CH694686A5 - Prodotto di micronizzazione di sostanze farmaceutiche. - Google Patents

Description

  



   



   La presente invenzione si riferisce alla produzione di sostanze con  proprietà farmacologiche, in particolare solfoni e solfonammidi,  quali ad esèmpio Nimesulide, N-(4-Nitro-2-fenossifenil)metansolfonammide,  CAS 51803-78-2, Rofecoxib, 4-[4-(metilsolfonil)fenil]-3-fenil-furan-2(5H)-one,  CAS 162011-90-7, Celecoxib, 4-[3-(1',1',1'-trifluorometil)-5-(4-metilfenil)-pirazol-1-il]-benzensolfonammide,  CAS 169590-42-5, in forma di micronizzato, caratterizzato da particelle  amorfe o semicristalline di diametro micronico e submicronico.   Stato della tecnica  



   Numerosi solfoni, solfonammidi e loro derivati sono noti come sostanze  ad azione farmacologica in varie classi terapeutiche quali analgesici,  batteriostatici, antibiotici, antiipertensivi, antiinfiammatori,  antireumatici, antipiretici e diuretici. 



   Tra esse, la Nimesulide (una solfonammide) è un principio attivo  non steroide con proprietà analgesiche e antiinfiammatorie, utilizzato  in numerosi farmaci quali Nisulid, Aulin, Flogovital, Mesulid, Nimed,  Sulidene. Presenta scarsa solubilità in acqua e modesta biodisponibilità.  Si può parzialmente ovviare a questo fatto producendolo in forma  di sale sodico, micronizzato mediante spray drying o macinazione,  fino a dimensioni dei cristalli comprese tra 5 e 20  mu m (Patente  Europea EP 937 709 A1, 25.08.1999, Helsinn Healthcare SA). Rofecoxib  (un solfone), Celecoxib (una solfonammide) e Nimesulide sono inibitori  delle cicloossigenasi, enzimi produttori di prostaglandine. Infatti  le proprietà farmacologiche spesso sono riconducibili a una particolare  SAR (Structure Activity Relationship) e effettivamente i gruppi funzionali  solfone e solfonammide sono bioisosterici.

   La similitudine strutturale  è all'origine anche di proprietà chimico-fisico simili, in particolare  il comportamento di queste sostanze nel processo di micronizzazione  mediante SAS, oggetto della presente invenzione. 



     La loro farmacocinetica dipende, oltre che dalla loro natura chimico-fìsica,  anche dalle dimensioni delle particelle che compongono il solido.                                                              



   I processi industriali di sintesi normalmente applicati, producono  solidi cristallini, micronizzabili in seguito con metodi fisici,  ad esempio Jet milling: questo metodo permette di ridurre in numerosi  casi le dimensioni del cristallo fino a limiti dell'ordine di 4-5  mu m con una distribuzione molto ampia, nell'ordine di 20-30  mu  m. 



   Altre tecniche utilizzate per la produzione di polvere micronizzate  con dimensioni nell'ordine di qualche  mu m sono la precipitazione  da liquidi, il plasma-spray, il freeze drying e lo spray drying. 



   Queste tecniche, oltre ad essere limitanti per le dimensioni raggiungibili,  danno distribuzioni granulometriche assai ampie, generano problemi  di stabilità termica e di contaminazione da solvente. Ciò limita  quindi la solubilità e in particolare la velocità di solubilizzazione  del solido. Tale limitazione ha importanti implicazioni farmaceutiche,  segnatamente per la preparazione di soluzioni iniettabili e per nuove  applicazioni del principio attivo, ad esempio come inalabile; inoltre,  la farmacocinetica dei principi attivi è notoriamente influenzata  dalla sua velocità di passaggio nel circolo sanguigno dopo la loro  assunzione. 



   Rispetto allo stato cristallino, lo stato amorfo pone minori difficoltà  all'interazione tra le molecole di solvente e le molecole della fase  solida da disperdere nelle prime. La produzione di una fase amorfa  richiede una solubilizzazione del prodotto in un solvente, e in seguito  la sua solidificazione in condizioni che impediscano la formazione  del cristallo. 



   Durante lo scorso decennio sono state proposte tecniche di micronizzazione  basate sulle proprietà dei fluidi supercritici che hanno permesso  di ottenere particelle microniche e submicroniche con distribuzione  granulometrica controllata. Tra queste la tecnica Solvente-Antisolvente  Supercritico (SAS) nella quale il composto che si intende micronizzare  non è solubile nel fluido supercritico e viene sciolto in un solvente  organico, solubile a sua volta nel fluido supercritico. La soluzione  viene portata a contatto con il fluido supercritico e in esso si  rigonfia solubilizzandosi completamente. Durante questo processo  il soluto contenuto inizialmente nel solvente organico viene completamente  rilasciato in forma di particelle.

   La velocità del processo e l'estrema  dispersione del solido in formazione nel fluido supercritico    non  permettono la formazione di cristalli, così che il solido precipita  in forma di particelle amorfe con dimensioni di qualche micrometro  o di qualche centinaio di nanometri, a seconda delle condizioni applicate.                                                     



   La tecnica utilizzata è descritta come metodo semi-continuo da Gallagher  et al. (Supercritical fluids Science and Technology, ACS Symp. Series  406, 1989, p. 334), come metodo continuo da Yeo et al. (Biotech.  Bioeng., 41, 341 [1993]), e da Reverchon et al. (Ind. Eng. Chem.  Res., 34, 4087, [1995], Pat. It. ITSA970 010 A 19 970 701 [0.-07.97]  e infine discontinuo da Debenedetti et al. [EP 0 542 314 A1 1992]).  Con questa tecnica sono state descritte produzioni di proteine, esplosivi,  propellenti solidi, polimeri, precursori di ceramiche superconduttive  e farmaci antibiotici quali amoxicillina e salbutamolo. 



   Fino ad oggi la tecnica SAS non è stata utilizzata per la produzione  di solfani e solfonammidi. 



   La presente invenzione utilizza la tecnica SAS per la produzione  di solfoni, solfonammidi e di loro derivati in forma di particelle  amorfe o semicristalline aventi diametro tra 100 nm e 3  mu m, cioè  dimensioni fino a 100 nm, utilizzabili per la produzione di preparati  farmaceutici.  Elenco dei disegni       Fig. 1. Descrizione  dell'apparecchiatura per il processo di precipitazione:     1.  Camera di precipitazione del solido micronizzato     2. iniettore  per l'immissione della soluzione contenente quale soluto la sostanza  da micronizzare, con ugello per l'atomizzazione della soluzione in  goccioline     3. iniettore per il fluido supercritico antisolvente     4. Setto poroso per la raccolta della polvere micronizzata  e per l'evacuazione del solvente e del fluido supercritico antisolvente     5.

   Via d'uscita per il solvente e per il fluido supercritico  antisolvente     6. Sonda per la misura della temperatura e della  pressione nella camera 1       Fig. 2. Fotografia SEM del prodotto  micronizzato      Il prodotto ottenuto dal processo SAS può essere  analizzato al microscopio elettronico a scansione per la verifica  delle dimensioni delle particelle, del loro grado di aggregazione  e della distribuzione granulometrica. Nella fotografia sono visualizzate  le particelle prodotte secondo l'esempio di produzione 1.     Ingrandimento:  50 000  x .     Riferimento di dimensione: 1 mm = 40 nm     Fig.  3. Curva di distribuzione granulometrica Mediante software specifico  (Sigma Scan 5.0) viene ricavata dalla fotografia SEM la curva granulometrica  in forma di istogramma (% particelle vs diametro delle particelle).

    Diametro minimo (particelle di dimensione minima): 121 nm Diametro  massimo (particelle di dimensione massima): 385 nm Diametro medio:  244 nm Deviazione standard dal valore medio: 5,3% Il 70% delle  particelle ha un diametro compreso tra 190 e 300 nm   Presentazione  dettagliata dell'invenzione  



   Secondo la presente invenzione, solfoni e solfon-ammidi vengono prodotte  in forma di polveri micronizzate amorfe o semicristalline partendo  da una soluzione di queste sostanze in un solvente organico, ad esempio  dimetilsolfossido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidone (NMP), alcol etilico,  acetone, acetato di etile o dimetilformammide. Il dispositivo utilizzato  per la precipitazione della polvere micronizzata è descritto nella  Fig. 1. Esso permette il processo SAS come descritto in letteratura  (Reverchon, Della Porta, Taddeo, Pallado, Stassi, Ind. Eng. Chem  Res., 34, 4087, (1995); Reverchon, Celano, Della Porta, Pace, Istituto  Nazionale per la FISI (IT): Pat. It. ITSA970010 A 19970701 (0.-07.97);  Reverchon, Celano, Della Porta, J. Mat. Res., Vol. 13, No. 2, Feb.  1998).

   Esso consiste in una camera di precipitazione 1 munita di    due entrate indipendenti: l'iniettore 2 per l'immissione della  soluzione della sostanza da micronizzare (soluto) in solvente liquido  e l'iniettore 3 per l'immissione del fluido supercritico antisolvente.  L'iniettore 2 è munito alla sua estremità di un ugello per l'atomizzazione  della soluzione alla sua entrata nella camera 1. Nella camera 1 è  inoltre fissata una sonda 6 per la misura della pressione e della  temperatura nella zona di formazione delle particelle. 



   Gli iniettori 2 e 3 sono posti di preferenza parallelamente come  in figura 1. Sul fondo della camera è posto un setto poroso 4, di  preferenza in materiale sinterizzato con una porosità apparente preferibilmente  tra 50 e 100  mu m, in grado di trattenere le particelle, lasciando  invece fluire sia il solvente sia l'antisolvente attraverso l'uscita  5. La soluzione (solvente-soluto) viene inviata da una prima pompa  nella camera di precipitazione 1, atomizzata mediante l'iniettore  2 con formazione di microscopiche goccioline di diametro 20-120   mu m. L'elevata superficie di scambio ottenuta favorisce il processo  di solubilizzazione del solvente nel fluido supercritico che scorre  in continuo nella camera di precipitazione 1 grazie all'azione di  una seconda pompa che lo invia nella camera 1 attraverso l'entrata  3.

   Solubilizzandosi nel fluido supercritico il solvente aumenta il  suo volume di un fattore tra 10 e 100. Lo stesso fluido supercritico  favorisce quindi la precipitazione del soluto in esso insolubile.  Il solido si deposita sul setto 4, mentre solvente e antisolvente  vengono scaricati attraverso l'uscita 5. Il solvente viene in seguito  ricuperato attraverso l'evaporazione spontanea del fluido -supercritico.  Il pompaggio della soluzione e dell'antisolvente con pompe indipendenti,  la pressurizzazione del fluido supercritico antisolvente, il recupero  del solvente e l'eventuale riciclaggio del fluido supercritico antisolvente  avvengono secondo la comune tecnologia degli impianti per processi  con fluidi supercritici, descritta in letteratura (Reverchon, Celano,  Dalla Porta, J. Mater. Res., Vol. 13, No. 2, Feb. 1998). 



   L'effetto micronizzante è determinato dalla velocità del processo  di espansione e dall'affinità, del solvente per il fluido supercritico.  La natura del solvente e dell'antisolvente scelti, la pressione dell'antisolvente  e la temperatura dello stesso, misurate con la sonda 6, la concentrazione  di soluto nella soluzione, il rapporto tra la portata della soluzione  e la portata dell'antisolvente sono i fattori che determinano le  dimensioni delle particelle prodotte e la distribuzione granulometrica  delle stesse. Nel caso della presente invenzione sono stati impiegati  quali solventi NMP, DMSO,    alcol etilico, acetone, acetato di etile  o dimetilformammide; quale antisolvente si sono impiegati anidride  carbonica, protossido di azoto, propano, etilene, acqua o trifluorometano  in fase supercritica.

   Sono state applicate portate comprese tra 0.1  e 100 ml/min per la soluzione e tra 1000 e 10 000 ml gas a STP/min  per l'antisolvente. Per la concentrazione della soluzione sono state  scelti valori compresi tra 0.1 e 100 mg/ml. 



   Lo stato fisico del prodotto ottenuto può essere analizzato al microscopio  elettronico a scansione (SEM); l'immagine SEM permette di verificare:  - lo stato amorfo (tipicamente in forma di sfere) oppure cristallino  (aghi, cubi o altre forme geometriche a seconda della natura della  sostanza) - il grado di eventuale aggregazione - la distribuzione  granulometrica della polvere micronizzata mediante un software specifico,  ad esempio Sigma Scan. 



   Le informazioni ricavatali dall'analisi al microscopio SEM permettono  di ottimizzare i parametri di processo (ad esempio pressione del  fluido supercritico antisolvente, temperatura della camera di precipitazione,  concentrazione della soluzione, portata della soluzione e del fluido  supercritico antisolvente) in funzione delle caratteristiche preferite  per il prodotto, ad esempio dimensione media delle particelle, curva  granulometrica, grado di aggregazione delle particelle.  Realizzazione  dell'invenzione  



   Esempio di produzione 1 . 



   Sono state prodotte mediante SAS particelle amorfe o semicristalline  di Nimesulide sciogliendo il prodotto cristallino preferibilmente  in 1-metil-2-pirrolidone (NMP) in concentrazione compresa tra 0.1  e 100 mg/ml, preferibilmente 10 mg/ml. 



   La soluzione viene introdotta nella camera con una portata compresa  tra 0.1 e 10 ml/min, preferibilmente 1 ml/min, con densità di 1100  kg/m<3>, in quantità compresa tra 20 e 50 ml, preferibilmente 30  ml. 



   L'antisolvente, preferibilmente anidride carbonica, viene inviato  attraverso la camera con una portata compresa tra 1000 e 10 000 ml(gas  STP)/min, preferibilmente di 8000 ml(gas STP)/min ad una pressione  compresa tra 78 e 400 bar, preferibilmente    85 bar e a temperatura  compresa tra 30 DEG C e 60 DEG C, preferibilmente 40 DEG C. Il rapporto  portata soluzione/portata antisolvente risulta essere di 1.25E-04.  Il prodotto viene lavato con flusso di solo antisolvente per 60-100  min, preferibilmente 80 minuti. 



   Risultati: - Resa: La resa in Nimesulide recuperata (300 mg)  è risultata > 95%. - Identificazione sulla base di dati di natura  fisica: il prodotto raccolto dal fondo della camera 1 è analizzato  al microscopio elettronico a scansione (SEM), con ingrandimento 50  000 x , dal quale si è ottenuta la Fig. 2: 



   Si osserva notevole regolarità delle dimensioni delle particelle  e una loro parziale aggregazione. 



   Le dimensioni delle particelle e la distribuzione granulometrica  sono state ricavate dalla fotografia SEM mediante uno specifico software  (Sigma Scan 5.0). La forma sferica delle particelle è tipica dello  stato amorfo del composto, che altrimenti cristallizza in forma di  aghi. 



   La curva di distribuzione granulometrica è riprodotta dalla Fig.  3: in essa viene riportato in forma di istogramma il numero di particelle  (particelle, %) in funzione del diametro: si evidenzia un diametro  medio (Mean) di 244 nm, un diametro minimo (Min) di 121 nm, massimo  (Max) di 385 nm, con una deviazione standard (S.D.) del 5.3%. Oltre  il 70% delle particelle possiede un diametro compreso tra 190 e 300  nm. 



   Esempio di produzione 2. 



   Sono state prodotte mediante SAS particelle amorfe o semicristalline  di Nimesulide sciogliendo il prodotto cristallino preferibilmente  in 1-metil-2-pirrolidone (NMP) in concentrazione da 0.1 a 100 mg/ml,  preferibilmente 10 mg/ml. 



   La soluzione viene introdotta nella camera con una portata compresa  tra 0.1 e 10 ml/min, preferibilmente 1 ml/min, con densità di 1100  kg/m<3>, in quantità tra 20 e 50 ml, preferibilmente 30 ml. 



   L'antisolvente, preferibilmente anidride carbonica, viene inviato  attraverso la camera con una portata tra 1000 e 10 000 ml(gas STP)/min,  preferibilmente di 8000 ml(gas    STP)/min ad una pressione tra 78  e 400 bar, preferibilmente 100 bar e a temperatura di tra 30 DEG  C e 60 DEG C, preferibilmente 40 DEG C. Il rapporto portata soluzione/portata  antisolvente risulta essere di 1.25E-04. Il prodotto viene lavato  con flusso di solo antisolvente per 60-100 min, preferibilmente 60  minuti. 



   Risultati: - Resa: la resa in Nimesulide recuperata (300 mg):  93%. - Identificazione sulla base di dati di natura fisica: il  prodotto raccolto dal fondo della camera 1 è analizzato al microscopio  elettronico a scansione (SEM), con ingrandimento 50 000 x . 



   Si osserva notevole regolarità delle dimensioni delle particelle  e una loro parziale aggregazione. 



   Le dimensioni delle particelle e la distribuzione granulometrica  sono state ricavate dalla fotografia SEM mediante uno specifico software  (Sigma Scan 5.0). La forma sferica delle particelle è tipica dello  stato amorfo del composto, che altrimenti cristallizza in forma di  aghi. 



   La curva di distribuzione granulometrica: diametro medio (Mean)  di 235 nm, diametro minimo (Min) di 120 nm, massimo (Max) di 375  nm, con una deviazione standard (S.D.) del 5,8%. 



   Il 70% delle particelle possiede un diametro compreso tra 180 e 300  nm.

Claims (10)

1. Prodotto di micronizzazione di sostanze farmacologiche, caratterizzato da particelle aventi dimensioni microniche e/o submicroniche in stato di solido amorfo e/o semicristallino ottenuto per azione di un fluido supercritico quale antisolvente.

2. Prodotto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da particelle aventi un diametro inferiore a 4 mu m con distribuzione granulometrica, espressa come deviazione standard, inferiore al 25%, preferibilmente inferiore al 20% e/o dove le particelle ottenute sono in stato di solido amorfo libere, aggregate oppure parzialmente aggregate.

3. Prodotto secondo la rivendicazione 1 o 2 dove il fluido supercritico sia anidride carbonica supercritica e/o uno dei seguenti: protossido di azoto, propano, etilene, acqua e/o trifluorometano.

4.

Prodotto secondo una delle rivendicazioni 1 fino a 3, ottenuto attraverso precipitazione delle particelle per azione di un antisolvente supercritico nel quale viene rigonfiato e sciolto un solvente contenente quale soluto la sostanza di interesse.

5. Prodotto secondo la rivendicazione 4, dove il solvente sia 1-metil-2-pirrolidone e/o uno dei seguenti: dimetilsolfossido, alcol etilico, acetone, acetato di etile e/o dimetilformammide.

6.

Prodotto secondo una delle rivendicazioni 1 fino a 5, dove il prodotto micronizzato sia Nimesulide, un suo derivato o un altro solfone o solfonammide inibitore delle cicloossigenasi (COX1 e/o COX2), appartenente alle categorie terapeutiche antiinfiammatori, analgesici, antireumatici, antipiretici, oppure altri solfoni o solfonammidi preferibilmente appartenenti alle categorie terapeutiche antibiotici, batteriostatici, antiipertensivi e diuretici.

7. Procedimento per la produzione di sostanze con proprietà farmacologiche secondo una delle rivendicazioni 1 fino a 6, secondo il quale venga impiegato un processo di precipitazione indotta da fluidi supercritici.

8.

Procedimento secondo la rivendicazione 7, secondo il quale il prodotto, preferibilmente un solfone o una solfonammide, venga prodotto in forma di polvere micronizzata amorfa e/o semicristallina, partendo di una soluzione della stessa sostanza in un solvente organico, preferibilmente dimetilsolfossido, 1-metil-2-pirrolidone, alcol etilico, acetone, acetato di etile e/o dimetilformammide.

9. Procedimento secondo la rivendicazione 7 o 8, secondo il quale una soluzione di Nimesulide in concentrazione da 0.1 a 100 mg/ml viene introdotta in una camera, dove l'antisolvente viene inviato attraverso la camera ad una pressione tra 78 e 400 bar e a temperatura tra 30 DEG C e 90 DEG con un rapporto tra la portata di soluzione e la portata di antisolvente da 10<-><5> a 10<-><2> ml /ml(gas STP).

10.

Dispositivo per il procedimento secondo una delle rivendicazioni 7 fino a 9, caratterizzato da una camera di precipitazione con un primo iniettore collegato a una prima pompa per la soluzione e con un secondo iniettore collegato a una seconda pompa per il fluido supercritico.