CN110054606A - 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法 - Google Patents

一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢杨梅素‑盐酸黄连素药物共晶，属于药物结晶技术领域。本发明将二氢杨梅素与盐酸黄连素通过分子间氢键作用结合在一起形成所述二氢杨梅素‑盐酸黄连素药物共晶。本发明制备方法简便易行，成本低。所制得的二氢杨梅素‑盐酸黄连素药物共晶结构明确，无引湿性，在水中二氢杨梅素和盐酸黄连素溶解速率相近，能够同步溶解，对特定肿瘤细胞表现出了协同增强的抑制作用。

Description

一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法
技术领域
本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法。
背景技术
将药物活性分子与其他生理安全的有机小分子通过超分子作用可以形成药物共晶。在不破坏药物分子结构的前提下, 通过共晶形成可改善药物活性分子的物理化学性能和成药性。将两种已知的药物活性分子结合在一起形成的药物-药物共晶，有望展现出优于单一药物的治疗效果。两种具有协同治疗效果的药物分子结合在一起后，各自的溶解性能有可能取得一个最佳的平衡，有利于最大限度地发挥治疗效果。这类药物共晶的独特之处，不同于简单的联合用药，而是在通过漫长的人体消化道时两种固态形式的药物在超分子作用驱动下可以 “协同作战”，最终实现最优化的药物吸收效果。此外，两种药物分子形成共晶后，还可以克服单一药物在固态稳定性上的缺陷。药物-药物共晶不涉及分子结构的改变，具有显著的新颖性、应用性、明确性，是一类创新的药物结晶形式。
二氢杨梅素是传统中药藤茶中的主要活性成分，具有清除自由基、抗血栓、抗肿瘤等多种功效，特别对肝脏疾病具有显著的治疗效果。对二氢杨梅素的制剂和应用研究方兴未艾，越来越多的研究结果显示二氢杨梅素具有明确而广阔的应用前景。二氢杨梅素分子本身具有引湿性，通常以二水合物形式存在。
盐酸黄连素是从黄连、黄柏等传统中药中提取的一种生物碱类药物，常用来治疗肠道感染。近年来的研究表明，盐酸黄连素对脂肪肝、糖尿病等慢性疾病具有显著的治疗效果，而且还具有明确的抗肿瘤作用。国外已将盐酸黄连素作为保健品在市场上销售。盐酸黄连素分子本身具有引湿性，它的不同水合物之间存在相互转换。
基于以上所述，将二氢杨梅素与盐酸黄连素这两种天然产物药物通过超分子作用形成药物-药物共晶，对开发二氢杨梅素和盐酸黄连素在心血管疾病和抗肿瘤方面的应用具有重要意义。目前尚未有二氢杨梅素和盐酸黄连素形成药物-药物共晶的公开报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其制备方法简便易行，晶体结构明确，无引湿性，结构中同时包含二氢杨梅素和盐酸黄连素两种药物分子，在水中两种药物同步溶解，对结肠癌细胞系HT-29 表现出了协同增强的抑制作用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，晶体结构基本单元中包括一个二氢杨梅素分子和一个盐酸黄连素分子；该晶体属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：a = 11.0908(6)Å，b = 12.1907(6) Å，c = 12.6871(8) Å，α = 70.518(5)º，β = 79.057(5) º，γ= 67.905(5) º，V = 1494.31(16) Å3，Z = 2，D c = 1.538 g/cm3，分子式为 [C15H12O8]·[C20H18ClNO4]。
所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ°± 0.1 表示为：7.4°, 8.2°, 10.2°, 11.0,° 12.6°, 13.9°, 14.5°, 14.8°, 15.8°,16.5°, 17.2°, 17.5°, 18.3°, 19.0°, 19.4°, 19.7°, 20.0°, 20.4°, 20.7°, 21.2°,22.2°, 23.2°, 24.3 °, 25.2 °, 26.0 °, 26.4 °, 27.1 °, 27.4 °, 27.6 °, 29.1 °,29.7 °, 30.0 °, 30.8 °, 31.5 °, 32.6 °处有特征衍射峰。
所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，二氢杨梅素分子中的羟基和盐酸黄连素的氯离子之间存在氢键相互作用。
所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，在200 ℃开始失重分解，通过差示扫描量热法测量在210 ℃处有一个熔融分解峰。
所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，无引湿性，在 80 % R.H条件下，仅吸收1.1 % 的水分。
所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，在37 ℃的纯水中二氢杨梅素和盐酸黄连素能够同步溶解。
所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，对结肠癌细胞系HT-29 有较好的抑制效果，48小时的药物处理时，药物共晶的IC50 =27.50 +0.68 μM。在药物浓度分别为15、30、60 μM时，共晶药物对HT-29细胞的抑制率分别与二氢杨梅素和盐酸黄连素比较，均达到极显著异(P < 0.01)，说明药物共晶具有协同增强效果。
所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将0.356 g二氢杨梅素（二水合物）和0.407 g盐酸黄连素（二水合物）在20 mL无水乙醇中悬浮，在25 ℃条件下搅拌搅拌12-24小时；所述盐酸黄连素和二氢杨梅素在无水乙醇中的浓度为0.02-0.1mol/L；
（2）将步骤（1）所得沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，晾干；
（3）将步骤（2）所得固体在无水乙醇中重结晶，得黄色晶体。
进一步地，将制备得到的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶应用于制备药物制剂或保健用品中。
本发明的显著优点在于：
(1) 本方法首次制备出二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其制备方法简便易行，晶体结构明确，同时包含二氢杨梅素和盐酸黄连素两种药物分子；
(2) 二氢杨梅素-盐酸黄连素晶体结构中，二氢杨梅素与氯离子之间存在强的氢键作用，使得该共晶在室温下0-95 % 的相对湿度下非常稳定，无引湿性；
（3）本发明所制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，两种药物在水中同步溶解，并且表现出了协同增强的抗肿瘤效果。
附图说明
图1是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶的X-射线粉末衍射（XRD）图。
图2是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶中二氢杨梅素和氯离子之间的氢键作用。
图3是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶在25 ℃的动态水蒸汽吸附(DVS)图。
图4是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶在37 ℃的纯水中的溶出曲线。
图5是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶对结肠癌细胞系HT-29的抑制结果。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例一
将0.356 g二氢杨梅素（二水合物）和0.407 g盐酸黄连素（二水合物）在20 mL无水乙醇中悬浮搅拌24小时，抽滤，将所得沉淀用无水乙醇洗涤，晾干；所得粉末在无水乙醇中重结晶，得到二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶粉末。
图1是本实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶的XRD图。由图1可知，所制备的晶体，以衍射角2θ° ± 0.1 表示为： 7.4°, 8.2°, 10.2°, 11.0,° 12.6°, 13.9°,14.5°, 14.8°, 15.8°, 16.5°, 17.2°, 17.5°, 18.3°, 19.0°, 19.4°, 19.7°, 20.0°,20.4°, 20.7°, 21.2°, 22.2°, 23.2°, 24.3 °, 25.2 °, 26.0 °, 26.4 °, 27.1 °,27.4 °, 27.6 °, 29.1 °, 29.7 °, 30.0 °, 30.8 °, 31.5 °, 32.6 °处有特征衍射峰。
图2是本实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶中二氢杨梅素和盐酸黄连素之间的氢键作用情况。由图2可知，所制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶晶体中，盐酸黄连素氯离子与二氢杨梅素的羟基之间存在多种氢键作用。
图3是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶的DVS图。由图3可见，二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶，无引湿性，在 80 % R.H条件下，仅吸收 1.1 % 的水分。
图4是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶，在37 ℃的纯水中的溶出曲线。由图4可见，共晶在水中2小时完全溶解，而且二氢杨梅素和盐酸黄连素基本同步溶解。
实施例二
将0.356 g二氢杨梅素（二水合物）和0.407 g盐酸黄连素（二水合物）混合在研磨罐中，滴加 0.2 mL无水乙醇润湿，在球磨仪研磨20分钟后，得到二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶粉末。
实施例三
将0.356 g二氢杨梅素（二水合物）和0.407 g盐酸黄连素（二水合物）在加热搅拌条件下溶解在 中100 mL无水乙醇中，冷却后继续搅拌，过滤，静止挥发，得到二氢杨梅素-盐酸黄连素共晶晶体。
实施例四
将结肠癌 HT-29 细胞培养于含10% v/vFBS的RPMI1640培养基中，37 ℃、5% 二氧化碳培养，贴壁生长。将细胞接种于96孔培养板中，经过24 h 后，细胞融合度达到约80%时进行药物处理。将二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及二氢杨梅素、盐酸黄连素单体药物用二甲基亚砜(DMSO)溶解，分别按终浓度0、7.5、15、30、60、120 μM的浓度稀释于新鲜培养基中（DMSO<0.1%)，更换新的培养液，加药，设3个复孔，继续培养48 h后，每孔加入20uL MTT溶液（5mg/ml），继续培养4h，移除旧的培养液，每孔加入200 μL DMSO，置摇床上低速振荡5 min，使结晶物充分溶解，用酶标仪在570 nm波长下测定吸光值，不含药物的细胞孔作为空白对照。计算每个浓度级的细胞抑制率=（1-药物实验组/不含药物对照组）×100%。
图5是实施例制备的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶对结肠癌细胞系HT-29的抑制结果。由图5可见，二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶对结肠癌细胞系HT-29 有较好的抑制效果，48小时的药物处理时，药物共晶的IC50 =27.50 +0.68 μM。在药物浓度分别为15、30、60 μM时，药物共晶对HT-29细胞的抑制率分别与二氢杨梅素和盐酸黄连素比较，均达到极显著异(P < 0.01)，说明药物共晶具有协同增强效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (9)

1.一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其特征在于：其X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ° ± 0.1 表示为：7.4°, 8.2°, 10.2°, 11.0,° 12.6°, 13.9°, 14.5°, 14.8°,15.8°, 16.5°, 17.2°, 17.5°, 18.3°, 19.0°, 19.4°, 19.7°, 20.0°, 20.4°, 20.7°,21.2°, 22.2°, 23.2°, 24.3 °, 25.2 °, 26.0 °, 26.4 °, 27.1 °, 27.4 °, 27.6 °,29.1 °, 29.7 °, 30.0 °, 30.8 °, 31.5 °, 32.6 °处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其特征在于：晶体结构基本单元中包括一个二氢杨梅素分子和一个盐酸黄连素分子；该晶体属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为：a = 11.0908(6) Å，b = 12.1907(6) Å，c = 12.6871(8) Å，α = 70.518(5)º，β = 79.057(5)º，γ= 67.905(5)º，V = 1494.31(16) Å3，Z = 2，D c = 1.538 g/cm3，分子式为 [C15H12O8]·[ C20H18ClNO4]。
3.根据权利要求1所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其特征在于：二氢杨梅素分子中的羟基和盐酸黄连素的氯离子之间存在氢键相互作用。
4.根据权利要求1所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其特征在于：在200 ℃开始失重分解，通过差示扫描量热法测量在210 ℃处有一个熔融分解峰。
5.根据权利要求1所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其特征在于：无引湿性，在80 % R.H条件下，仅吸收 1.1 % 的水分。
6.根据权利要求1所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其特征在于：在37 ℃的纯水中二氢杨梅素和盐酸黄连素能够同步溶解。
7.根据一种如权利要求1所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶，其特征在于：对结肠癌细胞系HT-29 具有协同增强的抑制效果。
8.一种如权利要求1~7任一所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶在制备药物制剂或保健用品中的应用。
9.一种如权利要求1~7任一所述的二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将盐酸黄连素、二氢杨梅素以摩尔比为1:1在无水乙醇中混合悬浮，在25 ℃条件下搅拌12-24小时；所述盐酸黄连素和二氢杨梅素在无水乙醇中的浓度为0.02-0.1mol/L；
（2）将步骤（1）所得沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，晾干；
（3）将步骤（2）所得固体在无水乙醇中重结晶，得黄色晶体。
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