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Anwendungsgebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Sprühtrocknung, die in einer Reihe
von Industrien benutzt wird, z.B. in der pharmazeutischen, chemischen,
keramischen und pulvermetallurgischen Industrie sowie in der Molkerei-
und Lebensmittelindustrie.
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Spezifischer
ausgedrückt
betrifft die Erfindung Verbesserungen im Bereich der Sprühtrocknung,
wo ein amorphes Produkt erwünscht
ist, was in der pharmazeutischen Industrie häufig der Fall ist, und/oder
wo eine hohe Schüttdichte
des resultierenden Pulvers erwünscht
ist, und/oder wo eine Erhöhung
der Produktionskapazität
einer Sprühtrocknungsvorrichtung
erwünscht
ist.
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Hintergrund der Erfindung
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Über die
letzten vielen Jahrzehnten wurden viele verschiedene Sprühtrocknungsverfahren
und -Ausrüstungen
entwickelt. Ein Standardtextbuch über diese Technologie ist Masters,
Keath: Spray Drying Handbook, 5th edition, Longman Scientific & Technical (1991),
das als von dieser Beschreibung umgefasst betrachtet werden soll.
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Es
ist üblich,
die Ausgestaltung und den Aufbau des Sprühtrockners sowie die Prozessparameter
unter Berücksichtigung
der Art des zu trocknenden Produktes und der gewünschten Eigenschaften des Endproduktes,
z.B. Agglomeration, Partikelgröße, Dichte
usw. zu wählen.
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Einige
der in dieser Hinsicht bisher überlegten
Themen sind die Ausgestaltung der Trockenkammer in Bezug auf deren
Form und Abmessungen; die Integration einer Wirbelschicht in den
Kammerboden; die Integrati on von Filtern zur Abtrennung des Produktes
vom Trockengas; das Auswählen
der Art des Verneblers für den
Zufuhr – drehbare
Vernebler oder Spritzdüsen,
Druckdüsen
oder Zweistoffdüsen;
Art des Gas-Dispergierers; Trockengastemperatur und Geschwindigkeit;
Einspeisungssprüh-
und Gasströmungsrichtungen;
Einspeisungsformulierung und Eigenschaften usw.
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Weitere
Mittel zur Beeinflussung der Produkteigenschaften umfassen die Einteilung
des gesamten Trocknungsverfahrens in zwei oder mehr Stufen, in denen
die Temperaturen individuell geregelt werden, die Rückführung von
feinen Partikeln sowie die Regelung verschiedener anderer Parameter.
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Allerdings,
trotz der Tatsache, dass zahlreiche Maßnahmen zur Beeinflussung der
Produkteigenschaften somit üblich
sind, können
gewisse Bereiche der Sprühtrocknungstechnologie
immer noch verbessert werden.
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Zur
Sprühtrocknung
einiger Produkte gehört
somit die Bildung von großen
Vakuolen in den Tröpfchen während ihrer
Trocknung, was zum Aufblasen von "ballonartigen" Partikeln mit dünnen Wänden führt, die vor der Beendigung
des Trocknungsverfahrens zerbrechen können. Solche Zerbrechung der
Partikel führt
zu einem staubhaltigen Produkt mit niedriger Dichte, was Nachteile
in Bezug auf die Handhabung, den Transport und die Anwendung, z.B.
als Arzneimittel, mit sich führt.
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Gewisse
Arzneimittel werden vorzugsweise in Formulierungen verabreicht,
in welchen sie in amorphem Zustand vorkommen. Dies ist auf die Tatsache
zurückzuführen, dass
die Auflösbarkeitsgrad
dieser Arzneimittel höher
für die
amorphe Form ist als für
kristalline Formen davon. Mehrere moderne Arzneimittel weisen in
kristalliner Form derartige niedrige Auflösbarkeits grade auf, dass ihre
biologische Verfügbarkeit
nach der Verabreichung dadurch gehindert wird. Deshalb besteht ein
Bedarf an der Bereitstellung solcher Arzneimittel mit einer Struktur,
in welcher der amorphe Zustand vorherrschender ist als der in der
durch die herkömmlichen
Sprühtrocknungsverfahren
erzielten Struktur. Die Präferenz
von Arzneimitteln in amorpher Form ist u.a. in WO 98/57967 A,
US 5,612,367 und
US 5,641,745 beschrieben.
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Bevorzugt
ist vermutlich die amorphe Form in verschiedenen Formen von pharmazeutischen
Zubereitungen, die für
verschiedene Verabreichungswege vorgesehen sind.
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Die
Schwierigkeiten beim Erzielen einer vorherrschenden amorphen Struktur
bei der Sprühtrocknung gewisser
Produkte sind gewissermaßen
mit der Bildung von leicht zerbrechlichen Partikeln mit dünnen Wänden verbunden,
da die durch die Zerbrechung der dünnen Wände exponierten Oberflächen Kristallisationsprozesse
einleiten oder beschleunigen können.
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Außer den
vorstehend beschriebenen Problemen, die mit dem Erzielen eines Produktes
mit niedriger Dichte, das weitgehend aus gebrochenen Partikelwänden besteht,
verbunden sind, und den mit der Herstellung eines Pulvers mit einer
amorphen Partikelstruktur verbundenen Problemen, besteht ein Problem
daran, dass in herkömmlichen
Sprühtrocknungsverfahren
die Möglichkeit
für die
Erhöhung
der Trocknungsgeschwindigkeit und somit der Leistung einer bestimmten
Ausrüstung
ohne Beeinträchtigung
der Wärmewirtschaft
und der Produktqualität
sehr begrenzt ist.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
hat sich nun ergeben, dass die oben erwähnten Probleme gelöst und weitere
Vorteile erreicht werden können,
wenn die Sprühtrocknung
in einer unter Druck stehenden Atmosphäre von mindestens 1,25 bar absolut
durchgeführt
wird.
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Die
Erfindung betrifft somit ein Verfahren der Sprühtrocknung eines flüssigen Mediums
enthaltend eine abdampfbare Flüssigkeit,
in welcher Material dispergiert ist, das dazu im Stande ist, Partikel
zu bilden, wenn das Medium sprühgetrocknet
wird, durch Atomisierung des flüssigen
Mediums als Tröpfchen
in eine Trockenkammer, Aufrechterhaltung von Bedingungen in der
Kammer, die die Verdampfung der abdampfbaren Flüssigkeit von den Tröpfchen zur
Bildung von Partikeln enthaltend das erwähnte Material verursachen,
und Gewinnung der Partikel aus der Kammer, welches Verfahren durch
die Aufrechterhaltung eines vorgegebenen oder durch Versuche festgelegten
Drucks in der Kammer von mindestens 1,25 bar absolut gekennzeichnet
ist.
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Das
zu sprühtrocknende
flüssige
Medium umfasst eine abdampfbare Flüssigkeit, in welcher ein als Pulver
zu gewinnendes Material dispergiert ist. Das Material kann in der
abdampfbaren Flüssigkeit
gelöst
oder als Feststoffe suspendiert sein, oder es kann als Tröpfchen in
der Flüssigkeit
emulgiert sein, vorausgesetzt, dass es durch die Sprühtrocknung,
gegebenenfalls unter der Beeinflussung von Hilfsstoffen, Partikel
bildet.
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Der
optimalste effektive Druck für
ein bestimmtes Trocknungsverfahren ist selbstverständlich von
dem zu trocknenden Material und dessen gewünschten Eigenschaften abhängig und
wird innerhalb des Bereichs von 1.25 bar bis zum maximalen Druck
ausgewählt,
für den die
Anlage ausgestaltet ist. Der genannte optimale Wert wird entweder
auf vorhergehenden Erfahrungen basierend vorgewählt oder durch einfache einleitende Versuche
ermittelt, wobei die gleiche Anlage und die gleichen Materialien
wie die für
die eigentliche Herstellung vorgesehene Anlage und vorgesehenen
Materialien eingesetzt werden.
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Auf
vorliegenden Erfahrungen basierend wird es angenommen, dass der
Druck bevorzugt 1,25 bis 75 bar betragen muss, stärker bevorzugt
2 bis 15 bar. Für
bestimmte Produkte höchst
bevorzugt 5 bis 15 bar, und für
andere Produkte stärker
bevorzugt 2 bis 10 bar.
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Im
Hinblick auf u.a. das Aspekt der Erhöhung der Schüttdichte
ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch
gekennzeichnet, dass der Druck in der Trockenkammer so gewählt oder
festgelegt wird, dass die Bildung von kleinen Vakuolen in den Tröpfchen unterdrückt oder
reduziert wird, welche Vakuolenbildung sonst zu dünnen, leicht
zerbrechlichen Partikelwänden
führen
könnte.
Dadurch wird ein Produkt von höherer
Schüttdichte
und besserem Fließverhalten
erreicht, als wenn in der Trockenkammer nur ein atmosphärischer
Druck vorhanden wäre,
und, folglich, ein höherer
Anteil zerbrochener Partikelwände
im Produkt vorkommen würde.
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Das
Problem der Vakuolenbildung in den Tröpfchen besteht insbesondere
dann, wenn die zu sprühtrocknende
Lösung
oder Suspension schichtbildende und/oder bindende Materialien umfasst,
z.B. Polymere, die im Hinblick auf die vorgesehene Anwendung des
sprühgetrockneten
Materials in pharmazeutischen Zubereitungen zugesetzt werden.
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Beispiele
für solche
schichtbildenden und/oder bindenden Zusatzstoffe umfassen die folgenden
Stoffe:
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Schichtbildende Polymere
(sowohl wasserlösliche
als auch unlösliche)
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- Cellulosederivate
- Acrylpolymere und Copolymere
- Vinylpolymere und andere hochmolekulare Polymerderivate
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Synthetische Polymere
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- Methylcellulose
- Hydroxypropylcellulose
- Hydroxypropylmethylcellulose
- Ethylcellulose
- Celluloseacetat
- Polyvinylpyrrolidon
- Polyvinylpyrrolidonacetat
- Polyvinylacetat
- Polyvinylmethacrylate
- Ethylen-vinylacetatcopolymer
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Materialien zur Verbesserung
der Eigenschaften von schichtbildenden polymeren Weichmachern
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- Phthalsäureester
- Triazetin
- Dibutylsebacat
- Monoglyceride
- sZitronensäureester
- Polyethylenglycole
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Anti-Klebstoffe
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Diffusion – Beschleuniger
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Diffusion – Abbindeverzögerer
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Funktionelle, pH-empfindliche
Beschichtungen
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- Celluloseacetattimellitat (CAT)
- Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP)
- Polyvinylacetatphthalat (PVAP)
- Celluloseacetatphthalat (CAP)
- Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS)
- Carboxymethylethylcellulose (CMEC)
- Schellack
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Andere funktionelle Beschichtungsmaterialien
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- Methylmethacrylate oder Copolymere aus Methacrylsäure und
Methylmethacrylat
- Eudragit-Polymere
- Eudragite L, S, "L
und S" und LD sind
anionische Copolymere aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat.
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Ein
sehr wichtiges Aspekt der Erfindung ist die Herstellung von amorphen
Materialien. Das verfahren in dieser Hinsicht ist dadurch gekennzeichnet,
dass das erwähnte
Material in der zu sprühtrocknenden
Flüssigkeit
mindestens einen Bestandteil umfasst, der bei Umgebungstemperatur,
möglicherweise
in Gegenwart von einem oder mehreren im Material vorhandenen Hilfsstoffen,
sowohl in amorpher als auch in kristalliner Form vorkommen kann,
und dass das sprühgetrocknete
Produkt den erwähnten
Hilfsstoff in einem Zustand umfasst, der eine höhere Amorphheit als die Amorphheit
bei der Durchführung
des Sprühtrocknungsverfahrens
in herkömm licher
Weise unter Verwendung eines annäherungsweise
atmosphärischen
Drucks in der Trockenkammer aufweist.
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Die
Erfindung ist im Hinblick auf die Ursache dafür, dass sich ein amorpheres
Produkt durch das erfindungsgemäße Verfahren
erreichen lässt
als durch Sprühtrocknung
bei atmosphärischem
Druck, von keiner spezifischen Theorie begrenzt. Es wird jedoch
angenommen, dass die Tatsache, dass die abdampfbare Flüssigkeit
die atomisierten Tröpfchen
verlässt,
während
diese eine höhere
Temperatur betragen, der Kristallisation entgegenwirkt, die bei
einer niedrigeren Temperatur während
des genannten Verlassens der abdampfbaren Flüssigkeit und der daraus resultierenden
Erhöhung
der Konzentration von gelöster
Substanz in den Tröpfchen entstanden
wäre. Der
Zeitraum von einer Einleitung einer Ausfällung von Feststoff in den
Tröpfchen
bis zur Verfestigung des gesamten Tröpfchens ist kurz, ermöglicht nur
eine geringe Kristallisation, wenn überhaupt, und, im Weiteren,
die Viskosität
der flüssigen
Phase in diesem Zeitraum ist hoch, was auch der Kristallisation entgegenwirkt.
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Schließlich wird
das Vermeiden von zerbrochenen und abgerissenen dünnen Partikelwänden voraussichtlich
eine nachfolgende Bildung und ein Wachstum von Kristallen in den
späten
Stufen des Trocknungsverfahrens und bei der nachfolgenden Handhabung
des Produktes vermindern oder verhindern.
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Die
Amorpheit der getrockneten Substanz kann erfindungsgemäß durch
den Zusatz eines Hilfsstoffes zur zu sprühtrocknenden Lösung oder
Suspension weiter erhöht
werden, der der Kristallisation der Substanz während der Trocknung entgegenwirkt
und in einer Menge zugesetzt werden kann, die höher ist als die maximal zulässige Menge
bei Durchführung
des Trocknungsverfahrens unter Anwendung eines annäherungsweise atmosphärischen
Drucks in der Trockenkammer.
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Hilfsstoffe,
die den Anteil der amorphen Substanz im sprühgetrockneten Material erhöhen, sind
typischerweise solche, die die Bildung von Vakuolen in den Tröpfchen während der
Trocknung erhöhen
würden und
somit zu einer niedrigen Schüttdichte
und zu geringerwertigen Pulvereigenschaften wie oben beschrieben führen würden. Die
Substanzen können
von der gleichen Beschaffenheit sein wie die als schichtbildende
Polymere oben gelisteten Substanzen. Unter Verwendung des erfindungsgemäßen erhöhten Trocknungsdrucks kann
der schädlichen
Beeinflussung durch die genannten Hilfsstoffe entgegengewirkt werden,
und die Hilfsstoffe können
folglich in höheren
Mengen verwendet werden, als was sonst akzeptabel wäre. Dadurch
stellt die Erfindung eine ergänzende
Maßnahme
zur Erzielung amorpher Produkte bereit.
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Die
Erfindung erlaubt die Verwendung von Hilfsstoffen in ausreichenden
Mengen zur Entgegenwirkung jeglicher Klebrigkeit, die in Bestandteilen
des produktbildenden Materials vorhanden ist. Bei herkömmlicher
Sprühtrocknung
bei 1 bar absolut kann die Verwendung solcher Hilfsstoffe begrenzter
sein, da sie zu einer niedrigen, durch hohle und zerbrochene Partikel
verursachten Schüttdichte
führen
können.
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Auf
Grund der Tatsache, dass ein höherer
Druck in der Sprühtrockenkammer
aufrechterhalten wird und somit ein höheres Gewicht von Trockengas
durch die genannte Kammer bei den gleichen Fließgeschwindigkeiten wie die
bei herkömmlicher
Sprühtrocknung
verwendeten geleitet werden kann, kann die Menge von in der Kammer
getrock neter Flüssigkeit
auch erhöht
werden. Die Diffusionsrate der abgedampften Flüssigkeit in das Trockengas
wird durch die Druckerhöhung
vermindert. Trotzdem ist es jedoch möglich, die Leistung durch Erhöhung des
Drucks in der Trockenkammer zu erhöhen.
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Eine
Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist somit dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der in die Trockenkammer
atomisierten Lösung
oder Suspension höher
ist als die maximal zulässige
menge bei Durchführung
des Trocknungsverfahrens unter Anwendung eines annäherungsweise
atmosphärischen
Drucks in der Trockenkammer.
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Bei
einer besonderen Ausführungsform
der Erfindung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet,
dass die abdampfbare Flüssigkeit
ein Fluidum ist, das bei atmosphärischem
Druck und bei Umgebungstemperatur ein Gas bilden würde. Bei
dieser Ausführungsform
muss die Trockenkammer keine eigentliche Kammer sein, weshalb dieser
Ausdruck in der vorliegenden Spezifikation und in den Ansprüchen im weitesten
Sinne benutzt ist. Bei dieser letzterwähnten Ausführungsform kann der Druck wesentlich
höher sein als
oben angedeutet, und die Regelung des Drucks kann vorgenommen werden,
nicht nur um die Partikelstruktur, sondern auch um die Partikelgröfle zu beeinflussen.
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Im
weiteren umfasst die Erfindung eine Anlage zur Sprühtrocknung
einer Lösung
oder Suspension aus mindestens einem Feststoff in einer abdampfbaren
Flüssigkeit,
umfassend:
- eine zum Widerstehen eines höheren Drucks als des atmosphärischen
Drucks ausgebildete Trockenkammer;
- eine Atomisierungsvorrichtung zur Atomisierung des flüssigen Mediums
und zum Einspritzen der daraus resultierenden Tröpfchen in die Trockenkammer;
- Mittel zur Einführung
eines Trockengases bei einem Druck von mindestens 1,25 bar absolut,
um mit den eingespritzten Tröpfchen
in Berührung
zu kommen; und
- Mittel zur Gewinnung der durch die Trocknung gebildeten Partikel
und des verwendeten Trockengases aus der Trockenkammer, und stromabwärts der
Trockenkammer eine druckstatische Vorrichtung zur Aufrechterhaltung eines
Drucks von mindestens 1,25 bar absolut.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
dieser Anlage sind in den Unteransprüchen 12 bis 14 definiert und sind
im Zusammenhang mit den unten stehenden Zeichnungen näher erläutert.
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In
einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Partikelmaterial,
das durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt ist und dadurch
gekennzeichnet ist, dass es mindestens einen Bestandteil umfasst,
von dem mindestens ein Anteil eine amorphe Strukur aufweist, wobei
dieser Anteil höher
ist als beim Erhalten des Materials unter Verwendung von herkömmlicher
Sprühtrocknung
des gleichen flüssigen
Ausgangsmediums bei annäherungsweise
atmosphärischem
Druck. Wie oben erläutert
kann ein hoher Grad von Amorphheit wünschenswert sein, insbesondere
in der pharmazeutischen Industrie.
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Darüber hinaus
betrifft die Erfindung ein Partikelmaterial, das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten
ist, und welches weitgehend aus Partikeln mit ungebrochenen Wänden gebildet
ist, welches Material eine Schüttdichte
aufweist, die höher
ist als die durch Verwendung herkömmlicher Sprühtrocknungsverfah ren zur
Trocknung des gleichen flüssigen
Ausgangsmediums erreichte Schüttdichte.
Die Partikeleigenschaften, wie beispielsweise eine hohe Schüttdichte,
Partikelform und Fließfähigheit,
die durch die Erfindung erreicht werden können, sind auch gewünscht u.a.
in den keramischen Industrien sowie in pulvermetallurgischen Industrien.
Auch für
diese Zwecke können
Klebstoffe einen Teil der Partikel darstellen.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
und die erfindungsgemäße Anlage
sind im nachfolgenden unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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Hier
zeigen:
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1 eine
schematische Darstellung eines Grundrisses einer Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Anlage,
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2 eine
schematische Darstellung einer weiteren Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Anlage,
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3 eine
Abbildung einer weiteren Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Anlage,
wobei das Trockengas in einen geschlossenen Kreislauf geleitet wird,
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4 ein
kalorimetrisches Diagramm zur Ermittlung der Kristallinität in einer
erfindungsgemäß hergestellten
Probe,
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5 ein
kalorimetrisches Diagramm zur Ermittlung der Kristallinität in einer
Probe, die der Probe entspricht, die in den der 4 zugrundeliegenden
Ermittlungen verwendet wurde, jedoch bei atmosphärischem Druck getrocknet, und
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6 ein
Diagramm, das die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene, erhöhte Schüttdichte im
Vergleich zu herkömmlich
getrockneten Produkten zeigt.
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In
Bezug auf die 1 wird ein Gas, wie beispielsweise
Luft, durch einen Kanal 1 in einen Kompressor 2 geleitet,
um einen Druck von über
1,25 bar absolut zu erreichen. Der genaue Druck des den Kompressor verlassenden
Gases wird mittels einer Druckregelungsvorrichtung, wie beispielsweise
eines Ventils 3, geregelt, und das Gas wird anschließend durch
einen Erhitzer 4 geführt,
bevor es in einen Gas-Dispergierer 5 oberhalb einer Sprühtrockenkammer 6 eingeführt wird.
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In
der Zeichnung ist die Kammer 6 als eine herkömmliche
Kammer mit einem zylindrischen und einem konischen Teil gezeigt,
es können
jedoch alle die zur Sprühtrocknung
bisher vorgeschlagenen verschiedenen Ausführungsformen von Trockenkammern
benutzt werden.
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Durch
einen Kanal 7 wird das zu sprühtrocknende flüssige Medium
in eine Atomisierungsvorrichtung 8 eingeführt, die
jegliche herkömmliche
Ausgestaltung aufweisen kann, z.B. ein drehbarer Vernebler, eine Druckdüse oder
eine Zweistoffdüse.
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Das
durch die Sprühtrocknung
gebildete Partikelmaterial verlässt
die Trockenkammer 6, indem es in verwendetem Trockengas
durch den Kanal 9 hindurch mitgerissen wird, welcher Kanal
zu einem Partikelseparator führt,
der bei der dargestellten Ausführungsform
ein Filter 10 ist. Wahlweise oder zusätzlich kann ein Zyklon verwendet
werden.
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Vom
unteren Teil von 10 werden die aufgefangenen Partikel durch
eine luftdichte Schleuse oder einen Ventil 11 gewonnen.
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Das
verwendete Trockengas, das durch den Filter hindurch gelangt ist,
wird in eine Druckregelungsvorrichtung, z.B. ein Ventil 12,
geleitet, von wo aus das Gas zur weiteren Verarbeitung oder Entsorgung
austritt.
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Die
beiden Druckregelungsvorrichtungen 3 und 12 sichern
die Aufrechterhaltung des erfindungsgemäßen erforderlichen superatmosphärischen
Drucks in der Trockenkammer 6. Die Druckregelungsvorrichtungen sind
bevorzugt mittels (nicht gezeigter) computerunterstützter Geräte automatisch
geregelt.
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Die
in der 2 dargestellte Ausführungsform ist der in der 1 beschriebenen
Ausführungsform ziemlich ähnlich,
davon abgesehen, dass der externe Partikelseparator 10 durch
in der Trockenkammer 6 integrierte Filterelemente 13 ersetzt
ist. Die sich auf den Oberflächen
der Filterelemente 13 sammelnden Partikel werden durch
Vibrationen oder mittels gegengerichteter Druckluft von den genannten
Oberflächen
freigegeben und fallen zum Boden der Kammer 6, von wo aus
sie durch eine Schleuse oder ein Ventil 14 gewonnen werden.
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Die übrigen Bezugszeichen
weisen die gleiche Bedeutung wie die im Zusammenhang mit der 1 beschriebenen
Bezugszahlen auf.
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Bei
der in der 3 beschriebenen Ausführungsform
wird das Trockengas in einen geschlossenen Kreislauf geleitet. Ein
Gebläse 15 sorgt
für die
erforderliche Lüftung
des Systems. Vom genannten Gebläse 15 wird
ein Gasstrom durch den Erhitzer 4 hindurch zum Gasdispergierer 5 geleitet.
Die Bezugszahlen 6–11 weisen
die gleiche Bedeutung wie die im Zusammenhang mit der 1 beschriebenen
Bezugszahlen auf.
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In
diesem geschlossenen Kreislaufsystem, in dem die abdampfbare Flüssigkeit
in dem durch 7 eingeleiteten Medium gewonnen wird, ist
die Flüssigkeit
häufig eine
organische Lösung.
Bei der Handhabung pharmazeutischer Produkte werden derartige Lösungen typischerweise
Alkohole sein, z.B. Methyl-, Ethyl- und Isopropyl-Alkohol, Ketone,
z.B Aceton, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Trichlormethan
und Methylendichlorid.
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Wenn
das verwendete Trockengas die Partikelseparatoreinheit 10 verlässt, wird
es durch einen Kondensator 16 geleitet, durch welchen auch
ein Kühlmedium
zykliert wird, wie durch die unterbrochene Linie angedeutet. Die
abdampfbare Flüssigkeit,
die in 16 kondensiert, wird mittels 17 zur Wiederverwendung
aufgefangen.
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Um
den Druck im Kreislauf auf der gewünschten Höhe über 1,25 bar absolut aufrechtzuerhalten,
leitet ein Kompressor 18 Trockengas durch eine Druckregelungsvorrichtung 19 in
einen Kanal 20 ein, der Trockengas vom Kondensator 16 in
das Gebläse 15 einleitet.
Die Druckregelungsvorrichtung 19 wird auch in dieser Ausführungsform
vorzugsweise durch ein computerunterstütztes Steuerungssystem geregelt.
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Dieses
geschlossene Kreislaufsystem ermöglicht
es, nicht nur die in der Trockenkammer 6 abgedampften Flüssigkeit
wiederzugewinnen, sondern ermöglicht
auch die Durchführung
des Verfahrens bei verhältnismäßig hohen
Drücken
mit einem nur moderaten Energieverbrauch, indem die Funktion des
Kompressors 18 lediglich ist, aus dem System ausgeflossenes
Gas, z.B. im Zusammenhang mit der Gewinnung des Partikelproduktes,
zu ersetzen.
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Die
in den 4 und 5 dargestellten kalorimetrischen
Diagramme beziehen sich auf Produktproben, die aus demselben flüssigen Ausgangsmedium
und in der selben Ausrüstung
hergestellt sind, jedoch unter Verwendung verschiedener Trocknungsdrücke. Das
flüssige
Medium wurde durch das Mischen von 5 Gew.-% Paracetamol, 70 Gew.-%
Maltodextrin 19–15
(Cerestar) und 25 Gew.-% Hydroxyethylcellulose sowie durch Auflösen der
Mischung in Wasser zur Erzielung eines Mediums enthaltend insgesamt
6,67 Gew.-% Feststoffe hergestellt.
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Die
Proben wurden mittels einer Anlage wie die in der 2 gezeigte
Anlage durch Trocknung des genannten Mediums unter Verwendung einer
Trockengaseinlasstemperatur von 145°C und einer Gasauslasstemperatur
von 105°C
hergestellt.
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Die
Diagramme zeigen das Verhältnis
zwischen der Temperaturerhöhung
und des Wärmeflusses.
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Das
Vorhandensein von kristallinen Substanzen in den Proben ist in den
Diagrammen durch einen Peak wiedergegeben, der eine durch den Wärmeverbrauch
für das
Schmelzen der Kristalle verursachte Erhöhung des Wärmeflusses andeutet.
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Die 4,
die sich auf die bei 2 bar absolut getrocknete Probe bezieht, weist
wegen des Mangels an kristallinem Material keinen Peak auf, und
daraus lässt
sich somit schließen,
dass das darin enthaltene Paracetamol im amorphen Zustand vorkommt.
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Im
Gegensatz dazu zeigt die 5 einen Peak bei 149,51°C, was im
Vergleich zu Referenzanalysen von reinem Paracetamol andeutet, dass
nur 55% des Paracetamols im amorphen Zustand vorkommt.
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Mikroskopische
Untersuchungen der beiden sprühgetrockneten
Produkte bestätigten,
dass Kristalle, während
sie in dem bei 1 bar getrockneten Produkt vorhan den waren, im erfindungsgemäß getrockneten
Produkt abwesend waren.
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Eine
Erhöhung
des Drucks im Trockenkammer auf 2 bar absolut weist somit eine erhebliche
und dramatische Einwirkung auf die Struktur des resultierenden Produktes
auf.
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Das
die 6 bildende Schema basiert auf Bestimmungen von
Schüttdichte
sowie Proben mit unterschiedlichen Dichten und enthaltend Substanzen,
die aus der Gruppe von Paracetamol, Maltodextrin, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxymethylpropylcellulose und Mischungen davon ausgewählt sind.
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Wie
aus dem Schema hervorgeht, ist die Schüttdichte der bei 2 bar sprühgetrockneten
Produkte höher als
die Schüttdichte
beim Durchführen
der Sprühtrocknung
bei 1 bar, und das gilt für
die große
Auswahl der von den Tests gedeckten Schüttdichten.
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Wären die
Schüttdichten
vom Sprühtrocknungsdruck
unabhängig
gewesen, würde
die Kurve so aussehen, wie die unterbrochene Linie andeutet. Der
Abstand zwischen den beiden, beinahe parallelen Linien gibt die
die Schüttdichte
erhöhende
Wirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wieder.
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Zur
näheren
Erläuterung
der Erfindung wird auf die nachfolgenden, unbeschränkenden
Beispiele Bezug genommen.
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Beispiele
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Die
untenstehenden Tests wurden bei der Verwendung von Geräten durchgeführt, die
der in der 2 abgebildeten Ausrüstung ähnlich sind,
d.h. die Trockenkammer war mit integriertem Filter versehen. Der
Ver nebler war eine Zweistoffdüse.
Bei jedem Test wurde der Sprühtrockner
1–1½ h lang
betrieben.
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Test 1 und 2
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Ein
Maltodextrin der Art 19-15 von Cerestar wurde zur Herstellung einer
wässrigen
Speisung von 20% trockenen Feststoffen aufgelöst/suspendiert. Beim Test 1
wurde eine Menge bei einem Kammerdruck von 1 bar absolut sprühgetrocknet.
Beim Test 2 wurde eine Menge bei einem Kammerdruck von 2 bar absolut
sprühgetrocknet.
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Der
in der Zweistoffdüse
verwendete Druck des atomisierenden Gases betrug 3 bar absolut.
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Die
Ergebnisse waren wie folgt:
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Das
bei den obigen Tests verwendete Produkt weist keine ausgeprägte "Ballon-wirkung" auf. Nichtsdestoweniger
ist die bei einem Kammerdruck von 2 bar absolut erhaltene Schüttdichte
des Produktes um 15% höher
als die Schüttdichte
des bei einem Kammerdruck von 1 bar absolut hergestellten Produktes.
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Tests 3 und 4
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Ein
Maltodextrin der Art 19–15,
Cerestar, wurde zur Herstellung einer wässrigen Speisung enthaltend 20%
trockene Feststoffe aufgelöst/suspendiert.
Der genannten Speisung wurde 8% Hydroxypropylmethylcellulose zugesetzt.
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Beim
Test 3 wurde eine Menge dieser Speisung bei einem Kammerdruck von
1 bar absolut sprühgetrocknet,
während
der Test 4 unter Verwendung eines Kammerdrucks von 2 bar absolut
durchgeführt
wurde.
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Auch
bei diesen Tests betrug der Druck des in der Zweistoffdüse verwendeten
Gases 3 bar absolut.
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Die
folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
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Bei
diesen Tests, bei denen der Speisung ein Klebmittel zugesetzt wurde,
wie in praktischen Trocknungsverfahren häufig der Fall ist, ist die "Ballon-Wirkung" deutlicher, und
es ergibt sich somit, das die Schüttdichte des Produktes bei
einem Kammerdruck von 2 bar absolut um etwa 61% höher ist
als die Schüttdichte des
bei einem Kammerdruck von 1 bar absolut hergestellten Produktes.
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Die
obigen Tests erweisen, dass die die Schüttdichte verbessernde Wirkung
des erfindungsgemäßen Verfahrens
deutlich und ausgeprägt
ist, insbesondere wenn die zu sprühtrocknende Flüssigkeit
Bestandteile enthält,
die dazu neigen, im Trocknungsverfahren ballonartige Partikel zu
bilden.
