JP2021508338A - セスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、セスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途を提供し、結晶形Aの粉末X線回折パターンにおいて、2θ回折角が、6.840±0.2、9.390±0.2、15.980±0.2、16.830±0.2、17.780±0.2、18.760±0.2、19.340±0.2、20.400±0.2、21.910±0.2、23.280±0.2、25.520±0.2、26.680±0.2、27.490±0.2、32.110±0.2、32.300±0.2、37.980±0.2、44.230±0.2に対応する位置で特徴的回折ピークを有する。本発明の前記結晶形Aは、結晶化度が高く、吸湿性がほぼなく、より好ましい溶出速度論を示し、そしてバイオアベイラビリティが85.8%に達する。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明は、医薬結晶形の技術分野に属し、特にセスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途に関する。
セスキテルペン系誘導体は、特発性肺線維症(IPF)の用途に用いられ、その中でも、構造式(I)の化合物がある。ブレオマイシンにより誘導されるマウス特発性肺線維症モデルでは、該化合物は、一定の治療効果を有する。
また、従来技術では、構造式(I)のセスキテルペン誘導体の化学合成プロセス、および抗腫瘍薬を調製する用途がある。
しかし、従来の構造式(I)のセスキテルペン誘導体は、調製プロセスが複雑であり、吸湿性が高く、加水分解や水により起こる他の分解プロセスが発生しやすく、水により起こる粒子間の架橋により医薬品有効成分(API)粒子が粘着しやすくなり、溶出速度論性能が悪い。さらに、従来の構造式(I)のセスキテルペン誘導体のバイオアベイラビリティは低い。
以上に鑑み、本発明は、従来のセスキテルペン誘導体の吸湿性が高く、加水分解や水により起こる他の分解プロセスが発生しやすく、水により起こる粒子間の架橋によりAPI粒子が粘着しやすくなり、溶出速度論性能が悪く、バイオアベイラビリティが低いなどの問題を解決するために、セスキテルペン誘導体の結晶形、およびその調製方法と用途を提案することを目的とする。
上記目的を達成させるために、本発明の技術案は以下のように実現される。
セスキテルペン誘導体の結晶形Aであって、前記セスキテルペン誘導体の構造式は、
(I)であり、
前記結晶形Aの粉末X線回折パターンにおいて、2θ回折角が、(PXRD)6.840±0.2、9.390±0.2、15.980±0.2、16.830±0.2、17.780±0.2、18.760±0.2、19.340±0.2、20.400±0.2、21.910±0.2、23.280±0.2、25.520±0.2、26.680±0.2、27.490±0.2、32.110±0.2、32.300±0.2、37.980±0.2、44.230±0.2に対応する位置で特徴的回折ピークを有する。
前記結晶形Aの粉末X線回折パターンにおいて、2θ回折角が、(PXRD)6.840±0.2、9.390±0.2、15.980±0.2、16.830±0.2、17.780±0.2、18.760±0.2、19.340±0.2、20.400±0.2、21.910±0.2、23.280±0.2、25.520±0.2、26.680±0.2、27.490±0.2、32.110±0.2、32.300±0.2、37.980±0.2、44.230±0.2に対応する位置で特徴的回折ピークを有する。
好ましくは、前記結晶形Aの粉末X線回折パターンにおいて、2θ回折角が、6.840、9.390、15.980、16.830、17.780、18.760、19.340、20.400、21.910、23.280、25.520、26.680、27.490、32.110、32.300、37.980、44.230に対応する位置で特徴的回折ピークを有する。
さらに、前記結晶形Aの粉末X線回折パターンが図1に示される。
セスキテルペン誘導体の結晶形Aの調製方法であって、前記構造式(I)の化合物を単一の溶媒で溶解して再結晶することにより、結晶形Aを調製し、
好ましくは、溶媒は酢酸エチルであり、
好ましくは、酢酸エチルの使用量は構造式(I)の化合物の10〜100倍であり、
好ましくは、加熱温度は20〜80℃である。
好ましくは、溶媒は酢酸エチルであり、
好ましくは、酢酸エチルの使用量は構造式(I)の化合物の10〜100倍であり、
好ましくは、加熱温度は20〜80℃である。
好ましくは、溶媒として酢酸エチルが使用され、溶媒の使用量は構造式(I)の化合物の25倍であり、加熱温度は78℃である。
セスキテルペン誘導体の結晶形Aの用途であって、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを薬物として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを抗肺線維症薬として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを抗腫瘍薬として用いる。
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを抗肺線維症薬として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを抗腫瘍薬として用いる。
医薬組成物であって、請求項1〜3のいずれか1項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Aを含む。
さらに、前記医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む。
さらに、前記医薬組成物は、経口投与または非経口投与に用いられる。例えば、好ましい実施形態は、経口投与用の錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液もしくはエリキシル剤に適した形態、または経口投与シロップ、懸濁液もしくはエリキシル剤の形態の調製に適した組成物を含む。他の好ましい実施形態には、非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態、または非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態の調製に適した組成物が含まれる。
好ましくは、前記組成物は、活性成分である構造式(I)の結晶形Aおよび吸入製剤に適用できる少なくとも1種の薬用補助剤を含み、
好ましくは、前記吸入医薬組成物は、霧化吸入剤、エアロゾル剤または粉末エアロゾル剤である。好ましくは、エアロゾル剤である。
好ましくは、前記吸入医薬組成物は、霧化吸入剤、エアロゾル剤または粉末エアロゾル剤である。好ましくは、エアロゾル剤である。
前記吸入医薬組成物であるエアロゾル剤の処方は、活性成分1〜10重量部、推進剤5000〜10000重量部、溶媒100〜500重量部であり、前記推進剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134a)、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンから選ばれる1種以上であり、前記溶媒は、グリセリナム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールおよびオレイン酸から選ばれる1種以上である。前記推進剤は、好ましくは、1,1,1,2−テトラフルオロエタンである。前記好ましい溶媒は、エタノールである。
さらに、前記組成物は、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを1mg〜1000mgの量で含む単位剤形である。
医薬組成物は、各種の癌を治療するために提供される。この癌には、婦人科癌類、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、膣癌、陰部癌、子宮/子宮内膜癌、妊娠性絨毛腫瘍、卵管癌、子宮肉腫;内分泌癌類、例えば、副腎癌、下垂体癌、膵臓癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腫瘍;骨癌類、例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫など;肺癌類、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌;脳およびCNS腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、聴神経腫、神経膠腫およびその他の脳腫瘍、脊髄腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、進行性結腸直腸腺癌;胃腸癌類、例えば、肝臓癌、肝外胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌、胃癌、食道癌、小腸癌;泌尿生殖器癌類、例えば、陰茎癌、精巣癌、前立腺癌;頭頸部腫瘍類、例えば、鼻癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、口腔癌、唇癌、唾液腺癌、咽頭癌、下咽頭癌、中咽頭癌;血液癌類、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、急性前骨髄球性白血病、血漿細胞性白血病;骨髄癌の血液障害、例えば、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、ファンコーニ貧血、再生不良性貧血、特発性マクログロブリン血症;リンパ腫類、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、エイズ関連リンパ腫;眼癌類、例えば、網膜芽細胞腫、ブドウ膜黒色腫;皮膚癌類、例えば、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞癌;軟部肉腫類、例えば、カポジ肉腫、小児軟部肉腫、成人軟部肉腫;泌尿器系癌、例えば、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌、転移性細胞癌が含まれる。好ましくは、乳癌、結腸直腸癌、肺癌の治療に用いられる。
従来技術に比べて、本発明の前記セスキテルペン誘導体の結晶形Aは、以下の利点を有する。
本発明の前記化合物(I)の結晶形Aは、結晶化度が高く、吸湿性がほぼなく、結晶形の変化を引き起こすことなくジェットミリングにより微粉化することができ、さらに、結晶形Aは、加水分解やほかの水によって引き起こされる分解プロセスの可能性がより低く、水の存在によって引き起こされるフマル酸塩から遊離塩基への部分的な変換の可能性がより低くなる。API粒子は、粒子同士が水を介して架橋するため、粘着の可能性が低くなり、結晶形Aは、より好ましい溶解速度論を示す。さらに、本発明の前記化合物(I)の結晶形Aは、高いバイオアベイラビリティを有し、85.8%に達する。
特に定義しない限り、以下の実施例に使用される技術的用語は、当業者が理解する一般的な意味と同じである。特に断らない限り、以下の実施例に使用される試験試薬はすべて一般的な生化試薬であり、前記実験方法は、一般的な方法である。
以下、実施例および図面にて本発明を詳しく説明する。以下の実施案に使用される分析機器の型番およびパラメータは、X−ray:CuKa36kV20mAである。比較例1である構造式(I)の化合物は、再結晶を行わずに得られるアモルファス粉末である。
実施例1
構造式(I)の化合物(2g)と酢酸エチル(20ml)を混合し、撹拌しながら78℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流し、次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、25℃で真空乾燥させ、結晶形Aの製品1.6gを得た。
構造式(I)の化合物(2g)と酢酸エチル(20ml)を混合し、撹拌しながら78℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流し、次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、25℃で真空乾燥させ、結晶形Aの製品1.6gを得た。
実施例1で得られた結晶形Aの製品について粉末X線回折分析を行い、粉末X線回折パターン(PXRD)を図1に示した。
実施例2
構造式(I)の化合物(2g)と酢酸エチル(100ml)を混合し、撹拌しながら78℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流した。次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、25℃で真空乾燥させ、結晶形Aの製品1.2gを得た。
構造式(I)の化合物(2g)と酢酸エチル(100ml)を混合し、撹拌しながら78℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流した。次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、25℃で真空乾燥させ、結晶形Aの製品1.2gを得た。
実施例3
構造式(I)の化合物(2g)と酢酸エチル(200ml)を混合し、撹拌しながら25℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流した。次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、25℃で真空乾燥させ、結晶形Aの製品0.92gを得た。
構造式(I)の化合物(2g)と酢酸エチル(200ml)を混合し、撹拌しながら25℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで還流した。次に、撹拌しながら自然冷却し、白色結晶を析出させた。ろ過して冷たい酢酸エチルで洗浄して、25℃で真空乾燥させ、結晶形Aの製品0.92gを得た。
実施例1、実施例2および実施例3で製造された結晶形Aの製品をはかり瓶に入れて、精密に量り、瓶の蓋を開けて、乾燥器の上部に配置し、25℃、湿度75%の恒温恒湿培養箱に入れて、3つの部分を平行に操作し、それぞれ2週間、1ヵ月および2ヵ月後、取り出して重量を量り、構造式(I)の化合物であるアモルファス粉末を比較例1として、さまざまな時間保管した後、吸湿性を表1に示した。
吸湿率=(吸湿後の重量−吸湿前の重量)/吸湿前の重量×100%
吸湿率=(吸湿後の重量−吸湿前の重量)/吸湿前の重量×100%
表1 各種の構造式(I)の化合物の吸湿率結果(%)
上表から分かるように、構造式(I)のアモルファス化合物に比べて、本発明の構造式(I)の化合物の結晶形Aの吸湿性が明らかに低減した。
吸収実験および動物有効性実験のいずれも、以下の方法で調製された構造式(I)の化合物の結晶形Aが使用された。
構造式(I)の化合物と酢酸エチルを混合し、実施例2の方法で構造式(I)の化合物の結晶形Aを得た。
一、吸収実験
(一)実験方法
試験ラットは、品種Sprague Dawley、合計7匹であり、1匹を空白対照(空白血漿を使用)とし、3匹に尾静脈注射(30mpk)、3匹に強制的経口投与(150mpk)した。設定した時刻で、眼窩静脈からヘパリンナトリウムを含む採血管に血液を採取し、3500rpm、4℃で10min遠心分離し、血漿の上清をEPチューブに採取して、血液における構造式(I)の化合物の含有量を検出した。次の式に従ってバイオアベイラビリティを計算した。
バイオアベイラビリティF%=(AUCpo/AUCIV)×(用量IV/用量po)×100%
試験ラットは、品種Sprague Dawley、合計7匹であり、1匹を空白対照(空白血漿を使用)とし、3匹に尾静脈注射(30mpk)、3匹に強制的経口投与(150mpk)した。設定した時刻で、眼窩静脈からヘパリンナトリウムを含む採血管に血液を採取し、3500rpm、4℃で10min遠心分離し、血漿の上清をEPチューブに採取して、血液における構造式(I)の化合物の含有量を検出した。次の式に従ってバイオアベイラビリティを計算した。
バイオアベイラビリティF%=(AUCpo/AUCIV)×(用量IV/用量po)×100%
時刻の設定は表2に示す。
(二)実験結果
尾静脈注射投与(30mpk)と強制的経口投与(150mpk)の場合の薬物血中濃度−時間曲線は、それぞれ図2および図3に示した。
尾静脈注射投与(30mpk)と強制的経口投与(150mpk)の場合の薬物血中濃度−時間曲線は、それぞれ図2および図3に示した。
薬物動態パラメータは表3に示す。
F%=(AUCpo/AUCIV)×(用量IV/用量po)×100%=(10452710/2437190)×(30/150)×100%=85.8%
AUCpoは薬物を経口投与した場合の血漿中薬物濃度−時間曲線下面積、AUCIVは薬物を静脈内投与した場合の血漿中薬物濃度−時間曲線下面積、用量IVは注射された薬物の投与量、用量poは経口した薬物の投与量、Tmax(h)は血漿中薬物濃度ピークに達する時間、T1/2(h)は薬物血中濃度の半減期、Cmax(ng/mL)は血漿中薬物濃度−時間曲線の薬物ピーク濃度である。
二、動物有効性
構造式(I)の化合物から、実施例2の方法により構造式(I)の化合物の結晶形Aを調製し、この結晶形Aを強制的経口投与することにより、動物有効性試験を実施した。
構造式(I)の化合物から、実施例2の方法により構造式(I)の化合物の結晶形Aを調製し、この結晶形Aを強制的経口投与することにより、動物有効性試験を実施した。
(一)試験方法
試験マウスは、品種C57BL/6、合計35匹であり、1群7匹とし、生理食塩水群、ブレオマイシン群、ニンテダニブ投与群(100mpk)、ピルフェニドン投与群(200mpk)、構造式(I)の化合物の結晶形Aの投与群(100mpk)であった。0日目に、ブレオマイシン(2U/kg)の気管注射によってIPFモデルが作成され、0〜7日目はマウスの炎症期であり、7〜14日目はマウスの線維化の継続進行期であった。7日目から投与し始め、14日目に材料を取って、麻酔後にマウスの肺機能を測定し、次に左肺を取って病理学的切片を作製し、右肺を取ってヒドロキシプロリンを測定した。
試験マウスは、品種C57BL/6、合計35匹であり、1群7匹とし、生理食塩水群、ブレオマイシン群、ニンテダニブ投与群(100mpk)、ピルフェニドン投与群(200mpk)、構造式(I)の化合物の結晶形Aの投与群(100mpk)であった。0日目に、ブレオマイシン(2U/kg)の気管注射によってIPFモデルが作成され、0〜7日目はマウスの炎症期であり、7〜14日目はマウスの線維化の継続進行期であった。7日目から投与し始め、14日目に材料を取って、麻酔後にマウスの肺機能を測定し、次に左肺を取って病理学的切片を作製し、右肺を取ってヒドロキシプロリンを測定した。
(二)試験結果
1)病理学的切片
病理学的切片の結果を図4に示した。病理学的切片は、マウスの肺線維化の程度を明確に反映することができる。病理学的切片から、構造式(I)の化合物の結晶形Aは、肺線維化病巣の面積を大幅に縮小し、肺胞構造を正常化することができていた。
1)病理学的切片
病理学的切片の結果を図4に示した。病理学的切片は、マウスの肺線維化の程度を明確に反映することができる。病理学的切片から、構造式(I)の化合物の結晶形Aは、肺線維化病巣の面積を大幅に縮小し、肺胞構造を正常化することができていた。
2)肺線維化面積
肺線維化面積を図5に示した。投与群の肺線維化面積は、陽性薬であるニンテダニブおよびピルフェニドンのそれよりも小さく、構造式(I)の化合物の結晶形Aは陽性薬よりも優れていた。
肺線維化面積を図5に示した。投与群の肺線維化面積は、陽性薬であるニンテダニブおよびピルフェニドンのそれよりも小さく、構造式(I)の化合物の結晶形Aは陽性薬よりも優れていた。
3)ヒドロキシプロリンの発現
肺の線維化は、肺線維芽細胞の活性化とコラーゲンの過剰分泌を引き起こす可能性があり、ヒドロキシプロリンはコラーゲンの主成分であり、コラーゲンのレベルは、ヒドロキシプロリンのレベルによって間接的に反映され得る。図6に示すように、構造式(I)の化合物の結晶形Aの投与群は、肺のコラーゲン含有量を有意に減少できることが示された。
肺の線維化は、肺線維芽細胞の活性化とコラーゲンの過剰分泌を引き起こす可能性があり、ヒドロキシプロリンはコラーゲンの主成分であり、コラーゲンのレベルは、ヒドロキシプロリンのレベルによって間接的に反映され得る。図6に示すように、構造式(I)の化合物の結晶形Aの投与群は、肺のコラーゲン含有量を有意に減少できることが示された。
4)強制肺活量
図7に示すように、IPF患者の臨床的強制力容量(FVC)は大幅に減少し、構造式(I)の化合物の結晶形AはマウスのFVCを大幅に改善できた。
図7に示すように、IPF患者の臨床的強制力容量(FVC)は大幅に減少し、構造式(I)の化合物の結晶形AはマウスのFVCを大幅に改善できた。
構造式(I)の化合物の結晶形Aは、特発性肺線維症を有意に緩和することができ、陽性薬であるピルフェニドンおよびニンテダニブよりも優れていた。
また、実施例1および実施例3で採用された方法によって調製された構造式(I)の化合物の結晶形Aのバイオアベイラビリティもすべて85.5を超え、特発性肺線維症を有意に緩和することができた。
上記は本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の精神および原理の範囲内で行われる変更、同等置換、改良なども本発明の保護範囲に含まれる。
Claims (10)
- セスキテルペン誘導体の結晶形Aであって、前記セスキテルペン誘導体の構造式は、
前記結晶形Aの粉末X線回折パターンにおいて、2θ回折角が、6.840±0.2、9.390±0.2、15.980±0.2、16.830±0.2、17.780±0.2、18.760±0.2、19.340±0.2、20.400±0.2、21.910±0.2、23.280±0.2、25.520±0.2、26.680±0.2、27.490±0.2、32.110±0.2、32.300±0.2、37.980±0.2、44.230±0.2に対応する位置で特徴的回折ピークを有する、ことを特徴とする、セスキテルペン誘導体の結晶形A。 - 前記結晶形Aの粉末X線回折パターンにおいて、2θ回折角が、6.840、9.390、15.980、16.830、17.780、18.760、19.340、20.400、21.910、23.280、25.520、26.680、27.490、32.110、32.300、37.980、44.230に対応する位置で特徴的回折ピークを有する、ことを特徴とする、請求項1に記載の結晶形A。
- 前記結晶形Aの粉末X線回折パターンが図1に示される、ことを特徴とする、請求項1に記載の結晶形A。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Aの調製方法であって、
前記構造式(I)の化合物を単一の溶媒で溶解して再結晶することにより、結晶形Aを調製し、
好ましくは、溶媒は酢酸エチルであり、
好ましくは、酢酸エチルの使用量は構造式(I)の化合物の10〜100倍であり、
好ましくは、加熱温度は20〜80℃である、ことを特徴とする、調製方法。 - 溶媒として酢酸エチルが使用され、溶媒の使用量は構造式(I)の化合物の25倍であり、加熱温度は78℃である、ことを特徴とする、請求項4に記載の結晶形Aの調製方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Aの用途であって、
セスキテルペン誘導体の結晶形Aを薬物として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを抗肺線維症薬として用い、
好ましくは、セスキテルペン誘導体の結晶形Aを抗腫瘍薬として用いる、ことを特徴とする、用途。 - 医薬組成物であって、
請求項1〜3のいずれか1項に記載のセスキテルペン誘導体の結晶形Aを含む、ことを特徴とする、医薬組成物。 - 1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む、ことを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、経口投与または非経口投与に用いられ、
好ましくは、前記医薬組成物は、活性成分である構造式(I)の結晶形Aおよび吸入製剤に適用できる少なくとも1種の薬用補助剤を含み、
好ましくは、霧化吸入剤、エアロゾル剤または粉末エアロゾル剤であり、
好ましくは、前記エアロゾル剤の処方は、構造式(I)の結晶形A 1〜10重量部、推進剤5000〜10000重量部、溶媒100〜500重量部であり、
好ましくは、前記推進剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンから選ばれる1種以上であり、前記溶媒は、グリセリナム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールおよびオレイン酸から選ばれる1種以上であり、
好ましくは、前記推進剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタンであり、
好ましくは、前記好適な溶媒はエタノールである、ことを特徴とする、請求項7または8に記載の医薬組成物。 - セスキテルペン誘導体の結晶形Aを1mg〜1000mgの量で含む単位剤形である、ことを特徴とする、請求項7または8に記載の医薬組成物。
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