DE69933204T2

DE69933204T2 - Verfahren zur herstellung von weniger als mikrometergrossen teilchen durch auflösen in druckgas und oberflächenaktiven stoffen

Info

Publication number: DE69933204T2
Application number: DE69933204T
Authority: DE
Inventors: Alexander Bausch; Pirmin Hidber
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2019-04-07
Also published as: ATE339190T1; DE69933204D1

Description

Die Erfindung liefert ein neues Verfahren zur Herstellung (sub)mikrometergroßer Teilchen einer biologisch aktiven Verbindung (Pharmazeutikum).
In den letzten Jahren sind viele verschiedene Verfahren zur Herstellung sehr kleiner Teilchen aus einem Pharmazeutikum beschrieben worden (z. B. RESS, GAS, PGSS, SAS). Diese Verfahren werden beispielsweise in Journal of Pharmaceutical Sciences Bd. 86, Nr. 8. August 1997, S. 885–890 unter dem Titel „Pharmaceutical Processing with Supercritical Carbon Dioxide" beschrieben. Hierbei wird ein Arzneimittel in einem Druckgas gelöst und dann sehr schnell zu einem großen Teil in atmosphärischem Druck expandiert. Aufgrund der Expandierbedingungen und der hohen Oberflächenenergie in dem Gas können nur schwer sehr kleine Teilchengrößen (kleiner als 1 µm) erhalten und gehandhabt werden. Solche großen Oberflächen sind nur unter Verwendung eines Oberflächenmodifikators zur Verringerung der Oberflächenenergie zu handhaben. Diese Tatsache ist seit langem allgemein bekannt und wird zur Stabilisierung kleiner Teilchen in Suspension verwendet. (H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, „Pharmazeutische Technologie", 2. Auflage, 1991, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, S. 419–424; und Hans Steffen, BT Gattefossé Nr. 81, 1988, S. 45–53, "Controlled Precipitation – a Method to Produce Small Drug Particles and to Increase Bioavaibility".)
Die internationale Anmeldung WO 97/14407 beschreibt ein superkritisches Fluid/Preßfluid-basierendes Verfahren zur Herstellung submikrometergroßer Teilchen aus biologisch aktiven Verbindungen, wobei das Verfahren die Schritte:

(1) Lösen einer wasserunlöslichen biologisch aktiven Verbindung in einem Lösungsmittel davon;
(2) Sprühen der Lösung aus Schritt (1) in ein Druckgas, eine Flüssigkeit oder ein superkritisches Fluid in Gegenwart eines Oberflächenmodifikators, dispergiert in einer wässerigen Phase,

In einer anderen Ausführungsform wird das in WO 97/14407 beschriebene Verfahren, umfassend die Schritte:

(1) Lösen einer wasserunlöslichen biologisch aktiven Verbindung in einem Preßfluid;
(2) Sprühen des Preßfluids aus Schritt (1) in eine wässerige Phase, enthaltend einen Oberflächenmodifikator,

Das in WO 97/14407 beschriebene Verfahren ist in industriellem Maßstab aus den folgenden Gründen nur schwer realisierbar:

– In industriellem Maßstab ist eine einheitliche Verteilung der Temperatur in den Verbindungsrohren nur schwer zu erreichen. Aufgrund solcher Temperaturschwankungen kann eine Aggregation oder Flockung der in der superkritischen Lösung gelösten Teilchen auftreten, was zur Verstopfung der Rohre oder Sprühdüsen führt.
– Die Löslichkeit eines Großteils der pharmazeutischen Verbindungen in Flüssigkeit oder superkritischem CO, ist selbst unter hohem Druck sehr gering. Daher ist die Verwendung zusätzlicher Hilfslösungsmittel ratsam. Die meisten dieser Hilfslösungsmittel sind unter atmosphärischem Druck Flüssigkeiten. Durch das Sprühen der Lösung, die das Pharmazeutikum enthält, in die flüssige Phase (z. B. wässerige Phase), erhöht sich die Fraktion des Hilfslösungsmittels in der flüssigen Phase. Somit steigt auch die Löslichkeit der Verbindung in der flüssigen Phase. Dies kann zur Destabilisierung der Suspension im industriellen Maßstab führen.
– Überdies wird die Rückführung des Druckgases unter Verwendung eines Hilfslösungsmittels schwieriger und teurer.

Durch ein Druckgas mit hoher Löslichkeit für die meisten der pharmazeutischen Verbindungen kann das Verfahren ohne Verwendung von Hilfslösungsmitteln durchgeführt werden.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung (sub)mikrometergroßer Teilchen aus einer biologisch aktiven Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saquinavir, Orlistat, Isotretinoin, Sulfamethoxazol, Diazepam, Moclobemid und Bosentan (Pharmazeutikum) aus einem komprimierten Dimethylether, enthaltend einen Oberflächenmodifikator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder Natriumdiisooctylsulfosuccinat, um die oben genannten Schwierigkeiten zu vermeiden.
WO-A-9521688 offenbart die Herstellung von Teilchen aus einem superkritischen Gas. Diese Teilchen sind jedoch keine submikrometergroßen Teilchen. Diese Dokument lehrt auch die Verwendung von Dimethylether und des Oberflächenmodifikators gemäß der Erfindung nicht.
US-A-4,734,227 befaßt sich mit der Herstellung von Polymerfilmen oder submikrometergroßen Pulvern. US-A-4,734,227 offenbart jedoch weder die Verwendung von Dimethylether noch die Verwendung der oben genannten speziellen Oberflächenmodifikatoren noch die Verwendung eines Antisolvents.
US-A-3,998,753 bezieht sich auf herkömmliche Sprühtrocknungstechniken ohne auf superkritische oder komprimierte Fluide zurückzugreifen, wobei die Technik allgemein bekannt ist, jedoch fast nichts mit Sprühtrocknungstechniken für superkritische komprimierte Fluide zu tun hat. Ferner befaßt sich dieses Dokument nicht mit der Herstellung submikrometergroßer Teilchen.
Obgleich sich Pharm. Acta. Helv., 66, Nr. 5–6, 1991, Seiten 170–173, auf die vorherigen Artikel, die sich mit der Herstellung submikrometergroßer Pulver befassen, bezieht, bezieht sich das Dokument selbst nicht auf die Herstellung submikrometergroßer Pulver, sondern auf die Pulverisierung unter Verwendung superkritischer Fluide. Überdies offenbart es weder die Verwendung von Dimethylether, noch die Verwendung der speziellen beanspruchten Oberflächenmodifikatoren, noch die Verwendung eines Antisolvents.
Was WO-A-9816204 betrifft, dessen Inhaber der Annmelder ist, offenbart dies nicht die Verwendung eines Oberflächenmodifikators, ausgewählt aus:

– entweder einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder
– einem Natriumdiisooctylsulfosuccinat.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung basiert auf der Verwendung von komprimiertem Dimethylether zusammen mit dem oben genannten Oberflächenmodifikator, einschließlich der superkritischen Technologie, die (sub)mikrometergroße Teilchen mit einer engen Größenverteilung und stabilisiert durch einen Oberflächenmodifikator ergibt.
Das vorgeschlagene Verfahren kann entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden und ist auf einen breiten Bereich von Substanzen anwendbar.
In einem ersten Aspekt der Erfindung ist nunmehr herausgefunden worden, daß die oben genannten Probleme hinsichtlich des Hilfslösungsmittels durch die Verwendung von komprimiertem Dimethylether zum Lösen der biologisch aktiven Verbindung vermieden werden können.
In einem zweiten Aspekt der Erfindung ist nunmehr herausgefunden wurden, daß die obigen Probleme hinsichtlich des Verstopfens durch die Stabilisierung der superkritischen Lösung mittels der Zugabe eines Oberflächenmodifikators in die Lösung aus komprimiertem Dimethylether vermieden werden können.
Die Erfindung befaßt sich daher mit einem Verfahren zur Herstellung eines pulverförmigen Präparates einer (sub)mikrometergroßen biologisch aktiven Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saquinavir, Orlistat, Isotretinoin, Sulfamethoxazol, Diazepam, Moclobemid und Bosentan, umfassend die Schritte:

(1) Lösen der biologisch aktiven Verbindung unter erhöhtem Druck in komprimiertem Dimethylether, enthaltend einen Oberflächenmodifikator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder Natriumdiisooctylsulfosuccinat;
(2a) schnelles Expandieren der komprimierten Lösung aus Schritt (1), wodurch die gelöste Verbindung ausfällt; oder
(2b) Sprühen der komprimierten Lösung aus Schritt (1) in ein Antisolvent, ausgewählt aus komprimiertem Kohlendioxid oder Wasser, gegebenenfalls enthaltend einen Oberflächenmodifikator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder Natriumdiisooctylsulfosuccinat; unter Vakuum, Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck;
(3) gegebenenfalls Umwandeln der Antisolventphase aus Schritt (2b) in ein pulverförmiges Präparat unter Verwendung konventioneller Pulververarbeitungstechniken.

Herkömmliche Pulvertechniken sind zum Beispiel das Sprühtrocknen und das Gefriertrocknen.
So wird die Bildung (sub)mikrometergroßer Teilchen, stabilisiert durch einen Oberflächenmodifikator, erreicht.
Der Ausdruck „(sub)mikrometergroße Teilchen" umfaßt Teilchen mit einem mittleren Durchmesser (Dv 0,5) von 5 nm bis 5 µm, bevorzugt 200 nm bis 1 µm.
Die gemäß der Erfindung verwendeten Oberflächenmodifikatoren sind Brij 96^® (Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen, erhältlich von Atlas Chemie) und Aerosol OT^® (Natriumdiisooctylsulfosuccinat, erhältlich von Wako Junyaku Corp.).
In Schritt (1) und Schritt (2b) des Verfahrens kann derselbe Modifikator verwendet werden.
Wie von H. Steffen (BT Gattefossé Nr. 81, 1988, S. 45–53) gezeigt, hängt die Konzentration des Oberflächenmodifikators von der kritischen Mizellenkonzentration (CMC) ab. Die erforderliche Menge an Oberflächenmodifikator hängt daher von der CMC und der Oberflächengröße der Teilchen ab.
Durch die Gegenwart eines Oberflächenmodifikators in dem komprimierten Dimethylether werden die folgenden Vorteile erreicht:

– Unterschieden von Druck und Temperatur wird durch die Stabilisierung jeglicher Kerne, die gebildet werden, entgegengewirkt.
– Der Druckabfall im Bereich der Düse kann ohne Verstopfung angepaßt werden.
– Der Oberflächenmodifikator ist sehr nahe am Bereich der Teilchenbildung angeordnet und nicht in der ganzen Flüssigkeit verteilt.
– Er kann in eine flüssige Phase (z. B. komprimiertes CO₂) expandiert werden, die dann durch das Halten der Stabilisierung der Suspension verdampft wird. So ist der zusätzliche Schritt der Sprühtrocknung nicht länger erforderlich.

Der Ausdruck „biologisch aktive Verbindung" umfaßt z. B. Pharmazeutika wie nachstehend aufgeführt:

therapeutische Kategorie	INN (WHO-Name)
Anxiolytikum	Diazepam, Bromazepam
Antidepressivum	Moclobemide
Anästhetikum	Midazolam
Virostatikum	Ganciclovir, Zalcitabine, Nelfinavirmesylat
Proteinaseinhibitor	Saquinavir, Nelfinavir
Entzündungshemmer	Naproxen, Tenoxicam, Ketorolac
Bakterizid	Ceftriaxone, Timethoprim, Sulfamethoxazol
Antimalariamittel	Mefloquine
Antihypertonikum	Cilazapril
Antiseborrhoikum	Isotretinoin
Calciumregulator	Calcitriol
Lipaseinhibitor	Orlistat
Antiparkinsonikum	Tolcapone
Antiarthritikum	Mycophenolate mofetil
Antithrombotikum	Lamifiban
Endothelinantagonist	Bosentan

Das Antisolvent ist Wasser oder komprimiertes CO, sein.
Die Temperatur in den Schritten (1) oder (2b) liegt jeweils unabhängig im Bereich von 0–250 °C, bevorzugt 20–60 °C.
Der Druck in Schritt (1) beträgt 2 – 500 × 10⁵ Pa, bevorzugt 2 – 300 × 10⁵ Pa und der Druck in Schritt (2b) beträgt 0,05 – 500 × 10⁵ Pa, bevorzugt 1 – 200 × 10⁵ Pa, am stärksten bevorzugt 3 – 100 × 10⁵ Pa.
Bevorzugt ist der Druck in Schritt (1) und Schritt (2b) nicht derselbe. Der Druckunterschied wird zur Kontrolle der Teilchengröße verwendet.
Die Erfindung wird weiter anhand der anhängenden Zeichnungen erklärt, worin
1 eine schematische Darstellung eines Apparats zur Durchführung der vorliegenden Erfindung ist;
2 und 3 die Teilchengrößenverteilung derselben Suspension jedoch unter Verwendung unterschiedlicher Verfahren zur Bestimmung der Teilchengrößenverteilung zeigen.
2 zeigt die Teilchengrößenverteilung von Saquinavir unter Verwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (Chargen-Nr. 1051/30); Rec 7; Winkel 90; KCps 931,3; ZAve 254,7; Poly 0,031; Multi Angle.
3 zeigt die Teilchengrößenverteilung von Saquinavir unter Verwendung von Laserdiffraktion (Chargen-Nr. 1051/30); Modifikator Aerosol OT; Dimethylether; Fokus 50 mm.
1 wird wie folgt beschrieben:
Ein 6-l-Hochdruckgefäß (3) zur Auflösung der Arzneimittelsubstanz (und gegebenenfalls des Oberflächenmodifikators) wurde mittels eines Auslaßrohres mit einem 4-l-Hochdruckgefäß (8), das als die Ausfällungseinheit verwendet wurde, verbunden. Die Auflösungseinheit (3) war ausgestattet mit einem Behälter (4), der mit zwei Sinterplatten (5) verschlossen wurde, die die feste Arzneimittelsubstanz zurückhielten (und, sofern vorhanden, den Oberflächenmodifikator), jedoch den freien Fluß des komprimierten Fluids und der Lösung aus Arzneimittel (und gegebenenfalls des Oberflächenmodifikators)/komprimiertem Fluid dadurch ermöglichten. Durch eine Nebenleitung (1) konnte die Ausfällungseinheit (8) vorher unter Druck gesetzt werden. Die Temperatur der beiden Gefäße (3) und (8) wurde unabhängig voneinander durch zwei Thermostate TC1 und TC2 kontrolliert. Alle Rohre wurden durch ein Heizband erhitzt. Der Druck in den beiden Gefäßen (3, 8) wurde unter Verwendung zweier Druckregulatoren (7, 10) kontrolliert. Die Flußra te durch die Düse (9) wurde mit einem Flußmesser (11) gemessen. Die Expansionsdüse enthielt eine 1,5 mm dicke, 0,1 mm Durchmesser, lasergebohrte Mündung. Das untere Ende der Mündung wurde in einer V-Form versenkt.
Ein typisches Experiment bestand aus:

(i) Laden des Behälters (4) mit der gewünschten Menge der Arzneimittelsubstanz und (gegebenenfalls) dem Oberflächenmodifikator;
(ii) Schließen des Behälters mit den Sinterplatten (5) und Einbringen in das Gefäß,
(iii) Zugabe des Antisolvents (gegebenenfalls zusammen mit dem Oberflächenmodifikator) in die Ausfällungseinheit (8),
(iv) Unterdrucksetzen der beiden Gefäße (3) und (8) auf die gewünschten Druckniveaus und
(v) Regulierung der Temperatur der Gefäße und Rohre auf die gewünschten Temperaturniveaus.

Das ganze System wurde äquilibriert (z. B. 90 min), wonach das Sprühverfahren begonnen wurde, indem zusätzliches komprimiertes Fluid in das Gefäß (3) gepumpt wurde. Die Erhöhung des Drucks in der Auflösungskammer (3) drängte den Druckregulator (7) zur Öffnung des Ventils gegen die Sprüheinheit, wodurch das Sprühen ausgelöst wurde. Der Differentialdruck zwischen dem ersten (3) und dem zweiten (8) Gefäß wurde von einem Druckregulator (10) kontrolliert. Die Flußrate durch die Düse (9) wurde durch das Einstellen der Pumpenflußrate (2) kontrolliert. Während des gesamten Experiments wurden die Temperatur und der Druck in den beiden Gefäßen (3, 8) konstant überwacht.
Ein kontinuierliches Verfahren kann durch kontinuierliche, kontrollierte Speisung der Arzneimittelsubstanz (und gegebenenfalls des Oberflächenmodifikators) in die Auflösungseinheit (3), Lösen dieser in dem komprimierten Fluid und Sprühen der Lösung in die Antisolventphase in der Ausfällungseinheit (8) erreicht werden. Die Suspension wird kontinuierlich aus der Ausfällungseinheit entfernt und durch ein neues Antisolvent (gegebenenfalls enthaltend den Oberflächenmodifikator) ersetzt.
Die Teilchengrößenverteilung der sehr kleinen Teilchen von ungefähr 1 µm ist nur sehr schwer genau zu bestimmen. Im Prinzip gibt es zwei unterschiedliche üblicherweise verwendete Verfahren, nämlich Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) und Laserdiffraktion. Die Photonenkorrelationsspektroskopie wird üblicherweise zur Charakterisierung von submikrometergroßen Suspensionen und Emulsionen verwendet. Durch das Meßprinzip (Bewegung der Teilchen) sind Teilchen, die größer sind als 3 bis 5 µm mit diesem Verfahren nicht erkennbar. Mit der Laserdiffraktion können kleine Teilchen ( > 0,1 µm) sowie größere Teilchen (bis zu 2 mm) parallel charakterisiert werden. Die Diffraktion des Lichts wird dabei bei kleinen Brechungswinkeln gemessen. Bei sehr kleinen Teilchen neigt das Verfahren aufgrund des Lichtdurchgangs durch die Teilchen zur Überbewertung der Teilchengröße. Dieser Effekt der Über- und Unterbewertung der Teilchengröße durch die beiden Verfahren, wird in 2 und 3 demonstriert, die die Teilchengrößenverteilung derselben Suspension, gemessen mit PCS (2) und Laserdiffraktion (3), zeigen.
Zur Bewertung der Leistung des Verfahrens zur Bildung (sub)mikrometergroßer Teilchen ist es wichtig darauf aufmerksam zu machen, daß – neben Feinteilchen – keine Fraktionen größerer Teilchen gebildet werden. Die Bildung von Fraktionen gröberer Teilchen war insbesondere nach dem Verstopfen der Düse (z. B. Expansion einer Verbindung, gelöst in einem Druckgas ohne Modifikator) zu beobachten. Zum Nachweis gröberer Teilchen wurde die Laserdiffraktion ausgewählt, um die gesamte Suspension zu charakterisieren. Durch ihren breiten dynamischen Bereich konnten mit der Laserdiffraktion Teilchen von bis zu 2 mm nachgewiesen werden, die mit dem PCS-Verfahren nicht zu erkennen waren. Da die Laserdiffraktion zur Überbewertung der Teilchengröße (2, 3) neigt, können alle Teilchengrößen, die durch Laserdiffraktion bestimmt wurde, als zu groß betrachtet werden. Trotzdem galt die Laserdiffraktion als empfindlich genug, um den Einfluß der unterschiedlichen Verfahrensparameter auf die Teilchengröße aufzuzeigen.
Die folgenden Beispiele erklären die Erfindung ausführlicher, beispielsweise durch den Vergleich der Löslichkeiten der pharmazeutischen Arzneimittelsubstanzen in Dimethylether (gemäß der Erfindung) und in Kohlendioxid (nicht gemäß der Erfindung). (Beispiel 1)
Beispiel 1: Löslichkeiten der pharmazeutischen Arzneimittelsubstanzen in flüssigem Kohlendioxid und Dimethylether.
Ein Vergleich der Löslichkeiten zahlreicher pharmazeutischer Arzneimittelsubstanzen wurde wie folgt durchgeführt:
Ungefähr 3–5 g des Arzneimittelproduktes wurden in einer einachsigen Presse leicht komprimiert, um die Bildung einer stabilen Suspension zu verhindern. Das so komprimierte Pulver wurde in eine Druckkammer mit einem Saphirglas (30 ml Volumen) gegeben. Die Temperatur der Druckkammer wurde mit einem Wasserbad kontrolliert. Dann wurde der Druck in der Kammer unter Verwendung des entsprechenden Gases erhöht und für 1–3 Stunden äquilibriert. Nach der Äquilibrierung wurde eine definierte Probe (1,0 ml) unter konstanten Druck- und Temperaturbedingungen unter Verwendung einer Hochdruckleitung mit einem definierten Volumen abgezogen. Diese Probe wurde in eine Flüssigkeit mit guter Löslichkeit für die jeweilige Verbindung expandiert. Danach wurde der Probenbehälter mit derselben Flüssigkeit gespült, um die Rückstände der Substanz in dem Probenbehälter zu sammeln.
Die Löslichkeit (G/V) wurde entweder durch HPLC oder gravimetrisch nach der Entfernung der Flüssigkeit bestimmt.
Löslichkeiten der pharmazeutischen Arzneimittelsubstanzen in flüssigem Kohlendioxid und Dimethylether
Beispiel 2: Expansion von Orlistat (Tetrahydrolipstatin THL) – Einfluß auf die Sprühzeit (nicht gemäß der Erfindung).
150 g festes THL und 75 g Brij 96 in einem Behälter mit zwei Sinterplatten wurden in einen Autoklaven mit einem Volumen von 6 l gegeben. Der Autoklav wurde mit einem Wasserbad bei einer Temperatur von 40 °C gehalten. Dann wurde der Autoklav mit CO, bis auf einen Druck von 200 bar gefüllt und für 90 min äquilibriert.
Der Autoklav wurde mit einem zweiten Autoklaven über eine beheizte Hochdruckleitung, die bei 40 °C gehalten wurde, verbunden. Der zweite Autoklav hatte ein Volumen von 4 l. Das gelöste THL wurde in 1,25 l einer wässerigen Lösung (0,06 % = 1 CMC) dieses zweiten Autoklaven gesprüht. Dabei wurde der Druck des ersten Autoklaven konstant bei 200 bar gehalten, indem zusätzlich Gas eingepumpt wurde.
(Viele Versuche, eine Lösung aus THL in CO, ohne oberflächenaktives Mittel in eine wässerige Lösung mit verschiedenen Konzentrationen an Brij 96 zu sprühen, waren aufgrund der Verstopfung der Düse nicht erfolgreich. Die kleine Menge an oberflächenaktivem Mittel (1 CMC) wurde nicht zur Stabilisierung zugegeben).
Nach 90, 150 und 180 min des Sprühens wurde eine Probe zur Teilchengrößenverteilung entnommen. Nach 180 min wurde die gesamte Menge an THL/Brij aus dem ersten Behälter (≈ 12 % THL in der Endsuspension) entfernt. Das bedeutet, daß eine Feststoffkonzentration von 5–8 % im Produktionsmaßstab erhalten werden sollte.
Wie nachstehend aufgeführt, wurde die resultierende Teilchengrößenverteilung von THL über den gesamten Versuch hinweg fast konstant gehalten (siehe Tabelle unten). Dies zeigt, daß die Stabilisierung der Kerne mit dem oberflächenaktiven Mittel auch bis zu einer hohen Feststoffkonzentration sehr effektiv war. Diese Tatsache ist eine Grundvoraussetzung für ein effektives Verfahren.
Teilchengrößenverteilungen bestimmt mit Laserdiffraktion.
Beispiel 3: Expansion von Saquinavir – Einfluß des Drucks im ersten Behälter auf die resultierende Teilchengröße (gemäß der Erfindung)
50 g festes Saquinavir und 25 g Aerosol OT in einem Behälter mit zwei Sinterplatten wurden in einen Autoklaven mit einem Volumen von 6 l gegeben. Der Autoklav wurde mit einem Wasserbad bei einer Temperatur von 40 °C gehalten. Dann wurde der Autoklav mit DME bis auf unterschiedliche Drücke gefüllt und für 90 min äquilibriert.
Der Autoklav wurde mit einem zweiten Autoklaven über eine beheizte Hochdruckleitung, die bei 25 °C, 5 bar gehalten wurde, verbunden. Der zweite Autoklav hatte ein Volumen von 4 l. Das gelöste Saquinavir/Aerosol OT wurde in einen zweiten Autoklaven, gefüllt mit 1,2 l reinem Wasser, gesprüht. Dabei wurde der Druck des ersten Autoklaven konstant gehalten, indem zusätzlich Gas eingepumpt wurde.
(Viele Versuche, eine Lösung aus Saquinavir in DME ohne oberflächenaktives Mittel in eine wässerige Lösung mit verschiedenen Konzentrationen von oberflächenaktivem Mittel zu sprühen, waren aufgrund der Verstopfung der Düse nicht erfolgreich.)
Nach 20 min des Sprühens wurde eine Probe zur Teilchengrößenverteilung entnommen (≈ 4 % Saquinavir in der Endsuspension).
Die resultierende Teilchengrößenverteilung von Saquinavir konnte durch den Druck, der im ersten Behälter angelegt wurde, kontrolliert werden (siehe Tabelle unten). Dies zeigt, daß, wie theoretisch geplant, die Supersättigung während des Verfahrens sehr konstant gehalten werden kann und mit der resultierenden Teilchengröße korrelliert. Auch die Stabilisierung der Kerne mit dem oberflächenaktiven Mittel war sehr effektiv. Auch diese Tatsache ist eine Grundvoraussetzung für ein effektives und kontrolliertes Verfahren.
Der Düsendurchmesser betrug 0,1 mm. Wie allgemein bekannt, kann eine weitere Verringerung der Teilchengröße durch die Verringerung des Düsendurchmessers erhalten werden.
Teilchengrößenverteilungen, bestimmt mit Laserdiffraktion.
Beispiel 4: Expansion von Saquinavir – Einfluß des oberflächenaktiven Mittels (gemäß der Erfindung)
50 g festes Saquinavir und 5 g Brij 96 in einem Behälter mit zwei Sinterplatten wurden in einen Autoklaven mit einem Volumen von 6 l gegeben. Der Autoklav wurde mit einem Wasserbad bei einer Temperatur von 40 °C gehalten. Dann wurde der Autoklav mit DME bis auf 200 bar gefüllt und für 90 min äquilibriert.
Der Autoklav wurde mit einem zweiten Autoklaven über eine beheizte Hochdruckleitung, die bei 25 °C, 5 bar gehalten wurde, verbunden. Der zweite Autoklav hatte ein Volumen von 4 l. Das gelöste Saquinavir/Brij 96 wurde in einen zweiten Autoklaven, gefüllt mit 1,2 l reinem Wasser, gesprüht. Dabei wurde der Druck des ersten Autoklaven konstant gehalten, indem zusätzlich Gas eingepumpt wurde.
Nach 20 min des Sprühens wurde eine Probe zur Teilchengrößenverteilung entnommen. (≈ 4 % Saquinavir in der Endsuspension).
Die resultierende Teilchengrößenverteilung von Saquinavir, stabilisiert mit Brij 96 (nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel) war mit den Ergebnissen, die mit Aerosol OT (ionisches oberflächenaktiv Mittel, siehe Beispiel 3) erhalten wurden, vergleichbar.
Teilchengrößenverteilungen, bestimmt mit Laserdiffraktion.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines pulverförmigen Präparates einer (sub)mikrometergroßen biologisch aktiven Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saquinavir, Orlistat, Isotretinoin, Sulfamethoxazol, Diazepam, Moclobemid und Bosentan, umfassend die Schritte: (1) Lösen der biologisch aktiven Verbindung unter erhöhtem Druck in komprimiertem Dimethylether, enthaltend einen Oberflächenmodifikator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder Natriumdiisooctylsulfosuccinat; (2a) schnelles Expandieren der komprimierten Lösung aus Schritt (1), wodurch die gelöste Verbindung ausfällt; oder (2b) Sprühen der komprimierten Lösung aus Schritt (1) in ein Antisolvent, ausgewählt aus komprimiertem Kohlendioxid oder Wasser, gegebenenfalls enthaltend einen Oberflächenmodifikator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder Natriumdiisooctylsulfosuccinat; unter Vakuum, Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck; (3) gegebenenfalls Umwandeln der Antisolventphase aus Schritt (2b) in ein pulverförmiges Präparat unter Verwendung konventioneller Pulververarbeitungstechniken.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Temperatur in Schritt (1) oder (2b) jeweils unabhängig voneinander im Bereich von 0 bis 250 °C, vorzugsweise 20 bis 60 °C, liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin der Druck in Schritt (1) 2 bis 500 × 10⁵ Pa, vorzugsweise 2 bis 300 × 10⁵ Pa, beträgt und der Druck in Schritt (2b) 0,05 bis 500 × 10⁵ Pa, vorzugsweise 1 bis 200 × 10⁵ Pa, am stärksten bevorzugt 3 bis 100 × 10⁵ Pa, beträgt.
Verfahren nach Anspruch 3, worin zwischen Schritt (1) und Schritt (2) ein Druckunterschied vorliegt, wobei dieser Druckunterschied zur Regelung der Teilchengröße verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Teilchen einen mittleren Durchmesser (Dv 0,5) von 5 nm bis 5 µm, vorzugsweise 200 nm bis 1 µm, haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Antisolventphase komprimiertes CO₂ ist und das pulverförmige Präparat erhalten wird, indem die Antisolventphase bei Atmosphärendruck eingedampft wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Verfahren diskontinuierlich durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird, umfassend die Schritte: (1) kontrolliertes Zuführen einer biologisch aktiven Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saquinavir, Orlistat, Isotretinoin, Sulfamethoxazol, Diazepam, Moclobemid, und Bosentan, und eines Oberflächenmodifikators, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder Natriumdiisooctylsulfosuccinat, zu einer Auflösungseinheit; (2) Lösen der biologisch aktiven Verbindung in einem komprimierten Dimethylether und Sprühen der Lösung in ein Antisolvent, ausgewählt aus komprimiertem Kohlendioxid oder Wasser in einer Ausfällungseinheit; (3) kontinuierliches Entfernen der Suspension aus der Ausfällungseinheit und Ersetzen der Suspension durch neues Antisolvent, ausgewählt aus komprimiertem Kohlendioxid oder Wasser, gegebenenfalls enthaltend einen Ober flächenmodifikator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Polyethylenglykolether von Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und Oleylalkoholen oder Natriumdiisooctylsulfosuccinat.