CN108570046A - 一种黄连素-白杨素药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄连素‑白杨素药物共晶及其制备方法，属于药物结晶技术领域。本发明将盐酸黄连素、白杨素和氢氧化钠按比例溶解于乙醇中形成黄连素‑白杨素药物共晶；该共晶结构单元中包括黄连素阳离子、白杨素阴离子和白杨素分子，它们之间的摩尔比为1:1:2，分子式为[C20H18N O4]+[C15H9O4]‑2[C15 H10 O4]。本发明制备方法简便易行，成本低，晶体产率高；且所制得的药物共晶中白杨素在大鼠中的相对生物利用度相对于纯白杨素有显著提高，其相对生物利用度是纯白杨素的1.7倍。

Description

一种黄连素-白杨素药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种黄连素-白杨素药物共晶及其制备方法。
背景技术
药物分子的结晶形式是固体药物发挥药效的核心制约因素。对于特定的药物，多晶型、盐形、共晶等不同的结晶形式决定了不同的药学效果，一种结晶形式可能优于另外一种结晶形式。药物共晶不改变药物分子的化学结构，通过分子间的氢键作用能够有效改善药物分子的成药性， 因而成为一种备受重视的药物结晶形态。2015年7月，美国FDA批准诺华制药公司的抗心脏衰竭新药Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠片）上市，进一步掀起了药物共晶的研究热潮[Chem. Commun., 2016, 52, 640-655]。缬沙坦是一种已上市20年的抗高血压药物，沙库巴曲是一种未进入临床的脑啡肽酶抑制剂。将两者的钠盐通过氢键结合在一起形成的共晶产品Entresto[CN 200680001733.0]，展现出了卓越的抗心衰效果，成为近二十年来全球慢性心衰治疗领域的突破性创新药物。Entresto的成功问世，为药物共晶的研究提供了全新的思路。药物-药物共晶不涉及分子结构的改变，具有明确的超分子结构，比简单的药物组合具有明显的优势。药物-药物共晶，满足药物专利所要求的新颖性、应用性、明确性，是一类全新的创新药物产品。
白杨素是一种天然黄酮类化合物，具有明确的抗肿瘤活性[Int. J. Mol. Sci.2010, 11, 2188-2199]。黄连素是一种天然的生物碱，具有显著的抑菌作用，是一种经典的治疗肠道感染药物。近年来的研究表明，黄连素还具有显著的抗心律失常、降低血糖及血脂、抗肿瘤作用[Expert Opin. Ther Pat. 2016, 26, 229-243]。因此，将黄连素与白杨素这两种天然产物结合在一起形成的药物-药物共晶，将是一种创新的药物结晶产品。目前尚未有黄连素与白杨素形成的药物共晶的公开报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄连素-白杨素药物共晶式，其制备方法简便易行，晶体结构明确，同时包含黄连素和白杨素两种药物活性成分。共晶中白杨素在大鼠中的相对生物利用度比纯白杨素有明显提高，其相对生物利用度是纯白杨素的1.7倍。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种黄连素-白杨素药物共晶，其结构单元中包括黄连素阳离子、白杨素阴离子和白杨素中性分子，它们之间的摩尔比为1:1:2；该共晶属于单斜晶系，P2(1)/c空间群，晶胞参数为：a = 21.6054(6) Å，b = 11.4755(2) Å，c = 21.9743(6) Å，α= 90º，β= 113.248(3) º，γ= 90 º，V = 5005.8(2) Å3，Z = 4，D c = 1.457 g/cm3，分子式为[C20H18N O4]+[C15H9O4]- 2[C15 H10 O4]。
所述的黄连素-白杨素药物共晶，其X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ°± 0.1 表示为：8.2°, 8.9°, 9.8°, 11.3°, 11.8,° 12.8°, 13.7°, 14.5°, 14.8°, 15.5°,16.3°, 16.5°, 17.3°, 17.6°, 18.0°, 18.4°, 18.7°, 19.3°, 19.5°, 19.8°, 20.1°,20.5°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 22.9°, 23.4 °，23.6 °，24.3 °, 24.7 °, 25.0 °, 26.0°, 26.6 °, 27.4 °, 28.1 °, 28.5 °, 28.7 °, 29.5 °, 30.0 °, 31.3 °, 32.3 °,32.6 °, 34.0 °处有特征衍射峰。
所述的黄连素-白杨素药物共晶，白杨素阴离子和白杨素分子通过羟基与酚氧阴离子之间的氢键作用结合在一起。
所述的黄连素-白杨素药物共晶，通过差示扫描量热法测量在200 ℃处有一个熔融分解峰。
所述的黄连素-白杨素药物共晶，在95 % RH条件下，吸收1.6 %的水分。
所述的黄连素-白杨素药物共晶，在大鼠中24 mg/kg剂量下给药的平均化合物药代动力学参数显示，其相对生物利用度是纯白杨素的1.7倍 。
所述的黄连素-白杨素药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将盐酸黄连素、白杨素和氢氧化钠以摩尔比为1:1:1在无水乙醇中混合，室温下搅拌1小时；
（2）将步骤（1）所得溶液中继续加入2摩尔比的白杨素，继续搅拌2小时；
（3）将步骤（2）所得沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，晾干；
（4）将步骤（3）所得固体在无水乙醇中重结晶，得黄色晶体。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明首次制备出黄连素-白杨素药物共晶，其制备方法简便易行，晶体结构明确，同时包含黄连素和白杨素两种药物活性成分；
（2）黄连素-白杨素药物共晶，黄连素先与白杨素形成有机盐，有机盐中的白杨素阴离子与另外2分子的中性白杨素羟基与酚氧阴离子之间的氢键作用结合在一起形成1:3的药物共晶；
（3）本发明所制备的黄连素-白杨素药物共晶，白杨素在大鼠中的相对生物利用度是纯白杨素的1.7倍。
附图说明
图1是实施例1制备的黄连素-白杨素药物共晶的X-射线粉末衍射（XRD）图；
图2是实施例1制备的黄连素-白杨素药物共晶的晶体结构单元；
图3是实施例1制备的黄连素-白杨素药物共晶的差示扫描量热法(DSC) 图；
图4是实施例1制备的黄连素-白杨素药物共晶在25 ℃的动态水蒸汽吸附（DVS）图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
将0.371 g盐酸黄连素、0.254 g白杨素及0.04 g氢氧化钠在分别溶于20 mL无水乙醇中，混合搅拌1小时，分批加入0.254 g白杨素，继续搅拌2小时，得到大量黄色沉淀，抽滤，将所得沉淀用无水乙醇洗涤，晾干；所得粉末在无水乙醇中重结晶，得到黄连素-白杨素药物共晶晶体。
图1是本实施例制备的黄连素-白杨素药物共晶晶体的XRD图。由图1可知，所制备的晶体，以衍射角2θ° ± 0.1 表示为： 8.2°, 8.9°, 9.8°, 11.3°, 11.8,° 12.8°,13.7°, 14.5°, 14.8°, 15.5°, 16.3°, 16.5°, 17.3°, 17.6°, 18.0°, 18.4°, 18.7°,19.3°, 19.5°, 19.8°, 20.1°, 20.5°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 22.9°, 23.4 °，23.6 °，24.3 °, 24.7 °, 25.0 °, 26.0 °, 26.6 °, 27.4 °, 28.1 °, 28.5 °, 28.7 °, 29.5°, 30.0 °, 31.3 °, 32.3 °, 32.6 °, 34.0 °处有特征衍射峰。
图2是本实施例制备的黄连素-白杨素药物共晶的晶体结构单元。由图2可知，所制备的药物共晶，其结构单元中包括黄连素阳离子、白杨素阴离子和白杨素中性分子，它们之间的摩尔比为1:1:2。白杨素阴离子和白杨素分子通过羟基与酚氧阴离子之间的氢键作用结合在一起。
图3是本实施例制备的黄连素-白杨素药物共晶的DSC 图。由图3可见，黄连素-白杨素药物共晶在200 ℃展现出一个熔融峰。
图4是实施例制备的黄连素-白杨素药物共晶的DVS图。由图4可见，黄连素-白杨素药物共晶在 95 % RH条件下，吸收1.6 %的水分。
实施例2
黄连素-白杨素药物共晶在大鼠体内的药代动力学参数：
采用体重190～210g的SD雄性大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按
24 mg/kg（白杨素计量）灌胃给予药物，于给药前及给药后 0.10,0.25,0.25,0.75,1,2，3，6，8，10,12 h 眼球后静脉丛取血约0.5 ml，4000 rpm离心10 min。取200μl血浆，加入甲醇400μl，漩涡振荡2min，10000 rpm离心10 min，取上清，氮气吹干。加入100μl流动相(甲醇：水＝50:50 )，漩涡振荡1min，10000 rpm离心1 min，取上清层40μl进行HPLC-MS检测。HPLC-MS检测系统为Aligent 1260 LC-6410 MS高效液相色谱系统，色谱柱为Ultimate XB-C18(2.1×50 mm,3.5 μm)，流动相为甲醇：水＝50:50，进样量为5μl，流速为0.2 ml/min，柱温为30℃。
表1 是实施例1制备的黄连素-白杨素药物共晶在大鼠中24 mg/kg剂量下给药的平均化合物药代动力学参数。由表1可见，所制备的黄连素-白杨素药物共晶，白杨素在大鼠中的相对生物利用度是纯白杨素的1.7倍。
表1
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种黄连素-白杨素药物共晶，其特征在于：其X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ°± 0.1 表示为：8.2°, 8.9°, 9.8°, 11.3°, 11.8,° 12.8°, 13.7°, 14.5°, 14.8°,15.5°, 16.3°, 16.5°, 17.3°, 17.6°, 18.0°, 18.4°, 18.7°, 19.3°, 19.5°, 19.8°,20.1°, 20.5°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 22.9°, 23.4 °，23.6 °，24.3 °, 24.7 °, 25.0°, 26.0 °, 26.6 °, 27.4 °, 28.1 °, 28.5 °, 28.7 °, 29.5 °, 30.0 °, 31.3 °,32.3 °, 32.6 °, 34.0 °处有特征衍射峰。
2. 根据权利要求1所述的黄连素-白杨素药物共晶，其特征在于：结构单元中包括黄连素阳离子、白杨素阴离子和白杨素分子，它们之间的摩尔比为1:1:2；该共晶属于单斜晶系，P2(1)/c空间群，晶胞参数为：a = 21.6054(6) Å，b = 11.4755(2) Å，c = 21.9743(6) Å，α = 90º，β = 113.248(3) º，γ= 90 º，V = 5005.8(2) Å3，Z = 4，D c = 1.457 g/cm3，分子式为[C20H18N O4]+[C15H9O4]- 2[C15 H10 O4]。
3.根据权利要求2所述的黄连素-白杨素药物共晶，其特征在于：所述白杨素阴离子和2个白杨素分子通过羟基与酚氧阴离子之间的氢键作用结合在一起。
4. 根据权利要求1所述的黄连素-白杨素药物共晶，其特征在于：通过差示扫描量热法测量在200 ℃处有一个熔融分解峰。
5. 根据权利要求1所述的黄连素-白杨素药物共晶，其特征在于：在95 % RH条件下，吸收1.6 %的水分。
6.一种如权利要求1~5中任一项所述的黄连素-白杨素药物共晶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将盐酸黄连素、白杨素和氢氧化钠以摩尔比为1:1:1在无水乙醇中混合，室温下搅拌1小时；
（2）将步骤（1）所得溶液中继续加入2摩尔比的白杨素，继续搅拌2小时；
（3）将步骤（2）所得沉淀过滤，用无水乙醇洗涤，晾干；
（4）将步骤（3）所得固体在无水甲醇中重结晶，得黄色晶体。
7.一种如权利要求1~5中任一项所述的黄连素-白杨素药物共晶在任何药物组合产品中的应用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400598A (zh) * 2018-11-08 2019-03-01 上海工程技术大学 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN110054606A (zh) * 2019-06-05 2019-07-26 闽江学院 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法
CN113264926A (zh) * 2021-05-31 2021-08-17 东北林业大学 一种牡荆素与利血平的共晶及其制备方法
CN113292621A (zh) * 2021-05-19 2021-08-24 国家卫生健康委科学技术研究所 一种黄体酮的药物晶型及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101747405A (zh) * 2010-01-14 2010-06-23 杭州市中医院 小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途
CN101921270A (zh) * 2009-06-16 2010-12-22 海南德泽药物研究有限公司 一种芒果苷小檗碱盐及其制备方法与用途
CN103204850A (zh) * 2013-03-28 2013-07-17 湖南中医药大学 乙酰水杨酸小檗碱盐及其制剂的制备方法和用途
WO2016110250A1 (zh) * 2015-01-07 2016-07-14 常州德泽医药科技有限公司 芒果苷 -6-o- 小檗碱盐及其制备方法与用途
CN107188890A (zh) * 2017-06-13 2017-09-22 闽江学院 一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921270A (zh) * 2009-06-16 2010-12-22 海南德泽药物研究有限公司 一种芒果苷小檗碱盐及其制备方法与用途
CN101747405A (zh) * 2010-01-14 2010-06-23 杭州市中医院 小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途
CN103204850A (zh) * 2013-03-28 2013-07-17 湖南中医药大学 乙酰水杨酸小檗碱盐及其制剂的制备方法和用途
WO2016110250A1 (zh) * 2015-01-07 2016-07-14 常州德泽医药科技有限公司 芒果苷 -6-o- 小檗碱盐及其制备方法与用途
CN107188890A (zh) * 2017-06-13 2017-09-22 闽江学院 一种结晶形式的无引湿性原儿茶酸黄连素一水合物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400598A (zh) * 2018-11-08 2019-03-01 上海工程技术大学 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN109400598B (zh) * 2018-11-08 2020-11-20 上海工程技术大学 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN110054606A (zh) * 2019-06-05 2019-07-26 闽江学院 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法
CN110054606B (zh) * 2019-06-05 2021-04-27 闽江学院 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法
CN113292621A (zh) * 2021-05-19 2021-08-24 国家卫生健康委科学技术研究所 一种黄体酮的药物晶型及其应用
CN113264926A (zh) * 2021-05-31 2021-08-17 东北林业大学 一种牡荆素与利血平的共晶及其制备方法

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