PT107846A - Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co- precipitação controlada - Google Patents

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Abstract

A INVENÇÃO DETALHA UM MÉTODO DE PRODUÇÃO DE NANO-PARTÍCULAS DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS POR CO-PRECIPITAÇÃO CONTROLADA USANDO MICROREACTORES/MICROFLUIDIZAÇÃO COM O INTUITO DE PROMOVER A INTERACÇÃO/MISTURA A NÍVEL MOLECULAR DAS CORRENTES ENVOLVIDAS NO PROCESSO. O MÉTODO DE PREPARAÇÃO CONSISTE EM DUAS CORRENTES, UM SOLVENTE E UM ANTI-SOLVENTE, QUE SAO ALIMENTADAS POR UMA BOMBA DE ALTA PRESSÃO, A CAUDAIS CONTROLADOS INDEPENDENTEMENTE, E FORÇADAS A INTERAGIR EM MICROCANAIS E/OU MICROREACTORES. A INVENÇÃO TAMBÉM DESCREVE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS PRODUZIDAS DE ACORDO COM O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA INVENÇÃO E A UTILIZAÇÃO DAS DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS, NA FORMULAÇÃO DE UMA FORMA FARMACÊUTICA.

Description

Descrição
Produção de nano-partículas de dispersões sólidas amorfas por co*precipitação controlada
Domínio da invenção A presente invenção refere-se a um método de produção de dispersões solidas amorfas por eo-precipítação controlada por sol,vente ./" antí-solvente em sistemas de micro canais ou eamâras de rea.cc^ão que visam promover a interacçâo ao nível molecular dos dispersos componentes, doravante denominado por Tecnologia de Micro-Reacção (TMR). Êm particular, a presente invenção refere-se a um método de produção de dispersões sólidas amorfas de substâncias activas farmacêuticas {API} sob a forma de partículas secas com um tamanho compreendido na gama do sub-micron, dispersões solidas amorfas obtidas pelo método e seus usos. O método de produção tem aplicabilidade na área farmacêutica particularmente no processamento de substâncias activas farmacêuticas (API), produtos intermediários ou formulados. Acresce que o processo aqui descrito é compatível com a abordagem de produção contínua, permitindo acoplar' num único passo de produção a síntese da dispersão sólida amorfa e a. engenharia de partículas· De notar que segundo a presente: invenção o produto sob a forma de particulas amorfas apresenta propriedades: vantajosas nome a d ame n t e ao nível do tamanho de partícula e densidade.
Descrição do estado da técnica
Um número até 90% dos novas substâncias activas farmacêuticas em desenvolvimento apresenta problemas de solubilidade em água, pertencendo às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutico BCS (do inglês Bíopharmaceut ical Classification System). A baixa solubilidade tipicamente condiciona a eficácia terapêutica da substância activa farmacêutica, e por conseguinte a biodisponibilidade no paciente. De modo a ultrapassar este problema e promover o desenvolvimento de um maior número de novas moléculas, diferentes plataformas de formulação e de engenharia farmacêutica têm sido implementadas, tais como a redução do tamanho de partícula, formação de sistemas lipídicos e auto--emulsionantes, complexação com ciclodextrinás, formação de sais, co-cristais ou dispersões sólidas amorfas. De entre as alternativas, o uso de dispersões solidas amorfas estabilizadas tem vindo a ser a plataforma preferencial, actualmente com vários casos de sucesso no mercado. Tipicamente uma dispersão sólida compreende pelo menos dois componente, geralmente um agente de estabilização - e.g. polímero e a substância activa farmacêutica. A vantagem mais notória das dispersões sólidas amorfas, quando comparadas com outras abordagens de formulação, prende-se com o facto de a substância activa farmacêutica atingir estados de super-saturação, i.e, concentrações superiores à solubilidade intrínseca da substância activa farmacêutica, no local de absorção. O incremento da biodisponibilidade pode ser conseguido através da optimizaçâo da cinética de dissolução (aplicável ao compostos da Classe lia, segundo o sistema de classificação BCS), e / ou através do incremento da concentração máxima da substância activa farmacêutica em solução (aplicável aos compostos da Classe BCS Ilb) . Nos casos em que a cinética de dissolução é o factor limitante as propriedades da dispersão solida, nomeadamente o tamanho das partículas, pode desempenhar um papel importante no perfil de dissolução do produto farmacêutico *
Embora haja vários métodos reportados referentes â preparação de dispersões sólidas (por exemplo, secagem por atomização, congelamento por atomização ou extrusâo a quente) o estado da técnica é relativamente pobre em tecnologias que permitam o controlo do tamanho das partículas na região sub-mícron enquanto mantém a natureza amorfa da dispersão sólida. Por exemplo as partículas produzidas por secagem por atomização são tipicamente ocas e caracterízadas por uma baixa densidade e um tamanho na gama dos 2-120 micron. Num outro extremo as partículas produzidas por extrusâo a quente são geralmente muito densas e de grandes dimensões sendo que tendencialmente requerem um processamento a jusante para a obtenção de material mais fino.
Um dos objectivos da invenção aqui proposta é apresentar ura processo alternativo de co-precipitaçao assente na Tecnologia de Micro-Reacção ou microfluídização que visa promover o contacto ou ínteracção molecular entx_e as correntes compreendendo as substâncias actívas, excipientes tais como agentes estabilizantes, e sistemas solvente ./ anti-solvente a fim de obter um produto sob a forma de partículas de uma dispersão sólida amorfa caracterizada. pelo seu reduzido tamanho na 2ona. sub-mícron e alta densidade.
No campo de aplicação na produção de compostos inorgânicos Fílipa Castro e colaboradores {PhD thesis, Process Intensification for the Production of Hydroxyapatite Nanoparticles, U'niv. Minho, 2013) apresentaram um método envolvendo a Tecnologia de Micro-Reacção para optimizer a produção e características de nano-partículas de hydroxiapatite. Comparando com os métodos tradicionais, como reacçâo em tanques agitados, Filipa Castro e colaboradores denotaram melhorias na qualidade do prod;ito devido ao incremento da área superficial específica e resultante incremento da transferência de massa e energia . No campo de aplicação dos compostos farmacêuticos, o estado da técnica inclui alguns exemplos de abordagens envolvendo a Tecnologia de Micro-Reacção aplicados à produção de partículas compostas unicamente pela substância activa farmacêutica e / ou na produção de material cristalino. A patente US8367004B2 descreve um método de produção de cristais ou formas polimõrficas com tamanho de partícula compreendidos na gama do sub-mícron. Hany Ali e colaboradores (Iranian Journal of
Pharmaceutical Research, 13 {3}, 2014, 785-795) descreveram uma técnica de produção de nano-cristais de budesonida. Hong Zhao et al. (Ind. Eng. Chem. Res. , 45 (24), 2007, 8229-8235} descreve um método de produ^ção de partículas cristalinas compostas unicamente peio substância activa farmacêutica na gama do sub-mícron. A patente chinesa CN201337903YA detalha uma configuração de um equipamento para a produção de partículas amorfas compostas unicamente pela substância activa farmacêutica cefuroxima axetílo. Embora as contribuições acima referidas contribuam para a evolução da compreensão dos processos de micro-fluídização e /ou de Micro-Reacção é surpreendente que os métodos de co-precipitação de dispersões sólidas amorfas na gama sub-mícron nunca tenham sido contemplados no estado da técnica. 0 termo "microreacção" refere-se â tecnologia que envolve reacções químicas ou físicas usando microreactores, microagitadores e outros componentes da tecnologia mi crof1uidi ca. O termo "microfluídização" refere-se á tecnologia de reacção microfluidica TMR (MRT-Microfluidic reaction technology). A TRM pode ser usada para a produção de nano-particulas e/ou aumentar a velocidade de reacções químicas por diminuição das limitações de difusão entre correntes de reagentes monofásicas e multífásícas, A tecnologia envolve alta tensão de corte, processamento contínuo de fluídos através de uma geometria fixa que propoi^ciona uma mistura intensa e uniforme na gama da meso- e micro-mistura e produz vórtices e produtos na gama dos nanometres, O termo "dispersão solida amorfa.'' é definido como a dispersão de pelo menos uma substância activa farmacêutica numa matriz, presente no estado amorfo. A matriz pode incluir polímeros, agentes tensioactivos ou mistura dos mesmos. Na contexto desta invenção o termo é ainda usado para referir a co-precípitados, na forma de nano-partículas amorfas contendo tanto a substância activa farmacêutica como a matriz.
No caso das dispersões sólidas amorfas farmacêuticas, a selecção dos ingredientes, do sistema de solvente e/ou anti-solvente, das concentrações de cada espécie e das condições de mistura são determinantes e cruciais para o processo de precipitação ou co-precipitação de todos os constituintes de tal modo que a composição das partículas resultantes corresponda à formulação pretendida. O método aqui apresentado aborda não só o desafio da produção de dispersões sólidas amorfas como ainda contempla o controlo do tamanho das partículas na região sub-mícron. Tendo portanto a aplicabilidade indicada para abordar os compostos farmacêuticos com limitações tanto ao nível da cinética de dissolução como da solubilidade, compostos designados como compostos BCS classe II.
No que respeita à aplicabilidade na produção de partículas na região sub-mícron através de co-precípitação controlada o estado da técnica inclui vários exemplos elucidativos. A patente US7G37528B2 detalha um processo onde as partículas co~precipitadas são obtidas através da co-precípitação com recurso a agua fria acidificada enquanto anti-solvente e polímeros entéricos enquanto agentes díspersantes. A jusante do passo de co-precípitação, a patente acrescenta a execução dum passo altamente energético para a obtenção de partículas com tamanho compreendido na gama 0.4 até 2.0 micron. Contudo o referido método não permite o controlo adequado do estado sólido do material que por sua vez pode ser amorfo, cristalino ou semi-cristalino. Ademais, o uso de um terceiro passo após o passo de co-precipitação revela que o tamanho das partículas é estabilizado apenas após o dito passo aitameixte energético. Uma outra limitação da dita técnica prende-se com o uso obrigatório de tensioactivos na formulação. A presente invenção aborda eficazmente todas as limitações acima referidas. WO20131G5894Â1 descreve um método de produção de nano-partícuias híbridas amorfas assente na mistura de duas correntes líquidas e respectiva dispersão em gotas e posterior secagem. Contudo o método obriga à utilização de fluidos supercrí ticos numa das correntes de modo a se conseguir a precipitação do material antes do passo de dispersão e recolha das partículas resultantes da pluma dispersa. Portanto embora o método seja passível de ser utilizado para a produção de dispersões sólidas amorfas com tamanho compreendido na região sub-mícron a sua utilização encontra-se limitada aos compostos com solubilidade em fluidos supercríticos, tipicamente dióxido de carbono. Ademais o processamento de correntes gasosas e de fluidos supercríticos em escalas industriais a temperatura e pressão elevadas é de extrema dificuldade técnica e constitui uma séria limitação para a prática industrial e respectiva comercialização.
Assim os inventores da presente invenção detectaram a necessidade de desenvolver um método de produção de suspensões sólidas amorfas na forma de partículas na gama sub-micron. O objective foi conseguido através do método da presente invenção, que permite a produção de partículas farmacêuticas solidas amorfas dispersas com um tamanho estável até cerca de 50nm num único passo de produção. O método usa a microreacçao ou microfluidização para promover o contacto molecular ou interaeção entre as correntes compreendendo as substâncias activas para obter dispersões solidas amorfas na gama sub-micrcn com alta densidade. Adícionalmente, a tecnologia é facilmente escalãvel até escala comercial e adaptável à manufactura continua. Acresce o facto de a limitação referente à solubilidade dos ingredientes ser minimizada pois estes podem ser dissolvidos no sistema de solventes e/ou no sistema de anti-solventes.
Sumário da invenção
De acordo com um aspecto da presente invenção é apresentado um método de produção de uma dispersão solida amorfa na forma de partículas, que compreende os seguintes passos: i} preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância actíva farmacêutica(AFI) e uma solução compreendendo pelo menos um agente de estabilização em que cada solução é preparada usando um, primeiro solvente, e ii) misturar a.s soluções com um segundo solvente que compreende pelo menos um ant. i-solvente por meio de microfluidisação ou microreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por co- precipitação.
Preferencíalmente a solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e a solução compreendendo pelo menos um agente de estabilização são combinadas de modo a formarem uma primeira corrente, antes da mistura com o segundo solvente que pode ser um anti-solvente para ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização. Preferencialmente, a solução compreendendo o agente de estabilização é combinada com o segundo solvente para formar a segunda corrente, que compreende um antí-solvente para a substância activa farmacêutica.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é apresentado um método de produção de dispersões solidas amorfas na forma de partículas que compreende os seguintes passos: i) preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica usando um primeiro solvente e uma solução compreendendo um agente de estabilização usando um segundo solvente, em que o segundo solvente é um antí-solvente para a substância activa farmacêutica, e íí) mistura das soluções por meio de microfluidízação ou mícroreacçâo para obter uma suspensão de partículas amorfas por co-precipitação-Preferencialmente o método compreende um passo de isolamento para isolar as partículas na forma de um pó.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é apresentada uma dispersão solida amorfa obtida pelo método da presente invenção compreendendo 5 a 95% (peso/peso) da substância activa farmacêutica e 95% a 5% (peso/peso) do agente de estabilização. O agente de estabilização é preferencialmente um de agentes tensioactívos e/ou polímeros.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é apresentada uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão solida amorfa na forma de partículas.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é apresentada uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão solida amorfa na forma de partículas para uso como medicamento.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é apresentada uma dispersão solida amorfa para uso no aumento da biodisponibílidade da substância actíva farmacêutica.
As características e vantagens acima descritas e outras serão mais facilmente compreendidas através da descrição detalhada da invenção e respectivas figuras.
Breve descrição das figuras
As figuras ilustram alguns aspectos da invenção e não devem ser usadas para definir ou limitar a mesma.
Figura 1- mostra uma representação esquemática do processo da invenção,
Figura 2- mostra os difractogramas (XRPD) correspondentes a um co-precipitado com 10% (peso) e com 40% (peso substância actíva farmacêutica) Itraconazole:Eudragit® LI00 (AI e Ά2 respectivamente) .
Figura 3-- mostra os dif ractogramas (XRPD) correspondentes a um co-precipitado com 10% (peso) Cinnarizine:Eudragit ® L100 isolado por filtração e seco numa estufa (Bl) e isolado via secagem por atomização (B2),
Figura 4- mostra micrografias SEM correspondentes a um co~ pírecipitado com 10% peso Cinazerina: Eudragit® L100 isolado por secagem por atomização com uma amplificação de a)lOOQx b) 10,0OOx e c) 30,000.x.
Figura 5- mostra os difractogramas (XRFD) correspondentes a um coprecípi tados com 10% (peso) e com 40%' (peso substância activa farmacêutica) Nilotiníb:Eudragit® L100 (Cl e C2 respectivamente)*
Figura 6- mostra os perfis de dissolução dos pós obtidos ao longo de 240 minutos, para a formulação nanoamorfa com 40% Nilotinib:Eudragit® L100 (A); para a formulação microamorfa 40% Nilotinib;Eudragit® (B) e Nilotinib no estado cristalino: (C)
Figura 7- mostra os difractogramas (XR.PD) correspondentes a 20% carbatnazepina: Eudragit® L10Q após co-precipitação (A) e após isolamento por secagem por atomização (B).
Figura 8 mostra as micrografias SEM correspondentes a um coprecipitado com carbamazepina:Eudragit® L100 após por secagem por atomização com uma amplificação de a)l,500x b) 3: , OOOx, O) 10,000X 6: d) 40:, 000 ,
Figura 9 mostra as micrografias SEM correspondentes a carbamazepina:Eudragit® L100 após isolamento por secagem por atomização com uma amplificação de a)500x, b)l,000x, c) 5, OOOx. é 0) 201 000 .
Figura 10 mostra os perfis de dissolução in vitro para os produtos produzidos de acordo com a invenção (nanoamorfos) Ά) e por secagem por atomização B).
Figura 11 mostra os perfis fãrmaco-cinéticos obtidos ao longo de 180 minutos, para a formulação com 20% de carbamazepina:Eudragit ® L100 (nanoamorfa) (A) , microamorfa (B) e carbamazepina no estado cristalino (C)-
Descrição detalhada da irxvenção A presente invenção apresenta um método de produção de dispersões sólidas amorfas farmacêuticas sob a forma de partículas compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e pelo menos um agente de estabilização com um tamanho na gama sub-micron. O processo de fabrico, detalhado na Figura 1, divide-se em três passos;
Passo (i) - dois solventes (o primeiro solvente e o segundo solvente) são seleccionados .Os solventes são seleccionados de modo a que a substância activa farmacêutica de interesse tenha uma solubilidade parcial num solvente doravante aqui denominado apenas por "o solvente" e seja substancialmente insolúvel no outro solvente doravante aqui denominado apenas por "o anti-solvente". Numa configuração preferencial, tanto a ou as substância(s) activa(s) farmacêutica(s) como os agentes de estabilização {i.e. polímero(s) e / ou tensioactivo{s)) estão dissolvidos ou parcialmente dissolvidos ao primeiro solvente , e o segundo solvente compreende um anti-solvente para ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização. Numa configuração preferida a ou as substâncias activas farmacêuticas estão dissolvidas ou parcialmente dissolvidas no primeiro solvente e o segundo solvente é um anti-solvente para a ou as substâncias activas farmacêuticas. Numa configuração preferida, o agente de: estabilização {i.e, polímeros e/ou tens ioac t ivos) está dissolvido parcialmente no segundo solvente, sendo este um anti-solvente para a substância activa farmacêutica. O termo "anti-solvente" é aqui utilizado para descrever um solvente em que uma dada substância(sj/composto(s) apresenta uma baixa solubilidade. Quando mais do que uma substãncia/composto é misturada num anti-solvente comum, as ditas substâncias precipitam no seio do anti-solvente, em vez de se dissolverem, formando preferencialmente partículas compósitas constituídas pelas substâncias em causa. Preferencialmente o termo "anti-solvente" é utilizado aqui como referencia a um solvente ou misturas de solventes em qual a substância em causa apresenta uma solubilidade substancialmente inferior quando comparada com o solvente. Preferencialmente o termo "anti-solvente" é usado aqui para descrever um solvente no qual a substância é completamente insolúvel.
Preferencialmente termo "solvente" é utilizado aqui para descrever um solvente ou mistura de solventes no qual a dita substância apresenta solubilidade numa proporção até 50 volumes /g de soluto, 0 perito na matéria será competente para seleccionar qual o solvente a utilizar como solvente para um determinado composto e como anti-solvente para outro composto. Preferencialmente o termo "solúvel" significa que 10 a 30 partes de solvente são necessárias para dissolver 1 parte de soluto.
Preferencíalmente o termo "solubilidade substancialmente inferior" significa que 100 a 1,000 partes de solvente são necessárias para dissolver 1 parte de soluto. Preferencialmente o termo "substancialmente insolúvel" significa que 1,000 a 10,000 partes de solvente sâo necessárias para dissolver 1 parte de soluto; e o termo "insolúvel" significa que mais de 10,000 partes de solvente são necessárias para dissolver 1 parte de soluto.
No passo i) é preparada uma. primeira corrente (1) compreendendo uma solução de uma ou mais substâncias actívas farmacêuticas e um ou mais agentes de estabílizaçãos {i.e. polímero(s) e/ou tensioactivo(s)} que são capazes de se formar um co-precipítado era pelo menos um sistema solvente/anti-solvente.
Preferencialmente a solução de uma ou mais substâncias activas farmacêuticas e a solução de um ou mais agentes de estabílizaçãos {i.e. polímero(s) e/ou tensioactivo(s)} são preparadas separadamente e combinadas para formar a primeira corrente. É preparada uma segunda corrente {2} compreendendo um segundo solvente compreendendo um anti-solvente para. a substância, activa farmacêutica e para o agente de estabilização.
Numa configuração preferida, a solução de um ou mais agentes de estabilização é combinada com o segundo solvente para formar a segunda corrente ou o agente de estabilização pode ser adicionado directamente ao segundo solvente para formar a segunda corrente. Neste caso o segundo solvente pode actuar como solvente para o agente de estabilização e como anti-solvente para a ou as substâncias actívas farmacêuticas presentes na primeira corrente.
Preferencialmente o rãcio entre a substância activa farmacêutica e os agentes de estabilização px'esentes na(s) solução{ões}pode variar entre cerca de 95 para 5 (% p/p) até cerca de 5 para 95 (% p/p).
Passo (íi) - A primeira corrente (l) e a segunda mistura (2) são misturadas sob condições controladas num dispositivo (3) para promover microfluidização ou microreacção·. O dispositivo para promover míerofluidízação é preferencialmente um microreactor ou um dipositivo com tecnologia de reacção micrifluidica {MRT microfluidic reaction technology) ou outro equivalente que promova a interacçâo molecular efectiva na{s) câmara(s) de reacção ou microcanãis de modo a formar uma suspensão (4) de nanoparticulas amorfas por co~precipitação das substâncias presentes nas duas correntes. Preferencialmente a câmara de reacção compreende um ou mais canais de. diâmetro e tamanho bem definidos. Preferencialmente o diâmetro dos canais está na gama de cerca, de 50 microns a cerca de 400 microns.
Mais preferencialmente, o diâmetro é na gama de cerca de 50 a cerca de 200 microns.
Um ou mais dispositivos por exemplo microreactores ou TRM podem ser usados em serie ou em paralelo. O processo que é levado a cabo no dispositivo é preferencialmente um proc e s so c ontí nuo.
Preferencialmente as soluções são introduzidas por meio de uma bomba na câmara de reacção onde são misturadas e se dã a reacção (reacção em fluxo continuo. A primeira e segunda correntes são preferencialmente alimentadas a uma ou mais que uma bomba intensificadora a diferentes caudais controlados indívidualmente estabelecidos de modo a que interacçâo entre as correntes seja substancíalmente controlada antes da alimentação das mesmas ao dispositivo (3) de microfluidízação ou microreacção:.
Preferencialmente., o caudal total i.e. o caudal das duas correntes compreendendo à{s) substância(s) farmacêuticas, excipientes {agentes de estabilização) , solvente e anti-· solvente é controlado usando pelo menos uma bomba intensíf icadora. O caudal total pode ser até 50 Kg/h„ Preferencíalmente, uma bomba peristãltica pode ser usada para controlar o caudal de pelo menos uma das duas correntes i.e, a corrente de solvente e de anti- solvente. Os caudais de ambas as correntes podem ser controlados individualmente e portanto o caudal de cada corrente pode variar de 0 a 50 Kg/h.
Seguidamente, as duas correntes são pressurizadas a pressão elevada na bomba in tens if. icadora e formam uma corrente combinada que flui a altas pressões para o dispositivo promovendo deste modo a interacção à nano/micro -escala dentro do dispositivo dos diferentes constituintes da primeira e segunda correntes. Preferencialmente a pressão de processo encontra-se na gama, mas não está limitada, de cerca de 345 bar a 3500 bar A selecção dos rãcios de mistura, da pressão de processo e da concentração de cada ingrediente deverá ser optimizada consoante o tamanho de partícula preferencial da aplicação desejada. Preferencialmente, o rãcio de mistura solvente /anti-solvente encontra-se na gama, mas não esta limitado a, de cerca de 1:2 a 1:50. Preferencialmente, a concentração de sólidos encontra-se na gama, mas não está limitada a, de cerca de 1 a 30% peso/peso.
As condições de co-precipitaçâo,tais como, o sistema de solvente / anti-solvente e as condições de mistura são determinantes para definir a natureza amorfa, o tamanho das partículas e morfologia dos sólidos produzidos. O rácio de solvente / anti-solvente é dependente das caracteristicas dos solventes e das substâncias empregues, tais como o nível de supersaturação nos solventes e taxas de precipitação das substâncias. Tipicamente o rãcío entre o anti-solvente e o solvente varia entre 2 a 30 vezes.
Px'eferencíalmente a temperatura dos sistemas de solvente e anti-solvente deverá ser controlado para manipular tanto a supersaturação como a taxa de precipitação.Preferencialmente a temperatura do solvente e/ou do anti-solvente com os constituintes encontra-se na gama, mas não está limitada a, -10°C a 50irC-Passo iii.) - 0 método da presente invenção compreende um passo opcional de isolamento (5) para separar as nanopartícuias amorfas sob a forma, de pó (6) por remoção dos solventes da dispersão obtida compreendendo a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização. A remoção dos solventes poderá ser efectuada por qualquer tecnologia adequada conhecida por um perito da matéria. Preferencialmente o passo de remoção dos constituintes líquidos compreende a destilação, secagem, secagem por atomização, filtração ou qualquer combinação dos mesmos. A morfologia das partículas da dispersão sólida, pode ser manipulada durante o referido passo de isolamento pelos parâmetros de processo.
Por exemplo, a morfologia das partículas solidas amorfas dispersa, tais como nível de agregação, porosidade dos agregado e a densidade do pó pode ser controlada, preferencialmente através da atomização usada no processo de secagem por atomização e/ou no processo de secagem a uma temperatura adequada para remover o excesso de solvente residual no produto f inal * O método da presente invenção inclui a preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e uma solução que compreende pelo menos um agente de estabilização. Preferencialmente, é preparada uma solução que compreende ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização. A substância activa farmacêutica e o agente de estabilização são capazes de formar co-precipitados amorfos em pelo menos um sistema solvente e / ou anti-solvente. A solução ou soluções é então misturada com um segundo solvente, por meio de microfluidização ou mícroreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por co-precípitaçâo. O segundo solvente compreende pelo menos um anti-solvente da substância activa farmacêutica e / ou do agente de estabilização. As partículas amorfas podem ser isoladas sob a forma de um pó de uma maneira conhecida. As partículas amorfas são nano-partícuias com um tamanho de partícula na gama submicron. O tamanho de partícula das nano-partículas amorfas está na gama de cerca de 50 nm a cerca de 10 um; preferencialmente desde cerca de 50 nm a cerca de 1 um e mais pref erencialmente entre na gama de 50 nm a cerca de 500 nm
Numa configuração preferida da invenção, o método compreende: (i) preparação de uma solução compreendendo a pelo menos uma substância activa farmacêutica utilizando um primeiro solvente e de uma solução que compreende pelo menos um agente de estabilização, utilizando um segundo solvente; em que o segundo solvente é um anti-solvente da substância activa farmacêutica; e (ii) misturar as soluções por meio de microfluidizaçâo ou microreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por co-precipítação.
Numa configuração preferida da invenção, o método compreende: (i) preparação de uma solução compreendendo a pelo menos uma substância activa farmacêutica, e pelo menos um agente de estabilização utilizando um primeiro solvente; e (ii) mistura da solução com um segundo solvente que compreende pelo menos um anti-solvente da substância activa farmacêutica e o agente de estabilização, por meio de microfluidizaçâo ou microreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por co-precipitação.
Numa configuração preferida da invenção o método compreende: {i} preparação de uma solução compreendendo a pelo menos uma substância activa farmacêutica e uma solução que compreende pelo menos um agente de estabilização, em que cada uma das soluções é preparada utilizando um primeiro solvente; e (ii) misturar as soluções com um segundo solvente que compreende pelo menos um anti-solvente do substância activa. farmacêutica e o agente de estabilização, por meio de microfluidizaçâo ou microreacção para obter uma suspensão de pa.rtículas amorfas por co-precipitação. De preferência, as soluções são combinadas para formar uma única corrente antes de se misturarem com o segundo solvente.
De preferência, a solução que compreende a pelo menos uma substância activa farmacêutica e a solução que compreende pelo menos ura agente de estabilização são combinadas para formar uma px'imeira corrente, antes de se misturar com o segundo solvente, por meio de mícrofluidização, ou microreacçâo. De um modo preferido, o segundo solvente é um antí-solvente de ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização.
De preferência, a solução que compreende o agente de estabilização ê combinada com o segundo solvente para formar uma segunda corrente. A segunda corrente pode compreender um anti-solvente da substância activa farmacêutica. Neste caso, a solução que compreende a substância activa farmacêutica forma uma primeira corrente. O agente de estabilização utilizado no método da presente invenção pode compreender pelo menos um polímero e / ou pelo menos um agente tensioactivo. 0 polímero e / ou agente tensioactivo pode estar presente numa quantidade na gama de cerca de 0,001 a 90% (peso/peso) da dispersão solida. O agente tensioactivo é de preferência seleccionado de entre o grupo que compreende: um tensioactivo aniõníco, um tensioactivo catiónico, um tensioactivo não iõníco, e uma combinação destes.
De preferência, a primeira corrente compreendendo a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização é combinada com a segunda compreendendo o antí-solvente da substância activa farmacêutica e o agente de estabilização, a uma pressão suficiente para causar a interacçâo dos componentes das correntes; e alimentada a um ou mais canais nas câmaras de reacção de tal modo que os componentes das correntes i-eagem a uma micro e / ou nano escala para formar uma suspensão de nano-particulas amorfas por co-precipitação.
De um modo preferido, a primeira corrente compreendendo a substância activa farmacêutica é combinada com a segunda corrente que compreende o agente de estabilização e o anti-solvente da substância activa farmacêutica, a uma pressão suficiente pax'a provocar a interacçâo dos componentes das correntes e alimentada a um ou mais canais nas câmaras de reacção de tal modo que os componentes das correntes reagem a uma micro e / ou nano escala para formar uma suspensão de nana-partículas amorfas por co-precipitação . O método da presente invenção pode ainda compreender o passo de arrefecimento ou de têmpera das correntes combinadas após interacçâo dentro do micro-reactor ou TRM. A presente invenção também diz respeito a uma dispersão sólida amorfa de partículas, que compreende 5 a 95% (peso/ peso) da substância activa farmacêutica e 95 a 5% (peso / peso) do agente de estabilização, que são de preferência agentes tensioactivos e / ou polímeros. As partículas podem ter um tamanho de partícula na gama de cerca de 50 nm a cerca de 10 um, de preferência na gama de cerca de 50 nra a cerca de 10 um, mais preferivelmente na gama de 50 nm a cerca de 500 nm.
Preferencialmente as partículas da dispersão solida tem uma densidade na gama de cerca de 0.1 g/ml a 1.0 g/ml. Compostos orgânicos passíveis de ser utilizados no contexto da presente invenção são todos aqueles cuja solubilidade possa sex- difex'ente entre os sistemas de solvente / anti-solvente. O composto orgânico poderá incluir uma ou mais substâncias activas farmacêuticas entre os quais, preferencialmente mas não exclusivamente as substâncias activas farmacêuticas que apresentem baixa solubilidade, compostos termosensíveis ou com reduzida estabilidade, ou ainda produtos que requeiram um tamanho de partícula reduzido com elevadas densidades.
No contexto da presente invenção os termos "solubilidade reduzida", "pouco solúveis" e "fracamente solúveis em água" referem-se aos termos associados à classificação BC5, do inglês Biopharmaceutics Classification System. De acordo com a classificação BCS, os compostos podem ser divididos em quatro classes que se diferenciam relativamente à solubilidade {de acordo com a Farmacopeia Americana) e permeabilidade intestinal. Compostos na Classe I são compostos que apresentam elevada permeabilidade e solubilidade; compostos na Classe II apresentam elevada permeabilidade e baixa solubilidade; compostos na Classe III são caracterizados por apresentam baixa permeabilidade e elevada solubilidade e compostos na Classe IV apresentam baixa permeabilidade e solubilidade.
Os compostos aqui referidos como de reduzida solubilidade referem-se aos compostos pertencentes à Classe II e Classe .......IV...................................................................................................................................................................................................................................
Exemplos de compostos de reduzida solubilidade destacam-se, mas não se limitam, a: agentes anti-fúngicos como intraconazole ou farmacos semelhantes tais como fluoconazole, terconazole, ketoconazole e saperconazole; substâncias activas farmacêuticas anti-inflamatórios, tais como griseofulvina e compostos semelhantes (e.g. griseoverdína); substâncias activas farmacêuticas anti-malãria (e.g. Atovaquone); iníbidores da proteína cinase tais como Afatiníb , Axitiníb , Bosutínib , Cetuximab , Crízotinibe , Dasatinib , Erlotinib , Fostamatínih gefitinib , Ibrutiníb , Imatinib , Zemurasenib , Lapatinib , Lenvatinib , Mubritinib ou nilotiníb ; moduladores do Sistema imunitário (por exemplo, ciclosporina } ; substâncias activas farmacêuticas cardiovasculares (por exemplo, dígoxina e espironolactona } ; ibuprofeno ; esterõis ou esteróídes; substâncias activas farmacêuticas de entre o grupo que inclui danazol , aciclovir , dapsona , indinavir,: nifedipina , nitrofxirantion , phentytoin , ritonavir, saquinavir , sulfametoxazol , ácido valpróico , trimetropína , acetazolamída , azatioprina , ácido iopanõico , ácido nalidíxico , Nevirapina , praziquante1 , rifampicina , albendazol , amitrptylíne , artemeter lumefantrina , cloropromazina , ciprofloxacina , clofazimina , efavirenz, iopinavir , ácido fólico glibenclamida , haloperidol, ivermectina , mebendazol , Niclosamida : , pirantel , pirímetaraina , retinol, sulfadiazina , sulfasalazine , triclabendazole , e cinarizina > A lista de grupos de compostos pouco solúveis preferenciais inclui, mas não se limita a, substâncias activas farmacêuticas ou compostos bio-activos do grupo dos inibi tores da ACE, hormonas adenohipof osea'1, agentes de bloqueio de neurõníos adrenérgicos, esterõides adrenocortiçais, inibidores da biosíntese de esteróídes adrenocorticais, agonístas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-aarenérgicos, agonístas alfa-adrenérgicos selectivos, analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórias, androgéneos, anestésicos, agentes anti-androgénios, antiaddictive, agentes anti-arrítmícos, agentes anti-asmáticos, agentes antícolínérgícos, agentes anti-colinesterase, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes anti-diarreicos, anti-eméticos, agentes antí-díuréticos e procínéticos, agentes anti-epilépticos, anti-estrogéníos, agentes antifungicos, agentes anti-hipertensores, agentes antimicrobianos, agentes anti-enxaqueca, agentes antimuscarínícos, agentes antíneoplásicos, agentes antiparasitãrios, agentes antiparkinson, agentes antiplaquetãrios, antiprogestínas, agentes antitireoídianos, antitússicos, agentes antivirals, aiití depressivos, azasp.irodeca.nedi ones, barbitúricos, benzodiaaepínicos, benzothiadiazides, agonistas beta-adrenêrgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, agonistas beta.sub.2-adrenérgicos selectivos, sais biliares, agentes que afectam o volume e composição de fluidos corporais, butirofenonas, agentes que afectam a calcificação, bloqueadores do canal de cálcio, drogas cardiovasculares, catecolaminas e drogas simpaticomiméticas, agonistas colinérgicos, colinesterase reativadores, agentes dermatológicos, difenilbutilpiperidinas, diuréticos, alcaloides da cravagem, estrogéneos, agentes de bloqueio ganglionar, agentes estimulantes gangliónícos, hidantoínas, agentes par'a controlo da acidez e tratamento de úlceras pépticas, agentes hematopoiéticos, histamínas, antagonistas da histamina, antagonistas de 5-hidroxitriptamina, drogas gástrica para o tratamento de hiper1ípoprote inemia, hipnóticos e sedativos, agentes ítnunosupressores, laxantes, metilxantinas, iníbidores da monoamina oxidase, agentes bloqueadores neuromusculares, nitratos orgânicos, analgésicos opiõides e antagonistas, enzimas pancreãticas, fenotiazinas, progestínas, prostaglandinas, agentes para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, retinõídes, bloqueadores de canais de sódio, agentes para espastícidade e espasmos musculares agudos, succinimidas, tioxantinas, agentes trombolíticos, agentes da tiróide, anti-depressivos tricíclicos, iníbidores do transporte tubular de compostos orgânicos, drogas que afectam a mobilidade utex'ina, vasodilatadores, vitaminas e semelhantes, sozinhos ou em combinação.
Preferencialmente a substância activa farmacêutica, é um inibidor da proteína cinase seleceíonado do grupo compreendendo Ax.it.inib, Crizotinibe , Dasatinib Erlotiníb , gefitínib, Imatinib , Zemurasenib , Lapatínib , nilotinib , pazotinib, regorafenib, ruxotinib, sorafenib, sunítiníb, vandetanib, vermurafenib e combinações dos mesmos.
Exemplos preferidos fde substâncias actívas farmacêuticas incluem, mas nao estão limitados a itraconazole, cinarizina, earbamazepína ou combinações dos mesmos. Preferencialmente a substância activa farmacêutica é o nilotinib. A substância activa farmacêutica pode estar presente numa quantidade na gama de cerca de 0.1 a 95% {peso/peso} da dispersão... 0 solvente usado no método , de acordo com a presente invenção, é preferencialmente um solvente ou mistura de solventes na qual um ou mais compostos orgânicos, de preferência, substâncias activas farmacêuticas apresentam pelo menos solubilidade parcial.
Preferencialmente o solvente ou mistura de solventes é um em que excipientes tais como agentes estabilizastes (polímeros, agentes de estabilização) são pelo menos parcialmente solúveis Ao solvente pode-se adicionai' um ou mais tensioactivos tais como: tensioactivos aniónicos, catiõnicos ou não iõnicos. Tensioactivos são compostos que permitem a. redução da tensão superficial entre os dois líquidos ou entre o liquido e o solido. Tensioactivos podem actuar como detergentes, agentes molhantes, emulsificadores, agentes espumantes e / ou dispersantes. Inclui-se, mas não se limita, como exemplos de solventes, água, acetona, cloreto de metilo, dimetilformaraida, metanol, etanol, dimetil sulfóxido , metiletilcetona , dimetilacetamída , ácido láctico , isopropanol , 3 pentanol , n - propanol , glicerol , butileno glicol , etileno glicol , propíleno glicol , dimetilo isosorbido , tetra-hidrofurano , 1,4 - dioxanepolietileno glicol , polietileno ésteres de glicol, sorbitanos de polietilenoglicol , éteres monoalquílicos de polietilenoglicol , polipropilenoglicol , alginato de polípropileno , butanodio.1 ou uma mistura dos mesmos. O anti-solvente, de acordo com a presente invenção pode ser miscível ou imiscível com o solvente, desde que os componentes apresentem uma solubilidade reduzida ou sejam completamente insolúveis na mistura de ambos. O anti-solvente preferencial é, mas não exclusivamente, uma solução aquosa ao qual pode ser adicionado um ou mais tensioactivos opcionais tais como um tensíoactivo aniónico, um tensíoactivo catiónico ou um tensíoactivo não iónico. Preferencialmente a solução aquosa compreende água desionizada.
Preferencialmente, pelo menos um agente tensíoactivo pode ser usado como agente de estabilização. O agente tensíoactivo é, mas não exclusívamente, um tensíoactivo aniónico, um tensíoactivo catiónico, um tensíoactivo não iónico ou uma combinação dos mesmas.
De entre os tensioactivos aniónicos adequados destacam-se, não exclusívamente, laurato de potássio, laurilo sulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, sulfatos de alquilo de políoxietileno, alginato de sódio, sulfossuccinato de díoctilo de sódio, fosfatidílcolina , fosfatidil-glicerol, fosfatidil- inosina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico e respectivos sais, de sódio carboximetilcelulose, ácido cõlíco e outros ácidos biliares {por exemplo, ácido deoxícólíco , ácido glicocólico , ácido taurocólico , ácido glícodesoxicólico ) e respectivos sais (por exemplo, desoxicolato de sódio) ou uma combinação dos mesmos .
De entre os tensioactivos catiónicos adequados destacam-se, não exclusívamente, compostos de amónio quaternários, tais como cloreto de benzalcónio , brometo de cetíItrímet11amónia , cloreto de lauryl dimetíl benzi1 amónio, cloridratos acilo de carnitina , ou haletos de alquilo piridiníum.
De entre os tensioactivos não iõnicos adequados destacam-se, não exclusivamente, éteres de políoxietileno de álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos de políoxietileno--sorbitano, ésteres de ácidos gordos de políoxietileno, ésteres de sorbitano, monoestearato de glícerol, glicóis de polietileno, glícóis de polipropileno, álcool cetílico, álcool cetoestearílíco , álcool estearílico , álcoois de poliéter de alquilo arilo de polioxietileno - polioxipropileno, copolímeros {poloxomers}, polaxamines , metílcelulose, hidroxicelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose celulose não cristalina , o álcool polivinílico, ésteres de glícerilo, e polivinilpirrolidona ou combinações dos mesmos. Preferencialmente pode ainda adicionar a.o anti-solvente um agente para ajustar o pH. Exemplos de agentes para ajustar o pH incluem, não exclusivamente, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, tris{hidroximetí1}amínometano, cítrico, acético, láctico, meglumina ou semelhantes.
No modo preferencial da presente invenção pelo menos um polímero poderá ser utilizado para promover a estabilidade da forma amorfa. Polímeros adequados para o propósito íncluem-se, não exclusivamente, éster de celulose, éter de celulose, óxido de polialquileno, poliacrilato, poiimetacrílato, poliacrilamida, álcool polivinílico, polímero de acetato de vinilo, olígossacárído, polissacárído, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxíalquilceluloses, hydroxíalquilalquilcellulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de celulose, succinato de celulose, acetato £talato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose succinato de etilo, óxido de polietile.no, oxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno e óxido de propileno, ácido metacrílíco / acxàlato de etilo, ácido metacrilico / metacrilato de metilo, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, metacrilato de butilo / 2- dimetilaminoetil metacrilato, poli {acrilato de hidroxialquilo}, poli {metacrilato de hidroxialquilo), gelatina, copolímero de acetato de vinilo e acido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolisado, carragena.no, galactomanano, gomas de alta viscosidade ou goma de xantano, ou qualquer combinação dos mesmos Para além da substância activa farmacêutica e agente de estabilização, a mistura pode ainda incluir agentes que possibilitem um incremento do desempenho da formulação como por exemplo agentes plasticizantes ou agentes que possam ser utilizados pai'a modelar o perfil de dissolução da substância activa farmacêutica.
As partículas obtidas pelo método aqui descrito podem ser formuladas numa forma farmacêutica final. Exemplos de formas farmacêuticas para administração de dispersões sólidas produzidas peia presente invenção poderão ser comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós. As formulações poderão apresentar um desempenho acrescido ao nível por exemplo, mas não exclusivamente, do estado de supersaturação, taxa de dissolução, libertação controlada ou dissimulação de sabor. A invenção refere-se genericamente a um método para o fabrico de dispersões sólidas amorfas em forma de partículas, que compreende: a preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e um agente de estabilização que são capazes de formar um co-precipitado amorfo num solvente; a mistura da solução com pelo menos um ariti-solvente, por meio de um micro-reactor ou microfluidização obtendo por co-precípitaçâo uma suspensão de nano-partículas amorfas. Opcionalmente, o método pode compreender um passo de isolamento para separar as partículas sob a forma de um pó. A interacção das soluções e do anti-solvente no microeactor é eficaz para definir a natureza amorfa da nano-ssuspensão. A mistura dentro do microreactor é promovida por meio de microf luidização e de cavitação. De preferência a mistura da solução e anti-solventes de mistura ê realizada a altas pressões.
Em comparação com os métodos convencionais para a produção de dispersões sólidas amorfas conhecidos no estado da técnica, o método da presente invenção apresenta várias vantagens. Os métodos convencionais para a produção de dispersões de sólidos amorfos, por exemplo, secagem por atomizaçãoe a extrusão a quente, não são adequados para o fabrico de compostos com baixa solubilidade em solventes orgânicos voláteis e / ou com pontos de fusão elevados. O método da presente invenção pode utilizar uma grande variedade de sistemas de solvente / anti-solvente, evitando a utilização de altas temperaturas de processamento. As condições de processo e de formulação, tais como a energia de mistura, a proporção de solvente / anti-solvente, temperatura, tempo de residência, a composição e concentração, podem ser manipuladas para atingir as propriedades de partícula desejadas, tais como a densidade do pó, o tamanho de partícula, área de superficial e a taxa de dissolução. As partículas em suspensão, obtidas pelo método da presente invenção apresentam-se de forma consistente no estado sólido amorfo. Além disso, a dispersão sólida amorfa na forma de partículas produzida pelo método da presente invenção está na gama sub-micron, é estável e tem alta densidade.
Além disso, as dispersões de sólidas amorfas obtidas pelo método da presente invenção estão na forma de partículas estáveis, evitando passos subsequentes de estabilização. O tamanho de partícula das nano-particuias obtidas pelo método da presente invenção está dentro da gama sub-micron, evitando subsequente processamentos de alta energia que podem levar a mudanças de estado sólido, por exemplo, moagem, mistura por tensão de corte elevada.
Além disso, na presente invenção o isolamento das partículas pode ser efectuado, mantendo as característícas de pó. 0 isolamento das partículas pode também ser realizado para ajustar / melhorar as característícas de pó. Mais uma vantagem é que o processo pode ser adaptado para o processamento contínuo e é facilmente escalãvel. A presente invenção diz também respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida amorfa na forma de partículas de acordo com a presente invenção. A presente invenção diz também respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida amorfa na forma de partículas de acordo com a presente invenção para utilização como medicamento. A presente invenção diz também respeito a uma dispersão sólida amorfa na forma de partículas para uso no aumento da biodisponibílidade de uma substância activa farmacêutica.
Exemplos adequados são descritos abaixo. Estes, têm a intenção de ilustrar a presente invenção, e não limitam o seu âmbito. EXEMPLO 1
Duas soluções de Itraconazole (SCD/DCS Classe Ilfo, Tm/Tg -1.32, Log P 4.4) e copolímero 1:1 de metacrilato de metilo e ácido metacrílico (Eudragit L100, Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Alemanha) foram preparadas. Ambos os componentes, em um rácio peso/peso (p/p) de 10:90 (massa total de sólidos 2 g) e 40:60 (massa total de sólidos 1 g) , foram dissolvidos em misturas independentes de etanol/acetona em uma proporção volumétrica de 1:1, O volume total de cada solução foi de 100 mL, logo a concentração de sólidos em uma das soluções foi de -2.5 % p/p, enquanto na outra foi de ~1.3 % p/p, respectivamente. Como anti-solvente, uma massa de água desionizada correspondente a 10 vezes a massa da solução, foi utilizada. Q pH da água foi ajustada para 2.10 utilizando-se uma solução de ácido clorídrico (a 37%) e a temperatura da água foi reduzida a 5 + 2 °C.
Co-precipitados foram produzidos usando o equipamento PureNano"* Microfluidics Reaction Technology (Model MRT CR5) com as câmaras de 75 μχη e 2.00 μιη montadas uma a seguir à outra. Os valores de 75 μπι e 200 μπι correspondem ao diâmetro dos canais de reacçãa das câmaras. A bomba peristáltica. foi regulada para manter um rácio de 1:10 de solvente e anti-solvente, respectivamente. A foomba intensificadora foi regulada de modo a impor uma pressão de aproximadaraente 20 kPsi.
Após o processo de co-precipitação, as suspensões obtidas foram filtradas a vácuo, sendo que os produtos molhados finais obtidos foram secos em uma estufa a uma temperatura de 70°C durante ~48h. No final do processo de secagem, os produtos foram analisados por difracçâo de raios-X para caracterização do estado sólido, i.e. para avaliar a potencial presença de material cristalino. A FIG.2 mostra os difratogramas correspondentes aos co-precipitados de Itraconazole: Eudragit' L100 com 10% e 40%, em peso, de carga de substância activa farmacêutica na formulação (espectros AI e A2, respectivamente). As análises de difracçâo de raio-X. foram realizadas em um equipamento D8 Advance Braker AXS Theta-2Theta com uma fonte de radiação de cobre (Cu Kalpha2, comprimento de onda ~ 1.5406 A) , voltagem 40 kV, e emissão do filamento 35 raA, As amostras foram analisadas no intervalo 2? de 3 até 70*, com um passo de 0.017° e tempo de passo de 50 s. Ambas as formulações exibiram o halo caracteristico do estado amorfo. Picos característicos do difratograma do Itraconazole puro não foi'am observados. Estes resultados indicam que a amorfização do Itraconazole foi bem sucedida por meio da implementação do método descrito na presente invenção. Adicionalmente, e graças à presença do polímero que também confere estabilidade ã substância activa farmacêutica, formulações amorfas foram possíveis de serem produzidas até a uma carga de substância activa farmacêutica de 40% p/p. EXEMPLO 2
Uma solução de Cinarizina (BCS Classe II, Tm./Tg -1.40, Log P -5.77) e copolímero 1:1 de metacrílato de metilo e ácido metacrílíco {Eudragit" L100, Evoník Rohm GmbH, Darmstadt, Alemanha) foi preparada. Ambos os componentes, em um rãcío peso/peso de 10:90 (massa total de sólidos 2 g) foram dissolvidos em uma mistura de etanol/acetona em uma proporção volumétrica de 1:1. O volume total de cada solução foi de 100 mL, logo a concentração de sólidos na solução foi de -2.5 % p/p. Como anti-solvente, uma massa de água desionizada correspondente a 10 vezes a massa da solução, foi utilizada. 0 pH da água f.o.i ajustada para 2.10 utilizando--se uma solução de ácido clorídrico (a 37%) e a temperatura da água foi reduzida a 5 ± 2 °C. O processamento da solução foi idêntico ao procedimento implementado no EXEMPLO 1, com a excepção de que após o processo de co-precipitação, a suspensão resultante foi dividida em duas partes iguais - em uma das partes, a suspensão foi filtrada e seca numa estufa (iguais condições às do EXEMPLO 1 foram utilizadas), enquanto que a outra parte foi seca em um secador por atomizaçâo (Búchi, modelo B-290) equipado com um atomizador com bico de duplo fluido, com o object.ivo de demonstrar" que o passo de isolamento não afecta nem o estado sólido nem a estabilidade física final da substância actíva farmacêutica. O processo foi realizado em modo de ciclo aberto, ou seja, sem recírculação do gás de secagem, neste caso azoto. Antes de alimentar a suspensão ao atomizador, a unidade foi estabilizada com azoto, para garantir a estabilização da temperatura de entrada (Te,...rad3=141°C) e temperatura de saída <TS35{Sa=80°C) do gás de secagem. Após
estabilização, a suspensão foi alimentada ao atomisador por via de uma bomba peristáltica {Qaliro„.u,açâo=0.44 kg/h) e atomizada no bico do atomizador (Q3C01.,i2Sl„ao=l. 4 kg/h). As gotas foram secas na câmara de secagem graças â corrente de azoto de secagem em co-correrite (Qaá. kg/h) . A corrente de azoto contendo o produto foi dirigida para um ciclone para separar os sólidos do gás. No final do processo, ambos os produtos obtidos foram analisados por difracção de raios-X (igual método experimental ao descrito no EXEMPLO 1) , enquanto que apenas o produto isolado por secagem por atomízação foi analisado por microscopía electrõnica de varrimento. A FIG.3 mostra os difratogramas correspondentes aos co-precípitados isolados por filtração seguida de secagem em estufa (Bl) e isolados por secagem por atomízação (B2) de Cinarizina: Eudragit' L100 com 10 % p/p de carga de substância activa farmacêutica na formulação. Não foram observadas diferenças significativas entre ambos os difratogramas. À semelhança do EXEMPLO 1, ambos os produtos exibiram o halo característico do estado amorfo, sendo que picos característicos do dífratograma da
Cinarizina pura não foram observados. Estes resultados indicam que (1) o método descrito na presente invenção pode ser utilizado para produzir dispersões sólidas amorfas/soluções sólidas amorfas a partir de diferentes moléculas terapêuticas com diferentes propriedades físico-químicas e que (2) o estado sólido final d substância activa farmacêutica na formulação não é dependente do processo de isolamento escolhido. A secagem por atomízação funciona como um método de separação de partículas, e não influencia nem o estado solido, nem a estabilidade física da substância activa farmacêutica na formulação.
As FIC.4a a 4d mostram as imagens obtidas por microscopía electrônica de varrimento dos co-precipítados de
Cinarizina: Eudragit'' L10Q a 10% p/p de carga de substância activa farmacêutica isolada por secagem por atomização, obtidas âs seguintes ampliações: IGQOx, 30Q0x, ΙΟ,ΟΟΟχ and 30,0OOx, respectivamente·. A observação da superfície das partículas em alta ampliação (FIG. 4c e 4d) permitiu concluir que os aglomerados consistiam em partículas individuais, apresentando na sua maioria um diâmetro a rondar os 100 nm. EXEMPLO 3
Duas soluções de Nílotinibe (BCS Classe IV, Tm/Tg -1,28, cLog F -4.8): e copolímero 1:1 de metacrilato de metilo e ácido metacrílico (Eudragí t L10Q, Evonik Rohm C4mbH,
Darmstadt, Alemanha) foram preparadas. Ambos os componentes, em um rãcio peso/peso de 10:90 (massa total de sólidos 2 g) e 40:60 (massa total de sólidos 1 g) , foram dissolvidos em soluções independentes de etanol puro. 0 volume total de cada solução foi de 100 mL, logo a concentração de sólidos em uma das soluções foi de -2.5% p/p, enquanto na outra foi de -1.3% p/p, respectivamente. Como anti-solvente, uma massa de água desionizada correspondente a 10 vezes a massa da solução, foi utilizada. O pH da água foi ajustada para 2.10 utilizando-se uma solução de ácido clorídrico (a 37%) e a temperatura da água foi reduzida a 5 ±2 °C. 0 processamento da solução foi idêntico ao procedimento aplicado no EXEMPLO 1 e EXEMPLO 2. Após o processo de co-precipitação, a suspensão obtida foi filtx'ada a vácuo, seguido de secagem do produto molhado em uma estufa. No final do processo, ambos os produtos obtidos foram analisados por difracção de raios-X de acordo com o método experimental já descrito nos exemplos anteriores. A FIG.5 mostra os difratogramas correspondentes aos co-precipitados de Nilot inibe: Eudragit LI 00 com 10% e 4 0% p/p de carga de substância activa farmacêutica na formulação (espectros Cl e C2, respectivamente). Â semelhança do EXEMPLO 1 e EXEMPLO 2, ambos os produtos exibiram o halo característico do estado amorfo, sendo que picos característicos do difratograma do Nilotínibe puro não foram observados, EXEMPLO 4
Um teste adicional com 40 % e 60% p/p de carga de
Nilotínibe e Eudragit" L100 na formulação, respectivamente, foi realizado de acordo com as condições experimentais descritas no EXEMPLO 3. O produto co-precipitado foi isolado utilizando secagem por atomízação utilizando as mesmas condições experimentais descritas no EXEMPLO 2. Estes produtos, secos por secagem por atomízação, passam doravante a ser designados por Nanoamorfos devido ao tamanho de partícula se encontrar na gama do sub~ miçrômetro. ;
Por motivos de comparação, a mesma formulação de
Nilotínibe e Eudragit" L100 a 40 % p/p de carga de substância activa farmacêutica foi produzida usando exclusivamente a secagem por atomização. Estes produtos finais passam doravante a ser designados por MicroAmorfos devido ao tamanho de partícula se encontrar na gama do micrômetro. As condições experimentais utilizadas foram idênticas às apresentadas no EXEMPLO 2,
Ambos os materiais foram comparados em termos do seu perfil de dissolução in vitro. O perfil de dissolução do Nilotinibe cristalino também foi avaliado. Os perfis de dissolução foram obtidos utilizando um equipamento de dissolução USP tipo II (DIS 6000, Copley Scientific, Nottingham, UK) em 900 mL de fluido intestinal simulado, em jejum, a pH 6.5 (FaSSIF, biorelevant, Croydon, UK). A rotação das pás foi de 100 rpm, e a temperatura do banho manteve-se constante entre os 37°C±0.5C’C. Os testes de dissolução foram realizados sob condições de saturação e a carga de substância actíva farmacêutica estudada foi a de 200 mg de Nilotinibe. Amostras (15 mL) de cada um dos vasos foram recolhidas a diferentes tempos após o início do teste (15, 30, 60, 120 e 240 min) sem substituição do meio de dissolução. As amostras recolhidas foram de imediato filtradas (filtro de seringa Acrodisc" 25mm com membrana (GHP) de 0.4 5 μχη de polipropileno) e 4.5 mL do filtrado foram diluídos em 0.5 mL de etanol. As soluções apresentaram-se homogéneas e translúcidas mediante inspecção visual antes da quantificação. A quantificação de Nilotinib nas amostras foi efectuada usando a Lei de Lambert- Beer com um leitor UV-Visível de duplo feixe Hitachi L-2000 (Hitachi Ltd., Tóquio, Japão) a 265 nm.
Antes dos ensaios de dissolução in vitro propriamente ditos, a densidade a granel e a densidade batida de ambos os produtos foram medidas usando uma proveta graduada. Verificou-se que ambos os valores de densidade para o produto Nanoaraorfo foram cerca de duas vezes superiores aos valores obtidos para o produto Microamorfo (í.e., 0.432 g/mL contra 0,215 g/mL para a densidade a granel e 0.480 g/mL contra 0.239 g/mL para a densidade batida, re spec t ivante n t e) . A secagem por atomização é conhecida pela produção de partículas ocas que exibem baixa densidade e pobre fluidez. Em oposição, o pó produzido no âmbito da presente invenção é composto por partículas maciças e compactas, com maior densidade e fluidez melhorada, pelo que se trata de uma vantagem para o processamento a jusante, í.e. produção de comprimidos, enchimento de cápsulas, etc. A FIG.6 mostra os perfis de dissolução, obtidos para as seguintes formulações de 40% p/p de Nilotinibe:Budragit LI00 durante 240 minutos:; formulação .Nanoamorfa {A} , formulação Microamorfa (B) e Nilotinibe no estado cristalino, :
Como seria de esperar, as formulações Nanoamorfa e Microamorfa exibiram taxas de dissolução mais rápidas comparativamente com a respectiva referência cristalina. Ao comparar exclusivamente as formulações Nanoamorfa e
Microamorfa, ao tempo 15 minutos, observou-se que a primeira atingiu um nível de supersaturação significativamente maior em comparação com a última. O aumento da taxa de dissolução deveu-se à elevada área de superfície das nano-partículas produzidas pelo processo de precipitação controlada, que favoreceu a obtenção de níveis mais elevados de concentração de Nilotinibe em solução quando comparadas com micropartlculas amorfas obtidas por secagem por atomízação. EXEMPLO 5
Uma solução de Carbamazepina (BCS/DCS Classe lia, Tm/Tg ~ 1,4, Log P -2,6) e copolímero 1:1 de metacrílato de meti lo e ácido metacrílico {Eudra.git L1Q0, Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Alemanha) foi preparada. Ambos os componentes, em um rácio peso/peso de 20:80 (massa total de sólidos 3 g) foram dissolvidos em metanol puro. 0 volume total da solução foi de 44 mL, logo a concentração de sólidos na solução foi de 8% p/p. Como anti-solvente, uma massa de água desionízada correspondente a 10 vezes a massa da solução, foi utilizada. O pH da água foi ajustada para 2.10 utilizando-se uma solução de ácido clorídrico (37%) e a temperatura da água foi reduzida a 5 ± 2 °C. 0 processamento da solução foi idêntico ao procedimento experimental aplicado nos exemplos anteriores. O produto co-precipitado foi isolado utilizando secagem por atomízação. O processo de secagem foi realizado em modo de ciclo aberto, ou seja, sem recírculação do gãs de secagem, neste caso azoto. Antes de alimentar a suspensão ao atomizador, a unidade foi estabilizada com azoto, para garantir a estabilização da temperatura de entrada {Tentrvte -156 °C) e temperatura de saída (Τ,..ιίφ, 80 °C) do gãs de secagem. Após estabilização, a suspensão foi alimentada ao atomizador por via de uma bomba peristáltica (Qai .81 kg/h) e atomízada no bico do atomizador (Q,iTOW:2açáo=l. 4 kg/h) . As gotas foram secas na câmara de secagem graças â corrente de azoto de secagem em co-corrente (Q..^,. ......4 0 kg/h). A corrente de azoto contendo o produto foi dirigida para um ciclone para separar os sólidos do gãs. No final do processo, o produto obtido foi analisado por difracção de raios-X e por microscopia electrónica de varrimento. 0 estado amorfo do produto obtido foi confirmado pela Fígra 7A. À semelhança dos exemplos anteriores o halo característico do estado amorfo foi observado, sendo que picos característicos do difratograma da Carbamazepina pura não foram observados. A FIG. 8 apresenta imagens obtidas por microscopia electrónica de varrimento dos co-precipitados de 40% p/p Carbamazepina:Eudragit' L100 a diferentes ampliações. Partículas esféricas que consistem em aglomerados de nano-partículas com tamanho a rondar os 100 ran foram obtidas, à semelhança das partículas obtidas no EXEMPLO 2 De modo a avaliar o perfil de dissolução das mieropartículas nanocompõsitas produzidas pelo presente método descrito nesta invenção, testes de dissolução foram realizados. Por motivos de comparação, a mesma formulação com 20 % p/p Carbamazepina: Eudragit' L100 foi produzida usando exclusivamente por secagem por atomizaçâo. As condições de secagem foram mantidas constantes. Ambos os difractogramas obtidos (FIG. 7A e 7B) por difracção de raio-X foram idênticos. À semelhança do EXEMPLO 4, o tamanho típico das partículas obtidas por secagem por atomizaçâo está limitado à gama dos micrômetros, como se pode verificar na FIG 9. A FIG.10 mostra os perfis de dissolução in vitro, obtidos para as seguintes formulações de 20% p/p de Carbamazepina:·Eudragit' L100 durante 180 m.in: formulação
NanoAraorfa (A), formulação MícroAmorfa (B). A linha a tracejado ao tempo de 50 minutos, corresponde à mudança de meio.
Os perfis de dissolução foram obtidos utilizando um método de microdissolução com mudança de pH do meio. As dissoluções foram realizadas em tubos de microcentrífuga de 2 mL em um banho termostatizado a 37°. A fase gástrica consistiu em 0.9 mL de um solução de ácido clorídrico a 0.01 N a pH==2, e a fase intestinal consistiu em um volume adicional de 0,9 mL de fluido intestinal simulado, em jejum, a pH 6.5 (FaSS'IF, biorelevant, Croydon, UK). Ο valor de pH final aquando a adição de 0.9 mL de fluido intestinal a -0.9 mL de fluido gástrico foi verificado utilizando uma fita de pH (pH 6-6,5). Ambos os meios foram desgasi ficados e pré-aquecidos a 3 7 ° C antes de serem utilizados. Os testes de dissolução foram realizados sob condições de saturação e a carga de substância aetiva farmacêutica estudada foi a de 850 ug de Carbamazepina. Se toda a Carbamazepina se dissolvesse no meio corresponderia a uma concentração aproximada de 5 e 2 vezes a concentração de equilíbrio da Carbamazepina no meio gástrico e intestinal, respectivaraente. A mudança de pH ocorreu aos 50 minutos. A preparação das amostras antes da recolha da alíquota propriamente dita consistiu na remoção do tubo de microcentrlfuga do banho termoestatizado, seguido de microcentrifugação utilizando um Micro-HIMAC CT15RE (Hitachi Koki Co, Ltd), durante 1 minuto a 13,000 rpm. Sm seguida, 25 uL do sobrenadante foi recolhido, sendo que apenas 10 uL foram diluídos 15 vezes em metanol em vial de cromatografia líquida. A restante solução presente no tubo de centrífuga foi agitada em vortex durante, alguns segundos até se observar redispersão total dos sedimentos. Os tubos foram novamente colocados no banho de agua até ao próximo tempo de recolha. A quantificação de Carbamazepina no meio foi determinada utilizando um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC Waters, modelo 2695} com um detector de foto-díodo (modelo 2996}. A coluna utilizada foi uma Zorbax® XDB - CIS (4,6 mm x 150 mm, 3,5 um} e a fase móvel foi 60:40., em ura rãcio volume:volume {v/v} de metanol e água, respectívamente. O volume de injecção foi de 10 ul e a taxa de fluxo foi mantida constante a 1 mL/min. A absorvância no UV foi medida a 285 nm. A temperatura da coluna foi mantida a 25^0. Os cromatogramas foram obtidos e integrados usando Empower Versão 2.0. A quantidade de substância activa farmacêutica nas amostras foi medida contra um uni co padrão. À semelhança dos exemplos anteriores, e devido à elevada área de superfície das nano-partículas amorfas produzidas com o método descrito na presente invenção, verificou~se uma melhorada taxa de dissolução em comparação com a formulação Microamorfa produzida por secagem por atomização.
De modo a estudar e a compreender o efeito sinérgico do nano+amorfo na absorção e na biodisponib.il idade de substâncias activas farmacêuticas DCS Classe lia, estudos farmacocinéticos em ratinhos foram realizados com as formulações Nanoamorfa e Microamorfa.
Ratinhos fêmea adultos CD1 (22-24 g) foram adquiridos através de Charles River (Barcelona, Spain). Os animais foram alimentados com ração própria e água ad libitum, Todas as experiências foram realizadas com a aprovação do comité de ética animal local, e em conformidade com as leis portuguesas DR n ° 31/92, D.R. 153 I-A 67/92, e seguintes legislações. No dia da administração foi retirada a ração aos animais aproximadamente 6 horas antes do início dos testes. Este período foi considerado suficiente para o esvaziamento do estômago dos ratinhos (LaJb A nim. 2013, 47(4), 225-40). Os ratinhos foram administrados por sonda oral, com uma dose de 7.4 mg de Carbamazpeina por kg de ratinho (n=3). O veículo da suspensão foi água acidificada (Ο,ΟΙΝ HC1, pl-l~2) e a
concentração da suspensão foi ajustada de modo que uma dose apropriada estivesse contida em 0.35 mL de suspensão. Sendo o estômago do ratinho aproximadamente 0.4 mL, 0.35 mL foi considerado um volume ideal de modo a não exceder a capacidade do estômago do ratinho e /ou evitar refluxo gástrico (J Pharm Pharmacol. 2008, 60(1), 63-70). O intervalo de tempo entre a preparação da suspensão e a administração foi aproximadamente 30 segundos. Após administração os ratinhos foram mantidos em gaiolas separadas com livre acesso a água. Amostras de sangue (alíquotas de 1 mL) foram recolhidas pelo seio orbital aos 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 e 180 minutos após administração. As amostras de sangue foram centrifugadas e as amostras de soro foram refrigeradas até serem quantificadas. A concentração de Carbamazepina no soro foi quantificada usando a tecnologia IMMULTTE 2000; XPi
Immunoassay System (Siemens Healthcare Diagnostics). Este sistema combina a quimioluminescêncía e reacção por imunoensaio. A quantificação é baseada na medição de luz produzia por desfosforilação de um substracto, que é catalisada por uma fosfatase alcalina, que por sua vez está directamente conjugada ã substâixcia activa farmacêutica na amostra. Portanto, a quantidade de luz produzida na .reacção é proporcional à quantidade de substância activa farmacêutica no soro.
Os perfis fãrmaco-cinéticos, obtidos durante os ISO minutos estão representados na. FIG. 11 para a formulação Nanoamorfa (A) e Microamorfa (B) e Ca.rbamazepina no estado cristalino. A linha a tracejado corresponde ao limite de quantificação do método por imunoensaio quimioluminescente que corresponde a 1.25 mg/L. Por isso, amostras de soro com uma quantidade de Carbamazpeina abaixo do limite de quantificação do método tiveram de ser tratadas por extracção líquido-liquido seguido de quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência. Alíquotas de soro foram transferidas para tubos de microcentrífuga de 2 mL. Metanol foi o solvente de extracção escolhido e adicionado a cada tubo em uma proporção de 1:4 v/v. As misturas foram levadas ao vortex por 5 minutos. Formaram-se soluções opacas e esbranquiçadas devido à precipitação de proteínas solúveis em água presentes no soro. As amostras foram então centrífugadas a 2,000 rpm durante 5 min. O sobrenadante foi recolhido e directamente transferido para viaís de cromatografia liquida. O método experimental foi o mesmo que o utilizado anteriormente. A linha quebrada por ponto na FIG. 11 corresponde ao máximo de Carbamazepina que estava presente nas amostras de soro de ratinho se se considerasse um rendimento de 60% para a extracção liquido-liquido. Este valor foi obtido por implementação do método de extracção a amostras de soro de ratinho que deram resultados positivos e acima do limite de detecção do método de ímunoensaio quimiluminescente. Biodísponíbilidade melhorada foi observada em ratinhos com a formulação Nanoamorfa produzida pelo método descrito na presente invenção quando comparada com a formulação Microamorfa ou Carbamazepina cristalina. As diferenças observadas podem ser explicadas pela diferença nos tamanhos de partículas entre as formulações. A elevada área de superfície das partículas Nanoamorfas quando expostas aos fluidos gastrointestinais levam, a taxas de dissolução muito rápidas , o que por conseguinte contribuem para uma maior quantidade e de Carbamazpina em solução.
Sete Casas, 30 de Julho 2015

Claims (23)

  1. Reivindicações 1. Urn método de fabrico de dispersões: sólidas amorfas na forma de partxcalas,;saracterisado por compreender os passos de: í i) preparação; de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e uma. solução que. compreende pelo menos um agente de estabilização:, em que cada solução é preparada utilizando um primeiro solvente, e (1í) mistura das soluções com um segundo solvente que compreende pelo menos urn anti-solvente através de mícroíduídizaçio ou mícroreaeção para obter uma suspensão de partículas amorfas por ço-precipitação. 2, 0 método de acordo com a reivindi cação 1, çaractôrizado por a sblução que c om pr e e nde pel o menos uma subs tino ia a c t 1 va. f.armacêutíca eia solução que. compreende peio menos um agente de estabilização serem combinadas para formar uma primeira corrente·, antes de misturar as soluções com o segundo solvente. 3 . 0 método de acordo com a reivlndicação 2, caracterizado ρότα segundo solvente ser um anti-solvente de ambos a substância activa £ a rma c ê u t i c a e o agente de esfcabi i i zação. 4 . 0: método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a. solução; que compreende o agente de est.abi 1 izaçáo ser combinada com o segundo solvente para formar uma segunda: corrente.. 5. 0 método de acordo som a reivindicação 4, oaracterízado por a segunda corrente compreender um anti~ solvente da substância activa farmaceuti ca
  2. 6. D método de acordo com a rei Mnddb ação 4 ou 5, caraoterdzado por a solução que. compreende a substância act iva farmaoêut isa formar uma primeira corrente. ?. Um método de fabrico de dispersões sdlidas amorfas na forma de partículas, caracte r í zado por oempreendept (1) preparação de uma solução compreendendo peio menos uma substância act iva f armac êut loa, utilizando um prime iro sol'/ente e de uma solução que compreende peio menos um agente de estabí 1 XiZaçãO:, 'utilizando ura segundo solvente; em que o segundo solvente ê um ant i- solvente da substância activa farmacêutica; ¢/ (li) m1stura das soiuções por meio de microfiuídizaçáo ou mi croreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por co-precipitação*
  3. 8. O método dei acordo com qualquer uma das reivindicações an ter i ores, ca rac terizado por compreende r ai nda um passo de isolamento para isolar as partículas amorfas, sob a forma de um Pó-
  4. 9. O método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por as partículas amorfas serem isoladas por destilação, secagem, secagem por atpmização, filtração ou uma combinação destes. 10. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, earacfceíizadd por as partículas1 serem nano -partículas amorfas com ura tamanho de partícula na gama sub·· micron. ..................11 *.....O'método'' de'acordo'''com"a"reivindicação'' 10,.....caracteri2ado....................... por o tamanho de partícula estar na gama de cerca de SO nm a cerca de 10 μτη-
  5. 12 . G método de acordo com a reívindicação 11, caracterizado por o tamanho de parti cuia estar na gama de: cerca de 50 nm a cerca de ΐμηι, ou na gama de 50 nm a cerca de 500 nm.
  6. 13, O método de acordo com qualquer uma das raiviudidaçdes anteriores, caracfcerizado por o agente de estabilização ser peio menos um polímero e / ou pelo menos um agente tensioact i vo*
  7. 14. O método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado ..................por "o" polímero e / ou agente tensioactívo estar ''presexite ' numa................... quantidade na gania de cerca de 0,001 a 90% (peso/peso) da dispersão. 15. 0 método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, Garactsrizado por o polímero ser seleccionadoi de; entre: o grupo compreendendoéster de celulose, éter de celulose, oxido de políálguiléno, i poliacrilato, polimetáerilato, poliderilamdâ, álcool po1ivíηí1ico, polímero de acetato de viniio, oligossacárido, pollssacaridó, hidroxlpropi 1 celulose, po 1 iviniXpirrol 1 dona, foidroxla 1 qu iIceluloses, Mdroxialquí lalquiicelluiosehidroxipropilraetxIcelulose, f ta.la to de celu lose, sued nato: de eelu 1 o se, acetato ft ala to de celulose, ftalato de. riidrompropílmetilcelulose, succinato de acetato de h I dp Qxxprqpl I me t i .Ice I ul oseóxido de poliet i leno,: óxido de polipropi 1 eno, copo 1.1 mero de óxido de. etiieno e óxido de propíleno, ácido metacrxlico: / acrilato de atilo, ácido metacrí li cc / metacrilato de. meti lo copoi ímero, suceinato de bidroxíprapíImetxlcaialose^ metacri 1 ato de butilo / 2-~ dimstílaminoeti 1 met acrilato, pol í {acri.1 ato de Mdroxialquilo:} , poli {metacrilato de hid.roxia.lquilo} , gelatina, gelatina, copo1ímero de acetato de viniio e ácido crotónico, acetato de polivinilo paredaimante hídrolisado, carragenar.o, galaGtomanãno, viscos idade elevada gomas ou gorna .......................de xan ta no - e"' uma comb inação de B t e s;................................................................................................................ 16. O: método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caraofcerizado por o agente tens ioac t. í vo compreende r um tensioactivo aniónico, um tensioact ivo eafeióníco, ou um .......................tensi-oaot i vo não i ónicó ............................................................................................................................................................ 17 . 0 método de acordo com. a. reiv indicação 16, c a r a c t e r i. z a do por o 16;osioact ívc. aníónico ser se 1 eccion.ado a partir do grupo que compreende: laurata de potássio, lauril sulfato de sódio, dodecílsulfata; de sódio, sulfatos de alquilo de polioxietileno:, alginato de sódio, su.1 fossuccinato de diocr.ilo de sódio, f. osf atidí 1 colinafqsfatídil- glicerol, fosfatidil-ixaosina, £ o s £ a t i d i 1 s e r i n a, ácido fosfatídíeq e os seus saís, earboximetiloelulose de sódio, ácido eólico, ácido deoxicólieo, ácido glicocóiico, ácido taurocõlico, ácido glicodesoxieólico, e seus saís, desoxícolato de sódio, e uma combinação destes.
  8. 18. O método de acordo com a reivindicação 16, caraeterizado por o tensíoactivo catiõnxco ser seleccíonado a partir do grupo que compreende:: compostos de amónio quaterná.río, cloreto de benza! cóní o, brometo de cetilt rime til amónio:, cloreto de ia uri Id imet i Ibenz i 1 ammonium, hidrochior ide s acilo de cam it ina, ou haletos de alquilo pirídinio, e uma combinação destes. 13. 0 método de acordo com a reivindicação 15 , cax'acterízado por o tensioactivo não iônico ser seleccíonado a partir do grupo que compreende: étsres de á: 1coo1 gordo de polioxíeti leno, ésteres de ácidos gordos de poiioxietileno-sorbitano, ésteres de ácidos gordos de po1ioxíetíleno, ésteres de sorbitano, monoesteax_ato de glí cerol, po 1 iet i 1 enog 1 íc6is , polipropilenoglicõís, álcool cetilico, álcool cetoestearx1íco, álcool estear í.l ico, ái coo is de po 1 iéter a r í 1 o de a 1 qu i 1 o, copo .1.1 me ro s de ; po 1 i ox i e r. i 1 en o - po IÍ ox i p rop i 1 eno, poloxoraers , po laxam ines, me t i 1 eel'll lose, hidroxicelulose, hidrexipr'OpiiGeiulose;,: bidroxipropiImetiicstuloae:, celulose não cristalina, o álcool polivínílioo, ésteres de giicerilo, e po1iv í n i1p irro1í dona, e uma combinação destes.
  9. 20. O método de acordo com qualquer uma das reivindicaçoes anteriores, caracterizado por o priraei.ro solvente poder ser o mesrao ou diferente para cada solução:,
  10. 21. O método de acordo cora qualquer uma das reivindicações: anteriores, c a r a c t e r i z a d o por o primeiro solvente e / ou o segunde): solvente compreender uma mistura de solventes. 22 , 0 método de acordo com qualquer uma das rei.vindicações anterioreá, caracterizado por o primeiro e o segundo solvente ......................poderera ser o mesmo ou diferente.*............................................................................................................................ 23. 0 método de acordo cora qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o primeiro e / ou o segundo solvente ser seleecionado de entre o grupo que compreende: âgua, acetona; c lore to de meti 1 o, dime t í 1 £ orraamida: > metano 1 etbanoidimet 11; sulf oxido, me t ileti Ice tona dime ti lace t am i da, ácido láctico, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol., glícerol, butileno: glicõl;, etileno: glicol, propileno gliool, dimetil isosorbido, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxanepolyethylene glicol, ésteres de polietilenoglicol, sorbitanos de polletilenog.li.co 1, éteres monoalguílicos de polletíleno-glicoi, polipropileno giicol, algínato de polipropileno, butanodiol, e suas misturas .
  11. 24 . Q método de acordo cora qualquer uma das rei.vindicações ante rio ires, car aeter azado por o anbi-solvente compreender uma solução aquosa. 25. 0 método de acordo com a reivindicação 24, caraeterloado por a solução aquosa ser água desionizada. 26 . 0 mé t odo de acordo com qual quer uma das r e i. vi n d i caçõe s anteriores, caracterizado por compreender ainda a adição ao ant í ~ so 1 vente de um agente de ajustamento do pH.
  12. 27. O método de acordo com a reivindicação 26 , caracterizado por o agente para ajuste do pK ser seleccíonado de entre o grupo constituído porhidróxido de sódio, ácido clorídrico, tris (hidrox.ímetii } aminometano , citrato, acetato, lactato, raeglumina, e: uma combinação destes. 28. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindícações an ter lore s:, caracte ri zado por a substância activa fa rraacê u ti ca sen: um inibidor da tirosína-cinase seleccionado a partir do grupo que compreende: Axltinib, cri dot inibe , dasatínib,: erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatínib, allotfnib, pazopanib, regoratenib, ruxolitinib , sorafenib, sunítinib, ........................vandetanibe,"":vémuráfenib, e suas'''combinações'.................................................................................
  13. 29. O tnétodo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, carac ter i zado por a substância actíva £ armacêu t í c a ser o nilocinib.
  14. 30. O método de acordo com qualquer uma das reivindícações anteriores, çatacieriçado por a substância activa farmacêutica estar presente numa quantidade na. gama de cerca de 0,1 a cerca de 95% (peso / peso) da dispersão.
  15. 31. O método de acordo com qualquer uma das re1vindicações anteriores, caracterizado por um composto de plasti£ícaçâo ser adicionado para melhorar o perfil de dissolução da substância actíva farmacêutica,
  16. 32. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterisado por a raicrofiuidx za ç&o ou a m,icroreacção ser efectuada usando pelo menos uma tecnologia de reacção Microf.1 uidica (TRM) ou um micro··reactor. 3 3 . O método de a cordo com a r e i v i nd 1. c a ç ão 32 , c a r a c t e r i s a do por o TIM e/ou ; micro - reactor compreender uma câmara de reacção. 34. 0 método de acordo com a reivindicação 33, caracterízado por a câmara de reacção compreender um ou mais canais cada um tendo um diâmetro na gama de cerca de 10 microns a cerca de 400 ....................microns.......................... 35. 0 método de. acordo com a reivindicação 34, carautorizado por o diâmetro i dos canais estar na gama de cercã de 5o: microns a cerca de 200 microns.
  17. 36. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35 caracterizado por a TRM ou micro··reactores estarem dispostos em série ou em ; parai elo.:
  18. 37. O método de acordo com a reivxndtcãção 32 a 36, earactsrizado por o TRM ou o micro ·· reactor ser ura reactor de f1uxo contínuo. 3 3 . O método de acordo com quaiquer uma das reivindicaçoes 3:2 -3 7, caracterizad©: por as soluções serem bombeadas coneinuamente para a câmara de reacção, onde são misturadas permitindo a ..............reacçãoreacção....em £ 1 uxo ..cont ínuo......................................................................................................................
  19. 39. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 38. caracterizado por a primeira corrente compreendendo a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização ser combinada com a segunda corrente compreendendo d ant x - solvente: da substância activa farraacêutica e o agente de est.ab.ilízação, a uma pressão suficiente para fazei' cora que a interseção dos componentes nas correntes; e alimentada a um ou mais canais nas câmaras de reacção de modo que os componentes nas correntes rea l am paira f ormar uma suspensão de part í cu Ias amor f as por co-precipitação. 4 0, 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 33, caracterizado por a primeira corrente compreendendo a substancia activa farmacêutica ser combinada com a segunda corrente que compreende o agente de estabilização e o anti·· solvente da substância activa farmacêutica, a uma pressão suficiente para provocar interacção dos componentes: nas correntes e aiimentadas a um ou mai s canais nas câmarasi de reacção de tai modo true os componentes nas correntes real am para formar uma suspensão de partículas amorfas por co-precipitação,
  20. 41. O método de acordo com a reivindicação1 39 ou 40, ser eâraetérizadG por a pressão estar na gama de cerca de 345 bar a .................cerca de... 3500 bar.....................................................................................................................................................................................
  21. 42. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 41, caraoterizado por compreender ainda o arrefecimento1 ou têmpera das correntes combinadas após interacção dentro do .................micro - reactor ou TEK >;........................................................................................................................................................................ 431 Uma dispersão sói ida amorfa na forma de partículas ofot ida peio método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentescaracteri zada por compreender S a 95% (peso/peso) da substância âetíva farmacêutica e 95 a 5% Cpeso/peso) do agente de eshabíllzação. 44* Á. dispersão sólida amorfá: rm forma de partículas de acordo corn a reivindicação: 43, caracterizada por o agente de estabilização compreender pelo menos um agente tensiOactivo e / ou pelo menos um polímero.
  22. 45. A dispersão sólida amorfa na forma de partículas de acordo com a reivindicação 4 3 ou 44, caracterízada por as partículas compreenderem nano-particulas que têm um tamanho de partícula na gama de cerca de 50 nm a cerca de 18 um. 46 A dispersão sólida amorfa na forma de partículas de: acordo com a reivindicação 45, caracterizada por o tamanho de partícula estar na gama de cerca de 50 nm a. cerca, de I um; ou na gama de 50 nm a cerca de 500 nm. 47, k dispersão solida amorfa na forma de parficulas: de acordo com â reivindicáção 43, caracterizada por as partículas terem uma densidade na gama de cerca de 0.1 g/ml a 1.0 g/ml. 8. Uma composição farraacêut ica caracterizada por compreender.................... uma dispersão sólida amorfa na forma de partículas de acordo com as reivindicações 43 a 47. 43Uma composição farmacêutica caracteiúzada por compreender uma dispersão solida amorfa na forma de partículas de acordo com as reivindicações 43 a 47 para ut.i 1 i2ação Como medicamento.
  23. 50. Uma composição farmacêutica de acordo;: com a reivindieação 48 caracterizada por apresentar maior biodisponibí1idade de uma substância act.íva far macêutica pouco solúvel. .........................Sete Casas,.....23 de Novembro de 2015................................................................................................................
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