KR20240006513A - N-3-[(1s)-1-[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노에틸]페닐-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 결정질 형태 및 관련 생성물 및 방법 - Google Patents

N-3-[(1s)-1-[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노에틸]페닐-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 결정질 형태 및 관련 생성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]-페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 결정질 형태를 제공한다. 일반적으로 키나제를 조절하는 방법 및 특히 PAH를 치료하기 위한 관련 방법을 포함하는, 결정 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 투여 형태가 또한 제공된다.

Description

N-3-[(1S)-1-[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노에틸]페닐-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 결정질 형태 및 관련 생성물 및 방법
본 발명은 N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 이러한 결정질 형태를 포함하는 생성물, 및 이들의 사용 및 제조에 관련된 방법에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제는 세포의 재생, 재구조화, 발달, 및 분화를 조절하는 막관통 폴리펩티드이다. 수용체 티로신 키나제 중에는 폐질환, 조직 섬유증, 및 고형 종양과 관련된 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)가 있다.
폐 질환 중에서, 폐 고혈압(PH)은 폐 혈관구조의 희귀한 장애로서 높은 이환율 및 사망률과 관련있다. 질환의 병리는, 폐동맥을 통한 혈류를 차단하는 비정상적인 신경내막 세포 증식 및 구조화되지 않은 혈관신생의 총상 병변을 포함한다. 공지된 키나제 수용체 억제제, 및 특히 알려진 PDGFR 억제제는 경구로 이용가능하지 않고, PH 발생에 기여할 수 있는 오프 타깃 효과와 연관되고/되거나 용량 제한 부작용과 관련이 있다. 따라서, 용량 제한 부작용과 관련되는 것으로 알려진 다른 키나제에 비해 개선된 효력 및 선택도를 가지는 PDGFRα 및/또는 PDGFRβ를 억제할 수 있는 작용제가 필요하다(예를 들어, cKit, FLT3 및 VEGFR2).
GB002 또는 세랄루티닙으로도 알려져 있는 (그리고 본원에서 "화합물 1"로 지칭되는) N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드는 매우 강력하고 선택적인 PDGFRα 및 PDGFRβ 신호전달의 억제제이다. 화합물 1은 폐동맥 고혈압(PAH)에 대한 흡입 치료로서 임상 개발 하에 있다. 화합물 1의 비정질 형태는 미국 특허 제9,815,815호 및 제10,231,966호에 기재되어 있고, 분무 건조된 분말 제형은 미국 특허 제9,925,184호에 기재되어 있다. 화합물 1은 하기 구조를 갖는다:
[화합물 1]
화합물 1의 임상적 가능성을 고려하면, 특히 흡입에 의한 전달에 적합한 약학적 약물 제품의 맥락에서, 화합물 1의 신규하고/하거나 개선되고/되거나 향상된 형태뿐만 아니라, 화합물 1을 포함하는 조성물 및 이의 제조 및 사용과 관련된 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 도면에 의해 입증된 바와 같이 이러한 요구 및 관련된 요구를 충족시킨다.
고체 약물 형태는 비정질 또는 결정질 상태 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 결정질 형태의 경우, 분자는 3차원 격자 부위에 위치한다. 화합물이 용액 또는 슬러리로부터 재결정화되는 경우, 이는 "다형성"으로 지칭되는 특성인 상이한 공간 격자 배열로 결정화될 수 있으며, "다형체들"로 또는 개별적으로 "다형체"로 지칭되는 상이한 결정질 형태를 가진다. 주어진 물질의 상이한 다형체는 용해도 및 해리, 진밀도, 결정 형상, 압축 거동, 유동 특성, 및/또는 고체 상태 안정성과 같은 하나 이상의 물리적 특성에 대해 서로 상이할 수 있다. 2가지(또는 그 이상)의 다형체 형태로 존재하는 화학 물질의 경우, 불안정한 형태(들)은 일반적으로 주어진 온도에서 충분한 기간 후에 열역학적으로 안정한 형태(들)로 전환된다. 이러한 전환이 신속하지 않을 때, 열역학적으로 불안정한 형태는 "준안정" 형태로 지칭된다. 일반적으로, 안정한 형태는 최고 융점, 최저 용해도, 및 최대 화학적 안정성을 나타낸다. 그러나, 준안정 형태는 상업적 형태에서 그의 사용을 허용하는 일반적인 저장 조건 하에서 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 나타낼 수 있다. 이 경우, 준안정 형태는 덜 안정하지만 안정한 형태의 것에 비해 바람직한 특성, 예컨대, 향상된 용해도 또는 더 양호한 경구 생체이용률을 나타낼 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 화합물 1의 신규한 고체 결정질 형태가 제공된다. 더욱 구체적인 구현예에서, 신규한 고체 결정질 형태는 본원에서 "형태 A" 및 "형태 B"로 지칭되는, 화합물 1의 2가지 상이한 다형체이다.
일 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 형태 A이고, 추가의 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 A이다. 형태 A는 (예를 들어) X-선 분말 회절도(XRPD) 및 이에 의해 생성된 특징적인 회절도를 포함하는 본원에 개시된 다양한 분석 기술에 의해 특징분석될 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태가 제공되며, 여기서 결정질 형태는 형태 B이고 추가 구현예에서 실질적으로 순수한 형태 B이다. 형태 B는 (예를 들어) X-선 분말 회절도(XRPD) 및 이에 의해 생성된 특징적인 회절도를 포함하는, 본원에 개시된 다양한 분석 기술에 의해 특징분석될 수 있다.
일 구현예에서, 결정질 형태가 형태 A와 형태 B의 혼합물인 화합물 1의 결정질 형태가 제공된다. 하기에 정의된 바와 같이, 하나의 결정질 형태가 다른 결정질 형태의 5 내지 95 중량% 범위의 비로 존재할 때 혼합물이 제공된다(이러한 범위를 초과하거나 미만인 형태 A와 형태 B의 비는 실질적으로 순수한 결정질 형태의 특징임).
다른 구현예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 화합물 1의 고체 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 다양한 상이한 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 호흡기 투여를 위해, 예컨대, 흡입가능한 분말의 형태, 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있다. 그러한 분말 형태는, 예컨대 크기(예를 들어, "Dv50"으로 약칭되는 특정 직경을 절반은 초과하고 절반은 그 아래인 부피 분포)를 추가로 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 추가적인 (즉, 화합물 1의 결정질 형태에 추가하여) 치료적 활성제를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 류신을 포함할 수 있고, 더욱 구체적인 구현예에서, 류신은 화합물 1의 고체 결정질 형태를 코팅한다. 관련 구현예에서, 류신으로 코팅된 형태는 습식 연마에 의해 수득된다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 고체 결정질 형태를 포함하는 고체 단위 투여 형태가 제공된다. 이러한 투여 형태는 사용을 위해 시판되는 형태의 약물 제품을 지칭한다. 예를 들어, 단위 투여 형태는, 예를 들어, 건조 분말 흡입기와 함께 사용되는, 이를 함유하는 캡슐 또는 블리스터를 포함하는, 호흡기에 투여하기에 적합한 형태, 예컨대, 흡입가능한 분말의 형태 또는 건조 분말일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태, 이를 포함하는 약학적 조성물, 또는 이를 포함하는 고체 단위 투여 형태의 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나제 억제에 의해 조절되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 더욱 구체적인 구현예에서, 키나제는 혈소판 유래 성장 인자 PDGFR 및 더 구체적으로는 PDGFRα 및/또는 PDGFRβ와 같은 (그러나 이로 한정되지 않는) 티로신 키나제이다.
일 구현예에서, 질환 또는 병태는 PAH, 원발성 PAH, 특발성 PAH, 유전성 PAH, 불응성 PAH, 약물 유도 PAH, 독소 유도 PAH, 또는 2차 질환을 동반하는 PAH이고, 더욱 구체적인 구현예에서 PAH이다.
또 다른 구현예에서, 에틸 아세테이트를 포함하는 용매로부터의 결정화에 의해 화합물 1의 고체 결정질 형태를 제조하는 공정이 제공된다. 일 구현예에서, 용매는 물과 n-헵탄 또는 에탄올 중 하나를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 출원인은 놀랍게도 화합물 1의 형태 A를 에틸 아세테이트 중에 슬러리화하고 그 온도를 약 10℃ 내지 약 45℃로 1분 내지 90시간의 기간 동안으로 유지함으로써 결정질 형태 A로부터 결정질 형태 B를 제조하는 공정을 발견하였다
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행되는 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수료의 지불 시 사무실에 의해 제공될 것이다.
도 1: 100℃(하부 트레이스) 및 150℃(상부 트레이스)에서 가열한 후 비정질 화합물 1의 XRPD.
도 2: 320℃로 가열한 비정질 화합물 1의 DSC.
도 3: 비정질 화합물 1의 DSC(200℃로 가열.
도 4: 비정질 화합물 1의 DSC, 먼저 Tg 그리고 ΔCp에 대해 200℃로 스캔.
도 5: 비정질 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼.
도 6: 비정질 화합물 1의 1H-13C 헤테로핵 단일 양자 결맞음(HSQC) NMR 스펙트럼.
도 7: 비정질 화합물 1에 대한 가열 속도(q) 대 1/Tg의 도표.
도 8: 실시예 3B(결정질 형태 B)에 기재된 에탄올 슬러리에 대한 X-선 분말 회절도(XRPD)비교: 출발 물질(상부 트레이스 1), 24시간 후(2), 24시간 후(3) 및 물 첨가 및 72시간 후(하부 트레이스 4).
도 9: 화합물 1, 형태 A의 XRPD.
도 10: 화합물 1, 형태 B의 XRPD.
도 11: DSC 곡선 화합물 1, 형태 A.
도 12: DSC 곡선 화합물 1, 형태 B.
도 13: TGA 서모그램 화합물 1, 형태 A.
도 14: TGA 서모그램 화합물 1, 형태 B.
도 15: 화합물 1, 형태 A의 적외선 스펙트럼
도 16: 화합물 1, 형태 B의 적외선 스펙트럼
도 17: 10℃에서 에탄올 중 화합물 1의 결정질 형태 A의 슬러리의 XRPD.
도 18: 실온에서 에탄올 중 화합물 1의 결정질 형태 A의 슬러리의 XRPD.
도 19: 45℃에서 에탄올 중 화합물의 결정질 형태 A의 슬러리의 XRPD.
도 20: 화합물 1의 결정질 형태 A 및 B에 대한 에틸 아세테이트 ±물 중 용해도 곡선(mg/mL 대 온도).
도 21: 화합물 1의 결정질 형태 A 및 B의 용해도 곡선의 비교.
도 22: 화합물 1의 결정질 형태 A와 B의 혼합물을 함유하는 샘플에 대한 TGA.
도 23: 회절도 비교: 기준(상부), TGA 후 샘플(중간), 및 초기 샘플(하부).
도 24: A 결정 구조로부터의 화합물 1을 나타내는 ORTEP 도표.
도 25: 화합물 1 결정질 다형체 형태 A의 XRPD 2θ 회절도.
도 26: 화합물 1의 가시광 비편광(상부) 및 편광(하부) 현미경 이미지.
도 27: 화합물 1의 LC-MS 스펙트럼.
도 28: 화합물 1의 HPLC 크로마토그램
도 29: 화합물 1의 TG/DTA 서모그램, TG 상부 트레이스 | DT 하부 트레이스.
도 30: 화합물 1의 DSC 서모그램: (a) 제1 가열 단계; (b) 냉각 단계 및 (c) 제2 가열(20 내지 200℃).
도 31: 화합물 1에 대한 GVS 등온선(이중 사이클).
도 32: 화합물 1에 대한 GVS 동역학 도표.
도 33: 동결건조 전(상부) 및 동결건조 후(상부) 화합물 1의 XRPD 2θ 회절도.
도 34: 다양한 온도(주위, 25℃, 40℃, 80℃) 및 상대 습도(주위, 60%, 75%) 조건 하에 1주 동안 저장 후 화합물 1의 XRPD 회절도.
도 35: 다양한 완충액에 슬러리화되기 전 및 후의 화합물 1의 XRPD 회절도.
도 36: 화합물 1, 형태 B의 구조를 나타낸 ORTEP-도표(50%).
도 37: SCXRD로부터 시뮬레이션된 패턴(하부)과 기준 형태 B 패턴(상부)의 PXRD 비교.
도 38a 및 도 38b: 각각, 4시간 및 72시간에 걸친 화합물 1의 평균 농도-시간(±SD) 프로파일. (처리 A ― 시험 제형, 처리 B ― 기준 제형).
본 개시에 따르면, 화합물 1의 신규한 고체 결정질 형태가 제공된다. 더욱 구체적인 구현예에서, 신규한 고체 결정질 형태는 화합물 1의 2가지 상이한 다형체; 즉 형태 A 및 형태 B이다. 형태 A 및 형태 B는 결정 격자의 구조에서 화합물 1의 비정질 형태와 상이하며, 각각의 형태는 독특한 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴 및 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 제공한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "비정질"은 반복되는 결정 격자의 부재로 인한 잘 정렬된 회절 라인의 결여를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 비정질 형태는, 그 개시내용 전체가 참조로서 본원에 포함된 미국 특허 제9,815,815호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다(컬럼 29, 줄 25에서 컬럼. 31, 줄 11 참조).
따라서, 일 구현예에서, 본 개시는 5.5, 7.8, 11.0, 12.3 및 15.6 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태 A를 제공한다.
다른 구현예에서, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 하는 형태 A가 제공된다.
본 발명의 실시에서, 단일 다형체(즉, 형태 A 또는 형태 B)는 실질적으로 순수한 형태로 이용될 수 있거나, 다형체의 혼합물(즉, 형태 A와 형태 B의 혼합물)로서 이용될 수 있다.
일 구현예에서, 하나의 결정질 형태(즉, 형태 A 또는 형태 B)는 다른 결정질 형태와 비교하여 95 중량%를 초과하는 양으로 존재한다. 따라서, 실질적으로 순수한 형태 A는 5 중량% 미만의 형태 B를 함유한다. 반대로, 실질적으로 순수한 형태 B는 5 중량% 미만의 형태 A를 함유한다. 추가의 구현예에서, 하나의 결정질 형태(즉, 형태 A 또는 형태 B)는 다른 결정질 형태와 비교하여 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%또는 99 중량%를 초과하는 양으로 존재한다(즉, 다른 결정질 형태는 다른 형태의 4 중량%, 3 중량%, 2 중량%또는 1 중량% 미만의 양으로 존재한다). 다른 구현예에서, 하나의 결정질 형태(즉, 형태 A 또는 형태 B)는 다른 결정질 형태와 비교하여 99.2%, 99.4%, 99.6% 또는 99.8 중량% 를 초과하는 양으로 존재한다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 형태 A 및 형태 B의 혼합물을 함유한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 형태 A와 형태 B의 혼합물은 형태 A가 형태 B와 비교하여 형태 A의 5~95 중량% 범위의 비로 존재함을 의미하거나, 반대로 형태 A와 비교하여 5~95 중량%의 형태 B로 존재한다는 것을 의미한다. 위에서 정의한 바와 같이, 형태 A와 형태 B 중 하나가 다른 형태와 비교하여 95 중량%를 초과하는 양으로 존재하는 경우, 형태 A 또는 형태 B는 다른 형태에 비해 실질적으로 순수한 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 형태 A는 적어도 80% 형태 A를 포함한다.
다른 구현예에서, 형태 A는 적어도 90% 형태 A를 포함한다.
일 구현예에서, 형태 B는 5.2, 6.1, 7.6, 11.5 및 12.3 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 하는 형태 B가 제공된다.
또 다른 구현예에서, 형태 B는 80% 형태 B를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 형태 B는 90% 형태 B를 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 실질적으로 순수한 형태 A 또는 실질적으로 순수한 형태 B를 함유한다.
놀랍게도, 화합물 1의 결정 형태는, 특히 흡입을 통한 투여의 맥락에서, 약학적 작용제로서의 이들의 용도와 관련하여 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
일 구현예에서, 본 개시는 호흡 가능한 분획 크기로의 결정 형태의 미분화를 제공된다.
다른 구현예에서, 호흡 가능한 분획 크기는 중위 입자 크기로 측정된다.
또 다른 구현예에서, 중위 입자 크기는 5 μM 미만, 일부 경우에는 2 내지 4 μM이고, 또 다른 경우에는 3 내지 3.5 μM 사이이다.
일 구현예에서, 결정 형태 A는 미분화된다.
다른 구현예에서, 결정 형태 A는 화합물 1의 비정질 형태로 다시 복귀하지 않으면서 미분화된다.
또 다른 구현예에서, 미분화는 습식 연마를 사용하여 일어난다.
또 다른 구현예에서, 결정 형태의 미분화는 화합물 1의 형태 A와 형태 B의 혼합물로 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 약 2 mg/mL 내지 약 350 mg/mL 범위의 에탄올/물의 혼합물에서 높은 용해도를 갖는 것을 특징으로 하며, 24시간에 걸쳐 용해도의 감소를 나타내지 않는다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 형태 A는 또한 포스페이트 완충액, pH 7.4에서 중간 정도의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하고, 용해도의 점진적인 감소를 나타내는 화합물 1의 비정질 형태와는 대조적으로 24시간에 걸쳐 용해도의 감소를 나타내지 않는다.
본 출원인은 이들이 임상 시험을 위한 약학적 약물 제품의 제조와 관련하여 비정질 화합물 1의 스케일 업을 시도할 때, 이들의 시도가 성공적이지 않음을 알아내었다. 본 출원인은 놀랍게도 결정질 화합물 I이 개선된 순도 프로파일로 스케일 업될 수 있음을 발견하였다.
추가의 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 2 중량% 미만의 총 불순물, 약 1 중량% 미만의 물 및/또는 약 0.5 중량% 미만의 잔류 유기 용매를 함유한다.
일 구현예에서, 용액상 NMR 분광법을 사용하여 결정 형태인, 형태 A 및 형태 B의 순도 및 화학 구조를 검증할 수 있다.
다른 구현예에서, 다형체가 무수물임을 확인하기 위해 열중량(TGA)분석을 이용할 수 있다. 도 7 및 도 8을 참조하면, TGA는 결정 형태가 무수물임을 나타낸다. 일 구현예에서, 시차 주사 열량계에 의해 측정된 바와 같이, 화합물 1의 형태 B는 형태 A와 비교하여 약간 더 높은 융점을 갖는다.
본 출원인은 화합물 1의 하나의 특정 결정 다형체를 다른 것으로 전환하는 방법을 발견하였다. 따라서, 다른 구현예에서, 하기 실시예에서 더 상세히 다루어지는 바와 같이, 형태 B는 무수/비용매화된 고체이고, 형태 A는 형태 B로 서서히 전환되는 것으로 여겨지며, 이는 형태 A 및 형태 B가 거울상 이성질체로 관련됨을 나타낸다. 따라서, 형태 A로부터 형태 B로의 전환이 관찰되었고 (그러나 형태 B로부터 형태 A로의 전환은 관찰되지 않음), 형태 A가 형태 B와 비교하여 더 낮은 융점을 가지기 때문에, 형태 A도 또한 준안정 형태로 지칭될 수 있다. 화합물 1의 형태 A 및 형태 B의 결정질 형태는, 예를 들어, X-선 분말 회절도(XRPD)로 결정되는 바와 같이, 결정 구조가 상이하다. 형태 A 및 형태 B의 XRPD 패턴은 하기 표 7에 제공된다.
일 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태 A는 에틸 아세테이트에 슬러리화되고, 형태 A로부터 형태 B로의 전환에 충분한 1분 내지 90시간의 기간 동안 그 온도는 약 10℃ 내지 약 45℃로 유지된다. 샘플은 규칙적인 시간 간격으로 배출되었고, 샘플의 XRPD 패턴을 결정하였다.
본 개시는 또한 결정화 단계를 포함하는 화합물 1의 결정질 형태의 제조 공정을 제공한다.
일 구현예에서, 결정화 단계는 비정질 화합물 1을 1,4-디옥산에 용해시키는 단계, 용액을 동결건조하는 단계, 및 시험 용매를 첨가하여 후열 사이클링 및/또는 증발되도록 하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 시험 용매는 에틸 아세테이트이다.
다른 구현예에서, 시험 용매는 아세토니트릴이다.
또 다른 구현예에서, 시험 용매는 동일한 양의 에틸 아세테이트/tBME이다.
다른 구현예에서, 결정화는 반용매의 첨가에 의해 유도된다.
또 다른 구현예에서, 반용매는 헵탄이다.
일 구현예에서, 제1 용매 및 제2 용매 또는 반용매를 사용하여 비정질 화합물 1로부터 직접 형태 B를 제조하기 위한 공정이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 제1 용매는 에탄올이고 제2 용매 또는 반용매는 물이다.
또한 위에 언급된 바와 같이, 화합물 1은 이전에 비정질 형태만 수득되었다. 하기 실시예에 개시된 기술에 의해, 실질적으로 순수한 형태 A 및 실질적으로 순수한 형태 B뿐만 아니라 형태 A와 형태 B의 혼합물도 얻어질 수 있다. 일단 수득되면, 이러한 결정질 형태는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 이를 포함하는 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 하기에 기재된 바와 같이 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제뿐만 아니라, 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 약학적 첨가제, 예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정제, 향미제, 등을 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 것과 같은 기술에 따라 사용함으로써 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 통상적으로 그의 의도된 투여 경로와 상용성이 되도록 제형화된다. 투여 경로의 예에는 비경구(예를 들어, 정맥내, 피내, 복강내 또는 피하), 경구, 흡입, 경피(국소), 안구 내, 이온영동, 및 경점막 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조정을 위한 제제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 환자 또는 치료 의사의 편의를 위해, 투여 제형은 치료 과정에 필요한 모든 장비를 함유하는 키트에 제공될 수 있다.
본 개시의 화합물 1의 결정질 형태는 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로 경구로; 설하로; 구강으로; 예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 피내(경피), 또는 수조내 주사 또는 주입 기술에 의해, 예를 들어, 멸균 주사용수 또는 비수성 용액 또는 현택액으로 비경구로, 예를 들어, 흡입 분무 또는 흡입제에 의해 비강으로, 예컨대, 크림 또는 연고의 형태로 국소적으로, 용액 또는 현탁액의 형태로 안과적으로, 페서리, 탐폰 또는 크림의 형태로 질내로, 또는 좌제의 헝태로 직장내로 비독성인 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석액을 함유하는 단위 투여 제형으로 투여된다. 화합물 1의 결정질 형태는, 예를 들어, 즉시 방출 또는 연장된 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장된 방출은 화합물 1의 결정질 형태를 포함하는 적합한 약학적 조성물의 사용에 의해, 또는 연장된 방출의 경우, 피하 이식체 또는 삼투 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다.
호흡기에 투여, 예를 들어, 비강내 투여를 포함하는 흡입을 위해, 활성 화합물은 당업계에서 호흡기로의 투여를 위해 사용하는 임의의 방법 및 제형에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 활성 화합물은, 예를 들어, 용액, 현탁액의 형태 또는 건조 분말로 투여될 수 있고, 건조 분말 형태가 바람직한 구현예이다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 작용제는 또한 에어로졸 형태로 기도에 직접 투여될 수 있다. 에어로졸로서 사용하기 위해, 용액 또는 현탁액 중 본 발명의 화합물은 통상적인 어쥬번트와 함께 적합한 추진제, 예를 들어, 프로판, 부탄, 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제와 함께 가압 에어로졸 용기에 포장될 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 네뷸라이저 또는 분무기에서와 같이 비가압 형태로 투여될 수 있다.
호흡기 투여 목적의 일 구현예에서, 화합물 1의 결정질 형태는 미분화된다. 더욱 구체적인 구현예에서, 미분화는 습식 연마 또는 제트 밀링에 의해 달성된다.
일 구현예에서, 미분화된 형태는 건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 투여 형태로서 투여하기 위해 캡슐에 충전된다. 다른 구현예에서, 미분화된 형태는 건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 투여 형태로서 투여하기 위해 블리스터에 충전된다. 다른 구현예에서, 미분화된 형태는 투여를 위해 건조 분말 흡입기로 직접 충전된다.
호흡기 투여 목적의 일 구현예에서, 약학적 조성물은 류신을 힘 제어제로서 포함할 수 있다. 더욱 구체적인 구현예에서, 류신은 화합물 1의 결정질 형태와 함께 미분화된다(예를 들어, 공동-밀링됨).
다른 구현예에서, 류신은 화합물 1의 고체 결정질 형태를 코팅하고, 더욱 구체적인 구현예에서 화합물 1의 미분화된 결정질 형태를 코팅한다.
또 다른 구현예에서, 류신으로 코팅된 형태는 미분화에 의해, 그리고, 보다 구체적인 구현예에서, 화합물 1의 고체 결정질 형태의 미분화 후 수성 현탁액을 분무 건조시킴으로써 수득된다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 류신 코팅된 결정질 형태를 수득하기 위한 미분화 단계는 제트 밀링에 의해 달성된다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 류신 코팅된 결정질 형태를 수득하기 위한 미분화 단계는 습식 연마에 의해 달성된다.
일 구현예에서, 화합물 1의 류신 코팅된 미분화 결정질 형태는 투여 형태로서 투여하기 위해 캡슐에 충전된다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 류신 코팅된 미분화 결정질 형태는 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 투여 형태로서 투여하기 위해 블리스터에 충전된다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 류신 코팅된 미분화된 결정질 형태는 투여를 위해 건조 분말 흡입기에 직접 충전된다.
다른 구현예에서, 화합물 1의 류신 코팅된 미분화된 결정질 투여 형태는 비정질 투여 형태보다 더 높은 약물 로딩량을 갖는다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추진제-구동 흡입 에어로졸은 또한 공용매, 안정제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조정제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 본 발명에 따른 추진제-구동 흡입 에어로졸은 당업계에 알려진 흡입기, 예를 들어, 계량 용량 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 다른 대안으로서, 본 발명의 작용제는 폐 계면활성제 제형의 형태로 기도로 투여될 수 있다. 폐 계면활성제 제형은 외인성 폐 계면활성제 제형(예를 들어, Infasurf®(Forest Laboratories), Survanta®(Ross Products), 및 Curosurf®(DEY, California, USA) 또는 합성 폐 계면활성제 제형(예를 들어, Exosurf® (GlaxoWellcome Inc.) 및 ALEC)을 포함할 수 있다. 이러한 계면활성제 제형은 기도 점적주입(즉, 삽관 후)을 통해 또는 기관내로 투여된다.
추가의 대안으로서, 본 발명의 화합물 1의 결정질 형태는 흡입가능한 분말의 형태로 기도로 투여될 수 있다. 분말 제형은 생리학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 아미노산(예를 들어, 류신), 단당류(예를 들어, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예를 들어, 락토스, 사카로스 및 말토스), 올리고-및 다당류(예를 들어, 덱스트란), 폴리알코올(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제 서로의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 락토스 또는 글루코스의 사용이 특히 바람직하며, 단당류 또는 이당류가 사용되지만, 수화물 형태가 독점적인 것은 아니다.
본 발명에 따른 흡입가능한 분말의 범주 내에서, 부형제는 최대 250 μm, 바람직하게는 10 내지 150 μm, 가장 바람직하게는 15 내지 80 μm의 최대 평균 입자 크기를 갖는다. 때때로, 전술한 부형제에 대해 1 내지 9 μm의 평균 입자 크기를 갖는 더 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적절한 것으로 보일 수 있다. 이러한 더 미세한 부형제는 또한 위에 열거된 가능한 부형제의 군으로부터 선택된다. 마지막으로, 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 0.5 내지 10 μm의 평균 입자 크기를 갖는 미분화된 제형이 부형제 혼합물에 첨가된다. 분쇄 및 미분화에 의해, 그리고 최종적으로 성분들을 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 생성하는 공정은 종래 기술로부터 알려져 있다.
비강내 제형을 포함하는 호흡기에 투여하도록 의도된 제형에서, 활성 화합물은 통상적으로 미분화 기술 등을 통하여 작은 입자 크기, 예를 들어, 대략 5 마이크론 이하를 갖도록 구성된다. 활성 화합물의 지속 방출 제형이 일부 구현예에서 사용된다. 일부 구현예에서, 활성 화합물은 흡입기를 통해 자유 유동 분말로서 경구 흡입에 의해 투여된다.
본 개시의 약학적 조성물 및 방법은 본원에 언급되고/되거나 당업계에 알려진 추가적인 치료적 활성 화합물(제2 제제)을 추가로 포함하며, 이는 통상적으로 본 개시의 화합물 1을 포함하는 조성물과 함께 한 가지 이상의 병리학적 상태를 치료하기 위해 사용된다. 치료제의 조합은 본원에 기재된 다양한 질환, 장애 및/또는 병태의 치료 또는 예방을 달성하기 위해 상승적으로 작용한다. 이러한 제2 작용제는, 이에 한정되지는 않으나, 프로스타노이드, 엔도텔린 길항제, 세포질 키나제 억제제, 수용체 키나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어, 암브리센탄, 보센탄, 및 시탁센탄, PDE5(PDE-V) 억제제, 예를 들어, 실데나필, 타달라필, 및 바데나필, 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 암로디핀, 펜로디핀, 바레파밀, 딜티아젬, 및 멘톨, 프로스타시클린, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 베라프로스트, 산화질소, 산소, 헤파린, 와파린, 디우레틱, 디곡신, 사이클로스포린, 예를 들어, 사이클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항체, 예컨대 ICAM-3, 항-IL-2 수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3(OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 제제, 예컨대 CD40 및/또는 gp39에 특이적인 항체; 즉, CD 154, CD40과 gp39로부터 구성된 융합 단백질(CD40 1 g 및 CD8gp39), 억제제, 예컨대, NF-카파 B 기능의 핵 전이 억제제, 예컨대, 데옥시스페르구알린(DSG), 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대 HMG CoA 환원효소 억제제(로바스타틴 및 심바스타틴), 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대, 이부프로펜, 아스피린, 아세트아미노펜, 레플루노미드, 데옥시스페르구알린, 사이클로옥시게나제 억제제, 예컨대, 셀레콕시브, 스테로이드, 예컨대, 프레드니솔론 또는 덱사메타손, 골드 화합물, 베타 작용제, 예컨대, 살부타몰, LABA, 예컨대, 살메테롤, 류코트리엔 길항제, 예컨대, 몬테류카스트, 항증식제, 예컨대, 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, 예컨대, 아자티오프린, VP-16, 에토포시드, 플루다라빈, 독소루비신, 아드리아마이신, 암사크린, 캄프토테신, 시타라빈, 겜시타빈, 풀루오로데옥시우리딘, 멜팔란 및 사이클로포스파미드, 항대사제, 예컨대, 메토트렉세이트, 위상이성질화효소 억제제, 예컨대, 캠프토테신, DNA 알킬화제, 예컨대, 시스플라틴, 키나제 억제제, 예컨대, 소라페닙, 미소관 독성, 예컨대, 파클리탁셀, TNF-α 억제제, 예컨대, 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 하이드록시 우레아 및 라파마이신(시롤리무스 또는 라파뮨) 또는 이의 유도체를 포함한다. 따라서, 다른 구현예에서, 화합물 1의 고체 결정질 형태, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써, 필요로 하는 대상체의 질환의 병태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 대상체에게 "투여"는 화합물 1의 고체 결정질 형태를 의도된 기능을 수행하기 위해 대상체에 도입 또는 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 경구, 흡입에 의한, 비강내, 비경구(정맥내, 근육내, 복막내 또는 피하), 직장 또는 국소를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 수행될 수 있다. 투여는 자가 투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다. 또한, 기재된 바와 같은 의학적 병태의 치료 또는 예방의 다양한 모드는 전체 치료 또는 예방뿐 아니라 일부 생물학적으로 또는 의학적으로 관련된 결과가 달성되는 전체가 아닌 치료 또는 예방을 포함하는 "실질적인"을 의미하고자 하는 것으로 이해된다.
유사하게, 용어 "유효량" 또는 "약학적 유효량"은 원하는 치료 및/또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어, 치료되는 질환과 관련된 증상의 예방 또는 감소를 초래하는 양이다. 대상체에게 투여된 화합물 1의 고체 결정질 형태의 양은 질환의 유형 및 중증도 및 개체의 특징, 예컨대 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내약성에 따라 좌우될 것이다. 이는 또한 질환의 정도, 중증도 및 유형에 따라 좌우될 것이다. 당업자는 이들 및 다른 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
화합물 1의 결정질 형태의 이러한 투여는, 예를 들어, 임상의가 추적하는 대상체의 세포, 조직, 유체와 연관된 반응을 유발할 것이다. 키나제 억제, 예를 들어, RTK 억제에 의해 매개되거나 이와 관련된 병태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량 수준이 투여된다. 일부 구현예에서, 일일 약 0.01 내지 500 mg/kg(대상체 체중)이 단일 또는 다회 용량으로 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서 투여량 수준은 일일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg인 반면, 다른 구현예에서 일일 약 0.5 내지 약 100 mg/kg이 대상체에게 투여된다. 적합한 투여 수준은 예를 들어 일일 약 0.01 내지 250 mg/kg, 일일 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 내지 50 mg/kg을 포함한다. 이 범위 내에서, 일부 구현예에서, 투여량은 일일 약 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 mg의 활성 성분을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 투여량은, 치료되는 대상체에 대해 투여량의 치료 효능 및/또는 증상 조정을 위해, 예를 들어 임의의 이들 범위 내의 임의의 용량으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은, 예를 들어, US 8257741, US 8263128, WO 2010/132827, WO 2010/102066, WO 2012/040502, WO 2012/031129, and/or WO 2010/102065에 개시된 흡입에 의해 일일 1 내지 20회, 1 내지 15회, 1 내지 10회, 1 내지 5회, 1 내지 4회, 또는 1 내지 3회 또는 일일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 매일 1 내지 5회 투여된다.
일부 구현예에서, 단위 용량은 다음 중 한 가지 이상을 제공하기에 충분하다: (a) 대상체에게 투여될 때, 대상체의 혈장에서 약 1 내지 5000 ng/mL의 화합물의 C최대 또는 대상체의 혈액에서 약 1 내지 5000 ng/mL의 화합물의 C최대; 및 (b) 투여 24시간 후 대상체의 혈장에서 약 1 내지 5000 ng/mL의 화합물 또는 대상체에게 투여 24시간 후 대상체의 혈액에서 약 1 내지 5000 ng/mL의 화합물.
특히 약학적 조성물의 형태인 화합물 1의 결정질 형태는 키나제, 예컨대, 세포 분열 주기 2 키나제(Cdc2 키나제), c-Kit, c-ABL, p60src, AKT, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, PDGFR-αα, PDGFR-ββ, PDGFR-αβ, FGFR3, FLT-3, FYN, SRC에 연관된 종양원성 유전자 키나제, FGR, YES(Fyn), 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(Lck), Ig 및 EGF 상동 도메인을 갖는 티로신 키나제(Tie-2), FMS(CSF-IR), KDR, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, PTK5, RET, SYK, DDR1, DDR2, 글리코겐 합성효소 키나제 3(GSK-3), 사이클린 의존성 키나제 2(Cdk2), 사이클린 의존성 키나제 4(Cdk4), MEK1, NEK-2, CHK2, CKlε, Raf, 관문 키나제 1(CHK1), 리보솜 S6 키나제 2(Rsk2), 및 PAR-1에 의해 매개되거나 이와 연관된 것을 포함하는, 키나제 억제로 인해 이익을 취할 수 있는 다양한 임의의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 티로신 키나제, 예컨대, 예를 들어, 세포 분열 주기 2 키나제(Cdc2 키나제), ERK1/2, STAT3, AKT, c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, PDGFR-αα, PDGFR-ββ, PDGFR-αβ, FGFR3, FLT-3, FYN SRC에 연관된 종양원성 유전자 키나제, FGR, YES(Fyn), 림프구 특이적 단백질 티로신 키나제(Lck), Ig 및 EGF 상동 도메인을 갖는 티로신 키나제(Tie-2), FMS(CSF-IR), KDR, EphA2, EphA3, EphA8, FLT1, FLT4, HCK, PTK5, RET, SYK, DDR1, 및 DDR2를 억제하는 화합물, 조성물, 및 방법. 일부 구현예에서, 티로신 키나제는 수용체 티로신 키나제(RTK), 예컨대, 예를 들어, DGFR, PDGFR-αα, PDGFR-ββ, PDGFR-αβ, 또는 c-Kit, 또는 이들의 조합이다.
화합물 1의 결정질 형태, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물로 치료할 수 있는 대표적인 질환 또는 병태는, 이에 한정되지는 않으나, 다음을 포함한다: PAH, 원발성 PAH, 특발성 PAH, 유전성 PAH, 불응성 PAH, BMPR2, ALK1, 엔도글린 연관 유전성출혈모세혈관확장증, 엔도글린 비연관 유전성출혈모세혈관확장증, 약물 유도 PAH, 및 독소 유도 PAH, 다음 중 하나 이상과 연관되거나 이에 부차적인 PAH, 전신 경화증, 혼합결합조직병, 암, 불응성 암, 전이성 암, 종양 형성, 발육 부전, 과형성, 형성장애, 화생, 전진형성, 섬유조직형성, 혈관형성 질환, 폐 기능 장애, 심장 기능 장애, HIV 감염, 간염, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 선천성 심질환, 저산소증, 만성 용혈성 빈혈, 신생아의 지속성 폐동맥 고혈압, 폐 정맥폐색성질환(PVOD), 폐 모세 혈관 혈관종증(PCH), 좌심 질환 폐 고혈압, 심장수축성 기능장애, 심장확장성 기능장애, 판막증, 폐 질환, 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 주혈흡충병, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 수면 호흡 장애, 폐포저환기 장애, 높은 고도에 만성 노출, 발달이상, 만성 혈전 색전성 폐 고혈압(CTEPH), 불명확한 다인성 기전을 갖는 폐 고혈압, 혈액학적 장애, 골수증식성 장애, 비장절제, 전신 장애, 유육종증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관평활근종증, 신경 섬유종증, 맥관염, 대사 장애, 글리코겐 저장 질환, 고세병, 갑상선 장애, 종양 폐색, 섬유화 종격염, 및 투석 중인 만성 신장 질환; 및 폐 고혈압, 선천성 심질환, 저산소증, 만성 용혈성 빈혈, 신생아의 지속성 폐동맥 고혈압, 폐 정맥폐색성질환(PVOD), 폐 모세 혈관 혈관 종증(PCH), 좌심 질환 폐 고혈압, 심장수축성 기능장애, 심장확장성 기능장애, 판막증, 폐 질환, 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 주혈흡충병, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 수면 호흡 장애, 폐포저환기 장애, 높은 고도에 만성 노출, 발달이상, 만성 혈전 색전성 폐 고혈압(CTEPH), 불명확한 다인성 기전을 갖는 폐 고혈압, 혈액학적 장애, 골수증식성 장애, 비장절제, 전신 장애, 유육종증, 폐 랑게르한스 세포 조직구증, 림프관평활근종증, 신경 섬유종증, 맥관염, 대사 장애, 글리코겐 저장 질환, 고세병, 갑상선 장애, 종양 폐색, 섬유화 종격염, 면역학적 및 염증성 질환, 과증식성 질환, 신장계 및 신장 질환, 골 재구조화 질환, 대사 질환, 혈관 질환, 및 투석 중인 만성 신장 질환과 같은 질환.
일 양태에서, 질환 또는 병태는 폐동맥 고혈압(PAH)이고, 화합물 1의 결정질 형태의 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 PAH, 원발성 PAH, 특발성 PAH, 유전성 PAH, 불응성 PAH, 약물 유도 PAH, 독소 유도 PAH, 또는 2차 질환을 갖는 PAH이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1
비정질 화합물 1의 제조(종래 기술)
화합물 1의 합성은 WO2008/058341(미국 특허 제8,461,161호에 상응함)에 개시된 것을 포함하는 공지된 합성 절차를 참고하여 미국 특허 제9,815,815호(컬럼 29, 라인 25에서 컬럼 31, 라인 11 참조)에 개시되어 있다. 이에 따라, 비교 목적으로, 화합물 1을 공지된 기술에 의해 다음과 같이 제조하였다.
중간체 (S)-N-(3-(1-((6-클로로피라진-2-일)아미노)에틸)페닐)-6-메틸니코틴아마이드의 합성은 미국 특허 제8,461,161호의 실시예 1에 기재되어 있다(컬럼 107, 라인 64에서 컬럼 109, 라인 9 참조). 중간체 (S)-N-(3-(1-((6-클로로피라진-2-일)아미노)에틸)페닐)-5-메틸니코틴아마이드의 합성(즉, 6-위치보다는 5-위치에서 니코틴아마이드의 메틸기)을 하기 반응 도식에 의해 예시된 바와 동일한 절차에 의해 달성하였다:
이어서, 화합물 1을, 하기 반응 도식에 나타낸 바와 같이, 중간체 (S)-N-(3-(1-((6-클로로피라진-2-일)아미노)에틸)페닐)-5-메틸니코틴아마이드와 3,4-다이메톡시페닐 보론산 피나콜의 스즈키 교차 커플링 반응을 통해 제조하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다:
특히, 중간체 (S)-N-(3-(1-((6-클로로피라진-2-일)아미노)에틸)-페닐)-5-메틸니코틴아마이드(이전의 단계로부터의 미정제; 1.10 kg), 3,4-다이메톡시페닐보론산, 피나콜 에스테르(0.82 kg) 및 탄산나트륨 용액(1.76 L의 물 중 0.48 kg)을 질소 하에 톨루엔(8.8 L) 및 1-프로판올(4.4 L)의 혼합물에 첨가하고, 적어도 30분 동안 교반하였다. Pd(PPh)3)4(0.14 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 적어도 10분 간 교반한 다음, 12시간 이상 동안 질소 하에 교반하면서 80±5℃로 가열하였다. 샘플을 HPLC로 분석하여 반응이 완료되었음을 확인하였다(0.50% 이하의 출발 물질). 일단 반응이 완료된 것으로 간주되면, 이를 25±5℃로 냉각하고 여과하였다. 반응 플라스크 및 필터를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과액이 분리되도록 하였다. (상부) 유기층을 단리하고, 물(1×2.75 L) 및 염수(25% NaCl 수용액, 1×2.75 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨(2 kg)으로 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축 건조하였다(최대 온도 50℃). 생성된 고체를 에틸 아세테이트(2.2 L)에 재용해하고, Silica MetThiol(Pd 스캐빈저, 0.44 kg)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 20±5℃에서 12시간 이상 교반하였다. 20 ppm 이하의 Pd가 검출될 때까지 계속 교반하였다(필요한 경우, 추가의 Silica MetThiol을 첨가할 수 있음). 일단 Pd 제거가 완료된 것으로 간주되면, 슬러리를 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 여과액을 농축 건조하였다(최대 온도 60℃).
미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 실리카 겔로 패킹된 유리 컬럼(7 kg/컬럼; 2개 컬럼; 총 14 kg)에서 5:95(v/v) 에틸 아세테이트, 99%: 헥산(총 30 L) 슬러리. 미정제 생성물을 DCM(2 L)에 용해하고, 컬럼(각각의 컬럼에 대해 절반)에 충전하였다. 각각의 컬럼을 5:95 에틸 아세테이트, 99%:헥산(10 L/컬럼, 총 20 L), 이어서 25:75 에틸 아세테이트, 99%:헥산(30 L/컬럼, 총 60 L), 이어서 50:50 에틸 아세테이트, 99%:헥산(30 L/컬럼, 총 60 L), 이어서 75:25 에틸 아세테이트, 99%:헥산(30 L/컬럼, 총 60 L), 그리고 마지막으로 에틸 아세테이트, 99%(370 L/컬럼, 총 740 L)로 용리하였다. 생성물 용리가 완료될 때까지 20 L 분획으로 수집된 생성물 용리까지 10 L 분획으로 용리액을 수집하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 회전 증발기를 사용하여 농축 건조하였다(최대 온도 60℃). 30℃ 미만의 온도를 유지하며 생성된 고체(1.10 kg)를 염산 희석액(0.5 N, 7.98 L)에 용해하였다. 30℃ 미만의 온도를 유지하며 생성물-HCl 수용액을 중탄산나트륨 수용액(9%, 12.1 L)에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 적어도 2시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 GMP 필터를 통해 여과하여 수집하고, 50℃ 이하에서 필터 케이크를 진공 오븐에서 건조하여 화합물 1을 비정질 형태로 제공하였다.
실시예 2
비정질 화합물 1의 특징분석
비정질 화합물 1(실시예 1)의 고체 상태 특징분석을 X-선 분말 회절도(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC) 및 취성 및 완화 시간 분석을 통해 수행하였다. 결과는 비정질 화합물 1만이 유리를 형성하고 결정화 경향이 없음을 나타낸다.
I X선 분말 회절도( XRPD )
비정질 화합물 1의 2개의 샘플을 하기 파라미터를 사용하여 Bruker D8-Advance XRPD S/N: 202298에서 수행된 XRPD에 의해 조사하였다:
제1 샘플을 DSC 팬에서 100℃로 가열하였다. 샘플은 백색에서 담황색으로 변색된 분말로 남아 있었다. 샘플을 덮고 -20℃에 약 24시간 동안 배치한 후, Si 제로-백그라운드 플레이트 상에 확산시켰다. 이 샘플은 액화되지 않았기 때문에, Si 제로 백그라운드 플레이트 상에 뿌리고, 액체가 관찰될 때까지 150℃에서 대략 1시간 동안 오븐에 넣어서 제2 샘플을 제조하였다. 이어서, 플레이트를 덮고 약 24시간 동안 -20℃ 냉동고로 옮겼다. 위 2종의 샘플(100℃ 및 150℃)에 대한 XRPD 결과가 도 1에 제공되어 있으며, 둘 다 비정질인 것을 보여준다. 약 31.8°2θ 및 45.5°2θ에서의 작은 피크는 이 위치에서 2개의 가장 강한 피크를 갖는 NaCl로부터 유래한 것으로 여겨진다.
II 시차 주사 열량계( DSC ) 및 유리 전이 온도( Tg )
비정질 화합물 1의 샘플을 표준 크림프 밀봉으로 Al T제로 팬에서 제조하였다. Tg 및 가능한 결정화 및 용융 사건을 결정하기 위한 초기 DSC 평가를 하기에 의해 수행하였다:
(1) 10℃/분으로 100℃로 가열;
(2) 5분 동안 등온 유지;
(3) 10℃/분으로 -20℃까지 냉각;
(4) 5분 동안 등온 유지;
(5) 10℃/분으로 320℃까지 가열;
(6) 10℃/분으로 -20℃까지 냉각; 및
(7) 10℃/분으로 320℃까지 가열.
초기 DSC 스캔이 도 2에 나타나 있다. 분해는 약 270℃에서 발생하였고, 용융 피크를 가지지 않았다. 실험 후 DSC 팬의 검사는 탄화된/어두워진 물질을 나타냈다. Tg = 89℃(중간점)을 고려하면, Tm은 210℃인 것으로 추정되었다(켈빈 스케일에 4/3인자를 적용). 초기 DSC 시험을 새로운 샘플로 반복하고(단계 (5) 및 (7)에서 높은 온도를 200℃로 저하시켜 분해를 피함), 도 3에 나타내었다. 320℃로 가열하고 200℃로 냉각하고 재가열하는 것은 결정화의 증거를 나타내지 않았다. 200℃까지의 제1 스캔은 도 4에 나타나 있고, Tg 및 ΔCp (열용량)을 얻었다: Tg(중간점) = 87.05℃. ΔCp = 0.5066 J/g-K로부터, 구성적 열 용량은 ΔCp, config = ΔCp/0.9 = 0.5629 J/g-K인 것으로 추정된다.
III 1 H 및 1 H- 13 C 핵 자기 공명(NMR)
NMR 실험은 양성자에 대해 500.12 ㎒에서 작동하는 DCH 냉동프로브가 장착된 Bruker AVIIIHD 분광기에서 수행되었다. 중수소화 DMSO에서 실험을 수행하고 각각의 샘플을 약 10 mM 농도로 제조하였다. 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼은 도 5에 나타나 있으며 화학 구조와 일치한다. 잔류(<0.01 당량) 에틸 아세테이트 피크(4.04, 1.99 및 1.17 ppm)가 샘플에 존재하였다. 1H-13C 이종핵 단일 양자 결맞음(HSQC) NMR 스펙트럼은 도 6에 나타나 있고, 화학 구조와 일치한다. 방향족 영역에서 2개의 아민 피크(10.36 및 7.66 ppm, C에 커플링되지 않음)가 관찰되었다. 모든 다른 피크는 CH/CH3기에 상응한다.
IV 용해도
비정질 화합물 1(180 mg)을 1,4-디옥산(18 mL)에 용해하고, 18개의 바이알에 동일하게 분할하였다. 시험 용매/용매 시스템(50 μL)을 바이알에 첨가하고, 혼합물 용해를 평가하였다. 용해가 명백하지 않은 경우, 혼합물을 약 40℃로 가열하고 재평가하였다; 용해가 여전히 불완전하면, 사이클을 반복하고 추가로 50 μL의 용매를 첨가하였다. 300 μL의 용매를 첨가한 후, 100 μL 분취액을 첨가하였다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 또는 1 mL의 용매가 첨가될 때까지 이 절차를 계속하였다. 용매 용해도는 표 1에 제시되어 있으며; 17개의 용매 시스템 중 13개에서 완전한 용해가 관찰되었다.
V 취성 및 완화 시간
비정질 화합물 1의 샘플을 표준 크림프 밀봉으로 Al T제로 팬에서 제조하였다. 가열 속도의 함수로서 Tg를 측정함으로써 취성 및 완화 시간 파라미터를 결정하였다. 다음의 4개의 가열 속도를 사용하였다: 1, 5, 10 및 20℃/분. DSC 측정은 하기에 의해 이루어졌다:
(1) 10℃/분으로 100℃로 가열;
(2) 5분 동안 등온 유지;
(3) 10℃/분으로 -20℃까지 냉각;
(4) 5분 동안 등온 유지; 및
(5) 10℃/분으로 130℃로 가열.
Tg 대 스캔 속도의 결과가 표 2에 제공되어 있다.
비정질 화합물 1의 가열 속도(q) 대 1/Tg의 도표가 도 7에 나타나 있다. 기울기를 사용하여 활성화 엔탈피(ΔH*)를 계산하였고, 이로부터 취성 파라미터 m, D 및 T0를 하기 식에 따라 계산하였다:
계산된 취성 파라미터는 다음과 같다:
취성 파라미터를 사용하여, 하기 식에 따라 초기 구조 완화 시간을 계산하였고(γ = 0.9 및 τ0 = 10-14s를 사용함), 25℃에서 3개월인 것으로 결정되었다.
실시예 3
화합물 1의 결정질 형태의 식별
하기에 기재된 다형체 스크린을 포함하는, 화합물 1의 결정질 형태를 확인 및 단리하기 위해 실험을 수행하였다.
실시예 3A: 다형체 스크린 #1
비정질 화합물 1(450 mg)을 1,4-디옥산(72 mL)에 용해하고, 9개의 바이알에 균등하게 분할하였고, 이를 -50℃에서 냉동한 다음, 밤새 동결 건조하였다. 슬러리를 형성하기 위한 시도로 시험 용매/용매(양에 대해서는 표 3을 참조)를 바이알 내 동결건조된 물질에 첨가하였다. 이어서, 슬러리/용액을 72시간 동안 특정되지 않은 가열/냉각 속도로 주위 온도에서 4시간 그런 다음 40℃에서 4시간 동안 (교반하면서) 열 사이클하였다. 열 사이클 후 잔류하는 임의의 고체 물질을 원심분리 여과에 의해 단리하고, 단리한 물질을 XRPD로 분석하였다. 여과 후 또는 고체 물질이 존재하지 않는 경우 나머지 모액을 3으로 균일하게 분할하고 하기에 적용하였다:
(a) 증발 - 바이알에서 캡을 제거하여 용매 증발이 주위 조건 하에서 일어날 수 있게 하였다;
(b) 반용매 첨가제 - 1 mL의 반용매를 첨가하고(각각 물 및 THF를 사용한, 아세토니트릴 및 물을 제외한 모든 샘플의 경우 헵탄), 샘플을 밤새 놓아두었다; 그리고
(c) 바이알을 냉동고에 넣어서 5℃ 내지 -18℃로 급속 냉각하였다.
단리된 임의의 고체를 XRPD로 분석하고, 결과를 표 4에 나타내었는데, 열 사이클링 또는 건조 후 단리된 대부분의 고체는 자연에서 결정질이고 고유하게 결정질 형태 A를 나타내는 반면, 증발로 회수된 임의의 고체는 비정질이었다. 모액의 냉각 또는 증발은 고체 물질을 거의 산출하지 않았고, 5℃ 또는 -18℃에서 급속 냉각을 통해 단리된 고체는 없었다.
증발:
에틸 아세테이트, 메탄올 및 EtOAc/tBME(50:50)의 증발은 결정질 형태 A를 생성하였다. tBME, 물 및 75:25 EtOAc/tBME로부터 비정질 고체를 단리하였다, EtOAc/tBME(25:75)로부터 단리된 고체의 회절도에서 약한 형태 A 피크를 관찰하였다.
열 사이클 후:
결정질 형태 A를 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/tBME(50:50%v/v), tBME, 1-부탄올, 2-프로판올, 이소프로필 아세테이트 및 MIBK로부터 제조하였다. 비정질 고체를 물 및 MeOH/물(40:60%v/v)로부터 단리하였다. 모든 다른 용매 시스템(아세톤, 클로로포름, 에탄올 및 MEK)은 열 사이클 후에 단지 용액(고체 물질 없음)만을 제공하였다. 따라서, 더 낮은 용매 부피를 사용하여 새로운 샘플을 제조하였으며, 열 사이클 후 아세톤, 에탄올 및 MEK로부터 고체가 제공되었고, 결정질 형태 A인 것으로 확인되었다.
건조 후:
모든 결정질 고체는 건조 후 변하지 않았다. 물로부터 단리된 비정질 고체는 건조 시 부분적 재결정화를 나타내는, 결정질 형태 A를 나타내는 일부 약한 피크를 생성하는 것으로 나타났다.
증발:
에틸 아세테이트, EtOAc/tBME(50:50%v/v), 1-부탄올, IPA, MeOH, MIBK, MeOH/물(80:20%v/v) 및 MeOH/물(95:5%v/v)의 증발 시 비정질 고체가 단리되었다. 다른 모든 샘플의 증발은 점성 오일만을 제공하였고, 이를 진공 오븐(40℃, 3시간)에서 건조하였다. 비정질 고체 물질을 에탄올 및 MEK로부터 단리하였다.
반용매 첨가:
반용매를 모액에 첨가하는 경우, 물을 제외한 모든 용매 시스템에서 침전이 나타났다. 주위 조건 하에서 24시간 동안 정치한 후, 고체 물질을 아세톤, 클로로포름, 에탄올, MEK, tBME, 1-BuOH, 이소프로필 아세테이트 및 MIBK로부터 단리하였다. 헵탄을 반용매로서 첨가하였을 때, 에탄올, MEK, 부탄올 및 MIBK로부터 결정질 형태 A가 생성되었다. 헵탄을 반용매로서 첨가하였을 때, 아세톤, 클로로포름, tBME 및 이소프로필 아세테이트로부터 비정질 고체가 생성되었다.
급속 냉각:
열 사이클 후 모액을 72시간 동안 5℃로 냉각시켰을 때, 샘플 중 어느 것도 고체 물질을 제공하지 않았다. 72시간 동안 -18℃로 추가로 냉각시켜도 고체 물질이 형성되지 않았다.
실시예 3B: 다형체 스크린 #2
에탄올 중의 용해
비정질 화합물 1을 에탄올(6 mL/g)에 용해하고 실온에서 교반하였다. 분취물을 24시간 및 48시간 후에 제거하고 XRPD로 분석하였고, 이들을 출발 물질과 동일한 것으로 나타났다. 이어서, 물(0.02 mL)을 현탁액에 첨가하였다. 72시간 후에, 수득된 고체는 순수한 결정질 형태 B였다. XRPD 트레이스는 도 2에 나타나 있다.
실시예 3C: 다형체 스크린 #3
용매 스크린
화합물 1(80 mg)을 표 5에 나타낸 바와 같이 다양한 용매/물 용매 혼합물에 현탁하였다. 메탄올, 아세톤 및 THF에서 용해가 관찰되었다. 물을 샘플에 첨가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공 하에서 여과하고, 단리된 고체를 XRPD로 분석하였다. 결과는 표 5에 요약되어 있으며, 순수한 결정질 형태 B가 에탄올로부터 단리된 반면, 나머지 모두는 형태에 있어서 출발 물질로부터의 변화를 나타내지 않았다.
실시예 3D: 다형체 스크린 #4
고체 화합물 1(200 mg)을 하기 각각에 현탁하였다:
실온에서 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1(5 mL/g) + 1% 물의 혼합물;
60℃에서 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1(5 mL/g) + 1% 물의 혼합물;
60℃에서 에틸 아세테이트(2.5 L/Kg) + 2% 물; 및
60℃에서 에탄올-물 3/7(5 mL/g)의 혼합물.
현탁액을 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에서 여과하였다. 생성된 고체를 XRPD로 분석하였다. 표 6은 조건 및 결과를 요약한다. 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물은 불균질한 현탁액을 생성하였다. 24시간 후에 변화는 관찰되지 않았으며, 수득된 고체는 다형체의 원래 혼합물과 동일하였다. 에틸 아세테이트 단독(+ 2% 물)은 고체의 용해를 초래하였다. 현탁액이 달성될 때까지 더 많은 고체를 첨가하였다. 60℃에서 24시간 후에, 두꺼운 현탁액을 수득하였다. 생성된 고체는 미량의 형태 A를 갖는 형태 B였다. 에탄올을 사용하여, 부분 용액을 관찰하였다. 물(0.5 Kg/L)의 첨가는 침전물을 형성하였고, 이를 단리하였고, 이는 순수한 형태 B인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4
결정질 형태 A 및 B의 특성 비교
I XRPD
Datacollector 소프트웨어를 사용하여 3152/63 포커싱 X-선 거울 및 픽셀 검출기를 갖는 PANalytical X'Pert Pro 상에서 X-선 분말 회절도(XRPD)를 수득하였다. 기기 조건은 하기에 제공된다:
수득된 바와 같은 화합물 1의 결정질 형태 A의 XRPD가 도 3에 나타나 있다. 수득된 바와 같은 화합물 1의 결정질 형태 B의 XRPD가 도 10에 나타나 있다. 표 7은 형태 A(좌측 컬럼) 및 형태 B(우측 컬럼)에 대한 회절도 피크를 열거한 것이다.
II 시차 주사 열량분석
STARe V15.00 소프트웨어를 사용하여 알루미늄(40 μL) 팬 및 커버를 가진 Mettler Toledo 823E 기기 상에서 35~250℃(10℃/분)의 온도 범위 및 퍼지 가스로서 질소(60 ml/분)를 사용하여 시차 주사 열량분석(DSC)을 수행하였다. DSC 곡선은 도 11(결정질 형태 A) 및 도12(결정질 형태 B)에 나타나 있다.
III TGA
알루미늄(100 μL) 팬을 사용하여 35~250℃(10℃/분)의 온도 범위에서 퍼지 가스로서 질소(50 ml/분)를 사용하여 Mettler Toledo TGA/DSC 3+(소프트웨어: STARe V16.00)을 사용하여 화합물 1의 결정질 형태 A 및 결정질 형태 B의 TGA 서모그램을 수득하였다. 화합물 1의 결정질 형태 A의 TGA 서모그램은 도 7에 나타나 있는 반면, 화합물 1의 결정질 형태 B의 TGA 서모그램은 도 8에 나타나 있다.
IV 적외선
범용 ATR 다이아몬드 액세서리를 갖는, MIR 공급원, LiTa03 검출기 및 OptKBr 빔 스플리터를 사용하여 Perkin Elmer 스펙트럼 2 상에서 화합물 1의 결정질 형태 A의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 범용 ATR 다이아몬드/ZnSe 액세서리를 갖는, MIR 공급원, LiTa03 검출기 및 OptKBr 빔 스플리터를 사용하여 Perkin Elmer 스펙트럼 100 상에서 화합물 1의 결정질 형태 B의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 두 경우 모두에서, 4000 내지 650 cm-1 스펙트럼 범위로 0.2 스캔 속도 및 4의 해상도로 4회 스캔을 수집하였다. 화합물 1의 결정질 형태 A의 적외선 스펙트럼이 도 9에 나타나 있다. 화합물 1의 결정질 형태 B의 적외선 스펙트럼은 도 10에 나타나 있다. 표 8은 형태 A(좌측 컬럼) 및 형태 B(우측 컬럼)에 대한 주요 IR 피크를 열거한 것이다.
V 다양한 온도에서 에틸 아세테이트 내의 V 슬러리
출발 물질은 매우 소량의 결정질 형태 B를 함유하는 화합물 1의 결정질 형태 A였다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 슬러리화하고, 표 9에 나타낸 바와 같은 시간, 부피 및 온도의 조건 하에서 교반하였다(주지 - 60℃에서 수행되는 실험은 완전한 용해를 초래하였고 표 9에 열거되어 있지 않음). 더 낮은 온도(10℃ 및 실온)에서의 혼합물은 결정질 형태 A의 형태 B로의 매우 느린 전환을 나타냈다. 89시간 후 더 높은 온도(45℃)에서 순수한 형태 B가 수득되었다. 도 11, 도 12 및 도 13은 출발 물질 및 순수한 다형체와 비교하여 각각의 슬러리에 대한 XRPD(각각 10℃, RT 및 45℃)를 나타낸다; 결과가 표 9에 요약되어 있다.
VI 용해도 연구
Crystal16® 병렬 결정화기를 사용하여 에틸 아세테이트 중 화합물 1의 결정질 형태 A와 B의 용해도를 결정하였다. 1℃/분 및 0.5℃/분의 2가지 가열 속도를 사용하였다. 현탁액을 78℃로 가열하고 0.2℃/분으로 10℃로 냉각하고 10℃에서 2시간 동안 유지하였다. 도 14는 결정질 형태 A 및 B에 대한 용해도가 유사하다는 것을 입증하는 수득된 용해도 곡선(mg/mL 단위의 농도 대 온도)을 나타낸다. 용해도는 또한 에틸 아세테이트 + 2% 물에서도 결정하였다. 현탁액을 1℃/분으로 78℃로 가열하고, 0.2℃/분으로 10℃로 냉각하고 10℃에서 2시간 동안 유지하였다. 도 15는 생성된 용해도 곡선을 순수한 에틸 아세테이트와 비교한다. 결과는 결정질 형태 A 및 B가 에틸 아세테이트 +2% 물에서 유사한 용해도를 갖고, 순수한 에틸 아세테이트와 비교하여 물(2%)의 존재 하에서 유의하게 더 가용성임을 입증한다. 두 시스템에서, 결정질 형태 B는 약간 덜 용해성이다.
VII 형태 A 및 형태 B의 DSC 및 TGA
화합물 1의 결정질 형태 A 및 B를 DSC 및 TGA에 의해 분석하였다; 표 10은 결과를 나타낸다. DSC 및 TGA 분석은 결정질 형태 B가 무수 다형체임을 나타낸다. 결정질 형태 B는 약간 더 높은 융점 및 약간 더 낮은 융합 엔탈피를 갖는데, 이는 두 다형체가 엔트로피적으로 관련되어 있음을 시사한다.
VII 결정질 형태 A 및 B의 혼합물의 TGA
결정질 형태 A와 B의 혼합물을 함유하는 화합물 1(20 mg)을 5℃/분으로 85℃로 가열하고, 85℃에서 10분 동안 유지하고, 실온으로 냉각하였다. TGA 서모그램은 도 22에 제시되어 있고, 0.25%의 총 중량 손실을 나타낸다. 생성된 고체를 XRPD로 분석하여, 도 23에 나타내었는데, 이는 결정질 형태 B가 TGA 실험 후 여전히 존재한다는 것을 보여주었다(기준(상부); TGA 후 샘플(중간); 및 초기 샘플(하부)).
IX 샘플 응력
화합물 1의 순수한 결정질 형태 A를 함유하는 하나의 샘플 및 화합물 1의 결정질 형태 A와 B의 혼합물을 함유하는 제2 샘플인 2종의 샘플을 40℃ 및 75% 상대 습도에서 개방 바이알에 6일 동안 넣어둔 후 XRPD로 분석하였다. 결과가 표 11에 제시되어 있다. XRPD에서 변화는 관찰되지 않았다.
X 동결건조
1,4-디옥산(1 mL) 중에 용해된 화합물 1(10 mg)의 결정질 형태 A를 -50℃에서 냉동하고, 이어서 밤새 동결건조하였다. 출발 물질 및 동결건조된 생성물을 XRPD로 분석하였고, 생성된 회절도는 동결건조가 결정질 형태 A를 비정질 형태로 전환함을 입증하였다. 더욱 구체적으로, 이 분석은 형태 B가 무수/비용매화된 고체이고, 형태 A는 형태 B로 천천히 전환되며 형태 A 및 형태 B는 거울상 이성질체로 관련될 수 있지만, 유사한 안정성을 갖는다는 것을 보여주었다.
실시예 5
화합물 1의 결정질 형태 A의 단일 결정 X-선 구조
화합물 1의 결정질 형태 A의 단일 결정을 디클로로메탄/펜탄으로부터 수득하였다.
0.15×0.08×0.04 mm 무색 결정을 Paratone 오일을 사용하여 Cryoloop 상에 장착하였다. 단일 결정 X-선 회절 연구를 Cu Kα 방사선이 장착된 Bruker Microstar APEX II CCD 회절계에서 수행하였다(λ = 1.54178 Å). φ 및 스캔을 사용하여, 100K에서 질소 가스 스트림에서 데이터를 수집하였다. 결정-대-검출기 거리는 40 mm였고, 노출 시간은 1.00°의 스캔 넓이를 사용하는 프레임 당 2θ 범위에 따라 5, 10, 15, 25, 및 40초였다. 66.569°θ까지 데이터 수집이 99% 완료되었다. 지수 -5<=h<=3, -18<=k<=17, -19<=l<=18를 커버하는 총 13233 반사를 수집하였다. 4186 반사는 0.0405의 Rint를 갖고 대칭 독립적인 것으로 밝혀졌다. 지수화 및 단위 셀 정제는 원시, 단사 격자를 나타내었다. 공간군은P21인 것으로 밝혀졌다. Bruker SAINT 소프트웨어 프로그램을 사용하여 데이터를 통합하고 SADABS 소프트웨어 프로그램을 사용하여 스케일링하였다. 직접 방법(SHELXT)에 의한 용액은 제안된 구조와 일치하는 완전한 위상 모델을 생성하였다. 모든 비수소 원자는 풀-매트릭스 최소 제곱(SHELXL-2014)에 의해 이방성으로 정제되었다. 모든 탄소 결합 수소 원자를 라이딩 모델을 사용하여 배치하였다. SHELXL-2014에서 적절한 HFIX 명령을 사용하여 이들의 위치를 모 원자에 대해 제약하였다. SQUEEZE 분석은 구조에서 임의의 용매 접근 가능한 공극을 찾지 못했다.
도 24는 화합물 1의 결정질 형태 A의 결정 구조의 ORTEP 대표도를 나타낸다. 또한, 하기 표는 화합물 1의 결정질 형태 A의 구조적 특징을 제공하였다: 표 12는 결정학적 데이터를 요약한 것이다; 표 13은 결합 길이 [Å]를 나타낸다; 표 14는 결합각[°]을 나타낸다; 표 15는 원자 좌표(×104) 및 등가의 등방성 변위 파라미터(Å2×103)를 나타낸다; 표 16은 수소 좌표(×104) 및 등방성 변위 파라미터(Å2×103)를 나타낸다; 그리고 표 17은 이방성 변위 파라미터(Å2×103)를 나타낸다.
실시예 6
화합물 1의 결정질 형태 A의 분석
I X -선 분말 회절도( XRPD )
PIXcel 검출기(128 채널)를 갖는 PANalytical X'pert pro 상에서 XRPD 분석을 수행하여, 샘플을 3 내지 35° 2θ로 스캐닝하였다. 물질을 부드럽게 분쇄하여 임의의 응집체를 방출하고, Kapton 또는 Mylar 중합체 필름을 갖는 다중-웰 플레이트 상에 로딩하여 샘플을 지지하였다. 다중-웰 플레이트를 이어서 회절계에 넣고 Cu K 방사선을 사용하여 분석하였는데(α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1:α2 비 = 0.5), 40 kV/40 mA 발생기 설정을 사용하여 투과 모드(단계 크기 0.0130° 2θ, 단계 시간 18.87 s)로 시행하였다. HighScore Plus 4.7 데스크톱 애플리케이션(PANalytical, 2017)을 사용하여 데이터를 시각화하고 이미지를 생성하였다. 화합물 1의 결정질 형태 A의 XRPD 2Θ 회절도는 도 25에 나타나 있고, 물질이 고도로 결정질인 것을 나타낸다.
II 편광된 광 현미경
Motic 카메라 및 이미지 캡처 소프트웨어(Motic Images Plus 2.0)가 장착된 Olympus BX50 편광 현미경을 사용하여 결정도(복굴절) 존재를 결정하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 이미지를 20× 대물렌즈를 사용하여 200× 배율을 이용하여 기록하였다. 화합물 1의 결정질 형태 A의 가시광 비편광(상부) 및 편광(하부) 현미경 이미지가 도 26에 나타나 있으며, 명확한 형태가 없는 응집된 입자를 보여준다.
III 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)
화합물 1의 결정질 형태 A의 LC-MS를 하기 파라미터를 사용하여 결정하였다:
화합물 1의 결정질 형태 A의 LC-MS 스펙트럼은 도 27에 나타나 있으며, 관찰된 피크는 다음과 같다:
IV 고성능 액체 크로마토그래피( HPLC )
화합물 1의 결정질 형태 A를 하기와 같이 PLC를 통해 실행하였다:
화합물 1의 결정질 형태 A의 HPLC 크로마토그램은 도 28에 나타나 있고, 샘플이 99.3% 순도인 것을 확인한다. 결과가 표 18에 제시된다.
V 열중량분석 / 시차열분석기 (TG/ DTA )
대략 5 mg의 화합물 1의 결정질 형태 A를 개방된 알루미늄 팬에 칭량하고, 동시 열중량분석/시차열분석기(TG/DTA)에 로딩하고, 실온에서 유지하였다. 이어서, 샘플을 20℃로부터 350℃까지 10℃/분의 속도로 가열하고, 그 시간 동안 샘플 중량이 변화한 시간을 임의의 시차열 사건(DTA)과 함께 기록하였다. 퍼지 가스로서 질소를 300 cm3/분의 유속으로 사용하였다 화합물 1의 결정질 형태 A의 TG/DTA 서모그램은 도 29에 나타나 있다. 열중량분석(상부 트레이스)은 분해 전에 질량에서 유의한 손실을 나타내지 않았다. 시차 서모그램(하부 트레이스)은 용융으로 인한 흡열 이벤트(약 134℃에서 개시)를 나타냈다. 따라서, 화합물 1의 용융 개시는 약 134℃이다. 용융 온도 주위에서 작은 질량 증가(약 0.3%)가 관찰되었다
VI 시차 주사 열량계( DSC )
대략 5 mg의 화합물 1의 결정질 형태 A를 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고, 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비완전밀폐식으로 밀봉하였다. 이어서, 샘플 팬을 Seiko DSC6200(냉각기가 장착됨)에 로딩하고, 냉각하고, 20℃에서 유지하였다. 일단 안정한 열-유동 반응이 얻어지면, 샘플 및 기준을 가열하여 10℃/분의 스캔 속도로 용융시키고, 생성된 열 유동 반응을 모니터링하였다. 퍼지 가스로서 질소를 50 cm3/분의 유속으로 사용하였다 DSC 서모그램이 도 30에 나타나 있다: (a) 제1 가열 단계; (b) 냉각 단계 및 (c) 제2 가열(20 내지 200℃). 샘플을 용융(약 200℃)까지 가열한 후, 20℃로 냉각시킨 다음 다시 용융하도록 재가열하였다. TG/DTA에 의해 관찰된 용융 개시와 일치하여, 제1 가열 단계 동안 대략 133℃에서 개시된 용융으로 인한 급격한 흡열 이벤트가 관찰되었다. 냉각 시 열적 이벤트는 관찰되지 않았는데, 이는 물질이 냉각 상에서 비정질로 유지되었음을 나타낸다. 가능하게는 유리 전이로 인한 약 83℃에서의 약한 열 이벤트가 제2 가열 단계에서 관찰되었다
VII 중량계 증기 흡착( GVS )
대략 10 내지 20 mg의 화합물 1의 결정질 형태 A를 메시 증기 흡착 밸런스 팬에 넣고, IGASorp 수분 흡착 분석기 밸런스(Hiden Analytical)에 로딩하였다. 샘플은 40 내지 90% 상대 습도(RH)에서부터 10% 증분으로 램핑 프로파일을 수행하고, 안정한 중량이 달성(98% 단계 완료, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 60분)될 때까지 각 단계에서 샘플을 25℃에서 유지하였다. 수착 사이클의 완료 후, 샘플을 동일한 절차를 사용하여 0% RH 로 건조하고, 최종적으로 40% RH의 출발 점으로 다시 돌아갔다. 2회의 사이클을 수행하였다. 수착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 도표화하여, 샘플의 흡습성 특성이 결정되도록 하였다. 도 31은 GVS 등온선(이중 사이클)을 나타내고, 도 32는 GVS 동역학을 나타낸다. 90% 상대 습도까지 대략 0.7% 질량 증가는 물질이 약간 흡습성이라는 것을 시사한다. 물질은 랭뮤어 유형 I 등온선을 나타냈다. 재결정화의 증거가 없거나 형태 변화는 발생하지 않았다. (주의, 제1 탈착 단계 중 약 300분에서의 아티팩트는 실험 오류에 기인한 것으로 여겨진다.)
VIII 동결건조
화합물 1의 결정질 형태 A(180 mg)를 1,4-디옥산(18 mL)에 용해하였다. 1 mL(10 mg)의 용액을 바이알에 옮기고, 이어서 이를 -50℃에서 냉동시킨 후, 밤새 동결 건조하였다. 출발 물질 및 동결건조된 생성물을 XRPD로 분석하였다. 생성된 XRPD 2Θ 회절도는 도 33에 나타나 있으며, 동결건조가 화합물 1의 결정질 형태 A를 비정질 형태로 전환시킨다는 것을 입증한다.
IX 물리적 안정성
화합물 1의 결정질 형태 A(10 mg)를 바이알에 칭량하여 넣었다. 이어서, 2개의 바이알을 각각 다양한 온도 및 상대 습도의 조건 하에서 1주 동안 저장하였다. HPLC 분석을 수행하여 순도의 변화를 평가하였고, 결과가 표 19에 제시되어 있는데, 시험한 임의의 조건 하에서 순도의 주목할 만한 감소가 관찰되지 않은 것을 보여준다.
XRPD 분석을 수행하여 결정도의 변화를 검출하였다. XRPD 회절도는 도 34에 나타나 있으며, 시험한 조건; 즉, 다양한 온도(주위, 25℃, 40℃, 80℃) 및 상대 습도(주위, 60%, 75%)의 조건 하에서 1주 동안 저장 시에 화합물 1의 결정질 형태 A가 유지되었다는 것을 입증한다(즉, 비정질 형태로의 전환 없음).
X 열역학적 용해도
화합물 1의 결정질 형태 A(10 mg)를 바이알에 칭량하고, 하기 1 mL를 첨가하였다:
pH 3 완충액(0.2 M 시트르산 나트륨 및 0.2 M 시트르산);
pH 4.5 완충액(0.2 M 아세트산 나트륨 및 0.2 M 아세트산);
pH 6.8 완충액(0.2 M KH2PO4 및 0.2 M NaOH); 및
탈이온수.
완충액 첨가 후에 pH를 측정하였다. 물질을 약 24시간 동안 교반하면서 주위 온도에서 유지하고 pH를 재측정하였다. pH 값은 표 20에 나타낸 바와 같았고, 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
잔류 고체를 여과에 의해 단리하고 XRPD로 분석하였다. XRPD 회절도는 도 35에 나타나 있고, 형태 A는 모든 완충액 시스템 및 물로부터 단리되었음을 나타낸다. 여과된 모액을 HPLC에 의해 분석하였고, 이는 화합물 1 농도가 모든 완충액 및 물에서 낮았음을 나타냈다(<0.05 mg/mL).
실시예 7
화합물 1, 형태 B의 단일 결정 X-선 구조
Mo Kα 방사선을 사용하는 MicroMax-007HF 미소초점 회전 애노드 X-선 발생기를 갖는 Pilatus 200K 하이브리드 픽셀 어레이 검출기 및 Oxford Cryosystems 저온 디바이스 Cryostream 700 plus(T = -173℃)가 구비된 Rigaku 회절계를 사용하여 단일 결정 회절 데이터 수집을 수행하였다. 전체 영역 데이터 수집을 스캔을 이용하여 완료하였다. 사용한 프로그램: 데이터 수집 및 축소, CrysAlisPro 1.171.39.12b 및 흡수 보정, Scale3 Abspack 스케일링 알고리즘. 결정 구조 용액을 컴퓨터 프로그램 SHELXT를 사용하여 달성하고, 프로그램 SHELXle로 시각화를 수행하였다. 후속적으로 누락 원자를 차이 푸리에 합성으로부터 위치시키고 원자 목록에 첨가하였다. 모든 측정된 강도를 사용하는 F2 상의 최소 제곱 정제를 SHELXL 2018/3을 사용하여 수행하였다. 모든 비수소 원자는 이방성 변위 파라미터를 포함하여 정제되었다.
원자 넘버링을 갖는 수득된 ORTEP 도표(50%)기 도 36에 나타나 있다. 도면에 나타낸 절대 구조는 무작위로 선택되었고, 6.7%의 R1 값을 가진다. 화합물 1의 형태 B는 대칭 작동:
1 'x, y, z'
2 '-x+1/2, -y, z+1/2'
3 '-x, y+1/2, -z+1/2'
4 'x+1/2, -y+1/2, -z'를 갖는 키랄 공간 군 P 212121에 결정화된다.
도 37은 실제 형태 B 패턴과 단일 결정 X-선 회절(SCXRD) 데이터로부터의 시뮬레이션된 패턴의 비교를 도시한다. 둘 모두는 동일한 결정상에 대응한다. 관찰된 작은 전이는 상이한 측정 온도로 인한 것이다.
표 21은 화합물 1의 결정질 형태 B에 대한 결정 데이터 및 구조 정제를 나타낸다. 표 22는 화합물 1의 결정질 형태 B에 대한 결합 길이[Å]를 나타낸다. 표 22는 화합물 1의 결정질 형태 B에 대한 결합각[°]을 나타낸다. 표 23은 화합물 1의 결정질 형태 B에 대한 비틀림 각[°]을 나타낸다.
[표 22]
실시예 8
결정질 화합물 1의 미분화
흡입용 제형 목적으로, 바람직하게는 2 내지 3 μm의 Dv50을 갖는 작은 입자 크기를 갖는 화합물 1을 수득하는 것이 바람직하였다. 이를 위해, 다양한 입자 조작 기술을 평가하여 결정질 형태 및 출발 물질 순도를 유지하는 안정한 미분화된 화합물 1을 생성하였다. 평가한 공정은 하기를 포함하였다:
제트 밀링 - 분말을 밀링 챔버 내로 공급하는 단계를 수반하며, 여기서 볼텍스 모션 내 압축 질소는 입자-대-입자 충돌을 촉진하여, 입자 크기를 감소시킴;
습식 밀링 ― 고압 균질화(HPH)에 의한 현탁액의 미세유동화를 수반함; 및
습식 연마 ― 현탁액의 습식 밀링에 이어서 분무 건조를 통한 단리를 수반함, 즉, 다음의 3가지 단계의 공정을 수반함:
(i) 공급 현탁액을 제조하는 단계;
(ii) 고압 균질화(HPH)에 의한 현탁액의 미세유동화 단계; 및
(iii) 현탁액을 분무 건조하여 미분화된 입자를 단리하는 단계.
제트 밀링에 비해 습식 연마의 이점은 입자 크기 분포에 대한 정밀한 제어 및 더 매끄러운 최종 표면적을 포함하며, 이는 잠재적으로 높은 투여량/순수 물질 제형을 가능하게 한다.
I 입자 크기 감소-제트 밀링
결정질 화합물 1 형태 A를 가압 질소를 사용하여 벤츄리 시스템에 의해 생성된 진공에 의해 접선 방향으로 분쇄 챔버에 공급하였다(벤츄리 압력, Pvent, 분쇄 압력 초과, Pgrind). 압축된 질소를 또한 챔버의 벽에서 제트 노즐에 사용하였다. 공급 유속을 설정하고, (중량측정식 공급기에 의해) 자동으로 또는 수동으로 제어하였다. 일단 밀링 챔버 내에서 입자는 일련의 주연부 제트에 의해 나선형 이동으로 가속되었다. 노즐로부터 나오는 압축 유체는 Pgrind로부터 팽창하고, 챔버 내에 매우 높은 회전 속도를 부여한다. 미분화 효과는 더 느린 입사 입자와 나선형 경로에서 더 빠른 입자가 충돌할 때 일어난다. 원심력이 밀링 챔버의 주변에 더 큰 입자를 유지시키는 반면, 더 작은 입자는 챔버의 중심으로부터 배기 가스와 함께 출사된다. 5개의 20 g의 시험을 다양한 공급 속도(Ffeed,JM,) 및 압력 하에 1.5" 제트 밀에서 수행하였다; 최적의 조건을 제6의 더 큰 규모의 50 g 시험에 사용하였다. 생성된 미분화된 물질의 각각의 실행 및 분석에 대한 조건이 표 24에 제시되어 있다.
II 입자 크기 축소-습식 연마(습식 밀링 + 분무 건조)
단계 1 - 습식 밀링
수 중 결정질 화합물 1 형태 A의 수성 현탁액(5% w/w 또는 10% w/w)을 보조 처리 모듈(200 μm) 및 상호작용 챔버(Z-형상, 100 μm)가 장착된 HPH18(M-110EH-30 미세유체 파일럿) 습식 밀링 장치를 이용한 미세유동화를 통해 가공하였다. 유닛을 처음 5회 사이클 동안 주어진 압력에서 개시하여, 보조 처리 모듈(200 μm)만을 사용하는 현탁액의 예비-밀링을 수행하였다. 이어서, 상호작용 챔버(100 μm)를 도입하고, 현탁액을 정의된 압력에서 가공하였다. 반응기 재킷을 사용하여 온도를 제어하고 기록하였다. 미분화 챔버의 막힘을 해결하기 위해(약 25 사이클 후에 관찰됨), 압력을 25에서 60 bar로 증가시켰다. 생성된 미분화된 물질의 분석을 표 25 및 26에 제시한다.
단계 2 - 분무 건조
이어서, 습식-밀링된 물질을 2개의 유체 노즐 및 하나의 고성능 사이클론이 장착된 SD48 모델 B-290 어드밴스트 스프레이 건조기를 사용하여 분무 건조시켜 건조된 생성물을 수집하였다. 유닛을 폐쇄 사이클에서 작동시켰으며, 흡입기 발포 질소는 100% 용량이었다(건조 질소의 유속, F건조, 최대 용량에서 대략 20 kg/h임). 미립자화 질소의 유속을 40 mm의 로타미터의 값으로 조정하였다. 스톡 현탁액을 공급하기 전에, 분무 건조기를 물로 안정화하고 유속을 조정하였다. 입구 온도를 조정하여 목표 출구 온도를 달성하였다. 공급 혼합물 유속, (Ffeed,SD), 분무 건조 챔버의 출구에서의 건조 가스 온도, tout의 영향을 평가하기 위해 샘플은 다양한 공정 조건을 거쳤다.
제1 실행 1A로부터 단리된 물질을 3개(1BI, 1BII 및 1BIII)로 분할하였고; 실행 2A 및 3A를 분무 건조시켜 각각 샘플 2B 및 샘플 3B를 생성하였다. 생성된 물질을 PSD, XRPD, 비정질 함량, 물 함량 및 검정 및 관련 물질에 대해 특징분석하였다. 실행 2B 및 실행 3B는 추가적으로 비표면적(SSA)에 대해 특징분석 하였다. 조건 및 생성물 특징분석에 대해 표 27(실행 1BI, 실행 1BII 및 실행 1BIII) 및 표 28(실행 2B 및 실행 3B)를 참조한다.
III 캡슐 충전
위의 섹션 I 또는 II에 각각 기재된 바와 같이 제트 밀링 또는 습식 연마에 의해 제조된 미분화된 물질을 각각 투명 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 크기 #3 캡슐에 충전하였다. 더욱 구체적으로는, 투명 HPMC 크기 #3 캡슐을 오제 충전 Quantos 유닛을 사용하여 충전하였고, 100% 순 중량 체크 및 약 100 캡/h의 공칭 처리량을 가진다. Quantos를 20 내지 25℃ 및 40±5% 상대 습도로 설정된 기후 제어식 인클로저(CTS ClimateZone unit) 내부에 배치하였다(정확한 조건은 기록됨). 미분화된 결정질 화합물 1 형태 A를 250 μm 메시를 통해 체질하고, 이어서 20 내지 25℃ 및 40±10% 상대 습도에서 적어도 2시간 동안 컨디셔닝하였다. 컨디셔닝된 물질을 Quantos 투여기 헤드에 충전하였다. 캡슐을 충전 중량의 ±5%의 거부 한계로 10.0 및 20.0 mg으로 충전하였다. 각각의 캡슐의 충전된 중량을 통과 또는 실패로 자동으로 기록하고 분류하였다. 각각의 충전 사이클 후에, 실패한 캡슐을 폐기하고, 통과 캡슐을 수동으로 닫았다. 60개의 캡슐을 충전할 때까지 사이클을 반복하였다. 특히, 동일한 양의 분말(20 mg)이 캡슐에서 점유하는 공간에 기초하여, 습식 연마된 분말은 제트 밀링된 분말보다 더 낮은 밀도를 갖는 것으로 보였다. 다음을 사용하여 총 8개의 배치를 제조하였다:
실행 1, 실행 4 및 6으로부터의 3개의 제트 밀링된 분말;
습식 연마된 분말 2B;
3개의 상이한 공급업체인 Capsugel, Ravago 및 Qualicaps로부터의 3개의 상이한 HPMC 크기 #3 캡슐; 및
2종의 충전 중량(10 mg 및 20 mg).
각각의 시험에 대한 사용 물질, 제조 파라미터 및 캡슐 특징분석이 표 29에 요약되어 있다.
실시예 9
힘 제어제(L-류신) 첨가의 효과
단계 1: 미분화
물(1900 g)에 현탁된 결정질 화합물 1 형태 A(100 g)(5.0% w/w)를 위의 단계 I에 따라 습식 밀링에 의해 미분화하였다. 둘 모두에서 50 bar 압력으로, 보조 처리 모듈(200 μm)만을 사용하는 5회의 사이클 후 상호작용 챔버를 사용하는 40회 사이클로 현탁액을 예비 밀링하였다. 조건은 표 30에 제시되어 있다. 다양한 사이클 후에 PSD 샘플을 취하였으며, 45 사이클 후 결과는 표 31에 나타낸 바와 같다.
단계 2: L- 류신을 사용한 분무 건조
위의 미분화된 물질을 3개의 대략적으로 동일한 배치로 나누고, 실시예 8의 단계 2-분무 건조에 기재된 바와 유사한 설정으로 SD41 분무 건조기를 사용하여 분무 건조함으로써 증가하는 류신 함량으로 코팅하여, 상이한 류신 농도를 갖는 3개의 배치(2A, 2B 및 2C)를 생성하였다. PSD, SEM, 검정 및 XRPD에 대해 물질을 평가하였다. 분무 건조 공정 파라미터 및 생성물 특징분석이 표 32에 제시되어 있다. XRPD는 결정질 화합물 1 형태 A에 대한 특징적이지만 결정질 L-류신에 대한 것은 아닌 피크를 보여주었고, 이는 L-류신이 분무 건조된 물질에서 비결정질 형태인 것을 시사한다.
단계 3: 캡슐 충전
미분화된 분무 건조된 물질을 위의 단계 III에 따라 캡슐에 충전하였다. 3개의 분무 건조된 생성물로부터 #3 HMPC Capsugel 캡슐 쉘을 사용하여 3개의 캡슐 배치를 제조하였다. 캡슐을 하기로 충전하였다(캡슐은 충전 중량의 ±5%의 거부 한계를 가졌다):
3A 캡슐에 대해 20 mg 2A 분말;
3B 캡슐에 대해 15 mg 2B 분말; 또는
3C 캡슐에 대해 15 mg 2C 분말.
충전된 캡슐을 NGI(n=3) 및 DUSA(n=10)에 대해 분석하였고, 제조 데이터 및 캡슐 특징분석은 표 33에 제시되어 있다. 특히, 캡슐 충전 공정 동안의 분말 유동은 화합물 1 단독과 비교하여, 특히 더 높은 류신 함량 제형의 경우, L-류신을 첨가하면서 현저하게 더 악화되었다. 그 결과, 캡슐 쉘 내부 벽에 대한 분말 부착으로 인해 충전-중량을 20에서 15mg으로 감소시켰다.
실시예 10
담체 기반 제형
공기 역학적 성능 최적화를 조사하기 위해, 3개의 블렌딩 메커니즘을 사용하여 6개의 담체 기반 제형을 조사하였다: Turbula에 의한 2개의 저전단 혼합, Diosna에 의한 2개의 고전단 혼합, 및 제트 밀링을 사용한 2개의 밀링. 블렌딩 및 캡슐 충전 파라미터는 표 35에 제시되어 있고, 혼합물로 충전된 캡슐의 특징분석은 표 36에 제시된 바와 같다. L-류신 또는 락토스를 담체로서 사용하였다. 2가지 등급의 락토스를 사용하였다:
Respitose SV003 매끄러운 표면과 50 μm를 초과하는 평균 입자 크기를 갖는 체질된 락토스 결정(Dv10 = 19 - 43 μm/Dv50 = 53-66μm/Dv90 = 75-106μm); 벌크 밀도 = 630 g/L; 및
Tablettose 80 - 입자 크기 0 내지 630 μm를 갖는 과립화된 락토스(< 63 μm NMT 20%, <180 μm 40-75%, <400 μm NLT 85%, <63 μm NLT 97%; 평균 약 300 μm); 벌크 밀도 = 620 g/L.
고전단 혼합
0.5 L 빈으로 Diosna 고전단 혼합기를 사용하여 고전단 혼합을 수행하였다. 락토스를 체질하고(Respitose SV003 = 500 μm 체; Tablettose 80 = 850 μm 체), 로딩하였다. 결정질 화합물 1 형태 A를 (락토스와 동일한 체로) 체질하고 로딩하고, 조합된 물질을 주 임펠러에서 5분 동안 450 RPM으로 그리고 초퍼 내에서 500 RPM으로 혼합하였다. 60% 미분화된 화합물 1 및 40% 락토스를 포함하는 배치 크기는 20~30 g이었다.
저전단 혼합
0.5 L 플라스크로 Glen Mills T2F Turbula를 사용하여 저전단 혼합을 수행하였다. 락토스를 체질하고(Respitose SV003 = 500 μm 체; Tablettose 80 = 850μm 체), 로딩하였다. 결정질 화합물 1 형태 A를 (락토스와 동일한 체로) 체질하고, 로딩하고, 조합된 물질을 96 RPM에서 15분 동안 혼합하였다. 60% 미분화된 화합물 1 및 40% 락토스를 포함하는 배치 크기는 15 g이었다.
공동- 밀링
결정질 화합물 1 형태 A 및 부형제(락토스 또는 류신)를 Turbula 저전단 혼합기를 사용하여 96 RPM에서 15분 동안 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 60 g/시간으로 MZ0502 제트 밀에 공급하고 미분화하였다(연삭 압력 = 4~5.5 bar, 통기 압력 = 6~7 bar). 락토스(7711.01)와 함께 화합물 1(60%) 및 L-류신(7603.02)과 함께 화합물 1(96%).
캡슐 충전
이전에 기재된 절차에 따라 오제 충전제 Quantos를 사용하여, 6개의 혼합물을 캡슐에 충전하였다. 상이한 제형에 대해 캡슐 충전 동안 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 충전된 캡슐을 NGI(n=3) 및 DUSA(n=10)에 대해 분석하였다. 결과가 표 34 및 표 35에 제시되어 있다.
실시예 11
고투여량 결정질 건조 분말 흡입기(DPI) 제형
I 습식 연마-화합물 1 단독
결정질 화합물 1 형태 A의 2개의 250 g 배치를 각각 물(5 L)에 현탁시키고, 보조 처리 모듈(200 μm) 및 상호작용 챔버(Z-형상, 100 μm)가 장착된 습식 밀링 HPH18(M-110EH-30 미세유체 파일럿) 장치에서 습식 연마하였다. 유닛을 처음 5회 사이클 동안 50 bar로 개시하여, 보조 처리 모듈(200 μm) 만을 사용하는, 현탁액의 예비 밀링을 수행하였다. 이어서, 상호작용 챔버(100 μm)를 도입하고, 현탁액을 50 bar로 처리하였다(시스템이 막히면 60 또는 70 bar로 증가시킴). 반응기 재킷을 사용하여 온도를 18 내지 28℃로 유지하였다. 반응기 교반 속도는 280 RPM(배치 1) 및 390 RPM(배치 2)이었다. 제1 배치를 25 사이클로 미분화하였고, 입자 크기 분포는 5, 15 및 20회의 사이클 후에 분석하였다; 제2 배치를 3525 사이클로 미분화하였고, 입자 크기 분포는 15, 20, 25 및 35 사이클 후에 분석하였다. 입자 크기 분포 분석이 표 36에 나타나 있다.
이어서, 개방 루프 시스템을 사용하는 Bㆌchi 분무 건조기를 사용하여 배치 둘 모두를 (별도로) 분무 건조하였다. 유닛에는, 각각 질소로 작동되는, 캡 및 1.5 및 0.7 mm의 오리피스 직경이 2유체 노즐이 장착되었다. 흡인기, 발포 질소를 100% 용량(약 40 kg/h)으로 설정하였다. 현탁 공급 유량을 8 ml/분, 높음 및 건조 출구 온도를 75±1℃로 설정하였다. 분무 건조된 분말의 최종 블렌드를 입자 크기 분포(PSD), KF에 의한 물 함량, XRPD 및 비정질 함량(DSC)에 대해 특징분석하였고, 상세사항은 표 37에 나타내었다. 총 수율(배치 모두 조합됨)은 267 g(53%)이었다.
두 배치 모두는 0.5<Dv50<3 μm의 입자 크기 분포를 나타냈고, 표 38 나타낸 바와 같이 2개의 배치 사이에 차이가 거의 없었다.
표 39에 나타낸 바와 같이, 예상된 비정질 함량, 물 함량 및 XRPD 피크를 갖는 최종 생성물은 0.6 μm의 Dv50을 나타냈다.
II 습식 연마 - L- 류신으로 코팅된 화합물 1
약 2% L-류신으로 코팅된 결정질 화합물 1 형태 A의 2개의 250 g 배치(250 g 및 238 g; 총 488 g)를 각각 물(5 L)에 현탁하고, 이전 실시예에 기재된 것과 동일한 공정 하에서 습식 밀링 HPH18(M-110EH-30 Microfluidics Pilot) 장치에서 습식 연마하였다. 제1 배치를 25 사이클로 미분화하고 30회 사이클로 두 번째를 미분화하였다. 제1 배치의 경우 밀링 공정 전, 그리고 5, 10, 15, 20 및 25 사이클 후, 그리고 제2 배치의 경우 30 사이클 후에 샘플을 취하였다. 처음 5회 사이클(200 μm 챔버) 동안 50 bar 압력을 그리고 나머지 사이클(200 μm 및 100 μm 챔버) 동안 70 bar를 사용하여 미분화 챔버의 막힘을 최소화하였다. 공정 시작 및 종료 시에 현탁액을 칭량하여 공정 수율을 결정하였다. 수율은 각각 제1 배치 및 제2 배치에 대해 99 및 97%였다. 조건은 표 40에 요약되어 있고 PSD 분석은 표 41에 요약되어 있다.
이어서, 배치 둘 모두를 이전 실시예에 기재된 바와 같이 분무 건조하였고 이는 표 42에 요약되어 있다. 최종 분무 건조된 생성물을 검정, 및 관련 물질, PSD, KF에 의한 물 함량, XRPD에 대해 특징분석하였고, 결과를 표 43에 나타내었다. 2개의 서브 배치를 블렌딩하여 최종 생성물을 얻었으며, 표 44를 참조하여 총 최종 수율은 137 g(68%)이었다.
최종 생성물은 0.6 μm의 Dv50을 나타내었으며, 예상된 비정질 함량, 물 함량 및 XRPD 피크를 가졌고, 표 44를 참조한다.
III 캡슐 충전
단계 I 및 단계 II에서 제조된 미분화된 물질(결정질 화합물 1 형태 A 단독 및 L-류신이 첨가됨)을 사용하여 캡슐 충전 시험을 수행하였다. HPMC 크기 #3 캡슐(Capsugel)을 MG2 FlexaLab 유닛(500~3000 캡/시간), 완전 자동 투여기-노즐 충전 장치를 사용하여 충전하였고, 이때 분말을 회전 제품 용기에 충전하여, 투여기가 이동하여 원하는 부피의 분말을 수집하는 분말 베드를 생성하였다. 이 공정에서, 투여기는 분말 베드에 압밀을 적용함으로써 분말 플러그를 생성한다. 투여된 분말 부피 및 압밀은 회전 용기 내 분말 베드 층 깊이, 투여 챔버 높이, 및 투여기 직경을 변화시킴으로써 조정된다. 캡슐 충전 공정은 하기 단계를 포함하였다:
분말 호퍼에 블렌드를 충전하고 회전 용기에서 분말 베드를 형성하는 단계: 진동 시스템에 의해, 분말의 균일한 베드가 형성될 때까지 분말을 호퍼로부터 회전 용기로 분배하였다. 회전 용기는 충전 중 투여기의 침지로 인한 분말 구멍의 형성을 방지하는 정지기를 구비하였다. 기계를 적어도 30분 동안 실행하여 생성물이 회전 용기에 침강되게 한다.
투여기의 조정: MultiNETT(MG2) 시스템을 사용하지 않고 기계를 실행하고, 빈 상태에 대한 중량 차이에 의해 충전 중량을 체크하였다. 목표 충전 중량에 도달할 때까지 투여기의 높이에 대해 연속적인 조정을 수행하였다.
배치 개시 후에, 충전된 캡슐을 수집하고, 5개의 빈 캡슐에 대한 중량 차이에 의해 대략 매 100개의 캡슐마다 충전 중량 IPC를 수행하였다.
캡슐 충전 파라미터의 요약이 표 45(실행 1 내지 실행 5) 및 표 46(실행 6 내지 실행 9)에 제시되어 있다.
배치를 분석하고, 결과를 표 47 및 48에 요약하였다.
실시예 12
고투여량 결정질 건조 분말 흡입기(DPI) 제형의 스케일-업
90%의 정제수를 혼합 용기에 첨가하였다. 1.86 Kg의 결정질 화합물 1 형태 B를 혼합 용기에 첨가한 후, 정제수의 나머지 부분을 첨가하여 5% w/w 현탁액을 달성하였다. 균질한 현탁액이 관찰될 때까지 혼합물을 200 내지 600 rpm으로 적어도 2시간 동안 교반하였다. 70 bar의 압력에서 400 μm 미분화 챔버가 장착된 고압 균질화기를 사용하여 현탁액을 예비 미분화하였다. 현탁액의 온도를 15 내지 25℃로 유지하고, 화합물 1의 입자 크기 분포를 레이저 회절에 의해 모니터링하였다. 현탁액 중의 화합물 1의 입자 크기 Dv50이 1 μm 미만이 될 때까지 70 bar의 압력에서 100 μm 미분화 챔버를 사용하여 현탁액을 추가로 미분화하였다. 0.14 Kg의 L-류신을 혼합하면서 현탁액 중 미분화된 화합물 1에 첨가하였다. 현탁액이 균질해질 때까지 L-류신을 적어도 30분 동안 용해되도록 하였다.
PSD-1 분무 건조기를 조립하고 화합물 1 분무 건조된 분말에 적절한 사이클론(들) 및 수집 용기로 구성하였다. 스타트-업 절차 후에, 하기 표적(설정점) 조건을 사용하여, 미분화된 현탁액을 질소 건조 가스로 분무-건조하였다:
공정 파라미터를 대략 30분마다 기록하였고 사이클론 수집 용기를 대략 4시간마다 교체하였다.
캡슐을 하기 표 49에 요약된 바와 같이, 손으로 충전하고 에어로졸 성능에 대해 시험하였다.
실시예 13
고투여량 비정질 건조 분말 흡입기(DPI) 제형
3.25 Kg의 결정질 화합물 1 형태 A 및 3.25 Kg의 L-류신을 분배하였다. 충분한 물 및 에탄올을 분배하여 1.26% w/w 용액을 기졌다. L-류신을 혼합하면서 스테인리스 강 공정 탱크에서 물에 첨가하였다. 시각적으로 투명한 용액이 얻어질 때까지 L-류신을 최소 1시간 동안 물에 용해되도록 하였다. 공정 탱크를 질소로 퍼징하고, 탈수된 알코올을 L-류신 용액에 첨가하였다. 화합물 1을 첨가하고, 시각적으로 투명하고 약간 탁한 용액이 얻어질 때까지 내용물을 최소 1시간 동안 혼합하였다.
PSD-1 분무 건조기를 조립하고 화합물 1 분무 건조된 분말에 적절한 사이클론(들) 및 수집 용기로 구성하였다. 2개의 0.2-μm 필터를 용액 탱크와 분무 건조기 노즐 사이의 공급라인에 직렬로 설치하였다. 필터 완전성(즉, 기포점)은 공정이 완료된 후에 결정되었다. 시동 절차 후, 하기 표적(설정점) 조건을 사용하여 질소 건조 가스로 용액을 분무-건조하였다:
공정 파라미터를 대략 10분마다 기록하고 사이클론 수집 용기를 대략 16시간마다 교체한다.
Harro Hoflinger Modu-C 캡슐화기, 캡슐 연마기, 및 금속 검출기를 조립하고 모든 공정 소모품과 함께 구현하였다. 호퍼에 화합물 1 분무 건조된 분말을 로딩하고, 경사진 2-블레이드 교반기로 교반하였다. 표적 충전 중량의 +/-7.5%의 자동 질량 검증(AMV) 분류 한계를 이용하여 캡슐화를 수행하였다. 캡슐 충전 중량 및 폐쇄 길이를 캡슐화 공정 전체에 걸쳐 측정하여 평균 캡슐 중량이 AMV 시스템의 0.5 mg 내에 있다는 것을 확인하였고, 캡슐이 적절하게 밀봉되었다는 것을 확인하였다. 캡슐을 하기 표 50에 요약된 바와 같이 에어로졸 성능에 대해 시험하였다.
실시예 14
다양한 형태의 화합물 1의 용해도
에탄올/물 혼합물 및 포스페이트 완충액 중의 결정질 화합물 1 형태 A, 비정질 화합물 1, L-류신 및 화합물 1/L-류신 분무 건조 분말(SDP) 혼합물의 용해도를 조사하였다.
샘플 제조
결정질 화합물 1 형태 A, 비정질 화합물 1, 화합물 1/L-류신 SPD(70:30), 화합물 1/L-류신 SPD(50:50) 및 L-류신의 샘플을 하기 시험 용액에서 조사하고, 결과를 표 51 및 52에 나타내었다.
포스페이트 완충액은 NaH2PO4 H2O(0.345 g), 수산화나트륨 수용액(0.2 M, 10.001 mL), 염화나트륨(0.576 g) 및 물(0.576 g) 및 물(100.0 mL가 되기에 충분한 양으로 첨가함)을 함유하였다;
에탄올/물(30/70)은 에탄올(30.0 g) 및 물(70.0 g)을 함유하였다;
에탄올/물(40/60)은 에탄올(40.0 g) 및 물(60.0 g)을 함유하였다;
에탄올/물(50/50)은 에탄올(50.0 g) 및 물(50.0 g)을 함유하였다; 그리고
에탄올/물(45/55)은 에탄올(4.50 g) 및 물(5.51 g)을 함유하였다.
22℃에서의 에탄올/물에서의 용해도 결과가 표 52에 나타나 있다.
실시예 15
생체 내 연구
3가지 생체 내 PKPD 연구를 사용하여 시험 제형(즉, 실시예 12의 결정질 화합물 1 형태 B를 함유하는 캡슐) 대 기준 제형(즉, 실시예 13의 비정질 화합물 1을 함유하는 캡슐)의 약리학을 평가하였다. 이러한 헤드-투-헤드 연구는 시험 제형의 수동 흡입 전달(3일 동안 매일 투약)이 기준 제형에 비해 유의하게 더 높은 폐 노출을 나타냈음을 보여주었다. 전반적으로, 시험 제형 폐 노출은 기준 제형에 비해 대략 2x였다. 시험 제형은 PDGFR 및 cKIT의 PDGFB 및 SCF 유도 인산화를 억제한다. 시험 제형은 투약 직후 PDGFR 및 cKIT의 인산화의 더 강력한 억제를 나타냈다. 이 목표 결합은 시험 제형의 경우 투약 후 8시간에 지속되었지만, 기준 제형의 경우 폐 수준에 상응하는 억제의 역전이 존재하였다. 이러한 연구 결과가 표 53에 제시되어 있다.
실시예 16
임상 시험 결과
실시예 15에서 확인된 바와 같은 기준 제형(비정질 화합물 1)과 비교하여 시험 제형(결정질 화합물 1 형태 B)의 생체이용률을 평가하기 위한 1상 연구를 교차 연구로 수행하였다. 연구 설계는 하기에 기재되어 있다. 간략하게 말하면, 이는 2-부분, 2-처리, 2-기간, 무작위화, 개방-라벨, 교차 설계였다. 참가자는 파트 1 및 파트 2 모두에 참여하도록 요청받았고, 두 제형의 단일 경구 흡입 용량을 수여받았다.
기간 1
1일차에, 등록된 대상체는 공복 조건 하에서 단일 경구 흡입 용량의 결정질 화합물 1의 시험 제형(93% w/w 제형의 1 × 40 mg 캡슐) 또는 단일 경구 흡입 용량의 화합물 1의 비정질 형태인 기준 제형(50% w/w 제형의 3×15 mg 캡슐)을 투여받았다. 이후 3일의 휴약이 이어졌다.
기간 2
대상체를 4일차에 교차하였다. 기간 1에서 시험 제형을 투여받은 대상체는 기간 2에서 기준 제형을 투여받았고, 기간 1에서 기준 제형을 투여받은 대상체는 기간 2에서 시험 제형을 투여받았다. 투여는 동일한 공복 조건 하에서 다시 수행되었다. 72시간 약동학적(PK) 평가가 각각의 투여에 이어졌다. 기간 2에서 약물 투여 후, 대상체는 7일차까지 안전성 및 PK 평가를 위해 7일째까지 제한되었다.
결과
22명의 대상체가 등록하였고 21명이 기간 1 및 2를 완료하였다. 두 제형 모두는 잘 용인되었고, 활력 징후, ECG, 및 실험실 결과에서 유의한 이상이 나타나지 않았다.
투여된 양
캡슐당 투여된 화합물 1의 양은 장치로부터 분배된 분말의 양의 중량 분석에 의해 분산된 실제 용량을 확인하는 것으로 결정되었다(장치는 투여 전 및 후에 칭량됨). 각각의 제형에 대해, 투여된 중량에 화합물 1의 함량을 곱하여 각각의 대상체에 대해 방출된 양을 결정하였다.
PK 분석
도 38a 및 도 38b는 각각 4시간 및 72시간에 걸친 화합물 1의 평균 농도-시간 프로파일(±SD)을 나타낸다(치료 A = 시험 제형, 처리 B = 기준 제형).
도 38a 및 도 38b에 나타낸 바와 같이, 시험 제형의 농도-시간 프로파일은 기준 제형과 구별되는 것으로 밝혀졌다. 전신 순환에서 화합물 1 이용가능성의 정도 및 범위는 변하였다; 즉, C최대가 대략 10배 감소하였다. 화합물 1의 양이 미세 입자 용량으로 정규화될 때, 시험 제형의 AUC는 기준 제형의 82%이었다. 시험 제형은 폐 노출을 연장시켜, 전신 노출에 매칭될 때 C최대가 더 낮고, AUC가 연장되는 더 유리한 PK 프로파일을 초래하는 것으로 밝혀졌다.
전술한 다양한 구현예는 조합되어 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나, 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허출원공개, 미국 특허출원, 외국 특허, 외국 특허출원 및 비특허 간행물은 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 구현예의 양태는, 필요한 경우, 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 사용하여 또 다른 추가의 구현예를 제공하도록 변형될 수 있다.
전술한 상세한 설명에 비추어 구현예에 대해 이들 및 다른 변경이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 후술되는 청구범위에서, 사용되는 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정한 구현예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 청구범위가 갖는 바와 균등한 범위의 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함되도록 표시되는 것과 동일한 정도로 참고로 본원에 포함된다.
본 출원은 2021년 5월 7일자로 출원된 미국 가출원 제63/185,996호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 참고로서 본원에 포함된다.

Claims (62)

  1. N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 고체 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 A인, 고체 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 5.5, 7.8, 11.0, 12.3 및 15.6 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
  4. 제3항에 있어서, 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 형태.
  5. 제2항에 있어서, 적어도 80% 형태 A를 포함하는, 고체 결정질 형태.
  6. 제5항에 있어서, 적어도 90% 형태 A를 포함하는, 고체 결정질 형태.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 B인, 고체 결정질 형태.
  8. 제7항에 있어서, 5.2, 6.1, 7.6, 11.5 및 12.3 ± 0.2도 2-세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
  9. 제8항에 있어서, 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 하는, 고체 결정질 형태.
  10. 제7항에 있어서, 적어도 80% 형태 B를 포함하는, 고체 결정질 형태.
  11. 제10항에 있어서, 적어도 90% 형태 B를 포함하는, 고체 결정질 형태.
  12. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 실질적으로 순수한 형태 A인, 고체 결정질 형태.
  13. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 실질적으로 순수한 형태 B인, 고체 결정질 형태.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 A와 형태 B의 혼합물인, 고체 결정질 형태.
  15. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 고체 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가적인 치료적 활성 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 상기 호흡기에 투여하기 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 흡입가능한 분말의 형태인, 약학적 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 건조 분말의 형태인, 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 2 내지 3 um의 Dv50을 갖는 입자를 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 0.9 내지 4.0 um의 질량 중위 공기역학적 직경을 갖는, 약학적 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 수용액에서 습식-밀링 미분화에 의해 수득되는, 약학적 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 제트 밀링 미분화에 의해 수득되는, 약학적 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 90% 초과의 상기 출발 결정질 형태를 갖는, 약학적 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 75% 초과의 상기 출발 결정질 형태를 갖는, 약학적 조성물.
  26. 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토스를 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제15항에 있어서, 류신을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 류신이 상기 고체 결정질 형태를 코팅하는, 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 류신 코팅된 고체 결정질 형태는 분무 건조 전에 습식-밀링된 결정질 형태 현탁액에 류신을 첨가함으로써 수득되는, 약학적 조성물.
  30. 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는, 약학적 투여 형태.
  31. 제30항에 있어서, 상기 투여 형태는 건조 분말 흡입기로 투여하기 위한 캡슐인, 약학적 투여 형태.
  32. 제30항에 있어서, 상기 투여 형태는 건조 분말 흡입기를 사용한 투여를 위한 블리스터인, 약학적 투여 형태.
  33. 제30항에 있어서, 상기 투여 형태는 건조 분말 흡입기로 투여하기 위한 분말인, 약학적 투여 형태.
  34. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 고체 결정질 형태를 포함하는 고체 단위 투여 형태.
  35. 제34항에 있어서, 상기 투여 형태는 호흡기에 투여하기 위해 제형화되는, 고체 단위 투여 형태.
  36. 제34항에 있어서, 상기 투여 형태는 흡입가능한 분말의 형태인, 고체 단위 투여 형태.
  37. 제34항에 있어서, 상기 투여 형태는 건조 분말의 형태인, 고체 단위 투여 형태.
  38. 제36항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 2 내지 3 um의 Dv50을 갖는 입자를 포함하는, 고체 단위 투여 형태.
  39. 제36항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 0.9 내지 4.0 um의 질량 중위 공기역학적 직경을 갖는, 고체 단위 투여 형태.
  40. 제36항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 수용액에서 습식-밀링 미분화에 의해 수득되는, 고체 단위 투여 형태.
  41. 제36항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 제트 밀링 미분화에 의해 수득되는, 고체 단위 투여 형태.
  42. 제36항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 90% 초과의 상기 출발 결정질 형태를 갖는, 고체 단위 투여 형태.
  43. 제36항에 있어서, 상기 흡입가능한 분말은 75% 초과의 상기 출발 결정질 형태를 갖는, 고체 단위 투여 형태.
  44. 제34항에 있어서, 류신을 추가로 포함하는, 고체 단위 투여 형태.
  45. 제44항에 있어서, 류신이 고체 결정질 형태를 코팅하는, 고체 단위 투여 형태.
  46. 제45항에 있어서, 상기 류신 코팅된 고체 결정질 형태는 분무 건조 전에 습식-밀링된 결정질 형태 현탁액에 류신을 첨가함으로써 수득되는, 고체 단위 투여 형태.
  47. 제34항에 있어서, 상기 투여 형태는 건조 분말 흡입기로 투여하기 위한 캡슐인, 고체 단위 투여 형태.
  48. 제34항에 있어서, 상기 투여 형태는 건조 분말 흡입기를 사용한 투여를 위한 블리스터인, 고체 단위 투여 형태.
  49. 제34항에 있어서, 상기 투여 형태는 건조 분말 흡입기로 투여하기 위한 분말인, 고체 단위 투여 형태.
  50. 키나제 억제에 의해 조절되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 고체 결정질 형태, 제15항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약학적 조성물, 또는 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항의 고체 단위 투여 형태의 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 키나제는 티로신 키나제인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 티로신 키나제는 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)인, 방법.
  53. 제50항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 PAH, 원발성 PAH, 특발성 PAH, 유전성 PAH, 불응성 PAH, 약물 유도 PAH, 독소-유도 PAH, 또는 2차 질환을 갖는 PAH인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 PAH인, 방법.
  55. 에틸 아세테이트를 포함하는 용매로부터의 결정화에 의해 N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 고체 결정질 형태를 제조하는 공정.
  56. 제55항에 있어서, 상기 용매는 n-헵탄을 추가로 포함하는, 공정.
  57. 제55항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 A인, 공정.
  58. 제55항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 B인, 공정.
  59. 에탄올을 포함하는 용매로부터의 결정화에 의해 N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 고체 결정질 형태를 제조하는 공정.
  60. 제59항에 있어서, 상기 결정질 형태는 형태 B인, 공정.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 물을 추가로 포함하는, 공정.
  62. N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 형태 B의 제조 방법으로서, 에틸 아세테이트에 N-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노}에틸]페닐}-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 형태 A를 슬러리화하고 온도를 약 10℃ 내지 약 45℃로 약 1분 내지 90시간의 기간 동안 유지하는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020237036391A 2021-05-07 2022-05-06 N-3-[(1s)-1-[6-(3,4-다이메톡시페닐)피라진-2-일]아미노에틸]페닐-5-메틸피리딘-3-카복사마이드의 결정질 형태 및 관련 생성물 및 방법 KR20240006513A (ko)

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