DE69415320T2

DE69415320T2 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung von partikeln unter verwendung eines superkritischen mediums

Info

Publication number: DE69415320T2
Application number: DE69415320T
Authority: DE
Inventors: Mazen Leeds Ls6 3Ag Hanna; Peter West Yorkshire Ls29 9Pr York
Original assignee: Bradford Particle Design Ltd
Current assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1999-06-24
Anticipated expiration: 2014-07-01
Also published as: EP0706421A1; JP3806107B2; GR3029612T3; CA2166301A1; AU7007194A; DE69415320D1; WO1995001221A1; ES2128564T3; GB9313642D0; NZ267697A; JP2004105953A; CA2166301C; IN179851B; DK0706421T3; JPH08511987A; SG47392A1; ATE174530T1; US5851453A; JP2006239686A; EP0706421B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von Produkten mit teilchenartiger Beschaffenheit, sowie die Produkte solcher Verfahren. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Verfahren und Vorrichtungen, bei denen überkritische Fluids eingesetzt werden, um die gesteuerte Bildung von Produkten in Form von Teilchen, wie beispielsweise pharmazeutischen Produkten, zu ermöglichen.
Die Verwendung überkritischer Fluids (SCFs) und deren Eigenschaften sind umfassend dokumentiert worden; siehe beispielsweise J. W. Tom und P. G. Debenedetti, "Particle Formation with Supercritical Fluids - A Review", J. Aerosol. Sci. 22 (5), 555-584 (1991). Kurz gesagt kann ein überkritisches Fluid als Fluid definiert werden, das sich gleichzeitig auf oder über seinem kritischen Druck (Pc) und seiner kritischen Temperatur (Tc) befindet. Derartige Fluids sind, nicht zuletzt wegen ihrer einzigartigen Eigenschaften, von beträchtlichem Interesse. Diese Merkmale umfassen:
* Hohe Diffusionsfähigkeit, geringe Viskosität und geringe Oberflächenspannung im Vergleich zu Flüssigkeiten.
* Starke Komprimierbarkeit überkritischer Fluids im Vergleich zum idealen Gas - was starke Veränderungen der Fluiddichte bei geringen Druckveränderungen impliziert, was wiederum zu einem gut regulierbaren Solvatisierungsvermögen führt. Die Dichten von überkritischen Fluids liegen unter normalen Arbeitsbedingungen typischerweise im Bereich von 0,1 bis 0,9 g/ml. Daher ist die selektive Extraktion mit einem überkritischen Fluid möglich.
* Viele überkritische Fluids sind unter Umgebungsbedingungen normalerweise Gase, was den bei der herkömmlichen Flüssigexiraktion erforderlichen Verdampfungs-/Konzentrations-Schritt überflüssig macht.
* Die meisten der üblicherweise verwendeten überkritischen Fluids erzeugen aufgrund ihrer Inertheit und der bei routinemäßigen Arbeitsbedingungen eingesetzten mäßigen Temperaturen nichtoxidierende oder nichtabbauende Atmosphären für empfindliche und thermolabile Verbindungen. Kohlendioxid ist aufgrund seines geringen Preises, seiner Nicht-Toxizität, Nicht-Entflammbarkeit und niedrigen kritischen Temperatur das am häufigsten verwendete SCF.
Diese Merkmale haben zur Entwicklung mehrerer Techniken zur Extraktion und Teilchenbildung unter Einsatz überkritischer Fluids geführt. Insbesondere sind zwei Bearbeitungsverfahren zur Teilchenbildung identifiziert worden.
Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS) (siehe beispielsweise J. W. Tom und P. G. Debenedetti, oben) umfaßt das Lösen gelöster Stoffe von Interesse im überkritischen Fluid, gefolgt von rascher Expansion der überkritischen Lösung auf Atmosphärendruck, was zum Ausfallen von Teilchen führt.
Gas Anti Solvent (GAS) Recrystallisation (P. M. Gallagher et al., Supercritical Fluid Science and Technology, ACS Symp. Ser. 406, S. 334 (1989)) ist besonders nützlich in Situationen, wo sich der Feststoff von Interesse nicht in einem überkritischen Fluid oder einem modifizierten überkritischen Fluid löst oder sehr geringe Löslichkeit darin aufweist. Bei dieser Technik wird der gelöste Stoff von Interesse in einem herkömmlichen Lösungsmittel gelöst. Ein überkritisches Fluid, wie z. B. Kohlendioxid, wird in die Lösung eingeleitet, was zu rascher Ausdehnung seines Volumens führt. Als Ergebnis nimmt die Lösefähigkeit über einen kurzen Zeitraum drastisch ab, was die Ausfällung von Teilchen auslöst.
Beide dieser Techniken haben, wenn sie auf die Teilchenbildung angewandt werden, ihre Einschränkungen. Wenn RESS eingesetzt wird, ist die Produktausbeute aufgrund der geringen Löslichkeit vieler polarer gelöster Stoffe (z. B. vieler pharmazeutischer Produkte) in überkritischem Kohlendioxid unter normalen Arbeitsbedingungen üblicherweise gering. Das, zusammen mit Schwierigkeiten beim Sammeln der Produkte, macht die Technik zeitaufwendig und als Verfahren zur routinemäßigen Teilchenbildung unattraktiv. In der Praxis hat die Kombination aus hohen Anforderungen von RESS in bezug auf Energie und seine geringe Ausbeute die Anwendung dieser Technik stark eingeschränkt.
Was GAS betrifft, erfordern die Wahl der gelösten Stoffe, der Lösungsmittel und des überkritischen Fluids große Sorgfalt. Die Löslichkeit des gelösten Stoffes im unter /überkritischen Fluid sollte gering sein, während das unter-/überkritische Fluid das Lösungsmittel gleichzeitig beträchtlich expandieren sollte. Diese Durchführungskriterien zusätzlich zu experimentellen Schwierigkeiten und hohen Energiekosten haben den Einsatz dieser Technik ebenso eingeschränkt wie Probleme bei der Produktgewinnung und Lösungsmittelrückgewinnung/-recycling, jedesmal, wenn der Systemdruck aufgehoben wird; siehe beispielsweise P. M. Gallagher et al., J. Supercritical Fluids 5, 130-142 (1992).
Die Einschränkungen der RESS- und der GAS-Technik sind solche, daß allgemein angenommen wird, daß diese Ansätze für die routinemäßige Teilchenbildung nur eingesetzt werden, wenn sich alle herkömmlichen Verfahren als ungeeignet erweisen.
Der Gedanke, flüssige Gemische in überkritische Fluids, wie z. B. Kohlendioxid, einzuspritzen oder umgekehrt wird bei Extraktionsverfahren, an denen Lösungsmittel beteiligt sind, seit Jahrzehnten eingesetzt (siehe beispielsweise R. J. Lahiere & J. R. Fair, Ind. Eng. Chem. Res. 26, 2086-2092 (1987)).
In jüngerer Vergangenheit beschreibt die US-A-5.043.280 ein Verfahren zur Herstellung eines Präparats, das eine oder mehrere Substanzen, wie z. B. medizinisch nützliche Substanzen, sowie einen oder mehrere Träger, wie z. B. pharmazeutisch annehmbare Träger, umfaßt, bei dem ein Lösungsmittel vermieden wird oder fehlt, oder der Lösungsmittelrückstand zumindest auf eine toxikologisch unschädliche Menge reduziert ist. Das Verfahren umfaßt im wesentlichen die Verwendung eines Fluids in einem überkritischen Zustand beim Einbringen in einen Sprühturm zum Extrahieren eines Lösungsmittels aus einer oder mehreren gesprühten Lösungen einer Substanz und eines Trägers, um ein steriles Produkt zu bilden, das die Substanz in den Träger eingebettet enthält. Es sollte jedoch angemerkt werden, daß das Verfahren keine Mittel zum Steuern der physikalischen Eigenschaften der gebildeten Teilchenprodukte vorsieht.
Auf vielen Gebieten, und insbesondere auf dem Gebiet von pharmazeutischen Produkten, photographischen Materialien, Keramikmaterialien, Explosivstoffen und Farbstoffen, sind Techniken erforderlich, durch die ein Produkt mit beständigen und regulierten physikalischen Kriterien, einschließlich von Teilchengröße und -form, Qualität der kristallinen Phase, chemische Reinheit und verbesserte Handhabungs- und Fluidisierungseigenschaften, erhalten werden kann.
Außerdem wäre es vorteilhaft, wenn Teilchen im um-Größenbereich direkt ohne die Notwendigkeit, Produkte auf diesen Größenbereich zu zermahlen, hergestellt werden könnten. Derartiges Mahlen führt zu damit in Zusammenhang stehenden Problemen, wie z. B. erhöhter statischer Aufladung und erhöhter Kohäsion der Teilchen, sowie zu verringerter Produktausbeute.
Daher wird in einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung nach Anspruch 1 bereitgestellt.
Wie hierin verwendet, ist mit dem Begriff "überkritisches Fluid" ein Fluid gemeint, das sich gleichzeitig im wesentlichen auf oder über seinem kritischen Druck (Pc) und seiner kritischen Temperatur (Tc) befindet. In der Praxis ist es wahrscheinlich, daß der Druck des Fluids im Bereich von 1,01 Pc bis 7,0 Pc und seine Temperatur im Bereich von 1,01 Tc bis 4,0 Tc liegt.
Mit dem Begriff "Vehikel" ist ein Fluid gemeint, das einen oder mehrere Feststoffe löst, um eine Lösung zu bilden, oder das eine Suspension eines oder mehrerer Feststoffe bildet, die sich nicht im Fluid lösen oder schlechte Löslichkeit darin aufweisen. Das Vehikel kann aus einem oder mehreren Fluids bestehen.
Wie hierin verwendet, ist mit dem Begriff "überkritische Lösung" ein überkritisches Fluid gemeint, das ein Vehikel wie oben definiert extrahiert und gelöst hat. Mit dem Begriff "Dispersion" ist die Bildung von Tröpfchen aus dem Vehikel gemeint, das zumindest eine Substanz in Lösung oder Suspension enthält.
Der Begriff "Teilchenprodukt" umfaßt Produkte in Form von Einzelkomponenten oder Mehrfachkomponenten (z. B. innige Gemische oder eine Komponente in einer Matrix aus einer anderen).
Es ist festzuhalten, daß die Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung falls erforderlich zusätzlich ein Mittel zum Sammeln des Teilchenprodukts umfassen kann, beispielsweise ein Mittel wie einen Filter zum Zurückhalten des Produkts im Teilchenbildungsgefäß, wodurch der Verlust des Produkts zusammen mit der resultierenden überkritischen Lösung verringert wird. Ein alternatives Mittel kann einen Zyklonabscheider umfassen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann die Vorrichtung Mittel zum Gewinnen des nach der Teilchenbildung verbleibenden Fluidgemisches aus dem Teilchenbildungsgefäß, Mittel zum Trennen der Komponenten des Gemisches und gegebenenfalls Mittel zum Zurückführen einer oder mehrerer Komponenten in die Vorrichtung umfassen, um ihre Gesamteffizienz zu erhöhen.
Weiters ist festzuhalten, daß die Vorrichtung mehr als ein Teilchenbildungsgefäß und/oder Mittel zum Sammeln des Teilchenprodukts umfassen kann, wodurch der im wesentlichen kontinuierliche Betrieb der Vorrichtung durch einfaches Umschalten von einem Teilchenbildungsgefäß oder Sammelgefäß zum anderen je nach Anforderung ermöglicht wird. Eine derartige Ausbildung für den kontinuierlichen Betrieb stellt eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Die oben beschriebene Vorrichtung und ihre Verwendung bieten die Möglichkeit zur Herstellung trockener Teilchenprodukte mit regulierter Teilchengröße und -form, indem sie die Kontrolle der Arbeitsbedingungen, insbesondere des Drucks, ermöglicht, indem beispielsweise ein automatisierter Gegendruck-Regler, wie der von Jasco Inc. erzeugte mit der Modellnummer 880-81, eingesetzt wird. Eine derartige verbesserte Regulierung beseitigt Druckschwankungen über das Teilchenbildungsgefäß und gewährleistet eine gleichmäßigere Dispersion des Vehikels durch das überkritische Fluid mit enger Tröpfchengrößen-Verteilung während des Teilchenbildungsverfahrens. Es besteht nur eine geringe oder keine Chance, daß sich die dispergierten Tröpfchen wiedervereinigen, um größere Tröpfchen zu bilden, da die Dispersion durch die Wirkung des überkritischen Fluids erfolgt, das auch gründliche Vermischung mit dem Vehikel gewährleistet und das Vehikel rasch von der oder den Substanz(en) von Interesse abtrennt, was zur Teilchenbildung führt.
Das gleichzeitige Einbringen des Vehikels, das zumindest eine Substanz in Lösung oder Suspension enthält, und des überkritischen Fluids, was unter Einsatz der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung erzielbar ist, ermöglicht ein hohes Ausmaß an Regulierung von Parametern wie Temperatur, Druck und Strömungsgeschwindigkeit sowohl des Vehikels als auch des superkritischen Fluids, sowie des exakten Punkts, wo diese miteinander in Kontakt kommen.
Weitere Vorteile von Teilchen, die unter Verwendung der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung gebildet werden, sind die Kontrolle über die Qualität der kristallinen und polymorphen Phasen, da die Teilchen bei der Bildung den gleichen stabilen Temperatur- und Druckbedingungen unterliegen sowie das Potential für erhöhte Reinheit. Dieses letztere Merkmal kann der hohen Selektivität überkritischer Fluids unter unterschiedlichen Arbeitsbedingungen zugeschrieben werden, was die Extraktion einer oder mehrerer Verunreinigungen aus dem Vehikel ermöglicht, das die Substanz von Interesse enthält.
Darüber hinaus ermöglicht das gleichzeitige Einbringen des Vehikels und des überkritischen Fluids, das zur gleichzeitigen Dispersion und Teilchenbildung führt, die Durchführung der Teilchenbildung, falls gewünscht, bei Temperaturen auf oder über dem Siedepunkt des Vehikels, etwas, was unter Einsatz bekannter Techniken zur Bildung von Teilchen mittels überkritischen Fluids nicht möglich ist. Das ermöglicht den Betrieb in Temperatur- und Druckbereichen, die zuvor unerreichbar waren, was wiederum die Bildung von Produkten oder bestimmten Formen von Produkten ermöglicht, die zuvor nicht erhältlich gewesen wären. Das gemeinsam mit dem hohen Grad an Kontrolle über die Betriebsbedingungen, die durch die vorliegende Erfindung ermöglicht wurde, bedeutet, daß ihre Verwendung in einem äußerst weiten Bereich angesiedelt und ihre Vielseitigkeit auf vielen Gebieten von Wert ist.
Ein weiterer Vorteil der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung besteht darin, daß sie die Teilchenbildung in einer vollständig geschlossenen Umgebung ablaufen lassen kann; d. h. in einem geschlossenen Teilchenbildungsgefäß. Die Vorrichtung kann gegenüber der Atmosphäre dicht abgeschlossen werden, was es einfach macht, sterile Betriebsbedingungen beizubehalten und das Risiko von Umweltverschmutzung zu verringern, und sie kann auch frei von Sauerstoff, Feuchtigkeit und anderen relevanten Verunreinigungen gehalten werden. Das Teilchenbildungsgefäß kann auch leicht lichtfrei gemacht werden, was von besonderem Interesse für die Herstellung lichtempfindlicher Produkte, wie z. B. zur Verwendung in der photographischen Industrie, ist.
Das Mittel zum gleichzeitigen Einbringen des überkritischen Fluids und des Vehikels in das Teilchenbildungsgefäß ermöglicht, daß diese mit übereinstimmenden Strömungsrichtungen eingebracht werden und hat die Form einer koaxialen Düse. Das gewährleistet, daß es keinen Kontakt zwischen den gebildeten Teilchen und dem Vehikel im Bereich der Düsenspitze gibt. Ein derartiger Bereich würde die Regulierung der Größe und Form des Endprodukts beeinträchtigen. Zusätzliche Kontrolle über die Größe der dispergierten Tröpfchen kann zusätzlich zu der durch die Düsenkonstruktion bereitgestellten erreicht werden, indem die Strömungsgeschwindigkeiten des überkritischen Fluids und des Vehikels in das Teilchenbildungsgefäß reguliert werden. Gleichzeitig beseitigt das Zurückhalten der Teilchen im Gefäß das Potential für Kontakt mit dem Vehikel, der ansonsten beim Aufheben des Drucks der überkritischen Lösung erfolgen kann. Ein derartiger Kontakt würde die Form und Größe und möglicherweise die Ausbeute des Produkts beeinflussen.
Daher umfaßt bei der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung das Mittel zum gleichzeitigen Einbringen des überkritischen Fluids und des Vehikels in das Teilchenbildungsgefäß eine Düse, deren Auslaßende mit dem Inneren des Gefäßes kommuniziert, wobei die Düse koaxiale Durchgänge aufweist, die nebeneinander am Auslaßende enden, wobei zumindest einer der Durchgänge dazu dient, einen Strom des überkritischen Fluids zu führen, und zumindest einer der Durchgänge dazu dient, einen Strom des Vehikels zu führen, in dem eine Substanz gelöst oder suspendiert ist.
Vorzugsweise hat die Öffnung am Auslaßende (der Spitze) der Düse einen Durchmesser im Bereich von 0,05 bis 2 mm, mehr bevorzugt zwischen 0,1 und 0,3 mm, typischerweise etwa 0,2 mm. Der Verjüngungswinkel des Auslaßendes hängt von der gewünschten Geschwindigkeit der Fluids ab, die durch die Düse eingebracht werden; eine Vergrößerung des Winkels kann beispielsweise genutzt werden, um die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids zu erhöhen, das durch die Düse eingebracht wird, und somit das Ausmaß an physischem Kontakt zwischen dem überkritischen Fluid und dem Vehikel zu erhöhen. Typischerweise (wenn auch nicht notwendigerweise) liegt der Verjüngungswinkel im Bereich von etwa 10º bis etwa 50º, vorzugsweise zwischen etwa 20º und etwa 40º, mehr bevorzugt bei etwa 30º. Die Düse kann aus einem geeigneten Material, beispielsweise Edelstahl, bestehen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung weist die Düse zwei koaxiale Durchgänge, einen inneren und einen äußeren, auf. Bei einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform weist die Düse drei koaxiale Durchgänge auf, einen inneren, einen mittleren und einen äußeren. Diese letztere Konstruktion ermöglicht größere Vielseitigkeit beim Be trieb der Vorrichtung, da, falls erforderlich, zwei Vehikel zusammen mit dem überkritischen Fluid in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht werden können. Verbesserte Dispersion und feinere Teilchen können auch erzielt werden, wenn eine solche Düse verwendet wird, um einen Strom des Vehikels in Sandwichanordnung zwischen dem inneren und dem äußeren Strom des überkritischen Fluids einzubringen, weil dadurch gewährleistet wird, daß beide Seiten des Vehikels dem überkritischen Fluid ausgesetzt sind. Es versteht sich jedoch, daß die Düse eine beliebige geeignete Anzahl koaxialer Durchgänge aufweisen kann.
Die Innendurchmesser der koaxialen Durchgänge können so gewählt werden, wie es für eine bestimmte Verwendung der Vorrichtung geeignet ist. Typischerweise liegt das Verhältnis zwischen den Innendurchmessern des äußeren und des inneren Durchgangs im Bereich von 2 bis 5, vorzugsweise zwischen etwa 3 und 5. Falls ein mittlerer Durchgang vorgesehen ist, kann das Verhältnis zwischen den Innendurchmessern des äußeren und des inneren Durchgangs im Bereich von 1 bis 3, vorzugsweise zwischen etwa 1,4 und 1,8, liegen.
Spezielle Beispiele für solche koaxiale Düsen und ihre typischen Abmessungen werden in den Fig. 3A, 3B und 4 dargestellt.
Die Temperatur des Teilchenbildungsgefäßes kann (±0,1ºC) mittels eines Heizmantels oder, mehr bevorzugt, eines Ofens beibehalten werden. Der Druck des Teilchenbildungsgefäßes (vorzugsweise ±2 bar) wird zweckmäßigerweise mit einem Gegendruckregler beibehalten. Es sei angemerkt, daß die Vorrichtung beispielsweise von Herstellern von Anlagen zur Extraktion von überkritischem Fluid, beispielsweise von Jasco Inc., Japan, erhältlich ist.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren nach Anspruch 8 bereitgestellt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des zweiten Aspekts wird gleichzeitiges Einbringen des überkritischen Fluids und des Vehikels, das eine Substanz in Lösung oder Suspension enthält, unter Verwendung einer Düse mit koaxialer Konstruktion durchgeführt. Im allgemeinen wird das Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt vorzugsweise unter Verwendung einer Vorrichtung gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung durchgeführt.
Geeignete Chemikalien zur Verwendung als überkritische Fluids gemäß vorliegender Erfindung sind Kohlendioxid, Distickstoffoxid, Schwefelhexafluorid, Xenon, Ethylen, Chlortrifluormethan, Ethan und Trifluormethan. Besonders bevorzugt wird Kohlendioxid.
Das überkritische Fluid kann gegebenenfalls einen oder mehrere Modifikatoren enthalten, beispielsweise, aber nicht beschränkt auf Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton. Wenn er zum Einsatz kommt, bildet der Modifikator vorzugsweise nicht mehr als 20% des überkritischen Fluids und bildet im speziellen zwischen 1 und 10% davon.
Der Begriff "Modifikator" ist Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt. Ein Modifikator (oder Co-Lösungsmittel) kann als ein Fluid beschrieben werden, das, wenn es einem überkritischen Fluid zugesetzt wird, die dem überkritischen Fluid innewohnenden Eigenschaften am oder um den kritischen Punkt ändert.
Es ist anzumerken, daß die Wahl eines Vehikels für die Substanz(en), aus der/denen das Produkt zu bilden ist, von der/den jeweiligen Substanz(en) abhängig ist. Daher sollte die Substanz, wenn sie als Lösung handzuhaben ist, im gewählten Vehikel löslich sein, und das gewählte Vehikel sollte im gewählten überkritischen Fluid löslich sein. Die Wahl einer geeigneten Kombination aus überkritischem Fluid, Modifikator (falls gewünscht) und Vehikel für jedes gewünschte Produkt stellt für einen Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung kein Problem dar.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das zu bildende Produkt eine pharmazeutische Verbindung. Beispielsweise kann, wie hierin dargestellt, der Feststoff Salmeterolxinafoat sein, und in diesem Fall kann ein geeignetes Lösungsmittel beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Äceton oder ein beliebiges Gemisch davon sein. Das Produkt kann jedoch tatsächlich jedes gewünschte Teilchenprodukt sein, beispielsweise ein Produkt zur Verwendung in Keramikmaterialien, Explosivstoffen oder in der photographischen Industrie; ein Nahrungsmittel; ein Farbstoff; usw.
Die Regulierung der Parameter, wie Größe und Form, im Teilchenprodukt hängt von den Betriebsbedingungen ab, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden. Variablen sind die Strömungsgeschwindigkeiten des überkritischen Fluids und/oder des Vehikels, das die Substanz(en) enthält, die Konzentration der Substanz(en) im Vehikel sowie die Temperatur und der Druck innerhalb des Teilchenbildungsgefäßes.
Es versteht sich auch, daß die präzisen Betriebsbedingungen von der Wahl des überkritischen Fluids sowie davon abhängen, ob Modifikatoren vorhanden sind oder nicht. Tabelle 1 führt beispielsweise die kritischen Drücke und Temperaturen für einige ausgewählte Fluids an: Tabelle 1
In der Praxis kann es vorzuziehen sein, den Druck innerhalb des Teilchenbildungsgefäßes weit über dem Pc zu halten (beispielsweise bei Kohlendioxid 100 bis 300 bar), während die Temperatur knapp über der Tc (z. B. bei Kohlendioxid 40 bis 60ºC) liegt.
Die Strömungsgeschwindigkeiten des überkritischen Fluids und/oder des Vehikels können auch reguliert werden, um eine bestimmte Teilchengröße, -gestalt und/oder -form zu erzielen. Typischerweise liegt das Verhältnis zwischen der Vehikelströmungsrate und der Strömungsgeschwindigkeit des überkritischen Fluids zwischen 0,001 und 0,1, vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,07, mehr bevorzugt um 0,03.
Das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung umfaßt vorzugsweise zusätzlich das Sammeln des Teilchenprodukts nach seiner Bildung. Es kann auch das Gewinnen der gebildeten überkritischen Lösung, das Trennen der Komponenten der Lösung und das Zurückführen einer oder mehrerer dieser Komponenten zur späteren Verwendung umfassen.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die beiliegenden veranschaulichenden Figur beschrieben, in denen:
Fig. 1 eine schematische Konstruktion einer Vorrichtung gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung zeigt.
die Fig. 2A und 2B schematische Konstruktionen alternativer Vorrichtungen gemäß dem ersten Aspekt zeigen.
Fig. 3A einen Querschnitt einer koaxialen Düse zur Verwendung bei einer Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung zeigt.
Fig. 3B einen Längsschnitt der Spitze der koaxialen Düse aus Fig. 3A zeigt.
Fig. 4 einen Längsschnitt der Spitze einer alternativen koaxialen Düse zur Verwendung in der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung zeigt.
Fig. 5 ein Differentialscanningkaloriemetrie-(DSC-)Profil von herkömmlich kristallisiertem Salmeterolxinafoat ist.
Fig. 6 ein DSC-Profil der Polymorph-Modifikation I von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt, ist.
Fig. 7 ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster (XRD) der Polymorph-Modifikation I von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt, ist.
Fig. 8 ein DSC-Profil der Polymorph-Modifikation II von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt, ist.
Fig. 9 ein erweitertes XRD-Muster der Polymorph-Modifikation II von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt, ist.
die Fig. 10 bis 13 DSC-Profile und XRD-Muster sind, die einen Mischphasenstatus der Polymorph-Modifikationen I und II von Salmeterolxinafoat zeigen, die durch Variieren der Betriebsbedingungen in Beispiel 2 erhalten werden.
die Fig. 14 bis 18 Rasterelektronenmikroskop-(SEM-)Photos von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 3 hergestellt, sind.
die Fig. 19 bis 21 SEM-Photos von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 4 hergestellt, sind.
Fig. 22 ein DSC-Profil von auf Kieselsäurerauch-Teilchen abgelagertem Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 5 hergestellt, ist.
Fig. 23 ein DSC-Profil von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 5 hergestellt, zum Vergleich ist.
Fig. 24 ein XRD-Muster von auf Kieselsäurerauch-Teilchen abgelagertem Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 5 hergestellt, ist.
Fig. 25 ein XRD-Muster von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 5 hergestellt, zum Vergleich ist.
Fig. 26 eine Längsschnittansicht durch ein Teilchenbildungsgefäß zur Verwendung in einer Vorrichtung gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist.
die Fig. 27A-F die Komponenten des Gefäßes in Fig. 26 zeigen.
die Fig. 28 und 29 SEM-Photos von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 6 hergestellt, sind.
Fig. 30 ein XRD-Muster für das in Beispiel 6 hergestellte Salmeterolxinafoat ist.
die Fig. 31 bis 33 grafische Darstellungen der Auswirkungen der Betriebsbedingungen auf die Produktteilchengröße bei der Durchführung eines Verfahrens gemäß vorliegender Erfindung sind.
Fig. 34 ein XRD-Muster für Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 8 hergestellt, ist.
die Fig. 35 und 36 XRD-Muster für Matrices von Salmeterolxinafoat und Hydroxypropylcellulose, wie nach Beispiel 10 hergestellt, sind.
die Fig. 37 und 38 HPLC-Chromatogramme für reines Salmeterolxinafoat bzw. reine Salicylsäure, wie in Beispiel 13 verwendet, sind.
Fig. 39 ein HPLC-Chromatogramm für die Probe aus Salmeterolxinafoat und Salicylsäure, wie in Beispiel 13 verwendet, ist.
Fig. 40 ein HPLC-Chromatogramm für das in Beispiel 13 hergestellte Produkt ist.
Fig. 41 eine SEM-Mikroaufnahme von Lactose, wie in Beispiel 14 bei 270 bar und 70ºC hergestellt, ist.
Fig. 42 ein XRD-Muster für die in Fig. 41 gezeigte Probe ist.
Fig. 43 eine SEM-Mikroaufnahme von Lactose ist, wie nach Beispiel 14 bei 150 bar und 50ºC hergestellt.
Fig. 44 ein XRD-Muster für die in Fig. 43 gezeigte Probe ist.
die Fig. 45 und 46 XRD-Muster für Matrices von Salmeterolxinafoat und Hydroxypropylcellulose, wie nach Beispiel 16 hergestellt, sind.
die Fig. 47 und 48 SEM-Photos von Salmeterolxinafoat, wie nach Anspruch 17 hergestellt, sind.
Nachstehend folgt eine detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die Fig. 1 bis 4. Die Fig. 1 und 2 sind vereinfachte Fließdiagramme für die Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung, und die Fig. 3A, 38 und 4 zeigen Düsen, die darin verwendet werden können.
Zunächst auf Fig. 1 Bezug nehmend, umfaßt die gezeigte Vorrichtung ein Teilchenbildungsgefäß 6. Dabei handelt es sich typischerweise um ein Standard-Reaktionsgefäß, beispielsweise jenes Typs, der von Keystone Scientific Inc. erhältlich ist, mit geeigneter Kapazität für die jeweils beabsichtigte Verwendung. Die Temperatur und der Druck des Gefäßes werden durch einen Ofen 7 bzw. einen Gegendruckregler auf einem konstanten gewünschten Wert gehalten.
In Betrieb wird das System zunächst unter Druck gesetzt, und stabile Arbeitsbedingungen werden erfüllt. Ein geeignetes Gas, beispielsweise Kohlendioxid, wird aus Quelle 1 über Leitung 11 zu einem Kühler 2 geführt, um Verflüssigung zu gewährleisten, und wird über Leitung 12 einer Pumpe 4 zugeführt. Von dort wird es über Leitung 13 und eine Düse 20 zum Gefäß 6 geführt. Eine Lösung oder Dispersion eines Feststoffs von Interesse, beispielsweise Salmeterolxinafoat, in einem geeigneten Vehikel, beispielsweise Methanol, wird aus Quelle 5 über Leitung 14 zu einer Pumpe 3 gezogen und wird über Leitung 15 und Düse 20 dem Gefäß 6 zugeführt.
Die Düse 20 kann entweder wie in Fig. 3 (A und B) oder wie in Fig. 4 gezeigt sein. Die in Fig. 3 gezeigte umfaßt koaxiale innere und äußere Rohre 30 bzw. 40. Diese definieren einen inneren Durchgang 31 und einen äußeren Durchgang 41. Die Rohre 30 und 40 weisen konisch verjüngte Endabschnitte 32 bzw. 42 auf. Die Spitzen der Endabschnitte 32 und 42 definieren jeweilige Öffnungen 33 und 43, wobei sich die Öffnung 43 etwas stromab von Öffnung 33 befindet. Wie in Fig. 3B angegeben, ist der Verjüngungswinkel des Endabschnitts 42 in diesem (nicht einschränkenden) Beispiel etwa 30º.
Die Düse aus Fig. 4 ermöglicht, daß drei Fluids gleichzeitig in das Gefäß 6 eingebracht werden, was zu größerer Vielseitigkeit bei der Verwendung der Vorrichtung führt. Beispielsweise ist es möglich, durch einen der drei Durchgänge einen gewünschten Träger oder ein anderes Additiv einzubringen, das dazu bestimmt ist, einen Teil des fertigen Teilchenprodukts zu bilden oder damit vermischt zu werden. Das Additiv wird dann gleichzeitig mit der Substanz von primärem Interesse dispergiert. Auch Reaktionen in situ können gleichzeitig vor dem Dispergieren des überkritischen Fluids durchgeführt werden, indem zwei oder mehr Reaktanden in zwei getrennten Vehikeln durch zwei der Düsendurchgänge eingebracht werden, wobei die Reaktion an den Durchgangsauslässen entweder unmittelbar vor oder beim Dispergieren erfolgt.
Alternativ dazu kann die Düse aus Fig. 4 verwendet werden, um einen Strom des Vehikels in Sandwichanordnung zwischen einem inneren und einem äußeren Strom des überkritischen Fluids (Durchgänge 51 und 71) einzubringen (Durchgang 61). Das führt zur verbesserten Dispersion des Vehikels und somit zu größerer Kontrolle über und Gleichmäßigkeit der Teilchengröße im Endprodukt; tatsächlich ermöglicht es die Bildung feinerer Produkte, als das unter Verwendung einer Düse mit zwei Durchgängen möglich ist.
Bei der gezeigten Düse weist das innere Rohr 50 einen Innendurchmesser von 0,25 mm auf; das mittlere Rohr 60 weist einen Innendurchmesser von 0,53 mm auf; und das äußere Rohr 70 weist einen Innendurchmesser von 0,8 mm und einen Außendurchmesser von 1,5 mm auf. Die Spitzenöffnung (73) weist einen Innendurchmesser von 0,2 mm auf. Die Rohre bestehen alle aus Edelstahl.
Die Düse kann jedoch aus jedem geeigneten Material bestehen und alle geeigneten Abmessungen aufweisen. Beispielsweise können die Innendurchmesser im Bereich von 0,05 bis 0,35 mm (inneres Rohr); 0,25 bis 0,65 mm (mittleres Rohr); und 0,65 bis 0,95 mm (äußeres Rohr), vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,3 mm (inneres Rohr); 0,3 und 0,6 mm (mittleres Rohr); sowie 0,7 und 0,9 mm (äußeres Rohr) liegen. Es ist wahrscheinlich, daß die Spitzenöffnung einen Innendurchmesser im Bereich von 0,1 bis 0,3 mm, vorzugsweise zwischen 0,18 und 0,25 mm, aufweist.
Bei der Vorrichtung aus Fig. 1 wird das überkritische Fluid unter Druck (mit einer im Vergleich zur Strömungsgeschwindigkeit des Vehikels hohen Strömungsgeschwindigkeit) beispielsweise durch den inneren Düsendurchgang 31 der in Fig. 3 gezeigten Düse zugeleitet, und die Lösung oder Suspension des Feststoffs von Interesse in einem Vehikel (nachstehend als die "Flüssigkeit" bezeichnet) wird gleichzeitig unter Druck durch den äußeren Zugang 41 zugeleitet. Es wird angenommen, daß das überkritische Fluid mit hoher Geschwindigkeit, das aus der Öffnung 33 austritt, bewirkt, daß die Flüssigkeit, die aus dem Ende des äußeren Durchgangs 41 austritt, in Tröpfchen aufgespalten wird, aus denen das Vehikel im wesentlichen gleichzeitig durch das überkritische Fluid extrahiert wird, was zur Bildung von Teilchen aus dem zuvor im Vehikel enthaltenen Feststoff führt. Es versteht sich jedoch, daß, obwohl es sich dabei um die vermuteten Vorgänge handelt, die Anmelderin nicht an diese theoretische Erklärung gebunden sein möchte, und die tatsächlich auftretenden physikalischen Vorgänge möglicherweise nicht genau wie eben angeführt ablaufen.
Es ist zwar eine Konfiguration beschrieben worden, bei der das überkritische Fluid durch den inneren Durchgang 31 und das Vehikel durch den äußeren Durchgang 41 hindurchgeht, die Konfiguration kann aber auch umgekehrt werden, so daß sich das überkritische Fluid im äußeren Durchgang 42 und das Vehikel im inneren Durchgang 31 befindet. Auf ähnliche Weise kann bei der Düse aus Fig. 4 einer der drei Durchgänge eingesetzt werden, um - je nach Anforderung - eines aus einer Anzahl gewünschter Fluids zu führen.
Die Düse 20 gewährleistet das Dispergieren des den Feststoff von Interesse enthaltenden Vehikels durch die Scherwirkung des überkritischen Fluids mit hoher Geschwindigkeit und auch die gründliche Vermischung des dispergierten Vehikels mit dem überkritischen Fluid, das gleichzeitig das Vehikel aus der dispergierten Flüssigkeit extrahiert, was im wesentlichen zur sofortigen Teilchenbildung des Feststoffs von Interesse führt. Weil das überkritische Fluid und Vehikel koaxial eingebracht werden und das Dispergieren im wesentlichen gleichzeitig mit der Vehikelextraktion stattfindet, ist ein sehr hoher Grad an Regulierung der die Teilchenbildung beeinflussenden Bedingungen (z. B. Druck, Temperatur und Strömungsgeschwindigkeit) genau zu dem Zeitpunkt möglich, zu dem sie stattfindet.
Die gebildeten Teilchen werden durch Sammelmittel 21 im Teilchenbildungsgefäß zurückgehalten. Die resultierende überkritische Lösung wird über Leitung 16 einem Gegendruckregler 8 und dann über Leitung 17 einem Trenngefäß 9 zugeführt, wo Entspannung erfolgt, was bewirkt, daß sich das überkritische Fluid als Gas vom flüssigen Vehikel trennt. Das Gas kann über Leitung 18 zu einem Tank 10 geleitet und über Leitung 19 zum Kühler 2 zurückgeführt werden. Das Vehikel kann auch zur nachfolgenden Wiederverwendung gesammelt werden. Nicht dargestellte Mittel können vorgesehen sein, um die durch Pumpen 3 und 4 verursachte pulsierende Strömung von Fluids auszugleichen, so daß pulsierende Strömung ausgeschaltet oder zumindest verringert wird.
Wenn im Gefäß 6 ausreichende Teilchenbildung erfolgt ist, wird es mit sauberem, trockenem, überkritischem Fluid durchgespült, so daß die Entfernung jeglichen verbleibenden Vehikels gewährleistet wird. Im Gefäß kann dann der Druck aufgehoben und das Teilchenprodukt entfernt werden.
Die schematisch in den Fig. 2A und 2B gezeigten alternativen Vorrichtungen dienen zur Verwendung bei der kontinuierlichen Teilchenbildung. Die in Fig. 2A Gezeigte umfaßt zwei Teilchenbildungsgefäße 6a und 6b jeweils von dem in Fig. 1 gezeigten Typ, die jeweils eine Einlaßdüse 20 und ein Teilchensammelmittel (wie z. B. einen Filter) 21 umfassen. Ofen 7 dient für beide Gefäße.
Bei der Vorrichtung aus Fig. 2A reguliert Ventil A die Zufuhr des überkritischen Fluids und des Vehikels (das die Substanz von Interesse enthält) zu den beiden Gefäßen 6a und 6b, und Einweg-Ventile E und F regulieren die Auslässe aus den beiden Gefäßen zum Gegendruckregler 8. Ventil D reguliert die Zufuhr des Vehikels zu Ventil A. Die Ventile B und C sind Nadelventile, und mit 80 und 81 sind Lüftungslöcher bezeichnet.
Die Vorrichtung kann wie folgt "kontinuierlich" betrieben werden. Ventil A wird zuerst so eingestellt, daß Fluids zu Gefäß 6a zugeführt werden, in dem Teilchenbildung erfolgen kann, wie in Verbindung mit Fig. 1 beschrieben. Ventil E wird so eingestellt, daß die resultierende überkritische Lösung zur nachfolgenden Zurückführung aus Gefäß 6a zum Gegendruckregler 8 abfließen kann.
Wenn ausreichende Teilchenbildung erfolgt ist, wird Ventil D geschlossen, um den Vehikelstrom zu unterbrechen, während das überkritische Fluid durch Gefäß 6a weiterfließt, um das Produkt zu trocknen (spülen). Ventil A wird dann so eingestellt, daß es Fluids zum leeren Gefäß 6d zuführt, und Ventil D wird wieder geöffnet, während Ventil B geöffnet wird, um langsam den Druck von Ventil 6a aufzuheben. Einwegventil E verhindert jeglichen Rückfluß von Gefäß 6b oder jegliche Unterbrechung des Teilchenbildungsvorgangs, der nun in Gefäß 6b erfolgt. Gefäß 6a wird entfernt, um das Produkt zu sammeln, und dann als Vorbereitung zur Wiederverwendung erneut eingesetzt und unter Druck gesetzt. Die überkritische Lösung läuft über Ventil F aus Gefäß 6b ab, die entsprechend eingestellt ist.
Sobald die Teilchenbildung in Gefäß 6b abgeschlossen ist, werden die Ventile zurückgestellt, damit diese in Gefäß 6a fortgeführt werden kann, während 6b gespült und entleert wird. Auf diese Weise kann die Teilchenbildung in der Vorrichtung ohne Unterbrechung fortgesetzt werden.
Die in Fig. 2B gezeigte Vorrichtung umfaßt nur ein Teilchenbildungsgefäß 6, das keinerlei Teilchensammelmittel enthält, und zwei Teilchensammelgefäße 25a und 25b stromab von Gefäß 6. Das überkritische Fluid transportiert die gebildeten Teilchen zu den Sammelgefäßen 25a und 25b.
Die Vorrichtung umfaßt auch eine Einlaßdüse 20, zwei Lüftungslöcher 26, einen Gegendruckregler 27, einen Ofen 7 und Ventile A bis H. Überkritisches Fluid und Lösung (Vehikel) werden der Düse 20 zugeführt, wo gezeigt.
Die Vorrichtung kann wie folgt betrieben werden. Zunächst (bei geschlossenen Ventilen C, D, E und F) wird das System unter Druck gesetzt, und stationäre Arbeitsbedingungen werden geschaffen; die Ventile B und H werden dann geschlossen, wodurch der Strom des überkritischen Fluids nur durch Ventil A geführt wird. Das Vehikel und die Substanz von Interesse werden in Gefäß 6 eingebracht, und die gebildeten Teilchen werden vom überkritischen Fluid über Ventil A zum Sammelgefäß 25a transportiert, das die Teilchenrückhaltevorrichtung enthält. Die Rückhaltevorrichtung wird am Auslaß des Gefäßes angeordnet, um maximales Sammelvolumen zu gewährleisten. Die feststoff-freie überkritische Lösung (das überkritische Fluid und das Vehikel) fließt über Ventil G zum Gegendruckregler 27. Beim Austreten aus dem Gegendruckregler entspannt sich die überkritische Lösung in ein (nicht dargestelltes) großes, druckbeständiges Gefäß, wo sich das Vehikel vom Gas abtrennt und beide rückgeführt werden können.
Wenn das Sammelgefäß 25a völl ist, wird umgeschalten, wobei die Ventile A und G geschlossen und gleichzeitig die Ventile B und H geöffnet werden. Das ermöglicht das Strömen der aus Gefäß 6 austretenden überkritischen Lösung in das zweite Sammelgefäß 25b. Die Ventile C und G werden nach dem Umschalten der Strömung geöffnet, um starken Fluß des überkritischen Fluids zu gewährleisten, um das volle Sammelgefäß 25a zu spülen, d. h. das Volumen an überkritischer Lösung wird durch ein Volumen an überkritischem Fluid ersetzt. Es wird geschätzt, daß das 1- bis 2fache des Volumens des Sammelgefäßes an überkritischem Fluid ein trockenes Pulver gewährleistet. Die Spülzeit ist aufgrund der Tatsache, daß die Teilchen das Volumen des Sammelgefäßes besetzen, im allgemeinen kurz. Nach dem Spülen werden die Ventile C und G geschlossen, und Ventil F (ein Nadelventil) wird langsam geöffnet, um im vollen Sammelgefäß 25a den Druck aufzuheben. Da das Teilchenprodukt das Gefäßvolumen einnimmt, wird nur eine geringe Menge an überkritischem Fluid abgelassen, im wesentlichen das Innenvolumen der betroffenen Armaturen.
Das volle Sammelgefäß 25a wird entfernt und das trockene Pulver gesammelt. Nach erneutem Aufsetzen und erneutem Unter-Druck-Setzen über Ventil C ist das Gefäß zur Wiederverwendung bereit, sobald das zweite Sammelgefäß 25b, das unterdessen Produkt von Gefäß 6 gesammelt hat, voll ist.
Zu den Vorteilen der Verwendung der Vorrichtung aus Fig. 2B zählen:
1. Das Beseitigen der Schritte des Drucklaufhebens und des Unter-Druck-Setzens des Reaktionsgefäßes jedesmal, wenn Produkt gesammelt wird. Das könnte eine beträchtliche Verringerung der abgelassenen Fluidmengen bedeuten, insbesondere, wenn ein Teilchenbildungsgefäß mit großem Volumen (Maßstabsvergrößerung) oder teure hochreine Gase verwendet werden.
2. Beträchtliche Zeitersparnis während des Spül-(Trocknungs-)Vorgangs. Bei einem Chargen-Teilchenbildungsverfahren wird nur ein eher geringes Volumen des Reaktionsgefäßes vom Produkt eingenommen, und das verbleibende Volumen (wo Dispergieren erfolgt) wird von der überkritischen Lösung aufgenommen. Dieses Gemisch wird schließlich beim Spülvorgang durch zumindest das gleiche Volumen an überkritischem Fluid ersetzt, was dadurch bei einer Maßstabsvergrößerung lange dauern kann.
3. Die Umgebung und das Bedienungspersonal sind den Produkten während des Rückgewinnungsschritts weniger stark ausgesetzt. In manchen Fällen ist es aufgrund von unzweckmäßiger Handhabung, oder weil die Produkte von Interesse licht-, sauerstoff- oder feuchtigkeitsempfindlich sind, schwierig, Produkte direkt aus einem großen Reaktionsgefäß zu sammeln, was ihre Eigenschaften oder Reinheit beeinträchtigen kann.
Es versteht sich auch, daß die Vorrichtungen sowohl aus Fig. 2A als auch Fig. 2B im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegen und daß sie beide verwendet werden können, um das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiele 1 bis 5 (Einführung)

Die Beispiele 1 bis 8 und 17 beziehen sich auf die Herstellung der Verbindung 4-Hydroxy-α'-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol- (Salmeterol-) 1-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (-xinafoat) unter Einsatz eines Verfahrens und einer Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung. Salmeterolxinafoat ist ein Arzneimittel, das allgemein mittels Inhalationsverfahren abgegeben wird und in kristalliner Form zubereitet werden muß. Die vorliegende Erfindung, wie oben dargestellt, kann eingesetzt werden, um das Arzneimittel in einer leicht zu handhabenden und leicht fluidisierbaren kristallinen Form mit regulierter Teilchengröße und -form mit extrem hoher Reinheit und in einer besonders gewünschten polymorphen Form herzustellen.
Herkömmlicherweise liegt kristallines Salmeterolxinafoat auch nach der Mikronisierung (Fluidmahlung) in einer Form mit schlechten Fließeigenschaften vor, ist beispielsweise kohäsiv und statisch geladen, was zu Schwierigkeiten bei der Handhabung der Arzneimittelsubstanz in Verfahren zur pharmazeutischen Formulierung führt.
Im Gegensatz dazu kann die vorliegende Erfindung eingesetzt werden, um Salmeterolxinafoat in einer Form mit einer dynamischen Schüttdichte von weniger als 0,1 g.cm&supmin;³, beispielsweise im Bereich zwischen 0,01 und 0,1 g.cm&supmin;³, insbesondere zwischen 0,01 und 0,075 g.cm&supmin;³, herzustellen.
Die dynamische Schüttdichte (W) ist ein Indikator für die Fluidisierbarkeit einer Substanz und wie folgt definiert:
W = (P-A)C/100 + A
worin P die gepackte Schüttdichte (g.cm&supmin;³) ist, A die belüftete Schüttdichte (g.cm&supmin;³) und C die Komprimierbarkeit (%) ist, wobei C durch folgende Gleichung berechnet wird:
C = P-A/P · 100
Klarerweise entspricht daher eine niedrige Zahl für W einem hohen Grad an Fluidisierbarkeit.
Daher weist unter Einsatz der vorliegenden Erfindung hergestelltes Salmeterolxinafoat im Vergleich zu herkömmlich kristallisiertem Salmeterolxinafoat sowohl vor als auch nach der Mikronisierung eine wesentlich geringere dynamische Schüttdichte auf als das auf herkömmliche Wiese kristallisierte Salmeterolxinafoat (siehe nachstehende Tabelle 2 und Beispiel 1).
Es versteht sich, daß es im Fall eines inhalierten Arzneimittels wie Salmeterolxinafoat besonders wünschenswert ist, eine Arzneimittelsubstanz herzustellen, die leicht fluidisierbar ist, wodurch ihre inhalationseigenschaften potentiell verbessert werden.
Es wird auch beobachtet, daß das unter Einsatz der vorliegenden Erfindung hergestellte Salmeterolxinafoat im Vergleich zu herkömmlich kristallisiertem Salmeterolxinafoat verbesserte Handhabungs- und Fluidisierungseigenschaften aufweist. Weiters können seine Teilchengröße und -form leicht reguliert werden, wie durch die diese Beispiele begleitenden Elektronenmikroskopbilder veranschaulicht.
Es ist auch festgestellt worden, daß herkömmlich kristallisiertes Salmeterolxinafoat, wenn es mittels Differentialscanningkalorimetrie (DSC) untersucht wird, einen Übergang zwischen zwei Formen (nachstehend als " Polymorph-Modifikation I" und " Polymorph- Modifikation II" bezeichnet) aufweist, der zwischen 120 und 140ºC auftritt. Ein DSC- Profil für herkömmlich kristallisiertes Salmeterolxinafoat, das die beiden charakteristischen Peaks für die Polymorph-Modifikationen I und II aufweist, wird in Fig. 5 gezeigt.
Unter Einsatz der vorliegenden Erfindung und wie nachstehend beschrieben kann Salmeterolxinafoat jedoch in Form von reiner Polymorph-Modifikation I hergestellt werden, die durch eine mittels DSC aufgezeichnete einzelne Endotherme bei etwa 123,5ºC gekennzeichnet ist (siehe Fig. 6 und Beispiel 2). Auf ähnliche Weise kann es in Form von reiner Polymorph-Modifikation II hergestellt werden, die durch eine mittels DSC aufgezeichnete einzelne Endotherme bei etwa 135,8ºC gekennzeichnet ist (siehe Fig. 8 und Beispiel 2). Gemische der beiden Polymorph-Modifikationen in gesteuerten Anteilen wurden in Beispiel 2 ebenfalls erhalten.
Die hergestellten Polymorph-Modifikationen sind auch stabil, was bedeutet, daß es bei Beobachtung unter den DSC-Bedingungen keinen Übergang von einer Polymorph-Modifikation zur anderen gibt.
Die Beispiele 1 bis 5, die die Herstellung solcher Formen von Salmeterolxinafoat und ihre physikalischen Eigenschaften veranschaulichen, wurden unter Verwendung einer Vorrichtung durchgeführt, die im wesentlichen die gleiche wie die in den Fig. 1 bis 4 dargestellte ist, wobei ein 32 ml-Teilchenbildungsgefäß und eine koaxiale Düse mit zwei Durchgängen mit den folgenden Abmessungen verwendet wurde:
Außendurchmesser Innendurchmesser
Außenrohr: 1,58 mm 0,75 mm
Innenrohr: 0,63 mm 0,20 mm
Die Spitzenöffnung (43 in Fig. 38) hatte einen Durchmesser von 0,32 mm, und sowohl das innere als auch das äußere Rohr bestanden aus Edelstahl.

Beispiel 1

Auf herkömmliche Weise kristallisiertes Salmeterolxinafoat wurde sowohl vor als auch nach der Mikronisierung mit Salmeterolxinafoat verglichen, das unter Einsatz des erfin dungsgemäßen Verfahrens hergestellt wurde, wie oben beschrieben. Für Probe 1 waren die eingesetzten Bedingungen eine 0,63%-ige (w/v) Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton, 300 bar und 45ºC. Für Probe 2 waren die Bedingungen eine 0,50%-ige (w/v) Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton, 100 bar und 55ºC. In jedem Fall betrug die Strömungsgeschwindigkeit der Lösung 0,4 ml/min. und überkritisches CO&sub2; wurde gleichzeitig mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 9 ml/min in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet.
Die dynamischen Schüttdichten für alle Proben sind nachstehend in Tabelle 2 gezeigt: Tabelle 2
Probe dynamische Schüttdichte W (g.cm³)
auf herkömmliche Weise krisallisiertes Salmeterolxinafoat (nicht mikronisiert) 0,312
auf herkömmliche Weise kristallisiertes Salmeterolxinafoat (mikronisiert) 0,317
unter Einsatz der vorliegenden Erfindung hergestelltes Salmeterolxinafoat (Probe 1) 0,033
unter Einsatz der vorliegenden Erfindung hergestelltes Salmeterolxinafoat (Probe 2) 0,059
(Das auf herkömmliche Weise kristallisierte Salmeterolxinafoat wurde unter Einsatz der Vorgangsweise hergestellt, die in der Beschreibung des internationalen Patents Nr. WO 92/09557 beschrieben wird.)

Beispiel 2

Steuerung der Bildung der Polymorph-Modifikation von Salmeterolxinafoat

Eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Methanol (0,6% (w/v)) wurde über eine koaxiale Düse gleichzeitig mit CO&sub2; mit 300 bar und 45ºC in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Es wurde ein trockenes, leicht handzuhabendes Pulver ohne nennenswerte stati sche Ladung gebildet. Das Produkt wurde anhand von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und Pulver-Röntgenbeugung (XRD) charakterisiert, und die Daten werden in den Fig. 6 und 7 gezeigt. Es wurde ein hochkristallines Produkt mit gut definiertem Schmelzpunkt (Peak-Wärmefluß = 123,5ºC) erhalten. Die Hauptintensitäten im XRD-Muster wurden bei 4,2º, 17,3º und 24,5º für 2A beobachtet. Dieses Material wurde als Polymorph-Modifikation 1 definiert.
Bei einem weiteren Versuch wurde eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton (0,6 (w/v)) bei 250 bar und 90ºC gemeinsam mit CO&sub2; in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Es wurde ein trocknes, leicht handzuhabendes Pulver ohne nennenswerte statische Ladung gebildet. Die Daten von DSC und XRD werden in den Fig. 8 und 9 gezeigt. Es wurde eine zweite Polymorph-Modifikation erhalten, die als Polymorph-Modifikation II bezeichnet würde. Diese Form war kristallin mit einem gut definierten Schmelzpunkt (Peak-Wärmefluß = 135,8ºC). Ein anderes XRD-Muster von Polymorph- Modifikation I wurde mit einem neuen Intensitätsmaximum bei 2,9º für 2θ erhalten. Die Änderung der Arbeitsbedingungen führte zur Bildung einer reinen, höherschmelzenden Phase (Polymorph-Modifikation II), die bei Verfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Salmeterolxinafoat zuvor beobachtet worden war, nachdem Polymorph-Modifikation I auf eine Temperatur erhitzt wurde, die den wärmeinduzierten Übergang verursachte.
Durch Variieren der Arbeitsbedingungen wurde auch die gesteuerte Bildung von Gemischen der Polymorph-Modifikationen I und II erzielt. DSC und XRD-Daten (siehe die Fig. 10 bis 13) bestätigen den Mischphasenstatus dieser Produkte mit zunehmender Polymorph-Modifikation II-Komponente, wenn die Arbeitstemperatur erhöht wurde.

Beispiel 3

Steuerung der Teilchengröße und Größenverteilung

Eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton (0,6% (w/v)) wurde gleichzeitig mit CO&sub2; bei 200 bar und 55ºC in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Eine Reihe von Pro dukten wurde erhalten, indem das Strömungsgeschwindigkeitsverhältnis zwischen Salmeterolxinaofat-Lösung und überkritischem CO&sub2; geändert wurde, wobei das Strömungsgeschwindigkeitsverhältnis wie folgt definiert ist:
(Strömungsgeschwindigkeit von den gelösten Stoff enthaltendem Vehikel)/(Strömungsgeschwindigkeit von überkritischem Fluid)
Das Strömungsverhältnis wurde zwischen 0,01 und 0,07 geändert, mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 9 ml/min für das überkritische CO&sub2;.
Die resultierenden, trockenen, leicht handzuhabenden Produkte ohne nennenswerte statische Ladung wurden zur Teilchengrößenanalyse mittels Rasterelektronenmikroskopie (SEM) und Laserbeugung (Malvern Mastersizer E) untersucht (siehe die Fig. 14 bis 17). Es wurde festgestellt, daß durch die Senkung des Strömungsgeschwindigkeitsverhältnisses zwischen Salmeterolxinafoat-Lösung und überkritischem CO&sub2; feinere Teilchen erhalten werden konnten (siehe die Fig. 14 und 15) als bei höheren Fluid- Strömungsgeschwindigkeitsverhältnissen (siehe die Fig. 16 und 17). Die Teilchengrößen-Analysedaten werden in nachstehender Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
Der Gleichförmigkeitsindex ist definiert als
100 · -[Teilchengröße bei 10% kumulativer Untergröße]/[Teilchengröße bei 90% kumulativer Untergröße]
Bei einem weiteren Versuch wurde eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Isopropanol (0,2% (w/v)) gleichzeitig mit CO&sub2; bei 150 bar und 60ºC in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Das trockene, leicht handzuhabende Produkt ohne nennenswerte statische Ladung wurde mittels SEM untersucht (siehe Fig. 18) und festgestellt, daß es aus nadelförmigen Teilchen mit einer maximalen Teilchendimension von bis zu 300 um bestand.
So wurden durch Regulieren und Ändern der Arbeitsbedingungen des Teilchenbildungsverfahrens gemäß vorliegender Erfindung Salmeterolxinafoat-Produkte erzeugt, die aus Teilchen mit unterschiedlichen Teilchengrößen und Größenverteilungen bestanden.

Beispiel 4

Steuerung der Teilchenform

Eine Lösung von Salmeterolxinafoat in 96%-igem Ethanol (0,8% (w/v)) wurde gemeinsam mit CO&sub2; bei 300 bar und entweder 50ºC oder 60ºC in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Die trockenen, leicht handzuhabenden Produkte ohne nennenswerte statische Ladung wurden mittels SEM untersucht. Das bei 50ºC erhaltene Produkt bestand aus klingenartig geformten Teilchen (siehe Fig. 19), die im Vergleich zu den bei 60ºC erzeugten nadelkristallförmigen Teilchen (siehe Fig. 20) geringere Länge aufwiesen.
Bei einem weiteren Versuch wurde eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton (0,6 % (w/v)) gemeinsam mit CO&sub2; bei 200 bar und 50ºC in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Das trockene, leicht handzuhabende Produkt ohne nennenswerte statische Ladung wurde mittels SEM untersucht (siehe Fig. 21), und es wurde festgestellt, daß die Teilchen plattenartige mikrokristalline Anwüchse waren.
So können durch Regulierung der Arbeitsbedingungen des Teilchenbildungsverfahrens Salmeterolxinafoat-Produkte mit unterschiedlichen Teilchengrößen hergestellt werden.

Beispiel 5

Bildung von Teilchen mit Salmeterolxinafoat, abgelagert auf einem festen Substrat

Eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Methanol (0,6% (w/v)), die auch eine Dispersion aus Kieselsäurerauch B. P. (0,06% (w/v)) enthielt, wurde gemeinsam mit CO&sub2; bei 300 bar und 45ºC in ein Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Eine zweite Methanollösung, wie oben, aber ohne dispergierten Kieselsäurerauch B. P. wurde auf ähnliche Weise unter äquivalenten Arbeitsbedingungen in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Die resultierenden trockenen, leicht handzuhabenden, gepulverten Produkte ohne nennenswerte statische Ladung wurden mittels Differentialscanningkalorimetrie (DSC) (siehe die Fig. 22 und 23) und Pulver-Röntgenbeugung (XRD) (siehe die Fig. 24 und 25) untersucht. Das DSC-Profil für die Probe, bei der Salmeterolxinafoat auf den Kieselsäurerauch-Teilchen abgelagert war (Fig. 22) zeigte eine breitere Schmelzendotherme mit niedrigerer Peak-Wärmefluß-Temperatur als jener für die Salmeterolxinafoat-Probe ohne Kieselsäurerauch, hergestellt unter äquivalenten Bedingungen (Fig. 23). Das XRD-Muster für die Probe, bei der Salmeterolxinafoat auf den Kieselsäurerauch-Teilchen abgelagert war (Fig. 24) wies im Vergleich zu jener für die unter äquivalenten Bedingungen hergestellte Salmeterolxinafoat-Probe ohne Kieselsäurerauch (Fig. 25) verringerte Kristallinität auf, wie durch die Reduktion der gemessenen Intensitätswerte angezeigt.
Diese Daten weisen auf die Ablagerung von Salmeterolxinafoat auf Siliziumdioxid-Teilchensubstraten unter Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens hin, mit Änderungen im Ausmaß der Kristallinität von Salmeterolxinafoat, im Vergleich zu Proben von Salmeterolxinafoat, die unter äquivalenten Arbeitsbedingungen ohne Kieselsäurerauchteilchen als festes Substrat hergestellt wurden. Das Beispiel veranschaulicht, wie die Erfindung eingesetzt werden kann, um Mehrkomponenten-Teilchenprodukte herzustellen, die in diesem Fall eine Substanz von Interesse auf einem Trägersubstrat enthalten.

Beispiel 6

Einsatz einer größeren Vorrichtung

Die Fig. 26 und 27 A bis F zeigen die Konstruktion eines relativ großen Teilchenbildungsgefäßes 90, das bei der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung eingesetzt werden kann. Das Gefäß umfaßt eine innere Reaktionskammer 91 sowie eine Gefäßwand 92 und eine Endkappe 93 mit Schraubgewinde, die mit dem oberen Ende von Wand 92 in Eingriff gebracht werden kann. Ein Deckel 94 weist eine zentrale Öffnung 96 für eine Düsenanordnung und eine periphere Öffnung 96 für einen Auslaß auf, der eine Teilchenrückhaltevorrichtung (z. B. einen Filter) enthält.
In Fig. 27 zeigen A bis C das Hauptgefäß mit seiner Außenwand 92; D zeigt die Endkappe 93; E zeigt den Deckel 94 und F eine O-Ring-Dichtung 97, die verwendet wird, um das obere Ende der Reaktionskammer 91 dicht zu verschließen. Für die verschiedenen Komponenten werden Abmessungen in mm angegeben.
Gefäß 90 wurde zusammen mit einer Düse mit zwei Durchgängen eingesetzt, um das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung durchzuführen, um Salmeterolxinafoat herzustellen. Es werden zwei SEM-Photos (die Fig. 28 und 29) und ein Pulver-Röntgenbeugungsmuster (Fig. 30) für die erhaltene Probe gezeigt. Die Betriebsbedingungen waren eine 1,25%-ige (w/v) Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton bei 100 bar und 60ºC.
Wie klar zu sehen, kann die vorliegende Erfindung unter Einsatz einer Vorrichtung mit relativ großem Maßstab durchgeführt werden und ist steuert weiterhin wirksam die Bildung von Teilchenprodukten.

Beispiel 7

Auswirkungen der Betriebsbedingungen auf die Teilchengröße

Die Erfindung wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben durchgeführt, wobei ein Teilchenbildungsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 50 ml und eine Düse mit zwei Durchgängen eingesetzt wurden, um Salmeterolxinafoat-Teilchen herzustellen. Es wurden die Auswirkungen der Änderung der Temperatur, des Drucks und der Strömungsgeschwindigkeit des überkritischen Fluids auf die mittlere Größe der Produktteilchen untersucht. Die Ergebnisse werden in den Fig. 31 bis 33 gezeigt.
Fig. 31 ist eine grafische Darstellung des mittleren Teilchengrößendurchmessers (um), gemessen unter Einsatz der Malvern-Größenbestimmungstechnik, über der Temperatur (ºC) im Teilchenbildungsgefäß. Das Salmeterolxinafoat wurde bei 300 bar aus Aceton ausgefällt. Die genannten Strömungsgeschwindigkeiten bezeichnen Aceton/Salmeterol- Lösung-Strömungsgeschwindigkeiten bei einem konstanten CO&sub2;-Fluß von 9 ml/min.
Fig. 32 zeigt die Auswirkungen des Gefäßdrucks auf die Teilchengröße bei vier verschiedenen Temperaturen. Die Strömungsgeschwindigkeiten waren 0,1 ml/min für die Acetonlösung und 9 ml/min für das CO&sub2;.
Fig. 33 zeigt eine grafische Darstellung der CO&sub2; ("SF")-Strömungsgeschwindigkeit über der Teilchengröße, wobei das Salmeterolxinafoat aus Aceton mit einer Aceton/Salmeterol-Lösungs-Strömungsgeschwindigkeit von 0,3 ml/min und einer Konzentration von 1,25% (w/v) gefällt wurde. Die Betriebstemperatur betrug 60ºC, der Druck 120 bar.

Beispiel 8

Verwendung einer Düse mit drei Durchgängen

Die obigen Beispiele wurden alle unter Verwendung einer Vorrichtung, die der in Fig. 1 gezeigten ähnlich war, und einer Einlaßdüse mit zwei Düsen jenes Typs durchgeführt, der in den Fig. 3A und 3B gezeigt wird. Im Gegensatz dazu wurde das erfindungsgemäße Beispiel unter Verwendung einer Einlaßdüse mit drei Durchgängen des in Fig. 4 gezeigten Typs mit den folgenden Abmessungen durchgeführt:
Außendurchmesser Innendurchmesser
äußeres Rohr 70 1,54 mm 0,75 mm
mittleres Rohr 60 0,70 mm 0,35 mm
inneres Rohr 50 0,30 mm 0,15 mm
Düsenöffnung: 0,22 mm Innendurchmesser
Alle Rohre der Düse bestanden aus Edelstahl. Das verwendete Teilchenbildungsgefäß hatte eine Kapazität von 32 ml.
Eine Salmeterolxinafoat-Probe wurde aus einer 0,5%-igen (w/v) Acetonlösung bei 200 bar und 50ºC unter Einsatz einer Aceton/Salmeterol-Lösungs-Strömungsgeschwindigkeit von 0,2 ml/min durch den mittleren Düsendurchgang und einer CO&sub2;-Strömungsgeschwindigkeit durch den inneren und den äußeren Strömungsdurchgang von 5 ml/min hergestellt. Fig. 34 zeigt Röntgendaten für die erhaltene Probe.
Andere Proben wurden unter Verwendung der gleichen Düse mit drei Durchgängen hergestellt.

Beispiel 9

Herstellung von Polystyrolteilchen

Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Proben von Polymeren in Form von Teilchen.
Ein Polystyrolpulver (Molekulargewicht 280.000, Aldrich Chemicals) wurde in Toluol gelöst, um eine Lösung mit 0,18% (w/v) herzustellen. Eine Vorrichtung ähnlich der in Fig. 1 gezeigten, bei der eine Düse mit zwei Durchgängen und ein 50 ml-Teilchenbildungsgefäß eingesetzt wurden, wurde bei 100 bar und 40º unter Verwendung von CO&sub2; mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 7 ml/min und einer Toluol/Polystyrol- Lösungs-Strömungsgeschwindigkeit von 0,2 ml/min betrieben. Ein feines, weißes Pulver wurde als Produkt erhalten.
Ein ähnliches Produkt wurde unter Verwendung eines zweiten Polystyrolpulvers (Molekulargewicht 450.000, Aldrich Chemicals) als Ausgangsmaterial erhalten.

Beispiel 10

Herstellung einer Salmeterolxinafoat- und Polymer-Matrix

Eine Acetonlösung, die 0,45% (w/v) Salmeterolxinafoat und 0,05% (w/v) Hydroxypropylcellulose enthielt (Klucel SL), wurde hergestellt und einer Vorrichtung, ähnlich der in Fig. 1 gezeigten, zugeführt, wobei eine Düse mit zwei Durchgängen und ein 50 ml- Teilchenbildungsgefäß eingesetzt wurden. Die Betriebsbedingungen waren 120 bar und 60ºC, bei Strömungsgeschwindigkeiten von 0,4 ml/min für die Salmeterol/Polymer- Lösung und 9 ml/min für das überkritische CO&sub2;. Ein feines, weißes Pulver, das 10 Gew.- % Hydroxypropylcellulose in Salmeterolxinafoat enthielt, wurde als Produkt erhalten.
Aus einer zweiten Lösung wurde unter Einsatz der gleichen Betriebsbedingungen wie für das erste Produkt auch ein Produkt mit ähnlichem Erscheinungsbild erzeugt, das aber 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthielt.
Die Fig. 35 und 36 sind Pulver-Röntgenbeugungsmuster für die erste bzw. die zweite Probe. Mit zunehmendem Hydroxypropylcellulose-Gehalt ist eine zunehmende Störung des kristallinen Salmeterolxinafoats festzustellen, was den Einschluß des Polymermatrix- Materials in die Probe bestätigt.
Dieses Beispiel veranschaulicht somit, wie die vorliegende Erfindung eingesetzt werden kann, um Multikomponententeilchen herzustellen, in diesem Fall aus einem Arzneimittel mit einer Polymermatrix. Die aufgenommene zweite Komponente kann ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, wie z. B. ein Polymer (z. B. Stärke oder Hydroxypropylcellulose), Siliziumdioxid, Sorbit, Mannit oder Lactose sein. Sie kann verwendet werden, um die Auflösungsleistung oder andere Eigenschaften eines Arzneimittels oder einer ähnlichen Substanz zu modifizieren.

Beispiel 11

Herstellung von Cobalt(II)-nitrat

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von anorganischen sowie organischen Produkten in Form von Teilchen. Das weist auf die Nützlichkeit der Erfindung bei der Herstellung von beispielsweise Farbstoffen, Explosivstoffen, photographischen Materialien und anderen organischen Produkten hin, wo verbesserte Kontrolle über die Teilcheneigenschaften erforderlich sein kann.
Eine 0,25%-ige (w/v) Lösung von Cobalt(II)-nitrat (Co(N03)2.6H&sub2;O) (BDH Chemicals) in Aceton wurde hergestellt und einer 50 ml-Teilchenbildungsvorrichtung, ähnlich der in Fig. 1 gezeigten, zugeführt, wobei eine Düse mit drei Durchgängen verwendet wurde. Die Betriebsbedingungen waren 100 bar und 35ºC, eine Lösungsströmungsgeschwindigkeit von 0,2 ml/min durch den mittleren Düsendurchgang und eine Strömungsgeschwindigkeit von überkritischem CO&sub2; durch den äußeren und den inneren Düsendurchgang von 9 ml/min. Das erhaltene Produkt war ein rieselfähiges rosafarbenes Pulver.

Beispiel 12

Herstellung von Nickelchlorid-hexahydrat

Dieses Beispiel veranschaulicht wiederum die Herstellung einer anorganischen Verbindung unter Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens
Eine 0,85%-ige (w/v) Lösung von Nickelchlorid-hexahydrat, NiCl&sub2;.6H&sub2;O (Sigma Chemicals), in absolutem Ethanol wurde in ein Teilchenbildungsgefäß mit 32 ml eingebracht, bei dem eine Düse mit drei Durchgängen verwendet wurde. Die Betriebsbedingungen waren 100 bar und 60ºC, eine Lösungsströmungsgeschwindigkeit von 0,3 ml/min im mittleren Düsendurchgang und eine Strömungsgeschwindigkeit von überkritischem CO&sub2; (im inneren und im äußeren Düsendurchgang) von 6,5 ml/min. Das gesammelte Produkt war ein sehr feines, rieselfähiges Pulver.

Beispiel 13

Erhöhung der Reinheit eines Teilchenprodukts

Dieses Beispiel zeigt, wie das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden kann, um die Reinheit eines Teilchenprodukts beim Ausfällen des Produkts aus einer Verunreinigungen erhaltenden Lösung zu erhöhen.
0,2022 g Salmeterolxinafoat wurden mit 0,0242 Salicylsäure, (analysenrein; BDH Chemicals Ltd., UK) (der "Verunreinigung") vermischt, in 60 ml absolutem Ethanol gelöst und durch eine Düse mit zwei Durchgängen einem 50 ml-Teilchenbildungsgefäß zugeführt. Die Betriebsbedingungen waren 200 bar und 50ºC; eine Strömungsgeschwindigkeit der Lösung (10,69 Gew.-% Salicylsäure in Salmeterol) von 0,4 ml/min. und eine Strömungsgeschwindigkeit des überkritischen CO&sub2; von 9 ml/min.
Das Produkt, ein weißes, flockiges Pulver, wurde gesammelt und mittels HPLC analysiert. Die Analyse wurde unter Einsatz eines Pye Unicam PU4015 HPLC-Systems (Pye Unicam Ltd, UK) und einer Säule mit 150 · 4,6 mm durchgeführt, die mit 5 um Spherisorb ODS2 (Jones Chromatography, UK) gepackt war. Die mobile Phase bestand aus Acetonitril, 0,1 M wäßrigem Ammoniumacetat und 0,1 M wäßrigem Natriumdodecylsulfat (Volumsverhältnis: 52 : 24 : 24), und der pH wurde mit Eisessig auf 3,8 eingestellt. Die Strömungsgeschwindigkeit der mobilen Phase betrug 2,0 ml/min. Das Einspritzvolumen der hergestellten Probenlösungen (Konzentration: 5 mg/ml ± 0,5 mg) betrug 20 ul, und der UV-Detektor wurde auf 278 nm und der Integrator (Hewlett Packard HP3394A) auf eine Dämpfung von 8 eingestellt.
Fig. 37 ist ein HPLC-Chromatogramm für das in diesem Versuch verwendete reine Salmeterolxinafoat. Fig. 38 ist ein HPLC-Chromatogramm für die eingesetzte reine Salicylsäure. Fig. 39 ist ein HPLC-Chromatogramm für die in das Teilchenbildungsgefäß zugeführte Salmeterol/Salicylsäure-Lösung und Fig. 40 ein HPLC-Chromatogramm für das Produkt, das erhalten wird, indem das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt wird.
Die Fig. 39 und 40 zeigen eine deutliche Verbesserung der Reinheit des Salmeterolxinafoats nach dem Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens, sowie eine beträchtliche Verringerung der Salicylsäurekonzentration von 10,69 Gew.-% auf weniger als 0,8 Gew.-%. Das bestätigt die Fähigkeit der durch die Erfindung bereitgestellten Technik, selektiv eine oder mehrere Verunreinigungen aus einer Probe zu extrahieren und somit die Reinheit eines gewünschten Teilchenprodukts zu erhöhen.

Beispiel 14

Herstellung von Lactose

Bei diesem Beispiel wurde das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt, um Lactose herzustellen; wobei jedoch zwei Vehikel anstelle von einem eingesetzt wurden. Lactose ist ein wasserlöslicher Zucker, aber Wasser würde sich als einziges Vehikel nicht eignen, weil es in überkritischem CO&sub2; unlöslich ist und daher nicht in dieses hineinextrahiert werden kann. Statt dessen wurde eine Lösung von Lactose in einer relativ geringen Menge Wasser und einer relativ großen Menge eines zweiten Vehikels, nämlich Methanol, verwendet, das sowohl mit Wasser mischbar als auch in überkritischem CO&sub2; löslich ist. Die Lösung wurde mit überkritischem CO&sub2; durch eine Düse mit drei Durchgängen eingebracht. Es wird angenommen, daß das mischbare Wasser und Methanol trotz der Unlöslichkeit von Wasser im überkritischen Fluid zusammen in das überkritische CO&sub2; extrahiert werden.
0,3 g α-Lactose-monohydrat wurden in 2 ml entionisiertem Wasser gelöst, 98 ml Methanol wurden der wäßrigen Lösung zugegeben und durch eine Düse mit drei Durchgängen in ein 32 ml-Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Die Betriebsbedingungen waren 270 bar und 70ºC, eine Lösungsströmungsgeschwindigkeit (im mittleren Düsendurchgang) von 0,5 ml/min und ein Strömungsgeschwindigkeit von überkritischem CO&sub2; (im inneren und im äußeren Durchgang) von 7,5 ml/min. Das Produkt (ein feines, weißes Pulver) wurde am Ende des Versuchs gesammelt. Ein SEM-Mikrophoto und ein XRD- Muster für das Produkt werden in den Fig. 41 bzw. 42 gezeigt.
Bei einem weiteren ähnlichen Versuch wurden eine Lösung von α-Lactose-monohydrat (0,5% (w/v)) in Methanol : Wasser (Volumsverhältnis 95 : 5) hergestellt und über eine Düse mit zwei Durchgängen an ein 50 ml-Hochdruck-Teilchenbildungsgefäß abgegeben. Die Betriebsbedingungen waren 150 bar und 50ºC, mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,7 ml/min für die Lösung und 9 ml/min für das überkritische CO&sub2;. Das gesammelte Produkt war ein rieselfähiges, feines, weißes Pulver. Die Fig. 43 und 44 zeigen ein SEM-Mikrophoto bzw. ein XRD-Muster für dieses Produkt.
Die SEM-Mikrophotos zeigen eine deutliche Differenz in der Form der unter den verschiedenen Betriebsbedingungen hergestellten Lactoseteilchen. Die XRD-Muster weisen auf die kristalline Beschaffenheit der Produkte hin.
Lactose wird allgemein als Träger für Arzneimittel verwendet, insbesondere für Arzneimittel, die durch Inhalationsverfahren abzugeben sind. Es ist daher äußerst nützlich, das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung einsetzen zu können, um Lactoseteilchen auf kontrollierte Weise herzustellen, obwohl es schwierig ist, Lactose in organischen Lösungsmitteln zu lösen.

Beispiel 1 5

Herstellung von Proteinteilchen

In diesem Beispiel wurde das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt, um das wasserlösliche Protein R-TEM-β-Lactamase herzustellen, wobei wiederum zwei Vehikel eingesetzt wurden, aber auf andere Weise. Eine wäßrige Proteinlösung wurde gemeinsam mit einem zweiten Vehikel, nämlich Ethanol, das sowohl mit Wasser mischbar, als auch in überkritischem CO&sub2; löslich ist, in ein Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Die beiden Fluids wurden zuammen mit dem überkritischen CO&sub2; über eine Düse mit drei Durchgängen auf solche Weise eingebracht, daß der Kontakt zwischen der wäßrigen Lösung und dem Ethanol, das Dispergieren der Lösung und des Ethanols und die Extraktion des Wassers und des Ethanols alle im wesentlichen gleichzeitig auftraten. Es wird angenom men, daß sich die wäßrige Lösung und das Ethanol bei Kontakt "vermischen" und daß das Wasser und Ethanol dann trotz der Unlöslichkeit von Wasser im überkritischen Fluid gemeinsam in das überkritische CO&sub2; extrahiert werden.
Eine 0,25%-ige (w/v) Lösung von R-TEM-β-Lactamase (freundlicherweise bereitgestellt vom Centre for Applied Microbiology, Porton Down, Salisbury SP4 OJG, Chargennummer 1TEM1L88) in entionisiertem Wasser wurde über den inneren Durchgang einer Düse mit drei Durchgängen mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 0,04 ml/min einem 32 ml-Teilchenbildungsgefäß zugeführt. Gleichzeitig wurden absolutes Ethanol mit einer Rate von 0,4 ml/min durch den mittleren Düsendurchgang und überkritisches CO&sub2; mit einer Rate von 8 ml/min durch den äußeren Durchgang eingebracht.
Hier ermöglichte es die Verwendung einer Düse mit drei Durchgängen, die wäßrige Proteinlösung unmittelbar vor dem Dispergieren der beiden Vehikel durch das überkritische Fluid mit dem Ethanol zu vermischen. Die Kontaktzeit zwischen dem wäßrigen und dem organischen Fluid war so kurz, daß das Risiko der Proteinentfaltung oder -denaturierung minimal war.
Das gebildete Teilchenprodukt behielt im wesentlichen enzymatische Aktivität bei, wenn es kolorimetrisch unter Verwendung des chromogenen Cephalosporins Nitrocefin (Oxoid, Unipath Limited, Baskingstoke, Hampshire, England) und des Assayverfahrens von O'Callaghan [O'Callaghan, C. H., Morris, A., Kirby, S. und Shingler, A. H., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Band 1, S. 283-288 (1972)] getestet wurde. Das veranschaulicht den Einsatz des Verfahrens und der Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung für die Herstellung von Teilchenproteinprodukten auf gesteuerte Weise, selbst wenn die Proteine in organischen Lösungsmitteln unlöslich sind.

Beispiel 16

Herstellung einer Salmeterolxinafoat- und Polymermatrix (Alternatives Verfahren)

Es wurde ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 10 durchgeführt, wobei jedoch eine Düse mit drei Durchgängen verwendet wurde, um getrennte Lösungen des Salmeterolxinafoats und der Hydroxypropylcellulose gleichzeitig einzubringen, so daß ein Vermischen der beiden Komponenten unmittelbar vor der Teilchenbildung ermöglicht wird.
Es wurden zwei getrennte Lösungen in Aceton hergestellt: Hydroxypropylcellulose (Klucel SL) mit 0,05% (w/v) und Salmeterolxinafoat mit 0,45% (w/v) Diese wurden mit überkritischem CO&sub2; gleichzeitig in ein 32 ml-Teilchenbildungsgefäß eingebracht. Die Arbeitsbedingungen waren 120 bar und 60ºC. Die Strömungsgeschwindigkeiten waren 9 ml/min für das CO&sub2; (innerer Düsendurchgang); 0,2 ml/min für die Polymerlösung (mittlerer Durchgang); und 0,2 ml/min für die Salmeterol-Lösung (äußerer Durchgang).
Diese Verwendung der Düse mit drei Durchgängen ermöglicht, daß die beiden Reaktanden (Arzneimittel und Polymer) vor deren Dispergieren durch das überkritische Fluid rasch in situ vermischt werden.
Als Produkt wurde ein weißes, flockiges Pulver erhalten. Ein Produkt mit ähnlichem Aussehen wurde unter Verwendung einer 0,1%-igen (w/v) Hydroxypropylcellulose-Lösung und einer 0,4%-igen (w/v) Salmeterolxinafoat-Lösung erhalten. Die Fig. 45 und 46 sind XRD-Muster für das erste bzw. das zweite Produkt. Mit zunehmendem Polymergehalt ist eine erhöhte Störung des kristallinen Salmeterolxinafoats festzustellen, wodurch der Einschluß des Polymermatrixmaterials in das Produkt bestätigt wird.
Die XRD-Muster sind mit den in Beispiel 10 erhaltenen vergleichbar. Das unterstützt die Annahme, daß rasches Vermischen der beiden Materialien in situ vor dem Dispergieren durch das überkritische Fluid stattfindet, wenn die Düse mit drei Durchgängen auf diese Weise verwendet wird.

Beispiel 17

Reproduzierbarkeit der Erfindung

Es wurden zwei verschiedene Salmeterolsulfat-Lösungen in Aceton (0,6% (w/v)) hergestellt. Jede Lösung wurde an zwei verschiedenen Tagen zusammen mit CO&sub2; bei 300 bar und 35ºC über eine koaxiale Düse in eine Vorrichtung der in Fig. 1 gezeigten Art eingebracht. Die eingesetzten Strömungsgeschwindigkeiten waren 0,2 ml/min für die Salmeterol-Lösung und 6 ml/min für das überkritische CO&sub2;. Das aus jeder Lösung bereitgestellte kristallisierte Salmeterolxinafoat wurde auf die Teilchengröße, Größenverteilung, Kristallform und Twin Impinger-Leistung untersucht.

a) Teilchengröße und -verteilung

Die Teilchengröße und -verteilung wurde anhand der Laserbeugung (Malvern Mastersizer) bestimmt (siehe Tabelle 5). Tabelle 5

b) Kristallform

Die Kristallform wurde mittels SEM untersucht (siehe die Fig. 47 und 48).

c) Twin-Impinger-Leistung

Die Teilchengrößenverteilung des Salmeterolxinafoats kann unter Einsatz herkömmlicher Techniken gemessen werden, beispielsweise durch Laserbeugung oder durch das "Twin Impinger"-Analyseverfahren. Wie hierin verwendet, ist mit Bezugnahme auf den "Twin Impinger"-Test die "Bestimmung der Ablagerung der abgegebenen Dosis bei Inhalationen unter Druck unter Einsatz von Vorrichtung A" gemeint; wie in der British Pharmacopoeia 1988, S. A202-207, Anhang XVII C, definiert, wie auf eine Trockenpulver-Inhalationsformulierung angewandt. Derartige Techniken ermöglichen es, den "atembaren Anteil" der Teilchensubstanz zu berechnen. Wie hierin verwendet, ist mit "atembarem Anteil" die Menge an Wirksubstanz gemeint, die pro Betätigung in der unteren Aufprallkammer gesammelt wird, ausgedrückt als Prozentsatz der Gesamtmenge an Wirksubstanz, die pro Betätigung unter Einsatz des oben beschriebenen Twin Impinger-Verfahrens abgegeben wird.
Bei diesem Versuch wurde eine kleine Menge Arzneimittel in jede Blase einer 4-Blasen- Trockenpulverpackung (RotadiskTM) gefüllt. Der Inhalt jeder Blase wurde über eine Trockenpulverinhalatorvorrichtung (DiskhalerTM) in die Twin Impinger-Vorrichtung entleert, die auf eine Luftstromrate von 60 l/min eingestellt war. Jede Stufe der Twin Impinger-Vorrichtung enthielt eine Menge an Lösemittel, nämlich Methanol (Stufe 1 : 7 ml; Stufe 2 : 30 ml). Die Blasen- und Inhalatorvorrichtung wurden mit Methanol gewaschen und die resultierende Lösung auf 50 ml aufgefüllt. Stufe 1 der Twin Impinger-Vorrichtung wurde mit Methanol gewaschen und die resultierende Lösung auf 100 ml ergänzt. Stufe 2 der Twin Impinger-Vorrichtung wurde mit Methanol gewaschen und die resultierende Lösung auf 100 ml aufgefüllt. Die verdünnten Lösungen wurden mittels UV-Spektralphotometrie untersucht, und die an jede Stufe der Twin Impinger-Vorrichtung abgegebene Arzneimittelmenge wurde berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6
Die Ablagerung in Stufe 2 stellt die Feinteilchenmasse (atembare Dosis) dar, die die tiefe Lunge erreicht. Unter Einsatz der vorliegenden Erfindung hergestelltes Salmeterolxinafoat weist bessere Ablagerung in Stufe 2 auf. Das weist auf die verbesserten Fließeigenschaften, Fluidisierbarkeit und verringerte Statik des mit überkritischem Fluid kristallisierten Salmeterolxinafoats hin.
Ein interessantes Merkmal des unter Einsatz der vorliegenden Erfindung hergestellten Arzneimittels besteht darin, daß das mit überkritischem Fluid kristallisierte Salmeterolxinafoat mit einer höheren Teilchengröße als jener von herkömmlich kristallisiertem Salmeterolxinafoat (mikronisiert) höhere Ablagerung (einatembare Dosis) in Stufe 2 des Twin Impingers ergibt.
Die Ergebnisse von Teilchengrößenanalyse, Kristallform und Twin Impinger zeigen, daß das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung im wesentlichen reproduzierbar ist, wenn die gleichen Kristallisationsparameter eingesetzt werden.
Die obigen Beispiele zeigen, die die Vorrichtung und das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung eingesetzt werden können, um Teilchenprodukte unterschiedlicher Typen auf in hohem Maße regulierte Weise herzustellen. Es versteht sich, daß die Erfindung viele weitere Anwendungsmöglichkeiten hat, wie beispielsweise:
* die Herstellung von Teilchen mit gesteuerter Größe und Form aus Produkten zur Verwendung in der pharmazeutischen, photographischen, Keramik-, Explosivstoff/Treibmittel-, Farbstoff- und Nahrungsmittelindustrie und anderen, insbesondere aus Produkten, die sich zersetzen oder auf andere Weise beeinträchtigt werden, wenn sie herkömmlichen Teilchenbildungs- und Mahltechniken unterzogen werden.
* die Herstellung stabiler Formen von Molekülen und Makromolekülen, deren Verarbeitung oder Gefriertrocknung schwierig ist (z. B. Proteine, Peptide und allgemein Polymere).
* die Herstellung einer speziellen polymorphen Form einer Verbindung oder das Trennen und/oder Anreichern Isomer-Gemischen (einschließlich von optischen Isomeren) oder Polymorph-Modifikationen.
* die Reinigung von Arzneimitteln und anderen Produkten durch Entfernung von Spuren von Verunreinigungen (einschließlich von Lösungsmittel) unter Einsatz kontrollierter selektiver Fällung (d. h. unter Einsatz der Erfindung, um die Verunreinigungen selbst auszufällen).
* das Beschichten von Substraten auf gesteuerte Weise, einschließlich der Beschichtung mit flüssigen Dünnfilmüberzügen.
* das Steuern des "Dotierens" von Verbindungen in Produkten auf Basis von Kristallgittern oder die Herstellung inniger Gemische zweier oder mehrerer Produkte.
* die Herstellung vollkommen neuer Phasen oder Materialien unter Bedingungen, die unter Einsatz herkömmlicher Teilchenbildungstechniken nicht erzielbar sind.

Claims

1. Vorrichtung zur Verwendung bei der Bildung eines Produkts in Form von Teilchen, wobei die Vorrichtung ein Teilchenbildungsgefäß (6) und Einlaßmittel (20) zum gleichzeitigen Einbringen eines überkritischen Fluids und einer Lösung oder Suspension zumindest einer Substanz in einem Vehikel in das Gefäß umfaßt, wobei das Einlaßmittel einen ersten Durchgang (31) zum Einbringen des überkritischen Fluids und einen zweiten Durchgang (41) zum Einbringen der Lösung oder Suspension umfaßt, wobei der erste und der zweite Durchgang und ihre jeweiligen Auslässe (33, 43) relativ zueinander so angeordnet sind, daß durch den ersten Durchgang eingebrachtes überkritisches Fluid und durch den zweiten Durchgang eingebrachte Lösung oder Suspension in Betrieb beide am gleichen Punkt in das Teilchenbildungsgefäß eintreten, der im wesentlichen der gleiche Punkt wie jener ist, wo sie einander treffen, und zwar so, daß der Fluß des überkritischen Fluids bewirken kann, daß die Lösung oder Suspension an dem Punkt, wo die Fluids einander treffen und iri das Teilchenbildungsgefäß eintreten, dispergiert wird;

wobei die Vorrichtung weiters Mittel (7) zum Regulieren der Temperatur im Gefäß und Mittel (8) zum Regulieren des Drucks im Gefäß umfassen, wenn die Lösung oder Suspension und das überkritische Fluid eingebracht werden, worin das Einlaßmittel eine koaxiale Düse (20) umfaßt, deren Auslaßende mit dem Inneren des Teilchenbildungsgefäßes kommuniziert, wobei die Düse koaxiale Durchgänge (31, 41) aufweist, die am Auslaßende nebeneinander enden..

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, die zusätzlich Mittel (21) zum Sammeln und/oder Zurückhalten des Teilchenprodukts im Teilchenbildungsgefäß umfaßt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Düse drei koaxiale Durchgänge, einen inneren (51), einen mittleren (61) und einen äußeren (71), aufweist.

4. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die zusätzlich Mittel zum Zurückgewinnen des nach der Teilchenbildung zurückbleibenden Fluidgemischs aus dem Teilchenbildungsgefäß; Mittel zum Trennen der Komponenten des Gemischs; und gegebenenfalls Mittel zum Zurückführen einer oder mehrerer der Komponenten in die Vorrichtung umfaßt.

5. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, umfassend mehr als ein Teilchenbildungsgefäß und/oder mehr als ein Mittel zum Sammeln des Teilchenprodukts entweder im Teilchenbildungsgefäß oder stromab davon, um den im wesentlichen kontinuierlichen Betrieb der Vorrichtung durch Umschalten von einem Teilchenbildungsgefäß oder Sammelmittel zu einem anderen zu ermöglichen, falls erforderlich.

6. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die Öffnung am Auslaßende der Düse einen Durchmesser im Bereich von 0,05 bis 2 mm aufweist.

7. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin der Verjüngungswinkel am Auslaßende der Düse etwa 30º beträgt.

8. Verfahren zur Bildung eines Teilchenprodukts, bei dem ein überkritisches Fluid und eine Lösung oder Suspension zumindest einer Substanz in einem Vehikel über jeweilige Einlaßdurchgänge (31, 41) in ein Teilchenbildungsgefäß (6) eingebracht werden, wobei die Lösung oder Suspension im Gefäß (6) dispergiert wird und das überkritische Fluid so auf die Dispersion einwirkt, daß es das Vehikel extrahiert und Fällung von Teilchen bewirken, die die Substanz enthalten,

dadurch gekennzeichnet, daß

(a) die Ströme des überkritischen Fluids und der Lösung oder Suspension aus den Durchgängen (31, 41) beide am gleichen Punkt in das Gefäß (6) eintreten, der im wesentlichen der gleiche wie der Punkt ist, an dem sie einander treffen;

(b) das Einlaßmittel so angeordnet ist, daß die Scherwirkung des Stroms des überkritischen Fluids die Dispersion der Lösung oder Suspension gewährleistet und daß das überkritische Fluid an dem Punkt, wo die Fluids einander treffen, gleichzeitig das Vehikel aus der Lösung oder Suspension extrahieren kann;

(c) der Druck und die Temperatur im Gefäß (6) so reguliert werden, daß an dem Punkt, wo die Fluids einander treffen, Teilchenbildung ermöglicht wird; und

(d) das überkritische Fluid dem Einlaßmittel mit einer im Vergleich zu jener des Vehikels hohen Strömungsgeschwindigkeit zugeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Fluids gleichzeitig in das Teilchenbildungsgefäß (6) eingebracht werden, wobei eine koaxiale Düse (20) verwendet wird, deren Auslaßende mit dem Inneren des Gefäßes kommuniziert, wobei die Düse koaxiale Durchgänge (31, 41) aufweist, die nebeneinander am Auslaßende enden, wobei zumindest einer der Durchgänge dazu dient, einen Strom des überkritischen Fluids zu leiten, und zumindest einer der Durchgänge dazu dient, einen Strom der Lösung oder Suspension zu leiten.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, das zusätzlich die Regulierung eines oder mehrerer folgender Faktoren umfaßt: der Strömungsgeschwindigkeit des überkritischen Fluids und/oder der Lösung oder Suspension; und die Konzentration der Substanz(en) in der Lösung oder Suspension.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Verhältnis zwischen der Strömungsgeschwindigkeit der Lösung oder Suspension und der Strömungsgeschwindigkeit des überkritischen Fluids zwischen 0,001 und 0,1 liegt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, worin das überkritische Fluid einen oder mehrere Modifikatoren enthält.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, worin das zu bildende Produkt eine pharmazeutische Verbindung ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, das zusätzlich den Schritt der Rückgewinnung und gegebenenfalls des Zurückführens des Vehikels und/oder des überkritischen Fluids nach der Teilchenbildung umfaßt.