DE60030999T2

DE60030999T2 - Verfahren zur herstellung von teilchen

Info

Publication number: DE60030999T2
Application number: DE60030999T
Authority: DE
Inventors: Mazin Nicola
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-11-16
Filing date: 2000-11-15
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2020-11-16
Also published as: CA2391401A1; PL355377A1; BR0015596A; GB9927011D0; US7404828B1; HUP0203940A2; RU2002113561A; SK6582002A3; PL204362B1; SK287374B6; BG106689A; CN1304098C; IL149508A0; RU2288030C2; EP1232002B1; EP1232002A1; DE60030999D1; CA2391401C; AU783519B2; JP2003514034A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Teilchen und insbesondere, aber nicht ausschließlich, die Herstellung von Teilchen mit einer geregelten Größe und/oder definierten kristallinen Form.
Viele Branchen erfordern, dass ihre festen teilchenförmigen Rohmaterialien strenge Vorgaben bezüglich Größe und Gestalt erfüllen. Einige erfordern sehr kleine Teilchen oder Kristalle mit eng definierten Begrenzungen bezüglich des Bereich von Größe und Gestalt.
In der Lebensmittelbranche wäre es vorteilhaft, Rohmaterialien als feste teilchenförmige Pulver mit sehr kleinen, eng verteilten Maschenweiten zu erhalten, um die Geschmacksstoffbestandteile gleichmäßiger überall in deren hergestellten Lebensmittelprodukten zu verteilen.
Branchen, die mit Farbe in Form von Färbemitteln und Pigmenten befasst sind, erfordern kleine, einheitliche, eng definierte teilchenförmige Materialien, um derartige Farbstoffe und Pigmente besser und gleichmäßiger in Suspension oder Lösung überall in ihren Farben, Druckfarben und Textildruckmitteln zu verteilen.
Die Kunststoffbranche hat ebenfalls Bedarf für sehr kleine Teilchen aus einer Vielfalt von Polymermaterialien, wie Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyacrylamid usw.
Die als Polymorphie bekannte Eigenschaft ist die Fähigkeit kristalliner Materialien, in einer Vielfalt an Formen oder Strukturen zu existieren, obwohl sie chemisch voneinander nicht unterscheidbar sind. Die kristalline Form oder Struktur kann eine Wirkung auf die Eigenschaften des Materials haben. Angesichts dessen erfordern einige Branchen zusätzlich zur Regelung der Teilchengröße (Maschenzahl) ihrer Rohmaterialien, Kristalle von sehr gut definierter Gestalt bis hin zum strengen Ausschluss von ähnlich geformten Kristallen anderer Gestalt.
Die chemischen und pharmazeutischen Branchen haben eine besondere Nachfrage nach kleinen Teilchen für einen breiten Bereich an Anwendungen. Zum Beispiel sind Rohbestandteile und Zwischenstoffe mit kleiner Teilchengröße wegen ihrer erhöhten Lösbarkeit, verbesserten chemischen Reaktivität und erhöhten Trocknungsfähigkeit vorteilhaft.
Insbesondere die Arzneimittelbranche hat ein wesentliches Erfordernis zur Verwendung von Teilchen mit geregelter Größe in Arzneistoffformulierungen. Es sind verschiedene Verfahren zur Bereitstellung von Systemen zur geregelten Arzneistoffabgabe verfügbar. Teilchengröße und Kristallform sind wichtige Kennzeichen, welche die Leistung und Wirksamkeit von aufgenommenen Arzneimitteln, ob als Tabletten, Pulver oder Suspensionen, beeinflussen. Kleine Teilchen von mikrokristalliner Form werden aufgrund ihrer großen Oberfläche rascher absorbiert als größere Teilchen und haben deshalb eine schnellere Wirksamkeit. Das Gegenteil ist ebenfalls wahr. Daher kann die Freisetzungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen durch Regelung der Größe der Teilchen, aus denen das Arzneimittel hergestellt ist, geregelt werden.
Teilchengrößenregelung ist ebenfalls in Situationen wichtig, wo ein Arzneistoff durch die Haut, zum Beispiel in der Bereitstellung von schmerzstillenden Mitteln und Vasodilatoren, wie Capsicumextrakten, die als ein Mittel zur Behandlung und Beschleunigung der Heilung von Verstauchungen und Muskelschädigung verwendet werden, zugeführt wird.
Zäpfchen, welche für ihre Wirksamkeit von der Fähigkeit des wirksamen Arzneimittels abhängen, die Rektumschleimhaut zu durchdringen, haben sich als wertvolle Mittel zur Verabreichung von Arzneistoffen erwiesen. Die Auffassung, dass „Hautpflaster", umfassend oder imprägniert mit pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, beträchtliche Vorteile aufweisen können, hat in den vergangenen Jahren an Popularität gewonnen. Hormonersatztherapiepflaster und Nikotinpflaster sind nun breit verwendete und wirksame Mittel zur Abgabe wirksamer Moleküle durch die Epidermis.
In einigen Anwendungen, wo verlängerte Arzneistoffabgabe erwünscht ist, wie in bestimmten gebräuchlichen kalten Präparaten, wird ein Gemisch aus verschieden großen Teilchen verwendet, damit die therapeutischen Vorteile über verlängerte Zeiträume anhalten.
Traditionell wurde Mahlen oder Zerkleinern eines festen Materials als angemessene Mittel betrachtet, um Verminderung oder Verringerung der Teilchengröße eines festen Materials zu bewirken. Mikronisierung verbesserte dieses Verfahren, noch kleinere Teilchen ergebend.
Unglücklicherweise führen alle Formen mechanischen Zerkleinerns, Mahlens, Mikronisierens oder Abriebs von Feststoffen zu Pulvern zur Zerstörung der Kristallform und zur Zuführung von Wärmeenergie zum Pulver, mit einem unausweichlichen Anstieg der Temperatur des Feststoffs. Dies kann (bestenfalls) keine Wirkung auf den pharmakologischen Wirkstoff haben. Jedoch kann es in einigen Fällen eine Verringerung der Wirksamkeit eines den Wirkstoff enthaltenden Präparats bewirken.
Verfahren einschließlich des Zuführens von flüssigem Stickstoff oder festem Kohlendioxid zu den Zerkleinerungsoberflächen, insgesamt als „Gefrierzerkleinern" bekannt, haben einiges beigetragen, um derartige Anstiege der Temperatur durch fast ebenso schnelles Abführen der Wärme, wie sie erzeugt wird, zu verringern und zu vermeiden. Jedoch kann auch dieses Verfahren niemals ohne Zerstörung der kristallinen Form eines Materials durchgeführt werden.
Ein anderes Mittel zur Herstellung kleiner Teilchen aus Lösungen einer Verbindung ist „Sprühtrocknung". Dieses Verfahren ist für über vierzig Jahre verbreitet als ein Mittel zum Herstellen kleiner Teilchen aus den wasserlöslichen Feststoffen von Kaffeelauge verwendet worden, um das als „löslicher Kaffee" bekannte Produkt zu ergeben.
Gemäß dieses Verfahrens wird eine heiße (oft überhitzte) wässrige Lösung, welche die Verbindung enthält, mit hoher Geschwindigkeit durch einen „Zerstäuber" oder eine Düse, mit der Absicht, sehr kleine Tröpfchen herzustellen, in eine große Kammer eingebracht. Die Tröpfchen fallen unter dem Einfluss der Schwerkraft, während sie einem spiralförmigen und aufsteigenden Strom warmer trockener Luft, der an deren Basis in die Kammer eingebracht wird, begegnen. Während die warme Luft aufwärts durch die Kammer im Gegenstrom zu den fallenden Tröpfchen der Lösung geleitet wird, wird Wärme ausgetauscht und Trocknung der Tröpfchen tritt auf. Das erhaltene trockene Pulver wird vom Boden der Kammer zur weiteren Verarbeitung geerntet.
Dieses Verfahren weist Nachteile auf, welche die Verwendung in breitem Maßstab für die allgemeine Herstellung kleiner Teilchen aus einigen Verbindungen, zum Beispiel pharmazeutischen Wirkstoffen, verhindern. Die Zuführung von Wärme zu der eingeblasenen Lauge könnte Zersetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs bewirken. Einwirkung von Luft könnte zur Oxidation eines Bestandteils führen. Außerdem ist es erforderlich, dass alle Bestandteile, bei denen es erwünscht ist, durch dieses Verfahren hergestellt zu werden, in wässriger Lösung hergestellt werden, was für einige Bestandteile schwierig, wenn nicht unmöglich, sein kann. Zusätzlich bringt Zerstäubung der Formulierung, kombiniert mit Wärme und raschem Trocknen, oft statische Energie in die Teilchen ein, wodurch sich deshalb das Risiko von Feuer erhöht und bewirkt wird, dass die Teilchen hygroskopisch sind.
In den vergangenen Jahren ist ein zur Sprühtrocknung analoges Verfahren, aber unter Verwendung von superkritischem Kohlendioxidfluid als Lösungsmittel, in vielen Branchen unter intensiver Prüfung gewesen. WO-A-95/01221 und WO-A-96/00610 offenbaren zwei derartige Verfahren, wobei eine Substanz in einem Lösungsmittel gelöst wird und mit einem superkritischen Fluid kontaktiert wird, welche das Lösungsmittel extrahiert, um auf diese Weise Ausfällung von festen Teilchen zu bewirken.
Dieses Verfahren beruht auf einer seltsamen Eigenschaft von Kohlendioxid (bei Temperaturen über seiner kritischen Temperatur von 31°C) und bei sehr hohen Drücken (im Bereich von 100 bis 400 bar) bestimmte Arzneimittel und andere Materialien, wie etherische Öle, Geruchsstoffe und Geschmacksstoffe zu „lösen". Um dieses Verfahren zur Herstellung von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, wird ein gelöster Stoff (z.B. das wirksame Arzneimittel) in eine Kammer eingebracht, die Drücke oberhalb von 300–500 bar aushalten kann. Die Kammer und die Inhalte werden typischerweise auf 30–40°C erwärmt und der gelöste Stoff wird bei Drücken, die typischerweise 100–400 bar betragen, mit einem Strom von Kohlendioxid kontaktiert und diesem ausgesetzt. Einiges des gelösten Stoffs scheint sich in diesem superkritischen Fluidstrom zu „lösen".
Wenn man den superkritischen Lösungsstrom in eine zweite Kammer austreten lässt, worin der Druck auf einem niedrigeren Wert oder auch bei Atmosphärendruck gehalten wird, werden die Lösungseigenschaften des Kohlendioxids verringert oder beseitigt und eine Wolke sehr feiner Teilchen des gelösten Stoffs bildet sich als Nebel. Es ist manchmal möglich, diesen Nebel zu ernten und dadurch ein Präparat aus einem sehr fein verteilten gelösten Stoff herzustellen.
Ein Hauptnachteil dieses Verfahrens ist dessen Preis; die Investitionskosten der verschiedenen Kammern, Pumpen, Düsen, Wärmeaustauscher usw., welche alle tatsächlich sehr hohe Drücke aushalten und darunter funktionieren müssen, sind äußerst hoch.
Außerdem kann Kohlendioxid, das ein saures Gas ist, Verringerungen im pH-Wert des gelösten Stoffs, in Gegenwart von Wasser, auf unannehmbar niedrige Werte bewirken.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Probleme zu behandeln, die mit der Herstellung von festen Teilchen verbunden sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von Teilchen aus einer Substanz gemäß Anspruch 1 bereitgestellt.
Vorzugsweise beinhaltet der C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoff keine Chloratome. Vorzugsweise umfasst er nur ein oder mehrere Kohlenstoff-, Fluor- und Wasserstoffatome. Vorzugsweise ist der Fluorkohlenwasserstoff ein C₁-C₃-, stärker bevorzugt ein C₁-C₂-Fluorkohlenwasserstoff. Insbesondere bevorzugt ist ein C₂-Fluorkohlenwasserstoff.
Der Fluorkohlenwasserstoff kann bis zu 10, vorzugsweise bis zu 8, stärker bevorzugt bis zu 6, insbesondere bis zu 4 Fluoratome beinhalten. Vorzugsweise beinhaltet der Fluorkohlenwasserstoff mindestens 2, stärker bevorzugt mindestens 3 Fluoratome.
Der Fluorkohlenwasserstoff ist vorzugsweise aliphatisch. Er ist vorzugsweise gesättigt.
Der Fluorkohlenwasserstoff kann einen Siedepunkt bei Atmosphärendruck von weniger als 20°C, vorzugsweise weniger als 10°C, stärker bevorzugt weniger als 0°C, insbesondere weniger als –10°C aufweisen. Der Siedepunkt kann mehr als –90°C, vorzugsweise mehr als –70°C, stärker bevorzugt mehr als –50°C betragen.
Ein bevorzugter Fluorkohlenwasserstoff ist Tetrafluorethan, wobei 1,1,1,2-Tetrafluorethan (ebenfalls als HFC 134A bekannt) besonders bevorzugt ist. HFC 134A siedet bei –26°C bei Atmosphärendruck und weist einen Dampfdruck bei 20°C von 5 BarG auf. Es ist chemisch inert, weder sauer noch alkalisch, nicht brennbar, ungiftig und nicht ozonabbauend. HFC 134A weist eine sehr niedrige Viskosität (0,22 cP) auf und kann daher bei sehr großer Geschwindigkeit mit sehr hoher Turbulenz und Scherung durch sehr kleine Öffnungen mit mäßiger Anwendung von Druck gepumpt werden. Das gasförmige Lösungsmittel kann leicht wieder zu einer Flüssigkeit zurück verdichtet werden und kann praktisch vollständig zum Rückführen zurückgewonnen werden.
Obgleich im Wesentlichen reines HFC 134A in einigen Anwendungen verwendet werden kann, kann es, da es ein sehr schlechtes Lösungsmittel ist, mit kleinen Mengen anderer Colösungsmittel gemischt werden, um die Lösungseigenschaften einzustellen.
Folglich kann das erste Lösungsmittel ein Colösungsmittel beinhalten, welches ebenfalls ein Fluorkohlenwasserstoff des hier beschriebenen Typs sein kann, aber es vorzugsweise nicht ist. Das Colösungsmittel wird geeignet ausgewählt, um den Siedepunkt und/oder die Lösungseigenschaften des C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoffs bezüglich der Substanz und/oder der Formulierung, welche die Substanz umfasst, zu beeinflussen.
Das Colösungsmittel kann aus C_2-6-Kohlenwasserstoffen, welche alicyclisch oder aliphatisch sein können, ausgewählt werden. Sie sind vorzugsweise Alkane oder Cycloalkane, wie Ethan, n-Propan, i-Propan, n-Butan oder i-Butan.
Das Colösungsmittel kann ebenfalls ein Kohlenwasserstoffether, besonders ein Dialkylether, wie Dimethylether, Methylethylether oder Diethylether sein.
Das Colösungsmittel kann ebenfalls ein Kohlenwasserstoff mit polaren Eigenschaften, wie jene mit dielektrischen Konstanten von mehr als 5, sein. Geeignete dielektrische Kohlenwasserstoff-Colösungsmittel beinhalten Alkohole, zum Beispiel Methyl-, Ethyl- und Isobutylalkohole und Ketone, wie Aceton.
Geeigneterweise umfasst das erste Lösungsmittel einen Hauptteil des C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoffs. Vorzugsweise umfasst das erste Lösungsmittel mindestens 90 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 93 Gew.-%, insbesondere mindestens 97 Gew.-% des C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoffs. Der Rest kann aus einem oder mehreren Colösungsmitteln, wie vorstehend beschrieben, zusammengesetzt sein. Wenn das erste Lösungsmittel ein Colösungsmittel beinhaltet, kann es 1–50 Gew.-%, vorzugsweise 2–30 Gew.-% und stärker bevorzugt 2–20 Gew.-% Colösungsmittel umfassen.
Vorzugsweise bildet das Colösungsmittel ein azeotropes Gemisch mit dem C_1-4-Fluorkohlenwasserstoff, so dass dessen Anteil im ersten Lösungsmittel konstant bleiben wird, auch wenn das erste Lösungsmittel viele Male umdestilliert wird.
Wenn eine Formulierung, welche die Substanz umfasst, in dem Verfahren kontaktiert wird, wie in Teil (i) von Anspruch 1 beschrieben, kann die Formulierung eine Lösung sein. Die Lösung kann eine echte Lösung oder eine kolloidale Lösung sein. Die kolloidale Lösung kann ein Sol, eine Emulsion, ein Gel oder eine andere kolloidale Matrix sein.
Die Formulierung beinhaltet geeigneterweise ein zweites Lösungsmittel, welches ein organisches Lösungsmittel beinhaltet. Vorzugsweise ist die Substanz im zweiten Lösungsmittel löslich.
Geeignete zweite Lösungsmittel schließen Alkohole, insbesondere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol oder 2-Propanol; Ketone, insbesondere aliphatische Ketone, wobei Dialkylketone, wie Aceton oder Methylisobutylketon bevorzugt sind; organische Säuren, vorzugsweise Essigsäure; Amide, wie N,N'-Dialkylamid oder Alkylamid; Carbonsäurederivate, zum Beispiel Anhydride, wie Essigsäureanhydrid; Cyanidderivate, zum Beispiel Cyanwasserstoff oder jedes Alkylcyanid; Ammoniak; Schwefel enthaltende Moleküle; Acetate, wobei Methylacetat, Ethylacetat und Butylacetat bevorzugt sind; Ether, wobei Dimethylether und Diethylether bevorzugt sind; Alkane oder Alkanderivate, wobei Dichlormethan und Dichlorethan bevorzugt sind; Tetrahydrofuran; Toluol; Hexan; Heptan und Petroleumethergemische, ein.
Das zweite Lösungsmittel kann eine Kombination aus zwei oder mehreren der vorstehenden in jedem Verhältnis umfassen.
Vorzugsweise ist das zweite Lösungsmittel mit dem ersten Lösungsmittel mischbar.
Das Trennverfahren von Teil (i) von Anspruch 1 kann das Leiten des erhaltenen Gemischs von einem ersten Bereich bei einem Druck P₁ in einen zweiten Bereich bei einem Druck P₂, wobei P₁ größer als P₂ ist, beinhalten.
Kontakt zwischen der Substanz oder Formulierung und dem ersten Lösungsmittel kann in einer Rührkammer, oder vorzugsweise für eine Formulierung, welche die Substanz umfasst, in einem mechanischen oder statischen Rohrmischer, erreicht werden. Ein geeigneter Rohrmischer umfasst zwei konzentrische Röhrenanordnungen, wobei die Formulierung durch eine Röhre zugeführt wird und das erste Lösungsmittel durch die andere zugeführt wird. Geeigneterweise wird die Formulierung durch die äußere Röhre zugeführt und das erste Lösungsmittel wird durch die innere Röhre zugeführt. Das Auslassende des Rohrmischers kann gestaltet sein, um Kontakt zwischen der Formulierung und dem ersten Lösungsmittel zu bewirken.
Das Verfahren des Einbringens des Gemischs in die zweite Kammer kann verwendet werden, um die Teilchengröße der erhaltenen teilchenförmigen Substanz zu steuern.
Vorzugsweise wird das Gemisch in den zweiten Bereich gesprüht, zum Beispiel mit Hilfe einer Düse oder eines Zerstäubers. Das Gemisch kann durch eine feine Düse gesprüht werden, um einen Nebel kleiner Tröpfchen im zweiten Bereich zu erzeugen. Die Größe der erzeugten Tröpfchen kann unter anderem verwendet werden, um die Größe der erzeugten Teilchen zu steuern.
Vorzugsweise umfasst der zweite Bereich eine Kammer bei einem Druck P₂. In diesem Fall wird das Gemisch geeigneterweise in die obere Hälfte der Kammer eingebracht.
Sprühen des erhaltenen Gemischs in einen zweiten Bereich bei verringertem Druck, verglichen mit dem ersten Bereich, bewirkt Verdampfung des C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoffs und dadurch Trennung von wenigstens etwas der Substanz vom C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoff.
Wenn die Substanz in einer Formulierung vorliegt, welche ein zweites Lösungsmittel beinhaltet, wird das zweite Lösungsmittel geeigneterweise mit Hilfe des ersten Lösungsmittels von der Substanz getrennt. Vorzugsweise bewirkt der C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoff Stoffübergang aus dem zweiten Lösungsmittel dahinein. Daher wird, wenn der C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoff von der Substanz getrennt wird, das zweite Lösungsmittel gleichzeitig von dem Bestandteil getrennt. Folglich fällt die Substanz aus der Lösung aus, um feste Teilchen zu bilden.
Geeigneterweise wird die Mehrheit des ersten Lösungsmittels verdampft. Vorzugsweise wird im Wesentlichen das gesamte erste Lösungsmittel während des Trennverfahrens von der Substanz getrennt. Wenn die Substanz in einer Formulierung vorliegt, wird geeigneterweise die Mehrheit und vorzugsweise im Wesentlichen das gesamte zweite Lösungsmittel während des Trennverfahrens von der Substanz getrennt.
Verdampfung des ersten Lösungsmittels kann durch Zuführen von Wärme, äquivalent zur latenten Verdampfungswärme des ersten Lösungsmittels, zum zweiten Bereich oder zur Düse begünstigt werden.
Geeigneterweise sammeln sich die Teilchen der Substanz auf dem Boden der Kammer des zweiten Bereichs.
Das verdampfte erste Lösungsmittel wird aus dem zweiten Bereich vorzugsweise durch einen ersten Auslass entfernt. Wenn der zweite Bereich eine Kammer umfasst, ist der erste Auslass geeigneterweise im oberen Teil der Kammer gelegen.
Wenn die Substanz in einer Formulierung vorliegt, welche ein zweites Lösungsmittel beinhaltet, wird das zweite Lösungsmittel aus dem zweiten Bereich geeigneterweise über denselben Auslass, wie das erste Lösungsmittel, entfernt. In einer anderen Ausführungsform kann das zweite Lösungsmittel aus dem zweiten Bereich mit Hilfe eines verschiedenen Auslasses vom ersten Lösungsmittel entfernt werden.
Die Substanz kann in dem ersten Lösungsmittel unlöslich oder kaum löslich sein. Vorzugsweise beträgt die Löslichkeit der Substanz in dem ersten Lösungsmittel weniger als 20% Gew./Gew., stärker bevorzugt weniger als 10% Gew./Gew., insbesondere weniger als 5% Gew./Gew., höchst vorzugsweise weniger als 2% Gew./Gew.. Vorzugsweise beträgt die Löslichkeit der Substanz in dem ersten Lösungsmittel nur bis zu 1%, stärker bevorzugt nur bis zu 0,5%, insbesondere nur bis zu 0,3%, höchst vorzugsweise nur bis zu 0,1%.
Wenn die Substanz in dem zweiten und/oder dem ersten Lösungsmittel nur kaum löslich ist, dann wird jedes Tröpfchen des Gemischs, das in den zweiten Bereich gesprüht wird, nur eine begrenzte Menge der Substanz umfassen. Daher werden die Teilchen der Substanz, die aus jedem Tröpfchen ausgefällt werden, von kleiner Größe sein.
Waschen der getrennten Substanz mit weiteren Zuführungen des ersten Lösungsmittels und anschließendes Trocknen kann die Substanz als Pulver aus Kristallen eines sehr engen Bereichs an Teilchengrößen und einer spezifischen morphologisch diskreten Struktur, Form und Gestalt bereitstellen.
Das beschriebene Verfahren kann weit verbreitete Anwendungen zur Herstellung von Teilchen aus vielen verschiedenen Substanzen aufweisen. Vorzugsweise ist die Substanz ein Wirkstoff, ausgewählt aus Geschmacksstoffen, Geruchsstoffen, Kunststoffen, Pigmenten, Farbstoffen und biologisch wirksamen Verbindungen, wie Arzneimitteln, synthetischen und halbsynthetischen Arzneistoffen und Pestiziden.
Das Verfahren erleichtert ebenfalls das einfache, wirksame und vollständige Entfernen zur Rückgewinnung und Rückführung zur Wiederverwendung des gesamten Fluorkohlenwasserstoffs und/oder Colösungsmittels des ersten Lösungsmittels, sowohl aus dem kristallinen Produkt als auch aus dessen Waschlösungen. Außerdem kann das gesamte zweite Lösungsmittel, das ursprünglich verwendet werden kann, um die Substanz zu lösen, aus dem ursprünglichen Flüssigkeitsüberstand oder dem Filtrat und den Waschlösungen, aus welchen die Kristalle geerntet worden sind, zur anschließenden Wiederverwendung zurückgewonnen werden. Das Trennen der Substanz kann in einem einzelnen Schritt oder in mehreren Schritten von Kontakt und Trennen stattfinden. Das Verfahren des Veränderns physikalischer Parameter, wie Temperatur, Scherung, Menge des ersten Lösungsmittels, relative Konzentration von gelösten Stoff/Lösungsmitteln, die relativen Zusammensetzungen des Lösungsmittelgemischs und das Verhältnis von zweitem Lösungsmittel zu erstem Lösungsmittel können gegebenenfalls in einem oder allen dieser Schritte verwendet werden.
Bis zu 2 Mikron kleine Teilchen können gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Jedoch kann die Größe der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Teilchen beeinflusst werden, um Teilchen jeder gewünschten Größe durch Verändern oder Regeln der folgenden Parameter herzustellen, zum Beispiel:

1. Die Konzentration der Substanz in der Formulierung.
2. Die Zusammensetzung des ersten Lösungsmittels.
3. Das Verhältnis der Substanz oder Formulierung zum ersten Lösungsmittel.
4. Die Geschwindigkeit der Verdampfung des ersten Lösungsmittels.
5. Temperatur.
6. Druckunterschied zwischen den ersten und den zweiten Bereichen.
7. Flüssigkeitsfließgeschwindigkeit(en).
8. Gestaltung der Düsen oder Zerstäuber und der Kammerform.

Kristalltyp, -größe und -einheitlichkeit können durch Regelung der folgenden Parameter beeinflusst werden:

1. Temperatur.
4. Verfahren und Wirkungsgrad des Rührens.
5. Konzentration der Substanz in der Formulierung.
6. Typ und Konzentration des Colösungsmittels.
7. Fließgeschwindigkeiten.
8. Fließverhältnisse.

Die vorliegende Erfindung erlaubt vorteilhaft die Herstellung von Teilchen mit einem geregelten Kristallhabitus. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung kleiner Teilchen bereit.
Die Erfindung erstreckt sich auf Teilchen einer Substanz, die in einem wie hier beschriebenen Verfahren hergestellt sind. Derartige Teilchen können Spuren von restlichem ersten Lösungsmittel beinhalten. Folglich erstreckt sich die Erfindung weiter auf Teilchen einer Substanz, welche Spuren des ersten Lösungsmittels beinhalten, wenn sie wie hier beschrieben, hergestellt sind.
Die vorliegende Erfindung wird nun nur als Beispiel unter Bezugnahme auf die folgenden Zeichnungen veranschaulicht, wobei:
1 eine schematische Abbildung einer ersten Ausführungsform eines zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeigneten Geräts ist; und
2 eine schematische Abbildung einer zweiten Ausführungsform eines zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeigneten Geräts ist.
1 zeigt einen ersten Behälter mit einem Einlass 4 an seinem oberen Ende und einem Auslass 6 an seinem unteren Ende. Geeigneterweise wird ein Filtergitter (nicht gezeigt) über dem Auslass 6 platziert. Behälter 2 kann ebenfalls mit einem motorbetriebenen Rührer (nicht gezeigt) oder anderen geeigneten Mitteln zur Bewegung ausgestattet sein.
Der Auslass des ersten Behälters 2 ist mit dem Einlass 9 eines zweiten Behälters 8 verbunden, wobei Einlass 9 mit einer Düse 10 ausgerüstet ist.
Ein Kompressor 16 wird angebracht, wobei sein Einlass mit einem Auslass 18 des zweiten Behälters 8 verbunden ist, wobei Auslass 18 sich im oberen Bereich des zweiten Behälters 8 befindet. Der Auslass des Kompressors 16 ist mit dem Einlass 4 des ersten Behälters 2 verbunden.
Das ganze Gerät ist über ein Netzwerk aus Rohren, Druck- und Temperaturmessgeräten, Durchfluss- und Druckregelungsventilen und einem Kondensator verbunden, um Auswahl und Aufrechterhaltung optimaler kritischer Parameter von Durchfluss, Temperatur und Druck in jedem Teil des Geräts zu ermöglichen.
Das Gerät aus 1 kann zum Herstellen kleiner Teilchen einer Substanz verwendet werden. Zu diesem Zweck wird die Substanz in Behälter 2 eingefüllt und mit einem HFC gemischt, um eine Lösung oder Aufschlämmung herzustellen. Das Gemisch wird dann filtriert, wenn man es aus Behälter 2 durch Auslass 6 austreten lässt. Es wird durch Düse 10 geleitet, wodurch es in die Kammer 12 des zweiten Behälters 8 in Form eines feinen Tröpfchennebels, im Allgemeinen durch Referenzziffer 14 bezeichnet, gesprüht wird.
Als Ergebnis des verringerten Drucks im zweiten Behälter 8 verdampft das HFC aus jedem Tröpfchen, feine Teilchen, im Allgemeinen durch Referenzziffer 20 bezeichnet, der ausgefällten Substanz zurücklassend, um zur Sammlung auf den Boden des Behälters 8 zu fallen.
Das verdampfte HFC wird aus dem zweiten Behälter 8 durch Auslass 18 entfernt und wird zur Rückführung verdichtet.
Das Verfahren kann auf einer halbkontinuierlichen Basis oder durch Einführen von Doppelbehältern als voll kontinuierliches Verfahren durchgeführt werden.
Gegebenenfalls kann dem zweiten Behälter 8 Wärme durch Leitung über die Wände des Behälters 8 oder über die Düse 10 zugeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Kammer 12 durch Zuführung von Mikrowellenenergie oder durch direktes Wiedereinspritzen eines kleinen überhitzten gasförmigen Stroms in die Kammer erwärmt werden. Ein geeigneter heißer gasförmiger Strom ist durch den Auslass des Kompressors einfach verfügbar.
Beide Behälter 2, 8 können ummantelt sein, um ein Mittel zur Temperaturregelung bereitzustellen.
2 zeigt einen ersten Behälter 102, der durch einen Kompressor 106 und einen Rohrmischer 108 mit einem zweiten Behälter 104 verbunden ist.
Beim Betrieb des Geräts von 2, wird HFC in den ersten Behälter 102 dosiert. Dann wird es durch Verdampfung mit Hilfe des Kompressors 106 kontinuierlich rückgeführt. In diesem Zusammenhang wird das verflüssigte HFC durch die Düse 100 des Rohrmischers 108 in den Behälter 104 geleitet und wird durch den Auslass 112 des Behälters 104 zurück in Behälter 102 geleitet, um einen kontinuierlichen Kreislauf zu bewirken.
Eine Formulierung, welche eine Substanz, von der kleine Teilchen hergestellt werden sollen, in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel umfasst, wird in den Rohrmischer 108 durch Pumpe 114 gefüllt. Das HFC und die Formulierung werden im Rohrmischer 108 kontaktiert, unmittelbar vor dem Freisetzen durch die Düse 100. Es ist festgestellt worden, dass HFC eine hohe Affinität gegenüber organischen Lösungsmitteln aufweist. Daher tritt Stoffübergang des organischen Lösungsmittels aus der Formulierung in das HFC unmittelbar beim Kontakt der zwei Substanzen auf.
Das Gemisch wird durch Düse 100 in die Kammer 116 von Behälter 104 gesprüht, um einen Nebel feiner Tröpfchen, im Allgemeinen durch Referenzziffer 118 bezeichnet, zu bilden. Beim Auslass in die Umgebung verringerten Drucks von Kammer 116 verdampfen das HFC und das organische Lösungsmittel und die Substanz fällt aus der Lösung aus.
Die Teilchen der Substanz sammeln sich auf einem Filter 120 und das HFC/organische Lösungsmittel wird dadurch geleitet.
Das HFC wird rückgeführt, wie vorstehend beschrieben und das organische Lösungsmittel wird in Behälter 102 gesammelt.
Am Ende des Durchlaufs kann die HFC-Rückführung für eine vorbestimmte Zeit beibehalten werden, um Waschen des gesammelten Feststoffs durch Entfernen jeglicher Spurenverunreinigung aus dem organischen Trägerlösungsmittel der Formulierung zu bewirken.
Die hier nachstehend beschriebenen Beispiele 1 und 2 benutzten ein Gerät und ein Verfahren, basierend auf den Ausführungsformen der 1 bzw. 2.
Beispiel 1
Phenylessigsäure (10 g) wurde in einen ersten Behälter, ausgestattet mit einem Rührer und einem Glassinter, der an einen Bodenauslass befestigt ist, gefüllt.
Während der untere Auslass des ersten Behälters geschlossen gehalten wurde, wurde 1,1,1,2-Tetrafluorethan (2 kg) in den ersten Behälter gefüllt. Die auf diese Weise gebildete Aufschlämmung wurde gerührt, um Lösung der Phenylessigsäure im Tetrafluorethan zu erreichen.
Der Einlass eines Gaskompressors wurde an einem zweiten (Verdampfungs-)Behälter angebracht und der Auslass wurde durch einen Kühlwärmetauscher an einem Tetrafluorethan-Vorratsbehälter angebracht. Der Gaskompressor wurde eingeschaltet.
Man ließ das Gemisch aus Phenylessigsäure in Tetrafluorethan aus dem ersten Behälter in den zweiten Behälter durch eine Vorrichtung zur Drosselung, zum Beispiel eine Düse mit kleiner Blende, strömen. Der Lösungsstrom und die Temperatur, sowohl im ersten als auch im zweiten Behälter wurden so geregelt, dass der Druck in dem ersten Behälter bei etwa 6 BarG gehalten wurde und der Druck in dem zweiten Behälter bei etwa 0,75 BarG gehalten wurde.
Die Düse mit kleiner Blende bewirkt, dass das Gemisch aus Phenylessigsäure und Tetrafluorethan in den zweiten Behälter in Form eines feinen Nebels gesprüht wird. Wenn das Gemisch aus dem ersten Bereich höheren Drucks in den zweiten Bereich niedrigeren Drucks geleitet wird, verdampft das flüssige Tetrafluorethan, wobei das Ausfallen kleiner Teilchen von Phenylessigsäure auf den Boden des zweiten Behälters zur Sammlung bewirkt wird.
Beispiel 2
Ein erster 5-Liter Edelstahlbehälter wurde mit einer Flüssig-Flüssig-Mischdurchflusszelle durch einen Gaskompressor verbunden. An einem zweiten 5-Liter Edelstahlbehälter wurde an dessen Auslass ein aus einer Bahn Glassinter hergestelltes Filterelement angebracht. Der Einlass des Behälters wurde mit der Flüssig-Flüssig-Mischdurchflusszelle verbunden.
Fluorkohlenwasserstoff 134A (HFC) (2 kg) wurde in den ersten Behälter gefüllt. Der Kompressor wurde eingeschaltet, so dass das HFC kontinuierlich rückgeführt wurde. Die HFC-Rückführungsgeschwindigkeit wurde bei 300 g/min. gehalten.
Eine Lösung von Laurinsäure (50 g), gelöst in Aceton (1 Liter), wurde in einem dritten Behälter hergestellt. Die Laurinsäurelösung wurde in die Mischzelle unter Verwendung einer Zahnradpumpe bei einer Fließgeschwindigkeit von 30 ml/min. eingebracht.
Das HFC kontaktierte die Laurinsäurelösung beim Verlassen der Mischzelle. Das Gemisch wurde in den zweiten Behälter mit Hilfe der Mischzelle gesprüht. Beim Kontaktieren der Laurinsäurelösung ging das Aceton durch Stoffübergang in das HFC über. Nach Einlass in den zweiten Behälter (welcher bei einem niedrigeren Druck als der erste Behälter war), verdampfte das Gemisch aus HFC und Aceton, wobei kleine Teilchen von Laurinsäure erzeugt wurden, welche zur Sammlung auf den Boden des zweiten Behälters fielen.
Die kritischen Parameter von Temperatur, Druck und Fließgeschwindigkeiten wurden während des ganzen Versuchs konstant gehalten.
Der HFC-Fluss wurde für 5 min., nachdem die gesamte Charge der Laurinsäurelösung in den zweiten Behälter dosiert worden war, fortgesetzt. Das HFC wurde dann durch Umleiten des Flusses in einen Vorratszylinder zurückgewonnen. Das Aceton wurde getrennt zurückgewonnen. Das Gerät wurde dann auseinandergebaut, um Laurinsäure, welche sich am Boden des zweiten Behälter in Form trockener, feiner Teilchen von einheitlicher Größe gesammelt hatte, zurückzugewinnen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus einer Substanz, umfassend: (i) Auswahl einer Formulierung, welche ein zweites Lösungsmittel und die Substanz umfasst, und Kontaktieren der Formulierung mit einem ersten Lösungsmittel in einem Rohrmischer, wodurch das zweite Lösungsmittel mit Hilfe des ersten Lösungsmittels von der Substanz getrennt wird; oder (ii) Kontaktieren der Substanz mit einem ersten Lösungsmittel unter Bildung eines Gemischs und Unterziehen des Gemischs einem Trennverfahren, welches das Trennen mindestens eines Teils der Substanz aus dem ersten Lösungsmittel bewirkt, wobei das Trennverfahren das Leiten des Gemischs von einem ersten Bereich bei einem Druck P₁ in einen zweiten Bereich bei einem Druck P₂ umfasst, wobei P₁ größer als P₂ ist; wobei in (i) und (ii) das erste Lösungsmittel, das mit der Formulierung oder der Substanz kontaktiert wird, ein C_1-4-Fluorkohlenwasserstoff in flüssigem Zustand ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoff keine Chloratome beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der C₁-C₄-Fluorkohlenwasserstoff nur ein oder mehrere Kohlenstoff-, Fluor- und Wasserstoffatome umfasst.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Fluorkohlenwasserstoff ein C₁-C₃-Fluorkohlenwasserstoff ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Fluorkohlenwasserstoff einen Siedepunkt bei Atmosphärendruck von weniger als 20°C und mehr als –90°C aufweist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Fluorkohlenwasserstoff Tetrafluorethan ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Fluorkohlenwasserstoff 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das erste Lösungsmittel ein Colösungsmittel beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Colösungsmittel ausgewählt ist aus C_2-6-Kohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffethern und Kohlenwasserstoffen mit polaren Eigenschaften.
Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, wobei das Colösungsmittel mit dem C_1-4-Fluorkohlenwasserstoff ein azeotropes Gemisch bildet.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei in (i) die Formulierung, die die Substanz umfasst, eine Lösung ist, welche die Substanz beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Formulierung ein zweites Lösungsmittel beinhaltet, das ein organisches Lösungsmittel ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Trennverfahren den Schritt des Bewirkens der Bildung von Tröpfchen eines in (i) oder (ii) hergestellten Gemischs beinhaltet.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei in (i) das Trennverfahren das Leiten des in dem Rohrmischer hergestellten Gemischs von einem ersten Bereich bei einem Druck P₁ in einen zweiten Bereich bei einem Druck P₂ umfasst, wobei P₁ größer als P₂ ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Trennverfahren den Schritt des Bewirkens der Bildung von Tröpfchen des Gemischs in dem zweiten Bereich umfasst.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Gemisch in den zweiten Bereich gesprüht wird.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei an den zweiten Bereich Wärme angewendet wird oder eine Düse verwendet wird, um das Gemisch in den zweiten Bereich zu sprühen, um das Verdampfen des ersten Lösungsmittels zu begünstigen.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei in (ii) die Löslichkeit der Substanz in dem ersten Lösungsmittel weniger als 20% Gew./Gew. beträgt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Substanz ausgewählt ist aus Geschmacksstoffen, Geruchsstoffen, Kunststoffen, Pigmenten, Farbstoffen und biologisch wirksamen Verbindungen.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Substanz ein Wirkstoff ist, der ausgewählt ist aus Arzneimitteln, synthetischen und halbsynthetischen Arzneistoffen und Pestiziden.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Rohrmischer zwei konzentrische Röhrenanordnungen umfasst und in dem Verfahren die Formulierung durch eine Röhre zugeführt wird und das erste Lösungsmittel durch die andere zugeführt wird.