PT108368A - Produção contínua de partículas - Google Patents

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DIVULGA UM MÉTODO PARA PRODUZIR, EM MODO CONTÍNUO, MICRO E/OU NANOPARTÍCULAS DE COMPONENTE ÚNICO OU MULTI-COMPONENTE, TAIS COMO PARTÍCULAS DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS OU CO-CRISTAIS. O MÉTODO CONTÍNUO COMPREENDE OS PASSOS DE 1. PREPARAR UMA PRIMEIRA SOLUÇÃO QUE COMPREENDE PELO MENOS UM COMPONENTE E PELO MENOS UM SOLVENTE E UMA SEGUNDA SOLUÇÃO QUE COMPREENDE PELO MENOS UM ANTI-SOLVENTE DE PELO MENOS UM COMPONENTE COMPREENDIDO NA PRIMEIRA SOLUÇÃO, 2. MISTURAR A REFERIDA PRIMEIRA SOLUÇÃO E A REFERIDA SEGUNDA SOLUÇÃO, POR MEIO DE I5 MICROFLUIDIZAÇÃO PARA PRODUZIR UMA SUSPENSÃO POR PRECIPITAÇÃO OU CO-PRECIPITAÇÃO, 3. ALIMENTAR A REFERIDA SUSPENSÃO A UM SISTEMA DE FILTRAÇÃO PARA SE OBTER UMA CORRENTE DE CONCENTRADO, 4. ALIMENTAR A REFERIDA CORRENTE DE CONCENTRADO A UM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO; 5. ATOMIZAR A REFERIDA CORRENTE DE CONCENTRADO UTILIZANDO PELO MENOS UM ATOMIZADOR; 6. SECAGEM DA REFERIDA CORRENTE DE CONCENTRADO ATOMIZADA PARA SE OBTEREM PARTÍCULAS, 7. RECOLHER AS REFERIDAS PARTÍCULAS. PARTÍCULAS DE COMPONENTE ÚNICO OU PARTÍCULAS DE MULTI-COMPONENTE, PARTÍCULAS DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS, PARTÍCULAS DE CO-CRISTAIS E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÃO TAMBÉM DIVULGADAS.

Description

Descrição
Produção contínua de partículas
Domínio da invenção A presente invenção descreve uma abordagem em. modo Continuo para a produção de partículas com ingredientes ativos farmacêuticos (APIs) , exc.ipient.es ou combinações de APIs e excipientes (por exemplo, co-cristais e dispersões sólidas amorfas). A presente invenção utiliza a ||);lêÍ:;í|iií;|i:i|ão |õ;||Ítr©.|pÍ||: para :/ou ,ã||||| interação molecular entre as correntes de solvente e an ti. solvente. Além disso, a presente invenção descreve ura método continuo de separação através da combinação de uma unidade de filtração e um secador por atomização. G sistema de filtração foi concebido pax~a aumentar a concentração de sólidos e, por· conseguinte, a produtividade do processo, tornando a presente invenção aplicável à produção em grande escala. A presente invenção está no domínio técnico dos métodos para produzir partículas de componente único ou multí-componente (por exemplo, co-c:rístais e dispersões sólidas amorfas) de forma lãiprfã ou cristã|.ína, ||ipm tamanhos d|||/part.ículã!l(;iiill !i|i cr o /lllll' ou nano - es cã|ã'; ||||
Descrição do estado da arte |H aflíli! :.portfólipl |pe :|| produtos íe: pesenúbillllment: o ê t M por ί||ον$$ϊίϊ;/ propriedades físico-químicas pobres, que normalmente se traduzem era problemas de solubilidade, A fraca solubilidade ê uma das principais preocupações na administração de fãrtnaços pela via oral, principalmente $Írqua!!!llím£ta a ·*|;ίϊ É di§be®ddi{ jjeÍp:S:i:::i;| entendidos na matéria que a taxa de dissolução pode ser melhorada aumentando a área de superfície das partículas i: por miijll de i redupã©
||t. dos mé:tqi$||lil|^ paSllMiNi I depende de uma abordagem descendente (top-down), em que as partículas maiores são mecanicamente processadas. Nestes métodos o tamanho de partícula é reduzido por impacto, pelo que pode apresentar impurezas e limita a flexibilidade de controlar a morfologia das partículas. 0 estado da arte atual compreende várias técnicas para reduzir o tamanho de partícula, tais como moagem a jacto (jet milling), microfluídização, mistura de alta tensão de corte {high shear mixing) e moagem em moinhos de bolas {ball milling) . No caso dos métodos por via húmida., as partículas processadas em suspensão podem ser secas jdtíl|iiii| i$|!í§^ para se obter pfj pô|§: li!!!!! iiiliiiiilÉll;! delbf£%&amp;:{!!! :;ibpl|á^é§i;; | descendente em que do tamanho de partícula desejado é conseguido seguindo uma abordagem de várias etapas. Em primeiro lugar, o API é suspenso num solvente, no qual é insolúvel, seguidamente o tamanho de partículas doAPI-é reduzido por cavítaçã© e, em seguida, pre-ferencialmenfce * as partículas sao secas por secagem por atomizaçáo para se obter o produto como um pó seco (este método é referidos :i:pe'i|i:| S.f§$|. i|fjf|fit.lies como ',:'WiliPol:|silili:|)|| |pd| ^TO|;|||§|||i|a:S beond|og|Í|Í de libildagéPlll désc:e|:Í||it ellllil |||;|a:|o i|||||||nlcâ inç|íií l|||ui|§ ͧxél|loB .He dtil:|l||:l.Q 11111 q. por||i:|:ec.i||p pp r||. at i|ff palllllA piiihte lilllf déSéirevjl||: nir!:|||||iipi|id|i| '|)d:!iàllllPlll p;tdlÍÍ|íãC! ||1<|ίίΙ' |pr l|.su|:|i:|lllll'stt umajlllfedú|:|l|i 1| s:|pí.bili|;ab :í|ílil|||:ÉÍi^^ lÍ:rllcd|;|;|||||!|· métp$|||: dê:|:|;||t<3|| courpreen.de 11|:i||^éterrlliii|l: | :sPslluS:ll||li| partfpIlfaB ||l||pp|i,:#: |;||r©dutoB r|i|irme:di:|iip;l | de feri-t.^^Ιΐϊρίά. um passo de relilao· 1| de lllamlplllllpe pi|||ou.ÍIlllÍ|l all um||l|illi|||ie aume:i|i|l§:iellli tamanho de partícula, e de alimentar as referidas partículas a um sistema de separação por membrana para separar as referidas partículas de acordo com o tamanho. Quaisquer partículas que não cumprem os critérios de dimensão {corrente de permeado) são recicladas para a etapa de redução de tamanho de partícula ou a um passo de aumento de tamanho de partícula. As partículas que satisfazem os critérios de tamanho (corrente de filtrado) pode ser isolado por secagem por atomização.
No entanto,, a moagem, de partículas de API para um tamanho inferior à micro-escala é extremamente difícil com os métodos de abordagem descendente. Estes métodos são muito consumidores de energia e de tempo,· e consequentemente propensos a produzir domínios amorfos, o que torna difícil .....controlar, a |||:r ma....|r|il§|índllllã..j;|§ÍÍ|f ifjlda......do API,................................. ||ps: método s Éll ernat ΐ!|οΡ!!§ί®. parti cu 1 a llllpcluam. abdp|tag.eni. ||asl:|ndlÍllll||||lÍdttom:--up.) lia llliilllllplllll llidntrolo de i!|popriéiãdéi;! d^|||piiili|dia Ctamanho·, l|dens:idid|illl liiirfoiogia,· |||||o:rraãl c2.ir±scàfeiiiiiii etc) é !!Í!pseguido il;||or.........pbmeclp......||Íi||||||ÍlPe 1:.....:|||§df édif ar||......com..........os.......... ; íftr ^!ll||ÍÍici'PliiÍaçãD 'i||iiii| i íquido, ^:>k·;|:!Ϊ^|ϊΐ :311:11¾. adequado lllll lliillfesllll / ; :χ ~ soX:?s^|i^j^i|i!i!i!i!^ fõilláção 1Í1IIII1 partículôis por meio de cristalização e / ou precipitação. Precipitação por anti-solvente líquido tem sido Utilizada na produção de partículas de apenas-API, co-cristais ou dispersões sólidas amorfas. 0 estado da técnica inclui vários métodos para controlar a. precipitação por anti.-solvente: líquido para os compostos farmacêuticos ou intermediários . Chan et al. {Advanced Drug Delivery Reviews, 2011, 63, 406-416}, D’.Addio et al. {Advanced Drug Delivery Reviews/ 2011, 63, 417-426) e
Thorat efc. al. (Chemical Engineering Journal, 2012, 181- 182, 1-34} revelaram a utilização de jatos confinados de líquidos em colisão (confined liquid impinging: jets), misturadores de vórtice com multi-entrada, tecnologias de fluidos supercrítícos, ultra-sons ou misturadores estáticos para controlar a supersaturaçâo e precipitação.
Illlll enfillip·, ; .algu|||i;|| délláÍ!i!ÈÍÍh©:lag;i§|Íf de s alrdillllls ||||Í:|:eVÍÍ|:|:S 510 aUl$$i$i§0 ldÍÍl:ÍIl:Íla. {— ÍÍ|iÍÍ|^i|i!Í^Í|i^i^ prllilli!!!!! em grande escala. Vários processos a jusante para remover ||Í||:SO:|í|||d|e ; utilizadollill? preclpi:ll|áo: 'pdilllian-ti'-áiilp^nte |||||:|;ui||;i|||| são..........também.....||:li;Scut i doa.. j||:||êl:os||||:iitores :||||des:f ed.......... artigos, processos como secagem por atomização, ||||:|:Ífi|::|l;ÍÇão: ou |l;l:ltri:|;io·. Ror et jlillllllli relata que a remoção de solventes em grande escala de ;|||du||i|j: á: um diláfío::! Isto é iii|§ri:ng ípáfte .....^iihdilípiántídade Iffê'''anti so 1 vehtélpeçê:ás âfiõ.......
Zhang et al. (International Journal of Pharmaceutics, III 011, ||||||||||:|||| 13 J:{{{{deS;l revea á de cálcio amorfa por processos de precipitação por anti-liplvehiiii!!! Illlll sãtage!§Í|Í|||p:Í atomização. o métpd<ÍIÍ IÍescr|:|i|||Í|(||^IÍ:| pi||papifãillle uma solução de com atorva.stat.ina de cálcio seguida por filtração a fim de remover impurezas de forma. partieuiada.
Hidroxipropilmetilcelulase é dissolvida em água e a solução é utilizada como aiiti-solvente. Ambas a.s correntes de solventes e anti-solvente são misturadas, sob agitação, produzindo de uma suspensão, que é alimentada a um secador por atomização laboratorial. Shah et al. {International Journal of Pharmaceutics, 2012, 438, 53-60) também descrevem um método semelhante para a produção de dispersões sólidas amorfas de compostos fracamente solúveis que não podem ser processados por abordagens tradicionais, tais como secagem por atomização e extrusãs a quente. 0 método referido compreende a preparação de uma solução de um API e um polímero .iónico, seguido por co-precipitação em meio aquoso. O solvente é removido por lavagem e o co-precipitado é isolado por filtração seguido por secagem num forno de ar forçado ou secador de leito fluidizado. Wang et al.. (International Journal of
Pharmaceutics, 2013, 450, 311-322) relataram a. produção de co-cristais de carbamazepina-sacarina pela adição; de anti-solvente de uma solução contendo o API e o cofarmador, sob agitação contínua. A solução foi filtrada e seca de modo a isolar o produto.
Srabora os métodos acima mencionados serem adequados para produzir e isolar partículas de multi-componente na forma amorfa a cristalina, são limitados peia falta de controlo da mistura do solvente e do anti-solvente, e, consequentemente, a falta de eon t ro-lo do crescimento e do tamanho de partícula. Além disso, é conhecido pelos peritos na ; matéria que a filtração completa de uma suspensão produz um bolo· e promove a aglomeração das partículas e, por conseguinte, a criação de grumos♦ Assim, os métodos compreendendo a filtração completa de uma suspensão sào problemáticos. A presente invenção proporciona, um novo método de produção contínua, que faz uso de uma tecnologia de micro-reação para controlar a precipitação. As vantagens desta tecnologia incluem a. capacidade de se conseguir uma mistura homogénea e rápida de dois ou mais fluidos, permitindo assim o controlo de propriedades das partículas i por exemplo, tamanho, densidade, morfologia, forma ? ppliillliiãili' eft shall n idiiif'' etc}· ..
No domínio da tecnologia de micro-reação, o estado da arte inclui vários exemplos relacionados com engenharia de partículas. A patente OS 2009/0269250 descreve um aparelho que facilita o contacto e interação molecular dentro de uma câmara de reação definida. Com este método, os inventores foram capazes de produzir uma nano--suspensão de norfloxacina com um tamanho de partícula na gama suforaicrónica. No aparelho descrito na US 2009/0269250, o solvente e o anti-solvente são alimentados separadamente a uma bomba intensificadora a um caudal controlado, a fim de alimentar as câmaras de micro-reação e produzir a nano~ suspeiisão, Um dos desafios associados com este método é o facto de, apôs a precipitação estar completa, a concentração de sólidos é baixa tendo em conta as proporções entre solvente e antí~solvente, o que resulta em processos de isolamento dispendiosos. Além disso, a patente WO 2016/016665 descreve uma abordagem ascendente: para produzir -nanopa rfc .teulas· amorfas através de precipitação: controlada de solventes usando a tecnologia micro reação. Esta abordagem também resulta numa baixa concentração de sólidos após a precipitação.
Os métodos típicos de estabilização das partículas em suspensão incluem a adição de agentes tensioativos na suspensão. No entanto, esta abordagem nâo e sempre eficaz ou recomendada por causa do impacto que os tensioativos podem :téÉl^bÍlli|pÍ:lidade do produto. A presellfe,· invenção tem lllpmo: óÍ||etivo|| contornar os inconvenientóil associados à adição de agentes te.nsioat.ivos, utilizando uma nova CÔflIigurâdpil!! minimizando o enve lÉiilpéntollllli;vidãd|ldllllã||||i: produção continua de partículas, seguido pelo isolamento !i!médiã:|i|f dag ilapí icuias ........A presenté|!dd|:|nç:i|j:::''descreve.....umãlllll abordagem continua de separação para ultrapassar os desafios com estabilidade .intermédia dos materiais amorfos e reduzir a necessidade de grandes quantidades de excipientes a ser utilizado para estabilizar os materials produzidos. A presente invenção proporciona uma nova abordagem para, resolver os problemas associados com a técnica anterior por: i) proporcionar uma nova abordagem para a separação durante o isolamento de materiais produzidos por precipitação ou co-precipitação,- ii) permitir um melhor controlo das caracteristicas das partículas; iii) redução da utilização de agentes tensioativos em formulações, iv) apoiar a produção continua de partículas de apenas- API, partículas de excipíente ou partículas que compreendem combinações de APIs e excipisntes (por exemplo, co-cristais ou dispersões sólido amorfo) com tamanhos de partícula na micro e / ou nano··escala,: e v) sendo- edii^|;i|í|il|||iilila prodi|aollii)|||::iiide''':ãpç:ala> ......Sumário-........................... ..... ............. ...................
De acordÍ|||||Íi|i|||P::udl l|Ía ||piiiiiii|e é
proporei o;|||:Íi||||||ó método pã|§I partí^culãillidélliõmponentes unicólle/õh)li||ãÍÍiiou 1 as -diilf||!b:|i||||! 'Componentilllblllieendendo os passos de: - 1|||||||1 - pré:pãr#lll'uml:' primeira solução que cõlipitéénde pelo menos um çompdiihte ® pelo menos pis .solvehll||!|e uma segunda solução que compreende pelo menos um anti-solvente de pelo menos um componente compreendia na primeira solução; ·*· misturar a referida primeira solução e a referida segunda solução, por meio de urn micro-reator ou microfluidização para produzir uma suspensão por precipitação ou co-precipitação; 1-11 ailpiiiiar a referida ®é:è^|ie;|.#lMl^N^Íl::........^llllliiili^l ^®,:íill filtração para se obter uma corrente de concentrado; * alimentar a referida corrente de concentrado para um se cador por at omi a açao - atomizar a referida corrente de concentrado usando pelo menos um atomizador; « secagem da referida corrente de concentrado abominada para se obter partículas; e -recolher as referidas partículas.
Outros aspetos da invenção referem-sè a partículas de componente único, partículas muiti-componente, partículas de dispersões solidas amorfas e partículas de co-cristais que podem ser obtidas pelo método da presente invenção, e composições farmacêuticas compreendendo as referidas partículas de componente único,: partículas .multi- component e, partículas de dispersões sólidas amorfas e partículas de co-cristais.
Descrição das figuras A Figura 1 é vara diagrama de uma forma de realização do método da presente invenção, ãll;||:|n.ra 2 Wilra oSllili fratóllamas de XRPD ellli;i|feui§4ide .. ;nóiiii.:i.;iãda. j lllll! de 111 A) ciiiliilst a:fglllli|êlllll:arbi|tã sacarina, B) sacarina, C) carbamazepína. A Figura 3 mostra uma imagem SEM de partículas de co-cristal de carba.mazepina-sacarina produzidas de acordo com uma forma de realização do método da presente invenção. ΙΙίΕ Fi|ÉrI. llllllliii» liiiliigfãma '|||||||ama | fbrma dilllil:âl|'z:'i:|:i|>. do I !í|êto||! :|a o'.,I©· din||)reeridel||iiii:. Já;dmí|Êl||ía'i||t : 14Í,i|flht|fr\| prdiiiicff H para. |dl||l| i|:fcaÉ||||| d||||| 1 £i|ifía.|:ão| || A Frf:dr||||!|í f|f>s.fcra· |||||ig@ii's|||||^:í|i das· |||l|:|ic:|||as de || f is;^|^i^ÍP:^x-ç^iÍUiO:rx^.^ o Í|p§ÉuridÍÉIÍ em G:onfdrftllÉIiie|||;||| uraii|||||:| || fpÉiiif ·ιϊϋ x'eeli zatçao :i||Í||||mêrdÍ|iS |pa. preuillléli ||||||i:|||;aQ llliipfeiaid - A 5 plldaa pailldtilas ||Ée||fiut icaaoitii^ i||§Pduá§Éb.s' iatrafllss· de iͧf||||proce.séf> d e s c o.n 11 nu© de dd^lll||| .....ipre c.f ||í|t ação.............ãiif'u xda.............âiilll s eoagem............por '|||||Í tom í za.çào........... ltDpa;ÍÍp'tjí:nuoB - |ií| e: partículas dp||í.la.t,icacQna||||:rop:ÍD:naiÍlilllll | |e:|:|:iií 1 i rãil:|||: coff ||ii§p: ageatalllinaí dativo' produziÍl!i!::!|p^ processo descontínuo de co-precipitação seguida, de secagem | p|>r at:|iliã|ilil ^iÍlÍl:|itíiiuoc|||||i||lll A Figura 6 ê ura diagrama de uma forma de realização do método da presente invenção, que compreende uma bomba para alimentar a suspensão produzida para o sistema de iil tração e uma corrente de recircuiação. A Figura 7 é uma imagem SEM de partículas propionato de .....fluticasona produzidas em conformidade com uma forma de realização do método da presente invenção.
Descrição detalhada da invenção
Embora os métodos descritos no estado da técnica para a produção de partículas com tamanhos de partícula na micro e / ou nano-escala já fceaiha Còmbihadò a precipitação por antí-solvente líquido e secagem por atomização (ver Zhang et. al., s upr a disc u ti do) es fees dois passos de pro c es s o foram operados em modo descontínuo. A combinação de precipitação por ant. i-solvente i í qu i do e secagem por ataraisação sob a forma de um processo continuo é complexo por causa das diferenças nos caudais para a mesma escala.
Por exemplo, à escala laboratorial, um. micro--reator a ser utilizado para a precipitação por antí-solvente líquido pode ter um caudal de 20 - 3 0 kg / h e um secador de atomização pode ter caudal de l kg / h. lllPlêm. di ssOi|l|o li fune íonament.o de ú§lii!Íiçador i||Í|Íl!Í:tomi saçãil lldiret amentiliiiii'' a|:'' pãilir.......de......prec ipíi llpao......por liiiiiiliiii: - s o 1 v eulii!........ f 1 i.qu$ii|i|| a efíciêu|i|Í|| do ||||||i:lone |||| coniÍÍ:plÍÍ:|:èmed§e:||||Í||rendlmentO' do^lpiidiesso·,· |§i||||ib· ã. ba|HÍÍ: carga sólida â entrada do ciclone resultante do baixo teor de sólidos na suspensão resultante de precipitação por anti-solvente líquido. Os inventores da presente invenção superaram este problema ao alimentar- da suspensão a um sistema de filtração para se obter uma corrente de concentrado antes de alimentar a corrente de concentrado a um secador por atorai zaçãd. Ko entanto, a adição de um passo adicional para ura método para a produção de partículas com tamanhos de partícula na micro e / ou nano-éscala é contra-intuitivo uma véz que a adição cie uma etapa adicional aumenta o tempo de residência, o que seria esperado para aumentar q; tamanhô de partícula.
Por conseguinte, os inventores dá presente invenção tinham para ultrapassar os desafios técnicos para estabelecer o método contínuo da presente invenção.
Comparado com os métodos do estado da técnica, as inven|:|o l|:pclnfâ§:||| t As condições (por exemplo, energia de mistura, rãcio de solvente / antí -solvente) podem sei' manipuladas para atingir as propriedades de partícula desejadas (por exemplo, tamanho de partícula, densidade, morfologia, forma polimórfíoa, eristalinidade, etc). Em particular, as condições do passo de precipitação ajudam a determinar o produto formado e as propriedades das partículas !Í:'reÍÍíÍldas. : ......:;$|F As 111: :i|||(g:t 1 luí ;is...............suspéidis...............QÍ|iÍda:S| j '<Mx...............estào' | j consistentemente num estado sólido cristalino, por exemplo, no caso de uma partícula de apenas-API ou um co-:i||í:rip!a 11 ou de· fõrmi.j consis·tent:|llííi||llii:|:i(dilisol ido amor íf f$|i;.β por exemplo, no caso de uma dispersão solida amorfa. O tamanho das partículas obtidas está dentro da micro e 7 ou nano-escala, evitando o processamento sequencial que pode levar a mudanças de estado sólido (por exemplo, moagem)·, 0 método inclui um passo de concentração para aumentar a percentagem de sólidos, diminuindo os custos e as exigências de energia durante o isolamento. * O isolamento das partículas ê realiçado por secagem por atomização, contribuindo assim para evitar alterações nas propriedades das partículas. A forma e a morfologia das partículas podem ser ainda controladas por meio dos parâmetros do processo de secagem, tal como o perfil de temperatura utilizado. * O controlo do tamanho de partícula na micro e / ou hano-escala pode ser conseguid sem a utilização ou com utilisação limitada de agentes tensioativos ou polímeros. - o método é adequado para se obter o produto na forma de partículas. ~ o método ê realizado de forma contínua. * 0 método é facilmente escalável. O termo ''dispersão sólida amorfa" é definido como a dispersão de, peio menos, um API em uma matriz, no estado amorfo. A matriz pode compreender polímeros amorfos ou cristalinos, agentes tensioativos ou uma mistura de ambos, © termo "apenas-API ” é definido como partículas que compreendem pelo menos um API na ausência de excipient.es·.
As partículas de apenas-API podem estar na forma cristalina ou amorfa. .......o......te rii!!;'i:i!f! c.r lliilll!.. ellliif inifp lliimo......ui!!!|i|s .t iiiifiu 111:·-.....li componente Sip$$|IÍS^ m$§ipcu.la$isi iiãilã proporção estequiométrica, em que uma á o API e o outro o coformador, com as duas moléculas a serem ligadas por meio de ligações de hidrogénio, interações de van der Waals ou interações π-a. 0 coformador pode ser outro API ou ura excipiente, vitaminas ou aminaácidos farmacêuticos, © termo "pureza de co-cristal" é definido como uma medida da percentagem, de conversão, de tal modo que uma percentagem de conversão de menos de 100% significa que outros reagentes (por exemplo, API e / ou excipientes) ou outras formas (por exemplo, formas amorfas) estão presentes no produto final, como impurezas. Por exemplo, uma pureza de co-cristal de 75% significa que 75%· das !!; Íó§pã<|as eptlfpeendeli^ II muli§|j|~ c.cx«ponen:fcÍI|lÍÍisejadil dllliiliib no |:§§àrâgráÉ:§|| 2-'5partículas mux ti ···componente formados compreendera II impúllsas :s;õb|||i|||||;|rma ||ie· |||11||| exeipientes ||||:i|||||i:||ias II amoiiliisr llNuradlIllirma ppiliiincíal, o solvente s o anti-· solvente sáo selecionados de acordo com a solubilidade do componente, e.g. API, e se aplicável, excipiente du exeipientes de interesse. 0 termo "solvente", de acordo com a presente invenção é um solvente ou mistura de solventes em que o componente, e.g. API, e se for o caso, o excípiente ou exeipientes de interesse são solúveis. 0: termo: %ili;:i|||:i|:||ip:t:e,' ,|||dÍ|||dordo conl||á||presente |||pqibçaq........... é um solip|!||:§||||||!p|| uma llimipiura de 'idliHfentes. eHI que o ii compQnenté|||!||Íi^ ||p||i|||§ se for d|||aso.:, o excípiente..................... I ou exp;|:pib||||:§p||||dp|| intpbepiil,: 'mostram, uma solubi 1 idade ............... II' súbstd|ÍlalínÍ||l|||lnfer|p ............comparada' |||''' com............o 111'solv;|;|||:|'"', ;D:e||||||||:|ipo pirellildo:, o API. ese f:ii d|||||lp, o excípiente ou exeipientes de interesse, sáo lllpubs'$||$|ff $||^l;I^entidlllllllliipQlú||e:íp||| ou insolúveis ||| |||||Í!Í||| .....:s:pql,qdÍl|||. Tambêfl||||||||.e |:e|||lisejável adieionar|ludl|:lÍlÍIÍll|::: de ajuste de pn á solução de «anti-solvente", tal como hidróxido de sódio, ácido clorídrico, tampão tris ou citrato, acetato, lactato, meglumina ou semelhantes.
Também pode ser desejável ajustar a temperatura da mistura Ge anti-solvente. !!lío: GÍi:lextdllll;iÍÍi silljtentes. e j|ánt:|;:|i|d|j|enÍ^ <$ê termo i II ?< solu^iil" ed:ii:r|d|aj|:|ie' de 10 $| 3d|líiÍ||:dsjl;ÍlllpoJj?ente jéy;j j| necessá.r.io :p||||s :pi||ff Ivsr 1 pÍrtdlllÉlllli^'illllll li termo | : solutoí Tque IdGlái | 1000 partes de solvente é necessário para dissolver 1 parte soluto, o termo "substancialmente insolúvel" signif.Éõejj|^ne dl !ίϊ1ϊ·0'·0| a 10,000 ii # iii iii: ;iii necessário para dissolver 1 parte de soluto, e o termo IIrti.irs.ta'Xi!||que· mail; de partes |||;|| solvente ê necessário para dissolver 1 parte de soluto. Além disso, nestas definições, os termos "partes de solvente" e "parte de soluto" referem-se ao volume apropriado de solvente em mililitros por grama de soluto.
No caso ds partículas muiti-componente, o termo "excipiente” pode ser qualquer composto farmacêutico, tais como polímeros, agentes tensioativos, modificadores de superfície, açúcares, amínoãeidos. A primeira solução usada no método da presente invenção pode compreender , pelo menos, um API, ou pode compreender zero, um ou mais de um excipíentes, ou, o mesmo pode compreender, pelo menos, um API e zero, um ou mais de um .......excipíentes, A segunda solução usada no método da presente invenção pode. compreender, pelo menos, um API, ou pode compreender
HM; li um .||i|||mai||| d||| um: exc ip ien tes 1|| j||i|: o Iiêlmdiilpddé::II pi:|d!!^eriii|i nit API e zero, ui|li:illadij|ll;||e| |#l liilc-illientep'
De preferência, a concentração de sólidos na primeira e segunda soluções é na gama de, mas nâo limitado a., de 1 a 30% {peso / peso), 0 termo "micro-reação" refere-se a uma tecnologia que envolve as reações físicas e / ou químicas dentro de micro-reatores, micro-misturadores, micro-canais ou qualquer outro componente compreendido dentro do domínio dos micro-fluidos. Q termo: ^microfluídização" engloba o processamento contínuo de fluido através desses micro-canais, envolvendo elevada tensão de corte, cavifação e a mistura uniforme na escala de meso- e micro-mistura.
De preferência, no caso de partículas multi-componente, a ......:,· |||||!!Í||:||!pa:f |1ÍU: dé||um : ·11 excípiente varàa desde 95 a 5% (peso / peso) para 5 a 95% (peso / peso). A primeira e segunda solução podem compreender agentes tensioativos aníõnícos, agentes tensioativos catiônicos e agentes tensioativos nâo iónicos. De um modo preferido, o termo "tensíoativo” é utilizado para descrever um composto !!!qui||Ço 'que||||||;minui. a ΐ:^ϊ^ί^ί^ίίί|ίίϊ!^ s c: .......|is: lllintêifaciai:|!!!iiiiie!iliõi s lieniiiel: uiií lr.quil(Í!INI!ÍÍm|Íf ||||ÕÍ|ÍSO:·, te, fcarnibi|Í(!IÍãd!· conhecidos como modificadores de superfície. Os agentes tensioativos podem atuar como detergentes, agentes !!||iplhãfiÍÍÍ:l:: emuisionantes, agentes £ÍittlÍ$Õ|es d sp§#a|l!!p"!::' / ou d i s pe r s an t e s .
Um diagrama do método da presente invenção é representado nillil gi£ats||||||i
Numa forma de realização preferida do passo de mistura / precipitação, a mistura ocorre sob condições controladas utilizando um micro-reator {21) para produzir uma suspensão. 0 micro-reator facilita altamente o contacto / interação molecular dentro de uma câmara de reação definida ou micro-canais para formar uma suspensão {12} por precipitação ou co-precipítação das substancias nas duilllso |ãç Õesli
As soluções podem ser continuamente bombeadas para dentro da câmara de reação, onde são misturadas e permitindo-se a reação.
De preferência, a câmara de reação compreende um ou mais canais de diâmetro e tamanho bem definidos. De preferência, o diâmetro dos canais está na gama de 10 lllillrõmêirilli: alllio o......mibiõiiíiips......Mais.....ipiif I t>f i diâmetro está na gama de 50 micrômetros a 200 micrometres.
Em formas de realização que utilizam mais do que um micro-reator, os micro-reatores podem estar dispostos em série ou em paralelo.
As soluções são bombeadas continuamente para a câmara de ......r:eaçâlt|!' onde são )||;is:túradas||||ermí tipdpiiiillâi'' reaçâollllf eaçiâõ' f' ί ϊ ii4è)ÍiiÉÍjdxilÍI |||Q dlbrõjltsãtor ||pi||| pode.........ser um reator I ΡΠίρ^Ι||1;|ΐ:® hlil-W-çâi|| C'i||| e||||rrva |sÍ':lução||||| G 5 são }: ::;)a|imdilãdas |§||uma ||$fu nips bombas ||bÍllis:i|.|icadolÍÍ|| .:(2.0.} a ' I |pQ:nt.rb|i|i|| ;â |ía:terá|:|i entre os componentes presentes na primeira e segunda soluções é substancialmente impedida antes da pressurização com as bombas íxitensiticadoras, controlando, por exemplo, razões de mistura, e a pressão do processo. A razão de antí-solvente para solvente é dependente das característícas dos solventes e dos componentes presentes na primeira e segunda soluções, tais como a capacidade de sobressaíuraçâo dos solventes e a velocidade de precipitação dos componentes. A razão deve ser otimizada para controlar as caracteristicas de partícula {por j j ||pm|jl o, t ama^llllide: par |IIÍ1|1, |||ill|l;|iadi||||llilli| a:f |||||
| £§:|m||: pol imòrli|li:||||cr'||:taliÍ|Í|Bli|llllllÍ||| I^ÍI|lg;::PorlÍ|| de jr realização preferida, a razão de anti-solvente para |sO:l:|e:||:||||iç:de d$i; en:fci||||l |||| a ||||||||, opcionalmente J i ||:pi|ra :|||Í}}|}}15 2:||||||||||||
Seguidamente, a primeira solução (II) e a segunda solução (10) são pressurizadas numa corrente combinada com uma ou rnais bombas intensif ieadoras (.2-0) para o micro-reator (21) , fazendo com que as componentes presentes na. primeira e segunda soluções interajam dentro do micro-reator a um nível de escala nano. A seleção da razão de mistura, a pressão do processo e concentração de sólidos deve ser otimizada para alcançar o tamanho de partícula desejado. í f, |||iii:i'mei.ra ; Bo|:||çãóÍl pode ser combinada com a ii!ÍÍÉ|pt$âa. solução, a uma pressão suficiente para provocar a interação de |;||dldlljtdi.os: um componentellll; poio mdliii)(((íim solvente, :Jpi|;q: liinói' um. anti - solvente ei. quaisquer ji!' presentes nas .sd1u|SI1| / ellalímenteada I II tii^IIiilii^IIijjiíS^:^ rai c r o ·· x ea tor idilllfai IPipdQ' que o pelo menos um componente, pelo menos um solvente, pelo menos um anti-solvente e quaisquer reagentes adicionais presentes nas soluções reagam para formar uma suspensão de partículas por precipitação ou co- precipitação. A pressão pode estar na gama de desde 1 bar a 3S00 bar, opcíonalmente desde 20 a 3500 bar, a pa.rtir de 100 a 3000 bar, ou desde 300 bar a 2500 bar.
No passo seguinte, a suspensão (1.2) ê alimentada a um sistema de filtração (22) para aumentar a concentração de sólidos e se obter uma corrente de concentrado (14). Uma bomba pode ser utilizada para transportar a suspensão a partir do pelo menos um micro-reator para o sistema de ||il(|;Í||:|i:Íl!II pe IpdPetência, o ais temi) de filt.ração W%2)':WÈ I!!!!^!P!!dde:-... .um... s|)|§emaii:ii|e.....f i 1 tração... de ((fluxo·.... tangenc ia 1 ji.. um.....
Il)|::|di;lii.a de ; f iiiiaçãdllipe fluxo cruzado (cross-flow) |j ou qualquer outro sistema semelhante conhecido pelos peritosna mdliiflia q|i|ll)pfeimite a çonc|n tração: odhtinualide uma suspiliã© !|j§|ií|fj filtração, m i c r o f i 11 r a ç ã o, .....ui ter a'f :i .1. tr ||;||| I diall ||i:|ç ào......ou.....nanofil tração |||ãs' jj|o rmas........... de realização em que o sistema de filtração compreende pelo menos um sistema de membrana de fluxo cruzado, o tamanho de po.ro das gamas de membrana pode variar de 1 nanõmetros a 100 micrometres, de preferência, de 10 nanometres a .1 micrometres. Na forma de realização em que o sistema de filtração compreende pelo menos um sistema de membrana de fluxo cruzado este pode compreender uma membrana de folha plana de fluxo cruzado, urna membrana de fluxo cruzado tubular, uma membrana de espiral de fluxo cruzado, uma membrana de fibras ocas de fluxo cruzado, e / Ou uma membrana de cassete de fluxo cruzado. De preferência, a membrana é uma membrana de cassete de fluxo cruzado. O sistema de membrana de pelo menos um de fluxo Cruzado pode compreender um tipo de membrana de micro-peneiro inorgânico (inorganic microsieve) de fluxo cruzado ou de uma membrana de via-gravada polímérica. (polymeric track-etched) de fluxo cruzado. As membranas utilizadas no sistema escolhido devem serselecionadas para minimizar a perda de produto. Ura ou mais sistemas de filtração, por exemplo vários sistemas de filtração de fluxo tangencial, podem ser usados em série ou em paralelo.
De um modo preferencial, um tanque tampão opcional é usado para descarregar a suspensão {.1.2) após a micro-reator (21) .: Em formas^ de realização incluindo um tanque tampão.
De um modo preferencial, uma bomba opcional é utilizada para transportar a suspensão a partir do tanque tampão opcional para o sistema de filtração (Ξ2). A corrente de permeado (13) é essençialmente livre de produto e, por conseguinte, descartada.
De υ|||πίί|||# preferencial, tampão '::|p|:iona,|||||l é usado para descarregar a corrente de concentrado (14) depois de o sistema de filtração (22) , Uma porção da corrente de concentrado (14) pode ser opc ionaltnent e recireulada ao sistema de filtração (22).
Uma bomba pode ser utilizada para transportar a corrente de concentrado (14) para um atomizador. O caudal de alimentação ajuda a determinar a velocidade de secagem das gotas, e por conseguinte deve ser ajustado dependendo da composição da corrente de concentrado (14). A atomização: pode ser promovida utilizando tipos específicos de atomízadores, tais como, mas não limitado a, atomízadores de tipo rotativo, atomízadores de pressão, atomízadores de dois fluidos ou atomizadores de ultra-sons, A atomização ajuda a evitar a agregação das partículas e condições de atomização preferidas promovem gotícuias muito pequenas. A secagem por atomização pode ser realizada numa câmara de secagem (23) e pode ser promovida por uma corrente de gás de secagem (15). A corrente de gás pode ser co-corrente ou çonfcra-corrente com respeito â direção do fluxo de concentrado: afcamizado. A corrente de gãs pode compreender azoto, ar, díoxido de carbono ou suas combinações. A temperatura do gás de entrada ajuda a determinar a velocidade de secagem das goticulas, e por conseguinte deve ser ajustada dependendo da. composição da corrente de concentrado (14).
Numa forma de realização preferida, um ciclone de alta ebliiêncfâ |Í24) pode :i!:i!ij|çadd!!§^ Éis mrç'pÍ||e/ou nanoparticulas produzidas e/ou as micro e/ou nanopartícu 1 as podem ser recolhidas usãhdií£:i|tri|i| 0 método da presente invenção pode ainda compreender o passo de arrefecimento ou de temperamento das correntes j!!'!|||i n:ad|s|'' apiiliintit.rd do iflerllie a|:|r ( 21 correntes combinadas podem ser arrefecidas ou temperadas por meio de qualquer método conhecido na técnica, tais como, mas hão limitado a, métodos que utilizam de um permutador de calor ou uma torre de temperamento.
Um composto orgânico para utilização como o pelo menos um componente no método da presente invenção pode ser qualquer entidade química orgânica cuja solubilidade diminui de um para outro solvente. Este composto orgânico é de preferência um ou mars APIs. Exemplos de APIs preferenciais incluem:, mas não estão limitados a, compostos ativos fracamente: solúveis, termolãbeis, compostos com uma fraca estabilidade, ou APIs que requerem tamanho de partícula pequeno e densidades elevadas.
No contexto do pelo menos um componente, a definição dê compostos de "baixa solubilidade", "pouco solúvel" e "fracamente solúvel em água" corresponde ã do sistema de classificação bíofarmacêutico, BCS {do inglês ||||l|iarmlpeu.tibai £ llb s:||fcaflii!!|:|s tem{I com o BCS, os compostos podem ser divididos em quatro classes, llim· relÍi|p:o||Í||s:qliÍ3|didade (de acordo com
Estados !|i|| pdimesMlidade ||i||tes tildai .||||Íi|i;|;|Íl| |||| compostos que possuem alta permeabilidade e alta solubilidade; Classe II: compostos que possuem alta permeabilidade e baixa solubilidade; Classe IIIí compostos que são caracterizados por baixa permeabilidade e alta solubilidade e da classe IV: compostos que possuem baixa permeabilidade e baixa solubilidade. Os compositos pouco SÍSÍ|pIúvfii^ dilifiasse 111.¾ Classe
Exemplos de compostos de reduzida solubilidade destacam-se. mas nao se limitam, a: agentes anti ·· fúngicos como intraconazole ou fãrmacos semelhantes tais como fluoconazole, tereonazole, ketoconazole e sapereonazole; fãrmacos .ant i - inflamatórios., tais como griseofulvina e compostos semelhantes (e.g, griseoverdína); lármaea anti-malãria (e.g. Atovaquone); iníbidores da proteína cínase tais como Afatinib, AxitiniJh» Bosutinib, Cetuximab, Crizotinibe, Dasatinib, Erlotinib, Fostamatinib, gef itin.ib, Ibrutiníb, Imatinib, Zemurasenib, Lapatínib, (:(:(ÉI§fÉIÍihÍ^ òu||||hi iqiilnib; ...moduliÊillil | dbll
Sistema imunitário (por exemplo, ciclosporina); fãrmacos cardiovasculares (por exemplo, digoxina © espironolactona); ibuprofeno; esterõis ou esteróides; fármacos de entre o grupo que inclui danasol, aeíclovir, dapsona, indinavir, nifedipina, ni trofurant ion, phentytoin, ritonavir, saquinavir, sulfametoxazol, ácido valpróico, trimetropina, acetazolaraida, azatioprina, ácido iopanõico, ácido nalidíxico, Nevírapina, praziquantel, rifampicína, albendazol, ami trpt'/line, art. erne ter, lumefantrina, cloropromazina, ciprofloxacina, clofazimina, efavirenz, iopinavir, ácido fólico, glibenclamída, haloperidol, ivermectina., mebendazol, Kiclosamida,. pirantel, pirimetamina, retinol, suifadiazina, sulfasalazina, triclabendazole, e cinarizína.
Da lista de grupos de compostos preferenciais destacam-se, mas nâo se limita, fãrmacos ou compostos foioativos do grupo· in ibitbiiidiill^dd11' Λ CS, prpffls íi; | agentes dé bloqueio de neurõnios adrenérgicosf esteróides adrenocortícais, ínibidores da biosíntese de esteróides adrenocortical3, agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos, agonistas alfa-adrenérgicos selectivos, analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórias, androgéneos, anestésicos, agentes anti-androgéníos, antíaddictive, agentes anti-arrítmícos, agentes anti* asmáticos, agentes anticolinérgícos, agentes anti* !!!ÍÍ|ÍÍé'S':tera:||·, |||án:fc icoagulailÍ:|s; ,||||ságé|i:iiiil antàdiabélisóéi 1 lllipilés arf||i '-irar rei cos', ant i - emét icos , agelltec-l; | |||^|:di|ticos éi: proc.inet.icos, agentes anti-ep,i:i|i|pÍi|iÓ;Sil: |NNN^MÍ !!!l;|;|||Ígén:ios|| || agélllilli: antifúngicil.:,. :|!!Í^Í|èÍÍÍÍIÍ 1 ptipH 1 hipertensores, agentes ant imi c r ofo í anos, agentes anti- enjcacfueca, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes antiparasítãrios, agentes antiparkínsons, agentes antiplaquetários, antíprogestínas, agentes antitireoidianos, antitússicos, agentes antivirals, antidepresalvos, azaspirodecanediones, barbi túr icos, benzodiazepí nicosfoenzot jaiadi a z ides, agonistas beta-adrenérgicos, antagonistas beta- adrenérgieos, agonistas beta. sub * 2 -adrenêrgí cos selet ivos, sais biliares, agentes qué afetam o volume e composição de fluidos corporais, butirofenonas, agentes que afetam a calcificação, bloqueadores do canal de cálcio, drogas cardiovasculares, catecolaminas e drogas s impaticoraimé t ica:Sí|llÍgoni'|fas. oo|i|f ||g i::|i||||||i|pnés:||:rasbllll iiíibafclvlidpre©::,:........................... agentes llllllllll jllllllldilmit o lógicos, diphen^lbutylpiperidines, diuréticos, alcaloides da cravagem, estrogéneos, agentes de bloqueio ganglionar, agentes estimulantes gangliónieos, hídantolnas, agentes para controlo da acides e tratamento de ulceras pépticas, agentes hematopoíéticos, hístaminas, antagonistas da histamina, antagonistas de 5-hidroxitriptamína, drogas gástrica para o tratamento de hiperlipoproteinemia, hipnóticos e sedativos, agentes ímunosupressores, laxantes, metiIxantinas, inibidores da monoaraína oxidase, agentes bloqueadores neuromusculares, nitratos orgânicos, analgésicos opiõídes e antagonistas, enzimas pancreãticas, fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, retinõides, bloqueadores.:.:.:.:.:.:. de: canais de sódio, agentes para espasticidade e espasmos musculares agudos, suceinimidas, tíoxantinas, agentes trombolíticos, agentes da tiróide, ántídepressívos: trlçiclicos, iáíbidores do transporte tubular de........compostos orgânicos, drogas que afetam a mobilidade uterina, vasodilatadores, vitaminas e semelhantes,· sozinhos ou em combinação.
Os exemplos do composto farmacêuticos ativos preferenciais incluem, mas não estão limitados a, prop.io.naco de fluticasona e carbamazepina- 0 solvente utilizado no método de acordo com a presente invenção, é de preferência um solvente ou mistura d© solventes nos quais pelo menos um componente, preferencialmente o API, ê pelo menos parcialmente solúvel.
Inclui-se, mas não se limita, como exemplos de solventes, água, acetona, cloreto de metilo, dimetilformamida, metanol, etanol, díraetil suifôxido, metiletilcétona, dimetilacetamida, ácido láctico, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol, glicerol, butileno glicol, etileno glicol, propileno glicol, dímetíio isosorbído, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxanepolyetileno glicol, polietileno esteres de ¥§. 1:iilllli bor foi|ÍÍl|l|||i de...............p$;líeftlenogI icol, || ||Í;Í|res' :Ills «lonoa .Iqui 1 icos iili'pfllfti lenogí|colil :|foffpropílliuoflibo 1. ,11111 :§i|plnatO , b|ltafçdÍÍl 11NI11 uma mistura doÍlll? mesmos. 0 f:tti-:sol^êfÍÍIil de acordo foiii álliflé.sinif.....invenção,......pci||ê ll! s©|f mi sc ive 1 ':ibil não :§f.sc ive|lllÍ3:d||ll||l da l||rimeifall: ..::||fl:U:p||llllp. pelo menos...§|m...APIllfllun|WM..mf|sll||lli|i...©f|Ipi:|Í:tell que podem estar presentes na primeira solução têm uma baixa solubilidade ou são completamente insolúveis aquando da mistura. O anti-solvente preferido é, mas não exclusivamente,: uma solução aquosa.
Polímeros adequados para uso na presente invenção incluem-se, não exclusivamente, éster de celulose, éter de q§:iu|§||e „ |pj|!ip3|; de !!!i:políalquilenÍ|!!: pi|:|acrilé|o:i| .;|pÍi |Íé|ácríl.|.to||| poliacrilamida, álcbólll: biil ivin.il J|òil <§§ |ll;aÍéitat.o llliéllll, vigido, lllldlú.gossacáriidll ||:||li:|:||çáríd|| '|!!!!!!!!!!!!!!!!||||!:d:r^Ò^:|i^:3C-0;p-á;XC:^ li hydroxyaiky lalkylcel lulose:, h idroxipropi Imet i icelulose, ftalato de celulose, succinato de celulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de h i drox ip rop i I mé txlcel ú los e, h idrox i prop i 1 me t i 1 c e .1 u lo s e succinato: de etilo, óxido de pallet!leno, óxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno e óxido de propíleno, ácido metaerílieo / acrílato de etilo, ácido metaerílieo / metacxúlato de metilo, succinato de hidroxipropilmetiIcelulose, mefcacrilato de butilo / 2- dircet i laminoet i 1 mitaerlÉdlq, polí|||r''líáC:r;ll:ato. 1|| deli h idroxi |É||i lo) , pol || í m|f |1§| la to dé||| Mi||f||||$|^ qelatiniillll oopoilmero ||||de: li|ciili,to: de llltlinlllllllll || crotónidlllll ao:éii|::i|3||Í|p -±ii-aXrfi^iátc|ii carragenano, galactomanano, gomas de alta viscosidade ou goma de xantano, ou qualquer combinação dos mesmos. ll|xemplo:|lllé ;fi|:|ós. ex|:ip|ÍÍl|'S: ini:Íilil||qui|es: que. ^Iloifeífl
Illfplf!.....méi§|§......iiffill grupo. ll:£ub|ióf|ál......sé|;i|ióiadiil a......part if pi... d·!? .11..... |^illii||iÍ|L éf ijiiiilíiii' J| a ldiili|i|. cetdllllllibiltoua, n|llá|óli de éster, fosfato de éster, tiofosfato, éster, tioéster, sulfato de éster, ácido carboxílíco, ácido fosfõnico, 11ρ|:|||ό f:||:|l:xiico:, |||Qi||dl!l|íll^|i| am ida, a||||ill||bimi|:i.|i:, || amína secundária, amónia, amina terciária, imina, tiocíanato, cianamída, oxima, nitrilo, diaso, organo-halog.ena.dos., nitro, anel S-heterocíclico, tíofeno, anel N-haterpcíclico, pirrole, anel GAhetetociclico, furáno , epóxido, perõxido, ácido hidroxâmico, imidazole e piridina.
As partículas que podem ser obtidas pelo método da presente invenção incluem partículas de componente único, partículas multi-componente, partículas de dispersões sólidas amorfas e partículas de co-cristais e podem ter um tamanho de partícula variando da nano-escála até ã micro-escala. Bstas partículas podem compreender desde 5 até 100% (peso / peso), opcíonalmente desde 5 a 95% (peso / peso} , de pelo menos um API. e desde 95 até 5% (peso / peso) de um ou mais de um excipíente e / ou pode ter uma densxda.de aparente na gama de desde 0,1 g / ml a 1,0 g / ml. As partículas de componente único, partículas de muití-componente, partículas de dispersões sólidas amorfas e partículas de co-cristais podem ser formuladas em composições farmacêuticas e podem ser utilizadas como um medicamento.
Partículas de componente único e partículas de multi -componente que podem ser obtidas pelo método da presente invenção podem compreender· de ô% de um agente tensioativo: ou uma percentagem superior a 0% de agente tensioativo. O lllliiillllde pãrllpula 4ii||||;l;itíc;ilãç de o<lt||õi.e:iié: únícol:#!'! de partículas de multi-componente podem variar de 50 nanómetros a 10 micrõmetros, opcionalmente desde 50 l|il||||(lÍi;os.......:#ii.........mi ciii||;lil|||||||||||^ .........niiõmi:|i||||.....ai ; ;;i 11; micrómetro, ou de 50 nanómetros a 800 nanometres, As partículas de componente único ou partículas de multi-componente podem ser usadas para aumentar a bxodisponibí1idade de uma API, tal como a carbamazepína. □ tamanho de partícula das partículas de dispersões sólidas amorfas que podem ser obtidas pelo método da lílpíiii^ pode "varlár de li 1|. micrdmetros, opcíonalrnente desde 50 nanómetros a 800 nanómetros. As partículas de dispersão sólida amorfa podem !llll!liilllill:|iill:' aumentai' a f|Í|Êtl$§Í:ÍI^ 'ur|;'''|^|;|I :l|| |||iÍÍpl:ÍÍ||||i| £arma#êi|l|il|:::::::}:^......':'vdi||||| dispersões sólidas amorfas sintetizados de acordo com o método da presente invenção podem incluir formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pastilhas ou pós. As composições obtidas podem ter um desempenho melhorado, incluindo, mas não exclu s ivamente, a supersaturação, bxodisponibílidade, melhora a taxa de dissolução, libertação controlada ou mascarar o sabor. O tamanho de partícula das partículas de co-cristais que podem ser obtidas pelo método da presente invenção pode variar de 50 nanómetros a 1.0 mxerómetros, opcíonalrnente desde 50 nanómetros a 2 micrómetros. A pureza de co-cristais pode ser, pelo menos 50% {peso / peso) , opcíonalrnente, pelo menos 75% (peso / peso} , ou, pelo menos 90% (peso / peso) , As partículas co-cristais podem sei" usadas para aumentar a solubilidade aquosa, sabor de um API.
Um perito na matéria que pretende preparar qualquer partículas de dispersão sólida amorfa ou partícula de eo~ cristal selecionaria excipient.es que permitem quer a formação de uma dispersão de pelo menos um API em uma matriz- ou de um cristal de multi-componente de pelo menos duas moléculas combinadas numa relação estequiométrica em que uma é o API e o outro o coformador, como descrito acima. Por exemplo* o peritona matéria que procura preparar ura ce-cr.is.tal de partículas, selecionaria excipientes que possuem uma interação intermo1ecular favorável com a API, que promovem ligações de hidrogénio, interações de van der Víaals ou interações n-u. Além disso, o perito na matéria poderá ajustar a proporção do solvente para o anti-solvente e as concentrações das primeira e segunda soluções para ajudar a produzir os produtos desejados. i: iixempiõjlíjjjjjjjjj i Íárb|||á|ipilál :{3, l:|jjjjj|;|jjjj||:| sacarlnill (2,47 |!||i|| f foram | <|i.:ssii:i|i|(||jjli|uma pfl||Õf|ãÍlllfnQlar de j|d 1 :||m mélilljtíi: íllfjjj 1 g) .. ;I|Íiil|Íi|:on i z aMÊÈÈÊMÊÊÉ· i 1. iz adá ipmollblláut iidoâ dl:ate|jjjj|. Uma massa de agua desionizada que corresponde a duas vezes a massa do solvente foi medida.
Co-precipitação de co-cristais foi realizada utilizando um |p:|qcé;|:|adiil|ié aç í oudil jd|l jfii cro-f 1 uiiiz ação (Mi bidf § didids ,........ jpÕ:de.idl (liljjiljCR.5} igqéllllboinpreendéjlll uma ilçâraarájjjjMÕm. |u §1111 jp|:d.rQ|iétrdllld:é;''diãmi|í|ijliie canais ·|ϋ riaçl|;| segdlii-dii de itur|jjjjii módulo de processamento auxiliar com 200 micrómetros de diâmetro de. canais de reação. A bamba per is tál ti ca foi· regulada para manter uma proporção de 1:2 de antí-solvente e solvente. A bomba intensificando foi regulada para impor uma pressão de 1379 bar. A suspensão resultante foi alimentada a um filtro de fluxo cruzado com uma membrana, de |lpordÍ||Íe |;||i7 micrometres. A suspensão foi também analisada por difração de raios-X pó {XKPD} bilâpresenta^ãllãi .£o:xmãll;br|:ÍÍãÍiina||de.· co-cristaliillljiii·'' c a r ba m a z ep i na "Oacarililli éDmo;::Íiii||$ãc:^ ter 111 el||Í:|:i. .......t Crys:ta|!!l|rowflx A||i|)é:|: i:ipi!!!!ÍÉÍ:®^ .....11 ·· 16 )1, A Figui:|||p mostra â|||.nãli.:S.e 'Í|||:|RFD|lli;|: cilléiistais e as matérias·· || primas correspondentes. O produto obtido tinha a mesma forma cristalina pretendida de co-cristal carbamazepina— sacarina que foi obtida antes da secagem.
Exemplo 2
Propionatede Pluticasona {6 g) foi dissolvido em acetona (476 g) . Água desionizada foi utilizada como o anti-sol vente . Uma massa de água desionizada correspondente a dez vezes a massa do solvente foi medida. A Figura 4 ê um diagrama de uma fbrmã de realização do método da presente invenção, cuja forma de realização foi utilizada neste exemplo. Nesta forma de realização, uma bomfoa é utilizada para alimentar a suspensão ao sistema de filtração, A precipitação sob a forma de partículâs de API foi realizada utilizando um processador reacíonal de micro·· fluidização (Mícrofluidics, Modelo MRT CR5) que compreende uma câmara com 75 micrómetros de diâmetro de canais de reação, seguido de um modulo de processamento auxiliar com 200 micrómetros de diâmetro de canais de reação. A bomba perisfcãlfica foi regulada para manter uma proporção de i 110 de solvente (10) e anuí-solvente (11) , A bomba. de amplificação {20} foi configurada para aplicar uma pressão de 13 7 9 bar. A suspensão resultante foi continuamente alimentada a um tanque tampão {22} sòb agitação a um caudal de 560 mL / rain. 0 nível do tanque tampão (22) foi mantido constante durante a operação. A saída do tanque tampão foi. continuamente alimentada por uma bomba {23} a um caudal de 50 ml / min ao sistema de filtração de fluxo tangencial Cogent Ml (24} que compreende uma cassete Pellicon com um tamanho de poro de 0,22 micrómetros e uma área de filtração de 0,1 m2 para obter o concentrado, C concentrado (14} foi continuamente fornecido a um segundo tanque tampão (25) sob agitação. O nível do segundo tanque tampão (25) foi mantido constante durante a operação, A saída do tanque tampão (17} foi alimentada continuamente a um secador por afcomízaçáo à escala laboratorial (27) (Búchi, modelo B-29G5 usando uma bomba perlstãltica (não· mostrada na Figura). 0 secador por atomização à escala laboratorial {21} foi equipado com um atomizador de dois fluidos, a fim de atomizar e secar a. suspensão {17}. Azoto .......i:i|iii:icor|e:i||e f q|| u|ft|p' c2-<a ||: a. atomização. OssheoadoPspbils:atomizãçâo' (. jilisisiÉbilss modo de ciclo aberto (isto é, sem a recírculaçào do gãs de secagem) com urn caudal de alimentação de ID ml / min e uma temperatura de secagem de 80°C. O produto isolado (ContínuoA) fox caracterizado por SEM para a determinação do tamanho ds partícula. Uma imagem representativa das partículas é mostrada na FiguraS (ContínuoA). || Fafillllha de ||||:mpara|a;Í:||||ÍdiS' lilliiiillphsaios: (Descant innol||||||i| e DescontínuoCÍ foram realizados utilizando a tecnologia micro-reação seguido por secagem por atomização. No que diz respeito ao DescontínuoB, as condições de preparação de solução e precipitação foram semelhantes à produção de ContínuoA, mas a suspensão Q25 foi recolhida num recipiente e fornecida sob agitação a uma unidade de secagem por atomização nas mesmas condições que para
ContínuoA. No que diz respeito ao DescontínuoC, lluticasona piropionat.© (3 g) e Poloxamer 188 {3 g) , um tensioativo, foram dissolvidos em acetona (476 g). Os métodos de precipitação e secagem foram efetuados como no Descent íuuoEi. 0 tamanho de partícula dos produtos isolados foi caracterizado por SEM. Como apresentado na Figura 5, micro e nano-tamanho de partículas com uma ampla distribuição de tamanho de partícula foram obtidas no produto DescontínuoB. Esta larga distribuição de tamanhos 4® partícula pode ser explicada peio longo tempo de
secagem, e consequentemente o tempo de envelhecimento, da suspensão produzida. No que diz respeito ao produto DescontínuoC, as partículas têm um tamanho semelhante, mas com uma distribuição de tamanho de partícula estreita, devido à adição do agente tensioativo na formulação. O surfactante a capaz de evitar os fenómenos de amadurecimento de Oswald durante o tempo de secagem da lls§;uspen.é:id:il! X^'is· i§:;!fl!; como |0όη|:1ρη1^|| lllÍI:|iíe|::lià lí didt:||buidl|illliii:i iilimanUO' |i|||||parf:|G|||a I ódpo|| Ílll|lbildo|i I|as s|i|||||il<íiir depenlliiia |br|:|et.á;nfe..||| Esta díÍ:tr|||uf|ão do|||||iiiho|||:e' part 1 cuias apertada podlll' Ser explicado pelo curto tempo de permanência da suspensão :tliddllbb:ÍddQlliduÍ:lnuG utiÍiz:ado.s));|fã produçãdllioxitsipudi^ii.
Sx.Exemplo.li' llliidblidiil: t ó lit# |j§i||:|pâ.sónã 16 ]|i| foi d issoi ...... ........ilÉiiiip . is:aL-cí^:. l|i:i ut ilízada|||iimó|| oj|lÍnl:||t
Sol vente: Jlllfíma· 1Í:1ÍÍ:Í:Í!1 de' agua lii§s í on i cada bifib s j$j§p$§|$ te j jf ã........... llddp,. 'VépiilPã :'m|:iÍpã|ldd!lido.lvéntel||dl medida.. llllP Â Figura 6 ê um diagrama de uma forma de realização da presente invenção, cuja forma de realização foi utilizado neste exemplo. Nesta forma de realização de uma bomba ê utilizada para. alimentar a suspensão para o sistema de filtração. A precipitação sob a forma de partículas de API foi realizada utilizando um processador r ©acionai de micro-fluidízação (Microfluidics, Modelo MRT CR5) que compreende uma câmara com 75 micrõmetxos: de diâmetro de canais de reação, seguido de um módulo de.....processamento auxiliar com ÍGO míexômetros de diâmetro de canais de reação, A bomba perístãltica (não mostrada na Figura) foi regulada para manter uma proporção de 1:10 de solvente (11) e o anti-solvente (10)„ A bomba de intensifícadora (20) foi configurada para aplicar uma pressão: de 1379 bar. A suspensão resultante foi continuamente alimentada a um tanque tampão (22)· sob agitação a um caudal de 56G mh / min. D nível do ianque tampão: (22:) foi mantido constante durante a operação. &amp; saída dó tanque tampão (13) foi alimentada contínuamente o sistema d© filtração de fluxo tangencial Cogent Ml compreendendo uma cassete Pe 11.icon (24) com um tamanho de poro de 0,22 micrómetros e uma area de filtração de 0,1 m2, usando uma bomba (23) a um. caudal de 52 mL / min, para se obter o concentrado (14) . O referido concentrado foi continuamentê fornecido a um segundo tanque tampão (25) sob agitação. 0 nível do segundo tanque tampão (25) foi mantido constante durante a operação. O segundo tanque tampão (25) dispõe de duas saídas: corrente de recirculação (16) a um caudal de 42 ml / min que alimenta o um tanque tampão (22) pela. bomba (26), e outra corrente de saída (17), que alimenta cora um secador por atomização à escala laboratorial (27) (Buchi, modelo B-290) usando uma bomba peristáltica (não mostrada na. Figura) . O secador de atomização de laboratório (27) foi equipado com um: atomiaador de dois fluidos, a fim de atomizar e secar a suspensão (17) , Azoto em co-corrente (18) foi usado para promover a secagem após a atomização. O secador |pO:í |il|ibii:Ído :i|||imodO' dã|| bldlo allihilt:. (i.sto||É, llilóm' ííipip'-c:ο.3Εί^ί^·||ίί<3Ϊ!!·^ό :::1:11 de secagem} cair|||i|||ii! oaudaÍlldellãliment:Í:|ã|>| de |1'01 π)|: / $|flf e uma|||e||pbraturalllill| secagem de 8 0 * C. 0 produto isolado foi earacterizado por SEM para a determinação do tamanho de partícula. Uma imagem representativa das partículas é mostrada na Figura 7. Apr oximadamente foram obtidas partículas de escala micro e nano. Comparando-se as partículas obtidas, como mostrado na Figura 7 para as partículas do produto contínuo, obtido no Exemplo 3, conforme mos trado na Figura 4A, parece que o tamanho de partícula não foi afetado pelo aumento do tempo de residência, devido à corrente de recirculação (1-.6.} .

Claims (21)

  1. Reivindicações
    1. Um método para produzir continuamente part leu las de componentes único ou partículas multi componente caracterisado por compreender os passos dei preparação de uma primeira solução que compreende pelo menos um componente e pelo menos um solvente, e uma. segunda solução que compreende, pelo menos, um ant i -solventede peio menos um componente compreendido na primeira solução? misturar a referida primeira solução e a referida segunda solução, por meio de microfluidisação para produzir uma suspensão por precipitação ou co- ....... .......... ....... ........... .............. .. ill|s a.l aiiir spf dppiila eu spensãdl": a ......... 1 pL|::|f ||id' parãl|||||)3:|e:||| correu te. |||1; ο|||1|11111111^11 alimentar a referida corrente de concentrado a um ........ ........llillllllÍ|iP^:í li '^||''' 1'|;|'·dllda..........ορ||βηο§ | | de clideut: r a d o iIΊl|do|, |||m atomJlIdorf I PP .................................aeoapiigiirpfppldál qpf rente: MM codçãnfcraâollíãlidmisãdãlllll .Piilllllllddter %|.|ρΙρρΙύΙίΙΙ e IIIIIII1P...............'reçog||p|| ||ã: ppepfψΜ. dips part f dills s | p :|||||||||:: 2 .:1111¾¾¾ 1 iP^P |. P:;:::. ^111:::::::¾ &amp; | s,f éifp|il||§^ ...... H^PPP: .1 PP lUllls i rã| íddldçãp p p d§i$p$p^^ menos |||ippp|pg.r|i|di |n|:td: ppf.ãl'llãcêii|d:|:dpPPp|t :i#dP P||||pÍPlPPP:
  2. 3. Um; me ::odo de acordo com· a rex vi ndi.cacao 1 ou 2, caraeterízado por a primeira solução compreender: zero, am ou tnais de urn exc ipi ente > 4. em mêxodo de acordo com a reivindicação 1, 2 on 3, earacter i zado por a segunda solução compreender pelo menos um api.
  3. 5. Um; mefcodo de acordo epm qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a segunda solução; que compreender zero, um ou mais de um .................................exc ipiente ................................................................................................................................................................................ 6', Dra; método de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes anteriores, carácterizado por a microfluidizaçãG ser efetuada utilizando pelo menos um .................................micro-· reator.....e o pel o menos" " um" mi cr o - reator' domp re ende r........ um ou ma is canai s cada ui t endo um diâmet ro na. gama. de 1Θ micrómetres a 4OU micromecros, opcionalmente na gama de S@ mierômotros a 2Q0 micrõmecros. .................................7t Um': método de a. condo dom qualquer uma da S reivindicações anteriores, caracterizado por a. microf luidizaçâo ser efetuada usando pelo menos, ura micro-· reator, e os micro-reatores estarem dispostos em sérié ou em paralelo. $. Um: -pé-bodo de açorda com qualquer uma das reivi rd icações anteriores, curacteri nado por a microfluidiaaçâo ser efetuada usando pelo menos um micro - reator, e o micro-reator ser um reator de fluxo contínuo.
  4. 9, Um : método de acordo com, qualquer uma das reivindicações anteriores:, caracterizado por a primei ra solução : ser combinada com a. segunda, soluçãoy a uma pressão: sufi ciente para provocar a interação do pelo menos um componente, pelo menos um solvente,- pelo menos ................................um ar. ti s?o 1 vente e. qual sque r reagente: &amp; adio ionai &amp;, presentes nas soluções; e alimentada a um ou ma is canais num micro-reator de tal modo que o peio menos ura componente, peio menos um solvente, pelo menos um aati-solvente e quaisquer reagentes adicional presente nas soluções reap am para: formar uma suspansão de par t fcu las, pOr prec.i p i tação ou co·· precipitação .
  5. 10, Um ; método de acordo com a reivindicação 9, ca tract eri sano por a pressão estar na gama de desde Ϊ bar a 9 50 0 baropcionalmenté: desde 20 a 3500 bar, de 8de de 1Θ8 a 3000 bar, ou desde 308 bar a 2500 bar.
  6. 11, Um. : método de acordo com qualquer urra das reivindicações anteriores,: çaracterisado por a microf1uidi cação ser efetuada usando pelo menos ura micro · reator, e o método compreender ainda ο arrefecimento ou temperamento da suspensão,: depois de as soluções serem misturadas no interior de peio menos um micro-reator. 12, : \m ; mitodo de acordo cm qualquer uma das reivindicações anteriores, oaracter1zado por a mierofluddizaçâo ser efetuada usando pelo manos ura micro · reator, e. uma bomba ser usada para transportar a suspensão- a part i r do pelo menos um mi oro -reator para o sistemaí de filtração.
  7. 13. Um i método de acordo cora qualquer uma das re i vi ndi caçoes precedentes , caraeterirado por o si stema de ti.it ração compreender pelo menos ura s i. sem a de filtração de flux© tangencial ou pelo menos um sistema ..............................de- - - membrana de £ luro - - cruzado,................................................................................................................ 14:, dm ; ixfitodo de acordo o o® a reivindicação 13, caracteriçado por © sistema de tilt ração compreender pe L o mexi os um sistema de membrana de flux© cruzado, e : por o tamanho de......poro da......membrana, no: peio menos, um sistema : de membrana de fluxo cruzado, parlar de 1 naaómetrçs a 1ÇS mioromeiros, Opoionairaente desde 10 manómetros a 1 micrómetros.
  8. 15. Um método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterisado por o sistema de filtração compreender pelo menos um sistema de membrana de fluxo cruzado, e o llipdp mêddll |Um.si.|ff;ma Jdéi membralisss............................ i ur§|. ro:bnf%anNli:: ; cruzado, uma membrana tubular de fluxo cruzado, uma membrana espiral de fluxo cruzado, uma membrana de fibra oca de escoamento: transversal e ./ ou uma membrana de cassete de fluxo cruzado, ou opcionalmente a pelo menos membrana de £.|§§1|| e.p|iz;ad|f: pêx. umllpeiitferana .;|íé| .......................... ::illll:|uxo' cru rado .iiiiiii i ^!!!!!ii$|!i:|N:d.rÍQ::i^cbm 15, cara c feri zado por o sistema de filtração compreender pelo menos um sistema de membrana de fluxo cruzado,; e o pelo menos um sistema de membrana de cruzamento de fluxos compreender uma membrana de micro-peneiro inorgânico de fluxo cruzado ou uma membrana de via-gravada polimérica de fluxo cruzado, 17 ^ Um método de acordo coro cfuaicíuer um.a das reivindicações 13 a χζ t caracterízado por compreender sistemas de filtração de fluxo tangencial ou sistemas de membrana de fluxo cruzado dispostos em série ou em paralelo.. 18, Ο : método de acordo com. qualquer uma das reivindicações anteriores, ca rasterirado por o peio senos aim atom! cador compreender um atomizador do tipo rotativo, um atorní zudor de pressão, um atomiradar de fluido,: iou um atomizador de ultra · sons,
  9. 19 , Um ; método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, oaxacterizado por a secagem ser promovida por uma corrente gasosa,
    9, Um método de acordo com a re i v i ndicação 1.9, carac t.erí z a d o por a co r t ente degasser de co - cor ran t e ou cont ra- corrente: com: respeito a direção do f luxo de con centrado atomíz ado.
  10. 21, Ur:· método de acordo com a reivindicação 19 ou 2 0, ................................car acts rira do por a correu te de gás compreender as o t O ar, iioxi.do de caroorto ou uma combinação dos mesmos:,
  11. 22. Partículas de componente único ou partículas multicomponent, e que podem ser obr. idas por um: processo de a cor do com qualquer uma das rei v indicações anteriores,: carac te ri.za.das por compreenderem desde 5 até 100% [peso. / peso) , opcionalmente desde: 5 a 95% (peso / peso) de pelo menos um API e desde 95 até 5% (peso / peso) de ura ou ma 1 s ido que um oxcipiente .
  12. 23, Parcicolás cie sooponente dirioo op part Smiles rauti-ccosperentç: qua podes ser Cfdtidas por us processo se acordo cos; qualquer are; cios reivisdisa.çÕes 1 a 21, de acordo ices a rei eludi ca ça o 2d,- cara o ter 1 o «idas pop o p rodas o; c?o?';preeriae:r 0% da us; agreste teus r cai: iso o a compreende dais de que; 9% do agente tens lostd,vo, 2d. Psrcrcuias se oosponente usino. os particalas iisiltdo oespCípssts soa podes ser ofetidas por ais processo de acordo coó qualquer usa das reieladtcapões I, a 21,. de acordo oca; a reieiodicação: 2 2 oa 2 2:, caracter luasas por tares; ur; t assubo de pare scala rari ando de e a.no - seca la a te â si cré - e seal &amp; ,
  13. 25 , Parts!ούϊas da oosponaSíCe único eu partículas crulfci·· couponente da acorde cioo a rois:ind.iaaqao 24, a a r ae te r 1 aa d d s p c r o taiaanh c de part inula......e sea rua gasa de 5 0 saudoesre a. da 1!) ;?;i,erGsntros, oco 1 cota Xaiente na gaoa de 3 2 aanósetre a 2 uierõmatros:, sa gasa de 50 cascoar rs a 1 oicreoeoroese na gama de 50 nadoserro a 800 naner?;etro. 36 > Partículas cie sooponenOe anicc ou part í cuias oult l-cexponents que pode?:; ser obtidas por us prscssso de acordo ias; qualquer usa das reiaisdJ,caoGes 1 a 21, de acordo iecr; qualquer uma d a s rei ulod.1 cações 22 s 2 8, earacteriradas par terem uma· densidade aparente na gama de desde 0,1 g / ml a 1,0 § f mi.. 2?. Part:! cuias de componente: único ot de partículas ou it í -componente que podem ser obtidas por um processo de acorde com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 2 a 26, para uso no aumento da biodi spcni bi1 idade de um ΑΡΪ.
  14. 28, Partículas de componente único ou parti cuias multi·-componeate que podem ser obtidas por um processo de acorda com qua.1 quer das uma: reívindicações I a 21, de acordo com qualquer uma das re iv indicações 2 2 á 21, earacteriçadas por compreenderem propionauo de £ I u t i c a son a, 2 9 Composição tarmacêut xca curacleri zuda por.......... compreender particulas de componente único ou partículas mui ti -·componente de acordo com qualquer uma das rei vindrcações 22 a 28. ................................3 0 Umâ composiçao farmaoêut ica de acordo com â reivindicação 29, para uso como um medicamento. 3:1.*· Uma dispersão sólida amorfa part 1 culada que pode ser obtida por um processo de acordo com qualquer uma da.s reivindicações 1 a 21, c a r a c t er i z a d a por a dispersão solida amorfa compreender desde 5 a 95% (peso / peso) de pelo menos um API e desde 95 até 5% (peso / peso) de um ou roais do que um eicoipiente* I |2|| :SÍ;I:iÍI|lÍÍBrfa parfcpgíilpdd: que podem II ! :|d;| ||pd;|:das |por diliplpces.sO' I dst;| |ϋ§·^;ίί.|!a:l|:||||ll|l|Íl|l|idSi "l M%0f á.s '''piila.euXas. t e rem )|||, tdlan'id. 1| :lk partícula variando da nano-escala até á micro-escala.
  15. 33. Uma dispersão sólida: amorfa particulada de acordo com a reivindicação 32, earacterisada por o tamanho de partícula estar na gama de desde 50 manómetros a 1 micrometres, ou na. gama de desde 50 nanometres a SOO lianómeiliis ,ss:. ......Ill 4 0r|i:"" ':ail;||l|pi r t: l:|:ul dlailpue: lqié?| :¾¾ llper ob:fcÍd|:i' por· UÍ|||ipÓcédÍ;d::, de.........icorldl í||ii......qtriiqpér|:ndiss:...... Illldas reiv||dicaçoes.....'1 , ::||t|é· acdfdo llcdlíll^lual^uer'........pma.l/' llllldas reillndi.çaliies' :||pks:k:i;|i|. íi;||^||||p^iícii·ζ;^^^:::!!Ρ:·|ρ:ο.......É:'i*ss; Jlllll partieulif téliilllitalldénsidlpe ''lpkp§p|;i; )|a Jpa|à ,||e' ΙΙΙΙΙΙΓ' O",' 1''' g'' |||il"" |||||||li|||l|' m||||||| llllll 3.5. ÍiÍ;i dr:|p:erBão''::cs|l.:|da: amor f a .pãr£$%iI4^ lllllll ser pp||:das||por.v uru priidiilo 'ff|:s......slbpdp ld|pl ;iqia|q;|:fp' ,:|m|f::::| llllll das r||vlr:d|oa|i:§s: .1 |a .S:||| ρρ||: i|ddl|u|'r||::Umã jr das reivindicações 31 a 34, para uso no aumento da biodisponibliidade de um API.
  16. 36, Oma composição farmacêutica csraoter izada. por compreender uma dispersão sólida amorfa partículada de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 3S.
  17. 37. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 6 para uso corno um medicamento.
    33. Um co-cristal particulado que pode ser obtido por um processo de acordo com qualquer uma. das reivindicações 1 a 21, caracterízado por as partículas de co-cristal compreenderem desde 5 a 95% (peso / peso) de pelo menos um API e desde 3 5 até 5% (peso / peso) de um ou mais do que um excipiente.
  18. 39. Um co-cristal particulado que pode ser obtido por um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por as partículas terem um tamanho de partícula variando da nano-escala até á micro-escala.
  19. 40. Um co-crlstal particulado de acordo com a reivindicação 39, caracterizada por o tamanho de partícula estar na gama de desde 5 0 manómetros de 10 :im.crbmeitrod, óu sa gama de deade SG na:edmetro:s a :2 micxdeietros, 41, de ; co-er ista.1 peers i cue, ado qué poda ssr odtido por •ma prooeisso de a ecoado cosi qualquer uma cio o rei.viad.ie:ap:des 1 a 22, de acordo dom qua Ique t uma da d reiviBdica.pdes 38 a 40, çaraobeeiaado por as partlculao terem ume: deoeidade aparecta: na gama de descia 8,1 § / ml a 1,0 g; / si 1, 22 , dm ; co-eristai pare icei. ao o que pode ser obtido por ................................oé...........proceá so...........de acorde ·οοη qua Xque r toa das reivuesdicsíçoes I a 22:,, da: acorde earn que.iqu.er tema das reivaraiescoes 3 8 a. 41., eareccteri,eado peer a: porosa cie co·· crispai ser peio menos çóê ípeeo / pesos, ορόiodaimente, pelo meros , 75% ipseo / pesei , oes, pelo ................................met·;: os,......2D %.....(peco / peso1 .............................................................................................................................. 43*· dsv ; oo-· ori ata 2, parto.eulado que pode ser obtida par ids processa de acordo com qualquer uras das ro :,vi rdicapões 1 a 2 2. de aoccrdo Cem qualquer uma da:·;; ................................te 1 v i ed i c a çõe s 58 -a 42", ca to o c er i made da ria· ueo do aumento ; da solubrlidade aquosa, biodi.sponitmddâade, icigroscopicddade, estabilidade e / ou sabor de um dpi,
  20. 44. Uma composição farmacêutica carácterízada por compreender um co cristal partículado de acordo com qualquer ama das reivindreações 38 a 43.
  21. 45, Composeçao farmacêutica do acordo com a reivindicação 44 para uso como um medicaraenfo..
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