CN107056874A - 一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的化合物及其制备方法。本发明使用的制备方法操作简便、产率和纯化程度高，无毒害副产物，其可用剂型为常见口服剂型，优选片剂和胶囊剂，其新药用途表现为同时具有对抗乙型肝炎病毒和保护肝脏的能力，是一个较有潜力的保肝型抗乙型肝炎药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的化合物，包含其制备方法，还涉及该化合物的药用用途。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)由美国吉利德科学公司开发，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，是替诺福韦的口服前体药物，能够有效抑制HIV-1、HIV-2病毒和肝DNA病毒，具有显著的抗病毒能力，孕妇也可使用，是国内外临床治疗HIV病毒和HBV病毒的主要用药。其具体结构式如下：
其中，美国吉利德科学公司在中国申请专利CN2007101962653、CN988074354和CN971974608，分别公开了富马酸替诺福韦的化合物、剂型、合成方法及盐式化合物。专利CN101870713A和专利103641858B报道了两种改良的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成工艺，专利CN101781335B公布了富马酸替诺福韦酯的一种晶型及制备方法，专利CN204502513公开了一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的工艺。关于富马酸替诺福韦二吡呋酯的专利在国内外都有了相应的申请。
尽管富马酸替诺福韦酯的市场价值非常大，但随着越来越多的应用临床，其仍然存在一些副作用，例如，严重肝肿大伴脂肪变性和急性肾衰等。富马酸替诺福韦二吡呋酯经患者肾脏代谢造成的肾脏损伤和HIV/HBV共感染患者的治疗不确定性也逐渐显现。综上，寻求比富马酸替诺福韦二吡呋酯更少健康损伤且更良好药效的药物是有必要的。
积雪草酸(Asiatic acid，AA)又名亚细亚酸，具有乌苏烷型骨架，是中药积雪草提取物中的五环三萜烯类组分。专利CN101176731B公开了积雪草酸在抗纤维化方面的应用，而专利CN103816164B则公开了一种积雪草酸盐在制备抗抑郁药物中的应用。其结构式如下：
近年研究表明，AA具有广泛的药理活性，如肝保护、肾保护、抗抑郁、治疗皮肤创伤、慢性溃疡等。一方面，积雪草酸能够减轻大小鼠酒精肝、D-氨基半乳糖/脂多糖(D-GalN/LPS)和高血脂等造成的肝损伤、减缓肝纤维化进程；另一方面，积雪草酸又能够减轻高糖诱导的氧化应激损伤，缓解高糖诱导的系膜细胞氧化应激损伤以及减少细胞外基质的分泌，对糖尿病肾病大鼠起肾保护作用的同时又能缓解肾组织纤维化进程。
积雪草酸与药物联用成盐也有良好的前景。专利CN102755330B，CN102755329B和CN102755328B公布了积雪草酸盐气雾剂、颗粒剂和微乳胶囊等剂型的制备方法。例如，将AA与13-正辛基小蘗碱(13-B-8-AA)和13-正辛基巴马汀(B-AA)成盐，作用于小鼠白血病细胞L1210、人慢性髓原细胞K562及人肺腺癌细胞A549，发现成盐后的化合物抑制肿瘤生长的作用增强；AA与有抗炎、杀菌、抗癌活性的稀土硝酸盐1∶1配合后对肿瘤细胞抑制率显著增加。
如上，替诺福韦二吡呋酯具有显著的抗乙肝病毒的能力，积雪草酸具有肝保护、肾保护、抗抑郁、抑制肿瘤细胞等功效，然而将两者结合起来用于药用的相关报道却没有见到。本发明人出于寻求更有效地药物和更有利于患者的目的，将二者通过合成方式有机的结合起来，验证了本发明的设想。
综上，用积雪草酸替代富马酸与替诺福韦酯联合成盐，可将富马酸替诺福韦改良成更具潜力的具有保肝保肾功能的抗HIV病毒和HBV病毒的药物。
发明内容
本发明提供一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的化合物，即积雪草酸替诺福韦酯，其具体结构式如下所示：
式(III)中X＝1-2，即X值可为1至2之间的任意值，其中本发明优选值为1。
本发明的另一个目的是提供上述活性化合物积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其具体制备方法如下：
将积雪草酸和替诺福韦二吡呋酯以适当比例加热搅拌溶于适当溶剂后，升至一定温度反应，反应完毕后冷却至一定温度，搅拌析晶一定时间，过滤，并用适当溶剂洗涤滤饼，干燥即获得积雪草酸替诺福韦二吡呋酯。
上述制备方法中所述的溶剂没有特殊限制，以能溶解积雪草酸和替诺福韦二吡呋酯，同时又能使积雪草酸替诺福韦酯析出为佳，本发明选用的溶剂包括异丙醇、丙酮、甲醇、DMSO等单一或者混合溶剂，出于经济与环保的考虑，本发明特别优选溶剂为异丙醇。上述制备方法中所述的适当投料比例，其特征在于积雪草酸：替诺福韦二吡呋酯为1-4:1，本发明特别优选的比例为1：1。
本发明发现替诺福韦可以与积雪草酸反应生成稳定的盐，而且对替诺福韦的纯度要求不高，且收率高，产品稳定性好、纯度高。在制备工艺上也容易做到。为更好地说明本发明的制备工艺的可操作性和稳定性，利用实施例1的样品，按照吉利德公司的富马酸替诺福韦酯(商品名：Viread)的处方制备样品1的相应制剂，与市售的富马酸替诺福韦酯原料药、Viread进行稳定性实验比对，具体比对数据如下：
| 样品 | 0天 | 10天 | 30天 | 60天 |
| 实施例1 | 99.85％ | 99.85％ | 99.82％ | 99.78％ |
| 外购原料药 | 99.90％ | 99.88％ | 99.82％ | 99.75％ |
| 实施例1制剂 | 99.84％ | 99.83％ | 99.81％ | 99.79％ |
| Viread | 99.87％ | 99.84％ | 99.80％ | 99.75％ |
由上表可以看出，积雪草酸替诺福韦二吡呋酯原料与其制备的制剂皆较富马酸替诺福韦二吡呋酯具有较好的稳定性。
本发明的目的还在于提供上述活性化合物的功效和用途，其特征在于其既有抗HBV病毒能力，又有保肝保肾的保健功效。
为了更好说明上述功效，本发明通过以下实验进行验证:
1、通过HepG2.2.15细胞的HBsAg和HBeAg抑制率实验来检测积雪草酸替诺福韦酯的抗病毒能力。
杜制可改良的尹格尔培养基(DMEM,GIBCO):胎牛血清(GIBCO)，
G418(GIBO)0.38g/L，Hepcs(Sigma公司产品)2.38g/L，0.3％L-谷氨酰胺；，噻唑兰(MTT)(Sigma公司产品)用DMEM配成0.4g/L，二甲基亚砜(DMSO)(如臬市化学试剂厂)，HBeAg，HBsAg固相放射免疫试剂测定盒(北京北方生物技术研究所)，2.2.15细胞(引自军事医学科学院五所)。
将长满HepG2.2.15细胞的培养瓶用0.06％胰蛋白酶-EDTA消化2-3min，弃消化液，加培养液轻轻吹打,将细胞配制成1×104/ml种于细胞培养板中,24孔板1ml/孔，于37℃，5％CO2培养48h，贴壁后用于实验。
将积雪草酸、富马酸替诺福韦和积雪草酸替诺福韦酯分别用培养基配成1.25，5，20μg/mL、3种浓度,分别加于24孔板,1ml/孔,每种浓度3孔,另设正常对照,培养于37℃,5％CO2培养箱内，每4天收取培养液,并换加原浓度药液继续培养，将收集的培养液-20℃冻存，于第12天收集完培养液，即进行HBsAg和HBeAg放射免疫测定，将第4、8、12天收集的培养液同时测定,用γ计数器测定每孔药液cpm值。实验重复3次。
计算公式:
药物对抗原抑制百分率(％)＝细胞对照cpm-给药组cpm/细胞对照cpm-空白对照cpm×100％。
表1积雪草酸替诺福韦酯对HepG2.2.15细胞HBsAg和HBeAg分泌抑制率的影响
上述实验结果表明，积雪草酸基本无抗病毒活性，而所合成的积雪草酸替诺福韦酯HepG2.2.15细胞HBsAg和HBeAg的抑制率与富马酸替诺福韦非常相近，说明积雪草酸与替诺福韦成盐后对替诺福韦的抗病毒能力影响较小。
2、通过对给药小鼠ALT，AST，SOD和GSH-Px体内含量检测来检验积雪草酸替诺福韦酯的保肝能力。肝细胞损伤时，肝细胞渗透性增加，AST和ALT血清标志物酶从细胞质中渗透到血液中，使得血液中AST和ALT浓度急剧升高。SOD是机体清除活性氧的重要的抗氧化酶，其活力可反映机体抗氧化能力。SOD，GSH-Px活性的降低导致活性自由基在肝脏中的积累，也会产生有害的影响导致肝损伤和肾脏损伤。
丙氨酸氨基转移酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)，丙二醛(MDA)，超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)试剂盒购于南京建成生物工程研究所。
60只大鼠随机分成6组，每组10只，分别为正常对照组，AA对照组，富马酸替诺福韦治疗组和积雪草酸替诺福韦酯治疗组。AA对照组，富马酸替诺福韦治疗组和积雪草酸替诺福韦酯治疗组分别灌胃给予:8mg/kg AA，富马酸替诺福韦和积雪草酸替诺福韦酯，每日1次。正常对照组给予等量生理盐水，每日1次，连续8周。最后给药1.5小时后，将大鼠用盐酸氯胺酮麻醉处死(30mg/kg，iv)。肝素抗凝管(50U/mL)收集血样。解剖摘取肝组织，并立即用冰生理盐水洗尽表面血液，立即存储于-80℃以供后期分析。
取血样，按照试剂盒说明书测定ALT和AST血清水平。其结果如表1所示。表2积雪草酸替诺福韦酯对小鼠血清AST,ALT的影响(x±s,n＝10)
由上述实验结果可以发现，积雪草酸和成盐后的积雪草酸替诺福韦酯能够略微下调小鼠血清中ALT，AST的含量，但富马酸替诺福韦治疗组ALT，AST的含量却有较为明显的升高。
肝组织加入冰Tris-HCl(5mmol/L的含有2mmol LEDTA，pH 7.4)进行匀浆，匀浆后4℃下1000rpm离心15min。取上清液立即用于测定SOD，GSH-Px。其结果如表2所示。
表3积雪草酸替诺福韦酯对小鼠SOD,GSH-Px的影响(x±s,n＝10)
检测结果可以发现，积雪草酸和成盐后的积雪草酸替诺福韦酯治疗组其肝脏细胞中SOD和GSH-Px的含量略高于正常对照组。但富马酸替诺福韦治疗组肝脏细胞中SOD和GSH-Px的含量则有所下降。
综上，本发明活性药物分子积雪草酸替诺福韦酯不仅具有与富马酸替诺福韦相近的抗HBV病毒能力，又能够在维持体内血清ALT，AST含量的稳定的同时清除肝损伤大鼠体内氧自由基预防肝损伤，凸显了积雪草酸的保肝保肾的保健功效。对于人体内ALT,AST,SOD等含量的调节，有助于人体过度饮酒所致的酒精肝、长期性化学性肝损伤、肝纤维化以及肝细胞星状病变等肝脏疾病的治疗和保健，同时也对患有糖尿病肾病的患者的肾脏保健有益，是一个具有良好前景的药物。
本发明另一方面目的是提供将药物活性分子积雪草酸替诺福韦酯制备成相应的制剂。其中所述的制剂，其特征在于包含各种口服剂型，本发明优选的制剂为片剂、胶囊剂。所述的药物活性分子积雪草酸替诺福韦酯的单一制剂含量为10-500mg，本发明优选10-300mg。
附图说明：
图1：积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的化合物结构
具体实施方式
下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。
实施例1：
将积雪草酸(20g，41mmol)溶于100ml异丙醇,搅拌溶解后，加入替诺福韦二吡呋酯(21g，41mmol)，升温至75℃，搅拌反应6小时，冷却至20℃，再搅拌2小时。过滤，用适量异丙醇洗涤滤饼，真空干燥后获得获得白色固体37.6g，即优选的积雪草酸替诺福韦二吡呋酯(1:1)，纯度99.85％，收率88％。
其结构解析如下：
目标化合物的MS和1H-NMR数据解析如下：
MS(m/z)：[M+H+]＝1008.53。
备注：积雪草酸替诺福韦酯的理论分子量为1007.52。
1H-NMR(DMSO)δ:11.08(br s,1H),8.72(s,1H),8.14(s,1H),6.42(s,4H),6.18(s,2H),5.31(s,1H),4.31(q,J＝8.8Hz,2H),4.04(s,1H),4.00(s,1H),3.88(d,J＝9.7Hz,2H),3.67(s,1H),3.45(d,J＝8.6Hz,2H),3.25(q,J＝9.5Hz,1H),3.20-3.23(m,1H),2.99-3.03(m,1H),2.77(s,1H),2.46(t,J＝9.1Hz,1H),2.08(s,1H),1.93(t,J＝9.2Hz,2H),1.64(q,J＝10.4Hz,2H),1.60(d,J＝11.0Hz,2H),1.52(d,J＝10.2Hz,2H),1.49(t,J＝10.4Hz,2H),1.39-1.41(m,6H),1.35-1.33(m,14H),1.28(s,3H),1.25(t,J＝10.1Hz,2H),1.22(d,J＝9.7Hz,3H),1.17(s,6H),1.14(s,3H),1.07(d,J＝10.5Hz,6H).
从以上数据可得知，目标化合物的MS和1H-NMR谱图所示结构均与优选积雪草酸替诺福韦酯(1:1)的结构相符。
实施例2：
将积雪草酸(80g，16.4mmol)溶于200ml异丙醇,搅拌溶解后，加入替诺福韦二吡呋酯(42g，8.0mmol)，升温至90℃，搅拌20小时，冷却至室温，再搅拌2小时。过滤，用异丙醇洗涤滤饼，真空干燥后获得获得白色固体67.7g，即积雪草酸替诺福韦二吡呋酯(2：1)，纯度99.5％，收率84％。
实施例3：
取放大实施例1制备获得的积雪草酸替诺福韦二吡呋酯300g，乳糖50g，微晶纤维素25g、微粉硅胶2g，硬脂酸镁2.5g填充入空心胶囊。上述积雪草酸替诺福韦二吡呋酯胶囊的制备方法包括下列工艺步骤：
(1)称取上述质量积雪草酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过80目筛；
(2)将过完筛的积雪草酸替诺福韦二吡呋酯、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶置于烘箱中，85～90℃干燥4h；
(3)将乳糖、微晶纤维素和微粉硅胶混合均匀，然后加入积雪草酸替诺福韦二吡呋酯再次混合均匀；
(4)使用干法制粒机进行干法制粒，将所得颗粒过100目筛，收集20目～60目的干颗粒；
(5)将20目以上的物料进行再粉碎后和60目以下的物料进行第二次干法制粒，将适宜大小(20目～60目)的干颗粒合并；
(6)将合并后的颗粒加入上述质量的硬脂酸镁，混合均匀，获得混合粒；
(7)通过胶囊填充机将混合粒填充入空心胶囊，获得积雪草酸替诺福韦二吡呋酯胶囊1000粒，每粒含活性成分积雪草酸替诺福韦二吡呋酯300mg。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (13)
1.一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的化合物结构如下：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：X值可为1至2之间的任意值。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：X值为1。
4.一种制备权利要求1-3的积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：具体步骤是将积雪草酸和替诺福韦二吡呋酯以适当比例加热搅拌溶于适当溶剂后，升至一定温度反应，反应完毕后冷却至一定温度，搅拌析晶一定时间，过滤，并用适当溶剂洗涤滤饼，干燥即获得积雪草酸替诺福韦二吡呋酯。
5.根据权利要求4所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的适当溶剂为异丙醇、丙酮、甲醇、DMSO等单一或者混合溶剂。
6.根据权利要求4所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述的适当溶剂为异丙醇。
7.根据权利要求4所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：积雪草酸：替诺福韦二吡呋酯的比例为1-4:1。
8.根据权利要求4所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：积雪草酸：替诺福韦二吡呋酯的比例为1：1。
9.根据权利要求4所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述制备出的积雪草酸替诺福韦二吡呋酯，可以制成各种口服剂型。
10.根据权利要求9所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述口服剂型，为片剂、胶囊剂。
11.根据权利要求10所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述胶囊剂，其药物活性分子积雪草酸替诺福韦酯的单一制剂含量为10-500mg。
12.根据权利要求10所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：所述胶囊剂，其药物活性分子积雪草酸替诺福韦酯的单一制剂含量为10-300mg。
13.根据权利要求4所述的一种积雪草酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：同时具有与富马酸替诺福韦相近的抗HBV病毒能力和保肝护肝的功效用途。
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