ES2898774T3 - Pharmaceutical crystalline co-crystals of glycopyrronium bromide with lactose - Google Patents

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Abstract

Un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, en el que el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes en una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1.A glycopyrronium bromide cocrystal comprising glycopyrronium bromide and lactose, in which glycopyrronium bromide and lactose are present in a stoichiometric ratio of 1:1, 1:2 or 2:1.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Cocristales farmacéuticos cristalinos de bromuro de glicopirronio con lactosaPharmaceutical crystalline co-crystals of glycopyrronium bromide with lactose

Campo de la invenciónfield of invention

La presente invención se refiere a los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa, a un procedimiento para preparar los cocristales y a su uso como medicamento, en particular, para el tratamiento de afecciones respiratorias, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis y el asma. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende cocristales de bromuro de glicopirronio como ingrediente activo. Antecedentes de la invención The present invention relates to co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose, to a process for preparing the co-crystals and to their use as a medicine, in particular, for the treatment of respiratory conditions, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchitis and asthma. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising co-crystals of glycopyrronium bromide as active ingredient. Background of the invention

El bromuro de glicopirronio (también conocido como bromuro de glicopirrolato) es un antagonista del receptor muscarínico y se utiliza en el tratamiento de la incontinencia urinaria (US 6.214.792 y US 5.919.760), la sialorrea (Tscheng, Z. Ann. Pharmacother., 2002), hiperhidrosis (US 20100276329), vejiga hiperactiva y para el tratamiento preoperatorio. También es un broncodilatador anticolinérgico y se utiliza en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los broncodilatadores antimuscarínicos se consideran generalmente más eficaces para la EPOC que para el asma.Glycopyrronium bromide (also known as glycopyrrolate bromide) is a muscarinic receptor antagonist and is used in the treatment of urinary incontinence (US 6,214,792 and US 5,919,760), drooling (Tscheng, Z. Ann. Pharmacother ., 2002), hyperhidrosis (US 20100276329), overactive bladder and for preoperative treatment. It is also an anticholinergic bronchodilator and is used in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Antimuscarinic bronchodilators are generally considered more effective for COPD than asthma.

El glicopirrolato es un catión de amonio cuaternario y anteriormente estaba disponible como sal de bromo (US5919760), como una sal de acetato (US5976499), como una sal de tosilato (US 9006462), como una sal de oxalato (US5403588), como una sal de sufato de hidrógeno (US5460820), o como una sal de benzoato (US4899739), o como una sal de edisilato (US5122383). El bromuro de glicopirronio tiene una vida media corta de 0,6 a 1,2 horas.Glycopyrrolate is a quaternary ammonium cation and was previously available as a bromine salt (US5919760), as an acetate salt (US5976499), as a tosylate salt (US9006462), as an oxalate salt (US5403588), as a hydrogen sulfate salt (US5460820), or as a benzoate salt (US4899739), or as an edisylate salt (US5122383). Glycopyrronium bromide has a short half-life of 0.6 to 1.2 hours.

El documento WO 2006/092617 se refiere a un procedimiento para la producción de bromuro de glicopirronio cristalino que tiene un tamaño de partícula de distribución estrecha, comprende la reacción de la base de glicopirronio con bromuro de metilo en un disolvente, en el que el disolvente se selecciona de forma que la relación diastereoisomérica del producto favorezca los diastereoisómeros R,S y S,R sobre los diastereoisómeros R,R, y S,S, y la separación de los diastereoisómeros deseados por medio de una o más etapas de cristalización controlada.WO 2006/092617 relates to a process for the production of crystalline glycopyrronium bromide having a narrow particle size distribution, comprising the reaction of glycopyrronium base with methyl bromide in a solvent, wherein the solvent is selected such that the diastereoisomeric ratio of the product favors the R,S and S,R diastereoisomers over the R,R, and S,S diastereoisomers, and the separation of the desired diastereoisomers by means of one or more controlled crystallization steps.

Dado que las composiciones farmacéuticas requieren que la sustancia farmacéutica activa (API) sea estable tanto química como físicamente, se llevaron a cabo varios estudios para proporcionar nuevas formas más adecuadas del API.Since pharmaceutical compositions require the active pharmaceutical substance (API) to be both chemically and physically stable, several studies were carried out to provide new, more suitable forms of the API.

El uso de cocristales es una posibilidad para mejorar la biodisponibilidad, y además de la biodisponibilidad también se pueden mejorar otras propiedades, tales como la velocidad de disolución, la estabilidad física, las propiedades mecánicas, la higroscopicidad, la estabilidad química, la fluidez y la capacidad del procedimiento de purificación. La cocristalización es un procedimiento de formación de enlaces de hidrógeno principalmente entre una molécula de ingrediente farmacéutico activo (API) y un coformador, por lo que el API, independientemente de la presencia de grupos ácidos, básicos o ionizables, podría ser potencialmente cocristalizado.The use of co-crystals is one possibility to improve bioavailability, and in addition to bioavailability other properties such as dissolution rate, physical stability, mechanical properties, hygroscopicity, chemical stability, fluidity and stability can also be improved. capacity of the purification process. Co-crystallization is a hydrogen bond formation process mainly between an active pharmaceutical ingredient (API) molecule and a co-former, so the API, regardless of the presence of acidic, basic or ionizable groups, could potentially be co-crystallized.

Un cocristal consiste en un material cristalino compuesto por al menos dos componentes que son sólidos a temperatura ambiente, preferentemente de aproximadamente 15 °C a 25 °C. Los cocristales no son necesariamente compuestos binarios, también se conocen cocristales ternarios y cuaternarios.A cocrystal consists of a crystalline material composed of at least two components that are solid at room temperature, preferably about 15°C to 25°C. Cocrystals are not necessarily binary compounds, ternary and quaternary cocrystals are also known.

Un cocristal farmacéutico es simplemente un cocristal en el que al menos uno de los componentes moleculares es un ingrediente farmacéutico activo (API) en conjunción con otra molécula denominada “coformador” que es otro API u otra sustancia que aparece en la lista de la FDA del estatus GRAS (generalmente considerado como seguro) o aquellos que han demostrado ser no tóxicos.A pharmaceutical co-crystal is simply a co-crystal in which at least one of the molecular components is an active pharmaceutical ingredient (API) in conjunction with another molecule called a “coformer” that is another API or other substance that appears on the FDA list of the GRAS status (generally regarded as safe) or those that have been shown to be non-toxic.

A diferencia de las sales, los cocristales no dependen de las interacciones iónicas y, por lo tanto, se pueden fabricar cocristales para formar fármacos no ionizables.Unlike salts, cocrystals do not rely on ionic interactions and therefore cocrystals can be made to form non-ionizable drugs.

Los cocristales son nuevas formas de estado sólido que tienen nuevas propiedades de estado sólido. La cocristalización puede mejorar las propiedades fisicoquímicas como la solubilidad, la velocidad de disolución, la estabilidad química y el punto de fusión.Co-crystals are new solid-state forms that have new solid-state properties. Co-crystallization can improve physicochemical properties such as solubility, dissolution rate, chemical stability, and melting point.

El bromuro de glicopirronio es un antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada (LAMA) recientemente aprobado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).Glycopyrronium bromide is a recently approved long-acting muscarinic receptor antagonist (LAMA) for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Actualmente se ha apreciado que existe la necesidad de una nueva forma cristalina de bromuro de glicopirronio que tenga propiedades farmacéuticas mejoradas, tales como el comportamiento mecánico, la solubilidad, la velocidad de disolución, la estabilidad, la solubilidad del fármaco y la biodisponibilidad.It has now been appreciated that there is a need for a new crystalline form of glycopyrronium bromide having improved pharmaceutical properties, such as mechanical behavior, solubility, dissolution rate, stability, drug solubility and bioavailability.

Sumario de la invenciónSummary of the invention

Los presentes inventores han descubierto ahora un novedoso cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, que satisface, o satisface sustancialmente, las necesidades mencionadas. Los novedosos cocristales farmacéuticos de bromuro de glicopirronio y lactosa podrían proporcionar propiedades farmacéuticas mejoradas, tal como una mayor solubilidad y estabilidad del fármaco. Una mejora de la solubilidad del bromuro de glicopirronio podría ser especialmente ventajosa para su uso en formulaciones farmacéuticas.The present inventors have now discovered a novel glycopyrronium bromide co-crystal comprising glycopyrronium bromide and lactose, which satisfies, or substantially satisfies, the aforementioned needs. Novel pharmaceutical cocrystals of glycopyrronium bromide and lactose could provide improved pharmaceutical properties, such as increased drug solubility and stability. An improvement in the solubility of glycopyrronium bromide could be especially advantageous for its use in pharmaceutical formulations.

En consecuencia, la presente invención proporciona un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa en una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1. Preferentemente, la lactosa utilizada en la presente invención se selecciona entre la lactosa monohidratada, la lactosa anhidra o la lactosa amorfa. Preferentemente, la lactosa es una lactosa monohidratada cristalina.Accordingly, the present invention provides a glycopyrronium bromide cocrystal comprising glycopyrronium bromide and lactose in a stoichiometric ratio of 1:1, 1:2 or 2:1. Preferably, the lactose used in the present invention is selected from lactose monohydrate, anhydrous lactose or amorphous lactose. Preferably, the lactose is a crystalline lactose monohydrate.

En la presente memoria se desvela un novedoso cocristal que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa en una proporción estequiométrica de 1:2 a 2:1.A novel co-crystal comprising glycopyrronium bromide and lactose in a stoichiometric ratio of 1:2 to 2:1 is disclosed herein.

En el novedoso cocristal de la presente invención, el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes preferentemente en una proporción estequiométrica de 1:1. Este cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa en una proporción estequiométrica de 1:1 se caracteriza por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y por un patrón de difracción de polvo de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,50;9,12; 9,78; 10,84; 12,48; 13,7; 14,28; 14,38; 15,80; 16,18; 16,90; 18,16; 18,62; 19,36; 19,40; 19,54; 20,06; 21,06; 21,56; 21,92; 22,72; 23,38; 24,34; 24,64; 25,14; 25,76; 26,20; 27,02; 27,34; 28,52; 29,50; 29,98; 30,76; 32,52; 33,28; 34,64; 36,10; 37,06; 38,08; 39,18; 42,6643,26; 45,38; ± 0,2° 20.In the novel cocrystal of the present invention, glycopyrronium bromide and lactose are preferably present in a stoichiometric ratio of 1:1. This co-crystal of glycopyrronium bromide with lactose in a stoichiometric ratio of 1:1 is characterized by a single endothermic event at approximately 172 °C determined by DSC and by an X-ray powder diffraction pattern with characteristic values of 2theta a: 5 .50;9.12; 9.78; 10.84; 12.48; 13.7; 14.28; 14.38; 15.80; 16,18; 16.90; 18.16; 18.62; 19.36; 19.40; 19.54; 20.06; 21.06; 21.56; 21.92; 22.72; 23.38; 24.34; 24.64; 25.14; 25.76; 26.20; 27.02; 27.34; 28.52; 29.50; 29.98; 30.76; 32.52; 33.28; 34.64; 36.10; 37.06; 38.08; 39.18; 42.6643.26; 45.38; ± 0.2° 20.

En el novedoso cocristal de la presente invención, el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes preferentemente en una proporción estequiométrica de 1:2. Este cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa en una proporción estequiométrica de 1:2 se caracteriza por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y por un patrón de difracción de polvo de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,44; 10 76; 1248; 1434; 1576; 16 10; 1648; 1684; 18 ,56; 1928; 1998; 21 ,48; 21 ,88; 2266; 2336; 24 16; 2428; 2460; 25 08; 25 14; 2572; 26 18; 2694; 2736; 2848; 29 ,46; 2994; 3024; 30 ,72; 31 ,70; 32 12; 3276; 3324; 3354; 34 12; 34 60; 3536; 36 18; 37 38 ,00; 3824; 39, 12; 40 ,24; 4076; 41 36; 4200; ,58; 43 43, 94; 4482; 4536; 46 46,70; 47,76; ± 0,2° 20.In the novel cocrystal of the present invention, glycopyrronium bromide and lactose are preferably present in a stoichiometric ratio of 1:2. This co-crystal of glycopyrronium bromide with lactose in a stoichiometric ratio of 1:2 is characterized by a single endothermic event at approximately 172 °C determined by DSC and by an X-ray powder diffraction pattern with characteristic values of 2theta a: 5 .44; 10 76; 1248; 1434; 1576; 16 10; 1648; 1684; 18.56; 1928; 1998; 21.48; 21.88; 2266; 2336; 24 16; 2428; 2460; 25 08; 25 14; 2572; 26 18; 2694; 2736; 2848; 29.46; 2994; 3024; 30.72; 31.70; 32 12; 3276; 3324; 3354; 34 12; 34 60; 3536; 36 18; 37 38.00; 3824; 39, 12; 40.24; 4076; 41 36; 4200; .58; 43 43, 94; 4482; 4536; 46 46.70; 47.76; ± 0.2° 20.

En el novedoso cocristal de la presente invención, el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes preferentemente en una proporción estequiométrica de 2:1. Este cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa en una proporción estequiométrica de 2:1 se caracteriza por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y por un patrón de difracción de polvo de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,58; 10,92; 12,1; 12,76; 14,44; 14,48; 15,92; 16,28; 15,92; 16,62; 17,32; 18,22; 18,68; 19,4; 19,82; 20,22; 21,1; 21,62; 21,64; 22,08; 23,02; 23,42; 23,96; 24,44; 24,72; 25,32; 25,86; 26,34; 27,08; 27,46; 27,64; 28,62; 30,08; 30,38; 30,86; 31,28; 31,68; 31,92; 32,58; 32,90; 34,30; 34,74; 35,14; 35,50; 35,86; 36,44; 37,16; 37,80; 38,42; 38,74; ± 0,2° 20. In the novel cocrystal of the present invention, glycopyrronium bromide and lactose are preferably present in a stoichiometric ratio of 2:1. This co-crystal of glycopyrronium bromide with lactose in a stoichiometric ratio of 2:1 is characterized by a single endothermic event at approximately 172 °C determined by DSC and by an X-ray powder diffraction pattern with characteristic values of 2theta a: 5 .58; 10.92; 12.1; 12.76; 14.44; 14.48; 15.92; 16.28; 15.92; 16.62; 17.32; 18.22; 18.68; 19.4; 19.82; 20.22; 21.1; 21.62; 21.64; 22.08; 23.02; 23.42; 23.96; 24.44; 24.72; 25.32; 25.86; 26.34; 27.08; 27.46; 27.64; 28.62; 30.08; 30.38; 30.86; 31.28; 31.68; 31.92; 32.58; 32.90; 34.30; 34.74; 35.14; 35.50; 35.86; 36.44; 37.16; 37.80; 38.42; 38.74; ± 0.2° 20.

La presente invención también proporciona un cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa para su uso como un medicamento, preferentemente para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis.The present invention also provides a co-crystal of glycopyrronium bromide and lactose for use as a medicament, preferably for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchitis, asthma or hyperhidrosis.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende los novedosos cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención.The present invention also provides a pharmaceutical formulation comprising the novel co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose of the present invention.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa y su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis.The present invention also provides a pharmaceutical formulation comprising co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose and its use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchitis, asthma or hyperhidrosis.

La presente invención también proporciona un procedimiento para producir cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa. El procedimiento comprende:The present invention also provides a process for producing co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose. The procedure includes:

(a) mezclar bromuro de glicopirronio y lactosa en un disolvente para formar una mezcla de reacción;(a) mixing glycopyrronium bromide and lactose in a solvent to form a reaction mixture;

(b) calentar la mezcla de reacción para formar una solución;(b) heating the reaction mixture to form a solution;

(c) añadir un antidisolvente a la mezcla de reacción;(c) adding an antisolvent to the reaction mixture;

(d) enfriar la mezcla de reacción, convenientemente bajo agitación para obtener un precipitado;(d) cooling the reaction mixture, conveniently under stirring, to obtain a precipitate;

(e) filtrar el precipitado; y(e) filtering the precipitate; and

(f) secar el precipitado para obtener cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa. Alternativamente, después de enfriar la mezcla de reacción en la etapa d), el precipitado se seca por aspersión.(f) drying the precipitate to obtain co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose. Alternatively, after cooling the reaction mixture in step d), the precipitate is spray dried.

En la etapa (a), el bromuro de glicopirronio y la lactosa se mezclan preferentemente en una proporción molar relativa en el intervalo de 0,5 a 2,2. Preferentemente, el bromuro de glicopirronio y la lactosa se mezclan en una proporción molar relativa en el intervalo de 1,0 a 2,2. Preferentemente, el bromuro de glicopirronio y la lactosa se mezclan en una proporción molar relativa en el intervalo de 0,5 a 1,8.In step (a), glycopyrronium bromide and lactose are preferably mixed in a relative molar ratio in the range of 0.5 to 2.2. Preferably, glycopyrronium bromide and lactose are mixed in a relative molar ratio in the range of 1.0 to 2.2. Preferably, glycopyrronium bromide and lactose are mixed in a relative molar ratio in the range of 0.5 to 1.8.

En la etapa a), el bromuro de glicopirronio y la lactosa se disuelven en un disolvente, preferentemente a una temperatura de entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 55 °C, preferentemente de entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 55 °C. In step a), glycopyrronium bromide and lactose are dissolved in a solvent, preferably at a temperature between about 40°C and about 55°C, preferably between about 50°C and about 55°C.

En la etapa c) se añade el antidisolvente a la mezcla de reacción, preferentemente bajo agitación, gota a gota, y se mantiene a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación, la mezcla de reacción se enfría en la etapa d) preferentemente a una temperatura de entre 20 °C y 25 °C aproximadamente, y se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.In step c), the antisolvent is added to the reaction mixture, preferably under stirring, dropwise, and is maintained at a temperature of 50°C to 55°C. Next, the reaction mixture is cooled in step d) preferably to a temperature between approximately 20°C and 25°C, and is kept at this temperature under stirring for 3 hours.

Preferentemente, después de la etapa e) el producto se lava con un disolvente tal como acetato de etilo o metil etil cetona (MEK). En la etapa f) el producto se seca preferentemente al vacío, preferentemente a una temperatura de entre 35 °C y 40 °C aproximadamente.Preferably, after step e) the product is washed with a solvent such as ethyl acetate or methyl ethyl ketone (MEK). In step f) the product is preferably dried under vacuum, preferably at a temperature between approximately 35°C and 40°C.

Si el producto es secado por aspersión en lugar de filtrado, el secado posterior puede no ser necesario.If the product is spray-dried rather than filter-dried, post-drying may not be necessary.

Los cocristales secos de bromuro de glicopirronio y lactosa de la etapa f) se pueden micronizar aún más por cualquier procedimiento conocido. Los cocristales micronizados de bromuro de glicopirronio y lactosa tienen un tamaño de partícula, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a 5 micrómetros.The dry co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose from step f) can be further micronized by any known method. The micronized cocrystals of glycopyrronium bromide and lactose have a particle size, preferably in the range of about 2 microns to 5 microns.

Preferentemente, la lactosa utilizada en el procedimiento de la presente invención se selecciona entre: lactosa monohidratada, lactosa anhidra o lactosa amorfa. Preferentemente, la lactosa es una lactosa monohidratada cristalina. Preferably, the lactose used in the process of the present invention is selected from: monohydrated lactose, anhydrous lactose or amorphous lactose. Preferably, the lactose is a crystalline lactose monohydrate.

El disolvente adecuado utilizado en el procedimiento de la presente invención incluye, pero no se limita a, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y mezclas de uno o más de los mismos. Suitable solvent used in the process of the present invention include, but are not limited to, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), and mixtures of one or more thereof.

Los antidisolventes adecuados utilizados en el procedimiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, disolventes apróticos, cetonas, ésteres, éteres y mezclas de los mismos. Los ejemplos de antidisolventes también incluyen, pero no se limitan a acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y mezclas de los mismos. Preferentemente, el antidisolvente es acetato de etilo o metil etil cetona (MEK).Suitable antisolvents used in the process of the present invention include, but are not limited to, aprotic solvents, ketones, esters, ethers, and mixtures thereof. Examples of anti-solvents also include, but are not limited to acetonitrile, ethyl acetate, acetone, and mixtures thereof. Preferably, the antisolvent is ethyl acetate or methyl ethyl ketone (MEK).

Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings

La Figura 1 muestra el patrón de polvo HR-XRD de: bromuro de glicopirrolato (“GBr0”), cocristales puros esenciales de bromuro de glicopirrolato y lactosa (“GBr1” y “GBr2”), una mezcla física de bromuro de glicopirrolato y lactosa monohidratada (“mezcla física”), y lactosa monohidratada (“ lactosa monohidratada”).Figure 1 shows the HR-XRD powder pattern of: glycopyrrolate bromide (“GBr0”), essential pure cocrystals of glycopyrrolate bromide and lactose (“GBr1” and “GBr2”), a physical mixture of glycopyrrolate bromide and lactose monohydrate ("physical mixture"), and lactose monohydrate ("lactose monohydrate").

La Figura 2 muestra las curvas DSC del bromuro de glicopirrolato (“GBr0”, púrpura), del cocristal puro esencial de bromuro de glicopirrolato y lactosa (“GBr1 ”, verde), del cocristal puro esencial de bromuro de glicopirrolato y lactosa (“GBr2”, azul) y de una mezcla física de bromuro de glicopirrolato y lactosa monohidratada (“GBr-Lac”, rojo). Figure 2 shows the DSC curves of glycopyrrolate bromide (“GBr0”, purple), of the pure essential cocrystal of glycopyrrolate bromide and lactose (“GBr1 ”, green), of the pure essential cocrystal of glycopyrrolate bromide and lactose (“GBr2 ”, blue) and a physical mixture of glycopyrrolate bromide and lactose monohydrate (“GBr-Lac”, red).

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

La presente invención describe la producción de una modificación del cristal de bromuro de glicopirronio que se puede obtener en forma de un cocristal con lactosa.The present invention describes the production of a glycopyrronium bromide crystal modification obtainable in the form of a co-crystal with lactose.

El novedoso cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención tiene varias ventajas, entre ellas, el aumento de la velocidad de disolución sin comprometer la estabilidad termodinámica, y la mejora de las propiedades en relación con la estabilidad física y la biodisponibilidad.The novel co-crystal of glycopyrronium bromide and lactose of the present invention has several advantages, including increased dissolution rate without compromising thermodynamic stability, and improved properties in relation to physical stability and bioavailability.

La presente invención también describe una formulación farmacéutica que comprende el novedoso cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa.The present invention also describes a pharmaceutical formulation comprising the novel glycopyrronium bromide co-crystal and lactose.

Los cocristales están siendo estudiados intensamente debido principalmente al potencial de mejora de las propiedades farmacéuticas, que incluyen la biodisponibilidad, la tasa de disolución, la higroscopicidad, la estabilidad física, la procesabilidad de la purificación, la compresibilidad, la fluidez y la vida útil.Co-crystals are being intensively studied mainly due to the potential to improve pharmaceutical properties, including bioavailability, dissolution rate, hygroscopicity, physical stability, purification processability, compressibility, flowability and shelf life.

En el caso del diseño de cocristales de fármacos comercializados, el programa de ensayos clínicos será significativamente más corto y menos arriesgado que el de las Nuevas Entidades Químicas (NCE), dado que los cocristales no implican la modificación estructural de las moléculas madre.In the case of co-crystal design of commercialized drugs, the clinical trial program will be significantly shorter and less risky than that of New Chemical Entities (NCE), since co-crystals do not involve structural modification of the parent molecules.

Los cocristales son sólidos que son materiales cristalinos compuestos por dos o más moléculas en la misma red cristalina donde cada componente se define como un átomo, ion o molécula y no implican una modificación estructural de la molécula madre. A diferencia de las sales, las interacciones intermoleculares no son iónicas, sino fuerzas débiles como el enlace de hidrógeno, el apilamiento de n y las fuerzas de Van der Waals.Co-crystals are solids that are crystalline materials composed of two or more molecules in the same crystal lattice where each component is defined as an atom, ion or molecule and does not involve a structural modification of the parent molecule. Unlike salts, intermolecular interactions are not ionic, but rather weak forces such as hydrogen bonding, n-stacking, and Van der Waals forces.

Debido a la mayor complejidad de su estructura cristalina, los cocristales también son menos propensos a sufrir transformaciones polimórficas. El API en cocristales no formará solvatos, hidratos durante la cristalización o el almacenamiento.Due to the greater complexity of their crystal structure, cocrystals are also less prone to polymorphic transformations. The API in co-crystals will not form solvates, hydrates during crystallization or storage.

La Agencia Europea de Medicamentos define los cocristales como: “Los cocristales son estructuras cristalinas formadas por dos o más componentes en una proporción estequiométrica definitiva en la que la disposición en la red cristalina no se basa en enlaces iónicos”.The European Medicines Agency defines co-crystals as: “Co-crystals are crystalline structures formed by two or more components in a definite stoichiometric ratio in which the arrangement in the crystal lattice is not based on ionic bonds”.

Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden preparar por medio de varios procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, la adición de antidisolventes, la tecnología de microfluidización, la homogeneización a alta presión (HPH) y la congelación por aspersión.The glycopyrronium bromide and lactose cocrystals of the present invention can be prepared by various methods. procedures including, but not limited to, antisolvent addition, microfluidization technology, high pressure homogenization (HPH), and spray freezing.

Los cocristales están formados por múltiples componentes en una proporción estequiométrica determinada, en la que las diferentes especies moleculares interactúan por enlace de hidrógeno y por enlace no de hidrógeno.Co-crystals are made up of multiple components in a certain stoichiometric ratio, in which the different molecular species interact by hydrogen bonding and by non-hydrogen bonding.

Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención, tienen varias proporciones de bromuro de glicopirronio y lactosa. Los cocristales de la presente invención tienen una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1. La relación estequiométrica se refiere a la proporción de moléculas en la celda unitaria de los cocristales. La relación estequiométrica se puede determinar por medio de una técnica analítica conocida. En la presente invención, la relación estequiométrica se calcula a partir de las cantidades de activos utilizados en la preparación de los cocristales y el análisis del producto final indica que no se detecta lactosa libre.The glycopyrronium bromide and lactose cocrystals of the present invention have various ratios of glycopyrronium bromide and lactose. The cocrystals of the present invention have a stoichiometric ratio of 1:1, 1:2 or 2:1. The stoichiometric ratio refers to the proportion of molecules in the unit cell of the cocrystals. The stoichiometric ratio can be determined by means of a known analytical technique. In the present invention, the stoichiometric ratio is calculated from the amounts of actives used in the preparation of the co-crystals and analysis of the final product indicates that free lactose is not detected.

Procedimiento 1 - Adición de antidisolventesProcedure 1 - Addition of anti-solvents

Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener por:The glycopyrronium bromide and lactose cocrystals of the present invention can be obtained by:

(a) La mezcla de bromuro de glicopirronio y lactosa, preferentemente en una proporción molar relativa, en el intervalo de 0,5 a 2,2, preferentemente en el intervalo de 1,0 a 2,2 o de 0,5 a 1,8, en un disolvente para formar una mezcla de reacción. El disolvente se selecciona preferentemente entre dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o mezclas de uno o más de los mismos.(a) The mixture of glycopyrronium bromide and lactose, preferably in a relative molar ratio, in the range of 0.5 to 2.2, preferably in the range of 1.0 to 2.2 or 0.5 to 1 .8, in a solvent to form a reaction mixture. The solvent is preferably selected from dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA) or mixtures of one or more of them.

(b) El calentamiento de la mezcla de reacción hasta obtener una solución. Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 55 °C, más preferentemente de aproximadamente 50 °C a aproximadamente °C, para formar una solución.(b) Heating the reaction mixture until a solution is obtained. Preferably, the reaction mixture is heated to a temperature of from about 40°C to about 55°C, more preferably from about 50°C to about 0°C, to form a solution.

(c) La adición lenta a la mezcla de reacción, bajo agitación, de un antidisolvente, preferentemente un disolvente aprótico. Los antidisolventes adecuados también incluyen, pero no se limitan a, cetonas, ésteres, éteres acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona (MEK) o mezclas de uno o más y mezclas de los mismos. (d) El enfriamiento de la mezcla de reacción bajo agitación.(c) The slow addition to the reaction mixture, under stirring, of an antisolvent, preferably an aprotic solvent. Suitable antisolvents also include, but are not limited to, ketones, esters, acetonitrile ethers, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone (MEK), or mixtures of one or more, and mixtures thereof. (d) Cooling of the reaction mixture under stirring.

(e) La filtración del producto o el secado del producto por aspersión; y(e) Filtering the product or spray drying the product; and

(f) El secado convenientemente al vacío después de filtrar el producto para obtener cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa. Si el producto se ha secado por pulverización, puede que no sea necesario secar más el producto.(f) Drying conveniently under vacuum after filtering the product to obtain co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose. If the product has been spray dried, further drying of the product may not be necessary.

En la etapa (c) anterior, el antidisolvente se puede añadir gota a gota a la mezcla de reacción y ésta se mantiene a una temperatura de 50 °C a 55 °C para obtener una suspensión.In the above step (c), the antisolvent can be added dropwise to the reaction mixture, and the reaction mixture is maintained at a temperature of 50°C to 55°C to obtain a suspension.

En la etapa (d) anterior, la mezcla de reacción se puede enfriar a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C y la mezcla de reacción se mantiene en el intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C bajo agitación durante 3 horas. Tras el filtrado, el producto obtenido en la etapa e) se puede lavar con un disolvente preferentemente acetato de etilo o metil etil cetona (MEK). En la etapa d) anterior, el producto se puede secar al vacío a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C. La lactosa utilizada en el procedimiento de acuerdo con la presente invención puede ser lactosa cristalina monohidratada, lactosa anhidra o lactosa amorfa, preferentemente lactosa cristalina monohidratada.In step (d) above, the reaction mixture may be cooled to a temperature of about 20°C to about 25°C and the reaction mixture is maintained in the temperature range of about 20°C to about 25°C. under stirring for 3 hours. After filtering, the product obtained in step e) can be washed with a solvent, preferably ethyl acetate or methyl ethyl ketone (MEK). In step d) above, the product can be dried under vacuum at a temperature of about 35°C to about 40°C. The lactose used in the process according to the present invention may be crystalline lactose monohydrate, anhydrous lactose or amorphous lactose, preferably crystalline lactose monohydrate.

Los cocristales obtenidos por el procedimiento de la presente invención se analizaron por medio de difracción de polvo de rayos X (XRPD), y calorimetría diferencial de barrido (DSC). El análisis mostró que se forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa.The cocrystals obtained by the process of the present invention were analyzed by means of X-ray powder diffraction (XRPD), and differential scanning calorimetry (DSC). Analysis showed that a new crystal form is formed, a co-crystal of glycopyrronium bromide and lactose.

Para la XRPD, la recolección de datos se llevó a cabo a temperatura ambiente mediante el uso de radiación CuKa monocromática en la región 20 entre 1,5° y 41,5°, que es la parte más distintiva del patrón XRPD. El patrón de difracción de cada pozo se recogió en dos intervalos de 20 (1,5° < 20 < 21,5° para el primer cuadro, y 19,5° < 20 < 41,5° para el segundo) con un tiempo de exposición de 45s para cada cuadro. No se aplicó ninguna sustracción de fondo ni suavización de curvas a los patrones XRPD.For XRPD, data collection was carried out at room temperature using monochromatic CuKa radiation in the 20 region between 1.5° and 41.5°, which is the most distinctive part of the XRPD pattern. The diffraction pattern of each well was collected in two intervals of 20 (1.5° < 20 < 21.5° for the first frame, and 19.5° < 20 < 41.5° for the second) with a time 45s exposure time for each frame. No background subtraction or curve smoothing was applied to the XRPD patterns.

Para la presente invención, las propiedades de fusión se obtuvieron a partir de termogramas de DSC, registrados con un instructor de flujo térmico DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza). El DSC822e se calibró para la temperatura y la entalpía con un pequeño trozo de indio (m.p. = 156,6 °C; 5Hf = 28,45 J/g). Las muestras (alrededor de 2 mg) se sellaron en bandejas de aluminio estándar de 40 pl, se agujerearon y se calentaron en el DSC de 25 °C a 300 °C, a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Se utilizó gas N2 seco, a un flujo de 50 mL/min, para purgar el equipo DSC durante la medición.For the present invention, melt properties were obtained from DSC thermograms, recorded with a DSC822e heat flow instructor (Mettler-Toledo GmbH, Switzerland). The DSC822e was calibrated for temperature and enthalpy with a small piece of indium (mp = 156.6 °C; 5Hf = 28.45 J/g). Samples (about 2 mg) were sealed in standard 40 pl aluminum pans, perforated and heated in the DSC from 25 °C to 300 °C, at a heating rate of 10 °C/min. Dry N 2 gas, at a flow rate of 50 mL/min, was used to purge the DSC equipment during the measurement.

Para la presente invención, la pérdida de masa debida a la pérdida de disolvente o de agua de los cristales se determinó por medio de TGA/s Dt A. El control del peso de la muestra, durante el calentamiento en un instrumento TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza), dio lugar a una curva de peso frente a la temperatura. El TGA/SDTA851e se calibró para la temperatura con indio y aluminio. Las muestras se pesaron en crisoles de aluminio de 100 pl (Mettler Toledo) y se sellaron. Las tapas se agujerearon justo antes de la medición y los crisoles se calentaron en el t Ga de 25 a 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C min-1. Se utilizó gas N2 seco para la purga. For the present invention, the mass loss due to loss of solvent or water from the crystals was determined by means of TGA/s Dt A. Control of the weight of the sample, during heating in a TGA/SDTA851e instrument ( Mettler-Toledo GmbH, Switzerland), resulted in a curve of weight versus temperature. The TGA/SDTA851e was calibrated for temperature with indium and aluminum. Samples were weighed into 100 pl aluminum crucibles (Mettler Toledo) and sealed. Lids were pierced just before measurement and crucibles were heated at tGa from 25 to 300 °C at a heating rate of 10 °C min-1. Dry N 2 gas was used for the purge.

El análisis indicó que los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa con una proporción estequiométrica de 1:1 tienen un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC y un pico de difracción característico presentado a continuación:Analysis indicated that cocrystals of glycopyrronium bromide and lactose with a stoichiometric ratio of 1:1 have a single endothermic event at approximately 172 °C determined by DSC and a characteristic diffraction peak presented below:

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El análisis también indicó que los picos de difracción característicos de los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa con una proporción estequiométrica de 1:2 pueden comprender uno o más picos presentados a continuación, y tiene un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC:The analysis also indicated that the characteristic diffraction peaks of glycopyrronium bromide and lactose cocrystals with a stoichiometric ratio of 1:2 may comprise one or more peaks presented below, and have a single endothermic event at approximately 172 °C determined by DSC:

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El análisis también indicó que los picos de difracción característicos de los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa con una proporción estequiométrica de 2:1 pueden comprender uno o más picos presentados a continuación, y tiene un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC:Analysis also indicated that the characteristic diffraction peaks of glycopyrronium bromide and lactose cocrystals with a stoichiometric ratio of 2:1 may comprise one or more peaks presented below, and have a single endothermic event at approximately 172 °C as determined by DSC:

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Procedimiento 2- Cocristalización por medio de co-precipitación por micro-fluidización o micro-reacción Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener mediante el uso de un microrreactor o un reactor microestructurado o un reactor de microcanales. Se conoce una amplia gama de microrreactores y microfluidores en la técnica. En este procedimiento se puede utilizar cualquier microrreactor o reactor microestructurado conocido o reactor de microcanales. Process 2- Co-crystallization by means of micro-fluidization or micro-reaction co-precipitation The co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose of the present invention can be obtained by using a microreactor or a microstructured reactor or a microchannel reactor. A wide range of microreactors and microfluidics are known in the art. Any known microreactor or microstructured reactor or microchannel reactor can be used in this process.

En la presente invención, se utilizó un procesador de microfluidos (Microfluidics, modelo MRT CR5) que comprende una cámara con canales de reacción de 75 pm de diámetro seguida por un módulo de procesamiento auxiliar con canales de reacción de 200 pm de diámetro.In the present invention, a microfluidic processor (Microfluidics, model MRT CR5) was used comprising a chamber with reaction channels of 75 µm in diameter followed by an auxiliary processing module with reaction channels of 200 µm in diameter.

El procedimiento comprende las siguientes etapas:The procedure comprises the following stages:

1. Disolver el API (bromuro de glicopirronio) y la lactosa en un disolvente adecuado y colocar la solución en un primer depósito de entrada. El disolvente se selecciona preferentemente entre dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o mezclas de uno o más de los mismos.1. Dissolve the API (glycopyrronium bromide) and lactose in a suitable solvent and place the solution in a first inlet tank. The solvent is preferably selected from dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA) or mixtures of one or more of them.

2. Colocar un antidisolvente en un segundo depósito de entrada. Preferentemente, el antidisolvente se selecciona entre disolventes apróticos, cetonas, ésteres, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o metil etil cetona (MEK) y mezclas de los mismos.2. Place an antisolvent in a second inlet tank. Preferably, the antisolvent is selected from aprotic solvents, ketones, esters, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, or methyl ethyl ketone (MEK), and mixtures thereof.

3. Tanto la solución de la etapa (1) como el antidisolvente de la etapa (2) se presurizan en una corriente combinada a través de una o más bombas intensificadoras hacia el microrreactor. La bomba intensificadora se ajusta preferentemente para imponer una presión de 20 kPsi. Se mantiene una proporción de 1:2 de disolvente y antidisolvente, preferentemente mediante el uso de una bomba peristáltica que se ajusta para imponer la proporción deseada.3. Both the solution from step (1) and the antisolvent from step (2) are pressurized in a combined stream through one or more intensifier pumps into the microreactor. The booster pump is preferably set to impose a pressure of 20 kPsi. Maintain a 1:2 ratio of solvent and antisolvent, preferably through the use of a peristaltic pump that is adjusted to impose the desired ratio.

4. Ambas soluciones interactúan dentro del microrreactor a escala nanométrica para formar una suspensión de partículas por coprecipitación para formar un cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa.4. Both solutions interact within the nanoscale microreactor to form a suspension of particles by coprecipitation to form a cocrystal of glycopyrronium bromide and lactose.

Procedimiento 3 - Procedimiento de cocristalización por medio de la reducción del tamaño de las partículas por molienda húmedaProcedure 3 - Co-crystallization procedure by wet grinding particle size reduction

Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener mediante el uso de un microrreactor o un reactor microestructurado o un reactor de microcanales. En este procedimiento se puede utilizar cualquier microrreactor o reactor microestructurado conocido o reactor de microcanales.The glycopyrronium bromide and lactose cocrystals of the present invention can be obtained by using a microreactor or a microstructured reactor or a microchannel reactor. Any known microreactor or microstructured reactor or microchannel reactor can be used in this process.

En la presente invención, se utilizó un procesador de microfluidización (Microfluidics, Modelo MRT CR5) que comprende una cámara con canales de reacción de 75 pm de diámetro seguida por un módulo de procesamiento auxiliar con canales de reacción de 200 pm de diámetro.In the present invention, a microfluidization processor (Microfluidics, Model MRT CR5) comprising a chamber with 75 µm diameter reaction channels followed by an auxiliary processing module with 200 µm diameter reaction channels was used.

Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener por:The glycopyrronium bromide and lactose cocrystals of the present invention can be obtained by:

1. La suspensión del API (bromuro de glicopirronio) y la lactosa en un antidisolvente adecuado y la colocación de la suspensión en un depósito de entrada. Preferentemente, el antidisolvente se selecciona entre disolventes apróticos, cetonas, ésteres, éteres acetona, acetato de etilo acetonitrilo, metil etil cetona (MEK), y mezclas de los mismos.1. Suspension of API (glycopyrronium bromide) and lactose in a suitable antisolvent and placement of the suspension in an inlet tank. Preferably, the antisolvent is selected from aprotic solvents, ketones, esters, ethers, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, methyl ethyl ketone (MEK), and mixtures thereof.

2. La suspensión se presuriza a través de una o más bombas intensificadoras hacia los microcanales.2. The suspension is pressurized through one or more intensifier pumps into the microchannels.

3. La suspensión vuelve al depósito de entrada siendo re-presurizada a través de una o más bombas intensificadoras hacia los microcanales. La bomba intensificadora se ajusta preferentemente para imponer una presión de 20 kPsi. Se mantiene una proporción de 1:2 de disolvente y antidisolvente, preferentemente mediante el uso de una bomba peristáltica que se ajusta para imponer la proporción deseada.3. The suspension returns to the input tank being re-pressurized through one or more intensifying pumps towards the microchannels. The booster pump is preferably set to impose a pressure of 20 kPsi. A 1:2 ratio of solvent to anti-solvent is maintained, preferably by use of a peristaltic pump which is adjusted to dictate the desired ratio.

4. El número de ciclos a través de los microcanales se define en función de la pureza final del cocristal, que puede ser determinada por los expertos.4. The number of cycles through the microchannels is defined as a function of the final purity of the co-crystal, which can be determined by experts.

Procedimiento 4 - Congelación por aspersión (SC) Procedure 4 - Spray Freezing ( SC)

Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden obtener por medio del procedimiento de congelación por pulverización descrito en el documentoWO2015036799que se incorpora por referencia en su totalidad, que comprende las siguientes etapas:The glycopyrronium bromide and lactose co-crystals of the present invention can be obtained by means of the spray freezing method described in document WO2015036799 which is incorporated by reference in its entirety, comprising the following steps:

a) alimentar un atomizador con una mezcla fundida de bromuro de glicopirronio (una primera sustancia) y lactosa (una segunda sustancia) capaces de formar cocristales;a) feeding an atomizer with a molten mixture of glycopyrronium bromide (a first substance) and lactose (a second substance) capable of forming co-crystals;

b) atomizar la mezcla fundida en gotas;b) atomizing the molten mixture into drops;

c) solidificar las gotitas hasta convertirlas en partículas; yc) solidifying the droplets into particles; and

d) recolectar las partículas de los cocristales de bromuro de glicopirronio y de lactosa.d) collecting the co-crystal particles of glycopyrronium bromide and lactose.

Preferentemente, los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa obtenidos por los procedimientos de la presente invención son micronizados.Preferably, the cocrystals of glycopyrronium bromide and lactose obtained by the methods of the present invention are micronized.

El cocristal de acuerdo con la invención se puede obtener en forma finamente dividida mediante el uso de procedimientos conocidos en la técnica previa. Los procedimientos conocidos de micronización de sustancias activas, tal como el molino de chorro de aire o las técnicas de molino de pantalla cónica, se pueden utilizar para micronizar los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención para su uso en una composición farmacéutica.The cocrystal according to the invention can be obtained in finely divided form by using procedures known in the prior art. Known methods of micronizing active substances, such as air-jet milling or cone-screen milling techniques, can be used to micronize the glycopyrronium bromide and lactose cocrystals of the present invention for use in a pharmaceutical composition. .

Por ejemplo, para la administración del cocristal farmacéutico de bromuro de glicopirronio y lactosa por inhalación, el tamaño de las partículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a 5 micrómetros.For example, for administration of the pharmaceutical cocrystal of glycopyrronium bromide and lactose by inhalation, the particle size may be in the range of about 2 microns to 5 microns.

La lactosa utilizada en los procedimientos mencionados puede ser monohidratada cristalina, anhidra o amorfa, preferentemente monohidratada cristalina.The lactose used in the processes mentioned can be crystalline, anhydrous or amorphous monohydrate, preferably crystalline monohydrate.

Los cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención se pueden formular en una composición farmacéutica que comprenda los cocristales y opcionalmente uno o más excipientes y/o tensioactivos aceptables para uso farmacéutico. Los excipientes aceptables para uso farmacéutico incluyen portadores, diluyentes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, aglutinantes, recubrimientos, rellenos, deslizantes, lubricantes, desintegrantes, conservantes, tensioactivos, sustancias amortiguadoras del pH y similares conocidos en la técnica se pueden utilizar en la formulación.The glycopyrronium bromide lactose cocrystals of the present invention may be formulated in a pharmaceutical composition comprising the cocrystals and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients and/or surfactants. Pharmaceutically acceptable excipients include carriers, diluents, wetting agents, emulsifying agents, binders, coatings, fillers, glidants, lubricants, disintegrants, preservatives, surfactants, buffering substances, and the like known in the art may be used in the formulation.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden los cocristales como ingrediente activo se pueden utilizar como un medicamento, en particular, para el tratamiento de afecciones respiratorias, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis y el asma. Pharmaceutical compositions comprising the co-crystals as active ingredient can be used as a medicament, in particular, for the treatment of respiratory conditions, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchitis and asthma.

La presente invención además proporciona un procedimiento para el tratamiento en un mamífero, tal como un humano, para tratar enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, tales como EPOC y asma, cuyo procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz para uso terapéutico de una composición farmacéutica que comprende cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa de acuerdo con la presente invención. El procedimiento de tratamiento se puede caracterizar porque el cocristal de bromuro de glicopirronio y la lactosa se administran en cantidades terapéuticamente eficaces al paciente.The present invention further provides a method for treatment in a mammal, such as a human, to treat respiratory, inflammatory or obstructive diseases of the airways, such as COPD and asthma, which method comprises the administration of an effective amount for therapeutic use of a pharmaceutical composition comprising glycopyrronium bromide cocrystal and lactose according to the present invention. The method of treatment can be characterized in that the glycopyrronium bromide co-crystal and lactose are administered in therapeutically effective amounts to the patient.

Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por medio de la mezcla del cocristal de bromuro de glicopirronio y lactosa de la presente invención y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.Pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the glycopyrronium bromide lactose cocrystal of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

La dosis y el modo de administración pueden ser decididos por los expertos en la técnica, en base al conocimiento general común.The dose and mode of administration can be decided by those skilled in the art, based on common general knowledge.

Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para ser administradas por cualquier vía adecuada, que incluyen la oral, intravenosa, parenteral, inhalación, intranasal, tópica, subcutánea o intramuscular. Las formas de dosificación adecuadas incluyen, entre otras, comprimidos, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, pomadas, geles, cremas, supositorios, gotas para los ojos, parches transdérmicos, jarabes, soluciones, suspensiones, aerosoles, soluciones para nebulizadores, aerosoles nasales, etc.The pharmaceutical compositions may be formulated for administration by any suitable route, including oral, intravenous, parenteral, inhalation, intranasal, topical, subcutaneous, or intramuscular. Suitable dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, sustained release formulations, ointments, gels, creams, suppositories, eye drops, transdermal patches, syrups, solutions, suspensions, aerosols, nebulizer solutions, sprays nasals etc.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por medio de cualquier procedimiento adecuado utilizado para la administración de fármacos en las vías respiratorias. De este modo, la composición de la presente invención se puede administrar por medio de inhaladores de dosis medida (MDI), inhaladores de polvo seco (DPI), nebulizadores, aerosoles nasales, gotas nasales, polvos de insuflación, aerosoles y parches de aerosol.The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered by any suitable method used for the administration of drugs to the respiratory tract. Thus, the composition of the present invention can be administered by means of metered dose inhalers (MDIs), dry powder inhalers (DPIs), nebulizers, nasal sprays, nasal drops, insufflation powders, aerosol sprays, and aerosol patches.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para su administración por vía inhalatoria o intranasal, tal como una solución o suspensión en aerosol, como un polvo seco para inhalación o en un aerosol nasal. La composición para la inhalación comprende el cocristal de bromuro de glicopirronio y la lactosa que tiene un tamaño de partícula. Preferentemente, el tamaño de las partículas del bromuro de glicopirronio cocristal y la lactosa puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is suitable for administration by the inhalational or intranasal route, such as an aerosol solution or suspension, as a dry powder for inhalation, or in a nasal spray. The composition for inhalation comprises glycopyrronium bromide cocrystal and lactose having a particle size. Preferably, the particle size of the co-crystal glycopyrronium bromide and lactose may range from about 2 microns to about 5 microns.

La presente invención además proporciona un procedimiento para el tratamiento en un mamífero, tal como un humano, para tratar la hiperhidrosis.The present invention further provides a method for treatment in a mammal, such as a human, to treat hyperhidrosis.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención, sin limitarla en modo alguno.The following examples are intended to illustrate the invention, without limiting it in any way.

Ejemplo 1 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosaExample 1 - Preparation of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose

El bromuro de glicopirronio (2,0 g; 5,0 mmol) y la lactosa monohidratada (1,98 g; 5,49 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (50 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50 °C a 55 °C.Glycopyrronium bromide (2.0 g, 5.0 mmol) and lactose monohydrate (1.98 g, 5.49 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (10 mL) at 50 to 55 °C. °C Ethyl acetate (50 mL) was then added dropwise while maintaining the reaction mixture at a temperature of 50°C to 55°C.

Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.A suspension is obtained and the reaction mixture is cooled to a temperature of 20°C to 25°C and is kept at this temperature under stirring for 3 hours.

El producto se filtró y se lavó con acetato de etilo y luego se secó al vacío a una temperatura de 35 °C a 40 °C, para obtener 3,7g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.The product was filtered and washed with ethyl acetate and then dried under vacuum at 35°C to 40°C, to obtain 3.7g of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose.

El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que se forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.The product was analyzed by means of Differential Scanning Calorimetry (DSC). The XRPD result indicates that a new crystal form is formed, a co-crystal of glycopyrronium bromide with lactose.

La caracterización de XRPD y DSC de los cocristales se representa como GBr1' en las Figuras 1 y 2.XRPD and DSC characterization of the co-crystals is represented as GBr1' in Figures 1 and 2.

Ejemplo 2 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosaExample 2 - Preparation of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose

El bromuro de glicopirronio (2,0 g; 5,0 mmol) y la lactosa monohidratada (1,98 g; 5,49 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (DMF) (10 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (50 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50 °C a 55 °C.Glycopyrronium bromide (2.0 g, 5.0 mmol) and lactose monohydrate (1.98 g, 5.49 mmol) were dissolved in dimethylformamide (DMF) (10 mL) at 50 to 55 °C. °C Ethyl acetate (50 mL) was then added dropwise while maintaining the reaction mixture at a temperature of 50°C to 55°C.

Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.A suspension is obtained and the reaction mixture is cooled to a temperature of 20°C to 25°C and is kept at this temperature under stirring for 3 hours.

El producto se filtra y se lava con acetato de etilo y luego se seca al vacío a una temperatura de 35 °C a 40 °C para obtener 3,83 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.The product is filtered and washed with ethyl acetate and then vacuum dried at 35°C to 40°C to obtain 3.83 g of glycopyrronium bromide and lactose co-crystals.

El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que se forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa. The product was analyzed by means of Differential Scanning Calorimetry (DSC). The XRPD result indicates that a new crystal form is formed, a co-crystal of glycopyrronium bromide with lactose.

La caracterización de XRPD y DSC de los cocristales se representa como “GBr2” en las Figuras 1 y 2.The XRPD and DSC characterization of the co-crystals is represented as “GBr2” in Figures 1 and 2.

Ejemplo 3 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosaExample 3 - Preparation of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose

El bromuro de glicopirronio (2,0 g; 5,0 mmol) y la lactosa monohidratada (1,98 g; 5,49 mmol) se disolvieron enGlycopyrronium bromide (2.0 g, 5.0 mmol) and lactose monohydrate (1.98 g, 5.49 mmol) were dissolved in

dimetilformamida (DMF) (40 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió gota a gota metil etildimethylformamide (DMF) (40 ml) at a temperature of 50 °C to 55 °C. Methyl ethyl was then added dropwise.

cetona (MEK) (80 ml) manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50° C a 55 °C.ketone (MEK) (80 ml) maintaining the reaction mixture at a temperature of 50°C to 55°C.

Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a 20 °C a 25 °C y se mantiene a esta temperatura bajoA suspension is obtained and the reaction mixture is cooled to 20°C to 25°C and kept at this temperature under

agitación durante 3 horas.stirring for 3 hours.

El producto se filtra, se lava con metil etil cetona (MEK) y luego se seca al vacío a una temperatura de 35 °C a 40 °CThe product is filtered, washed with methyl ethyl ketone (MEK) and then vacuum dried at 35°C to 40°C.

para obtener 3,06 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.to obtain 3.06 g of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose.

El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que seThe product was analyzed by means of Differential Scanning Calorimetry (DSC). The XRPD result indicates that

forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.forms a new crystal form, a cocrystal of glycopyrronium bromide with lactose.

Ejemplo 4 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosaExample 4 - Preparation of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose

El bromuro de glicopirronio (1,0 g; 2,5 mmol) y la lactosa monohidratada (1,8 g; 5,0 mmol) se disolvieron enGlycopyrronium bromide (1.0 g, 2.5 mmol) and lactose monohydrate (1.8 g, 5.0 mmol) were dissolved in

dimetilsulfóxido (DMSO) (15 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (60 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50 °C a 55 °C.dimethyl sulfoxide (DMSO) (15 ml) at a temperature of 50 °C to 55 °C. Ethyl acetate (60 mL) was then added dropwise while maintaining the reaction mixture at a temperature of 50°C to 55°C.

Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene aA suspension is obtained and the reaction mixture is cooled to 20°C to 25°C and kept at

esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.this temperature under stirring for 3 hours.

El producto se filtra, se lava con acetato de etilo y luego se seca al vacío a una temperatura de 25 °C a 30 °C paraThe product is filtered, washed with ethyl acetate and then vacuum dried at 25°C to 30°C to

obtener 2,5 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.obtain 2.5 g of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose.

El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que seThe product was analyzed by means of Differential Scanning Calorimetry (DSC). The XRPD result indicates that

forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa.forms a new crystal form, a cocrystal of glycopyrronium bromide with lactose.

Ejemplo 5 - Preparación de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosaExample 5 - Preparation of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose

El bromuro de glicopirronio (1,0 g; 2,5 mmol) y la lactosa monohidratada (0,5 g; 1,38 mmol) se disolvieron enGlycopyrronium bromide (1.0 g, 2.5 mmol) and lactose monohydrate (0.5 g, 1.38 mmol) were dissolved in

dimetilsulfóxido (DMSO) (10 ml) a una temperatura de 50 °C a 55 °C. A continuación se añadió acetato de etilo (40 ml) gota a gota manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 50° C a 55 °C.dimethyl sulfoxide (DMSO) (10 ml) at a temperature of 50 °C to 55 °C. Ethyl acetate (40 mL) was then added dropwise while maintaining the reaction mixture at a temperature of 50°C to 55°C.

Se obtiene una suspensión y la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de 20 °C a 25 °C y se mantiene aA suspension is obtained and the reaction mixture is cooled to 20°C to 25°C and kept at

esta temperatura bajo agitación durante 3 horas.this temperature under stirring for 3 hours.

El producto se filtra, se lava con acetato de etilo y luego se seca al vacío a una temperatura de 25° a 30 °C paraThe product is filtered, washed with ethyl acetate and then vacuum dried at 25° to 30°C to

obtener 0,88 g de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.obtain 0.88 g of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose.

El producto se analizó por medio de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado de XRPD indica que seThe product was analyzed by means of Differential Scanning Calorimetry (DSC). The XRPD result indicates that

forma una nueva forma cristalina, un cocristal de bromuro de glicopirronio con lactosa. forms a new crystal form, a cocrystal of glycopyrronium bromide with lactose.

Claims (19)

REIVINDICACIONES 1. Un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, en el que el bromuro de glicopirronio y la lactosa están presentes en una proporción estequiométrica de 1:1, 1:2 o 2:1.1. A glycopyrronium bromide cocrystal comprising glycopyrronium bromide and lactose, wherein glycopyrronium bromide and lactose are present in a stoichiometric ratio of 1:1, 1:2 or 2:1. 2. Un cocristal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,50;9,12; 9,78; 10,84; 12,48; 13,7; 14,28; 14,38; 15,80; 16,18; 16,90; 18,16; 18,62; 19,36; 19,40; 19,54; 20,06; 21,06; 21,56; 21,92; 22,72; 23,38; 24,34; 24,64; 25,14; 25,76; 26,20; 27,02; 27,34; 28,52; 29,50; 29,98; 30,76; 32,52; 33,28; 34,64; 36,10; 37,06; 38,08; 39,18; 42,6643,26; y 45,38; ± 0,2° 20. 2. A cocrystal according to claim 1, characterized by an X-ray spectrum with characteristic values of 2theta a: 5.50;9.12; 9.78; 10.84; 12.48; 13.7; 14.28; 14.38; 15.80; 16,18; 16.90; 18.16; 18.62; 19.36; 19.40; 19.54; 20.06; 21.06; 21.56; 21.92; 22.72; 23.38; 24.34; 24.64; 25.14; 25.76; 26.20; 27.02; 27.34; 28.52; 29.50; 29.98; 30.76; 32.52; 33.28; 34.64; 36.10; 37.06; 38.08; 39.18; 42.6643.26; and 45.38; ± 0.2° 20. 3. Un cocristal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,58; 10,92; 12,1; 12,76; 14,44; 14,48; 15,92; 16,28; 15,92; 16,62; 17,32; 18,22; 18,68; 19,4; 19,82; 20,22; 21,1; 21,62; 21,64; 22,08; 23,02; 23,42; 23,96; 24,44; 24,72; 25,32; 25,86; 26,34; 27,08; 27,46; 27,64; 28,62; 30,08; 30,38; 30,86; 31,28; 31,68; 31,92; 32,58; 32,90; 34,30; 34,74; 35,14; 35,50; 35,86; 36,44; 37,16; 37,80; 38,42; 38,74; ± 0,2° 20.3. A co-crystal according to claim 1, characterized by an X-ray spectrum with characteristic values of 2theta a: 5.58; 10.92; 12.1; 12.76; 14.44; 14.48; 15.92; 16.28; 15.92; 16.62; 17.32; 18.22; 18.68; 19.4; 19.82; 20.22; 21.1; 21.62; 21.64; 22.08; 23.02; 23.42; 23.96; 24.44; 24.72; 25.32; 25.86; 26.34; 27.08; 27.46; 27.64; 28.62; 30.08; 30.38; 30.86; 31.28; 31.68; 31.92; 32.58; 32.90; 34.30; 34.74; 35.14; 35.50; 35.86; 36.44; 37.16; 37.80; 38.42; 38.74; ± 0.2° 20. 4. Un cocristal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un espectro de rayos X con valores característicos de 2theta a: 5,44; 10,76; 12,48; 14,34; 15,76; 16,10; 16,48; 16,84; 18,56; 19,28; 19,98; 21,48; 21,88; 22,66; 23,36; 24,16; 24,28; 24,60; 25,08; 25,14; 25,72; 26,18; 26,94; 27,36; 28,48; 29,46; 29,94; 30,24; 30,72; 31,70; 32,12; 32,76; 33,24; 33,54; 34,12; 34,60; 35,36; 36,18; 37,06; 38,00; 38,24; 39,12; 40,24; 40,76; 41,36; 42,00; 42,58; 43,24; 43,94; 44,82; 45,36; 46,24; 46,70; 47,76; ± 0,2° 20.4. A co-crystal according to claim 1, characterized by an X-ray spectrum with characteristic values of 2theta a: 5.44; 10.76; 12.48; 14.34; 15.76; 16.10; 16.48; 16.84; 18.56; 19.28; 19.98; 21.48; 21.88; 22.66; 23.36; 24.16; 24.28; 24.60; 25.08; 25.14; 25.72; 26.18; 26.94; 27.36; 28.48; 29.46; 29.94; 30.24; 30.72; 31.70; 32.12; 32.76; 33.24; 33.54; 34.12; 34.60; 35.36; 36.18; 37.06; 38.00; 38.24; 39.12; 40.24; 40.76; 41.36; 42.00; 42.58; 43.24; 43.94; 44.82; 45.36; 46.24; 46.70; 47.76; ± 0.2° 20. 5. Un cocristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado por un único evento endotérmico a aproximadamente 172 °C determinado por DSC.5. A cocrystal according to any of claims 2 to 4, characterized by a single endothermic event at about 172 °C as determined by DSC. 6. Un cocristal de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que el cocristal está en forma micronizada, opcionalmente en el que el cocristal micronizado tiene un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.6. A co-crystal according to one of the preceding claims, wherein the co-crystal is in micronized form, optionally wherein the micronized co-crystal has a particle size in the range of about 2 microns to about 5 microns. 7. Un cocristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como un medicamento, opcionalmente para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis.7. A co-crystal according to any of the preceding claims, for use as a medicament, optionally for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchitis, asthma or hyperhidrosis. 8. Un procedimiento para producir un cocristal de bromuro de glicopirronio que comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, el procedimiento comprende las etapas de:8. A process for producing a glycopyrronium bromide cocrystal comprising glycopyrronium bromide and lactose, the process comprising the steps of: (a) mezclar bromuro de glicopirronio y lactosa en un disolvente para formar una mezcla de reacción;(a) mixing glycopyrronium bromide and lactose in a solvent to form a reaction mixture; (b) calentar la mezcla de reacción para obtener una solución;(b) heating the reaction mixture to obtain a solution; (c) añadir un antidisolvente a la mezcla de reacción;(c) adding an antisolvent to the reaction mixture; (d) enfriar la mezcla de reacción, convenientemente bajo agitación;(d) cooling the reaction mixture, conveniently under stirring; (e) filtrar o secar por pulverización del producto obtenido tras el enfriamiento; y(e) filtering or spray-drying the product obtained after cooling; and (f) secar el producto, si es necesario, para obtener cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa.(f) drying the product, if necessary, to obtain co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que en la etapa a) el bromuro de glicopirronio y la lactosa se disuelven en una relación molar relativa de 0,5 a 2,2.9. A process according to claim 8, wherein in step a) glycopyrronium bromide and lactose are dissolved in a relative molar ratio of 0.5 to 2.2. 10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que en la etapa f) el producto se seca al vacío a una temperatura de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C.10. A process according to claim 8 or 9, wherein in step f) the product is dried under vacuum at a temperature of from about 35°C to about 40°C. 11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el precipitado de la etapa e) se lava mediante el uso de un disolvente tal como acetato de etilo o metil etil cetona (MEK) o una mezcla de los mismos.11. A process according to any one of claims 8 to 10, wherein the precipitate from step e) is washed by using a solvent such as ethyl acetate or methyl ethyl ketone (MEK) or a mixture of the same. 12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que la lactosa se selecciona entre lactosa monohidratada, lactosa anhidra o lactosa amorfa, opcionalmente en el que la lactosa es una lactosa monohidratada cristalina.12. A process according to any of claims 8 to 11, wherein the lactose is selected from lactose monohydrate, anhydrous lactose or amorphous lactose, optionally wherein the lactose is a crystalline lactose monohydrate. 13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que el disolvente se selecciona entre dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o mezclas de uno o más de los mismos.13. A process according to any of claims 8 to 12, wherein the solvent is selected from dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA) or mixtures of one or more thereof. 14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el antidisolvente se selecciona entre un disolvente aprótico, cetonas, ésteres, éteres, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo o la metil etil cetona (MEK) o mezclas de uno o más de los mismos, opcionalmente en el que el antidisolvente es acetato de etilo o metil etil cetona (MEK).14. A process according to any one of claims 8 to 13, in which the antisolvent is selected from an aprotic solvent, ketones, esters, ethers, acetonitrile, acetone, ethyl acetate or methyl ethyl ketone (MEK) or mixtures of one or more thereof, optionally in which the antisolvent is ethyl acetate or methyl ethyl ketone (MEK). 15. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que el precipitado seco de cocristales de bromuro de glicopirronio y lactosa de la etapa f) se microniza, opcionalmente en el que los cocristales micronizados de bromuro de glicopirronio y lactosa tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.15. A process according to any of claims 8 to 14, in which the dry precipitate of co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose from step f) is micronized, optionally in which the micronized co-crystals of glycopyrronium bromide and lactose They have a particle size of about 2 microns to about 5 microns. 16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que en el la etapa b) la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 50 °C a 55 °C para formar una solución.16. A process according to any of claims 8 to 15, wherein in step b) the reaction mixture is heated to a temperature of 50°C to 55°C to form a solution. 17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que en la etapa d) la mezcla de reacción se enfría a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, y la mezcla de reacción se mantiene a esta temperatura bajo agitación durante aproximadamente 3 horas para obtener un precipitado.17. A process according to any one of claims 8 to 16, wherein in step d) the reaction mixture is cooled to a temperature of from about 20°C to about 25°C, and the reaction mixture is kept at this temperature under stirring for about 3 hours to obtain a precipitate. 18. Una formulación farmacéutica que comprende un cocristal de bromuro de glicopirronio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente, en la que el excipiente aceptable para uso farmacéutico comprende uno o más tensioactivos.18. A pharmaceutical formulation comprising a glycopyrronium bromide cocrystal according to any one of claims 1 to 7 and one or more pharmaceutically acceptable excipients, optionally, wherein the pharmaceutically acceptable excipient comprises one or more surfactants . 19. Una composición farmacéutica que comprende un cocristal de bromuro de glicopirronio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis, el asma o la hiperhidrosis. 19. A pharmaceutical composition comprising a glycopyrronium bromide cocrystal according to any of claims 1 to 7 for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchitis, asthma or hyperhidrosis.
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