CN106496183A - 咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物及其制备方法 - Google Patents

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史丽颖
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物及其制备方法。咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物具有如下的结构：

Description

咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物及其制备方法。
背景技术
自1995年macrosphelide A首次从Microsphaeropsis sp.FO-5050中被分离以来，已有13个Macrosphelide类型的15元环或16元环的大环内酯类天然产物被发现[1,2]，其结构如下所示。同时这一类型的化合物被报道具有抑制人白血病细胞HL-60对人脐静脉内皮细胞HUVECs黏附的作用[1,2]，这意味着这一类型的化合物可能在肿瘤浸润、肿瘤转移和慢性炎性疾病的治疗上发挥作用。在活性研究成果的驱动下，几个研究组对这一类型化合物的进行了全合成研究[3-5]，并合成了系列衍生物[6,7]，其中一个带有噻唑侧链的衍生物与对应的天然产物相比抗癌活性显著增强[6]。天然产物的结构改造是提高活性强度、改善成药性的有效途径，前期研究中发现Macrosphelide类型的大环内酯类化合物具有诱导肿瘤细胞凋亡的活性[8]，另外含有咖啡酰基的天然产物诱导肿瘤细胞凋亡的活性增强[9]。
发明内容
本发明的目的之一是发现咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的就是，咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，通过全合成macrosphelide A，然后从macrosphelide A出发，分别合成三种咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物。
本发明提供了新的咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物，具有如式(Ⅰ)的结构：
咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物的合成方法，其合成路线大体是首先合成macrosphelide A，然后macrosphelide A经戴斯-马丁氧化剂氧化为8位羰基的氧化产物(化合物1)和14位羰基的氧化产物(macrosphelide B)。上述macrosphelide A、8位羰基的氧化产物、macrosphelide B三个化合物再分别与咖啡酰氯反应，生成式(Ⅰ)中相应的咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物。所述合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
首先合成macrosphelide A，其咖啡酸酯连接的衍生物的制备步骤如下：
(1)将macrosphelide A溶于二氯甲烷中，配置成浓度为3～6mM的溶液。在-20℃下，向macrosphelide A的二氯甲烷溶液中加入0.5～2个当量的戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane,DMP)，反应2小时30分钟，然后继续向反应混合液中加入0.2～1个当量的DMP，反应50分钟，再继续向反应混合液中加入0.1～0.5个当量的DMP，反应2小时40分钟。
(2)将上述反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，再经半制备型高压液相色谱柱，洗脱液为体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯，将收集到的各流分经薄层层析铝箔硅胶板展开，展开剂为体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯，显色后将斑点Rf值为0.42、0.53、0.55和0.63的流分分别合并得macrosphelide A、macrosphelide B、8位羰基的氧化产物和8,14-位二羰基的氧化产物。
(3)将2个当量的咖啡酸溶于甲苯中，充分搅拌，继续加甲苯搅拌，滴加SOCl2，110℃回流2h，得到反应液。
(4)步骤(3)制备的反应液旋蒸除去溶剂后，将得到的残渣溶于无水CH2Cl2，搅拌，加入1个当量的macrosphelide A或macrosphelide B或8位羰基的氧化产物，室温反应2小时，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液得目标产物。
本发明的有益效果为：本发明提供了咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，相对于原有化合物而言，本发明中的咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物具有提高药效和降低毒副作用等特点，咖啡酰基能够增强化合物诱导肿瘤细胞凋亡的活性，因此将大环内酯结构中引入咖啡酰基，使其诱导肿瘤细胞凋亡的活性增强，对以上的化合物进行构效关系研究，研究的结果可进一步指导化学合成，寻找成药性更好的方法，可用于临床的新药。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不影响本发明的保护范围。
实施例1
首先按照文献方法[5]合成macrosphelide A。
(a)将1010mg化合物Ⅰ溶解于110mL二氯甲烷中，加入250mg 4-二甲基氨基吡啶，反应混合液冷却至-78℃，然后加入2766μL三乙胺，搅拌10min。将404μL新蒸馏制得的磺酰氯溶解在110mL二氯甲烷中，通注射泵将其加入到反应混合液中，反应14h，同时反应混合液升温至-60℃。反应混合液继续在-60℃下搅拌30min。然后将反应混合液转移至分液漏斗中，加入戊烷和碳酸氢钠饱和溶液，有机层用氯化钠饱和溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤，抽真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，以体积比5:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得化合物Ⅱ(796mg)。
(b)将515mg化合物Ⅱ溶解在10mL二氯甲烷中，溶液冷至0℃，然后加入330μL三乙基硅烷和5.9mL TFA，反应液缓慢升温至室温，待转化完全(2-3h)后减压除去溶剂。加入甲苯共蒸发除去TFA，重复操作10次。残渣溶解在10mL THF中，溶液冷却至0℃，然后依次加入1.5g化合物Ⅲ，602.4mg DCC和11.9mg DMAP。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释反应液，用稀硫酸铜溶液和饱和NaCl溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤，抽真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，分别以体积比7:1和5:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得化合物Ⅳ(362mg)。
(c)将191.6mg化合物Ⅳ溶解在4.4mL DMF中，再加入34.4mg甲酸铵，反应混合物室温下搅拌3.5h。反应溶剂与乙酸乙酯共蒸发挥干，残渣溶解在4.4mL THF中，冷却至0℃，然后加入1.25M的甲醇盐酸溶液872μL，0℃下搅拌3.5h，然后加入118.8mg碳酸氢钠，反应混合液继续搅拌20min。反应结束后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机层以NaCl饱和溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤，抽真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，以体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得化合物Ⅴ(110.9mg)。
(d)将96.5mg化合物Ⅴ溶解于2050μL二氯甲烷中，在0℃下依次加入90μL三乙基硅烷和1572μL TFA。反应混合液缓慢升温至室温，待转化完全(2-3h)后减压除去溶剂。加入甲苯共蒸发除去TFA，重复操作10次。残渣溶解在4mL DMF中。加入88.5mg化合物Ⅱ和104μL三乙胺，反应混合物在室温下搅拌9h。加入乙酸乙酯与溶剂共蒸发，除去溶剂。残渣溶解在4mLTHF中，并用冰水浴冷却，然后加入806μL 1.25M的甲醇盐酸溶液。反应混合液在0℃下搅拌4h，然后加入101mg碳酸氢钠，反应混合液继续搅拌20min。反应结束后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，有机层以NaCl饱和溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤，抽真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱以乙酸乙酯洗脱，再经制备型HPLC纯化，以体积比1:2的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得化合物Ⅵ(83mg)。
(e)将75mg化合物Ⅵ溶于750μL二氯甲烷中，在0℃下加入16μL三乙基硅烷和720μLTFA，在0℃下搅拌20min，在室温下继续搅拌1h。减压下除去溶剂，反复加入甲苯共蒸发除去TFA，重复10次。残渣溶解在19mL THF-CH2Cl2(1:1)溶液中，加入38.5mg 2-甲基-6-硝基苯甲酸酐和3.0mg DMAP及三乙胺的二氯甲烷溶液(28.5μL三乙胺溶于28mL二氯乙烷)，反应7h，反应混合液继续搅拌1h。减压除去溶剂。粗产物经硅胶柱色谱以乙酸乙酯洗脱，再经半制备HPLC纯化，以体积比1:2的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得化合物Macrosphelide D(29.5mg)。
(f)将20mg Macrosphelide D溶于3.5mL二氯甲烷中，然后转移到10mL的小瓶中。加入0.77M的Ti(iOPr)4二氯甲烷溶液3.8mL，振摇后将小瓶置于高压容器中，加压至7kbar，过夜。反应结束后，反应混合液依次用1M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。合并水层，过滤，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，以Na2SO4干燥，挥去溶剂。粗产物经硅胶柱色谱以乙酸乙酯洗脱，再经半制备HPLC纯化，以体积比1:2的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得化合物Macrosphelide A(15mg)。
咖啡酸酯连接的衍生物的制备步骤如下：
(1)将macrosphelide A(10.8mg,0.03mmol)溶于6.9mL二氯甲烷中，在-20℃下，向macrosphelide A的二氯甲烷溶液中加入0.92个当量的戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane,DMP)(12.3mg,0.03mmol)，2.5小时后继续向反应混合液中加入0.23个当量的DMP(3mg,7.2μmol)，3小时20分钟后继续向反应混合液中加入0.18个当量的DMP(2.4mg,5.7μmol)。
(2)在6小时后停止反应，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，再经半制备型高压液相色谱柱，洗脱液为体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯，将收集到的各流分经薄层层析铝箔硅胶板展开，展开剂为体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯，显色后将斑点Rf值为0.42、0.53、0.55和0.63的流分分别合并得macrosphelide A、macrosphelide B、8位羰基的氧化产物和8,14-位二羰基的氧化产物。
(3)将咖啡酸(3.6mg,0.02mmol)溶于5mL甲苯中，充分搅拌，继续加10mL甲苯搅拌，滴加5mL的SOCl2，110℃回流2h，得到反应液。
(4)步骤(3)制备的反应液旋蒸除去溶剂后，将得到的残渣溶于10mL无水CH2Cl2，搅拌，加入8位羰基的氧化产物(1.5mg)，室温反应2小时，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液得最终产物。
ESI-MS给出准分子离子峰502.15[M+H]+，结合1H NMR和13C NMR推断其分子式为C25H26O11。1H NMR(500MHz,CD3OD)和13C NMR(125MHz,CD3OD)数据与文献[5,9]对照，判断化合物母核为16元环大环内酯，并含有1个咖啡酰基。利用1H-NMR和13C-NMR谱归属了最终产物的碳氢信号，信号归属见表1。
表1最终产物的1H-和13C-NMR数据(CDCl3)
通过结构式和系统命名在SciFinder Scholar数据库查询，综上分析该最终产物为一新化合物，即为咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物，具有如下结构式：
参考文献：
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Claims (2)

1.咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)的结构：
2.根据权利要求1所述的咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
(1)将macrosphelide A溶于二氯甲烷中，配置成浓度为3～6mM的溶液，在-20℃下，向macrosphelide A的二氯甲烷溶液中加入0.5～2个当量的戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane,DMP)，反应2小时30分钟，然后继续向反应混合液中加入0.2～1个当量的DMP，反应50分钟，再继续向反应混合液中加入0.1～0.5个当量的DMP，反应2小时40分钟；
(2)将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，再经半制备型高压液相色谱柱，洗脱液为体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯，将收集到的各流分经薄层层析铝箔硅胶板展开，展开剂为体积比为1:1的石油醚-乙酸乙酯，显色后将斑点Rf值为0.42、0.53、0.55和0.63的流分分别合并得macrosphelide A、macrosphelide B、8位羰基的氧化产物和8,14-位二羰基的氧化产物；
(3)将2个当量的咖啡酸溶于甲苯中，充分搅拌，继续加甲苯搅拌，滴加SOCl2，110℃回流2h，得到反应液；
(4)步骤(3)制备的反应液旋蒸除去溶剂后，将得到的残渣溶于无水CH2Cl2，搅拌，加入1个当量的macrosphelide A或macrosphelide B或8位羰基的氧化产物，室温反应2小时，将反应液过硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液既得咖啡酸酯连接的大环内酯衍生物。
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