ES2898774T3 - Cocristales farmacéuticos cristalinos de bromuro de glicopirronio con lactosa - Google Patents
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Abstract
Un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, en el que el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes en una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1.
Description
DESCRIPCIÓN
Cocristales farmacéuticos cristalinos de bromuro de glicopirronio con lactosa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa, a un procedimiento para preparar los cocristales y a su uso como medicamento, en particular, para el tratamiento de afecciones respiratorias, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis y el asma. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende cocristales de bromuro de glicopirronio como ingrediente activo. Antecedentes de la invención
El bromuro de glicopirronio (también conocido como bromuro de glicopirrolato) es un antagonista del receptor muscarínico y se utiliza en el tratamiento de la incontinencia urinaria (US 6.214.792 y US 5.919.760), la sialorrea (Tscheng, Z. Ann. Pharmacother., 2002), hiperhidrosis (US 20100276329), vejiga hiperactiva y para el tratamiento preoperatorio. También es un broncodilatador anticolinérgico y se utiliza en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los broncodilatadores antimuscarínicos se consideran generalmente más eficaces para la EPOC que para el asma.
El glicopirrolato es un catión de amonio cuaternario y anteriormente estaba disponible como sal de bromo (US5919760), como una sal de acetato (US5976499), como una sal de tosilato (US 9006462), como una sal de oxalato (US5403588), como una sal de sufato de hidrógeno (US5460820), o como una sal de benzoato (US4899739), o como una sal de edisilato (US5122383). El bromuro de glicopirronio tiene una vida media corta de 0,6 a 1,2 horas.
El documento WO 2006/092617 se refiere a un procedimiento para la producción de bromuro de glicopirronio cristalino que tiene un tamaño de partícula de distribución estrecha, comprende la reacción de la base de glicopirronio con bromuro de metilo en un disolvente, en el que el disolvente se selecciona de forma que la relación diastereoisomérica del producto favorezca los diastereoisómeros R,S y S,R sobre los diastereoisómeros R,R, y S,S, y la separación de los diastereoisómeros deseados por medio de una o más etapas de cristalización controlada.
Dado que las composiciones farmacéuticas requieren que la sustancia farmacéutica activa (API) sea estable tanto química como físicamente, se llevaron a cabo varios estudios para proporcionar nuevas formas más adecuadas del API.
El uso de cocristales es una posibilidad para mejorar la biodisponibilidad, y además de la biodisponibilidad también se pueden mejorar otras propiedades, tales como la velocidad de disolución, la estabilidad física, las propiedades mecánicas, la higroscopicidad, la estabilidad química, la fluidez y la capacidad del procedimiento de purificación. La cocristalización es un procedimiento de formación de enlaces de hidrógeno principalmente entre una molécula de ingrediente farmacéutico activo (API) y un coformador, por lo que el API, independientemente de la presencia de grupos ácidos, básicos o ionizables, podría ser potencialmente cocristalizado.
Un cocristal consiste en un material cristalino compuesto por al menos dos componentes que son sólidos a temperatura ambiente, preferentemente de aproximadamente 15 °C a 25 °C. Los cocristales no son necesariamente compuestos binarios, también se conocen cocristales ternarios y cuaternarios.
Un cocristal farmacéutico es simplemente un cocristal en el que al menos uno de los componentes moleculares es un ingrediente farmacéutico activo (API) en conjunción con otra molécula denominada “coformador” que es otro API u otra sustancia que aparece en la lista de la FDA del estatus GRAS (generalmente considerado como seguro) o aquellos que han demostrado ser no tóxicos.
A diferencia de las sales, los cocristales no dependen de las interacciones iónicas y, por lo tanto, se pueden fabricar cocristales para formar fármacos no ionizables.
Los cocristales son nuevas formas de estado sólido que tienen nuevas propiedades de estado sólido. La cocristalización puede mejorar las propiedades fisicoquímicas como la solubilidad, la velocidad de disolución, la estabilidad química y el punto de fusión.
El bromuro de glicopirronio es un antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada (LAMA) recientemente aprobado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Actualmente se ha apreciado que existe la necesidad de una nueva forma cristalina de bromuro de glicopirronio que tenga propiedades farmacéuticas mejoradas, tales como el comportamiento mecánico, la solubilidad, la velocidad de disolución, la estabilidad, la solubilidad del fármaco y la biodisponibilidad.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto ahora un novedoso cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende
bromuro de glicopirronio y lactosa, que satisface, o satisface sustancialmente, las necesidades mencionadas. Los novedosos cocristales farmacéuticos de bromuro de glicopirronio y lactosa podrían proporcionar propiedades farmacéuticas mejoradas, tal como una mayor solubilidad y estabilidad del fármaco. Una mejora de la solubilidad del bromuro de glicopirronio podría ser especialmente ventajosa para su uso en formulaciones farmacéuticas.
En consecuencia, la presente invención proporciona un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa en una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1. Preferentemente, la lactosa utilizada en la presente invención se selecciona entre la lactosa monohidratada, la lactosa anhidra o la lactosa amorfa. Preferentemente, la lactosa es una lactosa monohidratada cristalina.
En la presente memoria se desvela un novedoso cocristal que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa en una proporción estequiométrica de 1:2 a 2:1.
En el novedoso cocristal de la presente invención, el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes preferentemente en una proporción estequiométrica de 1:1. Este cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa en una proporción estequiométrica de 1:1 se caracteriza por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y por un patrón de difracción de polvo de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,50;9,12; 9,78; 10,84; 12,48; 13,7; 14,28; 14,38; 15,80; 16,18; 16,90; 18,16; 18,62; 19,36; 19,40; 19,54; 20,06; 21,06; 21,56; 21,92; 22,72; 23,38; 24,34; 24,64; 25,14; 25,76; 26,20; 27,02; 27,34; 28,52; 29,50; 29,98; 30,76; 32,52; 33,28; 34,64; 36,10; 37,06; 38,08; 39,18; 42,6643,26; 45,38; ± 0,2° 20.
En el novedoso cocristal de la presente invención, el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes preferentemente en una proporción estequiométrica de 1:2. Este cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa en una proporción estequiométrica de 1:2 se caracteriza por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y por un patrón de difracción de polvo de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,44; 10 76; 1248; 1434; 1576; 16 10; 1648; 1684; 18 ,56; 1928; 1998; 21 ,48; 21 ,88; 2266; 2336; 24 16; 2428; 2460; 25 08; 25 14; 2572; 26 18; 2694; 2736; 2848; 29 ,46; 2994; 3024; 30 ,72; 31 ,70; 32 12; 3276; 3324; 3354; 34 12; 34 60; 3536; 36 18; 37 38 ,00; 3824; 39, 12; 40 ,24; 4076; 41 36; 4200; ,58; 43 43, 94; 4482; 4536; 46 46,70; 47,76; ± 0,2° 20.
En el novedoso cocristal de la presente invención, el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes preferentemente en una proporción estequiométrica de 2:1. Este cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa en una proporción estequiométrica de 2:1 se caracteriza por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y por un patrón de difracción de polvo de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,58; 10,92; 12,1; 12,76; 14,44; 14,48; 15,92; 16,28; 15,92; 16,62; 17,32; 18,22; 18,68; 19,4; 19,82; 20,22; 21,1; 21,62; 21,64; 22,08; 23,02; 23,42; 23,96; 24,44; 24,72; 25,32; 25,86; 26,34; 27,08; 27,46; 27,64; 28,62; 30,08; 30,38; 30,86; 31,28; 31,68; 31,92; 32,58; 32,90; 34,30; 34,74; 35,14; 35,50; 35,86; 36,44; 37,16; 37,80; 38,42; 38,74; ± 0,2° 20.
La presente invención también proporciona un cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa para su uso como un medicamento, preferentemente para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende los novedosos cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa y su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis.
La presente invención también proporciona un procedimiento para producir cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa. El procedimiento comprende:
(a) mezclar bromuro de glicopirronio y lactosa en un disolvente para formar una mezcla de reacción;
(b) calentar la mezcla de reacción para formar una solución;
(c) añadir un antidisolvente a la mezcla de reacción;
(d) enfriar la mezcla de reacción, convenientemente bajo agitación para obtener un precipitado;
(e) filtrar el precipitado; y
(f) secar el precipitado para obtener cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa. Alternativamente, después de enfriar la mezcla de reacción en la etapa d), el precipitado se seca por aspersión.
En la etapa (a), el bromuro de glicopirronio y la lactosa se mezclan preferentemente en una proporción molar relativa en el intervalo de 0,5 a 2,2. Preferentemente, el bromuro de glicopirronio y la lactosa se mezclan en una proporción molar relativa en el intervalo de 1,0 a 2,2. Preferentemente, el bromuro de glicopirronio y la lactosa se mezclan en una proporción molar relativa en el intervalo de 0,5 a 1,8.
En la etapa a), el bromuro de glicopirronio y la lactosa se disuelven en un disolvente, preferentemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 55 °C, preferentemente de entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 55 °C.
En la etapa c) se añade el antidisolvente a la mezcla de reacción, preferentemente bajo agitación, gota a gota, y se mantiene a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación, la mezcla de reacción se enfría en la etapa d) preferentemente a una temperatura de entre 20 °C y 25 °C aproximadamente, y se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.
Preferentemente, después de la etapa e) el producto se lava con un disolvente tal como acetato de etilo o metil etil cetona (MEK). En la etapa f) el producto se seca preferentemente al vacío, preferentemente a una temperatura de entre 35 °C y 40 °C aproximadamente.
Si el producto es secado por aspersión en lugar de filtrado, el secado posterior puede no ser necesario.
Los cocristales secos de bromuro de glicopirronio y lactosa de la etapa f) se pueden micronizar aún más por cualquier procedimiento conocido. Los cocristales micronizados de bromuro de glicopirronio y lactosa tienen un tamaño de partícula, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a 5 micrómetros.
Preferentemente, la lactosa utilizada en el procedimiento de la presente invención se selecciona entre: lactosa monohidratada, lactosa anhidra o lactosa amorfa. Preferentemente, la lactosa es una lactosa monohidratada cristalina.
El disolvente adecuado utilizado en el procedimiento de la presente invención incluye, pero no se limita a, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y mezclas de uno o más de los mismos.
Los antidisolventes adecuados utilizados en el procedimiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, disolventes apróticos, cetonas, ésteres, éteres y mezclas de los mismos. Los ejemplos de antidisolventes también incluyen, pero no se limitan a acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y mezclas de los mismos. Preferentemente, el antidisolvente es acetato de etilo o metil etil cetona (MEK).
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el patrón de polvo HR-XRD de: bromuro de glicopirrolato (“GBr0”), cocristales puros esenciales de bromuro de glicopirrolato y lactosa (“GBr1” y “GBr2”), una mezcla física de bromuro de glicopirrolato y lactosa monohidratada (“mezcla física”), y lactosa monohidratada (“ lactosa monohidratada”).
La Figura 2 muestra las curvas DSC del bromuro de glicopirrolato (“GBr0”, púrpura), del cocristal puro esencial de bromuro de glicopirrolato y lactosa (“GBr1 ”, verde), del cocristal puro esencial de bromuro de glicopirrolato y lactosa (“GBr2”, azul) y de una mezcla física de bromuro de glicopirrolato y lactosa monohidratada (“GBr-Lac”, rojo).
Descripción detallada de la invención
La presente invención describe la producción de una modificación del cristal de bromuro de glicopirronio que se puede obtener en forma de un cocristal con lactosa.
El novedoso cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención tiene varias ventajas, entre ellas, el aumento de la velocidad de disolución sin comprometer la estabilidad termodinámica, y la mejora de las propiedades en relación con la estabilidad física y la biodisponibilidad.
La presente invención también describe una formulación farmacéutica que comprende el novedoso cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa.
Los cocristales están siendo estudiados intensamente debido principalmente al potencial de mejora de las propiedades farmacéuticas, que incluyen la biodisponibilidad, la tasa de disolución, la higroscopicidad, la estabilidad física, la procesabilidad de la purificación, la compresibilidad, la fluidez y la vida útil.
En el caso del diseño de cocristales de fármacos comercializados, el programa de ensayos clínicos será significativamente más corto y menos arriesgado que el de las Nuevas Entidades Químicas (NCE), dado que los cocristales no implican la modificación estructural de las moléculas madre.
Los cocristales son sólidos que son materiales cristalinos compuestos por dos o más moléculas en la misma red cristalina donde cada componente se define como un átomo, ion o molécula y no implican una modificación estructural de la molécula madre. A diferencia de las sales, las interacciones intermoleculares no son iónicas, sino fuerzas débiles como el enlace de hidrógeno, el apilamiento de n y las fuerzas de Van der Waals.
Debido a la mayor complejidad de su estructura cristalina, los cocristales también son menos propensos a sufrir transformaciones polimórficas. El API en cocristales no formará solvatos, hidratos durante la cristalización o el almacenamiento.
La Agencia Europea de Medicamentos define los cocristales como: “Los cocristales son estructuras cristalinas formadas por dos o más componentes en una proporción estequiométrica definitiva en la que la disposición en la red cristalina no se basa en enlaces iónicos”.
Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden preparar por medio de varios
procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, la adición de antidisolventes, la tecnología de microfluidización, la homogeneización a alta presión (HPH) y la congelación por aspersión.
Los cocristales están formados por múltiples componentes en una proporción estequiométrica determinada, en la que las diferentes especies moleculares interactúan por enlace de hidrógeno y por enlace no de hidrógeno.
Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención, tienen varias proporciones de bromuro de glicopirronio y lactosa. Los cocristales de la presente invención tienen una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1. La relación estequiométrica se refiere a la proporción de moléculas en la celda unitaria de los cocristales. La relación estequiométrica se puede determinar por medio de una técnica analítica conocida. En la presente invención, la relación estequiométrica se calcula a partir de las cantidades de activos utilizados en la preparación de los cocristales y el análisis del producto final indica que no se detecta lactosa libre.
Procedimiento 1 - Adición de antidisolventes
Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener por:
(a) La mezcla de bromuro de glicopirronio y lactosa, preferentemente en una proporción molar relativa, en el intervalo de 0,5 a 2,2, preferentemente en el intervalo de 1,0 a 2,2 o de 0,5 a 1,8, en un disolvente para formar una mezcla de reacción. El disolvente se selecciona preferentemente entre dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o mezclas de uno o más de los mismos.
(b) El calentamiento de la mezcla de reacción hasta obtener una solución. Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 55 °C, más preferentemente de aproximadamente 50 °C a aproximadamente °C, para formar una solución.
(c) La adición lenta a la mezcla de reacción, bajo agitación, de un antidisolvente, preferentemente un disolvente aprótico. Los antidisolventes adecuados también incluyen, pero no se limitan a, cetonas, ésteres, éteres acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona (MEK) o mezclas de uno o más y mezclas de los mismos. (d) El enfriamiento de la mezcla de reacción bajo agitación.
(e) La filtración del producto o el secado del producto por aspersión; y
(f) El secado convenientemente al vacío después de filtrar el producto para obtener cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa. Si el producto se ha secado por pulverización, puede que no sea necesario secar más el producto.
En la etapa (c) anterior, el antidisolvente se puede añadir gota a gota a la mezcla de reacción y ésta se mantiene a una temperatura de 50 °C a 55 °C para obtener una suspensión.
En la etapa (d) anterior, la mezcla de reacción se puede enfriar a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C y la mezcla de reacción se mantiene en el intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C bajo agitación durante 3 horas. Tras el filtrado, el producto obtenido en la etapa e) se puede lavar con un disolvente preferentemente acetato de etilo o metil etil cetona (MEK). En la etapa d) anterior, el producto se puede secar al vacío a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C. La lactosa utilizada en el procedimiento de acuerdo con la presente invención puede ser lactosa cristalina monohidratada, lactosa anhidra o lactosa amorfa, preferentemente lactosa cristalina monohidratada.
Los cocristales obtenidos por el procedimiento de la presente invención se analizaron por medio de difracción de polvo de rayos X (XRPD), y calorimetría diferencial de barrido (DSC). El análisis mostró que se forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa.
Para la XRPD, la recolección de datos se llevó a cabo a temperatura ambiente mediante el uso de radiación CuKa monocromática en la región 20 entre 1,5° y 41,5°, que es la parte más distintiva del patrón XRPD. El patrón de difracción de cada pozo se recogió en dos intervalos de 20 (1,5° < 20 < 21,5° para el primer cuadro, y 19,5° < 20 < 41,5° para el segundo) con un tiempo de exposición de 45s para cada cuadro. No se aplicó ninguna sustracción de fondo ni suavización de curvas a los patrones XRPD.
Para la presente invención, las propiedades de fusión se obtuvieron a partir de termogramas de DSC, registrados con un instructor de flujo térmico DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza). El DSC822e se calibró para la temperatura y la entalpía con un pequeño trozo de indio (m.p. = 156,6 °C; 5Hf = 28,45 J/g). Las muestras (alrededor de 2 mg) se sellaron en bandejas de aluminio estándar de 40 pl, se agujerearon y se calentaron en el DSC de 25 °C a 300 °C, a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Se utilizó gas N2 seco, a un flujo de 50 mL/min, para purgar el equipo DSC durante la medición.
Para la presente invención, la pérdida de masa debida a la pérdida de disolvente o de agua de los cristales se determinó por medio de TGA/s Dt A. El control del peso de la muestra, durante el calentamiento en un instrumento TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza), dio lugar a una curva de peso frente a la temperatura. El TGA/SDTA851e se calibró para la temperatura con indio y aluminio. Las muestras se pesaron en crisoles de aluminio de 100 pl (Mettler Toledo) y se sellaron. Las tapas se agujerearon justo antes de la medición y los crisoles se calentaron en el t Ga de 25 a 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C min-1. Se utilizó gas N2 seco para la purga.
El análisis indicó que los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa con una proporción estequiométrica de 1:1 tienen un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y un pico de difracción característico presentado a continuación:
El análisis también indicó que los picos de difracción característicos de los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa con una proporción estequiométrica de 1:2 pueden comprender uno o más picos presentados a continuación, y tiene un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC:
El análisis también indicó que los picos de difracción característicos de los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa con una proporción estequiométrica de 2:1 pueden comprender uno o más picos presentados a continuación, y tiene un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC:
Procedimiento 2- Cocristalización por medio de co-precipitación por micro-fluidización o micro-reacción Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener mediante el uso de un microrreactor o un reactor microestructurado o un reactor de microcanales. Se conoce una amplia gama de microrreactores y microfluidores en la técnica. En este procedimiento se puede utilizar cualquier microrreactor o reactor microestructurado conocido o reactor de microcanales.
En la presente invención, se utilizó un procesador de microfluidos (Microfluidics, modelo MRT CR5) que comprende una cámara con canales de reacción de 75 pm de diámetro seguida por un módulo de procesamiento auxiliar con canales de reacción de 200 pm de diámetro.
El procedimiento comprende las siguientes etapas:
1. Disolver el API (bromuro de glicopirronio) y la lactosa en un disolvente adecuado y colocar la solución en un primer depósito de entrada. El disolvente se selecciona preferentemente entre dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o mezclas de uno o más de los mismos.
2. Colocar un antidisolvente en un segundo depósito de entrada. Preferentemente, el antidisolvente se selecciona entre disolventes apróticos, cetonas, ésteres, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o metil etil cetona (MEK) y mezclas de los mismos.
3. Tanto la solución de la etapa (1) como el antidisolvente de la etapa (2) se presurizan en una corriente combinada a través de una o más bombas intensificadoras hacia el microrreactor. La bomba intensificadora se ajusta preferentemente para imponer una presión de 20 kPsi. Se mantiene una proporción de 1:2 de disolvente y
antidisolvente, preferentemente mediante el uso de una bomba peristáltica que se ajusta para imponer la proporción deseada.
4. Ambas soluciones interactúan dentro del microrreactor a escala nanométrica para formar una suspensión de partículas por coprecipitación para formar un cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa.
Procedimiento 3 - Procedimiento de cocristalización por medio de la reducción del tamaño de las partículas por molienda húmeda
Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener mediante el uso de un microrreactor o un reactor microestructurado o un reactor de microcanales. En este procedimiento se puede utilizar cualquier microrreactor o reactor microestructurado conocido o reactor de microcanales.
En la presente invención, se utilizó un procesador de microfluidización (Microfluidics, Modelo MRT CR5) que comprende una cámara con canales de reacción de 75 pm de diámetro seguida por un módulo de procesamiento auxiliar con canales de reacción de 200 pm de diámetro.
Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener por:
1. La suspensión del API (bromuro de glicopirronio) y la lactosa en un antidisolvente adecuado y la colocación de la suspensión en un depósito de entrada. Preferentemente, el antidisolvente se selecciona entre disolventes apróticos, cetonas, ésteres, éteres acetona, acetato de etilo acetonitrilo, metil etil cetona (MEK), y mezclas de los mismos.
2. La suspensión se presuriza a través de una o más bombas intensificadoras hacia los microcanales.
3. La suspensión vuelve al depósito de entrada siendo re-presurizada a través de una o más bombas intensificadoras hacia los microcanales. La bomba intensificadora se ajusta preferentemente para imponer una presión de 20 kPsi. Se mantiene una proporción de 1:2 de disolvente y antidisolvente, preferentemente mediante el uso de una bomba peristáltica que se ajusta para imponer la proporción deseada.
4. El número de ciclos a través de los microcanales se define en función de la pureza final del cocristal, que puede ser determinada por los expertos.
Procedimiento 4 - Congelación por aspersión (SC)
Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener por medio del procedimiento de congelación por pulverización descrito en el documentoWO2015036799que se incorpora por referencia en su totalidad, que comprende las siguientes etapas:
a) alimentar un atomizador con una mezcla fundida de bromuro de glicopirronio (una primera sustancia) y lactosa (una segunda sustancia) capaces de formar cocristales;
b) atomizar la mezcla fundida en gotas;
c) solidificar las gotitas hasta convertirlas en partículas; y
d) recolectar las partículas de los cocristales de bromuro de glicopirronio y de lactosa.
Preferentemente, los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa obtenidos por los procedimientos de la presente invención son micronizados.
El cocristal de acuerdo con la invención se puede obtener en forma finamente dividida mediante el uso de procedimientos conocidos en la técnica previa. Los procedimientos conocidos de micronización de sustancias activas, tal como el molino de chorro de aire o las técnicas de molino de pantalla cónica, se pueden utilizar para micronizar los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención para su uso en una composición farmacéutica.
Por ejemplo, para la administración del cocristal farmacéutico de bromuro de glicopirronio y lactosa por inhalación, el tamaño de las partículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a 5 micrómetros.
La lactosa utilizada en los procedimientos mencionados puede ser monohidratada cristalina, anhidra o amorfa, preferentemente monohidratada cristalina.
Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden formular en una composición farmacéutica que comprenda los cocristales y opcionalmente uno o más excipientes y/o tensioactivos aceptables para uso farmacéutico. Los excipientes aceptables para uso farmacéutico incluyen portadores, diluyentes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, aglutinantes, recubrimientos, rellenos, deslizantes, lubricantes, desintegrantes, conservantes, tensioactivos, sustancias amortiguadoras del pH y similares conocidos en la técnica se pueden utilizar en la formulación.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los cocristales como ingrediente activo se pueden utilizar como un medicamento, en particular, para el tratamiento de afecciones respiratorias, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis y el asma.
La presente invención además proporciona un procedimiento para el tratamiento en un mamífero, tal como un humano, para tratar enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, tales como EPOC y asma, cuyo procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz para uso terapéutico de una composición farmacéutica que comprende cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa de acuerdo con la presente invención. El procedimiento de tratamiento se puede caracterizar porque el cocristal de bromuro de glicopirronio y la lactosa se administran en cantidades terapéuticamente eficaces al paciente.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por medio de la mezcla del cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
La dosis y el modo de administración pueden ser decididos por los expertos en la técnica, en base al conocimiento general común.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para ser administradas por cualquier vía adecuada, que incluyen la oral, intravenosa, parenteral, inhalación, intranasal, tópica, subcutánea o intramuscular. Las formas de dosificación adecuadas incluyen, entre otras, comprimidos, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, pomadas, geles, cremas, supositorios, gotas para los ojos, parches transdérmicos, jarabes, soluciones, suspensiones, aerosoles, soluciones para nebulizadores, aerosoles nasales, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por medio de cualquier procedimiento adecuado utilizado para la administración de fármacos en las vías respiratorias. De este modo, la composición de la presente invención se puede administrar por medio de inhaladores de dosis medida (MDI), inhaladores de polvo seco (DPI), nebulizadores, aerosoles nasales, gotas nasales, polvos de insuflación, aerosoles y parches de aerosol.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para su administración por vía inhalatoria o intranasal, tal como una solución o suspensión en aerosol, como un polvo seco para inhalación o en un aerosol nasal. La composición para la inhalación comprende el cocristal de bromuro de glicopirronio y la lactosa que tiene un tamaño de partícula. Preferentemente, el tamaño de las partículas del bromuro de glicopirronio cocristal y la lactosa puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.
La presente invención además proporciona un procedimiento para el tratamiento en un mamífero, tal como un humano, para tratar la hiperhidrosis.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención, sin limitarla en modo alguno.
Ejemplo 1 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa
El bromuro de glicopirronio (2,0 g; 5,0 mmol) y la lactosa monohidratada (1,98 g; 5,49 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (50 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50 °C a 55 °C.
Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.
El producto se filtró y se lavó con acetato de etilo y luego se secó al vacío a una temperatura de 35 °C a 40 °C, para obtener 3,7g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.
El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que se forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.
La caracterización de XRPD y DSC de los cocristales se representa como GBr1' en las Figuras 1 y 2.
Ejemplo 2 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa
El bromuro de glicopirronio (2,0 g; 5,0 mmol) y la lactosa monohidratada (1,98 g; 5,49 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (DMF) (10 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (50 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50 °C a 55 °C.
Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.
El producto se filtra y se lava con acetato de etilo y luego se seca al vacío a una temperatura de 35 °C a 40 °C para obtener 3,83 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.
El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que se forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.
La caracterización de XRPD y DSC de los cocristales se representa como “GBr2” en las Figuras 1 y 2.
Ejemplo 3 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa
El bromuro de glicopirronio (2,0 g; 5,0 mmol) y la lactosa monohidratada (1,98 g; 5,49 mmol) se disolvieron en
dimetilformamida (DMF) (40 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió gota a gota metil etil
cetona (MEK) (80 ml) manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50° C a 55 °C.
Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a 20 °C a 25 °C y se mantiene a esta temperatura bajo
agitación durante 3 horas.
El producto se filtra, se lava con metil etil cetona (MEK) y luego se seca al vacío a una temperatura de 35 °C a 40 °C
para obtener 3,06 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.
El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que se
forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.
Ejemplo 4 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa
El bromuro de glicopirronio (1,0 g; 2,5 mmol) y la lactosa monohidratada (1,8 g; 5,0 mmol) se disolvieron en
dimetilsulfóxido (DMSO) (15 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (60 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50 °C a 55 °C.
Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene a
esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.
El producto se filtra, se lava con acetato de etilo y luego se seca al vacío a una temperatura de 25 °C a 30 °C para
obtener 2,5 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.
El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que se
forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.
Ejemplo 5 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa
El bromuro de glicopirronio (1,0 g; 2,5 mmol) y la lactosa monohidratada (0,5 g; 1,38 mmol) se disolvieron en
dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (40 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50° C a 55 °C.
Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene a
esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.
El producto se filtra, se lava con acetato de etilo y luego se seca al vacío a una temperatura de 25° a 30 °C para
obtener 0,88 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.
El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que se
forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.
Claims (19)
1. Un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, en el que el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes en una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1.
2. Un cocristal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,50;9,12; 9,78; 10,84; 12,48; 13,7; 14,28; 14,38; 15,80; 16,18; 16,90; 18,16; 18,62; 19,36; 19,40; 19,54; 20,06; 21,06; 21,56; 21,92; 22,72; 23,38; 24,34; 24,64; 25,14; 25,76; 26,20; 27,02; 27,34; 28,52; 29,50; 29,98; 30,76; 32,52; 33,28; 34,64; 36,10; 37,06; 38,08; 39,18; 42,6643,26; y 45,38; ± 0,2° 20.
3. Un cocristal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,58; 10,92; 12,1; 12,76; 14,44; 14,48; 15,92; 16,28; 15,92; 16,62; 17,32; 18,22; 18,68; 19,4; 19,82; 20,22; 21,1; 21,62; 21,64; 22,08; 23,02; 23,42; 23,96; 24,44; 24,72; 25,32; 25,86; 26,34; 27,08; 27,46; 27,64; 28,62; 30,08; 30,38; 30,86; 31,28; 31,68; 31,92; 32,58; 32,90; 34,30; 34,74; 35,14; 35,50; 35,86; 36,44; 37,16; 37,80; 38,42; 38,74; ± 0,2° 20.
4. Un cocristal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,44; 10,76; 12,48; 14,34; 15,76; 16,10; 16,48; 16,84; 18,56; 19,28; 19,98; 21,48; 21,88; 22,66; 23,36; 24,16; 24,28; 24,60; 25,08; 25,14; 25,72; 26,18; 26,94; 27,36; 28,48; 29,46; 29,94; 30,24; 30,72; 31,70; 32,12; 32,76; 33,24; 33,54; 34,12; 34,60; 35,36; 36,18; 37,06; 38,00; 38,24; 39,12; 40,24; 40,76; 41,36; 42,00; 42,58; 43,24; 43,94; 44,82; 45,36; 46,24; 46,70; 47,76; ± 0,2° 20.
5. Un cocristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC.
6. Un cocristal de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que el cocristal está en forma micronizada, opcionalmente en el que el cocristal micronizado tiene un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.
7. Un cocristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como un medicamento, opcionalmente para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis.
8. Un procedimiento para producir un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, el procedimiento comprende las etapas de:
(a) mezclar bromuro de glicopirronio y lactosa en un disolvente para formar una mezcla de reacción;
(b) calentar la mezcla de reacción para obtener una solución;
(c) añadir un antidisolvente a la mezcla de reacción;
(d) enfriar la mezcla de reacción, convenientemente bajo agitación;
(e) filtrar o secar por pulverización del producto obtenido tras el enfriamiento; y
(f) secar el producto, si es necesario, para obtener cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que en la etapa a) el bromuro de glicopirronio y la lactosa se disuelven en una relación molar relativa de 0,5 a 2,2.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que en la etapa f) el producto se seca al vacío a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el precipitado de la etapa e) se lava mediante el uso de un disolvente tal como acetato de etilo o metil etil cetona (MEK) o una mezcla de los mismos.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que la lactosa se selecciona entre lactosa monohidratada, lactosa anhidra o lactosa amorfa, opcionalmente en el que la lactosa es una lactosa monohidratada cristalina.
13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que el disolvente se selecciona entre dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o mezclas de uno o más de los mismos.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el antidisolvente se selecciona entre un disolvente aprótico, cetonas, ésteres, éteres, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo o la metil etil cetona (MEK) o mezclas de uno o más de los mismos, opcionalmente en el que el antidisolvente es acetato de etilo o metil etil cetona (MEK).
15. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que el precipitado seco de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la etapa f) se microniza, opcionalmente en el que los cocristales micronizados de bromuro de glicopirronio y lactosa tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 2
micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.
16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que en el la etapa b) la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 50 °C a 55 °C para formar una solución.
17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que en la etapa d) la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, y la mezcla de reacción se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante aproximadamente 3 horas para obtener un precipitado.
18. Una formulación farmacéutica que comprende un cocristal de bromuro de glicopirronio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente, en la que el excipiente aceptable para uso farmacéutico comprende uno o más tensioactivos.
19. Una composición farmacéutica que comprende un cocristal de bromuro de glicopirronio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis.
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