DE69905460T2

DE69905460T2 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung von partikeln

Info

Publication number: DE69905460T2
Application number: DE69905460T
Authority: DE
Inventors: Hermiz Mazen HANNA; Peter York
Original assignee: Nektar Therapeutics UK Ltd
Current assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-04-29
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2019-04-30
Also published as: JP2002515324A; US6576262B1; MXPA00011185A; AU751106B2; DE69905460D1; CA2329902A1; ES2193700T3; DK1077760T3; CA2329902C; EP1077760B1; GB9810559D0; ATE232754T1; EP1077760A1; AU3720999A; US20040071783A1; WO1999059710A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die gesteuerte Bildung von teilchenförmigen Produkten unter Verwendung von überkritischen Fluiden. Sie stellt Verfahren und eine Vorrichtung zur Bildung von Substanzen in Teilchenform und auch teilchenförmige Produkte der Verfahren bereit.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, Teilchen einer interessierenden Substanz (einer "Zielsubstanz") zu bilden, indem sie in einem geeigneten Vehikel gelöst oder suspendiert wird und dann ein überkritisches Nicht-Lösungsmittelsfluid zur Extraktion des Vehikels verwendet wird, um die Teilchenausfällung herbeizuführen.
Eine besondere Technik hierfür ist als "SEDS" (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) bekannt. Diese ist in WO-95/01221 und (in einer modifizierten Form) in WO-96/00610 beschrieben. Der Kern von SEDS besteht darin, dass eine Lösung oder eine Suspension einer Zielsubstanz in einem geeigneten Vehikel zusammen mit einem überkritischen Nicht-Lösungsmittelsfluid mit einem relativ hohen Durchsatz in einen Teilchenbildungsbehälter in einer solchen Weise eingeleitet wird, dass zwei Dinge im wesentlichen gleichzeitig und im wesentlichen sofort bei Einleiten der Fluide in den Behälter geschehen: die Lösung oder die Suspension werden durch die mechanische Wirkung des überkritischen Fluids (d.h., durch die Übertragung von kinetischer Energie vom überkritischen Fluid zur Lösung oder Suspension) in gesonderte Fluidelemente (wie Tröpfchen) "dispergiert" und gleichzeitig wird das Vehikel wiederum durch das überkritische Fluid aus der Lösung oder Suspension extrahiert, um Teilchenbildung herbeizuführen.
SEDS ermöglicht ein hohes Maß an Kontrolle über die Bedingungen, wie den Druck, die Temperatur und die Fluiddurchsätze, und über die physikalische Dispersion der Lösung/Suspension genau an der Stelle, an der die Teilchenbildung stattfindet (d.h., an der Stelle, an der das Vehikel in das überkritische Fluid extrahiert wird). Sie ermöglicht daher eine ausgezeichnete Kontrolle über die Größe, die Gestalt und andere physikochemische Eigenschaften der gebildeten Teilchen.
Verfahren wie SEDS sind jedoch nicht für alle Arten von Zielsubstanz geeignet. Wenn die Zielsubstanz in einem gewissen Maß im gewählten überkritischen Fluid löslich ist, dann löst das überkritische Fluid beim Extrahieren des Vehikels auch einen Teil der oder die gesamte Zielsubstanz. Dies kann zu verringerter Produktausbeute führen, ganz zu schweigen von den technischen Problemen, wenn der gelöste Stoff später außerhalb des Teilchenbildungsbehälters aus dem überkritischen Fluid ausfällt.
Die gleichen Erwägungen gelten für alle Teilchenbildungsverfahren, in denen ein überkritisches Fluid als Nicht-Lösungsmittel verwendet wird, um die Ausfällung einer Zielsubstanz aus einer Lösung oder Suspension herbeizuführen. Wenn die Substanz vollständig im überkritischen Fluid löslich ist, egal ob einfach aufgrund der chemischen Beschaffenheit der Substanz und des Fluids (das auch Modifizierungsmittel enthalten kann) oder wegen der besonderen Arbeitsbedingungen (wie Temperatur und Druck), die verwendet werden, können sich Schwierigkeiten ergeben. Derartige Techniken sind somit in der Anwendung auf Substanzen beschränkt, die im gewählten überkritischen Fluid schlecht löslich oder vollständig unlöslich sind.
Ein überkritisches Fluid, das gewöhnlich bei Teilchenbildungstechniken verwendet wird, ist überkritisches Kohlendioxid, welches relativ preiswert und ungiftig ist und günstige Werte bezüglich der kritischen Temperatur und des kritischen Drucks aufweist. Bei diesem besonderen überkritischen Fluid sind es im allgemeinen unpolare oder wenig polare Substanzen, die Schwierigkeiten ergeben, weil sie darin entweder sehr oder zumindest merklich löslich sind. So können z. B. niedermolekulare lipophile Substanzen unter Verwendung von überkritischem Kohlendioxid nicht ohne weiteres zu Teilchen geformt werden.
In der Vergangenheit sind derartige Probleme entweder durch Verändern der Arbeitsbedingungen zur Verringerung der Löslichkeit der Zielsubstanz in dem überkritischen Fluid (es ist allerdings nicht immer möglich, die Bedingungen in ausreichender Weise zu ändern, um dies zu erreichen) oder durch Einsatz einer gänzlich anderen Technik zur Teilchenbildung überwunden worden. Ein als RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution) bekanntes Verfahren kann z. B. verwendet werden, um eine interessierende Substanz durch Lösen in einem überkritischen Fluid und dann durch rasches Entspannen der sich ergebenden Lösung auszufällen. RESS ist jedoch im allgemeinen eine weniger genaue und weniger zuverlässige Technik als Techniken wie SEDS und erlaubt eine geringere Kontrolle der Eigen schaften der gebildeten Teilchen.
Alternativ kann man versuchen, ein anderes überkritisches Fluid als Nicht-Lösungsmittel zu verwenden, es kann aber häufig sehr schwierig sein, ein überkritisches Fluid auszuwählen, das nicht nur ein Nicht-Lösungsmittel für die Zielsubstanz ist, sondern auch in der Lage ist, das Lösungsmittel-Vehikel zu lösen – beide Anforderungen müssen für ein einsetzbares Fluid erfüllt sein. Z. B. würde überkritischer Stickstoff als Nicht-Lösungsmittel für niedermolekulare lipophile Substanzen wirken, die nicht mit überkritischem Kohlendioxid behandelt werden können, aber die meisten herkömmlichen organischen Lösungsmittel sind in überkritischem Stickstoff unlöslich, so dass die Auswahl des Vehikels ausgesprochen beschränkt wäre.
Es wäre daher vorteilhaft, wenn SEDS und andere ähnliche überkritische Fluid-Teilchenbildungsverfahren modifiziert werden könnten, um unter den Bedingungen eingesetzt zu werden, bei denen die Zielsubstanz im ausgewählten überkritischen Fluid löslich ist. Insbesondere wäre es zweckmäßig, wenn man überkritisches Kohlendioxid bei der Herstellung von lipophilen und anderen Substanzen geringer Polarität verwenden könnte. Die vorliegende Erfindung zielt somit auf einen erleichterten Einsatz von überkritischen Nicht-Lösungsmitteln für eine noch größere Anzahl von Zielsubstanzen und damit auf die Überwindung eines technischen Problems in einem Anwendungsgebiet und dessen Verbreiterung für eine bereits sehr brauchbare Technologie ab.
Darlegung der Erfindung
Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Bildung von Teilchen einer Zielsubstanz bereitgestellt, wobei das Verfahren beinhaltet:

(a) Herstellen einer Ziellösung enthaltend die Zielsubstanz gelöst in einem Vehikel, bei dem es sich entweder um ein nahezu kritisches Fluid oder ein erstes überkritisches Fluid handelt,
(b) Einleiten der Ziellösung in einen Teilchenbildungsbehälter und
(c) Kontaktieren der Ziellösung im Teilchenbildungsbehälter mit einem zweiten überkritischen Fluid unter Bedingungen, die es dem zweitem überkritischen Fluid ermöglichen, eine Ausfällung von Teilchen der Zielsubstanz aus der Ziellösung zu bewirken, wobei das zweite überkritische Fluid mit dem Vehikel mischbar oder im wesentlichen mischbar ist und ein Fluid ist, in dem die Zielsubstanz unlöslich oder im wesentlichen unlöslich ist.

Das Vehikel sollte im zweiten überkritischen Fluid löslich oder zumindest teilweise löslich und vorzugsweise im wesentlichen löslich sein. Die Fluide können sich dann durch einen raschen Diffusionsprozess ineinander lösen, wodurch bewirkt wird, dass die Zielsubstanz aus der Lösung "herausbricht". Das zweite überkritische Fluid darf nicht in der Lage sein, die Substanz selbst in irgendeinem signifikanten Umfang zu lösen, wenn die Teilchen gebildet werden. Es muß mit anderen Worten so gewählt werden, dass die Zielsubstanz für alle praktischen Zwecke unter den gewählten Arbeitsbedingungen und unter Berücksichtigung von irgendwelchen vorhandenen überkritischen Fluid-Modifizierungsmitteln darin unlöslich ist (vorzugsweise mit einer Löslichkeit unter 10^–3 Mol-%, bevorzugter unter 10^–5 Mol-%).
Unter "mischbar" wird allgemein verstanden, dass die beiden Fluide unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen in allen Verhältnissen mischbar sind, und "im wesentlichen mischbar" schließt die Situation ein, bei der die beiden Fluide sich unter diesen Arbeitsbedingungen ausreichend gut mischen können, um die gleiche oder eine ähnliche Wirkung zu erreichen, d.h., die Lösung der Fluide ineinander und die Ausfällung der Zielsubstanz.
Unter Verwendung des Verfahrens nach der Erfindung können Teilchen sogar von Substanzen gebildet werden, die in einem ausgewählten überkritischen Fluid löslich sind, indem dieses überkritische Fluid als das Vehikel für die Substanz verwendet wird und ein anderes überkritisches Fluid (das zweite überkritische Fluid) als Nicht-Lösungsmittel benutzt wird, um eine Teilchenausfällung zu bewirken. Die Zielsubstanz ist in der Lage, sich im Vehikel zu lösen, aber daraus auszufallen, wenn sich das Vehikel und das zweite überkritische Fluid mischen, ohne dass sich ein Produktverlust in das zweite überkritische Fluid ergibt.
In der vorhergehenden Literatur, die ähnliche Teilchenbildungstechniken betraf (wie SEDS), ist niemals vorgeschlagen worden, als Vehikel irgendetwas anderes als ein herkömmliches Lösungsmittel zu verwenden, insbesondere kein Lösungsmittel, dass selbst im überkritischen oder nahezu kritischen Zustand ist. Derartige Vehikel können aber häufig ein höheres Vermögen zur Auflösung im ausgewählten zweiten überkritischen Fluid als herkömmliche organische Lösungsmittel aufweisen. Dementsprechend ermöglichen sie den Einsatz von Verfahren wie SEDS mit neuen Arten von Zielsubstanzen.
Das Verfahren der Erfindung kann in jeder Situation verwendet werden, in der die Zielsubstanz im gewählten (reinen oder modifizierten) überkritischen Fluid zur Initiierung der Teilchenbildung zu löslich wäre, egal ob aufgrund der chemischen Beschaffenheit der Substanz und des Fluids oder wegen der eingesetzten Arbeitsbedingungen (Druck und Temperatur können z. B. die Löslichkeit einer Substanz in einem überkritischen Fluid beträchtlich beeinflussen).
Das Verfahren ist in vielerlei Hinsicht dem SEDS-Verfahren zur Teilchenbildung insoweit analog, als das Nicht-Lösungsmittel (das zweite überkritische Fluid) und das Vehikel sich ineinander mischen und lösen, was die Entfernung des Vehikels aus der Zielsubstanz bewirkt. Dementsprechend kann ein großer Teil der technischen Information, die für die Durchführung von SEDS in WO-95/01221 und WO-96/00610 enthalten ist, auch bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung anwendbar sein.
In der folgenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "überkritisches Fluid" ein Fluid, das gleichzeitig an seinem oder oberhalb seines kritischen Drucks (P_c) und an seiner oder oberhalb seiner kritischen Temperatur (T_c) ist. In der Praxis ist der Druck des Fluids geeigneterweise im Bereich zwischen 1,01 und 7,0 des kritischen Drucks und die Temperatur im Bereich zwischen 1,01 und 4,0 der kritischen Temperatur (in Kelvin). Einige Fluide (z. B. Helium und Neon) haben jedoch besonders geringe kritische Drücke und Temperaturen und es kann notwendig sein, sie unter Arbeitsbedingungen zu verwenden, die deutlich über diesen kritischen Werten liegen, wie z. B. bis zu dem 200-fachen des entsprechenden kritischen Wertes.
Im allgemeinen sind höhere Temperaturen (z. B. zwischen etwa dem 2- und 4-fachen der entsprechenden kritischen Temperatur) bevorzugt, insbesondere für das zweite überkritische Fluid, da diese die Fluidviskositäten verringern und damit ihre Dispersionswirkung auf oder die Dispersion durch die anderen vorhandenen Fluide verbessern können. In der Praxis besteht die einzige wirkliche Beschränkung für die Fluidtemperaturen darin, dass sie unterhalb des bzw. der Schmelzpunkte der vorliegenden festen Substanz(en), insbesondere der Zielsubstanz, sein sollten.
Der Ausdruck "nahezu kritisches Fluid" schließt sowohl Hochdruckflüssigkeiten, bei denen es sich um Fluide am oder oberhalb ihres kritischen Drucks, aber unter (obwohl vorzugsweise in der Nähe) der kritischen Temperatur handelt, als auch dichte Dämpfe, bei denen es sich um Fluide am oder oberhalb ihrer kritischen Temperatur, aber unterhalb (obwohl vorzugsweise in der Nähe) des kritischen Drucks handelt, ein.
Z. B. kann eine Hochdruckflüssigkeit einen Druck zwischen etwa dem 1,01- und 7-fachen seines P_c und eine Temperatur zwischen etwa dem 0,5- und 0,99-fachen seiner T_c aufweisen. Ein dichter Dampf kann entsprechend einen Druck zwischen etwa dem 0,5- und 0,99-fachen seines P_c und eine Temperatur zwischen etwa dem 1,01- und 4-fachen seiner T_c aufweisen.
Der Ausdruck "Vehikel" bedeutet ein Fluid, das in der Lage ist, einen Feststoff oder Feststoffe in Lösung zu tragen. Ein Vehikel kann aus einer oder mehreren Fluidkomponenten zusammengesetzt sein. In der vorliegenden Erfindung sollten das Vehikel und das zweite überkritische Fluid so ausgewählt werden, dass letzteres unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen so wirken kann, dass die Fähigkeit des Vehikels, die Zielsubstanz zu tragen, verringert wird, wenn die beiden Fluide in Kontakt kommen.
Der Ausdruck "überkritische Lösung" bedeutet eine Lösung von einer Substanz und/oder einem anderen Fluid in einem überkritischen Fluid, wobei die Lösung selbst in einem überkritischen Zustand ist. Der Ausdruck "nahezu kritische Lösung" bedeutet eine Lösung, selbst in einem nahezu kritischen Zustand, von einer Substanz und/oder einem Fluid in einem nahezu kritischen Fluid.
Die Ausdrücke "dispergieren" und "Dispersion" beziehen sich allgemein auf den Transfer von kinetischer Energie von einem Fluid zu einem anderen. Sie schließen gewöhnlich die Bildung von Tropfen oder von anderen analogen Fluidelementen des Fluids ein, auf das die kinetische Energie übertragen wird, typischerweise von der Lösung oder Suspension der Zielsubstanz und/oder vom Vehikel.
Bei der Zielsubstanz kann es sich um jede Substanz handeln, die in Teilchenform hergestellt werden muß. Es kann sich um eine Substanz zur Verwendung in einem oder als Arzneimittel handeln. Es kann sich aber auch um eine Substanz für den Einsatz in der Keramikindustrie, Explosivindustrie oder der fotografischen Industrie, in einem Nahrungsmittel, einem Farbstoff, einer Beschichtung usw. handeln. Sie kann organisch oder anorganisch, monomer oder polymer sein. In jedem Fall bleibt das Prinzip hinter dem Verfahren der Erfindung das gleiche; der Techniker braucht nur die Arbeitsbedingungen einzustellen und geeignete Fluide auszuwählen, um eine geeignete Kontrolle über die zu bildenden Teilchen zu erreichen.
Die Zielsubstanz kann in Ein- oder Multikomponentenform vorliegen. Das aus der Substanz gebildete teilchenförmige Produkt kann ebenfalls in einer Multikomponentenform vorliegen – es kann z. B. eine innige Mischung von zwei Materialien oder ein Material in einer Matrix von einem anderen Material oder ein Material, das auf einem. Substrat von einem anderen Material beschichtet ist, oder andere ähnliche Mischungen umfassen. Derartige Produkte können aus Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden, die nur einzelne Ausgangsmaterialien-Komponenten enthalten (mehr als eine Lösung/Suspension, die nicht alle ein überkritisches oder nahezu kritisches Fluid-Vehikel enthalten müssen, können mit dem zweiten überkritischen Fluid in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet werden). Bei dem teilchenförmigen Produkt kann es sich auch um eine Substanz handeln, die durch eine in situ Reaktion (d.h. unmittelbar vor oder beim Kontaktieren der Ziellösung mit dem zweiten überkritischen Fluid) zwischen zwei oder mehr Reaktionspartnern gebildet wird, die jeweils von einem geeigneten Vehikel getragen werden. Zur Herstellung derartiger Multikomponentenprodukte kann das zweite überkritische Fluid selbst verwendet werden, um eine Komponente wie einen Reaktanten oder ein Trägermaterial zu tragen, die in das Endprodukt eingebaut werden soll.
Modifizierungen, die den Einsatz von in situ Reaktionen und/oder mehr als eine Lösung oder Suspension von einer Zielsubstanz beinhalten, sind in Verbindung mit SEDS in WO-95/01221 und WO-96/00610 beschrieben und können auch bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
Die Zielsubstanz ist typischerweise nichtpolar oder von ziemlich geringer Polarität, wobei in diesem Fall das Vehikel ebenfalls von geringer Polarität sein sollte und das zweite überkritische Fluid eine relativ hohe Polarität aufweisen kann. Jedoch kann auch das Umgekehrte gelten, d.h. eine polare Zielsubstanz mit polarem Vehikel und ein zweites überkritisches Fluid mit relativ geringer Polarität.
Das Vehikel ist vorzugsweise ein überkritisches Fluid, obwohl dies nicht notwendig ist. Es kann sich z. B. um Kohlendioxid, Stickstoff, Distickstoffoxid, Schwefelhexafluorid, Xenon, Ethylen, Chlortrifluormethan, Ethan oder Trifluormethan in geeignetem Zustand im Hinblick auf P_c und T_c handeln. Ein besonders bevorzugtes Vehikel ist Kohlendioxid (P_c = 74 bar, T_c = 31°C), vorzugsweise überkritisches Kohlendioxid. Die Wahl hängt natürlich von der Zielsubstanz ab, im Fall von wenig polaren oder nichtpolaren Substanzen, insbesondere bei niedermolekularen lipophilen Substanzen ist wiederum überkritisches Kohlendioxid ein geeignetes Vehikel.
Das Vehikel kann mehr als ein überkritisches oder nahezu kritisches Fluid und/oder andere Fluide, wie gewöhnliche Lösungsmittel, enthalten mit der Maßgabe, dass es insgesamt die notwendigen Löslichkeitseigenschaften gegenüber der Zielsubstanz und dem zweiten überkritischen Fluid aufweist. Es kann gegebenenfalls ein oder mehrere Modifizierungsmittel oder Colösungsmittel enthalten. Ein Modifizierungsmittel (oder Colösungsmittel) kann beschrieben werden als eine Chemikalie, die bei Zugabe zu einem Fluid, wie einem überkritischen oder nahezu kritischen Fluid, die diesem Fluid innewohnenden Eigenschaften am oder um den kritischen Punkt ändert, insbesondere dessen Fähigkeit, andere Materialien zu lösen. Geeignete Modifizierungsmittel umfassen Wasser und gewöhnliche organische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton. Bei Einsatz bildet ein Modifizierungsmittel vorzugsweise nicht mehr als 40 Mol-%, bevorzugter nicht mehr als 20 Mol-% und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 10 Mol-% des Vehikels.
Die Auswahl des Vehikels in irgendeinem bestimmten Fall hängt von der Beschaffenheit der Zielsubstanz, von dem zweiten überkritischen Fluid und anderen praktischen Kriterien, einschließlich solcher, die das gewünschte Endprodukt bestimmen, ab. Die Zielsubstanz ist im Vehikel löslich, vorzugsweise mit einer Löslichkeit im Vehikel von 10^–4 Mol-% oder mehr unter den gewählten Arbeitsbedingungen (Druck, Temperatur und vorhandenes Modifizierungsmittel).
Das zweite überkritische Fluid kann z. B. überkritisches Kohlendioxid, überkritischer Stickstoff, überkritisches Distickstoffoxid, Helium, Schwefelhexafluorid, Xenon, Ethylen, Chlortrifluormethan, Ethan, Trifluormethan oder eine Mischung von irgendwelchen davon sein. Ein geeignetes zweites überkritisches Fluid ist überkritischer Stickstoff (P_c = 33,9 bar, T_c = –147°C), welches für viele Feststoffe, einschließlich vieler nichtpolarer oder wenig polarer Substanzen, ein Nicht-Lösungsmittel ist. Überkritische Edelgase, z. B. Helium, können ebenfalls für viele Zielsubstanzen wirksame Nicht-Lösungsmittel sein.
Der Einsatz von überkritischem oder nahezu kritischem Kohlendioxid als Vehikel und von Stickstoff als zweitem überkritischen Fluid ist besonders wirksam, da überkritischer Stickstoff mit überkritischem Kohlendioxid mischbar ist und es ohne weiteres auflösen kann.
Das zweite überkritische Fluid kann auch ein oder mehrere Modifizierungsmittel vom gleichen allgemeinen Typ und in den gleichen Anteilen wie das Vehikel enthalten. Wie vorstehend erwähnt kann es weitere Zielsubstanzen oder Reaktanten zur Einleitung in den Teilchenbildungsbehälter enthalten.
Die Auswahl von geeigneten Arbeitsbedingungen zur Ermöglichung der Teilchenausfällung liegt eindeutig im Rahmen der Fähigkeiten eines Fachmanns. Im allgemeine müssen die Bedingungen im Teilchenbildungsbehälter so sein, dass das zweite überkritische Fluid im überkritischen Zustand verbleibt, während es im Behälter ist. Die Fluidmischung, die sich bildet, wenn die Ziellösung mit dem zweiten überkritischen Fluid in Kontakt kommt, sollte für zumindest einen ihrer Fluidbestandteile (gewöhnlich das zweite überkritische Fluid, das im allgemeinen der Hauptbestandteil der Mischung ist) zum Zeitpunkt der Teilchenbildung auch im überkritischen Zustand sein. Die Mischung sollte zu diesem Zeitpunkt eine Einphasenmischung des Vehikels und des zweiten überkritischen Fluids umfassen, andernfalls könnte sich das teilchenförmige Produkt zwischen zwei oder mehr Fluidphasen verteilen, wobei es sich in einigen davon erneut lösen könnte. Dies ist der Grund, warum das zweite überkritische Fluid mit dem Vehikel mischbar oder im wesentlichen mischbar sein muß.
Der Druck und die Temperatur innerhalb des Teilchenbildungsbehälters können gleich mit oder verschieden zu denen der Ziellösung sein, die dabei ist, eingeleitet zu werden.
Unter diesen Bedingungen ergibt sich die Teilchenfällung im allgemeinen sofort oder in wirksamer Weise sofort, wenn die Ziellösung und das zweite überkritische Fluid in Kontakt kommen. Dies ermöglicht die rasche Bildung von reinen, trockenen, teilchenförmigen Produkten. Die genauen Drücke und Temperaturen, die zur Erreichung dieser Situation erforderlich sind, hängen natürlich von der Beschaffenheit des zweiten überkritischen Fluids und der Ziellösung, des Vehikels und von irgendwelchen anderen verwendeten Fluiden ab.
Das Verfahren, durch das die Ziellösung und das zweite überkritische Fluid in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet werden, kann analog zu dem sein, das bei SEDS oder in einer modifizierten Version davon verwendet wird, wie es in WO-95/01221 oder WO-96/00610 beschrieben ist.
So können die Ziellösung und das zweite überkritische Fluid zusammen durch ein Fluid-Einlassmittel in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet werden, welches es dem zweiten überkritischen Fluid ermöglicht, die Ziellösung zu der gleichen Zeit (physikalisch) zu mischen und zu dispergieren, zu der es die Ausfällung daraus (in chemischer Weise) bewirkt. Dies kann einen sehr hohen Grad an Kontrolle über die gebildeten Teilchen ergeben.
Um dies zu erreichen, kann das Fluid-Einlassmittel es sowohl der Ziellösung als auch dem zweiten überkritischen Fluid ermöglichen, an der gleichen Stelle oder im wesentlichen an der gleichen Stelle in den Teilchenbildungsbehälter einzutreten, die auch die gleiche oder im wesentlichen die gleiche ist wie die Stelle, an der sie sich treffen. Vorzugsweise ist das Einlassmittel so angeordnet, dass das zweite überkritische Fluid an dieser gleichen Stelle oder im wesentlichen an dieser gleichen Stelle wirken kann, um durch den Transfer von kinetischer Energie vom zweiten überkritischen Fluid zur Ziellösung ein inniges Mischen der Fluide zu erleichtern und vorzugsweise die Ziellösung in einzelne Fluidelemente (die Vorstufen der schließlichen Teilchen) aufzubrechen. Vorzugsweise wird es ermöglicht, dass die Teilchen fällung an der Stelle oder im wesentlichen an der Stelle stattfindet, an der die beiden Fluide in den Teilchenbildungsbehälter eintreten.
Das Fluid-Einlassmittel kann von dem Typ sein, der eine "Vorfilmbildung" oder "Umhüllung" von mindestens einem der Fluide unmittelbar vor dessen Dispersion durch einen auftreffenden Strom eines anderen Fluids, das durch das Einlassmittel eingeleitet wird, ermöglicht. Das Einlassmittel kann z. B. verwendet werden, um eine Vorfilmbildung der Ziellösung unmittelbar vor dessen Dispersion durch das zweite überkritische Fluid zu bewirken. Dies bedeutet, dass die Abmessungen der Einlassdurchgänge des Einlassmittels und die relativen Positionen der Ausgänge so sein müssen, dass ein durch einen Durchgang eintretendes Fluid beim Erreichen des Ausgangs dieses Durchgangs durch dessen Kontakt z. B. mit der Lippe eines angrenzenden Durchgangsausgangs zu einem dünnen Film oder einer Hülle geformt wird. Dieser Film oder diese Hülle können dann gedehnt und schließlich zu gesonderten Fluidelementen dispergiert werden, wenn sie mit einem herannahenden Fluidstrom in einem anderen Einlassdurchgang in Kontakt kommen. Die Dicke des Films oder der Hülle und damit die Abmessungen der bei der Dispersion gebildeten Fluidelemente hängen eindeutig in großem Umfang von den relativen Durchsätzen der Fluide und auch von den Einlassdurchgangsabmessungen ab.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung werden das zweite überkritische Fluid und die Ziellösung zusammen mit gleichgerichteten Strömungsrichtungen, vorzugsweise mit koaxialen oder im wesentlichen koaxialen Strömen, wie unter Verwendung einer Koaxialdüse mit mehreren Durchgängen, in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet. Eine derartige Düse hat ein Auslassende, das mit dem Inneren des Teilchenbildungsbehälter kommuniziert, und zwei oder mehr koaxiale, geeigneterweise konzentrische Durchgänge, die aneinander angrenzend oder im wesentlichen angrenzend am Auslassende enden, wobei zumindest einer der Durchgänge zum Einleiten eines Stroms des zweiten überkritischen Fluids in den Teilchenbildungsbehälter dient und mindestens einer der Durchgänge zum Einleiten eines Stroms der Ziellösung dient.
Aspekte einer derartigen Koaxialdüse können wie in WO-95/01221 und WO-96/00610 beschrieben sein. Z. B. hat die Öffnung am Auslassende (Spitze) der Düse vorzugsweise einen Durchmesser im Bereich von 0,005 bis 5 mm, bevorzugter 0,05 bis 2 mm, am meisten bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5 mm, z. B. etwa 0,1, 0,2, 0,3 oder 0,35 mm. Der Kegelwinkel des Auslassendes (bezüglich der Längsachse der Düse) hängt von der gewünschten Geschwindigkeit der durch die Düse eingeleiteten Fluide ab, eine Winkeländerung kann z. B. verwendet werden, um die Geschwindigkeit des zweiten überkritischen Fluids zu erhöhen und damit den Grad an physikalischem Kontakt mit der Ziellösung zu steigern, was zu einem wirksameren Fluidmischen führt. Der Kegelwinkel liegt typischerweise im Bereich von 10° bis 60°, vorzugsweise zwischen 10° und 50°, bevorzugter zwischen 20° und 40° und am meisten bevorzugt bei etwa 30°. Alternativ braucht der Auslass überhaupt nicht verjüngt zu sein.
Die Düse kann aus irgendeinem geeigneten Material gemacht sein, z. B. Edelstahl. Sie kann eine geeignete Anzahl an koaxialen Durchgängen (vorzugsweise 2 oder 3) aufweisen, von denen einige verwendet werden können, um zusätzliche Reagenzien in den Teilchenbildungsbehälter einzuleiten. Einer oder mehrere der Durchgänge können verwendet werden, um zwei oder mehr Fluide zur gleichen Zeit einzuleiten, und die Einlässe dieser Durchgänge können entsprechend modifiziert sein.
Die Innendurchmesser der koaxialen Durchgänge können je nach Zweckmäßigkeit für jeden besonderen Fall ausgewählt werden. Für eine Düse mit drei Durchgängen kann das Verhältnis der Innendurchmesser des Außen- und des Innendurchgangs typischerweise im Bereich von 2 bis 10, vorzugsweise zwischen 2 und 5 und bevorzugter zwischen 3 und 4 liegen. Das Verhältnis der Innendurchmesser des äußeren und mittleren Durchgangs kann im. Bereich von 1,01 bis 5 und vorzugsweise zwischen 1,2 und 3 liegen. Für eine Düse mit zwei Durchgängen kann das Verhältnis der Innendurchmesser von Außen- und Innendurchgang im Bereich von 1 bis 10, vorzugsweise zwischen 2 und 6 und bevorzugter zwischen 2 und 4 liegen.
Die Auslassöffnungen von zwei oder mehr der Durchgänge können in relativer Weise entlang der Längsachse der Düse gestaffelt sein, d.h., ein Durchgang kann beim Gebrauch leicht (vorzugsweise zwischen etwa 0,05 und 10 mm und bevorzugter zwischen etwa 0,05 und 1 mm) stromaufwärts oder stromabwärts versetzt von einem anderen enden. Z. B. kann der Auslass eines Innendurchgangs leicht stromaufwärts von dem eines umgebenden Durchgangs enden, um einen Grad an interner Mischung zwischen Fluiden zu ermöglichen, die durch die beiden Durchgänge eingeleitet werden.
Der Einsatz derartiger Koaxialdüsen als Fluid-Einlassmittel kann den Kontakt zwischen den gebildeten Teilchen und dem Vehikel im Bereich des Einlassmittels minimieren, wobei dieser Kontakt die Steuerung der Endproduktgröße, -gestalt und -ausbeute verringern könnte. Eine zusätzliche Kontrolle über die Größe der dispergierten Vehikel-Fluidelemente kann neben der, die durch die Gestaltung des Einlassmittels bereitgestellt wird, durch Steuerung der Strömungsgeschwindigkeiten des zweiten überkritischen Fluids und der Ziellösung in den Teilchenbildungsbehälter erreicht werden.
Beim Verfahren der Erfindung ist aber das gemeinsame Einleiten der Fluide in den Teilchenbildungsbehälter nicht wesentlich. Die Ziellösung und das zweite überkritische Fluid können durch gesonderte Einlassmittel und/oder an verschiedenen Stellen im Behälter und/oder mit unterschiedlichen Winkeln zueinander eingeleitet werden. Sie können sogar zu unterschiedlichen Zeiten in den Behälter eingeleitet werden. Notwendig ist lediglich, dass sie miteinander unter Bedingungen in Kontakt kommen, die es dem zweiten überkritischen Fluid ermöglichen, eine Ausfällung der Teilchen aus der Ziellösung zu bewirken. Allerdings werden sie idealerweise in einer solchen Weise eingeleitet, die ein wirksames Mischen der Fluide unmittelbar vor und an der Stelle der Teilchenbildung gewährleistet, und das oder die Fluid-Einlassmittel ist bzw. sind vorzugsweise derart gestaltet, dass sie dies unterstützen.
Beim Verfahren der Erfindung können die relativen Durchsätze der in den Teilchenbildungsbehälter eingeleiteten Fluide verwendet werden, um die Eigenschaften der gebildeten Teilchen zu beeinflussen, insbesondere die Größe und/oder die Größenverteilung. Dies ist besonders relevant, wenn die Wirkung des zweiten überkritischen Fluids zur Dispergierung der Ziellösung verwendet wird. Der Durchsatz des zweiten überkritischen Fluids, gemessen bei oder unmittelbar vor dem Kontakt mit der Ziellösung, ist vorzugsweise größer als der der Ziellösung – dies kann zur Bildung von im allgemeinen kleineren Fluidelementen (z. B. Tröpfchen) der Ziellösung und damit zu relativ kleinen Teilchen mit einer engen Größenverteilung führen, wenn das zweite überkritische Fluid die Ausfällung aus den Fluidelementen bewirkt.
In einigen Fällen kann der Durchsatz des zweiten überkritischen Fluids bis um das 100-fache größer sein als der der Ziellösung, vorzugsweise zwischen dem S- und 30-fachen größer und vorzugsweise zwischen dem 10- und 20-fachen größer. (Diese Zahlen beziehen sich wiederum auf Fluiddurchsätze, die bei oder unmittelbar vor dem Inkontaktkommen der Fluide miteinander gemessen werden.) Sie werden im allgemeinen so gewählt, damit ein Überschuß des zweiten überkritischen Fluids gegenüber dem Vehikel beim Inkontaktkommen der Fluide gewährleistet ist, um das Risiko zu minimieren, dass das Vehikel die gebildeten Teilchen erneut löst und/oder agglomeriert. An dieser Stelle muß die Menge des zweiten überkritischen Fluids relativ zu der des Vehikels natürlich ausreichen, um die Ausfällung der Teilchen der Zielsubstanz aus der Ziellösung zu bewirken. Das Vehikel kann typischerweise zwischen 1 und 80 Mol-%, bevorzugt zwischen 1 und 20 Mol-% und bevorzugter zwischen 1 und 5 Mol-% der gebildeten Fluidmischung bilden.
Das Verfahren beinhaltet somit vorzugsweise die Steuerung des Durchsatzes von einem oder mehreren der Fluide, um die Eigenschaften des teilchenförmigen Produkts zu beeinflussen. Der Durchsatz der Ziellösung ebenso wie der des zweiten überkritischen Fluids können diese Eigenschaften beeinflussen.
Die Durchsätze des zweiten überkritischen Fluids und der Ziellösung, zusammen mit der Konzentration der Zielsubstanz in der Lösung werden Idealerweise so gewählt, dass das Risiko der Teilchenausfällung in dem Fluid-Einlassmittel oder anderen stromaufwärts gelegenen Vorrichtungsteilen und damit eines Verstopfens von diesen minimiert wird. Aus dem gleichen Grund wird auch idealerweise ein Rückfluss des zweiten überkritischen Fluids in die Zuführungsleitung für die Ziellösung verringert oder verhindert. Dies kann z. B. durch Installation eines Rückschlagventils in die Ziellösungs-Zuführungsleitung stromaufwärts von und vorzugsweise unmittelbar vor dem Kontaktpunkt zwischen dem zweiten überkritischen Fluid und der Ziellösung erfolgen. Stattdessen oder zusätzlich kann der beaufschlagte Druck der Ziellösung zum Teilchenbildungsbehälter über dem des zweiten überkritischen Fluids beibehalten werden. Es ist auch bevorzugt, die Temperatur der Ziellösung vor ihrem Einleiten in den Teilchenbildungsbehälter über der des zweiten überkritischen Fluids beizubehalten.
Die Fluide werden Idealerweise mit einer gleichmäßigen, kontinuierlichen und vorzugsweise impulsfreien oder im wesentlichen impulsfreien Strömung in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet. Dies hilft wiederum dabei, das Zurückschlagen der Fluide zu vermeiden. Herkömmliche Vorrichtungen können eingesetzt werden, um derartige Fluidströme zu gewährleisten.
Die Dichte der eingesetzten Fluide hängt von den Arbeitsbedingungen ab, die ihrerseits nach der Beschaffenheit der vorhandenen Spezies und des gewünschten Endprodukts gewählt werden. Wenn überkritisches Kohlendioxid als Vehikel verwendet wird, kann die Dichte typischerweise zwischen 0,1 und 0,9 g/ml liegen. Überkritischer Stickstoff kann typischerweise als zweites überkritisches Fluid bei einer Dichte zwischen 0,01 und 0,05 g/ml, vorzugsweise etwa 0,02 g/ml, verwendet werden.
In Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Zielsubstanz sind gewöhnlich zwei Hauptausführungsformen des Verfahrens der Erfindung bevorzugt:

a) Wenn die Zielsubstanz im Vehikel sehr löslich, bevorzugt frei löslich ist, wird sie direkt im Vehikel gelöst und die sich ergebende Lösung wird dann in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet, um das zweite überkritische Fluid zu kontaktieren. Um die Substanz im Vehikel zu lösen, wird sie vorzugsweise in einen Behälter gegeben, durch den ein Vehikelstrom geleitet wird, um eine gesättigte Lösung zu bilden.
b) Wenn die Zielsubstanz weniger als frei löslich in einem gewählten Vehikel ist, kann eine Lösung der Substanz zunächst unter Verwendung eines anderen ("primären") Lösungsmittels erstellt werden, in dem sie löslicher ist. Diese Lösung wird dann selbst in dem gewählten Vehikel gelöst, z. B. durch Dispergieren der Lösung in einem Fluidmischbehälter zusammen mit dem Vehikel (dieses Dispersionsverfahren kann auch unter Verwendung eines Einlassmittels der Art durchgeführt werden, die für den Einsatz im Teilchenbildungsschritt bei SEDS geeignet ist). Die sich ergebende überkritische oder nahezu kritische Lösung wird dann mit dem zweiten überkritischen Fluid im Teilchenbildungsbehälter kontaktiert.

Bei Ausführungsform (a) kann die Zielsubstanz vorzugsweise eine stabile Einphasenlösung im Vehikel bei einem Gewichtsverhältnis von Zielsubstanz : Vehikel von mindestens 1 : 1 unter den entsprechenden Arbeitsbedingungen bilden. Die Ausführungsform kann jedoch für weniger lösliche Zielsubstanzen verwendet werden, vielleicht sogar bei Löslichkeiten von so wenig wie 10^–4 Mol-%, vorausgesetzt, dass eine ausreichende Zeit für die Auflösung im Vehikel zur Verfügung steht.
Bei Ausführungsform (b) kann die Löslichkeit der Zielsubstanz im Vehikel unter den entsprechenden Arbeitsbedingungen typischerweise weniger als etwa 10^–2 Mol-% und möglicherweise weniger als etwa 10^–4 Mol-% betragen. Ausführungsform (b) kann natürlich auch für Zielsubstanzen verwendet werden, die im gewählten Vehikel frei löslich sind.
Bei Ausführungsform (b) ist das "Vehikel" zum Zeitpunkt der Teilchenbildung tatsächlich das ursprünglich gewählte Fluid plus dem primären Lösungsmittel (was auch als das ausgewählte Fluid plus einem Modifizierungsmittel angesehen werden kann). Diese Ausführungsform kann von Nutzen sein, wenn die Zielsubstanz, obwohl in einem gewählten Fluid nur leicht löslich, in diesem Fluid sehr viel löslicher ist, wenn einige wenige Volumenprozent eines Modifizierungsmittels zugegeben worden sind. Das "Vehikel" braucht nur an der Stelle, an der es das zweite überkritische Fluid kontaktiert, in einem überkritischen oder nahezu kritischen Zustand zu sein und nicht notwendigerweise an der Stelle, an der es mit dem primären Lösungsmittel gemischt wird.
Die vorliegende Erfindung stellt nach einem zweiten Aspekt auch eine Vorrichtung zur Verwendung bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Ausführungsform (b) bereit. Diese Vorrichtung beinhaltet einen Teilchenbildungsbehälter, ein Mittel zum Regulieren der Temperatur und des Drucks im Teilchenbildungsbehälter auf gewünschte Werte, einen Fluidmischbehälter, ein Mittel zum Regulieren der Temperatur und des Drucks im Fluidmischbehälter auf gewünschte Werte, ein erstes Fluid-Einlassmittel zum Einleiten eines Vehikels und einer Lösung einer Zielsubstanz in einem primären Lösungsmittel in den Fluidmischbehälter, um in den Fluidmischbehälter eine Lösung von der Zielsubstanz und dem primären Lösungsmittel in dem Vehikel zu bilden, und ein zweites Fluid-Einlassmittel zum Einleiten der so gebildeten Lösung, bevorzugt zusammen mit einem zweiten überkritischen Fluid, in den Teilchenbildungsbehälter.
Jedes von dem ersten und dem zweiten Fluid-Einlassmittel kann von der Art sein, die in Verbindung mit dem ersten Aspekt der Erfindung beschrieben wurde.
Die Erfindung wird nun mittels bloßer Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten veranschaulichenden Zeichnungen beschrieben, worin:
1 schematisch erläutert, wie ein Verfahren nach dem ersten Aspekt der Erfindung durchgeführt werden kann,
2 schematisch erläutert, wie ein alternatives Verfahren nach der Erfindung durchgeführt werden kann,
die 3 bis 6 Kurven der Teilchengrößenverteilung für Produkte sind, die nach der Erfindung erhalten wurden (siehe Versuchsbeispiele 1a, 1b, 1c und 2),
die 7 und 8 DSC (Differentialscanningkalorimetrie)-Profile für das Ausgangsmaterial bzw. das Produkt von Beispiel 1a sind,
die 9 bis 13 XRPD (Pulver-Röntgenbeugungs)-Aufnahmen von dem Ausgangsmaterial bzw. dem Produkt von Beispiel 1a, den Produkten der Beispiele 3a und 3b bzw. dem Produkt von Beispiel 4 sind,
die 14 bis 18 REM (Rasterelektronenmikroskop)-Photographien von Nicotinsäure sind, die in Beispiel 5a unter Verwendung von SEDS, durch ein herkömmliches Kristallisations- und Mikronisierungsverfahren bzw. in den Beispielen 5b und 5c hergestellt wurde, und
die 19 bis 21 XRPD-Aufnahmen von Nicotinsäure, die durch Kristallisation und Mikronisieren hergestellt wurde, bzw. von den Produkten von den Beispielen 5a und 5b sind.
Ausführliche Beschreibung
1 zeigt nur schematisch wie ein Verfahren nach der Erfindung durchgeführt werden kann. In dem beschriebenen Beispiel ist das verwendete Vehikel überkritisches Kohlendioxid und das zweite überkritische Fluid ist überkritischer Stickstoff. Die Zielsubstanz ist im überkritischen Kohlendioxid löslich.
Kohlendioxid aus Quelle 1 wird durch eine Kühlvorrichtung 2, eine Pumpe 3 und einen Wärmeaustauscher 4 geleitet, um es in den überkritischen Zustand zu überführen. Es wird dann durch einen Probenbehälter 5 geleitet, der eine Ziel substanz enthält, aus der Teilchen gebildet werden sollen. Die Zielsubstanz ist in den Behälter 5 mit Glasperlen gegeben worden, um ein Bett zu bilden, das eine höchstmögliche Oberfläche für das überkritische Kohlendioxid anbietet und gleichfalls das Risiko einer Kanalbildung des Kohlendioxids beseitigt.
Das Kohlendioxid löst die Substanz und die sich ergebende Lösung wird über einen Druckregler 6 durch eine Zweikomponenten-Einlassdüse 7 in den Teilchenbildungsbehälter 8 geleitet.
Überkritischer Stickstoff wird dem Behälter 8 ebenfalls über Düse 7 zugeführt, wie bei 9 gezeigt. Der Druck und die Temperatur innerhalb des Behälters 8 werden mit Hilfe eines umgebenden Ofens 10 und eines automatischen Rückschlagreglers 11 gesteuert.
Am Düsenauslass kontaktiert der überkritische Stickstoff die Lösung der Zielsubstanz im überkritischen Kohlendioxid, löst sich im Kohlendioxid und bewirkt die Ausfällung von Teilchen der Zielsubstanz, die sich in einer Teilchenhaltevorrichtung (wie einem Filter oder einem Zyklon) 12 sammeln. Überkritische Bedingungen werden im Behälter beibehalten, was es ermöglicht, dass die Fluide (d.h., eine überkritische Mischung von Kohlendioxid und Stickstoff) über den Gegendruckregler 11 und ein Durchflussmesser 14 durch den Abzug 13 entfernt werden.
Die Düse 7 hat vorzugsweise zwei koaxiale Durchgänge, einen zum Einleiten der Kohlendioxid/Zielsubstanz-Lösung und einen zum Einleiten des überkritischen Stickstoffs. Sie ermöglicht es vorzugsweise, dass diese beiden Fluide mit gleichgerichteten Strömungsrichtungen in den Behälter in einer solchen Weise eingeleitet werden, dass sie sich im wesentlichen an der gleichen Stelle treffen und in den Behälter eintreten, vorzugsweise auch in einer solchen Weise, dass die mechanische Energie des überkritischen Stickstoffs zu einem wirksamen Mischen der beiden Fluide an ihrer Kontaktstelle beiträgt.
Bei der Durchführung der Erfindung nach 1 ist es zweckmäßig, vor dem Einleiten der Lösung in den Teilchenbildungsbehälter eine gesättigte Lösung der Zielsubstanz im überkritischen Vehikel zu bilden. Der Durchsatz des zweiten überkritischen Fluids sollte bezüglich dem der Vehikel/Zielsubstanz-Lösung groß sein.
Die schematisch in 2 gezeigte Vorrichtung ist zur Verwendung bei der Herstellung von Teilchen einer Zielsubstanz, die in dem gewählten Vehikel weniger als frei löslich ist, aber in dem Vehikel sehr viel löslicher ist, sobald es mit einem anderen Lösungsmittel modifiziert worden ist. Z. B. kann eine leicht polare Zielsubstanz in überkritischem Kohlendioxid nicht sehr löslich, aber in einer Mischung von überkritischem Kohlendioxid und wenigen Mol-% eines polaren Modifizierungsmittels sehr viel löslicher sein.
Im System der 2 wird das Vehikel (in diesem Beispiel Kohlendioxid) von Quelle 21 durch eine Kühlvorrichtung 22, eine Pumpe 23 und einen Wärmeaustauscher 24 geführt, um es in einen überkritischen Zustand zu überführen. Es wird dann zusammen mit einer Lösung der Zielsubstanz in einem geeigneten primären Lösungsmittel in einen Mischbehälter 25 geführt (von Quelle 26 über Pumpe 27). Die Lösung und das überkritische Kohlendioxid treten in den Mischbehälter durch eine Koxialdüse mit zwei Durchgängen 28 des vorstehend beschriebenen Typs ein, was es ermöglicht, die kinetische Energie des Kohlendioxids zur Dispergierung der Lösung auszunutzen, was ein gründliches Mischen der beiden Fluide sicherstellt, wenn sie sich am Düsenauslass treffen. Dies ergibt eine Lösung der Zielsubstanz in dem Kohlendioxid und der primären Lösung, d. h. tatsächlich eine Lösung der Zielsubstanz in einem modifizierten überkritischen Kohlendioxid. Die "modifizierte" Lösung wird durch Regulierung des Drucks und der Temperatur innerhalb des Mischbehälters unter Verwendung von Druckregler 29 und des umgebenden Ofens 30 in einem überkritischen Zustand gehalten.
Die überkritische Lösung wird dann zu einer zweiten Düse 31 geleitet, durch die sie zusammen mit einem zweiten überkritischen Fluid, das mit einer relativ hohen Strömungsgeschwindigkeit strömt, in einen Teilchenbildungsbehälter 32 eingeleitet wird. Die Düse 31 ist von der gleichen allgemeinen Form wie die Düse 28. Zur gleichen Zeit oder im wesentlichen zur gleichen Zeit, wenn die Fluide sich treffen und in den Behälter eintreten, löst sich das zweite überkritische Fluid im Kohlendioxid-Vehikel, verringert sein Fassungsvermögen für die Zielsubstanz und bewirkt so die Ausfällung von Teilchen, die in der Teilchenhaltevorrichtung 33 gesammelt werden können. Wiederum werden überkritische Bedingungen im Behälter 32 unter Verwendung des Gegendruckreglers 34 und des Ofens 30 aufrechterhalten.
Die Fluidmischung, die nach Teilchenausfällung verbleibt, kann am Boden des Teilchenbildungsbehälters 32 über den Durchflussmesser 35 abgelassen werden.
Falls sich Schwierigkeiten beim Pumpen von niedrigsiedenden, verflüssigten Gasen, wie verflüssigtem Stickstoff, ergeben, kann es zumindest im Labormaßstab zweckmäßig sein, Gaspumpen oder Gasflaschen zu verwenden, die ein zweckmäßiges Druckniveau liefern. Die Gase können einfach aus den Gasflaschen mit höherem Druck in den Teilchenbildungsbehälter, der sich bei einem niedrigeren Druck befindet, abgelassen werden. Ihr Strom kann durch ein Nadelventil gesteuert werden. Kryogenpumpen können ebenfalls verwendet werden, falls dies durch die Umstände gerechtfertigt ist.
Es ist wichtig, im ganzen Teilchenbildungsverfahren die Geschwindigkeit der Fluidzugabe so konstant wie möglich zu halten und ein wirksames Fluidmischen zu erreichen. Zur Erreichung einer guten Kontrolle über die Zugabegeschwindigkeit von z. B. überkritischem Stickstoff unter hohen Drücken können Gasflaschen oder Gasboosterverdichter verwendet werden. Von diesen sind motorgetriebene Gasboosterverdichter in der Regel wirksamer als Hochdruckgasflaschen, da sie

– höhere Arbeitsdrücke und Stromförderleistungen,
– eine bessere Kontrolle über die Durchsätze, Druckflaschen leiden an einem stetigen Druckabfall während des Betriebs und eine Reihe von Flaschen ist häufig notwendig, um diesen Druckabfall während eines langen Teilchenbildungsverfahrens auszugleichen, und
– längere Fluidabgabezeiten bieten können.

Laborgasbooster sind z. B. von Stansted Power Fluid Ltd. (Essex, GB) erhältlich und können bis zu 40 Normliter pro Minute bei Drücken über 350 bar liefern.
Versuchsbeispiele
Die folgenden Beispiele zeigen, wie das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, um ein Spektrum von Zielmaterialien herzustellen, von denen einige mit einem herkömmlichen SEDS-Verfahren unverträglich wären, wobei ein hohes Maß an Kontrolle über die Produkteigenschaften ermöglicht wird.
Beispiel 1
Bei diesem Versuch wird das in Verbindung mit 1 beschriebene System verwendet. Das Arzneimittel Ibuprofen war die Zielsubstanz, die wegen ihrer hohen Löslichkeit sowohl in reinem als auch in modifiziertem überkritischem Kohlendioxid gewählt wurde. Das Vehikel war überkritisches Kohlendioxid und das zweite überkritische Fluid war überkritischer Stickstoff. Das Verfahren der Erfindung wurde verwendet, um Teilchen des Arzneimittels herzustellen (Beispiel 1a) und die Größe dieser Teilchen durch Variation der Durchsätze der beteiligten Fluide zu steuern (Beispiele 1b und 1c).
Beispiel 1a
1 g Ibuprofen wurde mit Glaskügelchen (200 bis 300 μm, mit Säure gewaschen (Sigma, GB)) gemischt und in einen 10 ml Keystone-Behälter (der Probenbehälter 5) gegeben, um ein gleichmäßiges Bett zu bilden. Das Bett wurde sandwichartig zwischen zwei Filter (mittlere Porengröße 2 μm) gebracht, um das Risiko der physikalischen Einschleppung von Arzneimittelteilchen in den Kohlendioxidstrom zu verhindern. Der Probebehälter wurde mit einem Druckregler versehen, der von dem des Teilchenbildungsbehälters 8 unabhängig war.
Die Fluide wurden mit einer Koaxialdüse mit zwei Durchgängen des vorstehend beschriebenen bevorzugten Typs mit einem Auslassdurchmesser von 0,1 mm in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet. Die Düse gewährleistete ein inniges Mischen der Fluide an ihrer Kontaktstelle, d.h., an der Stelle des Eintritts in den Behälter. Die Bedingungen im Behälter waren so, dass die Teilchenbildung gleichzeitig oder im wesentlichen gleichzeitig auftrat, wenn die Fluide sich trafen und in den Behälter eintraten.
1 ml/min Kohlendioxid (gemessen auf der Druckhöhe der Pumpe) wurde in den Probenbehälter mit dem Ibuprofen-Bett gepumpt, das bei 130 bar gehalten wurde. Die sich ergebende überkritische Lösung wurde bei gleichem Durchsatz in den Teilchenbildungsbehälter über den Außendurchgang der Düse eingeleitet und überkritischer Stickstoff wurde durch den Innendurchgang eingeleitet. Der Stickstoff-Durchsatz, gemessen am Durchflussmesser 14 (d.h. nach dem Gegendruckregler) bei Umgebungsbedingungen, wurde bei allen Elementen konstant bei 10 l/min gehalten.
Der Druck innerhalb des Teilchenbildungsbehälters (ein 50 ml Keystone-Behälter) wurde auf 60 bar eingestellt. Die Ofentemperatur betrug 40°C.
Am Ende des Versuchs wurde ein feines, lockeres, weißes Pulver in der Haltevorrichtung 12 gesammelt und frei von Feuchtigkeit für die anschließende Analyse gelagert.
Die Teilchengrößenanalyse des Produktes wurde mit dem Aerosizer/ Aerodisperser-System (API, USA) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Form einer Teilchengrößenverteilungskurve in 3 gezeigt und in nachstehender Tabelle 1 zusammengefasst. Der mittlere Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, betrug etwa 21 μm.
Tabelle 1
Beispiel 1b
Beispiel 1a wurde wiederholt, aber der Kohlendioxid-Durchsatz wurde von 1 auf 4 ml/min (auf der Druckhöhe der Pumpe) erhöht. Alle anderen Arbeitsbedingungen blieben die gleichen.
Das Produkt war ein feines, lockeres, weißes Pulver. Die Analyse mit dem Aerosizer/Aerodisperser-System ergab die in 4 gezeigte und in Tabelle 2 zusammengefasste Teilchengrößenverteilungskurve. Der mittlere Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, war etwa 14 μm.
Tabelle 2
Beispiel 1c
Beispiel 1a wurde wiederum wiederholt, aber nun mit einem Kohlendioxid-Durchsatz von 8 ml/min (auf der Druckhöhe der Pumpe). Das Produkt war wiederum ein feines, lockeres, weißes Pulver, welches bei Analyse (siehe 5 und Tabelle 3) einen mittleren Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, von etwa 8 μm zeigte.
Tabelle 3
Beispiel 1 – Schlußfolgerungen
Diese Versuche zeigen, dass ein Variieren des Durchsatzes des Vehikels, in welchem die Zielsubstanz gelöst ist, verwendet werden kann, um die Größe der teilchenförmigen Produkte, die nach dem Verfahren hergestellt werden, zu beeinflussen. Hier führt ein Erhöhen des Durchsatzes zu verringerten Teilchengrößen.
Beispiel 2
Bei diesem Versuch wurde das in Verbindung mit 2 beschriebene System verwendet. Ibuprofen wurde in einem gewöhnlichen Lösungsmittel (Methanol) gelöst, bevor das überkritische Kohlendioxid-Vehikel eingeleitet wurde. Überkritischer Stickstoff wurde für die Teilchenausfällung verwendet.
Eine 10% Gew./Vol.-Lösung von Ibuprofen in Methanol wurde mit 0,05 ml/min zusammen mit überkritischem Kohlendioxid mit einem Durchsatz von 4 ml/min (gemessen auf der Druckhöhe der Pumpe) über die Koaxialdüse mit zwei Durchgängen 28 in den Mischbehälter 25 gepumpt. Der Düsenauslass hatte einen Durchmesser von 0,2 mm. Der Mischbehälter (24 ml, Keystone) wurde bei 150 bar und 40°C gehalten.
Die sich ergebende Lösung, gemischt und dispergiert durch Einwirkung des überkritischen Kohlendioxids, wurde dann über den Innendurchgang einer anderen Zweikomponentendüse 31, dieses Mal mit einem Auslassdurchmesser von 0,1 mm, zum Teilchenbildungsbehälter 32 (50 ml, Keystone) geleitet. Überkritischer Stickstoff wurde durch den Außendurchgang der gleichen Düse mit einem Durchsatz (gemessen bei Umgebungstemperatur) von 10 l/min eingeleitet.
Das Produkt war ein feines, lockeres, weißes Pulver, das im Behälter 32 gesammelt wurde. Die Analyse mit dem Aerosizer ergab (siehe 6 und Tabelle 4) einen mittleren Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, von etwa 14 μm.
Tabelle 4
Polymorphe Form der Produkte
Es wurde bei der Untersuchung mit den Techniken DSC (Differentialscanningkalorimetrie) und XRPD (Pulver-Röntgenbeugung) festgestellt, dass alle Produkte von den Beispielen 1 und 2 die gleiche polymorphe Form wie das Ausgangsmaterial hatten. Zur Demonstration ist in 7 ein DSC-Profil für das als Ausgangsmaterial verwendete Ibuprofen und in 8 ein DSC-Profil für das Produkt von Beispiel 1a gezeigt. Die 9 und 10 sind XRPD-Spektren für das Ausgangsmaterial bzw. das Produkt von Beispiel 1a.
Diese Daten zeigen, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, um Teilchen von Zielsubstanzen zu bilden, ohne ihre Reinheit oder ihre Kristallform zu beeinträchtigen.
Beispiel 3
In diesem Versuch wurde das in Verbindung mit 2 beschriebene System verwendet, um teilchenförmige Salicylsäure herzustellen, die in überkritischem Kohlendioxid löslich ist, vorausgesetzt eine geringe Menge eines polaren Modifizierungsmittels ist ebenfalls vorhanden. Die Teilchenbildung wurde mit zwei verschiedenen Salicylsäurelösungen als Ausgangsmaterialien durchgeführt (Beispiele 3a und 3b).
Beispiel 3a
Eine 3% Gew./Vol.-Lösung von Salicylsäure in Methanol wurde bei einem Durchsatz von 0,2 ml/min in den Mischbehälter 25 (in diesem Fall ein 5 ml Keystone-Behälter) über den Innendurchgang (Innendurchmesser 0,15 mm, Außendurchmesser 0,30 mm) einer Koaxialdüse mit zwei Durchgängen eingeleitet. Das überkritische Kohlendioxid wurde durch den Außendurchgang (Innendurchmesser 0,35 mm) bei einem Durchsatz von 9 ml/min, gemessen auf der Druckhöhe der Pumpe, eingeleitet. Der Düsenauslassdurchmesser betrug 0,35 mm und der Auslass des Innendurchgangs endete 0,2 mm stromaufwärts von dem des Außendurchgangs. Der Mischbehälter wurde bei 200 bar und 50°C gehalten.
Da sich die Löslichkeit der Säure im überkritischen Fluid in Anwesenheit von wenigen Prozent des polaren Modifizierungsmittels Methanol dramatisch erhöht, wurde erwartet, dass im Mischbehälter eine geringe oder keine Teilchenbildung auftritt.
Die so gebildete überkritische Lösung wurde in den Teilchenbildungsbehälter 32 (ein 50 ml Keystone-Behälter) über den Innendurchgang von einer anderen Koaxialdüse mit zwei Durchgängen mit den gleichen Abmessungen wie die der im Mischbehälter verwendeten zusammen mit überkritischem Stickstoff, der mit 10 l/min (gemessen unter Atmosphärenbedingungen) durch den Außendurchgang strömte, eingeleitet. Der Teilchenbildungsbehälter wurde ebenfalls bei 200 bar und 50°C gehalten.
Am Ende des Versuchs wurde ein kristallines, weißes Pulver im Behälter 32 gesammelt. Die XRPD-Aufnahme ist in 11 gezeigt.
Beispiel 3b
Beispiel 3a wurde wiederholt, aber es wurde mit einer 2% Gew./Vol.-Lösung von Salicylsäure in Dichlormethan begonnen. Wiederum wirkt das Dichlormethan als polares Modifizierungsmittel, das die Löslichkeit der Säure im überkritischen Kohlendioxid erhöht. Die Fluiddurchsätze waren die gleichen, die in Beispiel 3a verwendet wurden, aber die Arbeitsbedingungen innerhalb des Mischbehälters 25 und des Teilchenbildungsbehälters 32 waren 200 bar und 65°C.
Wiederum war das Produkt ein feines, lockeres, weißes Pulver in kristalliner Form (siehe 12).
Beispiel 4
Das in Verbindung mit 1 beschriebene System wurde verwendet, um das Arzneimittel Ketoprofen in Teilchenform herzustellen.
0,5 g Ketoprofen wurden mit Glaskügelchen, die mit Säure gewaschen waren und einen mittleren Durchmesser von 200 bis 300 μm aufweisen, gemischt und innerhalb des Probenbehälters 5 (in diesem Fall ein 5 ml Keystone-Druckbehälter, versehen mit 0,5 μm Sinter) zu einem Bett gepackt. Überkritisches Kohlendioxid wurde dann durch eine/n Fritte/Sinter am Boden des Behälters bei einem Durchsatz von 9 ml/min, gemessen auf der Druckhöhe der Pumpe, eingeleitet. Der Behälter wurde bei 200 bar und 50°C gehalten. Die Größe der Glaskügelchen wurde ausgewählt, um die Arzneimittel-Oberfläche zu vergrößern, die für den Kontakt mit dem Kohlendioxid verfügbar war, und auch um ein Anbacken des Betts zu verhindern.
Die überkritische Lösung (von Ketoprofen in Kohlendioxid), die oben aus dem Probenbehälter austrat, wurde durch den Innendurchgang einer Koaxialdüse mit 2 Durchgängen des in Beispiel 3 verwendeten Typs immer noch bei einem Durchsatz von 9 ml/min in den Teilchenbildungsbehälter 8 (50 ml Keystone) eingeleitet. Überkritischer Stickstoff wurde durch den Außendurchgang bei einem Durchsatz von 10 Normliter/min eingeleitet. Der Druck und die Temperatur innerhalb des Teilchenbildungsbehälters wurden bei 200 bar und 50°C gehalten.
Ein feines, lockeres, weißes Pulver wurde im Teilchenbildungsbehälter gesammelt. Die XRPD-Aufnahme (13) bestätigte die Kristallinität.
Beispiel 5
Dieser Versuch demonstriert die erfolgreiche Verwendung der vorliegenden Erfindung bei relativ hohen Arbeitsdrücken und -temperaturen. Die Versuche wurden unter drei unterschiedlichen Arbeitsbedingungssätzen durchgeführt (Beispiele 5a–5c).
Für einige Zielsubstanzen sind hohe Temperaturen und Drücke notwendig, um Teilchen mit den gewünschten physikochemischen Eigenschaften herzustellen. Z. B. sind zur Herstellung des Arzneimittels Salmeterolxinafoat in der Polymorphform II Drücke von mehr als 250 bar und Temperaturen von mehr als 85°C erforderlich. Die Anwendung derartig "rigider" Arbeitsbedindungen ist aber nicht für alle Zielsubstanz/Fluid-Kombinationen zweckmäßig. Z. B. hat Nicotinsäure eine relativ geringe Löslichkeit in reinem und modifiziertem überkritischem Kohlendioxid bei Drücken unter 120 bar und Temperaturen unter 90°C; unter derartigen Bedingungen könnte überkritisches Kohlendioxid als ein Nicht-Lösungsmittel zur Ausfällung der Säure aus der Lösung verwendet werden. Bei über 150 bar erhöht sich die Löslichkeit von Nicotinsäure in überkritischem Kohlendioxid aber dramatisch und ein alternatives Nicht-Lösungsmittel muß gefunden werden.
In einem solchen Fall kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um Teilchen der Zielsubstanz unter den gewünschten hohen Temperatur- und Druckbedingungen trotz ihrer Löslichkeit unter diesen Bedingungen bei der ersten Auswahl des überkritischen Nicht-Lösungsmittels herzustellen.
Beispiel 5a
Eine 0,8% Gew./Vol.-Lösung von Nicotinsäure in Methanol wurde mit einer Geschwindigkeit von 0,2 ml/min durch den Innendurchgang einer Düse des in Beispiel 3 verwendeten Typs in den Mischbehälter 25 des Systems nach 2 eingeleitet. Der Behälter (5 ml Keystone) wurde bei 200 bar und 65°C gehalten. Überkritisches Kohlendioxid wurde durch den Düsenaußendurchgang bei einem Durchsatz von 9 ml/min, gemessen auf der Druckhöhe der Pumpe, eingeleitet. Die sich ergebende überkritische Lösung wurde in einen 50 ml Keystone-Behälter (den Teilchenbildungsbehälter 32), der ebenfalls bei 200 bar und 65°C gehalten wurde, zusammen mit überkritischem Stickstoff, der mit 10 Normliter/min strömte, eingeleitet – der gleiche Düsentyp wurde verwendet, wobei die Nicotinsäurelösung durch den Innendurchgang und der Stickstoff durch den Außendurchgang strömte.
Am Ende des Versuchs wurde ein feines, lockeres, weißes Pulver im Behälter 32 gesammelt. Eine REM-Mikroaufnahme des Produkts (14) zeigt, dass es eine ähnliche Teilchengröße und Morphologie aufweist, wie die Nicotinsäure, die unter Verwendung eines SEDS-Verfahrens wie in WO-95/01221 beschrieben hergestellt wird (15), aber sehr verschieden ist von jenen von herkömmlich kristallisiertem und mikronisiertem Material (16). (Für die SEDS-"Kontrolle" wurde eine 0,8% Gew./Vol.-Lösung der Säure in absolutem Ethanol zusammen mit überkritischem Kohlendioxid als Nicht-Lösungsmittel in einen bei nur 90 bar und 85°C gehaltenen Teilchenbildungsbehälter über eine Koaxialdüse mit zwei Durchgängen eingeleitet; die Fluiddurchsätze betrugen 0,2 ml/min für die Säurelösung und 9 ml/min (gemessen auf der Druckhöhe der Pumpe) für das Nicht-Lösungsmittel. Es ist bemerkenswert, dass das gleiche Verfahren, das bei 200 bar und 85°C durchgeführt wird, überhaupt kein Produkt ergab, wobei die ganze Nicotinsäure durch das überkritische Kohlendioxid extrahiert wurde und in der Austrittsleitung stromabwärts vom Teilchenbildungsbehälter ausfiel.)
Beispiel 5b
Beispiel 5a wurde wiederholt, aber mit einer höheren Arbeitstemperatur von 85°C. Das Produkt war wiederum ein feines, lockeres, weißes Pulver, das Mikrokristalle mit guten Kristallflächen enthielt (wie in 17 ersichtlich) und eine vergleichbare Teilchengröße und Morphologie wie das Produkt von Beispiel 5a aufwies.
Beispiel 5c
Beispiel 5a wurde bei einer Arbeitstemperatur von 100°C wiederholt. Das Produkt war wiederum ein feines, lockeres, weißes Pulver. Die REM-Untersuchung (18) zeigte eine ähnliche Morphologie wie das Produkt von Beispiel 5a, aber überraschenderweise eine kleinere Teilchengröße. Dies kann darin begründet sein, da bei höheren Temperaturen sich die Viskosität der überkritischen Nicotinsäure/Kohlendioxid-Lösung verringert und sich daher ihre lineare Geschwindigkeit am Düsenauslass erhöht, wodurch die Dispersion durch den überkritischen Stickstoff verbessert wird.
Die Produkte der Beispiele 5a bis 5c zeigten einen hohen Kristallinitätsgrad und die gleiche Morphologie wie eine mikronisierte Form von Nicotinsäure – siehe die XRPD-Aufnahmen der 19 (das mikronisierte Produkt), 20 (Produkt von Beispiel 5a) und 21 (das von Beispiel 5b).

Claims

Verfahren zur Bildung von Teilchen einer Zielsubstanz, wobei das Verfahren beinhaltet: (a) Herstellen einer Ziellösung enthaltend die Zielsubstanz gelöst in einem Vehikel, bei dem es sich entweder um ein nahezu kritisches Fluid oder ein erstes überkritisches Fluid handelt, (b) Einleiten der Ziellösung in einen Teilchenbildungsbehälter und (c) Kontaktieren der Ziellösung im Teilchenbildungsbehälter mit einem zweiten überkritischen Fluid unter Bedingungen, die es dem zweiten überkritischen Fluid ermöglichen, eine Ausfällung von Teilchen der Zielsubstanz aus der Ziellösung zu bewirken, wobei das zweite überkritische Fluid mit dem Vehikel mischbar oder im wesentlichen mischbar ist und ein Fluid ist, in dem die Zielsubstanz unlöslich oder im wesentlichen unlöslich ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Ziellösung und das zweite überkritische Fluid zusammen in den Teilchenbildungsbehälter durch ein Fluid-Einlassmittel eingeleitet werden, das es beiden ermöglicht, an der gleichen Stelle oder im wesentlichen an der gleichen Stelle in den Behälter einzutreten, die auch die gleiche oder im wesentlichen die gleiche ist wie die Stelle, an der sie sich treffen, wobei das zweite überkritische Fluid an dieser Stelle in der Lage ist, die Ziellösung zu dispergieren und gleichzeitig eine Teilchenausfällung daraus zu bewirken.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das zweite überkritische Fluid und die Ziellösung zusammen in den Teilchenbildungsbehälter als koaxiale oder im wesentlichen koaxiale Ströme eingeleitet werden und als Fluid-Einlassmittel eine Düse mit einem Auslassende, das mit dem Inneren des Teilchenbildungsbehälters kommuniziert, und zwei oder mehreren koaxialen Durchgängen, die aneinander angrenzend oder im wesentlichen angrenzend am Auslassende enden, verwendet wird, wobei mindestens einer der Durchgänge zum Einleiten eines Stroms des zweiten überkritischen Fluids dient und mindestens einer der Durchgänge zum Einleiten eines Stroms der Ziellösung dient.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vehikel ein überkritisches Fluid ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Vehikel überkritisches Kohlendioxid ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vehikel ein oder mehrere Modifizierungsmittel enthält.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das zweite überkritische Fluid überkritischer Stickstoff ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das zweite überkritische Fluid ein überkritisches Edelgas ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Durchsatz des zweiten überkritischen Fluids in den Teilchenbildungsbehälter, gemessen beim oder unmittelbar vor dem Kontakt mit der Ziellösung, größer ist als der der Ziellösung.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Durchsätze des zweiten überkritischen Fluids und der Ziellösung so sind, dass das Vehikel zwischen 1 und 20 Mol-% der Fluidmischung ausmacht, die gebildet wird, wenn die Fluide miteinander in Kontakt kommen.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zielsubstanz direkt im Vehikel gelöst wird und die sich ergebende Lösung in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet wird, um das zweite überkritische Fluid zu kontaktieren.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, welches beinhaltet die Herstellung einer Lösung der Zielsubstanz in einem primären Lösungsmittel, in dem sie löslicher ist als im Vehikel, das Lösen der sich ergebenden Lösung in dem Vehikel oder einer unterkritischen Form davon und dann das Kontaktieren der sich ergebenden Lösung in Form eines überkritischen oder nahezu kritischen Fluids mit dem zweiten überkritischen Fluid im Teilchenbildungsbehälter.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Lösung der Zielsubstanz in dem primären Lösungsmittel in dem Vehikel durch Dispergieren der Lösung in einem Fluidmischbehälter zusammen mit dem Vehikel gelöst wird, wobei ein Fluid-Einlassmittel verwendet wird, welches es sowohl der Lösung als auch dem Vehikel ermöglicht, an der gleichen Stelle oder im wesentlichen an der gleichen Stelle in den Behälter einzutreten, die auch die gleiche ist oder im wesentlichen die gleiche ist wie die Stelle, an der sie sich treffen, und welches es dem Vehikel ermöglicht, die Lösung an der Stelle oder im wesentlichen an der Stelle zu dispergieren, an der die Fluide in den Fluidmischbehälter eintreten.
Vorrichtung zur Verwendung bei der Durchführung eines Verfahrens nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Vorrichtung beinhaltet einen Teilchenbildungsbehälter, ein Mittel zum Regulieren der Temperatur und des Drucks im Teilchenbildungsbehälter auf gewünschte Werte, einen Fluidmischbehälter, ein Mittel zum Regulieren der Temperatur und des Drucks in dem Fluidmischbehälter auf gewünschte Werte, ein erstes Fluid-Einlassmittel zum Einleiten eines Vehikels und einer primären Lösung von einer Zielsubstanz in einem primären Lösungsmittel in den Fluidmischbehälter, um in dem Fluidmischbehälter eine Ziellösung der Zielsubstanz und des primären Lösungsmittels im Vehikel zu bilden, und ein zweites Fluid-Einlassmittel zum Einleiten der so gebildeten Ziellösung, vorzugsweise zusammen mit einem zweiten überkritischen Fluid in den Teilchenbildungsbehälter, wobei das erste Fluid-Einlassmittel es sowohl der primären Lösung als auch dem Vehikel ermöglicht, an der gleichen Stelle oder im wesentlichen an der gleichen Stelle in den Fluidmischbehälter einzutreten, die auch die gleiche oder im wesentlichen die gleiche ist wie die Stelle, an der sie sich treffen, und das erste Fluid-Einlassmittel es dem Vehikel ebenfalls ermöglicht, die primäre Lösung an der Stelle oder im wesentlichen an der Stelle zu dispergieren, an der die Fluide in den Fluidmischbehälter eintreten.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei das zweite Fluid-Einlassmittel es sowohl der Ziellösung als auch dem zweiten überkritischen Fluid ermöglicht, an der gleichen Stelle oder im wesentlichen an der gleichen Stelle in den Teilchenbildungsbehälter einzutreten, die auch die gleiche oder im wesentlichen die gleiche ist wie die Stelle, an der sie sich treffen, und es dem zweiten überkritischen Fluid ermöglicht, die Ziellösung an der Stelle oder im wesentlichen an der Stelle zu dispergieren, an der die Fluide in den Behälter eintreten.