JP2015511623A - 粉砕及び膜分離を使用する近単分散粒子の製造 - Google Patents
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Abstract
Description
a)粒子を含有する組成物を提供する工程;
b)該組成物中の粒子を、サイズ減少工程又はサイズ成長工程に供する工程;
c)該粒子を、第一の膜分離システムへ供給し、該粒子をサイズに従い分離する工程;
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルする工程;
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集タンク内に収集する工程:
を含む方法が提供される。
i.薬剤及び溶媒を含有する懸濁液を形成する工程;
ii.該懸濁液の粒子サイズを減少するために、該懸濁液を、湿式ミル(10)へ供給する工程;
iii.粒子の分離のために、該懸濁液を、第一の膜濾過システム(16)へ供給する工程;
iv.サイズ基準に合致しないそれらの粒子を工程i.へ戻しリサイクルする工程;並びに、任意に
v.第一の膜濾過システム(16)の透過液を収集タンク(18)内に収集する工程:
を含む方法を提供する。
a)粒子を含有する組成物を提供する手段;
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程に供するための手段;
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムを備える手段;
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルするための手段;
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集する手段:
を備える装置を提供する。
a)粒子を含有する組成物を提供する手段は、供給タンク(12)を備え;
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程へ供する手段は、湿式ミル(10)を備え;
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムは、第一の膜濾過システム(16)を備え;
並びにここで
e)第一の膜分離システムの透過液を収集する手段は、収集タンク(18)を備える:ようなものである。
図1及び図2は、各々、並行して及び連続して操作する、湿式ミル及び膜システムを備える、本発明のプロセスの特定の実施態様を図示している。
(実施例1)
水を溶媒とする薬剤Aの5%(w/w)懸濁液を、直交流精密濾過(cross-flow microfiltration)システムにおいて処理した。細孔サイズ30μmを有する、親水性フラットシート型トラック-エッチドポリカーボネート膜を使用した。臨界フラックスは、異なる圧力値での試行実験により決定した。その後、膜表面のケーキの発生(buildup)を最小化し、且つプロセス選択性を増強するために、この臨界フラックスを下回る条件でこれらの実験を行った。粒子サイズを、顕微鏡により分析した。この供給懸濁液は、スパン1.1を有した(D10=30μm、D50=85μm、及びD90=125μm)。処理後、この透過液は、スパン0.7を有し(D10=17μm、D50=34μm、及びD90=42μm)、すなわち、中央値粒子サイズの60%の及びスパンの34%の減少を有した。更にこれらの結果は、選択された膜は、供給懸濁液を選択された膜細孔サイズに応じた粒子サイズに効果的に分級することが可能であったことを示している。
水を溶媒とする薬剤Aの10%(w/w)懸濁液を、高圧ホモジナイザーを使用し、粉砕した。粉砕された懸濁液を、顕微鏡により分析し、スパン1.0を有した(D10=2.8μm、D50=4.8μm、及びD90=7.5μm)。その後、粉砕された懸濁液は、2つの異なる試験において、トラック-エッチド膜を使用する膜濾過により処理した。第一の試験においては、1μm細孔サイズの膜を使用した。第一の試験からの透過液懸濁液は、スパン0.7(D10=1.5μm、D50=2.1μm、及びD90=2.9μm)を伴う粒子、すなわち、中央値粒子サイズの56%の及びスパンの32%の減少を示した。第二の試験においては、同じ粉砕された懸濁液を、3μm細孔サイズ膜を使用し処理した。この場合、透過液懸濁液は、スパン0.7(D10=1.8μm、D50=2.6μm、及びD90=3.7μm)を伴う粒子を示し、すなわち、中央値粒子サイズの46%(従って、より大きい細孔サイズのために顕著ではない)の及びスパンの25%の減少を示した。更にこれらの結果は、選択された膜は、供給懸濁液を選択された膜細孔サイズに応じた粒子サイズに効果的に分級することが可能であったことを示している。これら2つの試験の唯一の違いは、異なる細孔サイズの膜の使用であり、このことは、本分級システムの果たす役割を明確に示している。
水を溶媒とする薬剤Aの5%(w/w)懸濁液(700mL)を、高圧ホモジナイザー及び直交流精密濾過システムにより逐次的に処理し、この膜分離工程は、ホモジナイゼーション処理の各サイクルの間において実行した。細孔サイズ30μmを有する、親水性フラットシート型トラック-エッチドポリカーボネート膜を使用した。第一の膜濾過システムからの透過液は、粒子を濃縮し且つ溶媒を除去するために、3μmのトラック-エッチドポリカーボネート膜により、更に処理した。水を、供給タンクへ連続して添加し、供給液容積を一定に維持した。ホモジナイザーは、最初の6サイクルには200μmチャンバーを使用し、並びに引き続きのサイクルに関しては200μm及び100μmチャンバーを連続して使用し、圧力500barで操作した。供給懸濁液の粒子サイズは、レーザー回折により分析した。懸濁された粒子の濃度が非常に低い場合は、透過液試料の粒子サイズは、顕微鏡により分析した(レーザー回折による低い遮蔽指数(obscuration index))。供給懸濁液は、最初、D50の32μm及びスパン1.9を有した(D10=5.6μm、D50=32.0μm、及びD90=67.2μm)。供給タンク内のD50は、サイクル数により以下のように発達した:サイクル1−10.4μm;サイクル2−10.1μm;サイクル3−6.9μm;及び、サイクル8−3.8μm。8サイクルの後、供給懸濁液は、スパン1.6を有した(D10=1.7μm、D50=3.8μm、及びD90=7.9μm)。8サイクル後の透過液懸濁液の顕微鏡分析は、スパン0.9を有する粒子を示した(D10=4.2μm、D50=6.5μm、及びD90=10.0μm)。より低いクラスであるD10は、顕著な減少を示さなかったが、中央値粒子サイズは、5倍減少され、且つD90は6倍以上減少された。スパンは、半分以上、54%減少された。この実施例は、このプロセスはまた、他のことは変化しないままで、分布曲線の特定の部分を優先的に標的とするために使用することができることを示した。この場合において、図で表された分布曲線は、有意に左側へ移動したが、その最も左側の部分は、実質的に変更されなかった。
Claims (48)
- 減少された粒子サイズ分布を有する粒子の製造方法であって:
a)粒子を含有する組成物を提供する工程;
b)該組成物中の粒子を、サイズ減少工程又はサイズ成長工程に供する工程;
c)該粒子を、第一の膜分離システムへ供給し、該粒子をサイズに従い分離する工程;
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルする工程;
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集タンク内に収集する工程:
を含む、前記方法。 - 前記組成物が、薬剤の粒子を含有する医薬組成物である、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が、溶媒中に粒子又は薬剤の懸濁液を含有する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記第一の膜分離システムが、膜濾過システムを備える、請求項1、2又は3記載の方法。
- 前記粒子サイズが、粉砕により減少される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 工程e)の後に、溶媒の除去及び/又は選択された標的サイズを下回るか若しくは上回る粒子の除去のため、第二の膜分離システムに供給する工程を更に含む、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 医薬組成物の製造のための請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって:
i.薬剤及び溶媒を含有する懸濁液を形成する工程;
ii.該懸濁液の粒子サイズを減少するために、該懸濁液を、湿式ミル(10)へ供給する工程;
iii.粒子の分離のために、該懸濁液を、第一の膜濾過システム(16)へ供給する工程;
iv.サイズ基準に合致しないそれらの粒子を工程i.へ戻しリサイクルする工程;並びに、任意に;
v.第一の膜濾過システム(16)の透過液を収集タンク(18)内に収集する工程:
を含む、前記方法。 - 前記工程(iv)が、該湿式ミル(10)に供給する供給タンク(12)へ、粒子をリサイクルする、請求項7記載の方法。
- 前記工程v.の後に、溶媒の除去及び/又は選択された標的サイズを下回る粒子の除去のために第二の膜濾過システム(22)に供給する工程を更に含む、請求項7又は8記載の方法。
- 前記粒子又は該粒子を含有する懸濁液の膜分離システムへの供給が、粒子を該サイズ減少工程又は該サイズ成長工程へ供する工程と並行して実行される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記粒子又は該粒子を含有する懸濁液の膜分離システムへの供給が、粒子を該サイズ減少工程又は該サイズ成長工程へ供する工程と連続して実行される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記懸濁液の供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への供給が、湿式ミル(10)と並行して又は連続して実行される、請求項7〜10のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1記載の工程b)及び工程c)、又は請求項7記載の工程ii.及び工程iii.が、逐次的に又は同時に起こる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 第一の膜濾過システム(16)の保持液を供給タンク(12)へリサイクルする工程、及び粉砕された懸濁液を湿式ミル10から供給タンク(12)へリサイクルする工程を更に含む、請求項7〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記連続操作時に、粉砕された懸濁液を湿式ミル(10)から膜分離システム(16)へ供給し、並びに膜分離システム(16)の保持液を供給タンク(12)へリサイクルする工程を更に含む、請求項11又は請求項12記載の方法。
- 前記連続操作時に、懸濁液を膜分離システム(16)から湿式ミル(10)へ供給し、並びに粉砕された懸濁液を湿式ミル(10)から供給タンク(12)へリサイクルする工程を更に含む、請求項11又は請求項12記載の方法。
- 前記透過液粒子又は該粒子を含有する懸濁液を、第二の膜分離システム(22)へ供給し、第二の膜分離システム(22)の保持液を収集タンク(18)へリサイクルし、並びに第二の膜分離システム(22)の透過液を供給タンク(12)へリサイクルすることを更に含む、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 仕上げ溶媒を供給タンク(12)へ供給することを更に含む、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記処理された組成物又は懸濁液から固形粒子を単離することを更に含む、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記単離工程が、噴霧乾燥、濾過又は遠心分離を含む、請求項19記載の方法。
- 湿式ミル(10)が、使用され、且つ媒体粉砕型又は高圧ホモジナイゼーション型である、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 粒子の懸濁液が使用され、且つ該懸濁液が、1種の溶媒又は溶媒の混合物を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、水、及び/又は有機溶媒を含む、請求項22記載の方法。
- 前記供給混合物が、薬剤物質に加え、プロセスを補助する機能又は製剤を改善する機能を伴う、該混合物中に溶解された、乳化された若しくは懸濁されたかのいずれかの;界面活性剤;ポリマー;又は他の好適な構成成分を含有する、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜モジュールが、フラットシート型、チューブ状、らせん状又は中空のファイバーである、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜が、無機のマイクロシーブ型であるか、又はポリマーのトラックエッチングされているものである、請求項1〜25いずれかに記載の方法。
- 前記透過液組成物又は懸濁液の粒子サイズ分布のスパンが、2.0未満である、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記透過液組成物又は懸濁液の粒子サイズ分布のスパンが、1.5未満である、請求項27記載の方法。
- 前記透過液組成物又は懸濁液の粒子サイズ分布のスパンが、1.0未満である、請求項28記載の方法。
- 前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜の細孔サイズが、1nm〜100μmの範囲である、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
- 近単分散粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項1〜30のいずれかに記載の方法に従い入手可能な粒子。
- スパン2.0未満の粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項31記載の粒子。
- スパン1.5未満の粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項31記載の粒子。
- スパン1.0未満の粒子サイズ分布を有することを特徴とする、請求項31記載の粒子。
- 請求項31〜34のいずれかに記載の粒子を含有する医薬組成物。
- 注射用、吸入用、若しくは経口用製剤の製造に関する、又は他の局所的投与経路に適した製剤に関する、請求項1〜35のいずれかに記載の方法により得られる粒子の使用。
- 減少された粒子サイズ分布を有する粒子を製造するのに適した装置であって:
a)粒子を含有する組成物を提供する手段;
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程に供するための手段;
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムを備える手段;
d)サイズ基準に合致しないそれらの粒子を、工程a)へ戻しリサイクルするための手段;
e)任意に、第一の膜分離システムの透過液を収集する手段:
を備える、前記装置。 - 医薬組成物を製造するための、請求項36記載の装置であって、ここで:
a)粒子を含有する組成物を提供する手段は、供給タンク(12)を備え;
b)該組成物中の粒子をサイズ減少工程又はサイズ成長工程へ供する手段は、湿式ミル(10)を備え;
c)該粒子をサイズに従い分離するための第一の膜分離システムは、第一の膜濾過システム(16)を備え;
並びにここで
e)第一の膜分離システムの透過液を収集する手段は、収集タンク(18)を備える、前記装置。 - 前記透過液の収集後、溶媒の除去及び/又は選択された標的サイズを下回るか若しくは上回る粒子の除去のための第二の膜分離システムを更に備える、請求項36又は37記載の装置。
- 前記粒子をリサイクルするための手段が、該湿式ミル(10)に供給する供給タンク(12)へ、粒子をリサイクルする、請求項37又は38のいずれかに記載の装置。
- 前記供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への組成物の供給が、湿式ミル(10)と並行して実行されるように構成された、請求項37〜39のいずれか一項記載の装置。
- 前記供給タンク(12)から膜濾過システム(16)への組成物の供給が、湿式ミル(10)と連続して実行されるように構成された、請求項37〜39のいずれか一項記載の装置。
- 前記懸濁液の粒子サイズの減少のための該組成物の該湿式ミル(10)への供給;並びに、粒子の分離のための該組成物の該第一の膜濾過システム(16)への供給が、逐次的に又は同時に起こるように構成された、請求項37〜41のいずれか一項記載の装置。
- 前記第一の膜濾過システム(16)の保持液が、供給タンク(12)へリサイクルされるよう、並びに湿式ミル10からの粉砕された懸濁液が、供給タンク(12)へリサイクルされるように構成された、請求項37〜41のいずれか一項記載の装置。
- 前記湿式ミル(10)が、媒体粉砕型又は高圧ホモジナイゼーション型である、請求項37〜43のいずれか一項記載の装置。
- 前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜モジュールが、フラットシート型、チューブ状、らせん状又は中空のファイバーである、請求項37〜44のいずれか一項記載の装置。
- 前記第一及び第二の膜分離システムのいずれか又は両方における膜が、無機のマイクロシーブ型であるか、又はポリマーのトラックエッチングされているものである、請求項37〜44のいずれか一項記載の装置。
- 減少された粒子サイズ分布を有する粒子を製造するシステムであって、高圧ホモジナイザー装置及び膜ベースの分離システムを備える、前記システム。
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