JP7049270B2 - ラクトースと臭化グリコピロニウムの結晶性医薬品共結晶 - Google Patents

ラクトースと臭化グリコピロニウムの結晶性医薬品共結晶 Download PDF

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Description

本発明は臭化グリコピロニウム(glycopyrronium bromide)とラクトース(lactose)の共結晶、この共結晶の調製プロセス、及び特に慢性肺閉塞性疾患(COPD)、気管支炎及びぜんそくのような呼吸器疾患（respiratory complaints）の治療のための薬剤としてのそれらの使用に関する。また本発明は、有効成分としての臭化グリコピロニウムの共結晶を含む医薬品組成物に関する。
臭化グリコピロニウム（臭化グリコピロレート(Glycopyrrolate bromide)としても知られている）は、ムスカリン受容体アンタゴニスト(antagonist of muscarinic receptor)であって、尿失禁(urinary incontinence)（米国特許第６２１４７９２号及び米国特許第５９１９７６０号）、流涎症(sialorrhea)（Tscheng, Z.Ann.Pharmacother, 2002）、多汗症(hyperhidrosis)(米国公開第２０１０／０２７６３２９号)、過活動膀胱(overactive bladder)の治療において、及び前処置用に使用されている。またこれは抗コリン気管支拡張剤（anticholinergic bronchodilato）でもあり、ぜんそく及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療に使用される。抗ムスカリン気管支拡張剤（Anti-muscarinic bronchodilators）は、一般にぜんそくよりも慢性閉塞性肺疾患に対しより有効であると考えられている。
グリコピロレート（Glycopyrrolate）は第四級アンモニウムカチオン（quaternary ammonium cation）であり、臭化塩として(米国特許第５９１９７６０号)、酢酸塩として(米国特許第５９７６４９９号)、トシレート塩(tosylate salt)として（米国特許第９００６４６２号）、シュウ酸塩（oxalate salt）として（米国特許第５４０３５８８号）、硫酸水素塩(hydrogen sulfate salt)として（米国特許第５４６０８２０号）、又は安息香酸塩（benzoate salt）として（米国特許第４８９９７３９号）、あるいはエジシル酸塩(edisylate salt)として（米国特許第５１２２３８３号）、以前は入手可能だった。臭化グリコピロニウムの半減期は0.6から1.2時間と短い。
医薬品組成物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が化学的と物理的の両方とも安定でなければならないことを必要とするので、医薬品有効成分のより適切な新規形態を提供するために多くの研究がなされてきた。
共結晶の利用は生物学的利用能(bioavailability)を改善する一つの可能性であり、且つ生物学的利用能の他に、溶解速度、物理的安定性、機械的安定性、吸湿性、化学的安定性、流動性及び精製処理適性(purification process ability)等のいくつかの他の特性も改善することができる。
共結晶化は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）分子とコフォーマー(co-former)との間に、主として水素結合を形成する方法であり、このため酸性基、塩基性基又はイオン性基の存在に拘わらず、共結晶化できる可能性がある。
共結晶は、室温で、好ましくは約１５℃から２５℃まで固体である少なくとも２つの成分から構成された結晶性材料からなる。共結晶は必ずしも二元の混合物（binary compounds）である必要はなく、三元（ternary）や四元（quaternary）の共結晶も知られている。
医薬品共結晶(pharmaceutical co-crystal)は単に、少なくとも１種の分子成分が医薬品有効成分（ＡＰＩ）であり、「コフォーマー」と称される他の分子と一体化している共結晶である。「コフォーマー」は他の医薬品有効成分、ＧＲＡＳ（安全基準合格証、一般に安全と認められる（generally regarded as safe））認証の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）リストに掲載されたその他の物質、または非毒性であることが実証されたものである。
塩とは異なり、共結晶はイオン相互作用に依存せず、従って共結晶は非イオン性薬物の形成のために製造することができる。
共結晶は、新規な固体物性(solid state proprieties)を有する新規な固体形態である。共結晶化は溶解度、溶解速度、化学的安定性及び融点のような物理化学的特性を改善することができる。
臭化グリコピロニウムは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用として最近認可された長時間作用性ムスカリン受容体アンタゴニスト（long-acting muscarinic receptor antagonists）［ＬＡＭＡｓ］である。
米国特許第６２１４７９２号 米国特許第５９１９７６０号 米国公開第２０１０／０２７６３２９号 米国特許第５９７６４９９号 米国特許第９００６４６２号 米国特許第５４０３５８８号 米国特許第５４６０８２０号 米国特許第４８９９７３９号 米国特許第５１２２３８３号
Tscheng, Z.Ann.Pharmacother, 2002
本発明者らは現在、力学的挙動、溶解度、溶解速度、安定性、薬物溶解度及び生物学的利用能などの医薬品特性(pharmaceutical properties)が強化された新規な結晶形態(crystalline form)の臭化グリコピロニウムに対する要求が存在することを認識している。
本発明者らは、臭化グリコピロニウムの新規な共結晶を発見した。これは臭化グリコピロニウムとラクトースを含み、上記の要求に対応し、又は実質的に対応するものである。臭化グリコピロニウムとラクトースの新規な医薬品共結晶は、改善された薬物溶解度及び安定性のような、強化された医薬品特性を提供することができる。臭化グリコピロニウムの溶解度の改善は、医薬製剤中における使用に特に有利である。
従って本発明は臭化グリコピロニウムとラクトースを含む臭化グリコピロニウムの共結晶を提供する。好ましくは、本発明において使用するラクトースは、一水和物ラクトース、無水ラクトース、又は非晶質ラクトースから選択される。好ましくは、ラクトースは結晶性ラクトース一水和物である。
本発明の新規な共結晶においては、臭化グリコピロニウムとラクトースは、好ましくは約１：２から２：１までの化学量論比で存在する。
本発明の新規な共結晶においては、臭化グリコピロニウムとラクトースは、好ましくは１：１の化学量論比で存在する。この１：１の化学量論比での臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により決定される約１７２℃における単一の吸熱イベント(single endothermic event)によって、及び5.50;9.12; 9.78; 10.84; 12.48; 13.7; 14.28; 14.38; 15.80; 16.18; 16.90; 18.16; 18.62; 19.36; 19.40; 19.54; 20.06; 21.06; 21.56; 21.92; 22.72; 23.38; 24.34; 24.64; 25.14; 25.76; 26.20; 27.02; 27.34; 28.52; 29.50; 29.98; 30.76; 32.52; 33.28; 34.64; 36.10; 37.06; 38.08; 39.18; 42.66 43.26; 45.38; ± 0.2° 2θにおいて特徴的な２θ値を有するＸ線粉末回折パターン(X-Ray powder diffraction pattern)によって特徴付けられる。
本発明の新規な共結晶においては、臭化グリコピロニウムとラクトースは、好ましくは１：２の化学量論比で存在する。この１：２の化学量論比での臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により決定される約１７２℃における単一の吸熱イベントによって、及び5.44; 10.76; 12.48; 14.34; 15.76; 16.10; 16.48; 16.84; 18.56; 19.28; 19.98; 21.48; 21.88; 22.66; 23.36; 24.16; 24.28; 24.60; 25.08; 25.14; 25.72; 26.18; 26.94; 27.36; 28.48; 29.46; 29.94; 30.24; 30.72; 31.70; 32.12; 32.76; 33.24; 33.54; 34.12; 34.60; 35.36; 36.18; 37.06; 38.00; 38.24; 39.12; 40.24; 40.76; 41.36; 42.00; 42.58; 43.24; 43.94; 44.82; 45.36; 46.24; 46.70; 47.76; ± 0.2° 2θにおいて特徴的な２θ値を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
本発明の新規な共結晶においては、臭化グリコピロニウムとラクトースは、好ましくは２：１の化学量論比で存在する。この２：１の化学量論比での臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により決定される約１７２℃における単一の吸熱イベントによって、及び5.58; 10.92; 12.1; 12.76; 14.44; 14.48; 15.92; 16.28; 15.92; 16.62; 17.32; 18.22; 18.68; 19.4; 19.82; 20.22; 21.1; 21.62; 21.64; 22.08; 23.02; 23.42; 23.96; 24.44; 24.72; 25.32; 25.86; 26.34; 27.08; 27.46; 27.64; 28.62; 30.08; 30.38; 30.86; 31.28; 31.68; 31.92; 32.58; 32.90; 34.30; 34.74; 35.14; 35.50; 35.86; 36.44; 37.16; 37.80; 38.42; 38.74; ± 0.2° 2θにおいて特徴的な２θ値を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
また本発明は、薬剤としての使用のための臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を提供する。好ましくは、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、ぜんそく又は多汗症の治療における使用のためである。
また本発明は、本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの新規な共結晶を含む医薬製剤を提供する。
また本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、ぜんそく又は多汗症の治療における、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を含む医薬製剤及びその使用を提供する。
また本発明は、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を製造するためのプロセスを提供する。このプロセスは：
（ａ）溶剤中で臭化グリコピロニウムとラクトースを混合して反応混合物を形成し；
（ｂ）反応混合物を加熱して溶液を形成し；
（ｃ）反応混合物に貧溶剤(anti-solvent)を添加し；
（ｄ）適宜撹拌しつつ反応混合物を冷却して沈殿物を得て；
（ｅ）沈殿物をろ過し；及び
（ｆ）沈殿物を乾燥して臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得る
ことを含む。
別案として、ステップ（ｄ）における反応混合物の冷却後に、沈殿物はスプレードライされる。
ステップ（ａ）において、臭化グリコピロニウムとラクトースは、好ましくは０．５から２．２までの範囲内の相対モル比で混合される。好ましくは、臭化グリコピロニウムとラクトースは１．０から２．２までの範囲内の相対モル比で混合される。好ましくは、臭化グリコピロニウムとラクトースは０．５から１．８までの範囲内の相対モル比で混合される。
ステップ（ａ）において、臭化グリコピロニウムとラクトースは、好ましくは約４０℃から約５５℃まで、好ましくは約５０℃から約５５℃までの温度で、溶剤中に溶解される。
ステップ（ｃ）において、貧溶剤（anti-solvent）は、好ましくは撹拌しつつ反応混合物に滴下して添加され、且つ５０℃から５５℃までの温度に維持される。次に反応混合物は、ステップｄ）において、好ましくは約２０℃から約２５℃までの温度に冷却され、撹拌しつつ３時間の間、この温度が維持される。
好ましくは、ステップ（ｅ）の後、生成物は酢酸エチル又はメチルエチルケトン(MEK)のような溶剤により洗浄される。ステップ（ｆ）において、生成物は好ましくは、約３５℃から約４０℃までの温度において、真空下で乾燥される。
生成物をろ過する代わりにスプレードライする場合には、続いて後乾燥(post drying)の必要がなくなることがある。
ステップ（ｆ）からの臭化グリコピロニウムとラクトースの乾燥した共結晶は、さらに既知のいずれかの方法により微粉化してもよい。臭化グリコピロニウムとラクトースの微粉化した共結晶は、好ましくは、約２ミクロンから５ミクロンまでの範囲内の粒子サイズを有する。
好ましくは、本発明のプロセスにおいて使用されるラクトースは、ラクトース一水和物、無水ラクトース、又は非晶質ラクトースからなる群から選択される。好ましくは、ラクトースは結晶性ラクトース一水和物である。
本発明のプロセスにおいて使用される適当な溶剤には、限定するものではないが、ジメチルスルホオキシド（dimethylsulfoxide）［ＤＭＳＯ］、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びこれらの１以上の混合物を含む。
本発明のプロセスにおいて使用される適当な貧溶剤には、限定するものではないが、非プロトン性溶剤（aprotic solvent）、ケトン系溶剤（ketones）、エステル系溶剤（esters）、エーテル系溶剤（ethers）及びこれらの混合物を含む。貧溶剤の例としては、限定するものではないが、アセトニトリル（acetonitrile）、酢酸エチル（ethyl acetate）、アセトン（acetone）及びこれらの混合物を含む。好ましくは、貧溶剤は酢酸エチル又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）である。
図１は、臭化グリコピロニウム (“GBr0”)、本質的な(essential)臭化グリコピロニウムとラクトースの純共結晶 (“GBr1” 及び “GBr2”)、臭化グリコピロニウムとラクトース一水和物の物理的混合物(“physical mix”)、及びラクトース一水和物(“lactose monohydrate”)のＨＲ－ＸＲＤ粉末パターンを示す。 図２は、臭化グリコピロニウム(“GBr0”、紫)、本質的な臭化グリコピロニウムとラクトースの純共結晶 (“GBr1”、緑)、本質的な臭化グリコピロニウムとラクトースの純共結晶 (“Gbr2”、青)、臭化グリコピロニウムとラクトース一水和物の物理的混合物 (“GBr-Lac”、赤)の示差走査熱量曲線(DSC curves)である。
本発明は、ラクトースとの共結晶の形態で得ることのできる臭化グリコピロニウムの結晶変態の製造を説明する。
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの新規な共結晶は、限定するものではないが、熱力学的安定性を損なわない溶解速度の向上、及び物理的安定性と生物学的利用能に関する物性の改善を含むいくつかの利点を有する。
また本発明は、臭化グリコピロニウムとラクトースの新規な共結晶を含む医薬製剤を説明する。
共結晶は主として、生物学的利用能、溶解速度、吸湿性、物理的安定性、精製処理適性(purification processability)、圧縮性、流動性及び保存性(shelf-life)を含む医薬品特性を改善する可能性のために、集中的に研究されている。
市販されている薬物の共結晶を設計する場合、共結晶は親分子(parent molecules)の構造的な改変を伴わないので、臨床試験計画は、新規化合物（New Chemical Entities (NCEs)）についてのそれらに比べて著しく短期になり、且つ危険が少なくなるだろう。
共結晶は、同一の結晶格子中における２種以上の分子から構成される結晶性材料の固体である。各構成成分は原子、イオン又は分子のいずれかであり、親分子の構造的な改変を伴わない。塩とは対照的に、分子間相互作用はイオン性ではなく、水素結合、πスタッキング(πstacking)及びファン・デル・ワールス力のような弱い力である。
それらの結晶構造のより高い複雑さのために、共結晶はより多形変体を被りやすい。共結晶中の医薬品有効成分は、結晶化又は保管の間に、溶媒和化合物や水和物を形成することがないだろう。
欧州医薬品庁(European Medicines Agency)は、共結晶を「共結晶は、明確な化学量論比の２以上の成分から構成され、結晶格子中の配列はイオン結合に基づくものではない結晶構造である」と定義している。
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、限定するものではないが、貧溶剤の添加、顕微溶液化技術、高圧均質化（HPH)、及びスプレー凝固(spray congealing)を含む様々な方法により調製することができる。
共結晶は所定の化学量論比の複数の成分から構成され、異なる種類の分子が水素結合及び非水素結合(non-hydrogen bonding)により相互作用している。
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、種々の比率の臭化グリコピロニウムとラクトースを有する。好ましくは、本発明の共結晶は１：２から２：１までの化学量論比を有する。化学量論比は、共結晶の単位セル中の分子の比率を指す。化学量論比は、既知の分析技術により決定することができる。本発明においては、化学量論比は共結晶の調製において使用される活性物質の量に基づいて計算され、最終生成物の分析は遊離ラクトースが検出されないことを示す。
＜方法１－貧溶剤の添加＞
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、以下の方法により得ることができる。
（ａ）臭化グリコピロニウムとラクトースとを、好ましくは相対的なモル比が０．５から２．２の範囲内、好ましくは１．０から２．２又は０．５から１．８の範囲内で、溶剤中で混合し、反応混合物を形成する。溶剤は好ましくは、ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はこれらの１以上の混合物から選択される。
（ｂ）溶液が得られるまで反応混合物を加熱する。好ましくは、反応混合物は約４０℃から約５５℃まで、より好ましくは約５０℃から約５５℃までの温度に加熱され、溶液が形成される。
（ｃ）撹拌しつつ、貧溶剤、好ましくは非プロトン性溶剤（aprotic solvent）を、反応混合物に徐々に添加する。適当な貧溶剤には、限定するものではないが、ケトン系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）又はこれらの１種以上の混合物を含む。
（ｄ）撹拌しつつ反応混合物を冷却する。
（ｅ）生成物をろ過、又は生成物をスプレードライする。そして
（ｄ）生成物のろ過後に真空下で好適に乾燥し、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得る。生成物がスプレードライされていれば、生成物をさらに乾燥する必要がないこともある、
上記のステップ（ｃ）において、貧溶剤は反応混合物に滴下して添加することができ、反応混合物は５０℃から５５℃までの温度に維持されて、懸濁液(suspension)を得る。
上記のステップ（ｄ）において、反応混合物は約２０℃から約２５℃までの温度に冷却してもよく、反応混合物は撹拌しつつ３時間、約２０℃から約２５℃までの範囲の温度に維持される。ろ過後に、ステップ（ｅ）で得られた生成物は溶剤、好ましくは酢酸エチル又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を用いて洗浄してもよい。上記のステップ（ｄ）において、生成物は約３５℃から約４０℃までの温度で、真空下で乾燥してもよい。本発明によるプロセスにおいて使用されるラクトースは、結晶性ラクトース一水和物、無水ラクトース又は非晶質ラクトースでよく、好ましくは結晶性ラクトース一水和物である。
本発明のプロセスによって得られた共結晶は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により分析した。分析により、新規な結晶形態である、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶が形成されていることが示された。
ＸＲＰＤについては、室温で、単色ＣｕＫα放射線(monochromatic CuKα radiation)を用いて、ＸＲＰＤパターンの最も示差的な部分である１．５°と４１．５°との間の２θ領域内で、データ収集を実行した。各ウェル(well)の回折パターンは、２つの２θ範囲 (第１フレーム(first frame)のために1.5° ≦ 2θ ≦ 21.5° 、第２のために19.5° ≦ 2θ ≦ 41.5°)の中で、各フレーム４５ｓの暴露時間で収集した。バックグラウンド除去(background subtraction)やカーブ円滑化は、XRPDパターンに適用しなかった。
本発明において、熱流束DSC822e装置（instructment） (Mettler-Toledo GmbH, スイス)で記録したＤＳＣ温度記録から溶融特性を得た。DSC822eは、インジウム(m.p. = 156.6 ℃; δHf = 28.45 J/g)の小片により温度及びエンタルピーについて較正された。サンプル（およそ２ｍｇ）を標準４０μｌアルミニウム製パンに封入し、ピンホールを開けて(pin-holed)、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、ＤＳＣ内で２５℃から３００℃まで加熱した。流速５０ｍｌ／ｍｉｎで、乾燥N2 ガスを用いて、計測の間、ＤＳＣ設備を洗浄した。
本発明において、結晶からの溶剤又は水の損失による質量の損失は、ＴＧＡ／ＳＤＴＡにより決定された。TGA/SDTA851e装置(Mettler-Toledo GmbH, スイス)内での加熱の間、サンプル重量をモニタして、重量体温度曲線を得た。TGA/SDTA851eはインジウムとアルミニウムで温度較正した。サンプルは１００μｌアルミニウム製るつぼ（Mettler Toledo）内で計量され封入された。計測前に即座に(right)ふたにピンホールが開けられ、るつぼはＴＧＡ内で、１０℃ｍｉｎ-1の加熱速度で、２５℃から３００℃まで加熱された。乾燥N2 ガスが洗浄のために使用された。
分析により、１：１の化学量論比である臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶が、ＤＳＣにより決定された約１７２℃での単一吸熱イベントを有し、以下に示すような特徴的回折ピークを有することが示された。
Figure 0007049270000001
 また分析により、１：２の化学量論比である臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の特徴的回折ピークが以下に示す１以上のピークを含んでおり、ＤＳＣにより決定された約１７２℃での単一吸熱イベントを有することが示された。
Figure 0007049270000002
 また分析により、２：１の化学量論比である臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の特徴的回折ピークが以下に示す１以上のピークを含んでおり、ＤＳＣにより決定された約１７２℃での単一吸熱イベントを有することが示された。
Figure 0007049270000003
 ＜方法２－顕微溶液化又はマイクロ反応(micro-reaction)による共沈を利用した共結晶化＞
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、マイクロリアクター(microreactor )、マイクロ構造リアクター(microstructured reactor)、あるいはマイクロチャネルリアクター(microchannel reactor)を使用して得ることができる。広範囲のマイクロリアクターやマイクロフルイダイザーが当業界で公知である。いずれの公知のマイクロリアクター、マイクロ構造リアクターあるいはマイクロチャネルリアクターもこの方法において使用することができる。本発明において、直径２００μｍ反応チャネルを有する補助プロセッシングモジュールに続く、直径７５μｍ反応チャネルを有するチャンバを含むマイクロフルイダイザープロセッサ (Microfluidics, Model MRT CR5)を使用した。
方法は、以下のステップを含む。
１．医薬品有効成分（臭化グリコピロニウム）とラクトースとを適当な溶剤中に溶解し、溶液を第１入口貯蔵槽(first inlet reservoir)に配置する。溶剤は、好ましくは、ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はこれらの１以上の混合物から選択される。
２．貧溶剤を第２入口貯蔵槽に配置する。好ましくは、貧溶剤は非プロトン性溶剤、ケトン系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）及びこれらの混合物から選択される。
３．ステップ１からの溶液及びステップ２からの貧溶剤の両方は、１以上の増圧ポンプを通じた、マイクロリアクターへの組み合わせ流れ(combined stream)の中で加圧される。増圧ポンプは、好ましくは２０ｋＰｓｉの圧力がかかるように調整される。溶剤と貧溶剤の１：２の比率は、好ましくは、所望の比率を課すように調整される蠕動ポンプの使用により維持される。
４．両溶液は、マイクロリアクター内においてナノスケールレベルで相互作用し、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を形成する共沈により、粒子の懸濁液を形成する。
＜方法３－湿式粉砕による粒子サイズ縮小化を経る共結晶化方法＞
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、マイクロリアクター、マイクロ構造リアクターあるいはマイクロチャネルリアクターを使用することにより得ることもできる。いずれの公知のマイクロリアクター、マイクロ構造リアクターあるいはマイクロチャネルリアクターもこの方法において使用することができる。
本発明において、直径２００μｍ反応チャネルを有する補助プロセッシングモジュールに続く、直径７５μｍ反応チャネルを有するチャンバを含むマイクロフルイダイザープロセッサ (Microfluidics, Model MRT CR5)を使用した。
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、以下の方法により得ることができる。
１．医薬品有効成分（臭化グリコピロニウム）とラクトースを適当な貧溶剤中に懸濁させ、懸濁液を入口貯蔵槽に配置する。好ましくは、貧溶剤は非プロトン性溶剤、ケトン系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、及びこれらの混合物から選択される。
２．懸濁液は１以上の増圧ポンプを通じて、マイクロチャネルへ加圧される。
３．懸濁液は１以上の増圧ポンプを通じて、マイクロチャネルへ再加圧されて、入口貯蔵槽に戻る。増圧ポンプは、好ましくは２０ｋＰｓｉの圧力がかかるように調整される。溶剤と貧溶剤の１：２の比率は、好ましくは、所望の比率を課すように調整される蠕動ポンプの使用により維持される。
４．マイクロチャネルを通過するサイクルの回数は、最終目的物の共結晶の純度に従って確定され、これは当業者により決定されうる。
＜方法４－スプレー凝固（ＳＣ）＞
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、WO2105036799（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているスプレー凝固プロセスによって得ることができる。これは以下のステップを含む。
（ａ）共結晶を形成することができる臭化グリコピロニウム（第１の物質）とラクトース（第２の物質）の溶融混合物を噴霧器に供給し；
（ｂ）溶融混合物を小滴に噴霧し；
（ｃ）小滴を粒子に固体化し(soldifying)；そして
（ｄ）臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の粒子を収集する。
好ましくは、本発明のプロセスにより得られる臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、微粉化されている。
本発明による共結晶は、先行技術のおいてに知られた方法を使用して、微細に分割された形で(finely divided form)で得られる。例えばエアジェットミル(air jet mill)や円錐スクリーンミル(conical screen mill)のような、活性物質を微粉化する既知の方法が、本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を、医薬品組成物中で使用するために、微粉化に使用することができる。
例えば、吸入による臭化グリコピロニウムとラクトースの医薬品共結晶の送達のためには、粒子サイズは約２ミクロンから５ミクロンまでの範囲であればよい。
前述のプロセスで使用されるラクトースは、結晶性一水和物、無水又は非結晶質であり、好ましくは結晶性ラクトース一水和物である。
本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶は、共結晶及び任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物(excipients)及び／又は界面活性剤を含む医薬品組成物中に処方することができる。適当な薬学的に許容される医薬品添加物には、担体、希釈剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、コーティング、充填剤、流動促進剤、潤滑剤、崩壊剤、保存剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質等の当業界で公知の製剤中に使用されうるものが含まれる。
有効成分として共結晶を含む医薬品組成物は、特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎及びぜんそくのような呼吸器疾患の治療のための薬剤として使用されうる。
さらに本発明は、ヒトのような哺乳動物における、例えば慢性閉塞性肺疾患やぜんそくのような呼吸性、炎症性又は閉塞性の気道疾患の治療のための方法を提供する。この方法は、本発明による臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を含む治療上有効な量の医薬品組成物の投与を含む。治療方法は、治療上有効な量で、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を患者に投与することを特徴とする。
医薬品組成物は、本発明の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶と１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物を混合することにより、調製することができる。
投薬量（dosage）及び投与方法（mode of administration）は、技術常識(common general knowledge)に基づいて、当業界の専門家によって決定されうる。
医薬品組成物は、経口（oral）、静脈内（intravenous）、非経口（parenteral）、吸入（inhalation）、鼻腔内（intranasal）、局所（topical）、皮下（subcutaneous）、あるいは筋肉内（intramuscular）を含むいずれかの適当な経路により送達されるように処方することができる。適切な剤形は、限定するものではないが、錠剤、カプセル、粉末、持続放出製剤、軟膏、ゲル、クリーム、坐薬、点眼薬、経皮パッチ（transdermal patches）、シロップ、溶液、懸濁液、エアロゾル、噴霧吸入器用溶液(solutions for nebulizers)、鼻腔噴霧薬(nasal sprays)等を含む。
本発明の医薬品組成物は、呼吸器（respiratory tract）への薬物の送達のために使用されるいずれかの適切な方法によって投与されうる。よって本発明の組成物は、定量吸入器（MDI)、乾燥粉末吸入器（DPI)、噴霧吸入器、鼻腔スプレー(nasal sprays)、点鼻、吸入粉末(insufflation powders)、スプレー及びスプレーパッチを使用して投与することができる。
好ましい実施形態において、本発明の医薬品組成物は、吸入用の乾燥粉末、あるいは鼻腔スプレー中におけるエアロゾル溶液又は懸濁液のような、吸入又は鼻腔内経路による投与に適合している。吸入用組成物は、粒子サイズを有する(having particle size)臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を含む。好ましくは、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の粒子サイズは、約２ミクロンから約５ミクロンまでの範囲内とすることができる。
本発明はさらに、ヒトのようなほ乳類の多汗症を治療するための治療方法を提供する。
以下の実施例は、発明の説明を意図するものであって、いかなる手段によっても限定を伴うものではない。
＜実施例１－臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の調製＞
臭化グリコピロニウム(2.0g; 5.0mmol) とラクトース一水和物(1.98g; 5.49mmol)を、５０℃から５５℃までの温度で、ジメチルスルホオキシド (DMSO) (10ml) 中に溶解した。次に、反応混合物を５０℃から５５℃までの温度に維持しつつ、酢酸エチル(50ml)を滴下して添加した。
懸濁液が得られ、反応混合物は２０℃から２５℃までの温度に冷却し、撹拌しつつ３時間、この温度を維持した。
生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、続いて３５℃から４９０℃までの温度で真空下で乾燥し、３．７ｇの臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得た。
生成物は示差走査熱量測定（DSC)を用いて分析した。XRPDの結果は、新規な結晶形態である、臭化グリコピロニウムのラクトースとの共結晶が形成されていることを示す。
共結晶のXRPDとDSCの特徴付けは"GBr1"として図１及び２に示されている。
＜実施例２－臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の調製＞
臭化グリコピロニウム(2.0g; 5.0mmol) とラクトース一水和物(1.98g; 5.49mmol)を、５０℃から５５℃までの温度で、ジメチルホルムアミド (DMF) (10ml) 中に溶解した。次に、反応混合物を５０℃から５５℃までの温度に維持しつつ、酢酸エチル(50ml)を滴下して添加した。
懸濁液が得られ、反応混合物は２０－２５℃の温度に冷却し、撹拌しつつ３時間、この温度を維持した。
生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、続いて３５－４０℃の温度で真空下で乾燥し、３．８３ｇの臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得た。
生成物は示差走査熱量測定（DSC)を用いて分析した。XRPDの結果は、新規な結晶形態である、臭化グリコピロニウムのラクトースとの共結晶が形成されていることを示す。
共結晶のXRPDとDSCの特徴付けは"Gbr2"として図１及び２に示されている。
＜実施例３－臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の調製＞
臭化グリコピロニウム(2.0g; 5.0mmol) とラクトース一水和物(1.98g; 5.49mmol)を、５０℃から５５℃までの温度で、ジメチルホルムアミド (DMF) (40ml) 中に溶解した。次に、反応混合物を５０℃から５５℃までの温度に維持しつつ、メチルエチルケトン（MEK)(80ml)を滴下して添加した。
懸濁液が得られ、反応混合物は２０－２５℃の温度に冷却し、撹拌しつつ３時間、この温度を維持した。
生成物をろ過し、メチルエチルケトン（MEK)で洗浄し、続いて３５－４０℃の温度で真空下で乾燥し、３．０６ｇの臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得た。
生成物は示差走査熱量測定（DSC)を用いて分析した。XRPDの結果は、新規な結晶形態である、臭化グリコピロニウムのラクトースとの共結晶が形成されていることを示す。
＜実施例４－臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の調製＞
臭化グリコピロニウム(1.0g; 2.5mmol) とラクトース一水和物(1.8g; 5.0mmol)を、５０℃から５５℃までの温度で、ジメチルスルホオキシド (DMSO) (15ml) 中に溶解した。次に、反応混合物を５０℃から５５℃までの温度に維持しつつ、酢酸エチル(60ml)を滴下して添加した。
懸濁液が得られ、反応混合物は２０℃から２５℃までの温度に冷却し、撹拌しつつ３時間、この温度を維持した。
生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、続いて２５－３０℃の温度で真空下で乾燥し、２．５ｇの臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得た。
生成物は示差走査熱量測定（DSC)を用いて分析した。XRPDの結果は、新規な結晶形態である、臭化グリコピロニウムのラクトースとの共結晶が形成されていることを示す。
＜実施例５－臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の調製＞
臭化グリコピロニウム(1.0g; 2.5mmol) とラクトース一水和物(0.5g; 1.38mmol)を、５０℃から５５℃までの温度で、ジメチルスルホオキシド (DMSO) (10ml) 中に溶解した。次に、反応混合物を５０℃から５５℃までの温度に維持しつつ、酢酸エチル(40ml)を滴下して添加した。
懸濁液が得られ、反応混合物は２０℃から２５℃までの温度に冷却し、撹拌しつつ３時間、この温度を維持した。
生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、続いて２５－３０℃の温度で真空下で乾燥し、０．８８ｇの臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得た。
生成物は示差走査熱量測定（DSC)を用いて分析した。XRPDの結果は、新規な結晶形態である、臭化グリコピロニウムのラクトースとの共結晶が形成されていることを示す。

Claims (30)

  1. 臭化グリコピロニウムとラクトースを含む臭化グリコピロニウムの共結晶であり、前記臭化グリコピロニウムとラクトースは１：２から２：１までの化学量論比で存在する共結晶。
  2. 前記ラクトースはラクトース一水和物、無水ラクトース、又は非晶質ラクトースから選択される請求項１に記載の共結晶。
  3. 前記ラクトースは結晶性ラクトース一水和物である請求項１又は２に記載の共結晶。
  4. 前記臭化グリコピロニウムとラクトースは、１：１の化学量論比で存在する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の共結晶。
  5. 前記臭化グリコピロニウムとラクトースは１：２の化学量論比で存在する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の共結晶。
  6. 前記臭化グリコピロニウムとラクトースは２：１の化学量論比で存在する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の共結晶。
  7. 5.50;9.12; 9.78; 10.84; 12.48; 13.7; 14.28; 14.38; 15.80; 16.18; 16.90; 18.16; 18.62; 19.36; 19.40; 19.54; 20.06; 21.06; 21.56; 21.92; 22.72; 23.38; 24.34; 24.64; 25.14; 25.76; 26.20; 27.02; 27.34; 28.52; 29.50; 29.98; 30.76; 32.52; 33.28; 34.64; 36.10; 37.06; 38.08; 39.18; 42.66 43.26; and 45.38; ± 0.2° 2θにおいて特徴的な２θ値を有するＸ線スペクトルにより特徴付けられる請求項１乃至４のいずれか１項に記載の共結晶。
  8. 5.58; 10.92; 12.1; 12.76; 14.44; 14.48; 15.92; 16.28; 15.92; 16.62; 17.32; 18.22; 18.68; 19.4; 19.82; 20.22; 21.1; 21.62; 21.64; 22.08; 23.02; 23.42; 23.96; 24.44; 24.72; 25.32; 25.86; 26.34; 27.08; 27.46; 27.64; 28.62; 30.08; 30.38; 30.86; 31.28; 31.68; 31.92; 32.58; 32.90; 34.30; 34.74; 35.14; 35.50; 35.86; 36.44; 37.16; 37.80; 38.42; 38.74; ± 0.2° 2θにおいて特徴的な２θ値を有するＸ線スペクトルにより特徴付けられる請求項１～３及び５のいずれか１項に記載の共結晶。
  9. 5.44; 10.76; 12.48; 14.34; 15.76; 16.10; 16.48; 16.84; 18.56; 19.28; 19.98; 21.48; 21.88; 22.66; 23.36; 24.16; 24.28; 24.60; 25.08; 25.14; 25.72; 26.18; 26.94; 27.36; 28.48; 29.46; 29.94; 30.24; 30.72; 31.70; 32.12; 32.76; 33.24; 33.54; 34.12; 34.60; 35.36; 36.18; 37.06; 38.00; 38.24; 39.12; 40.24; 40.76; 41.36; 42.00; 42.58; 43.24; 43.94; 44.82; 45.36; 46.24; 46.70; 47.76; ± 0.2° 2θにおいて特徴的な２θ値を有するＸ線スペクトルにより特徴付けられる請求項１～３及び６のいずれか１項に記載の共結晶。
  10. ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により決定される１７２℃における単一の吸熱イベントによって特徴付けられる請求項１乃至９のいずれか１項に記載の共結晶。
  11. 共結晶は微粉末形態である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の共結晶。
  12. 微粉化された共結晶は２ミクロンから５ミクロンまでの範囲内の粒子サイズを有する請求項１１に記載の共結晶。
  13. 薬剤としての使用のための請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の共結晶。
  14. 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎又はぜんそくの治療における使用のための請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の共結晶。
  15. 多汗症の治療における使用のための請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の共結晶。
  16. １：２から２：１までの化学量論比で存在する臭化グリコピロニウムとラクトースを含む臭化グリコピロニウムの共結晶の製造プロセスであって、
    （ａ）溶剤中で臭化グリコピロニウムとラクトースを混合して反応混合物を形成し；
    （ｂ）前記反応混合物を加熱して溶液を形成し；
    （ｃ）前記反応混合物に貧溶剤を添加し；
    （ｄ）適宜撹拌しつつ前記反応混合物を冷却し；
    （ｅ）冷却後に得られた生成物をろ過又はスプレードライし；及び
    （ｆ）必要に応じて前記生成物を乾燥し、臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を得る
    ステップを含むプロセス。
  17. ステップ（ｆ）において前記生成物は３５℃から４０℃までの温度において真空下で乾燥される請求項１６に記載のプロセス。
  18. ステップ（ｅ）における沈殿物は酢酸エチル若しくはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）又はこれらの混合物のような溶剤を使用して洗浄される請求項１６又は１７のいずれか１項に記載のプロセス。
  19. 前記ラクトースはラクトース一水和物、無水ラクトース、又は非晶質ラクトースから選択される請求項１６乃至１８のいずれか１項に記載のプロセス。
  20. 前記ラクトースは結晶性ラクトース一水和物である請求項１６乃至１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  21. 前記溶剤は、ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はこれらの１以上の混合物から選択される請求項１６乃至２０のいずれか１項に記載のプロセス。
  22. 前記貧溶剤は、非プロトン性溶剤、ケトン系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル若しくはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、又はこれらの１種以上の混合物から選択される請求項１６乃至２１のいずれか１項に記載のプロセス。
  23. 前記貧溶剤は、酢酸エチル又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）である請求項１６乃至２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  24. ステップ（ｆ）からの臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶の乾燥された沈殿物は微粉化される請求項１６乃至２３のいずれか１項に記載のプロセス。
  25. 臭化グリコピロニウムとラクトースの微粉化された共結晶は、２ミクロンから５ミクロンまでの粒子サイズを有する請求項２４に記載のプロセス。
  26. ステップ（ｂ）において前記反応混合物は５０℃から５５℃までの温度に加熱されて溶液が形成される請求項１６乃至２５のいずれか１項に記載のプロセス。
  27. ステップ（ｄ）において前記反応混合物は２０℃から２５℃までの温度に冷却され、前記反応混合物は撹拌しつつ３時間の間、この温度に維持されて沈殿物を得る請求項１６乃至２６のいずれか１項に記載のプロセス。
  28. 請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶と１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物を含む医薬製剤。
  29. 前記薬学的に許容される医薬品添加物は１種以上の界面活性剤を含む請求項２８に記載の医薬製剤。
  30. 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎又はぜんそくの治療における使用のための請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の臭化グリコピロニウムとラクトースの共結晶を含む医薬製剤。
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