JP2021525230A - 4−フェニルチアゾール誘導体の結晶形およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、4−フェニルチアゾール誘導体の結晶形およびその調製方法に関する。
1)結晶化のための良溶媒に、式Iの化合物を固体として溶解するステップ、
2)結晶化のための貧溶媒に、ステップ1)で得られた溶液を加えて結晶化するステップ、
3)得られた生成物を分離し、場合により、得られた生成物を乾燥させて、結晶形Dを得るステップを含み、
結晶化のための良溶媒が、エーテル溶媒、エステル溶媒およびこれらの混合物から選択され、
結晶化のための貧溶媒が、アルカン溶媒、アレーン溶媒およびこれらの混合物から選択されるプロセスを提供する。
本発明を詳細に説明するが、この説明は限定ではなく例示のみを目的とすることを理解されたい。
特に指定しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本明細書に提供される定義が優先される。特定の量、濃度、または他の値もしくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値もしくは好ましい下限値の形態で示されている場合、それは、前記範囲が明示的に記載されているかどうかにかかわらず、任意の上限値または好ましい値と任意の下限値または好ましい値とを組み合わせることによって形成される任意の範囲を具体的に明らかにすることに等しいことを理解すべきである。特に指定しない限り、本明細書に記載される数値範囲は、範囲の終点、ならびに範囲内のすべての整数および分数(小数)を含むことを意図している。
一態様では、本発明は、式Iの化合物の結晶形Dを提供し、結晶形Dは、約4.9±0.2°、約6.0±0.2°、約12.5±0.2°、約18.3±0.2°、約18.9±0.2°、約21.0±0.2°、約23.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを含むXRPDパターンを有する。
別の態様では、本発明はまた、式Iの化合物の結晶形Dを調製するためのプロセスを提供する。
1)結晶化のための良溶媒に、式Iの化合物を固体として溶解するステップ、
2)結晶化のための貧溶媒に、ステップ1)で得られた溶液を加えて結晶化するステップ、
3)得られた生成物を分離し、場合により、得られた生成物を乾燥させて、結晶形Dを得るステップを含む。
1)エーテル溶媒またはエステル溶媒に、式Iの化合物を固体として溶解するステップ、
2)ステップ1)で得られた溶液をアルカン溶媒に滴下して結晶化するステップ、
3)得られた生成物を分離し、場合により、得られた生成物を乾燥させて、結晶形Dを得るステップを含む。
1)エーテル溶媒に、式Iの化合物を固体として溶解するステップ、
2)ステップ1)で得られた溶液をアルカン溶媒に滴下して結晶化するステップ、
3)得られた生成物を分離し、場合により、得られた生成物を乾燥させて、結晶形Dを得るステップを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明による結晶形Dと、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明による結晶形Dの利点には、限定するものではないが、高い溶解性、良好な安定性、および良好な薬物動態特性、医薬製剤への調製の適用性が含まれる。結晶形を調製するためのプロセスは、単純かつ効果的であり、スケール生産に適している。
装置および方法
X線粉末回折(XRPD)
室温で透過モードのX’Pert3 X線粉末回折分析計を用いて、XRPDパターンを収集する。装置はCu−Kα照射を使用し、走査電圧は40kV、電流は40mA、増分は0.013°、各増分の計数時間は50秒、走査範囲は2θ 3.5°〜40°である。
Mettler Toledo DSC1示差走査熱量計を用いてDSCを収集し、DSC装置の加熱速度は10K/分である。
Mettler Toledo TGA1熱重量分析計を用いてTGAを収集し、パージガスはN2(99.99%)、100ml/分、加熱速度は10K/分、温度範囲は35〜500℃である。
Hydro LVインジェクタを備えたMalvern Mastersizer 3000レーザ粒径分析計を用いて粒径分析を行う。
式Iの化合物3gを秤量して容器に入れ、これにテトラヒドロフラン10mlを加えた。溶解するまで撹拌した。室温で、別の容器に、結晶形Dの種結晶1(w/w)%と、n−ペンタン60mlとを撹拌しながら加えた。結晶化のために撹拌しながら、n−ペンタン容器に式Iの化合物のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。濾過および乾燥を行って、結晶形Dを得た。
式Iの化合物1gを秤量して容器に入れ、これにテトラヒドロフラン3mlを加えた。溶解するまで撹拌した。室温で、別の容器に、n−ヘキサン20mlと、式Iの化合物の結晶形Dの種結晶1(w/w)%とを撹拌しながら加えた。結晶化のために撹拌しながら、n−ヘキサン容器に式Iの化合物のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。濾過および乾燥を行った。得られた結晶形は、実施例1のものと実質的に同一のXRPDパターンおよびDSC曲線を有し、結晶形Dが得られたことを示す。
式Iの化合物1gを秤量して容器に入れ、これにテトラヒドロフラン3mlを加えた。溶解するまで撹拌した。室温で、別の容器に、n−ヘプタン20mlと、式Iの化合物の結晶形Dの種結晶1(w/w)%とを撹拌しながら加えた。結晶化のために撹拌しながら、n−ヘプタン容器に式Iの化合物のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。濾過および乾燥を行った。得られた結晶形は、実施例1のものと実質的に同一のXRPDパターンおよびDSC曲線を有し、結晶形Dが得られたことを示す。
式Iの化合物1gを秤量して容器に入れ、これに1,4−ジオキサン5mlを加えた。溶解するまで撹拌した。室温で、別の容器に、n−ペンタン20mlと、式Iの化合物の結晶形Dの種結晶1(w/w)%とを撹拌しながら加えた。結晶化のために撹拌しながら、n−ペンタン容器に式Iの化合物の1,4−ジオキサン溶液を滴下した。濾過および乾燥を行った。得られた結晶形は、実施例1のものと実質的に同一のXRPDパターンおよびDSC曲線を有し、結晶形Dが得られたことを示す。
式Iの化合物1gを秤量して容器に入れ、これに1,4−ジオキサン5mlを加えた。溶解するまで撹拌した。室温で、別の容器に、n−ヘキサン20mlと、式Iの化合物の結晶形Dの種結晶1(w/w)%とを撹拌しながら加えた。結晶化のために撹拌しながら、n−ヘキサン容器に式Iの化合物の1,4−ジオキサン溶液を滴下した。濾過および乾燥を行った。得られた結晶形は、実施例1のものと実質的に同一のXRPDパターンおよびDSC曲線を有し、結晶形Dが得られたことを示す。
この実験例では、模擬ヒト胃液の異なるpHにおける2つの結晶形の溶解性を試験して、結晶形の溶解性を検討した。
クロマトグラフィーカラム:フィラーとしてのオクタデシルシラン結合シリカゲル
移動相:リン酸緩衝液(pH3.5):メタノール:アセトニトリル=2:9:9(体積比)
検出波長:215nm
この実験例では、高温高湿度試験を使用して、本発明による結晶形の化学的安定性を検討した。
クロマトグラフィーカラム:フィラーとしてのオクタデシルシラン結合シリカゲル
移動相A:0.02mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0)−メタノール−アセトニトリル
移動相B:メタノール−アセトニトリル−水
検出波長:215nm
溶出条件:グラジエント溶出
実験例2−1:高温安定性試験
密封された清潔なガラス瓶に式Iの化合物の結晶形Dを入れ、60℃の恒温槽に入れた。不純物含有量を決定するために、試料をそれぞれ10日/30日採取した。純度の変化を表3に示し、XRPDを図4に示した。
室温で、相対湿度(RH)92.5%の恒温インキュベータ内、厚さ≦5mmの開放ペトリ皿に、式Iの化合物の結晶形Dを広げた。不純物含有量を決定するために、試料を10日/30日採取した。純度の変化と乾燥中の重量損失とを表4に示し、XRPDを図5に示した。
内部バッグ(医薬品用低密度ポリエチレンバッグ)および外部バッグ(医薬品用ポリエステル/アルミニウム/ポリエチレン複合フィルムバッグ)を用いて式Iの化合物の結晶形Dを梱包し、安定性試験のために以下の安定性試験条件下に置いた。化学純度データを表5に示し、XRPDを使用して結晶形の変化を検討し、図6に示した。
イヌ、マウスおよびサルに式Iの化合物の結晶形Dを投与して、結晶形Dの薬物動態特性を検討した。結果は、式Iの化合物の結晶形Dが良好な薬物動態特性を有することを示した。
Claims (13)
- 請求項1に記載の結晶形Dであって、
前記結晶形が、約4.9±0.2°、約6.0±0.2°、約7.3±0.2°、約12.5±0.2°、約18.3±0.2°、約18.9±0.2°、約19.7±0.2°、約21.0±0.2°、約22.2±0.2°、約23.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶形D。 - 請求項1に記載の結晶形Dであって、
前記結晶形が、約4.9±0.2°、約6.0±0.2°、約12.5±0.2°、約14.7±0.2°、約15.6±0.2°、約17.1±0.2°、約18.3±0.2°、約18.9±0.2°、約21.0±0.2°、約23.8±0.2°、約24.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶形D。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶形Dであって、
前記結晶形が、約4.9±0.2°、約6.0±0.2°、約7.3±0.2°、約12.5±0.2°、約14.7±0.2°、約15.6±0.2°、約17.1±0.2°、約18.3±0.2°、約18.9±0.2°、約19.7±0.2°、約21.0±0.2°、約22.2±0.2°、約23.8±0.2°、約24.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶形D。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形Dであって、
前記結晶形が、約4.1±0.2°、約4.9±0.2°、約6.0±0.2°、約6.2±0.2°、約8.7±0.2°、約9.8±0.2°、約10.1±0.2°、約12.5±0.2°、約13.4±0.2°、約14.0±0.2°、約14.7±0.2°、約15.6±0.2°、約17.1±0.2°、約17.9±0.2°、約18.3±0.2°、約18.5±0.2°、約18.9±0.2°、約19.9±0.2°、約21.0±0.2°、約21.3±0.2°、約21.8±0.2°、約22.7±0.2°、約23.4±0.2°、約23.8±0.2°、約24.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶形D。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の結晶形Dであって、
前記結晶形が、約4.1±0.2°、約4.9±0.2°、約6.0±0.2°、約6.2±0.2°、約7.3±0.2°、約8.7±0.2°、約9.8±0.2°、約10.1±0.2°、約12.5±0.2°、約13.4±0.2°、約14.0±0.2°、約14.7±0.2°、約15.6±0.2°、約17.1±0.2°、約17.9±0.2°、約18.3±0.2°、約18.5±0.2°、約18.9±0.2°、約19.7±0.2°、約19.9±0.2°、約21.0±0.2°、約21.3±0.2°、約21.8±0.2°、約22.2±0.2°、約22.7±0.2°、約23.4±0.2°、約23.8±0.2°、約24.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶形D。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形Dであって、
前記結晶形が、図1に示されるものと実質的に同一の回折角(2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有し、
好ましくは、前記結晶形が、図1に示されるものと実質的に同一のピークを有するX線粉末回折パターンを有し、
より好ましくは、前記結晶形が、図1に示されるようなX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶形D。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の結晶形Dを調製するためのプロセスであって、
1)結晶化のための良溶媒に、式Iの化合物を固体として溶解するステップ、
2)結晶化のための貧溶媒に、ステップ1)で得られた溶液を加えて結晶化するステップ、
3)得られた生成物を分離し、場合により、得られた生成物を乾燥させて、前記結晶形Dを得るステップを含み、
結晶化のための前記良溶媒が、エーテル溶媒、エステル溶媒およびこれらの混合物から選択され、
結晶化のための前記貧溶媒が、アルカン溶媒、アレーン溶媒およびこれらの混合物から選択される、プロセス。 - 請求項8に記載のプロセスであって、
結晶化のための前記良溶媒と結晶化のための前記貧溶媒との体積比が、約1:20〜約20:1、好ましくは約1:1〜約1:10、より好ましくは1:3〜1:8、さらに好ましくは1:4〜1:7であることを特徴とする、プロセス。 - 請求項8または9に記載のプロセスであって、
結晶化のための前記良溶媒が、エーテル溶媒またはエステル溶媒、好ましくはエーテル溶媒であり、
結晶化のための前記貧溶媒がアルカン溶媒であることを特徴とする、プロセス。 - 請求項8〜10のいずれか一項に記載のプロセスであって、
前記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸アミルおよびこれらの組合せ、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの組合せから選択され、
前記エーテル溶媒が、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよびこれらの組合せ、好ましくはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよびこれらの組合せから選択され、
前記アルカン溶媒が、n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン、オクタンおよびこれらの組合せ、好ましくはn−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタンおよびこれらの組合せ、より好ましくはn−ペンタン、n−ヘキサンおよびこれらの組合せから選択され、
前記アレーン溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびこれらの組合せから選択されることを特徴とする、プロセス。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の結晶形Dと、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 血小板減少症を予防または治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結晶形Dまたは請求項12に記載の医薬組成物の使用。
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