PT109445A - Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose - Google Patents

Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose Download PDF

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO APRESENTA CO-CRISTAIS DE BROMETO DE GLICOPIRRÓNIO COM LACTOSE. O BROMETO DE GLICOPIRRÓNIO E A LACTOSE NOS NOVOS CO-CRISTAIS ESTÃO PRESENTES NUMA PROPORÇÃO ESTEQUIOMÉTRICA DE CERCA DE 1: 2 A 2: 1. OS CRISTAIS SÃO CARACTERIZADOS POR XRD E DSC. TAMBÉM SÃO APRESENTADOS PROCESSOS PARA PREPARAR OS NOVOS CO-CRISTAIS. É AINDA DESCRITO O USO COMO MEDICAMENTO DOS CO-CRISTAIS, EM PARTICULAR, PARA O TRATAMENTO DE QUEIXAS RESPIRATÓRIAS, COMO DOENÇA OBSTRUTIVA PULMONAR CRÔNICA (DPOC), BRONQUITE E ASMA. SÃO TAMBÉM APRESENTADAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS CO-CRISTAIS COMO INGREDIENTE ACTIVO.

Description

Descrição
Co-cristaís farmacêuticas cristalinos de brometo de glxcopxxrónx© com lactose
CAMEO OS. CNVENÇAO A presente: invenção refere-se a cs-cristais de brometo de glicopirronib e lactose, a um processo para a preparação dos co-cri seals té à saã: utiliração çomo: u® medicamento, em particular:, para o tratamento de queixas: respiratórias,, tais çomO: doériça bbst^ crónica tDFQG), feranquite e asma. A invenção também se refere a uma composição f a rmã ç ê at i ca; comp reenden do: Oo- e r is t a: i s de h r orne. t o: da glícopirroiiiÇ: como ingrediente atiço,
ASTECÊDENCES DA INVENÇÃO ... 0:.. brometo.. de. gi. i copar r bei o.....(. t amfeéra.. conhe aid o como .. fatom e t o.. do...................... gl i e optr rotated é um antagonista do receptor rau scar ini. ço e utilidade no; tratamento da incontinência urinária ÍDS 6 214 7 92 e U:S 5 91;2 7 60), sialorreia {Tscheng, Z: .AnniFhacmacathet, 200 2) , h i p e r i d ro a e {D S 20-10 0 2 ?6 32 9) , b exi g a hipe r a C i v a e tratamento pré-cirurgico, E também um broncedilatadar .ant ieolinetgico e utilidado no tratamento da asma: e doença pulmonar obstrutiva crónica iDPOO), Os broncodi iatadores a n t i - mus c ar i n ices geraimante são considerados: ma is eficazes para a DP QC do que para a asma. O gli^opirxoiâto é um· cat.iSo de amónio: quaternário disponível, sob a foams de um sai de .brome í iSbbl 97 6Q|, sob a forma de um sai de acetato· tDidd76-4.99)sob a forma de m sai de. tos il ato CUl; 9036462}, eaftg Um. Sal de ornai ato (QbS4OdSSd] , sob a forma de sal de sulfato de hidrogénio |USb4it8:2:0.) ,· au sal de be nada to (SS4899739}, ou .como sal de e d lai la to { 0.351223:13.) . ; 0 brometo de .glicopirxônio tem. uma. meia tido curta - de 0,6 a. 1,1 horas.
Uma oea gue as .CQ:ffipos,içòas: farmacêuticas amigem que d ingrediente ; farmacêutico ativo |API} sega estável tanto: química quanto f.in.ic.ament©., foram realizados varior estudos para providentiar novas formas mals adequadas· do AFIi Q uso· de eo-cristais d uma possibil.idade· para melhorar a b i odis pon ib 1 lidad©. e, alem. da. bíodí spon.iM. 1 idade, t ambêra podem ser melhoradas ear ias outras: propriedade.®, como a taxa ... de... di. s.so 1. ufa o:,.....est adi: li d a de... .f í :s i o a,,.....prop r i ebad e.s.. met ã n 1 tas.,........................ hi.grGseopieldade., e stab il idade .química, capacidade: de fluidez © capacidade: de. pu.ri.fícagao.. d c o " c ri a t a 1 i z: aqâ.Q é: um. método de formação, prinei.palmer te, de ligagões de hidrogénio entre uma molécula do JVPi e um cô-forruador, portanto., o API, independent emente da presença, de grupos: ácidos, básicos ou ionizáveis., pode. pofeneialmente ser co:- c c i s t .aliz ado, ϋτη co-eristal consiste num -material cristalino compost o por peio menos dois componentes que suo sólidos à temperatura ambiente de ipxeferèncía desde cerca de 15 a r5°C, Os coexistais nad sâo necessaríamante compostos binários, sendo também conhecidos co-cristais ternários e quaternários.
Um co-cristal farmacêutíca é simplesmente um co~eristal em que pel-o menos um. dos componentes moleculares, é um ingrediente i farmacêutico até to (API) em oonjunto com outra molécula denominada ”co-formadora” que é outro API ou outra substância Idstada no GEAS (lista de ingredientes geralmerte considerados como seguros] do FDA ou aqueles em que a nâo tom r O i dade'' £.o'Í"" fesmbh st rada'................................................................................................................................................
Ao cent r ar i o doo sais, os cd - c;ri s ta i. s na o depen d em d.e interaçdes ionieas e, por i.an to, co-celsfais podem, ser feitos para formar droq as náo.....í on ia. á v eis,.....................................................................................................................
Co- 0.1 i et.a is (são nova s £(orma s... de... es t ado.eó 1 i do que·.... têm.. no vás...................... propr iodados de estado sólido. A co~or ista 1 iração pode melnorar propriedades fisice-quimicas, como solubilidade, taxa de dissolução, estafei.!idade quimica e ponto de fusão. 0 brometo de glicopérrónio ê um antagonista dos recaptures muscarinic os; de ação longa; (LAMAs:) rede n temente aprouado para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica {DiPOC 5 ..
Domes conta ida necessidade de uma nova forma cristal ir: a de brometo de qlicopirrdniG que tenha propr ienades farmaciêutioaò: melhoradas, tais como comportamento mecânico;, sôluMlidadei, taxa die dissolução, estabilidade,: estabilidade quando form: ala d o e Modi sponíbilidade. SOMhKlÕ PA lidéEKíÇÃò
Os presentes; inventores descobriram aqora um novo eo-cristal de brometo ; de glicopirrónio: compreendendo brometo de giioopirrôniç: e lactose, que considera eu considera sub sta n b íiailms dite' as" ne c eis: s idades'' '.acima' 1' 0 s'' "rio voo.'" co -cr ii s t. ia ii s......... farmacéut icos de brometo de gi icopi nónio e lact ose aprese fitam: piropriedádes far.mat^ê:ut:ica:®''''mel:hòrEda:dç tais como melhor solubilidade e estabilidade. Orna melhoria na solubi 1 idade.........do..........br orne te de: g .1 i cop i r cçnM pode ser ps.r tical armem te vantajosa no seu uso em composições £ a ma cent iça ;s:................................................................................................................................................................................................
Consequaniemerite, a presente invenção apresenta um co-cristal de brometo de g1icopirrónlo compreendendo brometo de glicopirróni© e lactose, De preferencia, a. lactose utíiirada na. presente: invenção è selecionada a: partir· de lactose monohid ratada, lactose: anidra o:u lactose amorfa. De preferênci a ,: a lactose ê am raonohddrst© be lactose cristalina, :
Mo rioeo co~ cristal da. presente írteenção,: o brometo be diicopitxonio e a lactase estão presentes: de preferência numa proporpão estequiométriea de cerca de 1:2 a 2:1. Μα notm co~:cri:stal da presos v. e invenção, o prometo de pllcopirroniio e a lactose estão presentes de preferênera numa proporolm e S te quioTRe trica de cereá de 1:1.. Este co-cristal de brometo de gl loop: i iron i©: com lactose· em ratão estequ.iom.étríca de 1:1 carãc-teridã^sb· por um único evento: ondotirmicO: a cerca de 172°Ç determinado por DSC e por um padrão de 01fracçao de raids—X cora valores câracteristícoa do 2 theta era 5,50;......9.12; 9,7S;......10, 84;.....12,4¾.....1:.3:,'2;.....14:,:2¾......14 , 3 8;.....13,3¾........................ 1 6, 18.;· 16,20:; 18,16; 18,62; 19,3 6; 12,49; 19,54; 20,06; 21,06;.......21,56;........21, 92;........28,.9¾......:22,.:580.......24,,240.......24,64 ;........25,14;....................... 2 S, 7 6 ; 2 6, 20; 2 7,02; 2 7,34 ; 2 8,5 2; 2 9, 5 0; 29,98 30,76; ... 32,. 5:2;........33,.28,;.......3,4,,. .64;:.......3,6 ,. ID.;.......37;,. 0.6.;.......38.,. :Q 8.;.......,3.9,. 1:8.;.......42.,..66,;........................ 43,2:6; 4 5,38 ± 0,2°©.
Mo no to ;;o~cr t stai da. presente invenqao, o feromet©: de glicopi troni:© e a i ariose esiào presentes c:e p ro reread a numa propor pão estequiometrica de eerca do 1:2, Este coexist a 1 do brometo de glicôpirrónio cora lactose era razão esteguieiaÉtri-a dè 1: 2 caracteriza-ss por um único evento: endotêrmico: a cerca de 172°C determinado por D3C e por um padrão de didraeção de ra ios-X com calores ç-aracte ris ticos de 2 theta em: 5,44; 10,76; 22,4 8; 14,34; 15,76;: 16,10; 16,48; 16, 84; 18,56; 15,28; 10, 88; 21,4 8; 21,86; 22,66; 28, 36; 24,16; 24,2:8; 24,60; 25,08; 25,14; 25,72; 26,18; 26,54; 27,36; 28,48; 28, 4 6; 2:9,94; 80,24; 30, 72; 31,78; 32,12; 32,76; 33,24 ; 83,54; 34,12; 34,60; 35,36; 36,18; 37,06; 38,00; 38,24; 38,12; 40,24; 40,76; 41,36; 42,00; 42,38; 43,24; 43,34; 44,82; 45,36; 46,24; 46,70; 47,76 5 0,2°θ. !4ó novo oo-cristal da presente invenção, o brometd de ' glib dpi. r r on i o......c.....a.....l ã ei t b se.....ei sit ã o.....presentee......dei.....pref e r ên e i a....................... numa proporção astequloraétrica de cerca de 2:1, &amp;ste co~ cr i s t a i de: p r orne t o de g li cdp i r rdaid com 1 aç;to se em. r a 2 ãd estequiométrica de 2;1 camcteriza-se por um único evente . endot é craí co.....a.....ce rca.....de.....1.12 &amp;C detérmlsadd por DSC e ptr um padrão de ditracçao de raios-X com. valores caracteristlcos de: .2 the.ta emr................................................................................................................................................................................................. 5, 58; 10,5:2; il2,l; 12,76; 14,44; 14,48; 15,92; 16,23:; 15,92; 16, 62; 17,32; 18,22; 18,68; 19,4; 1.9,82; 20,22; 21,1; 21,62; 2 2,64; 22,0:85 2 3, 02; 23, 42; 23, 96; 24,44; 24,72; 25,32; 25, 86; 26,34; 2?, 38:; 27,46; 27, 64 ; 28,62; 30,03; 80,38; 30,86; 31,28:; 31,68; .31,92; 32,58; 32,90; .34,30; 34,74; 3:0, 13 ; 33, S3; 3 S, M; 36 , 4 3 ; 3 7, 16; 37.,· S O r 30,4 2 ; 3i, 3 4 a 0,2^6, A presente rnsstigbo tasede: apresenta 22 ee-'er.rsfca..l da brorsete: de 2licodi,rr6ni ο &amp; lactose pare sti ilaapno eoire ao 2eb.ieâ:?2snto,! de preferência pera uti li cação no tratamento. de doença. or>strui ícs. pulm.oo.ar ordoscs (DPQCb , broiipuito, asara eu hiperidrose, A presente : invenção tambési apresenta. u2ia fo.r.ííí2laçso farmacêutica esmptsendendo os novos eò:~ cristais: de bronatô de q .1 i oopi:r tdn i o e la.et oee da. pre ssr te in.var: ççe„ '"A........:p:t as e n t'el.......i ncs:nç ãs...........ta mbem.........ap r been r a........: 22 a.........f o ripa' 3' a pá o...................... famacêut ics eemptesndendo co-crisiais cie bramiste de .....all espirroo te e lactosepara ut i idréaeâono tratanieritode doença oôst nativa. ροΧϊηοηηη Orenica ÍDFOC) , bronrprite, asna .. o e... 0. ip st rd r ase,............................................................................................................................................................................................ ... A p resent e j i π v:er: çao t ambeb a/p. t es e n t a :22. papões so pare..................... proausór co-iaristals de brometo de glieopirrònio ç lactose, 0: processo compreende:: Ç a i olstarair brometo de pl. iciopirrósio a iaotose num solvente: para formar noa mistura reacional; íb) aguocimento da rui «tara reac i onal para se obtes ursa soluçao; (s') adiei. Pba f am aut.i-solvents à mistura respionui; id) árr:é::fe:cd.meti.tò da mistura reata,ora i, ad8qusds.m.e.ute sob aàitação para o&amp;csr am premi pintado;1 (e) filtragem do: preaipítade; e (f; secagem de precipitada para obter ao-et is ta is de Prometo de glioepirtôrrio e lactose, .ditepostiaámente apes arrefrdimsnto da mistara reacd.dnsl ao pampa d) a puspermio d sees por atam i. radio. de passo ai a prometo de gilcopiironia e a lactose sbe di.ssoiaidos :de praferénpi.a. bums. rapão molar relati/pa entre u,f a 2,2 p r a: f e r eme ia 1 me n te ep.tr P 1, O e 2,2 o a 0,5 a 1,2, Pó passo af o Prometo <io g i í Oogi rrônlo e a lactose sae d i s so: i o idos 10 a m: a dl men te dm: pro d ei on a idr: ar ursa.....tempo: r a: t· ar a: de eearca. de eQOi a cerca de 55®C preteretdmalPdPte de coroa de .....a Q. t C a. oe r cs de dat'd, lie pop aà a) , a ari t 1 ~ a:o loco te è...................... adicionado it mistura roaoianal do .preferência sob agitação g. ata:... d... .got. a..,:......e.. ..map. t ,1 do:... a,... uma.....te mp:e.r a t :a:r a.... de.....S G* C... a.....a Sf> .Ç.......g....................... mistura reaclcnal é ontão arrefecida no passei dl do preferência ;a ama temperatura, de certa de 20SC a aorea 25 o: mar tida a.; opta tempersiura sob agitaçao durante. aorea do 3 horas. De preterõnglu, apds o passo o), a produto é lamado com um soIsente tai coma acot.ato cie et lio eu motileti.lcotopa, (MED). Me passe i)o produto é de proferáoGia soco sob vácuo© ΐί:&amp; preierenoia. a ama temperatura: de earas !5:'Ό a .©erea de diPCd ©e; o predate for sec© pdr aieeiracia ea aes da fiitra.pa© a pda .ss.caaep pode nio s«r rpoepsarla..
Da oo-cristaiis sacos da tararaeto da giiaapiradriaa a iaoiose do pa sac ft podara ainda sea pi, or an la ado s por q ua 1.spa o r me t o d o s: c an hie a idas, Os a©-oar let a is svianoairades da or op a it a da gliaapirridnio. a. lactase .tap up. tapando do pariic:a,la da preferência a a g:ama de ©area da 2: pdoa©©© a S Pica-©as,
De: prof a. ronea, a, a lactase utdlisada no preaese© da presents intenção a iael scion, ssda de entre:: lactose eonoiih.i.drata,d.s:,; lactose· anidra ou lactose aporfia, Da pxafarepal.a, a last asa "1.....1 adi' eis' e"" pp nie:~ hl Sr a t ar! ai"' c'f 1st a 1 'ia a Ί..............................................................................................................
So 1 va dta a a d a qu a d o s a a r a a fc: i à 1 a a ç a a no·· p.r o ee aso da p res an i a: xrrvpncao .iniciai, tas a a o ê ixpxtsa©. a d àrse t il sxti fê a ido .... pDPSP. i , d .í pé t i,1 f o rmsp id a tDMF x, dá pet i 1 ao e tamx dé i Ditoi a p is taras de ao ou pa is de s t a s , dnii~· sei dente adequadas para aiilitapeo .no prosasse da presente intenção pode ser selecionado da solvente ãpadiioo, cetonas, caters a etera© a Pi. si rires de up ou m.ais destes, Easísploa da srti^sdlssntes χη,οΐοοκρ pas não são limitados a aaat.an:i.t.riio> acetona:, acetato da etilo e: mettiesíiaoetona mi. a t u r a s: d o a i ee amos .
De ore teredo: rui, o aeti-sol wufee é acetato de efeilc ou me t 1.1 e t i 1 Ce r D a a iBEd) „
BBEBE DEBfeiBXCÂG QoS DeCEiaQS A Figura I : mostra o padrão cie ρο· HB-ESD de i brometo de glieopixrolato ("GBrO") , co~ctisfeais eeeefíeialeeoce puree de brometo de yixoopirrbnio e lactose ("GBrt”' e 'biSrE''i, uma austera fisioa de bromere de gld eópi rrol ste e mor^oividrato de lae tope D'dixSt'; d Leeoose1 nero-eido atada (’Gibi o 'fe) . F Pigora 2 mostra eu roas DSC de brometo de gireopferro Io to i^GBrõ";, ce-oristád. éssetexaImesté pare de brometo de "" gl x d dpi rr fedi r o e.....1 ae to se'.....{'** GBr 1' ") ,......bò- c r i eial e s s eo e' x a liter te..................... pare brometo de glicopxr rdn.xo e 1 setose Í!,GBr2"b e iosa d X s t. ar a f 1 s x ea. de drome t o d e q X rcep x rre ia t e d: Ia ct os' e .mono; ·-bxdratada (’bBBrXfeao’G *0 ponto A represents a desidratação da .....I ai: t ooe Xidn b Bi dm a fed *......................................................................................................................................................................... DIB XBIÇM.... DBX ABBâGÃ.... DJI... IMVBFCFQ............................................................................................................................... a presente ; ieveação descreve s produção de uma terms, poXimbeXXea or xo t a 1 iria do brometo de g l icopi rrónio goe pede ser obtida como o o---cristal com. laofeooe>
Os novos co-drlStale de brmmets cio qliooplrr:ô:n.io e a lactose da poesente ítinoncslo apitasentam diversão van ta gen a in ciai.ado,· mias- neá limitadas ao aumento d.â tara de disso!ação sem compromisso .d.a. esa.tafc.ilidade termadieamica s mel00.0:1.as das pro:prieda:d:es em re laças: 1 es ua:b 11 idade e bi odl sponlbíllda do, d preseste! invenção tapifeèra deedreve uma ioiitLilapao farmacêutica: comersendesde e novo: co~cristsl de brome te de glicoprrr dials e lactose-
Os eo-cristais tem eido estudada lot sus ivsmeet e primelpalmente devd.do ao potencial de props iedades tarmacêuticae raelhosadas, incluindo biodisponibrlidada-, tara de dissolução, higrostopí cidade, estafcll idade iisiea, p roce s s ab 11 idade de p u ri f ic a çl o, compres s i el I i da d e,......f l o ir da r e v 1. e .a. iit 1 i,: to caso de etcuepçao de co-cristais de med i eat is ritos em ia se ... de opme.r o .1 a: 1 :i..s spg 0.., e p rpgx a ma. de e nsa 1 g s e. 1 ini com de. r â....................... slgrd.fíeativemepte maio susto e mtnss arriscadis do que os de novas entioaides químicas (dGEs), ume, see que os em·--cristãis: ria o envolvem; medi f tea.pão estrutura], das moléculas orietnais. os t:0“Crí stars são sólidos que soo materiais or 1 atei imos compostos oe; duas ou .mau.s moléculas na mesma rede cristalipa:.
Sin qae coda eompad&amp;sde e definido oomo am storao, am iâo os soa raid ecu I am não osso las riodifi cagão &amp;s true oral da molécula. orfgxnaX. So contrasts; css os saca, s$ intsragdes iricssísoiacalares: nil o sac i.dmicas., isas for gas traoas some iisascca da l:iidrsgania, fascas de: Ixpagdo e da Vss der deals.
Decide a maior cempixetdadg. da oca as doa i nca cristalina, os om~eristsis ; também sac saxes propensos a sofrer t rads forma adds1 poi fmórf 1 cas, m API am co-cr lotem s ado ira formar per i srampio: sea. ve t os ox:; hidratoo djuxanfe a erie oafi aaqâo ou armasenairemto. A Agência Europeia do bedteameetos def ine co-trristais o paio;; '"** doc.r 1 ft ads': são os trr a f m r:a.s c r i.:s f a I d a ae: oo asm' if xrida S: 'per........................ do is· oa mats coisposaeiss numa reiaqso ssteaniieiaétraoa dot i a 1 da o .n de o a r ran jo n a rede or t s t a t x:n a n so: d A a. s;e ad o- an .1 x a a ç ô s s i cm tea s " .
Qs: co-mri stems de brometo de qifcopirrdnio e Ido toed da p r e soar be iq r eq.gdg· p gdgm sg t.....o r g pa. r ad os q o: t s ar c d s:... ll to do s........................ xxioloindOo ifas aêe I licit a do á adíoâe de áíitimaol renne, t eodo l oeia do sri oxofiaidi oadao, homogeneização de a l t a pressão {hPR; e cogggfBgao pox atonxi zaqao.
Ce~ cristais icons 1st era nsaia. plural idade de oonipoideris 0:000. d e t e re. i n ad a era a a e e a t eq u i etas t r i era: era qt; e d I r e r e n. t e a e s pés:..:, es Intsrsqeei através de liqsçdss de aid tog·# rile s ostra a.
Os os -•cristais: da ocooetD Ob q.iicopir rondo e lactose da seorda cos a: presence invenção possuero. virias propor odes as etocad.o de gdi sept rods is e lactose. De preferência., oe soeria tais da presente isventâo itera sms. raeâo e:steqsttsaét:r.iça na gasta: de 1:2 a 2:1. A. redo ssteqaioiiéte ice retere-.se I ratio do ndmero de motécutas na célula uai.t at ia do eo-· cristal. h raeâo ssteqsidtnetrisa pede aar determinada por t; s e ti i c e a an a 1 i t 1 coe c o nde o ida a , 'Ha px:. e dente a oe ertçã·© e radio ee t sq a 1 oe é t r d' ea' éi dst e r mi da dá....................... opit osso nas: quant ..0tidos de anqeed.rso.ses aos .sens usados na s e a p.r eps r a da d" "d"" arts 1:1 am do "' p rod do o t i nai la dr da no o qs e.....did........................ è detetada lactose livre. Método 1 - AH.igs.0 ant.í-solveste .se -o r ia. to; d,s:.. de.. b r ooq to.. tis.. ,g. 1,1 c.o pd. r rón,i o... :e... .la.et Pet;.. d a.. ρχ.Ο: se ti te........................ inveneàe pOdSit ser obtidos por: ta} Miatuxa: do broifteto de gl ioopirrônio e i.aotoss: ds preferencia xtuma raoão rrioiar relativa, eorqvraendiba estro 0,5 o 2,2 prolerorteialoeste 1,0 e q 2 o st 0, o a 1,0 a em, solvents pare to ratar tea a tris tara reacionai, O sei vents é de preferencia ; ssieersaado do dioeòiilaslfó;t.í,do iDMsD;:, tiiraat il fornamida ÍDMF] , dimst I lacetamlds: çDMéd ou mcsPutas de em ca ma is destes. ib] dquOjçer: a mistura reacional até st optar ame solacsio.
De preferência, a miatara ra.eoionai e a pré ei. d a a. am.a temperafara ide cerca de 40 °C a cerca de 55* C, de pceferèccia de cerca de iâO^C a cerca ce 55;>Ρ para forma:.·: ursa solução. (e í c dl c l s e a r 1 s n t am em. a c a mi. a t ara r se. c: i o a a 1 , sab aiqltsçao, em. antir-solvente do preferdnci:a am solvente aprotico. dr;ti'--aoÍ-aeatçe !;niscg.nidos áncluetí, mas nlio estão limitados ai c:erona.s, esteres, éteres, acetecrtriIo, Ctrl acetato, met i leci icsmtona e meat aras de um ou diais decree. (d} .arrede d imen t o d e mi sfore r :e ac I oral eo d a g í t a ç a c;, íe) iFi.iltração do produto ou secagem: per atomieugâo d© produto.,......e.............................................................................................................................................................................................................
[.Π Secagem safo vácuo; epos fil.trár o produto para ofeter .'©Pç cr 1 st; ai c...i de,.. ib reme c o.... d e.....g 1 .1 oop i r r dp io.. .p......1. actoae.,.........................................................
Se o produto; for seco por atcoiriapâo pode oar ser neeeoeário pos secagem ido produto.
Mo passo liei; acima, o ant i-sol vent C: é .odiei oriado ge t a a çota à mistura reaoi.orai e a mistura reacíocai é .martida. a uma temperatura ide serra die oCdS· a cor.ca do d©*C para obter uma suspensão. :')·.? pretorêocia, no passo (d; aeima, &amp; mistars roacionai pode sor arrefecida1 .a uma: temperai x:râ de oaípa. de ICc'C a cerca dd 25 “d o: a mistura reaciQnsX ê mantida: o a 0¾3¾¾ de temperai x:jpas ale dessa de; 20 aC d: 2h°C soe agitapoo dura;:·;:te 5 nsxis para o P tor pin: pro dip x t ado .
Após at f iltriapáo,, o precipitado obtido ao passo (ο) podo sor lassado at ilibando· um soisente de preferência acetato: de oil lo ou meti let x icei ona, iMPio . da etapa f} , o produto pode sor soe o soo odoxio a uma temper at ara de seroa do .15:'3d a cerca de 4 0°d, &amp;. lactose· util. peada, no: processo de a Cerdo com a presente intenção pode: ser fp:nGhidraio de lactose cristalina, lactose .....dnid f a du 1 act o se:"" amor i a, de pro fer ede .1 a'. X a d i o se mono ~:·..................... h i dx.a te d a cr i s t a 1 ina. us co-çristais obtidos pelo processo da presente: intenção .....t o r am ae &amp; 1. ,i s a do s; por did r a çâo em pé de r a: los.- K iXR R pi e...................... cslorimetria dei tarredura diferencxal íDSÊ/u A s:p:álíse; mo s t r ou :g ue; uma. nos a 'forma o r d:s t al. in a: nr x co per 1. a t al de 'Prometo ds glidopirrmnio e lactose é formed a.,
Se ra Os XH 02, a redoiha de dados foi. real irada a temperâtxxra ambiente usando radiação monocromática de dixKd na repilo 2Θ entro 1,5° e: 4.1,5®,, que é a parte .maio distinta do padr:1o XRFD. 0: padr a o do dífraoção foi recolhido em duas feitas: do 20 [1,515 5 20 5 22,5* para a primeira e 1:9,5 Λ 1 28 5 41,5 ° para a segunda) com am tempo: de expos 1 cao de 4 5 s cad a. dsnhuma suit ração: de fundo oa alisamento do curva foi aplicado aos padrões ΧΗΡΟ.
Para apresente invenção, as propriedades de fusão for am obtidas a partir do tarmggramas DSC, registrados corn urn aparelhb dec flux© do calor DSCB22e [Mettier^Toled© GmbH,
Slip a) :, 0 DBC:8£2e for calibrado para a tempo ratar a e ertalpia com um pegueno pedaço de Indio [p. f. ~ 155, 6 ° C; 5Hf - 28,45 J / g) . As amostras [cerca de 2: mg) foram seladas em cadinhos de alaminio ipadrão de 1Q pl, inseridas em pinos e aquecidas no DSC de 25 ° C. a 300 Λ C, a uma taxa de aquecimento de 18 ..... C / mini: 1S2: .seco, c om .um ca n d a 1 de. SQ : mi / mim'., f .P i:..................... utíiirado para purgar o equipamento DSC durante a medição.
Para a presente invenção, a merda de massa devido ao solvente o u per da de á gua d os c ri. s t .a is foi de ter mi nada por .TC h / .. Dili·. A monitorização do peso da amostra, durante o aquecimento: num apare, f hg TGA / S DT AS 51 e [lie f,t 1 er - Te 1 e dg GmbH, Sg 1 çg; f, resultou numa curva de pese versus temperatura, Q TGA / SDTA8 5le foi ©alibrado pera a temperatura com índio e alumínio. As amestras foram pesadas em cadinhos de alumínio de 100 ui (Mettier Toledo) e seladas. As tampas foram seladas antes cia medição e os cadinhos ague eidos no TC A de 25 a 300 C a ama fcasa me aquaeimento: de la C. .m::La--d.., CD ado© da rod am i llmad© para purga. d auâliae eiad©.©©© ©a© os or-ciCs rai.s da ©rsagga da qI;ioepisr:ds.de o: lacrdse d©m sms. rarao esdeqalomedrias de :1:. 1 tea· \m daisa seeste andbtdrmic© a ©area da i7d0c decsrmisad© ; per DSC a pi com de did raça© ©sracterlstioos apeesantadoa abaimo ,
Ά análise i também indicou que picos de difracçao aaracterlsticos cie co-cristais de b tome to de qlicopicrdnio e lactose icom ursa ratão estequioruétriçá de 1:2 podem compreender; um ou maia picos apreséçtadoç abaixo- e tem arn unicp: everlo endofcémi co a cerca de XlcdC determinado por DSC.
'' .¾...........ae â i .1 ao": t ambóit i edi c ou...........cp re picos 'de dd :£ r ecçs e..................... esraoterietices dé eo-cristaie de brometo de glieopirróeio e ia e t © se com uéua r a rã o eo t e qoi ooá t. r 1 .ca ds: 2: 1 e pedom compreender ; omi ou sais picos apresentados; abaiòo e teo ma ... do oco... aoe π i p an do t orb a c o a cercã se 1.2 2d G Gd i.e d aVi ti add pó r...................... D CG .,
Método 2- ; Ca~c:r.lstai imagim u .asm de oa~p:reaipi tacão pox teia r o f 1 u i d i, tacão o a rsia.r o ^ r a a a ao és ae-cristais de femo-meto da gl icmpirrànio a- laelose da praaanfca iriteayáo: podem ser oidtidoa rcti tirando am
Mi a £ o £ r e:ae t a r r um t a aa t O: £ m :i m t o a at r u t e; t aéo ao um "tea atem da: mie,roeapa.isd .ooéheaida na estada· da téaaiaa cuta pasts gama --de.............mi: amem :éa e t aa ee.............e............mi e aod lei d r ii a aefe r e s,..............y a a ia a e t...................... raícfo£io:âcto£ ao. reaeéem aiaroocetirote£a:d;> ou team to a de .... m,í c rama yen, st ccoah amimo... .poda.... aer.... ué i 1.1 a. ad o:... xms t a... mé t o do,.........................................
Ma praeanté ,in.eem.dãa, d ti iixou~se can processador/ micaof ioidi tieador ÍMlaxotluidicm, Modele Mli CRt) qua oeinpmseede ama câmara cosi cosais de reação de ? 5 gm da diâmetro a eg o idos por um rndduie de p.rooe:Ssamento: atuai liar com. cada,ia de reaçãa de 2 00 ym de diâmetro, Q método compreende oo sagoirctes pasmos; 1. Dissolver o ÃPI tbromoto de glicopirrónioj 8 lactose nem so 1 vent e apropriado 8 colocar a solução1 num primeiro ressrvstdr i© de entrada. 0: solvente ê de preferência selecionado ; de dimet ilsalfcaldo fDMSQ), dimetiif©rmamida CDM'Ft, dimet ilacetamiáa íDbb) ou misturas de um ou ma i s destes, 2, Colocar : tira ant I---sol vente num segunde reservatório do entrada. Dei preferência, o an ti “solvente è selecionado do .....grupo''' '.que compreende': s d X vente1''' a prbt icoi, cetena.s: i, éster es"' s..................... éteres de preferência acetona, acetonitrilo:, etil acetato ou mo 11. l o 111 c e ton a e mi e t u r as: de um ou max s des t es , 3 , T an t o a so 1 n çã © do pa.s so (i b) c omo o ant i - s o i ve n t a do pa ss ©1 {2), são pressurisados através de uma ou mats bombas in tens i f load or a s puma cor ren t e combi nada pa r a q mi. c r o r e a fc o r.* Λ bomba intense! Isadora é prelerencialmente operada de mo do a criar uma pressão de 20 tPsi. De preierónera é .mantida uma rado de X i2i de solvente e anti-solvente utllibando uma bomba perístáltica que é usada para impor a rafad desejada. 4. bmbas as bolubdes interagem dent ro do mieroreator a nível de nano-esciàia para formar uma suspensão de partículas por co-precipitação para formar um co-eristal de brometo de glícopirrdnio: e lactose. Método 3 - Método de co-cristalicação através de redução de tamanho- de parti calas através de moagem húmida. €o-cristais ide brometo de glicopirrdnio e lactose dia presente irrveriíção podem, ser obtidos atilimando um micro reator um reactor mieroastrutarado ou um reactor de imicrocanais. Qualquer miororeator ou: reactor midroestraturado ou reactor de miccocanais conhecido pode ser utilirado rest e mátodo. ......Na presente ii:n ve»çam, a t i I i zou :-se um proces sedo r /.................... reiorpfiaidif ioador fMi oro f I urdi CS/ Modelo MRl CR 5} quo compreende ; uma; o amar a: com cana is de: reação de i 5 um de diâmetro seguidos por um module de prooessamento: auxiliar com: : ca na i s de.....r aaçâ o de, 10 Ç p ds: di. iâme t ro. 'Co -o r is. t aiS; i de bt qmet q de q 1 :.rç qplr r qn: i q e 1 a ç t qse d a, presen te inveiuçião: podem ser obtidos por;: 1. Sus peps ãq do RFL {brome to de qliçopirrêinio): e lactose num anti-seieente apropriado e colocação da suspensão: num resarviátáríd dé entrada. De preferência/ d antí-solvente é selecionado; de solvente apr6tíco:, cetonas, ésteres e éteres de preferência acetoni trilo, etil acetato* met ileti ice torra e misturas de um ou mats destes. 2. A suspensão e pressurizada através de ama ou mâis combes intersificadoras para a(s:) nicroeanai ;uis) . 3. A auspouse o retorna ao reservatório de: entrada sendo r cprcs;:u r 1 zadu através da uma ou mais bombas: intensificadoras para oís} mlerocanal (aisjΛ bomba i n ta os i d ieâdor a é preréréneialiiéíltà operada dé modo a criar uíria pressãoide 20 kPsi- De preferência é pant ida df»â ra zão de 1: 2 de solvente e antinsolvente uti lizando uma bamba perí stá It.ica. quo è osada para impor a razào dosejada . 4 v 0 número de c 1 cl o.s a través do ís) m i cr o ea: n a 1 (a i 3:} é definido de acordo com a pureza do: co-cristal alvo final,, .....que... pode.... ser.... dete rmi n a do.. pel o,.. es peei a li s.t .a.... na.. :.m:a t. è.r i a........................................
Método 4. ·— Coagelapao por atomlzação {Spray Çoxigaaling SCI
Co-cristaís ide brometo de qlicopirrónic e lactose da presente invenção popem ser obtidos peio processo de congelação por atõmizedãP: descrito em K02C1 5036799, aqui incorporado na sua totalidade ;por referência, Compreendendo os seguintes passos.: a) alimentar uma mistura fundida deibrorneto de glieopirrónio fuma primeira substância) e lactose fuma segunda substância) que são capazes de f ormar co~c r is ta i s para um atomizador; b:) atomisaria mistura fundida got!cuias; ç4 solidificação das gotioulas e® partículas; e di recolha ; das partículas do co····;riscais do brometo do sfli cool r r ó n 1 o e 1 at c t. o s e.
De preferência, os co-criscais do brometo do giicopirrondo o lactose obtidos pelos processos dá presente invenção são micronizãdos, 0 co~oristal de acordo com: a invenção pode ser obtido na forma finamente dividida utilizando métodos conhecidos no .....e sta do'''' da'' tmcni ca *.....Os''' métodos''' conhecidos''' de'' m i cr ohi 1 açlb^'' de..................... substâncias activas, tais como o mo in ho de jacto de ar ou as tècnicas de modoho de tela cónica, podem: ser usados patá micronizar o oocristal de brometo de glloopirrbnío e lactose da presente ± nvenç ao para uso numâ: c ompo aição ta rmaçá: at loa..
Por ex ettplo, para adm 1 pi st ração do pó- Cria tal ta rrna ç ê u t i c o de brometo de gi icopi rr ó.nro e lactose por inalação, o tamanho de partícula pode estar na gama de cerca de £ mi crons a 5 microns,: A lactose utilizada nos processos acima mencionados pode ser monohidratoi cristalino, anidro ou amorfo, de preferência lactose monoh1dratada cristalina, OS: co-crd atai s de brometo de :giicopi:rrfon,ia s lactase da presente inivençao podem ser formoledos numa composiqão. farmaoêutioa compreendendo^ os oo-erlatais e opoionaimerite rd;, ou maia eum irisa tee a / ou cenuirmocivoo f a.rmaceu ti cadent e aceitáveis:, ; Exeipiontas e termo eased ves f a rmaeéa ti came n te acei t átei a adequodds send se d dp s oo es t ado da técnica insloam t r a n ape r t a do r es , dd 1 u e n t es. * age n t ea mo 1 ha rr t e s, a a e π t e s ss a i sd .on an t as, 1. i ga n tes, revest ime ;nt o s, each i m e ,n t os , de s.d r r ar t e s p i abri. d i sa ates, de s i a t e gr an t e s, coaset va nt es sextas tartes, sufc>stânsias tempão, que podem set utiliçados na ''tGtmeiessêe.',.....;.......................................................................................................................................................................................................
Us. eomp g:s isce s· ta: rmas e ai; ds:a:,s. osmpx e endenfo O' oe e S:·-· o.r ,1 si a i :S...................... somo iagredisnfce: estive podem set uti-litada® somo um medi sarnento,; em particular, para tratar queixes respiratórias, tais como doeaqs: obstrutiva pndmoear oretica {DeOC), fo r o a qu i t e e gumg, â presente ; ln.vepçao· apresenta adada: um método para o tratamento de ai maíadiero, tal como um, hnmmno, para o tratamento ;de áosnças respiratórias, iniisrmrtdr ias ou oo st nut i V a s Ou r voas o 1'r e a o, tansa como a. urde e a asrta, cuia mét odo compr eende a admdmistrasao do ume. quant idade terapeufc ioamente e. ficar de uma eomposiaâo iarma.oeai.iea compresndeado oo-'-orista,iu: de brometo de glicopirronio e lactose de i acordo com a ore sen te invenção, ft método de tratamento pode ser earaeterizado polo facto de o oo-cristal do prometo de glicopirrónie e lactose ser admioietrsdo era quantidades rterapeuticemente eficazes ao paeiente.
As composições: farmacêuticas podem ser preparadas misturando c:o··crisfa 1 de brometo de glicoplrrónio e laetose da presente invenção e urn ou mats excipientes f arma cent Icamente a c e i t a V o .1 s. A dosagem; e;modo de administração podem ser decididos peio e spe cl a M s: t a n a ma: t ê r ia , com. pa s e no c o nb e ei men fc o ge pai,: .... As compos içoe s ta ma cêu t iea s.... podem ser formu 1 a âa.s pa r a... .ser:.................... administradas. por qualquer via adequada, incluindo oral, intravenosa^ .par entérica, inala torta, intran.asal,. tópica, subcutânea cu intramuscularr As formas dè dosagem adequadas fneiaem, mas não estão 1imitadas a comprimidos, cápsulas, pós, formu 1 açòes áe libertação: sustentada, pomadas:, géis, cremes, supôs itor los, got as para os olhos, ''patches'' t; ransder mí cos, xa r ooes, soluções, suspen soes, aer os sói s, soluções para aebuiIsadoras, puiverisações nasais e outras.
As composições £armacêutleãs da presente invençãe podem der administradas1 por qualquer método adequado utiiicado para administração de fdxmâcos ao aparelho respiratório, A composição cia presence i,nvenção; pope assim ser administrada: util irando .1 r.a iadores de dose medida fMDI), inaladores de: pé seco (DPIJ ,i nebulisadores, pu 1 veri nadores nasais,- gotas nasais, pàs: de insuflação, pulverieaçdes e "patches" de p α 1 te r 1 taça o. dum. modo de malicaçâo da i nveuçao preterido, a compos.;.ça o farmacêutica da presente inyencâo ê adequada para administração por inalaçao, tal como inalação de um aerossol sol uçsd sii snap en s ào, de um pó s ée 0: pa ra í: na. 1 aça o i ou" s p r ay nasal. A composição para inalação compreende co-eristal de brometo de: g 1. i c o pi. r r ón i.o e lactose com tamanho de pa rticuia adequado.......................
De preferência, o tamanho de partícula do co~cristal de brometo de giicopí rroni o e lactose pode estar na gama de cerca de Z microns a cerca: de 5 microns. A presente ; intenção proporciona ainda um método para o tratamento: nua mamí f ero, tal como um. .ser humano,, pa ra tratar a hiper idrose.
Os euerplos a seguir visam ilustrar a invenção,, sem a limitar de forma alguma.
Ilpxilfp!:© 11111111 ^'^iSi^^i^llli^^llllP^ilifili5·^ i s: belllllbrdmebo | ppl giicopirrónio M lactose
: Brometo de g.1.1 copi r:r6nio {2,0 g; ϊ :ϊ 1Ϊ J 1 111 gillll5149 mmol) IÍIIIíí^íeíís| et| | dimet ilsulfóxido (DMSO) (10 raL} a orlilltemplilduiil di 15{|f § |a{ lu| INI 1IS-ÍIÊI1 Em s e g u i d a, a d i c i ο η o u - s e acetato de e t í 1 ο Μ5ρ§φΜ3Λ 1; llltitebd©'''''"!.......... i s t u r a r e a c 1 ο n a 1 a um a temperatura .Jp. 1 §0 % |
ffec. I ;llloh> :t pda uif ΙΙίΙρΒίροηο i: o e a itl s t u r a r e a c 1. on a 1 iila r refeerda Wi 1. alia. dimperliiildllpP 2.0 °C a, 2:-50 C: |: a a if 1/1a·gldlld g||.n: t e 3 h&amp; llprddatO: lllli li!trado e lavado com 1¾¾¾ plPledl 1| sob vácuo a. urna temperatura de 35°C a 4Q*C, pa.ra produzir 3,7 g de co-crístaís de brometo de glicopirrónío e lactose. G produto foi anal isado utilizando calorimetria de varredura diferencial (DSC). O resultado do XRPD indica que uma nova forma cristalina, eo-cristai de brometo de çjlícopirrònío com lliácSie (#1 sillllÉilllIPÉdilill i e 2, .Emipipld! PllllllllDreparolil: {|le llbolorl st a i s H <§e .foidmetlillllPillllllll gl.lllopp:lm<|i:ll|ll|. lectosililii
Adicionou-se brometo de glicerronio {2,0 g > 5,0 atmol) e monohidrato de lactose (1,98 g; 5,49 mmol) em IIÉlte^(111.^...¾ 11É!(IIÍ!!!Í!Í!Í!Í!Í!Í!Í õSfCi Em seguida, adicionou-se acetato de e t i do (53 mi): , mantendo a mi senta reacional a uma temperatura de οϋ'Έ a O. ,f'i u ♦ E obt ida uma. suspensão © © mistura reac lona i e arrefacida ã uma. temperatura, de 2Q°Ç a d5°C e mantida a esta temperatura sob agitação durante 3 horas. 0 produto .foi filtrado- e lavado com. acetato tie etilo e seco sob vácuo- a: uma temperatura de 35°C a 40® Ç, para produuir 3,33 g de coloristais de brometo de giicopirrbnio e lactase.
Op roduta fob an adi s ado util, i ea ndo- ca d orlmet r ia: de ca r r ed:u :r a diferencial ; (SSC) . Q: resultado do XE PD indica gue uma nova £c r mu o r: i s f urina: > um co -cr ia· t a i d e b r eme t o de g 1 loop i rrendo com: lactose :foi formada ilustrada como GBrl nas figuras 1 e r\. f...................................... ......................................................................................................................................................................................................
Exemp io 3 Preparação de co-cristais de brometo· de glicopirrónio e lactose .ftdioxonou-se brometo de glícerronio 12,0 g; 5,0 mmol) e mono hidra to : de lactose íl>:98 g; 5,.4 9 mmol} em diaetilfdrmãraidã (bSFI (40 mL) a uma temperatura de 53 °C a 55 °C..
Era seguida,: adicionou-se etilmetilcetona (MEE) (30 ml}, mantendo a mistura reacional a uma temperatura de BQ°C a 55 aC. É obtida uma suspensão e a mistura, reacional ò .....etretec.i.da a uma t;emper;atura de 20' 2 ^ 25^*2 e mantida a estai: temperatura sob agitação durante 2 horas, f f p: :i::Pípdd;|pl ! |i ίΐΙ# 1 f! MPPf i| í|pp'b'| vacuo faffuma h ^''^r. P&amp;X:affffpfi pdftoiiiff ff ttf ff f:iiifa de co-cristais de brometo de |§i--^ii^iiPife· i* if ff iIPÍoduto foi lllildlllllilllillladipifb|§fb|imetria f gfff vdifr|di||:inll·1 Í p;pi|;bt:NPPi;Nl Í|:d||| . l|||lÍ|Í||I;Ío fdlf f|ii| |||;||||||gue í|»|. f^úf^0M:^Í ffiopífaIIdif de |f|íeo||||§||ρ fibff c ° a$ ia c t o s e £ o 1. f o rma d a.
Exemplo 4 - Preparação de co-cristais de brometo de | :|fdipdpiiiibtÉnmèíIÈ·: iaα:β!:1;!!!!!!!!!:;!!! i I ÍÍÍf£ dild-si J::ii|!pi|::| fffffÍlfffff|§|:ÒppÍf£:Ídnl:p^ f Ipdddhiiirató :ddl|;Íid|oÍi|ll|l| 8fff§flfff5|f 4 9 remo 1) ere direetí isul fpiidóff;: I .dd &amp; 'ttiL ) ãffffUÍÍfff|lI|è if f||ift :| f fdfi 5; Õ °||||||||;|:|:;G::. | || |:pdpi|#fdl;iii' ! adici|d:nd;i:iil diilillliiJiPPia adiilafpfiiipd ffiilfllf |ilPl Ilidi |#|.| fçf painlilido a. rdii:ii^ϊ' 'it% · fiaflff f :ii||.
1 if pbiiiidll Uffa OiUlpddciidiilli a. ffflflfiilid f badiihiifX......i| :i;id:ifi:#^^c íçtP |d#if I dl|pi|:X:ÍÍ u |i||p:|' f 2f§flffff a 2:iiii|ffif liff :.::;:11;;;;:;:;'|| tjidbffãgiilliçiii pillpp rii οχ·ά|^ίΐϊ||ΐ:ΐ: f if :pid:|i:|p| li'i|||: ί 111 alii I#· i aili|||||p ΜοΙΙΙΙΙΙΡΙ: ifèill dl if; I eco ||| :f'ffb| |a,|di| |f |ia· ff|#a|pf|^ fo ffa fpiddudid f| f fiipf fgfffg11 liidii s td' |dfffifliff b r oilfffiffff§ieff: § iJiipif ilbf ibf. iflf fldi b dd i| f :f| filblltf'd fpp:íifffptÍá.ptaffffu·t:i:x ildPiÍiMio ffd|i|i:rtreeirl,ã fdl fi§ri#dPi:| || diferencial ; (DSC) , O resu .11. a do do XRBD indica que uma nova forma cri atei in a, um: co:~ cr ia tal. do brometo de giiccpirrdniu com lactose;foi formada
Epempio 5 treperaçao de co-cristais do brometo de giieopi rrènio: e lactose ddicionou-se brometo de glicoplrronio (1, 0 g; 2,5 mmol) e monohidrato ;de lactose í0,5q; 1,3:8 mmoii em dimetiisulferido (DMSO} f 2 ffit í a. ama tampe xai ura. do S 0 °€ a li0 Cc" Êm sega ida, adicionou-se acetato do etilo (49 mil, mantendo a mistura .....r earn lona .1 ar· uma. ' t empe r ar. ara de 5 ΰS a d o- d . É obtida ama..................... suspensão e a mistura resciangl é arrefecida a uma t empe r a t a ra ; de 2 Sl5'b a 2 3 p C o ma n; ti da, a o s ta t empo r at u r a s ob agitação durante 3 horas;. O probate for filtrado e lavado com acetato1; de etilo e; seco sob: vácuo á uma: tempera tu r a de 25*0 a 3Ρ;ώΡ^ para pcbdtioir 0,88 q de co-crlsfars de brometo cie :gÍiCopi.rrpni,o e lUetOíSe. 0 produto foi analisado: utilirando^ calorimetria de varredura diferencial;(CSC). Q resultado do XBFD indica que uma nova forma cristalina, um co--.crist.al de brometo de gi i oopl rrdaio com lactose;foi formada.
Sete Casas 14 de Setembro 2:017

Claims (16)

  1. Rei vindi cações X. Ura.go-cristal de brometo cie gliçopiurrOnio oaraetefi por compreender brometo de gilcopirrônio e lactose.:
  2. 2. Um : co-çristái cie acordo com a re i v Xndi oucão 1, ca r ac ter 1 nado por a 1 a o cose ser selecionada de mono- hidratoi de lactose/ lactose anidra ou lactose amorf a.
  3. 3. Um oo-cristal de acordo com s rei vi adi cação 1 ou 2, earactsr izado por a lactose ser um: mono-hidrata: de: lactose, cristalina.
  4. 4. IM I co-cristal dé acordo com qualquer ;uma das ............................................rettihdicapo® s..........1..........a..........3 7 car a c t. é r ie ad o por.........a.........ratio.................... estequi©métrica de brometo de glicopirrdnio e a lactose ............................................3:01- de- dérea. bd 1 ; £ a b ; 1 ................................................................................................................................... ............................................5. *.........Urac:p - cr i st a X.........de.........a sor do com qual que r.........uma........da.S.................... reirindreações 1 a 4, caraoter i cadc por a razão estequibmétrica de brometo de glicopirrônio e lactose no co-cristal ser de 1:1.
  5. 6, Oro iço-cristai de adordc roera qqaiqusi: ama das rsicindicagbes: 1 a 4, caraotetirado por a rarâo estequioiroé trica de br orne to de gllcopírróeio e lactose: no co-cristal set de l;2,
  6. 7, Oro ico-oristal de acordo com qualquer uma das raíein d rcaçOeS: 1 a 4, caraeterirad© por a rarâo òáPequroroétricá de Pxoroeto dó qlieopirrdn.io s Lactose do co~cristal ser cie 2:1. .........................................3 v.........0:m......et-criada 1:........de........acordo........com.........ga ai quer........uma........da s....................... reiroindicaçdes: 1 a 5, earacterírado per e .spectre* de ralos ........................................X com.....daiores :d;a râoterletido.s de 2.teta όπι; 550 8.,. 12....................... 9 λ 78;: 10,84; 12,48; 13,7; 14,28:; 14,38; 15,80; 18,18; 17,80; 18,16; 18, 62; 1 0, 36; 13:, 40; 13, 54; 20,06; 21,06; 21,55; 21,32; 2 272; 23,38: ♦. 2 4, 3:4; 2 4: , 6 4 ; 2 5,14 ; 2 5, 76; 2 6, 20; 2 ? * 62; 27,34/ 2 8, 5 2 ; 2 3, 50; 23,3 8-; 30, 7 6; 32,5 2 ; 33,28; 34,64; 33, 10; 3706; 38, 08; 33,18:; 42,66 43,26/ 48., 38 í 0, 2 ° ô .
    3. Oro ice-eri.stal de acordo Coro: qualquer uma das te·lai..ndlcaçoes 1 a 4 e 6 , ca mete ri ta d o per espec-teo cie mios X ; com calores, caracterlatidos de 2teta .em 5,58; .........................................10, 9:2:' 1:2', 1; 12:, 7 6 ; 14·,' '4:4:; 1:4,: 48 ; 18 , 92':; 16,3:8'; 10','' 92';........................ "5 f £9 - ·| 7 9:·> , 1 8 Λ> ο ♦ Ρ &amp;£ ' 1C> â · ΙΟ £ 7 « 7 Π 7 9 - 7 1 1 « 21,62; 21,64; 22,03; 23,02; 23,42; 23,96; 24,44; 24,72; 25,32; 25,86; 26,34; 27,08; 27,46; 27,64; 28,62; 30,G8; 30,38; 30,36; 31,28; 31,63; 31,92; 32,58; 32,90; 34,30; 34, 74 ; 3.5,14; 35,50; 35,86; 36, 44 ; 37,16; 37,80; 38,42; 33,74 ± 0,2 °Θ.
  7. 10. Urn co-cristal de aoordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e 7 , caracterifado por espectro de raios X com valores caracteristicos de 2teta era: 5,44; 10 ,· 16; 12, 4 8 ; 14,34 ; 15, 7 6; 16,10; 16, 48; 16,84; 1 -8,3 6; 19,28; 19,98; 21,48; 21,88; 22,66; 23,36; 24,16; 24,28; 24,60; 25,08; 25,14; 25,72; 26,18; 26,94; 27,36; 28,48; 29, 46; 29, 94; 30,24; 30, 72; 31,70; 32,12; 32,76; 33,24; 33,54; 34,12; 34,60; 35,36; 36,18; 37,06; 38,00; 38,24; 39,12; 40,24; 40,76; 41,36; 42,00; 42,58; 43,24; 43,94; 44,82; 45,36; 46,24; 46,70; 47,76 ± 0,2°9.
  8. 11. Um co-cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterízado por um único evento endotérmico a cerca de 172°C determinado por calorimetria de varredura diferenciai (DSC;. 12 , lím : co~cr.i$ tal de acordo cora qualquer uma. das rei^indiicavQdS: .a.nfc.ec lores, qargeterisada por o e0-<cr istal ester numa: forma miçrooimada. U, Um ; co-"omi.3tai cie acorde com: a reivxTrdieaçâo 12, caracterirada: por o co-e riscai miar on roa do ter um :.. acanho de part r,cu 1 a n a carne de cerca de 2 mi cr cus a cm r oa de 5 mi e r oa s .;
    11. Um; oo~ cristal. de acordo com dual quer ama das ...........................................r er vipd ica coes.............ao t errores .............paru..............ut li. ima c â O:............oca»..................... me d i c am e a to.
  9. 15.. Um; oo-cristal de acordo com qualquer: uma das: reivíridicaqfoes a at: er í ores, para uso U.O tratameatD de doença obstrutiva pulmonar crónica IDPOCi , bronquite ou asma, IS.·,. Umi co-cristal de acordo com qualquer uma das .reivindicações a ater lores, para uso ao tratamento da. hiperidrosm.. 17. ψrosea so para a produção^ de um co-cristal de bromet o de q.l i çóp: i:X r ósi,o ear a.S te ri a: ado por., compr sender .for orne .to·., de...................... glícoplrrónio e lactose., DOK®>ceeodsndo. $. processo qs P 3. S S G 3 Cl 3 .v (a) dissolver o brometo de glicGpirrbnio e a lactose num solvente paca: formar ama mia tara re acionai; •jb.;} aquecimento da mistura reaclonal para: se obter uma suspensão; (c) adicionar um an ti -solvente. .gota. a gota á, mistura ,re acionai; .............................................{d}"arXef ecimerito"da mi.s tar a resol ©aai'" âdedu ábame.&amp; tie "abb.................. agitação? ..............................................{&amp;} f ilt X: â :g® ® do pro d U £ O: í e.............................................................................................................................. {Ti secagem de produto para obter.· co-cristais de brometo ...........................................de... g:.1 loop i r r:pn i p... :e.. 1 act o s; e............................................................................................................................... 1,8. Processo de .acordo com a reivtndldaçlo 17:r o-aracter irado por no: passo a.) c. brometo d.e fixcopirrônin e a lactose serem dissolvidos. numa proporção molar relativa de Q, S: a 2,, ,f,
  10. 19,, Processo de acorde com a reivindicação 17 ou: 1§:, caraotericadO: por rio pass©: f) o produto ser seco sob vácuo: a uma temperatura de cerca 35°:C a cerca: de 4Q:<>C. 2.0, Processo de: acorde. com qualquer uma das reivindicapdes II a .10;, ca ract eriçado. por o. precipitado ao passo e) ser lavado stilizandG um solvente tal como acetato de etilo ou metiletíloetona {MEK;} ou Uifta mistura dsstgs,
  11. 21-, Protesso âs acordo cois qualquer Uma da;s: relvindrcaçoes 17 a 2:Θ, carasteeizado por a lactose ser selecionada, a partir de lactose, mooohldratada, lactose anidra ou. lactose amorí a; 2:2... Pro ees so de ator do com qua ique r uma. das rei vi nd £c açoe s 17 a 21:, ed que a. lactase é u® ma:no:-.M..drat© de lactose ...........................................cristalina,,......................................................................................................................................................................................... 22, proCe.ssQ de: acordo; cora qualquer Uma das. relvindicaçOes 17 a 22;, caracterizado por o solvente: ser selecionado de dimetils dl fétido {.DMEQJ , dimetí liormamida (DSEJ, dimetila.ceta®id3. {'DMA.) ou misturas dê um ou maís destes,:
  12. 24, Processo de acordo soft qualquer uma das relvindieaqSes; ............................................1.7" a 23 x ca raoterirado'' p d r 0 aut i - s dived t e:" ser: è é'1 é cl d.ná do................... a partir de solvente prétido, ceioo.as, esters, éteres, ace fconi trilo:, acetona, at 11 acetato, metiletl ice tona ou misturas de um os maís destes.
  13. 25, Processo de acordo com. qu.aí quer uma das reivindicações: 17 a 24, caracter ícado por o antí-sdlcente ser acetato de et.Ho aa matiletiIcetona ÍPJSKp .
  14. 26. Processo de acordo οο® dualquer uma das reicindicacpes ............................................1' 7 a 25.'/: ca r a c t .eriçado. por o precrpi t add seco d a: do:~................... cristais de Prómeto- de qiicopirronlo e lactose tio passo ............................................f 1.....se r m i c ron ir âdp:,............................................................................................................................................................. 21... prcpea so de acordo com a: te iiiud ica ca. o· 2. 2, earactericado por os c©:~cr istals mícronirados da fercmetO: de gllcopirrdnio: e lactose taram um tamanho de partícula da cerca da 2 microns a cerca, de 5 microns..
  15. 2. Processo de acordo com qualoner uma das rei cindi capões: 17 a 27, caracteriçado por no passe d) a mistura reacloral ser âqaéolda a uma. temperatura da 50:φϋ a .5:5 H: para formar uma s o l up.! o.
  16. 22, Processo: de acordo com. qualquer uma das: rsicindicacOos ............................................11 a 22,: earact® r 1 z ado por no passo {d í a. ml s cura.................... reactoual ser arrefecida- a uma temperatura de cerca de 20:oC: a cerca de ZS'^0 e a mistura rèacionai ser .mantida a esta temperatura:: sob agitaps©: durante cerça de 3· .horau até obter um precipitado. 3:Q. bma focmulaça© farmacêutica. ca rae te ri cada por compreender eo~cristars de brometo de glicopirrénio a lactose:: de acorcfó com qualquer uma d a d relmindiçacoe-s 1 a ............................................1Έ " e"' um:'' ou raa' í a' ér clip rei n t e s d a. rmacé ui tl bamé atei aeé.i' ta. vier si............. ............................................31 *..........Uma.........ter m ul a ç S o..........turma eê u a ioa.........de........a e o r do.........com........a........... reivindicação 30, earacterirado por o exci p sente f armaçe utleamen te a.ce. i t a veil epmp ree nde ym oa ma í s t en sioac tu. vos . 3i. dme composição farmacêutica compreendendo os co-cristais brometo de g! icooir rónio e lactose de acordo com qualquer uma das reivlndicaçoes I a 1©: para utiXitapio no tratamento de doença obstrutiva pulmonar crónica fbPOC) t; for on q u i t e o u asma...
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10662152B2 (en) 2016-06-08 2020-05-26 Hovione Scientia Limited Crystalline pharmaceutical co-crystals of glycopyrronium bromide with lactose

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840002646A (ko) 1981-12-09 1984-07-16 고니시 진우에몬 구급용 반창고
US5122383A (en) 1991-05-17 1992-06-16 Theratech, Inc. Sorbitan esters as skin permeation enhancers
US5460820B1 (en) 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
US5403588A (en) 1993-11-23 1995-04-04 Santa Ana, Jr.; Cesareo T. Disposable body deodorant pad and deodorant preparation therefor
US6214792B1 (en) 1996-04-12 2001-04-10 David Lew Simon Method for treating acute and severe diarrhea
US5919760A (en) 1996-04-12 1999-07-06 Intensive Narcotic Detoxification Centers Of America, Llc Method for treating acute and severe diarrhea
US5976499A (en) 1998-09-04 1999-11-02 Johns Hopkins University Macroscopic sweat test for cystic fibrosis
US6433003B1 (en) * 1999-04-23 2002-08-13 Arthur M. Bobrove Method for treating hyperhidrosis in mammals
GB0504463D0 (en) 2005-03-03 2005-04-13 Arakis Ltd Method of crystallisation and purification
EP3415127B1 (en) 2007-10-18 2023-12-20 Rose U, LLC Topical glycopyrrolate formulations and a wipe containing thereof
MX2011000405A (es) 2008-07-18 2011-03-04 Prosonix Ltd Proceso para mejorar la cristalinidad.
CN101756942B (zh) * 2008-12-25 2012-05-23 天津金耀集团有限公司 一种经口腔用肺吸入粉雾剂
CZ20098A3 (cs) 2009-01-13 2010-07-21 Zentiva, K.S. Lékové formy inhibitoru tyrosinových kináz
CN102451173B (zh) * 2010-10-22 2015-02-18 山东新时代药业有限公司 噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂
KR20140012989A (ko) 2011-02-17 2014-02-04 시플라 리미티드 글리코피롤레이트 및 베타2-효능제의 조합
JO3510B1 (ar) 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
CN105106200A (zh) * 2011-05-17 2015-12-02 珍珠治疗公司 用于呼吸递送两种或多种活性剂的组合物、方法和系统
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
AU2013100007B4 (en) 2013-01-04 2013-05-23 Novartis Ag System for treating chronic obstructive pulmonary disease
GB201301721D0 (en) * 2013-01-31 2013-03-20 Prosonix Ltd Pharmaceutical Preparations
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
PT107166B (pt) * 2013-09-16 2018-12-28 Hovione Farm S A Síntese e engenharia de partículas de cocristais
EP2913332A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
FR3023177B1 (fr) 2014-07-04 2016-08-12 Centre Nat De La Rech Scient (C N R S) Procede de preparation de co-cristaux par evaporation flash
WO2016071862A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Glenmark Pharmaceuticals Limited Inhalable pharmaceutical composition comprising glycopyrronium
PT109445B (pt) 2016-06-08 2018-11-06 Hovione Farm Sa Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10662152B2 (en) 2016-06-08 2020-05-26 Hovione Scientia Limited Crystalline pharmaceutical co-crystals of glycopyrronium bromide with lactose

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