JP2024516733A - Ｎ－｛３－［（１ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態並びに関連する生成物及び方法 - Google Patents

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Abstract

Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］－フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態が提供される。一般的にキナーゼを調節するための、特にＰＡＨを治療するための関連する方法を含む、結晶形態を含有する薬学的組成物及び剤形も提供される。

Description

本発明は、Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態、並びにそのような結晶形態を含む生成物、並びにそれらの使用及び調製に関連する方法に関する。
受容体チロシンキナーゼは、細胞の再生、リモデリング、発生及び分化を調節する膜貫通ポリペプチドである。受容体チロシンキナーゼの中には、血小板由来成長因子受容体（platelet derived growth factor receptor、ＰＤＧＦＲ）があり、これは肺疾患、組織線維症、及び固形腫瘍に関連する。
肺疾患の中で、肺高血圧症（pulmonary hypertension、ＰＨ）は、高い罹患率及び死亡率に関連する肺血管系のまれな障害である。この疾患の病理には、肺細動脈を通る血流を妨げる、無秩序な血管新生及び異常な新生内膜細胞増殖の網状病変が含まれる。公知のキナーゼ受容体阻害剤、特に公知のＰＤＧＦＲ阻害剤は、経口的に利用可能ではなく、ＰＨ発生に寄与し得るオフターゲット効果に関連し、かつ／又は用量制限副作用に関連する。したがって、用量制限副作用に関与することが知られている他のキナーゼ（例えば、ｃＫｉｔ、ＦＬＴ３、及びＶＥＧＦＲ２）よりも改善された効力及び選択性でＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβを阻害することができる薬剤が必要とされている。
ＧＢ００２又はセラルチニブ（Seralutinib）としても知られるＮ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミド（以下、「化合物１」と呼ぶ）は、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβシグナル伝達の非常に強力かつ選択的な阻害剤である。化合物１は、肺動脈性高血圧症（pulmonary arterial hypertension、ＰＡＨ）の吸入治療として臨床開発中である。化合物１の非晶質形態は、米国特許第９，８１５，８１５号及び同第１０，２３１，９６６号に記載されており、噴霧乾燥粉末製剤は、米国特許第９，９２５，１８４号に記載されている。化合物１は、以下の構造を有する。
Figure 2024516733000002
化合物１の臨床的有望性を考慮すると、特に吸入による送達に適した薬学的薬製品に関連して、化合物１の新規の、改善された、及び／又は強化された形態、並びに化合物１を含む組成物、並びにその製造及び使用に関する方法が必要とされている。本発明は、以下の詳細な説明及び添付の図面によって証明されるように、これらの必要性及び関連する必要性を満たす。
固体薬物形態は、非晶質又は結晶状態のいずれかで存在し得る。結晶形態の場合、分子は三次元格子部位に位置する。化合物が溶液又はスラリーから再結晶する場合、それは、異なる空間格子配置で結晶化することがあり、これは「多形」と呼ばれる特性であり、異なる結晶形態は「多形体」又は個々に「多形」と呼ばれる。所与の物質の異なる多形体は、溶解度及び解離、真の密度、結晶形状、圧縮挙動、流動特性、並びに／又は固体状態安定性などの１つ以上の物理的特性に関して互いに異なり得る。２つ（又はそれ以上）の多形形態で存在する化学物質の場合、不安定な形態は、一般に、十分な時間の後に所与の温度でより熱力学的に安定な形態に変換する。この変換が急速でない場合、熱力学的に不安定な形態は「準安定」形態と呼ばれる。一般に、安定な形態は、最高の融点、最低の溶解度、及び最大の化学的安定性を示す。しかしながら、準安定形態は、通常の貯蔵条件下で十分な化学的及び物理的安定性を示して、商業的形態でのその使用を可能にし得る。この場合、準安定な形態は、安定性が低いが、安定な形態よりも望ましい特性、例えば、高い溶解度又はより良好な経口生物学的利用能を示し得る。
したがって、一実施形態において、化合物１の新規な固体結晶形態が提供される。より具体的な実施形態において、新規固体結晶形態は、本明細書において「形態Ａ」及び「形態Ｂ」と称される化合物１の２つの異なる多形体である。
一実施形態において、結晶形態が形態Ａである化合物１の結晶形態が提供され、更なる一実施形態において、実質的に純粋な形態Ａである。形態Ａは、（例えば）Ｘ線粉末回折（X-ray powder diffraction、ＸＲＰＤ）及びそれによって生成された特徴的な回折図を含む、本明細書に開示される様々な分析技術によって特徴付けられ得る。
一実施形態において、結晶形態が形態Ｂである化合物１の結晶形態が提供され、更なる一実施形態において、実質的に純粋な形態Ｂである。形態Ｂは、（例えば）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及びそれによって生成された特徴的な回折図を含む、本明細書に開示される様々な分析技術によって特徴付けられ得る。
一実施形態において、結晶形態が形態Ａ及び形態Ｂの混合物である化合物１の結晶形態が提供される。以下に定義されるように、混合物は、一方の結晶形態が他方の結晶形態の５～９５重量％の範囲の比で存在する場合に提供される（この範囲より上又は下の形態Ａ及び形態Ｂの比は、実質的に純粋な結晶形態の特徴である）。
別の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物１の固体結晶形態を含む薬学的組成物が提供される。このような組成物は、様々な形態で製剤化されてもよい。例えば、組成物は、呼吸器への投与のために、例えば吸入可能な粉末の形態で、又は乾燥粉末として製剤化され得る。このような粉末形態は、例えば、それらのサイズによって（例えば、半分が特定の直径より上であり、半分が特定の直径より下である容量分布、略して「Ｄｖ５０」によって）更に特徴付けられ得る。
一実施形態において、薬学的組成物は、追加の治療活性剤（すなわち、化合物１の結晶形態に加えて）を含んでもよい。
一実施形態において、薬学的組成物はロイシンを含むことができ、より具体的な一実施形態において、ロイシンは化合物１の固体結晶形態を被覆する。関連する一実施形態において、ロイシン被覆形態は、湿式研磨によって得られる。
別の実施形態において、化合物１の固体結晶形態を含む固体単位剤形が提供される。そのような剤形は、使用のために市販されている形態の薬物製品を指す。例えば、単位剤形は、呼吸器への投与に適した形態、例えば、乾燥粉末吸入器とともに使用されるものを含有するカプセル又はブリスターを含む、例えば、吸入可能な粉末形態又は乾燥粉末であってもよい。
別の実施形態において、キナーゼ阻害によって調節される疾患又は状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の化合物１の結晶形態、それを含む薬学的組成物、又はそれを含む固体単位剤形を投与することを含む、方法が提供される。より具体的な一実施形態において、キナーゼは、血小板由来成長因子ＰＤＧＦＲ、より具体的にはＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβなど（ただしこれらに限定されない）のチロシンキナーゼである。
一実施形態において、疾患又は状態は、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、薬物誘導性ＰＡＨ、毒素誘導性ＰＡＨ、又は二次疾患を伴うＰＡＨであり、より具体的な実施形態において、ＰＡＨである。
更に別の実施形態において、酢酸エチルを含む溶媒から結晶化することによって化合物１の固体結晶形態を調製するためのプロセスが提供される。一実施形態において、溶媒は、水及びｎ－ヘプタン又はエタノールのいずれかを更に含んでもよい。
一実施形態において、本出願人らは、驚くべきことに、化合物１の形態Ａを酢酸エチル中でスラリー化し、その温度を約１０℃～約４５℃に１分～９０時間保持することによって、結晶形態Ａから結晶形態Ｂを調製するためのプロセスを見出した。
特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を包含する。カラー図面を有する本特許又は特許出願公開のコピーは、請求及び必要な料金の支払いに応じて庁によって提供されるであろう。
１００℃（下のトレース）及び１５０℃（上のトレース）で加熱した後の非晶質化合物１のＸＲＰＤ。 ３２０℃に加熱した非晶質化合物１のＤＳＣ。 ２００℃に（加熱した非晶質化合物１のＤＳＣ。 Ｔｇ及びΔＣｐのための２００℃までの第１の走査である、非晶質化合物１のＤＳＣ。 非晶質化合物１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。 非晶質化合物１の１Ｈ－１３Ｃ異種核一量子コヒーレンス（Heteronuclear Single Quantum Coherence、ＨＳＱＣ）ＮＭＲスペクトル。 非晶質化合物１についての加熱速度（ｑ）対１／Ｔｇのプロット。 実施例３Ｂに記載のエタノールスラリー（結晶形態Ｂ）についてのＸ線粉末回折図（X-Ray Powder Diffractogram、ＸＲＰＤ）比較：出発材料（上のトレース１）、２４時間後（２）、２４時間後（３）、並びに水の添加及び７２時間後（下のトレース４）。 化合物１、形態ＡのＸＲＰＤ。 化合物１、形態ＢのＸＲＰＤ。 化合物１、形態ＡのＤＳＣ曲線。 化合物１、形態ＢのＤＳＣ曲線。 化合物１、形態ＡのＴＧＡサーモグラム。 化合物１、形態ＢのＴＧＡサーモグラム。 化合物１、形態Ａの赤外線スペクトル 化合物１、形態Ｂの赤外線スペクトル １０℃でのエタノール中の化合物１の結晶形態ＡのスラリーのＸＲＰＤ。 室温でのエタノール中の化合物１の結晶形態ＡのスラリーのＸＲＰＤ。 ４５℃でのエタノール中の化合物の結晶形態ＡのスラリーのＸＲＰＤ。 化合物１の結晶形態Ａ及びＢについての酢酸エチル±水中での溶解度曲線（ｍｇ／ｍＬ対温度）。 化合物１の結晶形態Ａ及びＢの溶解度曲線の比較。 化合物１の結晶形態Ａ及びＢの混合物を含有するサンプルについてのＴＧＡ。 回折図比較：参照（上）、ＴＧＡ後のサンプル（中）、及び初期サンプル（下）。 化合物１、形態Ａの結晶構造のＯＲＴＥＰプロット表示。 化合物１の結晶多形形態ＡのＸＲＰＤ ２θ回折図。 化合物１の可視光非偏光（上）及び偏光（下）顕微鏡画像。 化合物１のＬＣ－ＭＳスペクトル。 化合物１のＨＰＬＣクロマトグラム。 化合物１のＴＧ／ＤＴＡサーモグラム、ＴＧ上部トレース｜ＤＴ下部トレース。 化合物１のＤＳＣサーモグラム：（ａ）初めの加熱ステップ；（ｂ）冷却ステップ、及び第２の加熱（２０～２００℃）。 化合物１についてのＧＶＳ等温線（二重サイクル）。 化合物１についてのＧＶＳ動態プロット。 凍結乾燥前（上）及び凍結乾燥後（下）の化合物１のＸＲＰＤ ２θ回折図。 温度（周囲、２５℃、４０℃、８０℃）及び相対湿度（周囲、６０％、７５％）の様々な条件下で１週間保存した後の化合物１のＸＲＰＤ回折図。 様々な緩衝液中でスラリー化する前及び後の化合物１のＸＲＰＤ回折図。 化合物１、形態Ｂの構造のＯＲＴＥＰ－プロット表示（５０％）。 ＳＣＸＲＤからのシミュレートされたパターン（下）と参照形態Ｂパターン（上）とのＰＸＲＤ比較。 それぞれ４時間及び７２時間にわたる化合物１の平均濃度－時間プロファイル（±ＳＤ）。（処置Ａ－試験製剤、処置Ｂ－参照製剤）。 それぞれ４時間及び７２時間にわたる化合物１の平均濃度－時間プロファイル（±ＳＤ）。（処置Ａ－試験製剤、処置Ｂ－参照製剤）。
本開示によれば、化合物１の新規な固体結晶形態が提供される。より具体的な実施形態において、新規固体結晶形態は、化合物１の２つの異なる多形体、すなわち、形態Ａ及び形態Ｂである。形態Ａ及び形態Ｂは、結晶格子の構造において化合物１の非晶質形態とは異なり、各形態は、特有のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び示差走査熱量計（differential scanning calorimeter、ＤＳＣ）サーモグラムを与える。
本明細書で使用される場合、「非晶質」とは、繰り返し結晶格子が存在しないことから生じる秩序のある回折線がないことを指す。本明細書で使用される場合、Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの非晶質形態は、米国特許第９，８１５，８１５号（第２９欄第２５行～第３１欄第１１行を参照されたい）に記載されている手順に従って調製することができ、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
したがって、一実施形態において、本開示は、５．５、７．８、１１．０、１２．３及び１５．６±０．２度２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ａを提供する。
別の実施形態において、実質的に図３に示されるＸＲＰＤパターンを更に特徴とする形態Ａが提供される。
本発明の実施において、単一の多形（すなわち、形態Ａ又は形態Ｂ）は、実質的に純粋な形態で利用され得るか、又は多形の混合物（すなわち、形態Ａ及び形態Ｂの混合物）として利用され得る。
一実施形態において、一方の結晶形態（すなわち、形態Ａ又は形態Ｂ）は、他方の結晶形態と比較して９５重量％を超える量で存在する。したがって、実質的に純粋な形態Ａは、５重量％未満の形態Ｂを含有する。逆に、実質的に純粋な形態Ｂは、５重量％未満の形態Ａを含有する。更なる実施形態において、１つの結晶形態（すなわち、形態Ａ又は形態Ｂ）は、他の結晶形態と比較して、９６重量％、９７重量％、９８重量％又は９９重量％を超える量で存在する（すなわち、他の結晶形態は、他の形態の４重量％、３重量％、２重量％又は１重量％未満の量で存在する）。別の実施形態において、一方の結晶形態（すなわち、形態Ａ又は形態Ｂ）は、他方の結晶形態と比較して９９．重量２％、９９．４重量％、９９．６重量％、又は９９．８重量％を超える量で存在する。
別の実施形態において、化合物１の結晶形態は、形態Ａ及び形態Ｂの混合物を含有する。本明細書で使用される場合、形態Ａ及び形態Ｂの混合物は、形態Ａが、形態Ｂと比較して形態Ａの５～９５重量％の範囲の比で存在すること、又は逆に、形態Ａと比較して形態Ｂの５～９５重量％の範囲の比で存在することを意味する。上記で定義されるように、形態Ａ又は形態Ｂのいずれかが、他の形態と比較して９５重量％を超える量で存在する場合、形態Ａ又は形態Ｂは、他の形態に対して実質的に純粋であると考えられる。
一実施形態において、形態Ａは、少なくとも８０％の形態Ａを含む。
別の実施形態において、形態Ａは、少なくとも９０％の形態Ａを含む。
一実施形態において、５．２、６．１、７．６、１１．５及び１２．３±０．２度２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｂが提供される。
別の実施形態において、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターンを更に特徴とする形態Ｂが提供される。
別の実施形態において、形態Ｂは、８０％の形態Ｂを含む。
別の実施形態において、形態Ｂは、９０％の形態Ｂを含む。
一実施形態において、化合物１の結晶形態は、実質的に純粋な形態Ａ又は実質的に純粋な形態Ｂを含有する。
驚くべきことに、化合物１の結晶形態は、特に吸入による投与との関連において、薬学的な剤としてのそれらの使用に関して特に有利であることが見出された。
一実施形態において、結晶形態の呼吸可能画分サイズへの微粉化が、本開示によって提供される。
別の実施形態において、呼吸可能画分サイズは、中央値粒子サイズで測定される。
更に別の実施形態において、中央値粒子サイズは５μＭ未満であり、いくつかの場合では、２～４μＭであり、更に他の場合では、３～３．５μＭである。
一実施形態において、結晶形態Ａは微粉化されている。
別の実施形態において、結晶形態Ａは、化合物１の非晶質形態に戻ることなく微粉化される。
更に別の実施形態において、微粉化は湿式研磨を用いて行われる。
更に別の実施形態において、結晶形態の微粉化は、化合物１の形態Ａ及びＢの混合物を用いて行われる。
一実施形態において、化合物１の形態Ａは、エタノール／水の混合物中で約２ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬの範囲の高い溶解度を有するとして特徴付けられ、２４時間にわたって溶解度の低下を示さない。
別の実施形態において、化合物１の形態Ａはまた、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で中程度の溶解度を有するものとして特徴付けられ、溶解度の漸進的な低下を示す化合物１の非晶質形態とは対照的に、２４時間にわたって溶解度の低下を示さない。
本出願人らは、臨床治験のための薬学的薬製品の製造に関連して非晶質化合物１のスケールアップを試みた場合、その試みは成功しなかったことを見出した。本出願人らは、驚くべきことに、結晶性化合物Ｉは、改善された純度プロファイルでスケールアップされ得ることを発見した。
更なる一実施形態において、化合物１の結晶形態は、２重量％未満の総不純物、約１重量％未満の水、及び／又は約０．５重量％未満の残留有機溶媒を含有する。
一実施形態において、液相ＮＭＲ分光法を使用して、結晶形態、形態Ａ及び形態Ｂの純度及び化学構造を検証することができる。
別の実施形態において、熱重量（Thermogravimetric、ＴＧＡ）分析を利用して、多形が無水であることを確認することができる。図７～図８を参照すると、ＴＧＡは、結晶形態が無水であることを示す。一実施形態において、化合物１の形態Ｂは、示差走査熱量計によって測定される場合、形態Ａと比較してわずかに高い融点を有する。
本出願人らは、化合物１の１つの特定の結晶多形を別のものに変換する方法を発見した。したがって、別の実施形態において、以下の実施例でより詳細に述べるように、形態Ｂは無水／非溶媒和固体であり、形態Ａはゆっくりと形態Ｂに変換し、形態Ａ及び形態Ｂがエナンチオトロピックに関連していることを示すと考えられる。したがって、形態Ａは、形態Ａから形態Ｂへの変換が観察され（しかし、形態Ｂから形態Ａへの変換は観察されない）、形態Ａが形態Ｂの融点と比較してより低い融点を有するので、準安定形態と呼ぶこともできる。化合物１の結晶形態Ａ及び形態Ｂは、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって決定されるそれらの結晶構造が異なる。形態Ａ及び形態ＢのＸＲＰＤパターンを以下の表７に提供する。
一実施形態において、化合物１の結晶形態Ａは、酢酸エチル中でスラリー化され、その温度は、形態Ａから形態Ｂへの変換に十分な１分～９０時間の期間にわたって約１０℃～約４５℃に保持される。サンプルを規則的な時間間隔で回収し、それらのＸＲＰＤパターンを決定した。
本開示はまた、結晶化を含む、化合物１の結晶形態の調製のためのプロセスを提供する。
一実施形態において、結晶化は、非晶質化合物１を１，４－ジオキサンに溶解することと、溶液を凍結乾燥することと、試験溶媒を添加して、熱サイクル後及び／又は蒸発を可能とすることと、を含む。
一実施形態において、試験溶媒は酢酸エチルである。
別の実施形態において、試験溶媒はアセトニトリルである。
更に別の実施形態において、試験溶媒は等量の酢酸エチル／ｔＢＭＥである。
別の実施形態において、結晶化は、貧溶媒の添加によって誘導される。
更に別の実施形態において、貧溶媒はヘプタンである。
一実施形態において、第１の溶媒及び第２の溶媒又は貧溶媒を使用して非晶質化合物１から直接形態Ｂを調製するためのプロセスが提供される。
更に別の実施形態において、第１の溶媒はエタノールであり、第２の溶媒又は貧溶媒は水である。
また、上述したように、化合物１は、以前に非晶質形態で得られたもののみである。以下の実施例に開示される技術によって、実質的に純粋な形態Ａ及び実質的に純粋な形態Ｂ、並びに形態Ａ及び形態Ｂの混合物が得られ得る。一旦得られると、このような結晶形態は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせてそれを含む薬学的組成物の調製において使用され得る。本発明の組成物はまた、以下に記載されるような他の治療剤を含有してもよく、例えば、従来の固体又は液体のビヒクル又は希釈剤、並びに所望の投与の様式に適切な型の薬学的添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯香矯臭剤などを、薬学的製剤化の分野で周知の技術に従って使用することによって、製剤化され得る。
薬学的組成物は、典型的には、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮内、腹腔内又は皮下）、経口、吸入、経皮（局所）、眼内、イオン導入、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張度を調整するための薬剤、を含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与バイアルに封入することができる。患者又は処置する医師の便宜のために、投薬製剤は、処置過程のための全ての必要な装備を含有するキットにおいて提供され得る。
本開示の化合物１の結晶形態は、任意の適切な手段によって、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル、顆粒又は粉末の形態などで、舌下で、口腔で、非経口的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、皮内（経皮）、又は脳内注射又は注入技術により、例えば、滅菌注射用水性又は非水性溶液又は懸濁液として、経鼻的に、例えば、吸入スプレー又は吹き込みにより、局所的に、例えば、クリーム又は軟膏の形態で、溶液又は懸濁液の形態で眼内に、ペッサリー、タンポン又はクリームの形態で膣内に、又は直腸に、例えば、坐剤の形態で、非毒性の薬学的に許容されるビヒクル又は希釈剤を含有する単位投与製剤にて、投与される。化合物１の結晶形態は、例えば、即時放出又は持続放出に適した形態で投与され得る。即時放出又は持続放出は、化合物１の結晶形態を含む適切な薬学的組成物の使用によって、又は持続放出の場合、皮下インプラント若しくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。
鼻腔内投与を含む呼吸器への投与、例えば、吸入のために、活性化合物は、呼吸器への投与のために当技術分野で使用される方法及び製剤のうちのいずれかによって投与され得る。したがって、活性化合物は、例えば、溶液、懸濁液の形態で、又は乾燥粉末として投与することができ、乾燥粉末形態が好ましい実施形態である。本発明のこの態様による薬剤はまた、エアロゾルの形態で気道に直接投与され得る。エアロゾルとして使用するために、溶液又は懸濁液中の本発明の化合物は、従来のアジュバントに加えて、適切な噴射剤、例えば、プロパン、ブタン、又はイソブタンのような炭化水素噴射剤とともに、加圧エアロゾル容器中に包装され得る。本発明の材料は、ネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧形態で投与することもできる。
呼吸器への投与を目的とする一実施形態において、化合物１の結晶形態は微粉化される。より具体的な実施形態において、微粉化は、湿式研磨又はジェットミルによって達成される。
一実施形態において、微粉化形態は、乾燥粉末吸入器で使用するための剤形として投与するためにカプセルに充填される。別の実施形態において、微粉化形態は、乾燥粉末吸入器で使用するための剤形として投与するためにブリスターに充填される。別の実施形態において、微粉化形態は、投与のために乾燥粉末吸入器に直接充填される。
呼吸器への投与を目的とする一実施形態において、薬学的組成物は、力の制御剤としてロイシンを含み得る。より具体的な一実施形態において、ロイシンは、化合物１の結晶形態とともに微粉化される（例えばともに粉砕される）。
別の実施形態において、ロイシンは、化合物１の固体結晶形態を被覆し、より具体的な一実施形態においては、化合物１の微粉化結晶形態を被覆する。
更に別の実施形態において、ロイシン被覆形態は微粉化によって得られ、より具体的な実施形態においては、化合物１の固体結晶形態の微粉化後に水性懸濁液を噴霧乾燥することによって得られる。
別の実施形態において、ロイシンで被覆された化合物１の結晶形態を得るための微粉化ステップは、ジェットミルによって達成される。
別の実施形態において、ロイシンで被覆された化合物１の結晶形態を得るための微粉化ステップは、湿式研磨によって達成される。
一実施形態において、化合物１のロイシン被覆微粉化結晶形態は、剤形として投与するためにカプセルに充填される。
別の実施形態において、化合物１のロイシン被覆微粉化結晶形態は、乾燥粉末吸入器で使用するための剤形として投与するためにブリスターに充填される。
別の実施形態において、化合物１のロイシン被覆微粉化結晶形態は、投与のために乾燥粉末吸入器に直接充填される。
別の実施形態において、化合物１のロイシン被覆微粉化結晶剤形は、非晶質剤形より高い薬物負荷を有する。
本発明に従って使用され得る噴射剤駆動吸入エアロゾルはまた、他の成分、例えば、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤、及びｐＨ調整剤を含み得る。本発明に従って使用することができる本発明による噴射剤駆動吸入エアロゾルは、当技術分野で公知の吸入器、例えば、定量吸入器を使用して投与することができる。別の代替として、本発明の薬剤は、肺表面活性製剤の形態で気道に投与することができる。肺表面活性製剤としては、外因性肺表面活性製剤（例えば、Ｉｎｆａｓｕｒｆ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｓｕｒｖａｎｔａ（登録商標）（Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、及びＣｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）（ＤＥＹ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、又は合成肺表面活性製剤（例えば、Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．）、及びＡＬＥＣ）を挙げることができる。これらの表面活性製剤は、気道注入（すなわち、挿管後）又は気管内を介して投与される。
更なる代替として、本発明の化合物１の結晶形態は、吸入可能な粉末の形態で気道に投与されてもよい。粉末製剤は、アミノ酸（例えば、ロイシン）、単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース及びマルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、又はこれらの賦形剤の互いの混合物などの生理学的に許容される賦形剤を含んでもよい。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、水和物形態である。
本発明による吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は、２５０μｍまで、好ましくは、１０～１５０μｍ、最も好ましくは、１５～８０μｍの最大平均粒子サイズを有する。時には、１～９μｍの平均粒子サイズを有するより微細な賦形剤画分を上記賦形剤に添加することが適切であると思われる場合がある。これらのより微細な賦形剤はまた、先に列挙した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは０．５～１０μｍの平均粒子サイズを有する微粉化製剤を賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に成分を一緒に混合することによって本発明による吸入可能な粉末を製造するプロセスは、先行技術から公知である。
鼻腔内製剤を含む、呼吸器への投与を意図した製剤において、活性化合物は、典型的には、微粉化技術などを介して、小さな粒子サイズ、例えば、約５ミクロン以下を有するように構成される。いくつかの実施形態において、活性化合物の徐放性製剤が用いられる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、吸入器を介して自由流動粉末として経口吸入によって投与される。
本開示の薬学的組成物及び方法は、本開示の化合物１を含む組成物と協力して１つ以上の病理学的状態を処置するために典型的に使用される、本明細書に記載の及び／又は当技術分野で公知の追加の治療活性化合物（第２の薬剤）を更に含む。治療剤の組み合わせは、相乗的に作用して、本明細書に記載される様々な疾患、障害、及び／又は状態の治療又は予防をもたらす。このような第２の薬剤として、プロスタノイドの、エンドセリン拮抗剤、細胞質キナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、及びシタクセンタン、ＰＤＥ５（ＰＤＥ－Ｖ）阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル、カルシウム拮抗剤、例えば、アムロジピン、フェロジピン、バレパミル、ジルチアゼム、及びメントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト、一酸化窒素、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン、例えば、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ、ＩＣＡＭ－３などの抗体、抗ＩＬ－２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ－３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、ＣＤ４０とｇｐ３９との相互作用を遮断する薬剤、例えば、ＣＤ４０及び／若しくはｇｐ３９に特異的な抗体、すなわちＣＤ１５４、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０ １ｇ及びＣＤ８ｇｐ３９）、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）のようなＮＦ－κＢ機能の核転位阻害剤のような阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン及びシンバスタチン）のようなコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬剤（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、プレドニゾロン若しくはデキサメタゾンなどのステロイド、金化合物、サルブタモールなどのβ作動薬、サルメテロールなどのＬＡＢＡ、モンテルカストなどのロイコトリエン拮抗薬、メトトレキサートなどの抗増殖剤、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなどの細胞毒性薬、ＶＰ－１６、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファラン、及びシクロホスファミド、メトトレキサートなどの代謝拮抗剤、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、シスプラチンなどのＤＮＡアルキル化剤、ソラフェニブなどのキナーゼ阻害剤、パクリタキセルなどの微小管毒、テニダップなどのＴＮＦ－α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体若しくは可溶性ＴＮＦ受容体、ヒドロキシ尿素、ラパマイシン（シロリムス若しくはＲａｐａｍｕｎｅ）、又はその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、別の実施形態において、有効量の化合物１の固体結晶形態又はそれを含む薬学的組成物を対象に投与することによって、疾患又は状態の治療を必要とする対象において疾患又は状態を治療するための方法が提供される。本明細書で使用される場合、対象への「投与」は、化合物１の固体結晶形態を対象に導入又は送達して、その意図された機能を実行する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、吸入、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下）、直腸内、又は局所を含む任意の適切な経路によって実施することができる。投与には、自己投与及び他者による投与が含まれる。記載される医学的状態の処置又は予防の種々の様式は、「実質的」を意味することが意図され、これは、完全な処置又は予防だけでなく、完全未満の処置又は予防も含み、いくつかの生物学的又は医学的に関連する結果が達成されることもまた理解されるべきである。
同様に、「有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、所望の治療効果及び／又は予防効果を達成するのに十分な量例えば、治療されている疾患に関連する症状の予防又は減少をもたらす量である。対象に投与される化合物１の固体結晶形態の量は、疾患のタイプ及び重症度、並びに一般的な健康、年齢、性別、体重及び薬物に対する耐性などの個体の特徴に依存するであろう。それはまた、疾患の程度、重症度及びタイプに依存するであろう。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投薬量を決定することができることになる。本発明の組成物はまた、１つ以上の追加の治療化合物と組み合わせて投与され得る。
化合物１の結晶形態のそのような投与は、臨床医によって求められている対象の、例えば、細胞、組織、体液に関連する応答を誘発するであろう。キナーゼ阻害、例えば、ＲＴＫ阻害によって媒介されるか、又はそれに関連する状態の治療又は予防において、適切な投薬量レベルが投与される。いくつかの実施形態において、１日当たり約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ対象体重が、単回用量又は複数回用量で投与される。したがって、投薬量レベルは、いくつかの実施形態において、１日当たり約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇであり、他の実施形態においては、１日当たり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇが対象に投与される。適切な投薬量レベルとしては、例えば、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられる。この範囲内で、いくつかの実施形態において、投薬量は、１日当たり約０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇである。経口投与のために、組成物は、限定されないが、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ｍｇを含む、１．０～１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。投薬量は、例えば、治療されている対象への投薬量の治療有効性及び／又は症状調整のために、これらの範囲のうちのいずれか内の任意の用量に選択され得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、例えば、米国特許第８２５７７４１号、米国特許第８２６３１２８号、国際公開第２０１０／１３２８２７号、国際公開第２０１０／１０２０６６号、国際公開第２０１２／０４０５０２号、国際公開第２０１２／０３１１２９号、及び／又は国際公開第２０１０／１０２０６５号に記載されているような吸入によって、１日１～２０回、１～１５回、１～１０回、１～５回、１～４回若しくは１～３回、又は１日１回若しくは２回投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１日に１～５回投与される。
いくつかの実施形態において、単位用量は、以下：（ａ）対象に投与される場合、対象の血漿中の約１～５０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ又は対象の血液中の約１～５０００ｎｇ／ｍＬの化合物のＣｍａｘ；及び（ｂ）対象への投与の２４時間後の対象の血漿中の約１～５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、又は対象への投与の２４時間後の対象の血液中の約１～５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、のうちの１つ以上を提供するのに十分である。
特に、薬学的組成物の形態での、化合物１の結晶形態は、細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＡＫＴ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ－αα、ＰＤＧＦＲ－ββ、ＰＤＧＦＲ－αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ－３、ＳＲＣに関連するＦＹＮがん遺伝子キナーゼ、ＦＧＲ、ＹＥＳ（Ｆｙｎ、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、Ｉｇ及びＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ－２）、ＦＭＳ（ＣＳＦ－ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ－３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ－２、ＣＨＫ２、ＣＫｌε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、並びにＰＡＲ－１などのキナーゼに媒介されるか、又はそれに関連するものを含む、キナーゼ阻害の恩恵を受ける様々な疾患又は状態のうちのいずれかを治療するために使用することができる。特に、チロシンキナーゼ、例えば、細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ＥＲＫ１／２、ＳＴＡＴ３、ＡＫＴ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ－αα、ＰＤＧＦＲ－ββ、ＰＤＧＦＲ－αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ－３、ＳＲＣに関連するＦＹＮがん遺伝子キナーゼ、ＦＧＲ、ＹＥＳ（Ｆｙｎ）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、Ｉｇ及びＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ－２）、ＦＭＳ（ＣＳＦ－１Ｒ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１、及びＤＤＲ２を阻害する化合物、組成物、及び方法。いくつかの実施形態において、チロシンキナーゼは、例えば、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ－αα、ＰＤＧＦＲ－ββ、ＰＤＧＦＲ－αβ、若しくはｃ－Ｋｉｔ、又はそれらの組み合わせなどの受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase、ＲＴＫ）である。
化合物１の結晶形態又はそれを含む薬学的組成物で処置され得る代表的な疾患又は状態としては、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連しないエンドグリン、薬物誘導性ＰＡＨ、及び毒素誘導性ＰＡＨ、全身性硬化症の１つ以上に関連又は続発するＰＡＨ、混合結合組織病、がん、難治性がん、転移性がん、新形成、低形成、過形成、異形成、多形成、前形成、線維増生、血管新生疾患、肺機能障害、心血管機能障害、ＨＩＶ感染症、肝炎、門脈圧亢進、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児遷延性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease、ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（pulmonary capillary hemangiomatosis、ＰＣＨ）、左心疾患肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension、ＣＴＥＰＨ）、多因子性肺高血圧症、血液疾患、骨髄増殖性疾患、脾臓摘出、全身疾患、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性疾患、グリコーゲン貯蔵症、ゴーシェ病、甲状腺疾患、腫瘍性閉塞、線維性縦隔炎、及び透析中の慢性腎不全；並びに疾患、例えば、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児遷延性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、多因子性肺高血圧症、血液疾患、骨髄増殖性疾患、脾臓摘出、全身疾患、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性疾患、グリコーゲン貯蔵症、ゴーシェ病、甲状腺疾患、腫瘍性閉塞性疾患、線維性縦隔炎、免疫疾患及び炎症性疾患、過増殖性疾患、腎臓及び腎臓疾患、骨リモデリング疾患、代謝性疾患、血管疾患、及び透析中の慢性腎不全が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様において、疾患又は状態は、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）であり、治療有効量の化合物１の結晶形態が、それを必要とする対象に投与される。具体的な実施形態において、疾患又は状態は、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、薬物誘導性ＰＡＨ、毒素誘導性ＰＡＨ、又は二次疾患を伴うＰＡＨである。
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、これらは、いかなる方法においても限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
非晶質化合物１の調製（先行技術）
化合物１の合成は、国際公開第２００８／０５８３４１号（米国特許第８，４６１，１６１号に対応する）に開示されているものを含む、既知の合成手順を参照して、米国特許第９，８１５，８１５号（第２９欄第２５行～第３１欄第１１行を参照のこと）に開示されている。したがって、比較のために、化合物１を以下のように既知の技術によって調製した。
中間体（Ｓ）－Ｎ－（３－（１－（（６－クロロピラジン－２－イル）アミノ）エチル）フェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成は、米国特許第８，４６１，１６１号の実施例１に記載されている（第１０７欄第６４行～第１０９欄第９行を参照のこと）。中間体（Ｓ）－Ｎ－（３－（１－（（６－クロロピラジン－２－イル）アミノ）エチル）フェニル）－５－メチルニコチンアミド（すなわち、６位ではなく５位におけるニコチンアミドのメチル基）の合成を、以下の反応スキームによって示されるように、同じ手順によって達成した。
Figure 2024516733000003
次いで、化合物１を、以下の反応スキームによって示されるように、中間体（Ｓ）－Ｎ－（３－（１－（（６－クロロピラジン－２－イル）アミノ）エチル）フェニル）－５－メチルニコチンアミドと３，４－ジメトキシフェニルボロン酸ピナコールとの鈴木クロスカップリング反応を介して調製し、カラムクロマトグラフィによって精製した。
Figure 2024516733000004
特に、中間体（Ｓ）－Ｎ－（３－（１－（（６－クロロピラジン－２－イル）アミノ）エチル）－フェニル）－５－メチルニコチンアミド（先のステップからの粗製物；１．１０ｋｇ）、３，４－ジメトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．８２ｋｇ）及び炭酸ナトリウム溶液（水１．７６Ｌ中０．４８ｋｇ）を、窒素下でトルエン（８．８Ｌ）及び１－プロパノール（４．４Ｌ）の混合物に添加し、少なくとも３０分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｋｇ）を添加した。混合物を少なくとも１０分間撹拌し、次いで窒素下で１２時間以上撹拌しながら８０±５℃に加熱した。サンプルをＨＰＬＣによって分析して、反応が完了したことを確認した（出発材料は≦０．５０％）。反応が完了したと思われたら、それを２５±５℃に冷却し、濾過した。反応フラスコ及びフィルタを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を分離させた。（上部）有機層を単離し、水（１×２．７５Ｌ）及びブライン（２５％のＮａＣｌ水溶液、１×２．７５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥させ、ロータリーエバポレータを使用して濃縮乾固した（最高温度５０℃）。得られた固体をエチルアセテート（２．２Ｌ）に再溶解し、シリカＭｅｔＴｈｉｏｌ（Ｐｄスカベンジャー、０．４４ｋｇ）を添加し、得られたスラリーを２０±５℃で１２時間以上撹拌した。２０ｐｐｍ以下のＰｄが検出されるまで撹拌を続けた（必要であれば、追加のシリカＭｅｔＴｈｉｏｌを添加してもよい）。Ｐｄ除去が完了したと思われたら、スラリーを濾過し、ロータリーエバポレータを使用して濾液を濃縮乾固した（最大温度６０℃）。
Figure 2024516733000005
粗生成物を、５：９５（ｖ／ｖ）の酢酸エチル９９％：ヘキサン（合計３０Ｌ）のスラリー中、カラムクロマトグラフィ：シリカゲル（７ｋｇ／カラム；２カラム；合計１４ｋｇ）を充填したガラスカラムにより精製した。粗生成物をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、カラムに充填した（各カラムに半分）。各カラムを５：９５の酢酸エチル、９９％：ヘキサン（１０Ｌ／カラム、合計２０Ｌ）、続いて２５：７５の酢酸エチル、９９％：ヘキサン（３０Ｌ／カラム、合計６０Ｌ）、続いて５０：５０の酢酸エチル、９９％：ヘキサン（３０Ｌ／カラム、合計６０Ｌ）、続いて７５：２５の酢酸エチル、９９％：ヘキサン（３０Ｌ／カラム、合計６０Ｌ）、最後に酢酸エチル、９９％（３７０Ｌ／カラム、合計７４０Ｌ）で溶出した。溶出液を生成物溶出まで１０Ｌ画分で集め、生成物溶出が完了するまで２０Ｌ画分で集めた。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレータを使用して濃縮乾固した（最大温度６０℃）。温度を３０℃未満に維持しながら、得られた固体（１．１０ｋｇ）を希塩酸（０．５Ｎ、７．９８Ｌ）に溶解した。温度を３０℃未満に維持しながら、生成物－ＨＣｌ水溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（９％、１２．１Ｌ）にゆっくり添加した。得られたスラリーを少なくとも２時間撹拌し、得られた固体をＧＭＰフィルタを通して濾過することによって収集し、フィルタケーキを５０℃以下の真空オーブン中で乾燥させて、非晶質形態の化合物１を得た。
実施例２
非晶質化合物１の特徴付け
非晶質化合物１（実施例１）の固体状態の特徴付けを、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、並びに脆弱性及び緩和時間分析によって行った。結果は、非晶質化合物１がガラスのみを形成し、結晶化傾向を示さないことを示す。
Ｉ Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
非晶質化合物１の２つのサンプルを、以下のパラメータを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８－Ａｄｖａｎｃｅ ＸＲＰＤ Ｓ／Ｎ：２０２２９８で行ったＸＲＰＤによって調べた。
構成：シータ／シータＢｒａｇｇ Ｂｒｅｎｔａｎｏ
入射ビーム光学系：ソーラースリット＝２°；発散スリット＝０．２ｍｍ；散乱防止スクリーン＝２１ｍｍ
検出器ビーム光学系：ソーラースリット＝２．５°Ｎｉフィルタ；散乱防止スリット＝３ｍｍ
検出器：ＰＳＤ：１°ウィンドウを有するＬｙｎｘ Ｅｙｅ
管：ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å；電圧＝４０ｋＶ、電流＝４０ｍＡ
走査パラメータ：２～５０°２θ。ステップサイズ０．０４９°２θ。ステップ当たりの時間１秒
合計走査時間：１６．５分。
第１のサンプルをＤＳＣパン中で１００℃に加熱した。それは白色から淡黄色に変色したが粉末のままであった。サンプルを覆い、－２０℃で約２４時間置き、その後、Ｓｉゼロバックグラウンドプレート上に広げた。このサンプルは液化しなかったので、第２のサンプルを、Ｓｉゼロバックグラウンドプレート上に振り掛け、液体が観察されるまで１５０℃のオーブン内に約１時間置くことによって調製した。次いで、プレートを覆い、－２０℃の冷凍庫に約２４時間移した。２つの上記サンプル（１００℃及び１５０℃）についてのＸＲＰＤ結果を図１に提供し、それらが両方とも非晶質であることを示す。約３１．８°２θ及び４５．５°２θにおける小さなピークは、これらの位置に２つの最も強いピークを有するＮａＣｌに由来すると考えられる。
ＩＩ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びガラス転移温度（Glass Transition Temperature、Ｔｇ）
非晶質化合物１のサンプルを、標準圧着シーリングを用いてＡｌ Ｔｚｅｒｏパン中で調製した。Ｔｇ並びに可能な結晶化及び融解事象を決定するための最初のＤＳＣ評価を、以下：
（１）１０℃／分で１００℃まで加熱すること、
（２）５分間、等温保持すること、
（３）１０℃／分で－２０℃まで冷却すること、
（４）５分間、等温保持すること、
（５）１０℃／分で３２０℃まで加熱すること、
（６）１０℃／分で－２０℃まで冷却すること、及び
（７）１０℃／分で３２０℃まで加熱すること、によって行った。
最初のＤＳＣ走査を図２に示す。分解は約２７０℃で起こり、融解ピークはなかった。実験後のＤＳＣパンの検査により、炭化／暗色化した材料が明らかになった。Ｔｇ＝８９℃（中点）と仮定すると、Ｔｍは２１０℃であると推定された（ケルビンスケールに４／３係数を適用する）。最初のＤＳＣ試験を新しいサンプルで繰り返し（分解を回避するためにステップ（５）及び（７）の上限温度を２００℃に低下させる）、これを図３に示す。冷却及び再加熱を伴う３２０℃及び２００℃への加熱は、結晶化の証拠を示さなかった。２００℃までの１回目の走査を図４に示し、ここからＴｇ及びΔＣｐ（熱容量）を得た：Ｔｇ（中点）＝８７．０５℃。ΔＣｐ＝０．５０６６Ｊ／ｇ－Ｋから、構成的熱容量は、Δ構成的Ｃｐ＝ΔＣｐ／０．９＝０．５６２９Ｊ／ｇ－Ｋであると推定される。
ＩＩＩ １Ｈ及び１Ｈ－１３Ｃ核磁気共鳴（Nuclear Magnetic Resonance、ＮＭＲ）
ＮＭＲ実験は、プロトンについて５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で行った。実験は重水素化ＤＭＳＯ中で行い、各サンプルを約１０ｍＭ濃度に調製した。化合物１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図５に示し、これは化学構造と一致する。残留（＜０．０１当量）酢酸エチルピーク（４．０４、１．９９及び１．１７ｐｐｍ）がサンプル中に存在した。１Ｈ－１３Ｃ異種核一量子コヒーレンス（ＨＳＱＣ）ＮＭＲスペクトルを図６に示し、これは化学構造と一致する。２つのアミンピーク（１０．３６及び７．６６ｐｐｍ、Ｃに結合していない）が芳香族領域で観察された。全ての他のピークは、ＣＨ／ＣＨ３基に対応する。
ＩＶ 溶解度
非晶質化合物１（１８０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解し、１８個のバイアルに等分した。試験溶媒／溶媒系（５０μＬ）をバイアルに添加し、混合物を溶解について評価した。溶解が明らかでなかった場合、混合物を約４０℃に加熱し、再評価した。溶解がまだ不完全であった場合、サイクルを繰り返し、追加の５０μＬの溶媒を添加した。３００μＬの溶媒を添加した後、１００μＬのアリコートを添加した。この手順を、完全な溶解が観察されるまで、又は１ｍＬの溶媒が添加されるまで続けた。溶媒溶解度を表１に示す。１７種の溶媒系のうち１３種について完全な溶解が観察された。
Figure 2024516733000006
Ｖ 脆弱性及び緩和時間
非晶質化合物１のサンプルを、標準圧着シーリングを用いてＡｌ Ｔｚｅｒｏパン中で調製した。脆弱性及び緩和時間パラメータは、加熱速度の関数としてＴｇを測定することによって決定した。４つの加熱速度：１、５、１０及び２０℃／分を使用した。ＤＳＣ測定は以下：
（１）１０℃／分で１００℃まで加熱すること、
（２）５分間、等温保持すること、
（３）１０℃／分で－２０℃まで冷却すること、
（４）５分間、等温保持すること、及び
（５）１０℃／分で１３０℃まで加熱すること、によって行った。
Ｔｇ対走査速度の結果を表２に示す。
Figure 2024516733000007
非晶質化合物１の加熱速度（ｑ）対１／Ｔｇのプロットを図７に示す。勾配を使用して、活性化エンタルピー（ΔＨ＊）を計算し、ここから、脆弱性パラメータｍ、Ｄ、及びＴ０が、以下の式に従って計算された。
ΔＨ＊＝－８．３１４×勾配
ｍ＝ΔＨ＊／（２．３０３×８．３１４×Ｔｇ）
Ｄ＝２．３０３×ｍ２ ｍｉｎ／（ｍ－ｍｍｉｎ）
Ｔ０＝Ｔｇ×（１－ｍｍｉｎ／ｍ）
ｍｍｉｎ＝１６
計算された脆弱性パラメータは以下の通りである：
Ｔｇ＝３６２Ｋ又は８９℃（１０℃／分）、
ΔＨ＊＝５０８１１８Ｊ／ｍｏｌ、
ｍ＝７３．３、
Ｔ０＝２８３Ｋ又は１０℃、及び
Ｄ＝１０．３（有機ガラスについて一般的に観察される７～１５の範囲内）。
脆弱性パラメータを使用して、初期構造緩和時間を以下の式に従って計算し（γ＝０．９及びτ０＝１０－１４ｓを使用）、２５℃で３ヶ月であると決定した。
Figure 2024516733000008
実施例３
化合物１の結晶形態の同定
以下に記載される多形スクリーニングを含む化合物１の結晶形態を同定及び単離するために実験を行った。
実施例３Ａ：多形スクリーニング番号１
非晶質化合物１（４５０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（７２ｍＬ）に溶解し、９個のバイアルに等分し、これを－５０℃で凍結し、次いで、一晩凍結乾燥した。試験溶媒／溶媒類（量については表３を参照されたい）をバイアル中の凍結乾燥材料に添加して、スラリーを形成させようとした。次いで、スラリー／溶液を、指定された加熱／冷却速度なしで、周囲温度で４時間、次いで４０℃で４時間の間で、約７２時間（撹拌しながら）熱サイクルに付した。温度サイクル後に残っている任意の固体材料を遠心濾過によって単離し、単離された材料をＸＲＰＤによって分析した。濾過後又は固体材料が存在しない場合のいずれかの残りの母液を、３つに均等に分割し、以下に供した：
（ａ）蒸発－バイアルからキャップを取り外して、周囲条件下で溶媒蒸発を生じさせた；
（ｂ）貧溶媒添加－１ｍＬの貧溶媒を添加し（アセトニトリル及び水を除く全てのサンプルについてヘプタン、水及びＴＨＦをそれぞれ使用した）、サンプルを一晩放置した；並びに
（ｃ）バイアルを冷凍庫に入れることによる５℃～１８℃へのクラッシュ冷却。
単離された任意の固体をＸＲＰＤによって分析し、結果を表４に提示した。表４は、熱サイクル後又は乾燥から単離されたほとんどの固体が本質的に結晶性であり、独特の結晶形態Ａであったが、蒸発から回収された任意の固体は非晶質であったことを示す。母液の冷却又は蒸発により固体材料はほとんど得られず、５℃又は－１８℃でのクラッシュ冷却によって固体は単離されなかった。
Figure 2024516733000009
Figure 2024516733000010
 Ａ＝形態Ａ
Ａｍ＝非晶質固体
ＮＭ＝測定せず
－＝固体なし
＊＝蒸発後に真空オーブン中で乾燥させた（４０℃、３時間）
蒸発：
酢酸エチル、メタノール及びＥｔＯＡｃ／ｔＢＭＥ（５０：５０）の蒸発により、結晶形態Ａを生成した。非晶質固体をｔＢＭＥ、水及び７５：２５のＥｔＯＡｃ／ｔＢＭＥから単離した。ＥｔＯＡｃ／ｔＢＭＥ（２５：７５）から単離された固体の回折図において、形態Ａの弱いピークが観察された。
熱サイクル後：
結晶形態Ａは、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸エチル／ｔＢＭＥ（５０：５０％ｖ／ｖ）、ｔＢＭＥ、１－ブタノール、２－プロパノール、酢酸イソプロピル、及びＭＩＢＫから生成した。非晶質固体を水及びＭｅＯＨ／水（４０：６０％ｖ／ｖ）から単離した。全ての他の溶媒系（アセトン、クロロホルム、エタノール及びＭＥＫ）は、熱サイクル後に溶液のみ（固体材料なし）を提供した。したがって、より少ない溶媒容量を使用して新しいサンプルを調製し、これは、熱サイクル後に、アセトン、エタノール及びＭＥＫからの固体を提供し、これは、結晶形態Ａであることが確認された。
乾燥後：
全ての結晶性固体は乾燥後に変化しなかった。水から単離された非晶質固体は、部分的な再結晶を示す乾燥時に結晶形態Ａを示すいくつかの弱いピークを生じるようであった。
蒸発：
酢酸エチル、ＥｔＯＡｃ／ｔＢＭＥ（５０：５０％ｖ／ｖ）、１－ブタノール、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＭＩＢＫ、ＭｅＯＨ／水（８０：２０％ｖ／ｖ）、及びＭｅＯＨ／水（９５：５％ｖ／ｖ）を蒸発させて、非晶質固体を単離した。全ての他のサンプルの蒸発は、粘性油のみを提供し、これを真空オーブン中で乾燥させた（４０℃、３時間）。非晶質固体材料をエタノール及びＭＥＫから単離した。
貧溶媒添加：
貧溶媒を母液に添加した場合、水を除く全ての溶媒系において沈殿が認められた。周囲条件下で２４時間静置した後、固体材料を、アセトン、クロロホルム、エタノール、ＭＥＫ、ｔＢＭＥ、１－ＢｕＯＨ、酢酸イソプロピル、及びＭＩＢＫから単離した。結晶形態Ａは、ヘプタンを貧溶媒として添加した場合、エタノール、ＭＥＫ、ブタノール及びＭＩＢＫから生成された。非晶質固体は、ヘプタンを貧溶媒として添加した場合、アセトン、クロロホルム、ｔＢＭＥ及び酢酸イソプロピルから生成された。
クラッシュ冷却：
母液を熱サイクル後に５℃に７２時間冷却した場合、いずれのサンプルも固体材料を提供しなかった。－１８℃に７２時間更に冷却しても、固体材料は生じなかった。
実施例３Ｂ：多形スクリーニング番号２
エタノール中への溶解
非晶質化合物１をエタノール（６ｍＬ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌した。アリコートを２４及び４８時間後に取り出し、ＸＲＰＤによって分析したところ、それらが出発材料と同一であることが示された。次いで、水（０．０２ｍＬ）を懸濁液に添加した。７２時間後、得られた固体は純粋な結晶形態Ｂであった。ＸＲＰＤトレースを図２に示す。
実施例３Ｃ：多形スクリーニング番号３
溶媒スクリーニング
化合物１（８０ｍｇ）を、表５に示すように、様々な溶媒／水溶媒混合物に懸濁した。メタノール、アセトン及びＴＨＦ中で溶解が観察された。水をサンプルに添加し、次いで、これを室温で２４時間撹拌し、真空下で濾過し、単離した固体をＸＲＰＤによって分析した。結果は、表５に要約され、純粋な結晶形態Ｂがエタノールから単離されたが、他の全ては、出発材料から形態の変化を示さなかったことを示す。
Figure 2024516733000011
 Ａ＝形態Ａ
Ｂ＝形態Ｂ
実施例３Ｄ：多形スクリーニング番号４
固体化合物１（２００ｍｇ）を以下のそれぞれに懸濁した。
室温での酢酸エチル／ｎ－ヘプタン１／１（５ｍＬ／ｇ）＋１％の水の混合物、
６０℃での酢酸エチル／ｎ－ヘプタン１／１（５ｍＬ／ｇ）＋１％の水の混合物、
６０℃での酢酸エチル（２．５Ｌ／Ｋｇ）＋２％の水、及び
６０℃でのエタノール－水３／７（５ｍＬ／ｇ）の混合物。
懸濁液を２４時間撹拌し、次いで真空下で濾過した。得られた固体をＸＲＰＤによって分析した。表６は、条件及び結果を要約する。酢酸エチルとｎ－ヘプタンとの混合物は、不均一な懸濁液をもたらした。２４時間後に変化は観察されず、得られた固体は多形の元の混合物と同じであった。酢酸エチル（＋２％の水）のみが固体の溶解をもたらした。懸濁液が得られるまで更に固体を添加した。６０℃で２４時間後、濃厚な懸濁液が得られた。得られた固体は、微量の形態Ａを有する形態Ｂであった。エタノールを使用して、部分的な溶液が観察された。水（０．５Ｋｇ／Ｌ）の添加は沈殿物の形成をもたらし、これを単離し、純粋な形態Ｂであることが見出された。
Figure 2024516733000012
実施例４
結晶形態Ａ及びＢの比較特性
Ｉ ＸＲＰＤ
Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ上で、３１５２／６３集光Ｘ線ミラー及びピクセル検出器を備えたＤａｔａｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアを使用して得た。器具条件を以下に示す。
Figure 2024516733000013
で得られた化合物１の結晶形態ＡのＸＲＰＤを図３に示す。で得られた化合物１の結晶形態ＢのＸＲＰＤを図１０に示す。表７は、形態Ａ（左欄）及び形態Ｂ（右欄）についての回折図ピークを列挙する。
Figure 2024516733000014
ＩＩ 示差走査熱量測定
ＳＴＡＲｅ Ｖ１５．００ソフトウェアを使用し、アルミニウム（４０μＬ）パン及びカバーを用いて、３５～２５０℃（１０℃／分）の温度範囲で、窒素（６０ｍｌ／分）をパージガスとして使用して、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ８２３Ｅ機器で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。ＤＳＣ曲線を図１１（結晶形態Ａ）及び図１２（結晶形態Ｂ）に示す。
ＩＩＩ ＴＧＡ
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋（ソフトウェア：ＳＴＡＲｅ Ｖ１６．００）を使用し、アルミニウム（１００μＬ）パンを使用して、３５～２５０℃（１０℃／分）の温度範囲で、窒素（５０ｍｌ／分）をパージガスとして使用して、化合物１の結晶形態Ａ及びＢのＴＧＡサーモグラムを得た。化合物１の結晶形態ＡのＴＧＡサーモグラムを図７に示し、化合物１の結晶形態ＢのＴＧＡサーモグラムを図８に示す。
ＩＶ 赤外線
化合物１の結晶形態Ａの赤外線スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ２で、ＭＩＲ源、ＬｉＴａ０３検出器及びＯｐｔＫＢｒビームスプリッタをＵｎｉｖｅｒｓａｌ ＡＴＲ Ｄｉａｍｏｎｄアクセサリとともに使用して記録した。化合物１の結晶形態Ｂの赤外線スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００で、ＭＩＲ源、ＬｉＴａ０３検出器及びＯｐｔＫＢｒビームスプリッタをＵｎｉｖｅｒｓａｌ ＡＴＲ Ｄｉａｍｏｎｄ／ＺｎＳｅアクセサリとともに使用して記録した。両方の場合において、４０００～６５０ｃｍ－１スペクトル範囲で、０．２走査速度及び４の分解能で４回の走査を収集した。化合物１の結晶形態Ａの赤外線スペクトルを図９に示す。化合物１の結晶形態Ｂの赤外線スペクトルを図１０に示す。表８は、形態Ａ（左欄）及び形態Ｂ（右欄）についての主要なＩＲピークを列挙する。
Figure 2024516733000015
Ｖ 種々の温度での酢酸エチル中のスラリー
出発材料は、非常に少量の結晶形態Ｂを含有する化合物１の結晶形態Ａであった。この材料を酢酸エチル中でスラリー化し、表９に示す時間、容量、及び温度の条件下で撹拌した（注－６０℃で行った実験は完全な溶解をもたらしたが、表９には記載していない）。より低い温度（１０℃及び室温）での混合物は、結晶形態Ａから形態Ｂへの非常に遅い変換を示した。より高い温度（４５℃）では、８９時間後に純粋な形態Ｂが得られた。図１１、図１２及び図１３は、出発材料及び純粋な多形体と比較した、各スラリーについてのＸＲＰＤ（それぞれ１０℃、室温及び４５℃での）を示す。結果を表９にまとめる。
Figure 2024516733000016
ＶＩ 溶解度研究
酢酸エチル中の化合物１の結晶形態Ａ及びＢの溶解度を、Ｃｒｙｓｔａｌ１６（登録商標）並列結晶化装置を使用して決定した。２つの加熱速度、１℃／分及び０．５℃／分を使用した。懸濁液を７８℃に加熱し、０．２℃／分で１０℃に冷却し、１０℃で２時間維持した。図１４は、得られた溶解度曲線（ｍｇ／ｍＬでの濃度対温度）を示し、これは、溶解度が結晶形態Ａ及びＢの両方について同様であることを実証している。溶解度はまた、酢酸エチル＋２％水中で決定した。懸濁液を、１℃／分で７８℃に加熱し、０．２℃／分で１０℃に冷却し、１０℃で２時間維持した。図１５は、得られた溶解度曲線を純粋な酢酸エチルと比較する。結果は、結晶形態Ａ及びＢが、酢酸エチル＋２％水中で同様の溶解度を有し、純粋な酢酸エチルと比較して、水（２％）の存在下で有意により可溶性であることを実証する。両方の系において、結晶形態Ｂはわずかに可溶性が低い。
ＶＩＩ 形態Ａ及び形態ＢのＤＳＣ及びＴＧＡ
化合物１の結晶形態Ａ及びＢを、ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析した。結果を表１０に示す。ＤＳＣ及びＴＧＡ分析は、結晶形態Ｂが無水多形であることを示す。結晶形態Ｂは、わずかに高い融点及びわずかに低い融解エンタルピーを有し、２つの多形がエントロピー的に関連していることを示唆している。
Figure 2024516733000017
ＶＩＩ 結晶形態Ａ及びＢの混合物のＴＧＡ
結晶形態Ａ及びＢの混合物を含有する化合物１（２０ｍｇ）を、５℃／分で８５℃に加熱し、８５℃で１０分間維持し、室温に冷却した。ＴＧＡサーモグラムを図２２に示し、これは０．２５％の総重量損失を示す。得られた固体をＸＲＰＤによって分析したところ、図２３に示されるように、ＴＧＡ実験後に結晶形態Ｂが依然として存在していることが示された（参照（上）、ＴＧＡ後のサンプル（中央）、及び初期サンプル（下））。
ＩＸ サンプル応力
２つのサンプル（１つ目は化合物１の純粋な結晶形態Ａを含有し、２つ目は化合物１の結晶形態Ａ及びＢの混合物を含有する）を、４０℃及び相対湿度７５％の開放バイアルに６日間入れ、次いで、ＸＲＰＤによって分析した。結果を表１１に示す。ＸＲＰＤによる変化は観察されなかった。
Figure 2024516733000018
Ｘ 凍結乾燥
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した化合物１の結晶形態Ａ（１０ｍｇ）を－５０℃で凍結し、次いで、一晩凍結乾燥した。出発材料及び凍結乾燥生成物をＸＲＰＤによって分析し、得られた回折図は、凍結乾燥が結晶形態Ａを非晶質形態に変換することを実証する。より具体的には、この分析は、形態Ａ及びＢが類似の安定性を有するが、形態Ｂが無水／非溶媒和固体であること、形態Ａがゆっくりと形態Ｂに変換すること、及びエナンチオトロピックに関連し得ることを示した。
実施例５
化合物１の結晶形態Ａの単結晶Ｘ線構造
化合物１の結晶形態Ａの単結晶を、ジクロロメタン／ペンタンから得た。
０．１５×０．０８×０．０４ｍｍの無色結晶を、パラトンオイルを用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に載せた。単結晶Ｘ線回折研究は、Ｃｕ Ｋα線を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｔａｒ ＡＰＥＸ ＩＩ ＣＣＤ回折計で実施した（λ＝１．５４１７８Å）。データは、窒素ガス流中、１００Ｋで、φ及び
Figure 2024516733000019
 走査を用いて収集した。結晶から検出器までの距離は４０ｍｍであり、露光時間は、１．００°の走査幅を使用するフレーム当たりの２θ範囲に応じて、５、１０、１５、２５、及び４０秒であった。データ収集は、θにおいて６６．５６９°まで９９％完了した。指数－５≦ｈ≦３、－１８≦ｋ≦１７、－１９≦ｌ≦１８をカバーする合計１３２３３の反射を収集した。４１８６回の反射が対称性に依存せず、Ｒｉｎｔが０．０４０５であることが分かった。指数付け及び単位セルの精密化は、原始的な単斜格子を示した。空間群はＰ２１であることが分かった。Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用してデータを積分し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用してスケーリングした。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解法は、提案された構造と一致する完全な位相モデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ－２０１４）によって異方的に精密化した。全ての炭素結合水素原子は、ライディングモデルを使用して配置した。それらの位置は、ＳＨＥＬＸＬ－２０１４における適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束された。ＳＱＵＥＥＺＥ分析では、構造中に溶媒アクセス可能な空隙は見出されなかった。
図２４は、化合物１の結晶形態Ａの結晶構造のＯＲＴＥＰプロット表現を示す。加えて、以下の表は、化合物１の結晶形態Ａの以下の構造的特徴を提供した：表１２は、結晶学的データを要約し、表１３は、結合長［Å］を示し、表１４は、結合角［°］を示し、表１５は、原子座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメータ（Å２×１０３）を示し、表１６は、水素座標（×１０４）及び等方性変位パラメータ（Å２×１０３）を示し、表１７は、異方性変位パラメータ（Å２×１０３）を示す。
Figure 2024516733000020
Figure 2024516733000021
Figure 2024516733000022
Figure 2024516733000023
Figure 2024516733000024
Figure 2024516733000025
Figure 2024516733000026
実施例６
化合物１の結晶形態Ａの分析
Ｉ Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで実施し、サンプルを３～３５度２θで走査した。材料を、穏やかに粉砕して凝集物を放出させ、Ｋａｐｔｏｎ又はＭｙｌａｒポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上に装填してサンプルを支持した。次に、マルチウェルプレートを回折計に入れ、Ｃｕ Ｋ線（α１λ＝１．５４０６０Å、α２＝１．５４４４３Å、β＝１．３９２２５Å、α１：α２比＝０．５）を使用し、４０ｋＶ／４０ｍＡの発生器設定を使用して、トランスミッションモード（ステップサイズ０．０１３０度２θ、ステップ時間１８．８７秒）でランして、分析した。データを可視化し、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，２０１７）を使用して画像を生成した。化合物１の結晶形態ＡのＸＲＰＤ ２θ回折図を図２５に示し、材料が高度に結晶性であることを明らかにする。
ＩＩ 偏光顕微鏡法
結晶化度（複屈折）の存在は、Ｍｏｔｉｃカメラ及び画像捕捉ソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定した。全ての画像は、特に明記しない限り、２０倍対物レンズを使用して２００倍の倍率で記録した。化合物１の結晶形態Ａの可視光非偏光（上）及び偏光（下）顕微鏡画像を図２６に示し、明確な形態を有さない凝集粒子を示す。
ＩＩＩ 液体クロマトグラフィ－質量分析（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry、ＬＣ－ＭＳ）
化合物１の結晶形態ＡのＬＣ－ＭＳは、以下のパラメータを使用して決定した。
カラムＡＣＥ ＥＸＣＥＬ３スーパーＣ１８、３．０μｍ、７５×４．６ｍｍ
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸
希釈剤：５０：５０のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（％％ｖ／ｖ）
流量：１５ｍＬ／分
ラン時間：２０分
カラム温度：３０℃
注入容量：１０μＬ
ＰＤＡ範囲：１９０～４００ｎｍ
Figure 2024516733000027
化合物１の結晶形態ＡのＬＣ－ＭＳスペクトルを図２７に示し、観察されたピークは以下の通りである。
ｍ／ｚ ４７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋：化学構造と一致、
ｍ／ｚ ２３６．０ ［Ｍ＋２Ｈ］２＋、
ｍ／ｚ ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］２＋、及び
ｍ／ｚ ９３８．９ ［２Ｍ＋Ｈ］＋。
ＩＶ 高速液体クロマトグラフィ（High Performance Liquid Chromatography、ＨＰＬＣ）
化合物１の結晶形態Ａを以下のようにＰＬＣでランした。
カラム：Ａｃｃｕｃｏｒｅ ＲＰ－ＭＳ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２．６μｍ
カラム温度：２０℃
オートサンプラー温度：周囲
ＵＶ波長：２７０ｎｍ
注入容量：１５μＬ
流量：１５ｍＬ／分
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ（７５：２５％ｖ／ｖ）中の０．１％のＴＦＡ
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ
Figure 2024516733000028
化合物１の結晶形態ＡのＨＰＬＣクロマトグラムを図２８に示し、サンプルが９９．３％純度であったことを確認する。積分結果を表１８に示す。
Figure 2024516733000029
Ｖ 熱重量／示差熱分析器（Thermogravimetric/differential thermal analyzer、ＴＧ／ＤＴＡ）
約５ｍｇの化合物１の結晶形態Ａを、開いたアルミニウムパンに秤量し、同時熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、サンプルを１０℃／分の速度で２０℃から３５０℃まで加熱し、その間にサンプル重量の変化を任意の示差熱事象（differential thermal events、ＤＴＡ）とともに記録した。窒素をパージガスとして３００ｃｍ３／分の流量で使用した。化合物１の結晶形態ＡのＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図２９に示す。熱重量分析（上のトレース）は、分解前に質量の有意な損失を示さなかった。示差的サーモグラム（下のトレース）は、融解による吸熱事象（開始約１３４℃）を示した。したがって、化合物１の融解開始は約１３４℃であった。わずかな質量増加（約０．３％）が融解温度付近で観察された。
ＶＩ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約５ｍｇの化合物１の結晶形態ＡをアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、穿孔したアルミニウム蓋で非密封的に密封した。次いで、サンプルパンを、冷却して２０℃に保持したＳｅｉｋｏ ＤＳＣ６２００（冷却器を備えた）に装填した。安定な熱流応答が得られたら、サンプル及び参照を１０℃／分の走査速度で加熱して融解させ、得られた熱流応答をモニターした。窒素をパージガスとして５０ｃｍ３／分の流量で使用した。ＤＳＣサーモグラムを図３０に示す：（ａ）初めの加熱ステップ、（ｂ）冷却ステップ、及び（ｃ）第２の加熱（２０～２００℃）。サンプルを融解（約２００℃）まで加熱した後、２０℃まで冷却し、次いで再び融解まで再加熱した。融解に起因する鋭い吸熱が、約１３３度で開始する初めの加熱ステップ中に観察され、ＴＧ／ＤＴＡによって観察された融解開始と一致した。冷却時に熱事象は観察されず、材料が冷却時に非晶質のままであったことを示した。おそらくガラス転移に起因する約８３℃での弱い熱事象が、第２の加熱ステップ（ｂ）において観察された。
ＶＩＩ 重量測定蒸気収着（Gravimetric Vapor Sorption、ＧＶＳ）
約１０～２０ｍｇの化合物１の結晶形態Ａを、メッシュ状蒸気収着天秤皿に入れ、Ｈｉｄｅｎ ＡｎａｌｙｔｉｃａｌによるＩＧＡＳｏｒｐ水分吸着分析器天秤に装填した。２５℃で安定した重量が達成されるまで（９８％のステップ完了、最小ステップ長３０分、最大ステップ長６０分）、各ステップでサンプルを維持しながら、サンプルを１０％増分で４０～９０％相対湿度（relative humidity、ＲＨ）の傾斜プロファイルに供した。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用してサンプルを０％のＲＨまで乾燥させ、最後に４０％のＲＨの出発点に戻した。２サイクルを行った。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットして、サンプルの吸湿性を決定した。図３１はＧＶＳ等温線（二重サイクル）を示し、図３２はＧＶＳ動態を示す。相対湿度９０％までの約０．７％の質量増加は、材料がわずかに吸湿性であったことを示唆する。材料は、ラングミュアタイプＩの等温線を示した。再結晶又は形態変化の証拠は生じなかった。（第１の脱着ステップ中の約３００分でのアーチファクトは、実験誤差によるものと考えられることに留意されたい。）
ＶＩＩＩ 凍結乾燥
化合物１の結晶形態Ａ（１８０ｍｇ）を、１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解した。１ｍＬ（１０ｍｇ）の溶液をバイアルに移し、次いでこれを－５０℃で凍結した後、一晩凍結乾燥した。出発材料及び凍結乾燥生成物をＸＲＰＤによって分析した。得られたＸＲＰＤ ２θ回折図を図３３に示し、凍結乾燥が化合物１の結晶形態Ａを非晶質形態に変換することを実証する。
ＩＸ 物理的安定性
化合物１の結晶形態Ａ（１０ｍｇ）をバイアルに秤量した。次いで、２つのバイアルをそれぞれ、温度及び相対湿度の様々な条件下で１週間保存した。純度の変化を評価するためにＨＰＬＣ分析を行い、結果を表１９に示し、試験した条件のいずれにおいても純度の顕著な低下が観察されなかったことを示す。
Figure 2024516733000030
結晶化度の変化を検出するためにＸＲＰＤ分析を行った。ＸＲＰＤ回折図を図３４に示し、試験した条件下で、すなわち、温度（周囲、２５℃、４０℃、８０℃）及び相対湿度（周囲、６０％、７５％）の様々な条件下での１週間保存において、化合物１の結晶形態Ａが維持された（すなわち、非晶質形態に変換されなかった）ことを示す。
Ｘ 熱力学的溶解度
化合物１の結晶形態Ａ（１０ｍｇ）をバイアルに秤量し、以下のものを１ｍＬ添加した：
ｐＨ３の緩衝液（０．２Ｍのクエン酸ナトリウム及び０．２Ｍのクエン酸）、
ｐＨ４．５緩衝液（０．２Ｍの酢酸ナトリウム及び０．２Ｍの酢酸）、
ｐＨ６．８緩衝液（０．２ＭのＫＨ２ＰＯ４及び０．２ＭのＮａＯＨ）、及び
脱イオン水。
緩衝液添加後にｐＨを測定した。材料を約２４時間撹拌しながら周囲温度で維持し、ｐＨを再測定した。ｐＨ値は表２０に示す通りであり、有意な変化が観察されなかったことを示す。
Figure 2024516733000031
残った固体を濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ回折図を図３５に示し、形態Ａが全ての緩衝系及び水から単離されたことを示す。濾過した母液をＨＰＬＣで分析したところ、化合物１の濃度は全ての緩衝液及び水中で低かった（＜０．０５ｍｇ／ｍＬ）ことを示した。
実施例７
化合物１の形態Ｂの単結晶Ｘ線構造
Ｐｉｌａｔｕｓ ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器及びＯｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ低温デバイスＣｒｙｏｓｔｒｅａｍ ７００ ｐｌｕｓ（Ｔ＝－１７３℃）を備えた、Ｍｏ Ｋα放射線を使用するＭｉｃｒｏＭａｘ－００７ＨＦ Ｍｉｃｒｏｆｏｃｕｓ回転アノードＸ線発生器を有するＲｉｇａｋｕ回折計を使用して、単結晶回折データ収集を実施した。全球データ収集は、
Figure 2024516733000032
 走査を使用して完了した。使用したプログラム：データの収集及び削減、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ１．１７１．３９．１２ｂ、並びに吸収補正、スケール３ Ａｂｓｐａｃｋスケーリングアルゴリズム。コンピュータプログラムＳＨＥＬＸＴを使用して結晶構造解析を行い、プログラムＳＨＥＬＸｌｅを用いて可視化を行った。続いて、欠損原子を差分フーリエ合成から位置特定し、原子リストに加えた。ＳＨＥＬＸＬ ２０１８／３を使用して、全ての測定強度を使用するＦ２に対する最小二乗精密化を実施した。全ての非水素原子を、異方性変位パラメータを含めて精密化した。
原子番号付けとともに、得られたＯＲＴＥＰプロット（５０％）を図３６に示す。図に示される絶対構造はランダムに選択され、６．７％のＲ１値を有する。化合物１の形態Ｂは、対称操作でキラル空間群Ｐ２１２１２１に結晶化する。
１’ｘ、ｙ、ｚ’
２’－ｘ＋１／２、－ｙ、ｚ＋１／２’
３’－ｘ、ｙ＋１／２、－ｚ＋１／２’
４’ｘ＋１／２、－ｙ＋１／２、－ｚ’
図３７は、実際の形態Ｂのパターンと、単結晶Ｘ線回折（single crystal X-ray diffraction、ＳＣＸＲＤ）データからのシミュレーションパターンとの比較を示す。両方とも同じ結晶相に対応する。観察された小さなシフトは、異なる測定温度によるものである。
表２１は、化合物１の結晶形態Ｂについての結晶データ及び構造精密化を示す。表２２は、化合物１の結晶形態Ｂについての結合長［Å］を示す。表２２は、化合物１の結晶形態Ｂについての結合角［°］を示す。表２３は、化合物１の結晶形態Ｂについてのねじれ角［°］を示す。
Figure 2024516733000033
Figure 2024516733000034
Figure 2024516733000035
Figure 2024516733000036
Figure 2024516733000037
実施例８
結晶性化合物１の微粉化
吸入製剤目的のためには、小さい粒子サイズ、好ましくは、２～３μｍのＤｖ５０を有する化合物１を得ることが望ましい。この目的のために、様々な粒子工学技術を評価して、その結晶形態及び出発材料純度を保持した安定な微粉化化合物１を生成した。評価したプロセスは以下のものを含んだ：
ジェットミル－ミリングチャンバに粉末を供給することを含み、ミリングチャンバでは、圧縮窒素が渦運動で粒子間衝突を促進し、それによって粒子サイズを減少させる；
湿式粉砕－高圧ホモジナイゼーション（high pressure homogenization、ＨＰＨ）による懸濁液のマイクロ流動化を含む；並びに
湿式研磨－懸濁液の湿式粉砕と、それに続く噴霧乾燥による単離との組み合わせを含む、すなわち、
（ｉ）供給懸濁液を調製するステップ；
（ｉｉ）高圧ホモジナイゼーション（ＨＰＨ）による懸濁液のマイクロ流動化のステップ；及び
（ｉｉｉ）懸濁液を噴霧乾燥して、微粉化粒子を単離するステップ、の３つのプロセスステップを含む。
ジェットミルと比較した湿式研磨の利点には、粒子サイズ分布の正確な制御及びより平滑な最終表面積が含まれ、高用量／ニート物質製剤を潜在的に可能にする。
Ｉ 粒子サイズ減少－ジェットミル
結晶性化合物１形態Ａを、加圧窒素（粉砕圧力Ｐｇｒｉｎｄを上回るベンチュリ圧力Ｐｖｅｎｔ）を使用してベンチュリシステムによって生成された真空によって、粉砕チャンバに接線方向から供給した。チャンバの壁のジェットノズルにも圧縮窒素を使用した。供給流量は、自動的に（重量フィーダーによって）又は手動で設定及び制御された。粉砕チャンバ内に入ると、粒子は一連の周辺ジェットによって螺旋運動で加速された。ノズルから出る圧縮流体は、Ｐｇｒｉｎｄから膨張し、チャンバ内に非常に高い回転速度を与える。微粉化効果は、螺旋経路内のより遅い流入粒子とより速い粒子とが衝突するときに生じる。遠心力がより大きな粒子を粉砕チャンバの周辺に保持する一方で、より小さな粒子はチャンバの中心から排気ガスとともに出る。５回の２０ｇ試行を、１．５インチのジェットミル中で、様々な供給速度（Ｆｆｅｅｄ，ＪＭ）及び圧力下で行った。６回目の大規模な５０ｇ試行に最適条件を使用した。各ランの条件及び得られた微粉化物質の分析を表２４に示す。
Figure 2024516733000038
 Ｐ＝結晶形態
Ａ＝非晶質
ＩＩ粒子サイズ減少－湿式研磨（湿式粉砕＋噴霧乾燥）
ステップ１－湿式粉砕
水中の結晶性化合物１形態Ａの水性懸濁液（５％ｗ／ｗ又は１０％ｗ／ｗ）を、補助処理モジュール（２００μｍ）及び相互作用チャンバ（Ｚ型、１００μｍ）を備えたＨＰＨ１８（Ｍ－１１０ＥＨ－３０ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｐｉｌｏｔ）湿式粉砕装置を用いたマイクロ流動化によって処理した。補助処理モジュール（２００μｍ）のみを使用して、懸濁液の予備粉砕を行うために、最初の５サイクルについて所与の圧力でユニットを開始した。次いで、相互作用チャンバ（１００μｍ）を導入し、懸濁液を規定の圧力で処理した。反応器ジャケットを使用して温度を制御し、記録した。微粉化チャンバの目詰まり（約２５サイクル後に観察される）に対処するために、圧力を２５から６０ｂａｒに増加させた。得られた微粉化材料の分析を表２５及び表２６に示す。
Figure 2024516733000039
Figure 2024516733000040
ステップ２－噴霧乾燥
次いで、湿式粉砕した材料を、２流体ノズル及び乾燥生成物を収集するための１つの高性能サイクロンを備えたＳＤ４８ ＢＵＣＨＩモデルＢ－２９０ Ａｄｖａｎｃｅｄ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。アスピレーターが１００％の能力で窒素を吹き込んでいる状態で、ユニットを閉サイクルで操作した（最大能力での乾燥窒素の流量Ｆｄｒｙｉｎｇは約２０ｋｇ／時である）。噴霧窒素の流量をロータメーターで４０ｍｍの値に調節した。ストック懸濁液を供給する前に、噴霧乾燥機を水で安定化し、流量を調節した。入口温度を調節して、目標出口温度を達成した。サンプルを様々なプロセス条件に供して、供給混合物流量（Ｆｆｅｅｄ，ＳＤ）、噴霧乾燥チャンバの出口における乾燥ガス温度Ｔｏｕｔの影響を評価した。
最初のラン１Ａから単離された材料を、３つ（１ＢＩ、１ＢＩＩ及び１ＢＩＩＩ）に分けた。ラン２Ａ及び３Ａを噴霧乾燥して、それぞれサンプル２Ｂ及び３Ｂを生成した。得られた材料を、ＰＳＤ、ＸＲＰＤ、非晶質含量、含水量、並びにアッセイ及び関連材料について特徴付けた。ラン２Ｂ及び３Ｂは、比表面積（specific surface area、ＳＳＡ）について更に特徴付けられた。条件及び生成物の特徴付けについては、表２７（ラン１ＢＩ、１ＢＩＩ及び１ＢＩＩＩ）並びに表２８（ラン２Ｂ及び３Ｂ）を参照のこと。
Figure 2024516733000041
Figure 2024516733000042
ＩＩＩ カプセル充填
それぞれセクションＩ又はＩＩで上述したように、ジェットミル又は湿式研磨によって調製した微粉化材料を、透明ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hydroxypropyl Methylcellulose、ＨＰＭＣ）サイズ＃３カプセルに充填した。より具体的には、透明ＨＰＭＣサイズ＃３カプセルを、オーガー充填Ｑｕａｎｔｏｓユニットを使用して、１００％正味重量チェック及び公称スループット約１００キャップ／時間で充填した。Ｑｕａｎｔｏｓを、２０～２５℃及び４０±５％の相対湿度（正確な条件を記録した）に設定した、気候的に制御された囲い（ＣＴＳ ＣｌｉｍａｔｅＺｏｎｅユニット）内に配置した。微粉化された結晶性化合物１形態Ａを２５０μｍメッシュを通して篩い分けし、次いで、２０～２５℃及び４０±１０％の相対湿度で少なくとも２時間コンディショニングした。コンディショニングした材料をＱｕａｎｔｏｓドセータ（dosator）ヘッドに装填した。カプセルに１０．０及び２０．０ｍｇを充填し、排除限界は充填重量の±５％であった。各カプセルの充填重量を自動的に記録し、合格又は不合格として分類した。各充填サイクルの後、不合格カプセルを廃棄し、合格カプセルを手動で閉じた。６０個のカプセルが充填されるまでサイクルを繰り返した。特に、湿式研磨粉末は、同じ量の粉末（２０ｍｇ）がカプセル中に占める空間に基づいて、ジェットミル粉末よりも低い密度を有するようであった。合計８バッチを、以下を使用して調製した：
ラン１、４及び６からの３つのジェットミル粉末；
湿式研磨粉末の２Ｂ；
３つの異なる供給業者Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｒａｖａｇｏ及びＱｕａｌｉｃａｐｓからの３つの異なるＨＰＭＣサイズ＃３カプセル；
２つの充填重量（１０ｍｇ及び２０ｍｇ）。
各試行について使用した材料、製造パラメータ、及びカプセルの特徴付けを表２９に要約する。
Figure 2024516733000043
 ＪＭ＝ジェットミル、ＷＰ＝湿式研磨
カプセル：Ｃ＝Ｃａｐｓｕｇｅｌ、Ｑ＝Ｑｕａｌｉｃａｐｓ、Ｒ＝Ｒａｖａｇｏ
ＡＣ＝非晶質含量
実施例９
力制御剤（Ｌ－ロイシン）の添加効果
ステップ１：微粉化
水（１９００ｇ）（５．０％ｗ／ｗ）中に懸濁された結晶性化合物１形態Ａ（１００ｇ）を、上記のステップＩに従って湿式粉砕によって微粉化した。懸濁液を、補助処理モジュール（２００μｍ）のみを使用して５サイクル、続いて相互作用チャンバを使用して４０サイクル、両方とも５０ｂａｒの圧力で予備粉砕した。条件を表３０に示す。様々なサイクル後にＰＳＤサンプルを採取し、４５サイクル後の結果を表３１に示す。
Figure 2024516733000044
Figure 2024516733000045
ステップ２：Ｌ－ロイシンによる噴霧乾燥
上記の微粉化された材料を３つのほぼ等しいバッチに分割し、実施例８のステップ２－噴霧乾燥に記載されたものと同様の設定を有するＢＵＣＨＩ ＳＤ４１噴霧乾燥機を使用する噴霧乾燥によって、ロイシン含量を増加させて被覆し、異なるロイシン濃度を有する３つのバッチ（２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ）を得た。材料をＰＳＤ、ＳＥＭ、アッセイ及びＸＲＰＤについて評価した。噴霧乾燥プロセスパラメータ及び生成物の特徴付けを表３２に示す。ＸＲＰＤは、結晶性化合物１形態Ａの特徴的なピークを示したが、結晶性Ｌ－ロイシンの特徴的なピークは示さず、Ｌ－ロイシンが噴霧乾燥物質中で非晶質形態であることを示唆した。
Figure 2024516733000046
ステップ３：カプセル充填
微粉化し、噴霧乾燥した材料を、上記ステップＩＩＩに従ってカプセルに充填した。＃３ ＨＭＰＣ Ｃａｐｓｕｇｅｌカプセルシェルを使用して、３つの噴霧乾燥生成物から３つのカプセルバッチを調製した。カプセルに以下のものを充填した（カプセルは充填重量の±５％の排除限界を有していた）：
３Ａカプセルに２０ｍｇの２Ａ粉末、
３Ｂカプセルに１５ｍｇの２Ｂ粉末、又は
３Ｃカプセルに１５ｍｇの２Ｃ粉末。
充填したカプセルをＮＧＩ（ｎ＝３）及びＤＵＳＡ（ｎ＝１０）について分析し、製造データ及びカプセルの特徴付けを表３３に示した。注目すべきことに、カプセル充填プロセス中の粉末流動は、化合物１単独と比較して、特に、より高いロイシン含量の製剤について、添加されたＬ－ロイシンで顕著に悪化した。その結果、カプセルシェル内壁への粉末付着により、充填重量は２０ｍｇから１５ｍｇに減少した。
Figure 2024516733000047
 ＦＰＤ：微粒子用量
ＥＤ：（吸入器からの）放出用量
ＮＧＩ：次世代インパクター
ＤＵＳＡ：投与単位サンプリング装置
ＭＭＡＤ：質量中央値空気力学的直径
ＦＰＦＥＤ，ＤＵＳＡ：微粒子画分（ＤＵＳＡによる放出用量に対する微粒子用量）
ＦＰＦＥＤ，ＮＧＩ：微粒子画分（ＮＧＩによる放出用量に対する微粒子用量）
ＧＳＤ：幾何標準偏差
実施例１０
担体に基づく製剤
空気力学的性能の最適化を調査するために、６つの担体に基づく製剤を、３つの混合機構：Ｔｕｒｂｕｌａによる２つの低せん断混合、Ｄｉｏｓｎａによる２つの高せん断混合、及びジェットミルによる２つの粉砕を用いて試験した。ブレンド及びカプセル充填パラメータを表３５に示し、混合物を充填したカプセルの特徴付けを表３６に示す。Ｌ－ロイシン又はラクトースを担体として使用した。２つのグレードのラクトースを使用した：
Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３－滑らかな表面及び＞５０μｍの平均粒子サイズを有する篩い分けされたラクトース結晶（Ｄｖ１０＝１９～４３μｍ／Ｄｖ５０＝５３～６６μｍ／Ｄｖ９０＝７５～１０６μｍ）；かさ密度＝６３０ｇ／Ｌ、並びに
Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ ８０－粒子サイズ０～６３０μｍ（＜６３μｍのＮＭＴ ２０％、＜１８０μｍ ４０～７５％、＜４００μｍのＮＬＴ ８５％、＜６３μｍのＮＬＴ ９７％、平均約３００μｍ）を有する顆粒ラクトース；かさ密度＝６２０ｇ／Ｌ。
高せん断混合
高せん断混合は、０．５Ｌのビンを備えたＤｉｏｓｎａ高せん断ミキサーを使用して行った。ラクトースを篩にかけ（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３＝５００μｍの篩、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ ８０＝８５０μｍの篩）、装填した。結晶性化合物１形態Ａを、篩にかけ（ラクトースと同じ篩）、装填し、合わせた材料を、主要なインペラでは４５０ＲＰＭで、チョッパでは５００ＲＰＭで、５分間混合した。バッチサイズは２０～３０ｇであり、６０％の微粉化化合物１及び４０％のラクトースを含んでいた。
低せん断混合
低せん断混合は、０．５Ｌのフラスコを備えたＧｌｅｎ Ｍｉｌｌｓ Ｔ２Ｆ Ｔｕｒｂｕｌａを使用して行った。ラクトースを篩にかけ（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３＝５００μｍの篩、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ ８０＝８５０μｍの篩）、充填した。結晶性化合物１形態Ａを、篩にかけ（ラクトースと同じ篩）、装填し、合わせた材料を１５分間、９６ＲＰＭで混合した。バッチサイズは１５ｇであり、６０％の微粉化化合物１及び４０％のラクトースを含んでいた。
共粉砕
Ｔｕｒｂｕｌａ低せん断ミキサーを９６ＲＰＭで１５分間使用して、結晶性化合物１形態Ａ及び賦形剤（ラクトース又はロイシン）をブレンドした。ブレンドした材料を６０ｇ／時間でＭＺ０５０２ジェットミルに供給し、微粉化した（粉砕圧力＝４～５．５ｂａｒ、通気圧力＝６～７ｂａｒ）。ラクトース（７７１１．０１）を有する化合物１（６０％）、及びＬ－ロイシン（７６０３．０２）を有する化合物１（９６％）。
カプセル充填
６つの混合物を、前述の手順に従ってオーガー充填機Ｑｕａｎｔｏｓを使用してカプセルに充填した。異なる製剤について、カプセル充填中に有意差は観察されなかった。充填したカプセルを、ＮＧＩ（ｎ＝３）及びＤＵＳＡ（ｎ＝１０）について分析した。結果を表３４及び表３５にまとめる。
Figure 2024516733000048
 Ｒ＝Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３
Ｔ＝Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ ８０
ＨＳ＝高せん断
ＬＳ＝低せん断
ＪＭ＝ジェットミル
Figure 2024516733000049
実施例１１
高用量結晶性乾燥粉末吸入器（Dry Powder Inhaler、ＤＰＩ）製剤
Ｉ 湿式研磨－化合物１単独
２つの２５０ｇのバッチの結晶性化合物１形態Ａをそれぞれ水（５Ｌ）に懸濁させ、補助処理モジュール（２００μｍ）及び相互作用チャンバ（Ｚ型、１００μｍ）を備えた湿式粉砕ＨＰＨ１８（Ｍ－１１０ＥＨ－３０ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｐｉｌｏｔ）装置で湿式研磨した。補助処理モジュール（２００μｍ）のみを使用して、懸濁液の予備粉砕を行うために、最初の５サイクルについて５０ｂａｒでユニットを開始した。次いで、相互作用チャンバ（１００μｍ）を導入し、懸濁液を５０ｂａｒで処理した（システムが詰まった場合、６０又は７０ｂａｒに増加させた）。反応器ジャケットを使用して、温度を１８～２８℃に維持した。反応器の撹拌速度は、２８０ＲＰＭ（バッチ１）及び３９０ＲＰＭ（バッチ２）であった。第１のバッチを２５サイクル微粉化し、５、１５及び２０サイクル後に粒子サイズ分布を分析し、第２のバッチを３５２５サイクル微粉化し、１５、２０、２５及び３５サイクル後に粒子サイズ分布を分析した。粒子サイズ分布分析を表３６に示す。
Figure 2024516733000050
次いで、両方のバッチを、開ループシステムを使用するＢｕｃｈｉ噴霧乾燥機を使用して（別々に）噴霧乾燥した。このユニットは、二流体ノズルを備えており、キャップ及びオリフィスの直径はそれぞれ１．５ｍｍ及び０．７ｍｍであり、窒素で操作した。窒素を吹き込むアスピレーターを１００％容量（約４０ｋｇ／時）に設定した。懸濁液供給流を８ｍｌ／分、高に設定し、乾燥出口温度を７５±１℃に設定した。噴霧乾燥粉末の最終ブレンドを、粒子サイズ分布（particle size distribution、ＰＳＤ）、ＫＦによる含水量、ＸＲＰＤ及び非晶質含量（ＤＳＣ）について特徴付けし、詳細を表３７に示す。総収量（両方のバッチを合わせた）は２６７ｇ（５３％）であった。
Figure 2024516733000051
両方のバッチは、表３８に示すように、２つのバッチ間でほとんど差がなく、粒子サイズ分布０．５＜Ｄｖ５０＜３μｍを示した。
Figure 2024516733000052
最終生成物は、表３９に示されるように、０．６μｍのＤｖ５０を示し、予想される非晶質含量、含水量及びＸＲＰＤピークを有した。
Figure 2024516733000053
ＩＩ 湿式研磨－Ｌ－ロイシンで被覆された化合物１
約２％のＬ－ロイシンで被覆された結晶性化合物１形態Ａの２つの２５０ｇのバッチ（２５０ｇ及び２３８ｇ、合計４８８ｇ）をそれぞれ水（５Ｌ）に懸濁させ、湿式粉砕ＨＰＨ１８（Ｍ－１１０ＥＨ－３０ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｐｉｌｏｔ）装置において、先の実施例に記載されたものと同じプロセス下で湿式研磨した。第１のバッチを２５サイクル、第２のバッチを３０サイクルで微粉化した。サンプルは、粉砕プロセスの前、第１のバッチについては５、１０、１５、２０及び２５サイクル後、第２のバッチについては３０サイクル後に採取した。最初の５サイクル（２００μｍチャンバ）に５０ｂａｒの圧力を使用し、残りのサイクル（２００μｍ及び１００μｍチャンバ）に７０ｂａｒの圧力を使用することによって、微粉化チャンバの目詰まりを最小限に抑えた。懸濁液をプロセスの開始時及び終了時に秤量して、プロセス収率を決定した。収率は、第１及び第２のバッチについてそれぞれ９９及び９７％であった。条件を表４０に要約し、ＰＳＤ分析を表４１に要約する。
Figure 2024516733000054
Figure 2024516733000055
次に、両方のバッチを先の実施例に記載したように噴霧乾燥し、表４２に要約した。最終噴霧乾燥生成物を、アッセイ及び関連物質、ＰＳＤ、ＫＦによる含水量、及びＸＲＰＤについて特徴付け、結果を表４３に示す。２つのサブバッチをブレンドして最終生成物を得、全最終収量は１３７ｇ（６８％）であった（表４４参照）。
Figure 2024516733000056
Figure 2024516733000057
最終生成物は０．６μｍのＤｖ５０を示し、予想される非晶質含量、含水量及びＸＲＰＤピークを有した（表４４参照）。
Figure 2024516733000058
ＩＩＩ カプセル充填
ステップＩ及びＩＩで調製した微粉化材料（単独及びＬ－ロイシン添加した結晶性化合物１形態Ａ）を使用して、カプセル充填試行を行った。ＨＰＭＣサイズ＃３カプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を、ＭＧ２ ＦｌｅｘａＬａｂユニット（５００～３０００ｃａｐｓ／時間）、完全自動ドセータ－ノズル充填装置を使用して充填し、ここで、粉末を回転生成物コンテナに充填し、ドセータが移動して所望の容量の粉末を収集する粉末床を作製した。このプロセスにおいて、ドセータ器は、粉末床に圧縮を適用することによって粉末プラグを作製する。投与された粉末容量及び圧縮は、回転容器内の粉末床層深さ、投与チャンバ高さ、及びドセータ直径を変化させることによって調節される。カプセル充填プロセスは以下のステップを含んでいた：
粉末ホッパへのブレンドの充填及び回転容器中での粉末床の形成：振動システムによって、粉末の均一な床が形成されるまで、粉末をホッパから回転容器中に分配した。回転容器は、充填中にドセータの浸漬による粉末穴の形成を防止するレベラーを備えていた。機械を少なくとも３０分間作動させて、生成物を回転容器中に沈降させた。
ドセータの調整：ＭｕｌｔｉＮＥＴＴ（ＭＧ２）システムを使用せずに機械を作動させ、充填重量は、空にしたときの重量差によってチェックした。目標充填重量に達するまで、ドセータの高さに対して連続的な調節を行った。
バッチ開始後、充填されたカプセルを収集し、充填重量ＩＰＣを、５個のカプセルを空にする際の重量差によって約１００個のカプセル毎に実施した。
カプセル充填パラメータの概要を表４５（ラン１～５）及び表４６（ラン６～９）に示す。
Figure 2024516733000059
Figure 2024516733000060
バッチを分析し、結果を表４７及び表４８に要約した。
Figure 2024516733000061
 ＬＣ＝ラベル表示
ＤＵＳＡ＝投与単位サンプリング装置
ＥＤ＝（吸入器デバイスからの）放出用量
ＦＰＤ＝微粒子用量
ＦＰＦＥＤ＝微粒子画分（ＮＧＩによる放出用量に対する微粒子用量）
ＭＭＡＤ＝質量中央値空気力学的直径
ＮＧＩ＝次世代インパクター
ＲＳＤ＝相対標準偏差
ＧＳＤ＝幾何標準偏差
Figure 2024516733000062
実施例１２
高用量結晶性乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）製剤のスケールアップ
精製水の９０％を混合容器に添加した。１．８６Ｋｇの結晶性化合物１形態Ｂを混合容器に添加し、続いて、精製水の残りの部分を添加して、５％ｗ／ｗ懸濁液を達成した。均質な懸濁液が観察されるまで、混合物を２００～６００ｒｐｍで少なくとも２時間撹拌した。４００μｍの微粉化チャンバを備えた高圧ホモジナイザーを７０ｂａｒの圧力で使用して、懸濁液を予備微粉化した。懸濁液の温度を１５～２５℃で維持し、化合物１の粒子サイズ分布をレーザー回折によってモニターした。懸濁液中の化合物１の粒子サイズＤｖ５０が１μｍ未満になるまで、７０ｂａｒの圧力で１００μｍ微粉化チャンバを使用して、懸濁液を更に微粉化した。混合しながら、０．１４ｋｇのＬ－ロイシンを、懸濁液中の微粉化化合物１に添加した。懸濁液が均質になるまで、Ｌ－ロイシンを少なくとも３０分間溶解させた。
ＰＳＤ－１噴霧乾燥機を組み立て、化合物１の噴霧乾燥粉末のための適切なサイクロン及び収集容器とともに構成した。始動手順に続いて、微粉化懸濁液を、以下の目標（設定点）条件を使用して、窒素乾燥ガスで噴霧乾燥した：
プロセスガス入口温度：１２５℃
プロセスガス出口温度：７５℃
プロセスガス流量：１００Ｋｇ／時間
液体供給流量：１．２Ｋｇ／時間
噴霧ガス流量：３．３Ｋｇ／時間
プロセスパラメータを約３０分毎に記録し、サイクロン収集容器を約４時間毎に交換した。
以下の表４９に要約するように、カプセルを手で充填し、エアロゾル性能について試験した。
Figure 2024516733000063
実施例１３
高用量非晶質乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）製剤
３．２５ｋｇの結晶性化合物１形態Ａ及び３．２５ｋｇのＬ－ロイシンを分配した。十分な水及びエタノールを分配して、１．２６％ｗ／ｗ溶液を得た。Ｌ－ロイシンをステンレス鋼製プロセスタンク中の水に混合しながら添加した。視覚的に透明な溶液が得られるまで、Ｌ－ロイシンを最低１時間水に溶解させた。プロセスタンクを窒素でパージし、脱水アルコールをＬ－ロイシン溶液に添加した。化合物１を添加し、視覚的に透明からわずかに濁った溶液が得られるまで、内容物を最低１時間混合した。
ＰＳＤ－１噴霧乾燥機を組み立て、化合物１の噴霧乾燥粉末のための適切なサイクロン及び収集容器とともに構成した。２つの０．２μｍフィルタを、溶液タンクと噴霧乾燥機ノズルとの間の供給ラインに直列に設置した。フィルタ完全性（すなわち、バブルポイント）を、プロセスが完了した後に決定した。始動手順に続いて、溶液を、以下の目標（設定点）条件を使用して、窒素乾燥ガスで噴霧乾燥した：
プロセスガス入口温度：１６０℃
プロセスガス出口温度：６０℃
プロセスガス流量２８７０ｇ／分
液体供給流量１１０ｇ／分
噴霧ガス圧力２２ｐｓｉｇ
プロセスパラメータを約１０分毎に記録し、サイクロン収集容器を約１６時間毎に交換する。
Ｈａｒｒｏ Ｈｏｆｌｉｎｇｅｒ Ｍｏｄｕ－Ｃカプセル充填機、カプセル研磨機、及び金属検出器を組み立て、全てのプロセス消耗品とともに準備した。ホッパに化合物１の噴霧乾燥粉末を装填し、角度付き２枚羽根撹拌機で撹拌した。カプセル化は、標的充填重量の＋／－７．５％の自動質量検証（automatic mass verification、ＡＭＶ）選別限界を利用して行われた。カプセル充填重量及び閉鎖長さをカプセル化プロセス全体を通して測定して、平均カプセル重量がＡＭＶシステムの０．５ｍｇ以内であることを確認し、カプセルが適切に閉鎖されていることを確認した。以下の表５０に要約するように、カプセルを、エアロゾル性能について試験した。
Figure 2024516733000064
実施例１４
化合物１の様々な形態の溶解度
リン酸緩衝液及びエタノール／水混合物中の結晶性化合物１形態Ａ、非晶質化合物１、Ｌ－ロイシン及び化合物１／Ｌ－ロイシン噴霧乾燥粉末（spray dried powder、ＳＤＰ）混合物の溶解度を試験した。
サンプル調製
結晶性化合物１形態Ａ、非晶質化合物１、化合物１／Ｌ－ロイシンＳＰＤ（７０：３０）、化合物１／Ｌ－ロイシンＳＰＤ（５０：５０）、及びＬ－ロイシンのサンプルを以下の試験溶液中で調べ、結果を表５１及び表５２に示した。
リン酸緩衝液は、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．３４５ｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ、１０．００１ｍＬ）、塩化ナトリウム（０．５７６ｇ）、及び水（十分量１００．０ｍＬ）を含有した。
エタノール／水（３０／７０）は、エタノール（３０．０ｇ）及び水（７０．０ｇ）を含有し、
エタノール／水（４０／６０）は、エタノール（４０．０ｇ）及び水（６０．０ｇ）を含有し、
エタノール／水（５０／５０）は、エタノール（５０．０ｇ）及び水（５０．０ｇ）を含有し、かつ
エタノール／水（４５／５５）は、エタノール（４．５０ｇ）及び水（５．５１ｇ）を含有した。
Figure 2024516733000065
２２℃のエタノール／水中での溶解度の結果を表５２に示す。
Figure 2024516733000066
 Ｔ遠心分離後の上層
Ｂ遠心分離後の下層
＊検量曲線外の結果
実施例１５
インビボ研究
３つのインビボＰＫＰＤ研究を使用して、試験製剤（すなわち、実施例１２の結晶性化合物１形態Ｂを含有するカプセル対参照製剤）対参照製剤（すなわち、実施例１３の非晶質化合物１を含有するカプセル）の薬理学を評価した。これらの直接比較研究は、試験製剤の受動的吸入送達（１日１回、３日間）が、参照製剤と比較して、有意に高い肺曝露をもたらすことを示した。全体として、試験製剤の肺曝露は、参照製剤のおよそ２倍であった。試験製剤は、ＰＤＧＦＲ及びｃＫＩＴのＰＤＧＦＢ及びＳＣＦ誘導性リン酸化を阻害する。試験製剤は、投与直後に、ＰＤＧＦＲ及びｃＫＩＴのリン酸化のより強力な阻害を示した。この標的関与は、試験製剤については投与後８時間で持続したが、参照製剤については阻害の逆転があり、これは肺レベルに対応する。これらの研究の結果を表５３に示す。
Figure 2024516733000067
実施例１６
臨床治験結果
実施例１５で同定された、参照製剤（非晶質化合物１）と比較した試験製剤（結晶性化合物１形態Ｂ）の生物学的利用能を評価するための第１相研究を、クロスオーバー試験で行った。研究デザインを以下に記載する。簡潔には、それは、２パート、２処置、２期、無作為化、オープンラベル、クロスオーバーデザインであった。参加者は、パート１及び２の両方に参加することを要求され、２つの製剤の単回経口吸入用量を受けた。
第１期
１日目に、登録された対象に、絶食条件下で、結晶性化合物１の試験製剤の単回経口吸入用量（９３％ｗ／ｗ製剤の１×４０ｍｇカプセル）又は化合物１の非晶質形態の参照製剤の単回経口吸入用量（５０％ｗ／ｗ製剤の３×１５ｍｇカプセル）のいずれかを投与した。この後、３日間の休薬期間を設けた。
第２期
４日目に対象をクロスオーバーした。第１期に試験製剤を受けた対象は、第２期に参照製剤を受け、第１期に参照製剤を受けた対象は、第２期に試験製剤を受けた。同じ絶食条件下で再び投与を実施した。各投与に続いて７２時間の薬物動態（pharmacokinetic、ＰＫ）評価を行った。第２期の投薬後、対象を、安全及びＰＫ評価のために７日目まで拘束した。
結果：
２２人の対象が登録され、２１人が第１期及び第２期を完了した。いずれの製剤も耐容性が良好であり、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び検査結果において有意な異常は認められなかった。
投与量
カプセル当たりに投与された化合物１の量は、デバイスから分配された粉末の量の重量分析によって分散された実際の用量を確認するために決定された（デバイスは投与前後に秤量された）。各製剤について、投与された重量に化合物１の含量を掛けて、各対象について放出された量を決定した。
ＰＫ分析
図３８Ａ及び図３８Ｂは、それぞれ４時間及び７２時間にわたる化合物１の平均濃度－時間プロファイル（±ＳＤ）を示す（処置Ａ＝試験製剤、処置Ｂ＝参照製剤）。
図３８Ａ及び図３８Ｂに示されるように、試験製剤の濃度－時間プロファイルは、参照製剤とは異なることが見出された。全身循環における化合物１の利用可能性の速度及び程度が変化した。すなわち、Ｃｍａｘは、約１／１０に減少した。化合物１の量を微粒子用量に対して正規化すると、試験製剤のＡＵＣは参照製剤の８２％であった。試験製剤は、肺曝露を延長することが見出され、全身曝露に適合する場合、Ｃｍａｘがより低く、ＡＵＣが延長される、より好ましいＰＫプロファイルをもたらした。
上に記載した様々な実施形態を組み合わせ、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及された、かつ／又は出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。実施形態の態様は、様々な特許、出願、及び刊行物の概念を用いて、必要に応じて修正して、なお更なる実施形態を提供することができる。
上記の「発明を実施する形態」を考慮して、これらの変更及び他の変更を実施形態に行うことができる。概して、以下の「特許請求の範囲」において、使用される用語は、「特許請求の範囲」を明細書及び「特許請求の範囲」に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきではなく、このような「特許請求の範囲」によって権利が与えられる均等物の全範囲に沿った全ての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、「特許請求の範囲」は、本明細書の開示によって制限されるものではない。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願各々が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるのと同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月７日に出願された、米国特許仮出願第６３／１８５，９９６号の優先権の利益を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (62)

  1. Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの固体結晶形態。
  2. 前記結晶形態が形態Ａである、請求項１に記載の固体結晶形態。
  3. ５．５、７．８、１１．０、１２．３及び１５．６±０．２度２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
  4. 実質的に図９に示されるＸＲＰＤパターンを更に特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
  5. 少なくとも８０％の形態Ａを含む、請求項２に記載の固体結晶形態。
  6. 少なくとも９０％の形態Ａを含む、請求項５に記載の固体結晶形態。
  7. 前記結晶形態が形態Ｂである、請求項１に記載の固体結晶形態。
  8. ５．２、６．１、７．６、１１．５及び１２．３±０．２度２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項７に記載の結晶形態。
  9. 実質的に図１０に示されるＸＲＰＤパターンを更に特徴とする、請求項８に記載の固体結晶形態。
  10. 少なくとも８０％の形態Ｂを含む、請求項７に記載の固体結晶形態。
  11. 少なくとも９０％の形態Ｂを含む、請求項１０に記載の固体結晶形態。
  12. 前記結晶形態が実質的に純粋な形態Ａである、請求項２～４のいずれか一項に記載の固体結晶形態。
  13. 前記結晶形態が実質的に純粋な形態Ｂである、請求項７～９のいずれか一項に記載の固体結晶形態。
  14. 前記結晶形態が、形態Ａと形態Ｂとの混合物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の固体結晶形態。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の固体結晶形態を、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、薬学的組成物。
  16. 追加の治療活性化合物を含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  17. 前記組成物が、呼吸器への投与のために製剤化される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  18. 前記組成物が、吸入可能な粉末の形態にある、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  19. 前記組成物が、乾燥粉末の形態にある、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  20. 前記吸入可能な粉末が、２～３ｕｍのＤｖ５０を有する粒子を含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  21. 前記吸入可能な粉末が、０．９～４．０ｕｍの質量中央値空気力学的直径を有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  22. 前記吸入可能な粉末が、水溶液中で湿式粉砕微粉化することによって得られる、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  23. 前記吸入可能な粉末が、ジェットミル微粉化によって得られる、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  24. 前記吸入可能な粉末が、９０％超の出発結晶形態を有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  25. 前記吸入可能な粉末が、７５％％超の出発結晶形態を有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  26. 前記１つ以上の薬学的に許容される担体がラクトースを含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  27. ロイシンを更に含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  28. ロイシンが前記固体結晶形態を被覆する、請求項２７に記載の薬学的組成物。
  29. ロイシン被覆固体結晶形態が、噴霧乾燥前に湿式粉砕された結晶形態懸濁液にロイシンを添加することによって得られる、請求項２８に記載の薬学的組成物。
  30. 請求項１５～２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含む、薬学的剤形。
  31. 前記剤形が、乾燥粉末吸入器による投与のためのカプセルである、請求項３０に記載の薬学的剤形。
  32. 前記剤形が、乾燥粉末吸入器による投与のためのブリスターである、請求項３０に記載の薬学的剤形。
  33. 前記剤形が、乾燥粉末吸入器による投与のための粉末である、請求項３０に記載の薬学的剤形。
  34. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の固体結晶形態を含む、固体単位剤形。
  35. 前記剤形が、呼吸器への投与のために製剤化される、請求項３４に記載の固体単位剤形。
  36. 前記剤形が、吸入可能な粉末の形態にある、請求項３４に記載の固体単位剤形。
  37. 前記剤形が、乾燥粉末の形態にある、請求項３４に記載の固体単位剤形。
  38. 前記吸入可能な粉末が、２～３ｕｍのＤｖ５０を有する粒子を含む、請求項３６に記載の固体単位剤形。
  39. 前記吸入可能な粉末が、０．９～４．０ｕｍの質量中央値空気力学的直径を有する、請求項３６に記載の固体単位剤形。
  40. 前記吸入可能な粉末が、水溶液中での湿式粉砕微粉化によって得られる、請求項３６に記載の固体単位剤形。
  41. 前記吸入可能な粉末がジェットミル微粉化によって得られる、請求項３６に記載の固体単位剤形。
  42. 前記吸入可能な粉末が、９０％超の出発結晶形態を有する、請求項３６に記載の固体単位剤形。
  43. 前記吸入可能な粉末が、７５％％超の出発結晶形態を有する、請求項３６に記載の固体単位剤形。
  44. ロイシンを更に含む、請求項３４に記載の固体単位剤形。
  45. ロイシンが前記固体結晶形態を被覆する、請求項４４に記載の固体単位剤形。
  46. ロイシン被覆固体結晶形態が、噴霧乾燥前に湿式粉砕された結晶形態懸濁液にロイシンを添加することによって得られる、請求項４５に記載の固体単位剤形。
  47. 前記剤形が、乾燥粉末吸入器による投与のためのカプセルである、請求項３４に記載の固体単位剤形。
  48. 前記剤形が、乾燥粉末吸入器による投与のためのブリスターである、請求項３４に記載の固体単位剤形。
  49. 前記剤形が、乾燥粉末吸入器による投与のための粉末である、請求項３４に記載の固体単位剤形。
  50. キナーゼ阻害によって調節される疾患又は状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の固体結晶形態、請求項１５～３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物、又は請求項３４～４９のいずれか一項に記載の固体単位剤形を、投与することを含む、方法。
  51. 前記キナーゼが、チロシンキナーゼである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記チロシンキナーゼが、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記疾患又は状態が、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、薬物誘導性ＰＡＨ、毒素誘導性ＰＡＨ、又は二次疾患を伴うＰＡＨである、請求項５０に記載の方法。
  54. 前記疾患又は状態が、ＰＡＨである、請求項５３に記載の方法。
  55. 酢酸エチルを含む溶媒から結晶化することによる、Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの固体結晶形態を調製するための、プロセス。
  56. 前記溶媒が、ｎ－ヘプタンを更に含む、請求項５５に記載のプロセス。
  57. 前記結晶形態が形態Ａである、請求項５５に記載のプロセス。
  58. 前記結晶形態が形態Ｂである、請求項５５に記載のプロセス。
  59. エタノールを含む溶媒から結晶化することによる、Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの固体結晶形態を調製するための、プロセス。
  60. 前記結晶形態が形態Ｂである、請求項５９に記載のプロセス。
  61. 前記溶媒が水を更に含む、請求項５５～６０のいずれか一項に記載のプロセス。
  62. Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの形態Ｂを調製するための方法であって、Ｎ－｛３－［（１Ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの形態Ａを酢酸エチル中でスラリー化し、その温度を約１０℃～約４５℃に約１分～９０時間の期間、保持することを含む、方法。
JP2023568479A 2021-05-07 2022-05-06 Ｎ－｛３－［（１ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態並びに関連する生成物及び方法 Pending JP2024516733A (ja)

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