，减压旋蒸除去溶剂，得到黄色油状物质，粗产品用硅胶柱纯化后，得到化合物50。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.14(d，J＝3.2Hz，1H)，5.57(s，1H)，5.41(d，J＝3.2Hz，1H)，4.00(t，J＝10.4Hz，1H)，2.93(br.d，J＝10.8Hz，1H)，2.77(br.d，J＝17.6Hz，1H)，2.27-2.12(m，3H)，2.03(m，1H)，1.97(br s，3H)，1.84(br.d，J＝14.0Hz，1H)，1.48(m，1H)，1.35(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ170.6，140.7，139.2，125.0，118.4，83.0，72.6，62.8，52.9，51.2，39.8，33.6，22.9，21.6，18.4.
实施例2：化合物1-50的抗类风湿性关节炎活性测试
在类风湿性关节炎药物领域，有很多文献报道药物成分对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2和IL-1β的影响，用动物实验的数据来考察药物治疗RA的效果。这些文献有：[1]鞠大宏，贾红伟，吴皓等，鹿瓜多肽注射液对C II诱导的免疫性关节炎大鼠血清TNF-α，IL-6以及C II抗体活性的影响，中国中医基础医学杂志，2003，9(11)：17。[2]何金华，梁清华，张花生等，痹肿消汤对实验性关节炎大鼠血浆TNF-α的影响，湖南医科大学学报，2002，27(5)：524.[3]黄清春，张声鹏，徐秋英，复方丹参对II型胶原蛋白诱导大鼠模型滑膜细胞分泌及肿瘤坏死因子的影响，现代康复，2001，5(10)：54-55。[4]郑治刚，细胞因子及其检测方法和临床意义，陕西医学检验，2001，16(2)：59。[5]周军，方素萍，齐云等，葛根汤对佐剂性关节炎大鼠关节液炎症介质的影响，中国实验方剂学杂志，2001，7(3)：29。[6]马骥，卢秉久，朱晓明等，痛痹颗粒治疗类风湿性关节炎的药效学研究，中医药学刊，2001，19(6)：734。[7]朱江，谢文利，晋玉璋等，栀子对类风湿性关节炎大鼠血清IL-1β和TNF-α的影响，中成药，2005，27(7)：801。[8]黄清春，张声鹏，黄伟毅等，复方丹参注射液对CIA大鼠滑膜细胞IL-1βmRNA表达的影响，安徽中医学院学报，2002，21(5)：39-41。
取本发明方法获得的化合物1-50，按文献[3]提供的方法进行模型制备、药物分组、大鼠滑膜细胞培养基上清的制备。
按文献[3]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2的影响。按文献[8]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌IL-1β的影响。
测试化合物1-50在剂量30mg/kg.2d下与正常对照、氯化钠组的实验数据如下：
表一 滑膜细胞培养上清中TNF-α的含量(x±s，ng/mL)
  组别   TNF-α
  正常对照   0.38±0.027
  氯化钠   0.74±0.098
  化合物1   0.41±0.076
  化合物2   0.45±0.052
  化合物3   0.55±0.042
  化合物4   0.56±0.064
  化合物5   0.49±0.056
  化合物6   0.61±0.072
  化合物7   0.56±0.044
  化合物8   0.58±0.053
  化合物9   0.61±0.065
  化合物10   0.54±0.055
  化合物11   0.49±0.076
  化合物12   0.66±0.043
  化合物13   0.62±0.056
  化合物14   0.48±0.055
  化合物15   0.54±0.045
  化合物16   0.57±0.073
  化合物17   0.66±0.077
  化合物18   0.64±0.072
  化合物19   0.62±0.056
  化合物20   0.58±0.045
  化合物21   0.56±0.034
  化合物22   0.61±0.082
  化合物23   0.63±0.063
  化合物24   0.54±0.057
  化合物25   0.58±0.056
  化合物26   0.59±0.051
  化合物27   0.54±0.066
  化合物28   0.47±0.056
  化合物29   0.66±0.046
  化合物30   0.65±0.057
  化合物31   0.62±0.056
  化合物32   0.64±0.044
  化合物33   0.63±0.054
  化合物34   0.54±0.067
  化合物35   0.57±0.057
  化合物36   0.66±0.045
  化合物37   0.59±0.035
  化合物38   0.67±0.045
  化合物39   0.52±0.056
  化合物40   0.48±0.078
  化合物41   0.45±0.056
  化合物42   0.58±0.055
  化合物43   0.55±0.045
  化合物44   0.54±0.071
  化合物45   0.49±0.056
  化合物46   0.56±0.034
  化合物47   0.64±0.062
  化合物48   0.62±0.054
  化合物49   0.65±0.046
  化合物50   0.52±0.064
表二 滑膜细胞培养上清中IL-1β的含量(x±s，ng/mL)
  组别   IL-1β
  正常对照   0.16±0.034
  氯化钠   0.49±0.136
  化合物1   0.26±0.042
  化合物2   0.28±0.045
  化合物3   0.36±0.039
  化合物4   0.42±0.064
  化合物5   0.38±0.062
  化合物6   0.36±0.054
  化合物7   0.39±0.058
  化合物8   0.41±0.051
  化合物9   0.45±0.064
  化合物10   0.42±0.069
  化合物11   0.39±0.081
  化合物12   0.38±0.069
  化合物13   0.37±0.062
  化合物14   0.36±0.054
  化合物15   0.41±0.051
  化合物16   0.34±0.039
  化合物17   0.37±0.065
  化合物18   0.39±0.029
  化合物19   0.42±0.091
  化合物20   0.34±0.056
  化合物21   0.36±0.057
  化合物22   0.34±0.038
  化合物23   0.36±0.065
  化合物24   0.37±0.051
  化合物25   0.39±0.067
  化合物26   0.42±0.052
  化合物27   0.41±0.047
  化合物28   0.31±0.067
  化合物29   0.34±0.039
  化合物30   0.38±0.049
  化合物31   0.39±0.051
  化合物32   0.37±0.047
  化合物33   0.41±0.052
  化合物34   0.35±0.059
  化合物35   0.41±0.056
  化合物36   0.29±0.064
  化合物37   0.31±0.037
  化合物38   0.35±0.062
  化合物39   0.34±0.095
  化合物40   0.31±0.061
  化合物41   0.41±0.054
  化合物42   0.36±0.059
  化合物43   0.43±0.062
  化合物44   0.35±0.069
  化合物45   0.38±0.039
  化合物46   0.36±0.067
  化合物47   0.34±0.058
  化合物48   0.38±0.046
  化合物49   0.39±0.075
  化合物50   0.34±0.061
表三 滑膜细胞培养上清中PGE2的含量(x±s，ng/mL)
  组别   IL-1β
  正常对照   8.34±1.29
  氯化钠   32.44±10.32
  化合物1   15.24±1.77
  化合物2   18.58±0.98
  化合物3   26.96±1.59
  化合物4   24.49±2.67
  化合物5   25.67±4.23
  化合物6   26.75±1.69
  化合物7   22.82±2.67
  化合物8   23.69±1.25
  化合物9   27.92±2.67
  化合物10   25.67±7.12
  化合物11   26.38±3.15
  化合物12   24.59±2.35
  化合物13   25.61±0.98
  化合物14   26.44±1.26
  化合物15   24.39±2.38
  化合物16   27.61±4.21
  化合物17   28.95±3.24
  化合物18   20.62±2.47
  化合物19   26.45±5.21
  化合物20   27.38±1.39
  化合物21   19.59±3.25
  化合物22   24.69±4.19
  化合物23   21.71±2.32
  化合物24   23.63±1.35
  化合物25   26.48±2.57
  化合物26   25.61±5.41
  化合物27   24.75±2.66
  化合物28   18.92±1.98
  化合物29   27.64±2.37
  化合物30   25.37±4.21
  化合物31   24.41±1.65
  化合物32   22.75±4.25
  化合物33   26.64±2.67
  化合物34   24.61±3.24
  化合物35   21.54±1.32
  化合物36   25.64±2.14
  化合物37   27.94±2.69
  化合物38   19.67±3.14
  化合物39   28.35±2.15
  化合物40   25.34±3.57
  化合物41   26.63±1.59
  化合物42   22.58±4.21
  化合物43   24.64±3.95
  化合物44   22.14±2.87
  化合物45   23.26±3.49
  化合物46   24.74±2.64
  化合物47   27.95±3.67
  化合物48   26.65±2.45
  化合物49   24.25±1.94
  化合物50   19.83±1.78
本发明以大鼠为人类RA动物模型，采用滑膜细胞原代培养的方法，观察了化合物1-50对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2和IL-1β的影响，结果表明，化合物1-50在大剂量组、小剂量组均能显著下调TNF-α，PGE2和IL-1β的含量，从而达到减轻致骨和软骨的破坏恢复关节活动功能，发挥治疗RA效果。
实施例3：化合物抑制癌症干细胞的活性测试
取新鲜或者冻存的(急性髓系白血病(AML，标记为CD34+/CD38+)、慢性髓系白血病(CML，Ph+/CD34+/CXCR4+)、慢性淋巴白血病(CLL，CD133+/CD19-/CD38-)、皮肤癌(CD34+)、乳腺癌(CD44+/CD24-/ESA+)、卵巢癌(CD44+/CD117+)、脑肿瘤(CD133+)、前列腺癌(CD44+/CD24-)、头颈鳞癌(CD44+)、喉癌(CD 133+)、胰腺癌(ESA+/CD44+/CD24+)、视网膜母细胞瘤(ABCG2/ALDH1)、儿童肝母细胞瘤(CD34+/THY1+/c-kit+)、肝癌(CD133+)、恶性黑色素瘤(CD133+)、大肠癌(EpCAMhigh/CD44+)、结肠腺癌(CD44high)、胶质瘤(ABCG-2/BCRP1)、消化道肿瘤(ABCG-2/BCRP1)、鼻咽癌(ABCG2)、脑胶质瘤(Dlk-1/Pref-1)、胃癌(CD45+)、肺腺癌(Sca-1/CD45-/Pecam-/CD34+)、肺癌(CD133+CD34+CD44+))病人临床标本。以急性髓系白血病为例，用Ficoll进行密度梯度离心，取出中间的单个核细胞群，离心后用无血清的IMDM重悬。将细胞调成1x106/mL，铺入24孔板，每孔1mL，用相应浓度的待选化合物处理18个小时，18个小时后，收细胞，1500转8分钟离心，沉淀用100微升重悬，标记白血病干细胞的相关抗体，室温避光，孵育30分钟，30分钟后1500转离心，洗掉未结合的抗体CD34+CD38+，用100微升1xBinding Buffer重悬，分别加入5微升Annexin V-FITC和PI，室温避光，孵育十五分钟，后加入200微升1xBinding Buffer，在一个小时内用流式细胞仪检测标记的细胞凋亡。
表四 加入测试化合物后，癌细胞、癌症干细胞和正常细胞的存活率(％)
Figure BSA00000717721000411
Figure BSA00000717721000421
Figure BSA00000717721000441
Figure BSA00000717721000451
Figure BSA00000717721000461
Figure BSA00000717721000471
Figure BSA00000717721000491
Figure BSA00000717721000511
Figure BSA00000717721000521
Figure BSA00000717721000531
Figure BSA00000717721000541
Figure BSA00000717721000551
Figure BSA00000717721000561
实施例4：注射液
实施例1所制备化合物1-50用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例5：片剂
实施例1所制备化合物1-50与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。
实施例6：胶囊
实施例1所制备化合物1-50与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (8)

1.式(I)化合物在制备药物中的用途。
Figure FSA00000717720900011
其中R1、R2共同构成双键或R1为氢或氘，R2为
Figure FSA00000717720900012
及其与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐，包括与R5Z形成的季铵盐，其中R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成环状结构，环优选为3-9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；R5为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；无机酸或有机酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。R2或者为
Figure FSA00000717720900013
其中X＝氧或硫，R6为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基。
R7与R8之间的----键不存在时，R7与R8共同构成双键，或R7为甲基，R8为羟基或OCOR9，其中R9为烷基、取代烷基、稀基、取代稀基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基。
R7与R8之间的----键为单键时，R7＝R8＝亚甲基。
R10为氢，或R10与R8成单键。
R11为氢，或R11与R13成单键或环氧键。
R12与R13之间的----键不存在时，R12与R13共同构成双键，或R12为羟基或OR14，其中R14为烷基、取代烷基、稀基、取代稀基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基，R13为甲基。
R12与R13之间的-----键位单键时，R12＝R13＝亚甲基。
2.权利要求1中，结构式(I)优选为：
Figure FSA00000717720900021
Figure FSA00000717720900031
Figure FSA00000717720900041
Figure FSA00000717720900051
3.权利要求1至2任一权利要求的化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
4.权利要求1至2任一权利要求的化合物在制备治疗类风湿性关节炎辅助药物中的用途。
5.权利要求1至2任一权利要求的化合物在制备通过抑制癌症干细胞用于治疗癌症药物中的用途。其中癌症优选为急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤、大肠癌、结肠腺癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、肺癌。
6.权利要求1至2任一权利要求的化合物在制备通过抑制癌症干细胞辅助治疗癌症药物中的用途，其中癌症优选为白急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤、大肠癌、结肠腺癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、肺癌。
7.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1至2任一权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗类风湿性关节炎的化合物。
8.一种通过抑制癌症干细胞治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的至少一种权利要求1至2任一权利要求的化合物以及药学上可接受的载体或其他治疗癌症的化合物，其中癌症优选为白急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、脑肿瘤、前列腺癌、头颈鳞癌、喉癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、儿童肝母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤、大肠癌、结肠腺癌、胶质瘤、消化道肿瘤、鼻咽癌、脑胶质瘤、胃癌、肺腺癌、肺癌。
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