CN1785985A - 一种去甲斑蝥酸钠药物化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种去甲斑蝥酸钠药物化合物，其分子式为C8H8O5Na2，分子量为230.2，该药物是在2℃～100℃，将1mol去甲斑蝥素与2.0～2.5mol氢氧化钠完全反应，100℃－200℃蒸干水分制得。本发明还公开了所述去甲斑蝥酸钠药物化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，主要用于制备抗肿瘤药物中的水针、粉针或大输液制剂。本发明的制备方法合成方便、成本低，污染少，易于进行工业化生产，制备的产品纯度高和水溶性好，副作用小，抗肿瘤疗效显著。
Description
技术领域
本发明涉及医药用去甲斑蝥酸钠药物化合物；本发明同时涉及该化合物制备方法和应用。
背景技术
人类用斑蝥治疗疾病已有2000多年历史，斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥干燥体，《木经》中称其味辛、热、有大毒，归肝、胃、肾、大肠和小肠，具有攻毒蚀疮，逐淤散结功效。斑蝥抗癌的主要有效成分为斑蝥素，主要用于治疗肝癌，食管癌及胃癌等。但斑蝥素对泌尿系统刺激作用强烈，应用受到限制。去甲斑蝥素(norcantharidin)是斑蝥素的衍生物，是人工合成的一种新型低毒抗癌药物，具有抗癌和升高白细胞作用，是当今国际上第一个具有升高白细胞作用的抗癌药物，日益受到国内外学者重视。目前上市的剂型有去甲斑蝥素片和去甲斑蝥酸钠注射液，均使用去甲斑蝥素原料药制备片剂和注射剂，目前尚未见有关去甲斑蝥酸钠单质的制备方法、结构确定和使用去甲斑蝥酸钠单质制备水针、粉针、大输液的报道及专利文献。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种去甲斑蝥酸钠药物化合物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的去甲斑蝥酸钠药物化合物，其特征在于用如下结构式(I)表示：
其分子式为C8H8O5Na2，分子量为230.2。
上述去甲斑蝥酸钠药物化合物的制备方法，其特征在于：在2℃～100℃条件下，以去甲斑蝥素与氢氧化钠反应摩尔比为1∶2～2.5，将去甲斑蝥素与氢氧化钠完全反应，100℃～200℃蒸干水分，即得去甲斑蝥酸钠药物化合物。
其中：优选的制备方法是，在20℃～70℃条件下，以去甲斑蝥素与氢氧化钠反应摩尔比为1∶2～2.3，将去甲斑蝥素与氢氧化钠完全反应，110℃～150℃蒸干水分，即得去甲斑蝥酸钠药物化合物。
本发明所述去甲斑蝥酸钠的制备反应式如下：
利用本发明方法制得的去甲斑蝥酸钠为白色、类白色或淡黄色粉末，易溶于水、醇，略溶于丙酮，pH7.0～10.0。
本发明所述去甲斑蝥酸钠药物化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
其中：所述的应用，主要用于制备抗肿瘤药物中的水针、粉针或大输液制剂。
本发明为首次报道去甲斑蝥酸钠单质及其制备方法、立体构型及以其为原料制备水针、粉针、大输液等剂型作为抗肿瘤药物的应用。
本发明所述去甲斑蝥酸钠药物化合物纯度高、水溶性好，可制成水针、粉针、大输液等多种剂型，易于进行质量控制。
本发明的去甲斑蝥酸钠药物化合物的制备方法合成方便、成本低，污染少，易于进行工业化生产。
经细胞及动物体内试验表明，本发明方法制得的去甲斑蝥酸钠抗肿瘤疗效显著，且副作用小，具有巨大的应用前景。
具体实施方式：
实施例1：去甲斑蝥酸钠合成
在室温下，将去甲斑蝥素(100g，0.60mol)和氢氧化钠(47.6g，1.20mol)加入反应瓶中，加入水(300ml)，搅拌反应至pH不再变化，加入针用活性炭(1.5g)，搅拌30分钟，过滤，滤液120℃蒸干水分，80℃真空干燥，得产品135g，收率98.5％。
性状：类白色结晶性粉末
含量：100％
HPLC法：色谱柱为YWG-C18(5μm，4.6mm×250mm)，流动相为0.025mol·L-1磷酸二氢钾溶液-甲醇(75∶25)(pH3.0)，检测波长为210nm。
pH：8.5(10％水溶液)
IR(KBr)υmax：2995，2965，2948，2910，1609，1609，1589，1434，1405.
1H-NMR(D2O)δ：4.60(s，H-13，H-16)，2.76(s，H-14，H-15)，1.56(m，H-10，H-12)，1.42(m，H-9，H-11).
13C-NMR(D2O)δ：180.1(C-7，C-8)，79.0(C-3，C-6)，55.1(C-4，C-5)，17.9(C-1，C-2).
NOESY(D2O)：H-10与H-9，H-12与H-11有较强的相关性，H-11与H-14，H-9与H-15
有明显的相关性，综合解析得C-3，C-4，C-5，C-6的立体构型分别为S，R，S，R.
实施例2：去甲斑蝥酸钠合成
在60℃下，将去甲斑蝥素(100g，0.60mol)和氢氧化钠(47.6g，1.20mol)加入反应瓶中，加入水(300ml)，搅拌反应至pH不再变化，加入针用活性炭(1.5g)，搅拌30分钟，过滤，滤液140℃蒸干水分，80℃真空干燥，得产品136g，收率99.2％。
性状：类白色结晶性粉末
含量：100％
HPLC法：色谱柱为YWG-C18(5μm，4.6mm×250mm)，流动相为0.025mol·L-1磷酸二氢钾溶液-甲醇(75∶25)(pH3.0)，检测波长为210nmpH：8.7(10％水溶液)IR(KBr)υmax：2998，2970，2945，2911，1610，1585，1430，1408.
1H-NMR(D2O)δ：4.60(s，H-13，H-16)，2.76(s，H-14，H-15)，1.56(m，H-10，H-12)，1.42(m，H-9，H-11).
13C-NMR(D2O)δ：180.1(C-7，C-8)，79.0(C-3，C-6)，55.1(C-4，C-5)，17.9(C-1，C-2).
NOESY(D2O)：H-10与H-9，H-12与H-11有较强的相关性，H-11与H-14，H-9与H-15有明显的相关性，综合解析得C-3，C-4，C-5，C-6的立体构型分别为S，R，S，R.
实施例3：去甲斑蝥酸钠注射液制备
处方：去甲斑蝥酸钠 13.7g
注射用水 加至2000ml
制成 1000支
制备方法：
(1)安瓿洗涤干净，干燥灭菌；
(2)称取去甲斑蝥酸钠13.7g，加处方量90％注射用水，搅拌溶解；
(3)药液用0.05％(w/v)药用炭吸附30分钟，脱炭过滤；
(4)补加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤；
(5)中间品检验；
(6)灌装，每支2ml，熔封；
(7)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
(8)全检。
实施例4：去甲斑蝥酸钠粉针制备
处方：去甲斑蝥酸钠 13.7g
氯化钠 30g
注射用水 加至2000ml
制成 1000瓶
制备方法：
(1)西林瓶洗涤干净，干燥灭菌；胶塞洗涤干净，高压灭菌；
(2)称取去甲斑蝥酸钠13.7g、氯化钠30g，加处方量90％注射用水，搅拌溶解；
(3)药液用0.05％(w/v)药用炭吸附30分钟，脱炭过滤；
(4)补加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤；
(5)中间品检验；
(6)灌装，每瓶2ml；
(7)压半塞；
(8)冷冻干燥：将药品放入-40℃冷冻干燥箱中，药品降至-40℃后，保持3小时；自然升温至5℃，保持8小时；自然升温至25℃，连续抽真空12小时，至真空度变化不大，结束整个冻干过程。
(9)压塞、轧铝盖；
(10)全检。
实施例5：去甲斑蝥酸钠输液制备
处方：去甲斑蝥酸钠 13.7g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000g
制成 1000瓶
制备方法：
(1)输液瓶洗涤干净，干燥灭菌；胶塞、涤纶膜洗涤干净，高压灭菌；
(2)称取去甲斑蝥酸钠13.7g、氯化钠900g，加注射用水至90000g，搅拌溶解；
(3)药液用0.05％(w/v)药用炭吸附30分钟，脱炭过滤；
(4)补加注射用水至100000g，用0.22μm微孔滤膜过滤；
(5)中间品检验；
(6)灌装，每瓶100ml；
(7)加膜、加塞、压盖；
(8)115℃热压灭菌30分钟；
(9)全检。
实施例6：应用实例
(1)材料
实验动物：BALB/c(nu/nu)裸小鼠，雌性，6～7周龄。
细胞系：人肝癌BEL-7402细胞，用含10％小牛血清的RPMI1640培养液在含5％CO2的37℃温箱中培养。
试药：本发明制备的去甲斑蝥酸钠。
(2)方法
细胞实验：采用MTT测定法观察去甲斑蝥酸钠对BEL-7402细胞杀伤作用。取对数生长期的肿瘤细胞种入24孔培养板，每孔500个细胞，培养24小时。对照组加入生理盐水，实验组加入高、中、低三个浓度的待测样品，每一药物浓度用6平行孔，生理盐水和药物均用无血清RPMI1640培养液稀释，每孔加液50μl。药物与细胞接触24小时，从每孔中吸弃1.7ml培养液上清，回加0.7ml无血清1640，接着加入MTT液，50μl/孔。继续培养4h，培养结束后每孔加入1ml酸性异丙醇。用巴斯德吸管吹打混匀，使蓝紫色结晶完全溶解，将溶解液移人比色皿中，用常规分光光度计，以570nm波长测定光密度值。
动物实验：将直径2mm的BEL-7402人肝癌瘤块接种于BALB/c(nu/nu)裸鼠右腋皮下，于肿瘤接种后3天开始注射去甲斑蝥酸钠。分别采用静脉注射给药(iv)及瘤结周围注射给药(pt)法，去甲斑蝥酸钠的剂量为3.0mg/kg，3天1次，共7次。对照动物注射生理盐水，各组均为6只动物。治疗期间每周2次测量肿瘤长径a(cm)以及相垂直的短径b(cm)并按下式计算瘤重W(g)：W＝(a×b)×1/2。于30天后处死动物，剥取肿瘤称重，计算抑瘤率。
(3)结果
细胞实验：体外实验与对照组相比具有良好的抑瘤效果(P＜0.05)，见表1。
表1 去甲斑蝥酸钠在体外对肿瘤BEL-7402细胞生长的抑制作用
| 组别 | 吸光度/OD280 | 抑瘤率/％ |
| 对照组2.5mg·ml-15.0mg·ml-110.0mg·ml-1 | 0.873±0.1320.189±0.0720.088±0.0140.078±0.011 | -78.389.991.1 |
动物实验：去甲斑蝥酸钠对移植人肝癌BEL-7402肿瘤生长有显著抑制作用，其中又以瘤结周围给药的治疗效果更强。实验结束时，静脉给药组抑瘤率为63％(P＜0.05)，当采用瘤结周围给药时，抑瘤率为81％，结果见表2。
表2 去甲斑蝥酸钠在体内对裸鼠移植人肝癌BEL-7402的治疗作用
| 组别 | m(裸鼠)/g | m(瘤)/g | 抑瘤率/％ |
| 对照组静脉给药(iv)瘤结周围给药(pt) | 4.13±1.135.75±1.265.34±1.20 | 1.79±0.670.66±0.140.34±0.07 | -6381 |
Claims (5)
1、一种去甲斑蝥酸钠药物化合物，其特征在于用如下结构式(I)表示：
其分子式为C8H8O5Na2，分子量为230.2。
2、权利要求1所述去甲斑蝥酸钠药物化合物的制备方法，其特征在于：在2℃～100℃条件下，以去甲斑蝥素与氢氧化钠反应摩尔比为1∶2～2.5，将去甲斑蝥素与氢氧化钠完全反应，100℃～200℃蒸干水分，即得去甲斑蝥酸钠药物化合物。
3、如权利要求2所述药物化合物制备方法，其特征在于：在20℃～70℃条件下，以去甲斑蝥素与氢氧化钠反应摩尔比为1∶2～2.3，将去甲斑蝥素与氢氧化钠完全反应，110℃～150℃蒸干水分，即得去甲斑蝥酸钠药物化合物。
4、权利要求1所述去甲斑蝥酸钠药物化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5、如权利要求4所述的应用，其用于制备抗肿瘤药物中的水针、粉针或大输液制剂。
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|---|---|---|---|
| CN 200510045564 CN1785985A (zh) | 2005-12-20 | 2005-12-20 | 一种去甲斑蝥酸钠药物化合物及其制备方法与应用 |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN103585101A (zh) * | 2013-11-19 | 2014-02-19 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种去甲斑蝥素钠注射液及其制备方法 |
| CN103923097A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-07-16 | 遵义医学院 | 制备一种去甲基斑蝥素酸钾 |
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2005
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