PT108368B - Produção contínua de partículas - Google Patents

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DIVULGA UM MÉTODO PARA PRODUZIR, EM MODO CONTÍNUO, MICRO E/OU NANOPARTÍCULAS DE COMPONENTE ÚNICO OU MULTI-COMPONENTE, TAIS COMO PARTÍCULAS DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS OU CO-CRISTAIS. O MÉTODO CONTÍNUO COMPREENDE OS PASSOS DE 1. PREPARAR UMA PRIMEIRA SOLUÇÃO QUE COMPREENDE PELO MENOS UM COMPONENTE E PELO MENOS UM SOLVENTE E UMA SEGUNDA SOLUÇÃO QUE COMPREENDE PELO MENOS UM ANTI-SOLVENTE DE PELO MENOS UM COMPONENTE COMPREENDIDO NA PRIMEIRA SOLUÇÃO, 2. MISTURAR A REFERIDA PRIMEIRA SOLUÇÃO E A REFERIDA SEGUNDA SOLUÇÃO, POR MEIO DE MICROFLUIDIZAÇÃO PARA PRODUZIR UMA SUSPENSÃO POR PRECIPITAÇÃO OU CO-PRECIPITAÇÃO, 3. ALIMENTAR A REFERIDA SUSPENSÃO A UM SISTEMA DE FILTRAÇÃO PARA SE OBTER UMA CORRENTE DE CONCENTRADO, 4. ALIMENTAR A REFERIDA CORRENTE DE CONCENTRADO A UM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO; 5. ATOMIZAR A REFERIDA CORRENTE DE CONCENTRADO UTILIZANDO PELO MENOS UM ATOMIZADOR; 6. SECAGEM DA REFERIDA CORRENTE DE CONCENTRADO ATOMIZADA PARA SE OBTEREM PARTÍCULAS, 7. RECOLHER AS REFERIDAS PARTÍCULAS. PARTÍCULAS DE COMPONENTE ÚNICO OU PARTÍCULAS DE MULTI-COMPONENTE, PARTÍCULAS DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS, PARTÍCULAS DE CO-CRISTAIS E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÃO TAMBÉM DIVULGADAS.

Description

Descrição
Produção contínua de partículas ©omínio da invenção
à presente invenção descreve: uma abordagem em modo contínuo para a produção de partículas com ingredientes ativos farmacêuticos (APIs), excipientes ou combinações de 10 APIs e excipientes (por exemplo, co-cristais e dispersões
Sólidas: amorfas). A presente: invenção utiliza a precipitação controlada para promover o contacto e /ou a interação molecular entre as correntes de solvente e anti solvente. Além disso, a presente invenção descreve um is método contínuo de separação através da combinação de uma ãnidade de filtração e um secador por atomização. O sistema de filtração foi concebido para aumentar a concentração de sólidos e, por conseguinte, a produtividade do processo, tornando a presente invenção 20 aplicável à produção em grande escala. A presente invenção éstá no domínio técnico dos métodos para produzir partículas de componente: único ou mui ti -componente (por exemplo, co-cristais e dispersões sólidas amorfas) de forma amorfa ou cristalina, com tamanhos de partícula na 25 micro e / ou nano-escala.
Descrição do estado da arte
Q atual portfólio de produtos farmacêuticos em desenvolvimento e composto por novas moléculas com 30 propriedades físico-químicas pobres, que normalmente se traduzem em problemas de solubilidade. A fraca solubilidade é uma das principais preocupações na i
Administração de fármacos pela via oral, principalmente porque limita a biodisponibilidade. E conhecido pelos entendidos na matéria que a taxa de dissolução pode ser melhorada aumentando a area de superfície das partículas s por meio de redução de tamanho de partícula.
A maioria dos métodos de redução de tamanho de partícula depende de urna abordagem descendente (top-down) , em que as partículas maiores são mecanicamente processadas. Nestes 10 métodos o tamanho de partícula é reduzido por impacto, pelo que pode apresentar impurezas e limita a flexibilidade de controlar a morfologia das partículas. 0 estado da arte: atual compreende: várias técnicas para reduzir o tamanho de partícula, tais como moagem a jacto is: (jet milling) , microfluídização, mistura de alta tensão de corte (high shear mixingj e moagem em moinhos de bolas (bali milling) . No caso do® métodos por via húmida, as partículas processadas em suspensão podem ser secas utilizando um método conhecido para se obter um pó.
0
A patente WO 2011/131942 descreve uma abordagem: descendente em que do tamanho de partícula desejado é conseguido seguindo uma abordagem de várias etapas. Em primeiro lugar, o API ê suspenso num solvente, no qual é 25 insolúvel, seguidamente o tamanho de partículas do API é reduzido por cavitação e:, em seguida, preferencialmente, ás partículas são secas por secagem por atomização para se óbter o produto como um pó seco (este método é referidos pelos seus inventores como Wet Polishing).
No domínio das tecnologias de abordagem désçéndente:, o estado da técnica inclui alguns exemplos de utilização de membranas seguida por secagem por atomização. A patente WQ 2013/144554 descreve um método para a produção de partículas com: uma reduzida distribuição de tamanho de partícula. 0 método descrito compreende submeter uma suspensão de partículas de APIs, produtos intermediários de API, excipientes ou medicamentos á um passo de redução de tamanho de partícula: ou a um passo de aumento de 10 tamanho de partícula, e de alimentar as referidas partículas a um sistema de separação por membrana para separar as referidas partículas de acordo com o tamanho.. Quaisquer partículas que não cumprem os critérios de dimensão (corrente de permeado) são recicladas para a is etapa de redução de tamanho de partícula ou a um passo de aumento de tamanho de partícula, As partículas que satisfazem os critérios de tamanho (corrente de filtrado) pode ser isolado por secagem por atomização,
No entanto, a moagem de partículas de A.PI para um tamanho inferior à micro-escala é extremamente difícil com os métodos de abordagem descendente. Estes métodos são muito consumidores de energia e de tempo, e consequentemente propensos a produzir domínios amorfos, o que torna difícil 25 controlar a forma cristalina e a estabilidade do API.
Os métodos alternativos de redução de tamanho de partícula incluêm abordagens ascendentes (bottom-up) na qual o controlo de propriedades da partícula (tamanho, densidade:, morfologia, forma polimorfica, cristalinidade, etc) é
3Θ: conseguido por começar a nível molecular com os componentes era solução. Um exemplo é a precipitação por anti-solvente líquido, que utiliza um sistema adequado de solvente / anti-· solvente para permitir a formação de partículas por meio de cristalização e / ou precipitação.
Precipitação por anti-solvente líquido tem sido utilizada na produção de partículas de apenas-API, co-cristais ou dispersões: sólidas amorfas.
estado da técnica inclui vários métodos para controlar a Xo precipitação por anti-solvente líquido para os compostos farmacêuticos ou intermediários. Chan et al. (Advanced Drug Delivery Reviews, 2011, 63, 406-416), D'Addio et al. (Advanced Drug Delivery Reviews, 2011, 63, 417-426) e Thorat et al. (Chemical Sngineering Journal, 2012, 18115 182, 1-34) revelaram a utilização de jatos confinados de líquidos em colisão (confined liquid impinging jets), misturadores de vórtice com multi-entrada, tecnologias de fluidos supereriticos, ultra-sons ou misturadorés estáticos para controlar a supersaturação e precipitação.
No entanto, algumas destas tecnologias introduzem desafios relevantes no aumento de escala (scale-up) para a produção em grande escala. Vários processos a jusante: para, remover o solvente utilizado na precipitaçãa por anti-solvente 25 líquido são também discutidos pelos autores destes artigos, processos como secagem por atomização, liofilização ou filtração. Por exemplo, Thorat et al. relata que a remoção de solventes em grande escala de produção & um desafio. Isto é principalmênte: devido à 3 0 grande quantidade de anti solvente necessário:.
Zhang et al. (International Journal of PharmaceUtics,
2011, 63, 105-113) descrevem a produção de atorvastatina de cálcio amorfa por processos de precipitação por antisolvente líquido e secagem por atomização. O método descrito compreende, a preparação de uma solução de metanol com atorvastatina de cálcio seguida por filtração a fim de remover impurezas de forma particulada.
Hidroxipropilmetílcelulose: é dissolvida em agua e a solução é utilizada como anti-solvente. Ambas as correntes 10 de solventes e anti-solvente são misturadas, sob agitação, produzindo de uma suspensão, que é alimentada a um secador por atomização laboratorial. Shah. et al. (International
Journal of Pharmaceutics, 2012, 4 33, 53-60) também descrevem um método semelhante para a produção de 15 dispersões sólidas amorfas de compostos fracamente solúveis que não podem ser processados por abordagens tradicionais, tais como secagem por atomização e extrusão a quente. Õ método referido compreende ã preparação de uma solução de um API e um polímero iónico, seguido por co20 precipitação em meio, aquoso. O solvente é removido por lavagem e o co-precipitado é isolado por filtração seguido por secagem: num forno de ar forçado ou secador de leito Êluidizadc, Wang et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2013, 450, 311-322) reiataram a produção de 25 co-cristais de carbamazepina-sacarina pela, adição de antisolvente: de uma solução contendo o API e o coformador, sob agitação contínua. A solução foi filtrada e Seca de modo a isolar o produto.
Embora os métodos acima mencionados serem adequados para produzir e isolar partículas de muiti-componente na forma amorfa e cristalina, são limitados pela falta de controlo da mistura do solvente e do anti-solvente, e, consequentemente, a falta de controlo do crescimento e do tamanho de partícula. Além disso, é conhecido pelos peritos na matéria que a filtração completa de uma suspensão produz um bolo e promove a aglomeração das partículas e, por conseguinte, a criação de grumos. Assim, ίο os métodos compreendendo a filtração completa de uma suspensão são problemáticos.
A presente invenção proporciona um novo método de produção contínua, que faz uso de uma tecnologia de micro-reação is para controlar a. precipitação. As vantagens desta tecnologia incluem a capacidade de se conseguir uma. mistura homogénea e rãpida de dois ou mais fluidos, permitindo assim o controlo de propriedades das partículas (por exemplo, tamanho, densidade, morfologia, forma 20 polimórfica, cristalinidade, etc).
No domínio da tecnologia de micro-reação, o estado da arte inclui vários exemplos relacionados com engenharia de partículas.. A patente US 2009/0269250 descreve um apare lho as que facilita o contacto e interação molecular dentro de uma câmara de reação definida. Com este método, os inventores foram capazes de produzir uma nano-suspensão de norfloxacina com um tamanho de partícula na gama submícrónica. No aparelho descrito na NS 2Ό09/02692.50, o 3 0: solvente e o anti-solvente são alimentados separadamente. a uma bomba intensificadora a ura caudal controlado, a fim de alimentar as câmaras de micro-reação e produzir a nanosuspensão. Um dos desafios associados com este método é o facto de, após a precipitação estar completa, a 5 concentração de sólidos é baixa tendo em conta as proporções entre solvente e anti-solvente, o que resulta em processos de isolamento dispendiosos. Além disso, a patente WO 2016/016665 descreve uma abordagem ascendente para produzir- nanopartí cuias amorfas através de lo precipitação controlada de solventes usando a tecnologia micro reação. Esta abordagem também resulta numa baixa concentração de sólidos após a precipitação.
Os métodos típicos de estabilização das partículas em is suspensão incluem a adição de agentes tensioativos na suspensão. No entanto, esta abordagem não é: sempre eficaz ou recomendada por causa do impacto que os tensioativos podem ter na qualidade do produto. A presente invenção tem como objetivo contornar os inconvenientes associados à ao adição: de agentes tensioativos, utilizando uma nova configuração, minimizando o envelhecimento, visando a produção continua de partículas, seguido pelo isolamento imediato das partículas. A presente invenção descreve uma abordagem contínua de separação para ultrapassar os as desafios com estabilidade intermédia dos materiais amorfos é reduzir a necessidade de grandes quantidades de excipientes a s®r utilizado para estabilizar os materiais produzidos.
A presente invenção proporciona uma nova abordagem para resolver os problemas associados com a técnica anterior por:
i) proporcionar uma nova abordagem para a separação durante o isolamento: de materiais produzidos por precipitação ou co-precipitação;
ii) permitir um melhor controlo das características das partículas;
iii) redução da utilização de agentes: tens ioati vos em 10 formulações, iv) apoiar a produção continua de partículas de apenasAPI, partículas de excipiente ou partículas que compreendem combinações de APIs e excipient.es (por exemplo, co-cristais ou dispersões sólido amorfo) com is tamanhos de partícula na micro e / ou nano-escala, e
v) sendo escalável para a produção em grande escala.
Sumário da invenção
De acordo com: um aspeto da presente invenção, é 2ó proporcionado um método para produzir cohtinuãmente partículas de componentes: Único e/ou partículas de multicomponente compreendendo os passos de.·
- preparar uma primeira solução que compreende: pelo menos um componente e pelo menos um solvente, e uma segunda as solução que compreende pelo menos um anti-solvente de pelo menos um componente compreendia na primeira solução ,-
- misturar a referida primeira solução e a referida segunda solução, por meio de um micro-reator ou mícrofluidização para produzir uma suspensão por
3C precipitação ou co-precipitação;
alimentar a reterida suspensão para um sistema de filtração para se obter uma corrente de concentrado;
- alimentar a referida corrente de concentrado para um secador por atomização;
s - atomizar a referida corrente de concentrado usando pelo menos um atomizador;
- secagem da referida corrente de concentrado atomizada para se obter partículas; e
- recolher as referidas partículas..
Outros aspetos da invenção referem-se a partículas de componente único, partículas muiti-componente, partículas de dispersões sólidas amorfas e partículas de co-cristais que. podem ser obtidas pelo método da presente invenção, e is composições farmacêuticas compreendendo as referidas partículas de componente único,. partículas mui ticomponente, partículas de dispersões sólidas amorfas e partículas de co-cristais.
Descrição das figuras
A Figura 1 é um diagrama de uma forma de realização do método da presente invenção.
A Figura 2 mostra os difratogramas: de XRPD e intensidade 25 normalizada (I) de A) co-cristais de carbamazepinasacarina, B) sacarina, C) carbamazepina.
A Figura 3 mostra uma imagem SEM de partículas de cocristal de carbamazepina-sacarina produzidas de acordo com 30 uma forma de realização do método da presente invenção.
A Figura 4 é um diagrama de uma forma de realização do
método da pres ente invenção, que compreende uma bomba para
alimentar a suspensão produzida para o sistema de
filtração.
A Figura 5: mostra imagens SEM das partículas de
fluticasona propionato produzidas em conformidade com uma forma de realização: do método da presente invenção (ContínuoA - Ai f das partículas de fluticasona propionato o produzidos através de um processo descontínuo de coprecipítação seguida de secagem por atomização (DescontínuoB - B) e partículas de fluticasona propionato estabilizadas çom um: agente tensioativo produzidas por um processo descontínuo de co-precipitação seguida, de secágem 5 por atomização (DescontínuoC - C).
A Figura 6: é um diagrama de uma forma de realização do método da presente invenção, que compreende uma bomba para alimentar a suspensão produzida para o sistema de o filtração e uma corrente de recirculação.
A Figura 7 ê uma imagem SEM de partículas propionato de fluticasona produzidas em conformidade com uma forma de realização do método da presente invenção.
s Descrição detalhada da invenção
Embora os métodos descritos no estado da técnica para a produção de partículas com: tamanhos de partícula na micro e / ou nano-escala já tenha combinado a precipitação por ánti-solvente líquido e secagem pôr atomização (ver Zhang o et al. , supra discutido), estes dois passos de processo foram operados em modo descontínuo. A combinação de precipitação por anti-solvente: líquido e secagem por atomização: sob a forma de um processo contínuo ê complexo por causa das diferenças nos caudais para a mesma escala.
s Por exemplo, a escala laboratorial, um micro-reator a ser utilizado para a precipitação por anti-solvente líquido: pode ter um caudal de 20 - 30 kg / h e um secador de atomização pode ter caudal de 1 kg / h.
ίο Além disso, o funcionamento de um secador por atomização diretamente a partir de precipitação por anti-solvente líquido diminui a eficiência do ciclone e consequentemente, o rendimento do processo, devido à baixa carga sólida à entrada do ciclone resultante do baixo teor de sólidos na suspensão resultante de precipitação ροχ· anti solvente líquido. Os inventores da presente invenção superaram este problema ao alimentar da suspensão a um sistema de filtração para se obter uma corrente de concentrado antes de alimentar a corrente de concentrado a: um secador por atomização. No entanto, a adição de um passo adicional para um método para a produção de partículas com tamanhos de partícula na micro e ./ ou nanoescala é contra-intuitivo uma vez que a adição de urna etapa adicional aumenta o tempo de residência, o que seria esperado para aumentar o tamanho de partícula.
Por conseguinte, os inventores da presente invenção tinham para ultrapassar os desafios técnicos para estabelecer o método contínuo da presente invenção.
Comparado com os métodos do estado da técnica, as vantagens da presente invenção incluem:
* As condições (por exemplo, energia de mistura, rãçío de solvente / anti-solvente) podem ser manipuladas para atingir as propriedades de partícula desejadas (por exemplo, tamanho de partícula, densidade, morfologia, forma polimórfica, cristalinidade, etc). Em particular, as condições do passo de precipitação ajudam a determinar o produto formado e as propriedades das partículas o r e c o .1hi das.
* As: partículas suspensas obtidas ou estão consistentemente num estado sólido cristalino, por exemplo, no caso de uma partícula de apenas-API ou um cocristal ou de forma consistente num estado sólido amorfo, is por exemplo, no caso de uma dispersão sólida amorfa.
f O tamanho das partículas obtidas está dentro da micro è ./ ou nano-escala, evitando o processamento sequencial que pode levar a mudanças de estado sólido (por exemplo, moagem).
* O método inclui. um passo de concentração para aumentar a percentagem de sólidos, diminuindo os custos e as exigências de energia durante o isolamento.
0 isolamento das partículas: é realizado por secagem por atomização, contribuindo assim para evitar alterações 25 nas propriedades das partículas.
- A forma e a morfologia das partículas podem ser ainda controladas por meio dos parâmetros do processo de Secagem, tal como o perfil de temperatura utilizado.
v o controlo do tamanho de partícula na micro e / ou nano-escala pode: ser conseguid sem a utilização ou com utilização limitada de agentes tensioativos ou polímeros.:
O método é adequado para se obter o produto na forma de partículas.
O método é realizado de forma contínua.
t O método é facilmente escalável.
termo dispersão sólida amorfa é definido como a 19 dispersão de, pelo menos, um API em uma matriz, no estado amorfo. A matriz pode compreender polímeros amorfos ou cristalinos, agentes tensioativos ou uma mistura de ambos.
termo apenas-API ê definido como partículas que compreendem pelo menos um API na ausência de excipientes.
as As partículas de apenas-API podem estar na forma cristalina ou amorfa.
O termo co-cristal é definido como um cristal muitiComponente de, pelo menos, duas: moléculas combinadas numa 2ó proporção estequiométrica, em que uma é o API e o outro o coformador, com as. duas moléculas a serem ligadas por meio de ligações de hidrogénio, interações de van dex- Waals ou interações η-π. O coformador pode ser outro API ou um excipiente, vitaminas ou aminoácidos farmacêuticos.
termo pureza de co-cristal é definido como uma medida da percentagem de conversão, de tal modo que uma percentagem de conversão: de menos de 100%· significa que outros reagentes (por exemplo, API e / ou excipientes) ou 30 outras formas (por exemplo, formas amorfas) estão presentes no produto final, como impurezas. Por exemplo, uma pureza de co-cristal de 7 5% significa que 7 5% das partículas mui t i-componente formadas compreendem o cristal muiti-componente desejado descrito no parágrafo acima e s 25% das partículas muiti-componente formados compreendem impurezas sob a forma de APIs, excipientes ou formas amorfas.
Numa forma de realização preferencial, o solvente e: o xo anti-solvente são selecionados de acordo com: a solubilidade do componente, e.g. API, e se aplicável, excipiente ou excipientes de interesse:.
termo solvente, de acordo com a presente invenção é um solvente ou mistura de solventes em que o componente, e.g.
API, e se for o caso, o excipiente ou excipientes de interesse são solúveis.
Q termo anti-Solvente, de acordo com a presente invenção to ê um solvente ou uma mistura de solventes: em que o componente, por exemplo API, e se for o caso, o excipiente ou excipientes de interesse, mostram uma solubilidade substancialmente inferior quando comparada com o solvente . De um modo preferido, o API e, se for o caso, 25 o excipiente ou excipientes de interesse, são substancialmente insolúveis ou insolúveis no 11 antisolvente”, Também pode ser desejável adicionar um agente de ajuste de pH a solução de anti-solvente, tal como hidróxido de sódio, ácido clorídrico, tampão tris ou 30 citrato, acetato, lactato, meglumina ou semelhantes.
Também pode ser desejável ajustar a temperatura da mistura de anti - solvente:.
No contexto de solventes e anti·· solventes, ô termo ''solúvel significa que de 10 a. 3 0 partes de solvente é necessário para dissolver 1 parte de soluto, o termo substancialmente menor solubilidade significa, que 100 a 1000 partes de solvente é necessário para dissolver 1 parte soluto, o termo “substancialmente insolúvel io significa que de 1000 a 10.000 partes de solvente ê necessário para dissolver 1 parte de soluto, e o termo insolúvel significa que mais de 10.000 partes de solvente é necessário para dissolver 1 parte de soluto. Além disso, nestas definições, os termos “partes de is solvente e “parte de soluto referem-se ao volume apropriado de solvente em mililitros por grama de soluto. No caso de partículas muiti-componente, o termo excipiente pode ser qualquer composto farmacêutico, tais como polímeros, agentes tensioativos, modificadores de 2 o superfície, açúcares, aminoáeidos.
A primeira solução usada no método da presente invenção pode compreender, pelo menos, um API, ou pode compreender zero, um ou mais de um excipientes, ou, o mesmo pode 25 compreender, pelo menos, um API e zero, um ou mais de um excipientes.
A segunda solução usada no método da presente invenção pode compreender, pelo menos, um API, ou pode compreender 3ó: zero, um ou mais de um excipientes, ou, o mesmo pode 1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 compreender, pelo menos, um API e zero, um ou mais de um excipientes,
De preferência, a concentração de sólidos na primeira e segunda soluções ê na gama de, mas não limitado a, de a 30% (peso / peso).
O termo micro-reação refere-se a uma tecnologia que envolve as reações físicas e / ou químicas dentro de ίο micro-reatores, micro-misturadores:, micro-canais ou qualquer outro componente compreendido dentro do domínio dos micro-fluídos. O termo microfluidizaçào engloba o processamento contínuo de fluído através desses microcanais, envolvendo elevada tensão de corte, cavitação e a is mistura uniforme na escala de meso- e micro-mistura.
De preferência, no caso de partículas multi-componente, a proporção de, pelo menos, um API para um ou mais de um excipiéhte varia desde 95 a 5% (peso / peso) para 5 a 95% 2 0 (peso ./ peso ): .
A primeira e segunda solução podem compreender agentes: tensioativos aniónicos, agentes tensioativos catiónicos e agentes tensioativos não iónicos. De um modo preferido, o 25 termo: tensioativo ê utilizado para descrever um: composto: químico que diminui a tensão de superfície (ou tensão interfacial) entre dois líquidos, ou entre um líquido e um sólido, por conseguinte, agentes tensioativos também são: conhecidos como modificadores de superfície. Os agentes ao tensioativos podem atuar como detergentes, agentes is molhantes, emulsionantes, agentes formadores de espuma, e / ou dispersantes.
Um diagrama do método da presente invenção é representado na Figura 1.
Numa forma de realização: preferida do passo de mistura / precipitação, a mistura ocorre sob condições controladas utilizando um micro-reator (21) para produzir uma xo suspensão. O micro-reator facilita altamente O contacto / interação molecular dentro de uma câmara de reação definida ou micro-canais para formar uma suspensão (12) por precipitação ou co-precipitação das substâncias nas duas soluções.
As soluções podem ser continuamente bombeadas para dentro da câmara de reação, onde são misturadas e permitindo-se a reação.
De preferência, a câmara de reação compreende um ou mais
Canais de diâmetro e tamanho bem: definidos. De preferência, o diâmetro, dos canais está na gama de 10 micrómetros a 4 0C micrómetros. Mais preferencia imante:, o diâmetro está na gama de 50 micrómetros a 200 micrómetros, 25 Em formas: de realização que utilizam mais do que um microreator, os micro-reatores podem estar dispostos em série ou em paralelo.
As soluções são bombeadas continuamente para a câmara de 30 reação, onde são misturadas permitindo-se a reação (reação de fluxo contínuo). 0 micro-reator (21) pode ser um reator de f1uxo contínuo.
A primeira solução (11) e urna segunda solução (10) são alimentadas a uma ou. mais bombas intensificadores (20) a velocidades individualmente controladas. A interação entre os componentes' presentes na primeira e segunda soluções ê substancialmente impedida: antes da pressurização com as bõmbas intensificadoras, controlando, por exemplo, razões ίο de mistura, e a pressão do processo.
A razão de anti-solvente para solvente é dependente das caracteristicas dos solventes e dos componentes presentes na primeira &. segunda soluções, tais como a capacidade de 15 sobressaturação dos solventes e a velocidade de precipitação dos componentes. A razão deve ser otimizada para controlar as caracteristicas de partícula (por exemplo, tamanho de partícula, densidade:, morfologia,, forma polimórfíca, cristalínidade, etc). Numa forma de .2 0 realização preferida:, a razão de anti-solvente para solvente pode variar de entre 1:1 a 40:1, opcionalmente entre 1:1 a 1:25.
Seguidamente, a primeira solução (11) e a segunda solução 25 (10) são pressurizadas numa corrente combinada com uma ou mais bombas intensificadoras (20) para o micro-reator (21.) , fazendo Com que. os componentes presentes na primeira e segunda soluções interajam dentro do micro-reator a um nível de escala nano. A seleção da razão de mistura, a pressão do processo e concentração de sólidos deve ser otimizada para alcançar o tamanho de partícula desejado.
A primeira solução pode ser combinada com a segunda s solução, a uma pressão suficiente para provocar a interação de pelo menos um componente, pelo menos um solvente, pelo menos um anti-solvente e quaisquer reagentes adicionais presentes nas soluções; è alimentada a um ou mais canais num micro-reator de tal modo que o lo pelo menos um componente, pelo menos um solvente:, pelo menos um anti-solvente e quaisquer reagentes adicionais presentes nas soluções reagam para formar uma suspensão de partículas por precipitação ou co- precipitação.
A pressão pode estar na gama de desde .1 bar a 3500 bar, opcionalmente desde 20 a 3500 bar, a partir de 100 a 3000 bar, ou desde 300 bar a 2500 bar.
No passo seguinte, a suspensão (12) ê alimentada, sl um 20 sistema de filtração (22) para aumentar a concentração de sólidos e se obter uma corrente de concentrado (14) . Uma bamba pode ser utilizada para transportar a suspensão a partir do pelo menos um micro-reator para o sistema de filtração. De preferência, o sistema de filtração (22) 2 5 compreende um sistema de filtração de fluxo tangencial., um sistema de filtração de fluxo cruzado (cross-flow) ou qualquer outro sistema semelhante conhecido pelos peritosna matéria que permite a concentração contínua de uma suspensão por filtração, microfiltração,
3Q ultrafiltração, diafiltração ou nanofiltração. Nas formas de realização em que o sistema de filtração compreende pelo menos um sistema de membrana de fluxo cruzado, o tamanho de poro das gamas de membrana pode variar de 1 nanõmetros a 100 micrómetros, de preferência, de 1.0 5 nanõmetros a 1 micrómetros. Na forma de< realização em que o sistema de filtração compreende pelo menos um sistema de membrana de fluxo cruzado este pode compreender uma membrana de folha plana de fluxo cruzado, uma membrana de fluxo cruzado tubular, uma membrana de espiral de fluxo cruzado, uma membrana de fibras ocas de fluxo cruzado, e / ou uma membrana de cassete de fluxo cruzado. De preferência, a membrana é uma membrana de cassete de fluxo cruzado. O sistema de membrana de pelo menos um de fluxo çruzado pode compreender um tipo de membrana de micro15 peneiro inorgânico (inorganic microsieve) de fluxo cruzado ou de uma membrana de via-gravada polimérica (polymeric track-etched) de fluxo cruzado. As membranas utilizadas no sistema escolhido devem ser selecionadas para minimizar a perda de produto. Dm ou mais sistemas de filtração, por ao exemplo vários .sistemas de filtração de fluxo tangencial, podem ser usados em série ou em paralelo.
De um modo preferencial, um tanque tampão opcional é usado para descarregar a suspensão (12) após a micro-reator 25 (21). Em formas de realização incluindo um tanque tampão.
De um modo preferencial, uma bomba opcional é utilizada para transportar a suspensão a partir do tanque tampão opcional para o sistema de filtração (22).
A corrente de permeado (13) é essencialmente livre de 3 0 produto e, por conseguinte,: descartada.
De um modo preferencial, um segundo tanque tampão opcional é usado para descarregar a corrente de concentrado (14) depois de o sistema de filtração (22). Uma porção da corrente de concentrado (14) pode ser opcíonalmente recirculada ao sistema de filtração (22).
Uma bomba. pode ser utilizada para transportar a corrente de concentrado (14) para um atamízador. O caudal de ro alimentação ajuda a determinar a velocidade de secagem das gotas, e por conseguinte deve ser ajustado dependendo da composição da corrente de concentrado (14).
A atomização pode ser promovida utilizando tipos is específicos de atomizadores, tais como, mas não limitado a, atomizadores de tipo rotativo, atomizadores de pressão, atomizadores de dois fluidos ou atomizadores de ultrasons. A atomização ajuda a evitar a agregação das partículas e condições de atomização preferidas promovem 20 gotículas muito pequenas.
A secagem por atomização pode ser realizada numa câmara de secagem (23) e pode ser promovida por uma corrente de gás de secagem (15). A corrente de gás pode ser co-corrente ou 25: contra- corrente com respeito: à direção do fluxo de concentrado atomizado. A corrente de gás pode compreender azoto, ar, dióxido de carbono ou suas combinações. A temperatui_a do gás de entrada ajuda, a determinar a velocidade de secagem das gotículas, e: por conseguinte deve ser ajustada dependendo da composição da corrente de concentrado (14).
Numa forma de realização preferida, um ciclone de alta s eficiência (24) pode ser usado para recolher as micro e/ou nanopartículas produzidas e/ou as micro e/ou nanopartículas podem ser recolhidas usando filtros.
O método da presente invenção pode ainda compreender o ia passo de arrefecimento ou de temperamento das correntes combinadas após interação dentro do micro-reator (21). As correntes combinadas podem ser arrefecidas ou temperadas por meio de qualquer método conhecido: na técnica, tais corno, mas não limitado a, métodos que utilizam de um 15 permutado! de calor ou uma torre de temperamento.
Um composto orgânico para utilização como o pelo menos um componente no método da presente invenção pode ser qualquer entidade química orgânica cuja solubilidade ao diminui de um para outro solvente. Este composto orgânico é de preferência um ou mais APIs. Exemplos de APls preferenciais incluem, mas não estão limitados a, compostos ativos fracamehte solúveis, termolabeis, compostos com uma fraca estabilidade, ou APls que requerem 25 tamanho de partícula pequeno é densidades elevadas.
No contexto do pelo menos um componente, a definição de compostos de baixa solubilidade’', pouco solúvel'’ e fracamente solúvel em. água corresponde a do sistema de classificação biofarmacêutico, BCS (do inglês 30 Biopharmaceutical Classification System). De acordo com o
BCS, os compostos podem ser divididos em quatro classes, em relação a solubilidade (de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos) e permeabilidade intestinal. Classe Ilt compostos que possuem alta permeabilidade e alta 5 solubilidade; Classe II: compostas que possuem altapermeabilidade: e baixa solubilidade; Classe III: compostos que são caracterizados por baixa permeabilidade e alta solubilidade e da classe IV: compostos que possuem baixa permeabilidade e baixa solubilidade. Os compostos pouco io: solúveis correspondem à Classe li: e Classe TV.
Exemplos de compostos de reduzida solubilidade destacamse, mas não se limitam, a: agentes anti-fúngicos: como intraconazole ou fãrmacos semelhantes tais como 15 fluoconazole, terconazole, kecoconazole e saperconazole;
fãrmacos anti-inflamatórios, tais como griseofulvina e compostos semelhantes (e.g. griseoverdina); fármaco antimalária (e.g. Atovaquone); inibídores da proteína cinase tais como Afatinib, Axitiníb, Bosutinib, Cetuxímab, ao Çrízotinibe, Dasatinib, Erlotinib, Fostamatinib, gefitihib, Ibrutinib, Imatinib, Zemurasenib, Lapat-inib,
Lenvatinib:, Mubritinib ou nilotínib; moduladores do Sistema imunitário (por exemplo, ciclosporina); fãrmacos cardiovasculares (por exemplo, digoxina e 25 espironolactona); ibuprofeno; esteróis ou esteróides;
fãrmacos de entre o grupo que inclui danazol, aciclovir, dapsona, indinavir, nifedipina, nitrofurantíon, phentytoin, ritonavir, saquinavir, sulfametoxazol, ácido valpróico, trimetropina, acetazolamida, azatioprina, ácido 30 iopanóico, ácido nalidíxico, Nevirapina, praziquantel, rifampicina, albendazol, amitrptyline, artemeter:, lumef antrina , cloropromaz ina, ciprof loxacina, clof azimina, efavirenz, iopinavir, ácido fólico, glibenclamida, haloperidol, ivermectina, mebendazol, Niclosamida, 3 pirantel, pirimetamina, retínol, sulfadiazina, sulfasalázina, triclabendazole, e cinarizina.
Da lista de grupos de compostos preferenciais destacam-se, mas não se limita, fármacos ou compostos bíoativps do 10: grupo dos inibitores da ACE, hormonas adenohypophoseal, agentes de bloqueio de neurónios adrenérgicos, esteróides adrenocortiçais, inibidores da biosíntese de esteróides ádrenocorticais, agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos, agonistas alfa-adrenérgicos select ivos, 15 analgésicos, antipiréticos e anti- inflamatórias, androgéneos, anestésicos, agentes anti-androgénios, antiaddictive, agentes anti-arrítmicos, agentes antiasmáticas, agentes: anticolinérgicos, agentes: antiGolinesterase, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, 20 agentes anti-diarreicos, anti-eméticos, agentes antidiuréticos e procinéticos, agentes anti-epilépticos, antièstrogénios, agentes antifúngicos, agentes antihipertensores, agentes antimicrobianos, agentes antienxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentes 25 antineoplãsicos, agentes antiparasitários, agentes antiparkínsons, agentes antiplaquetários, ant iprogestinas, ágentes antitireoidianos, antitússicos, agentes antivirais, antidepressivos, azaspi.rodecanediones, barbitúricos, benzodiazepínicos, benzothiadiazides, 30 agonistas beta-adrenérgicos, antagonistas beta2 4 adrenérgicos, agonistas beta.sub.2-adrenérgicos seletivos, sais biliares, agentes que afetam o volume e composição de fluidos corporais, butirofenonas, agentes que afetam a calcificação, bloqueadores do canal de cálcio, drogas 5 cardiovasculares, catecolaminas e drogas s impa t i c omimé tica s, agonistas co1iné rg i cos, c o 1 ine stera se ré ati va do r e s, ag e nt e s dermat o1õg i cos, diphenylbutylpiperidihes, diuréticos, alcaloides da cravagem, estrogéneos, agentes de bloqueio ganglionar, io agentes estimulantes gangliónicos, hídantoínas, agentes para controlo da acidez e tratamento de úlceras, pépticas, agentes hematopoiéticos, histaminas, antagonistas da histamina, antagonistas de: 5-hidroxitriptamina, drogas gástrica para o tratamento de hiperlipoproteinemia, is hipnóticos e sedativos, agentes imunosupressores:, laxantes, metilxantinas, iníbidores da monoamina oxidase, agentes bloqueadores neuromusculares, nitratos orgânicos, analgésicos cpiôides e antagonistas, enzimas pancreáticas, fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes para o 20 tratamento de distúrbios psiquiátricos, retinóides, b.loqueadorés de canais de sódio, agentes para espasticidade e espasmos musculares agudos, succinimidas, tioxantinaS:, agentes tromboli ticos, agentes da tiro ide, antidepressivos tricíclicos, inibidores do transpórte 25 tubular de compostos orgânicos, drogas que afetam a mobilidade uterina, vasodilatadores, vitaminas e
Semelhantes, sozinhos ou em combinação.
Os exemplos do composto farmacêuticos ativos preferenciais incluem, mas não estão limitados a, propionato de fluticasona e carbamazepina.
0 solvente utilizado no método de acordo com a presente invenção, é de preferência um solvente ou mistura de solventes nos quais pelo menos um componente, preferenciãlmente o API, ê pelo menos parcialmente solúvel..
lo.
Incluí-se, mas não se limita, como exemplos de solventes, água, acetona, cloreto de metilo, dimetiiformãmida, metanol, etanol, dimetil sulfóxido, metiletilcetona, dimetilacetamida, acido láctico, isopropanol, 3-pentanol, 15 n-propanol, glicerol, but.iie.no gli.col, etileno glicol, propileno glicol, dimetilo isosorbido, tetra-hídrofurano, 1,4-dioxanepolyetileno glicol, polietileno ésteres de glicol, sorbitanos de polietilenoglicol, éteres monoa 1 qu í 1 í c o s de pol i e t i 1 e nog 1 i c o 1, po 1 i p r op i .1 eno g 1 i co 1, 20 alginato de pólipropileno, butanodiol ou uma mistura dos mesmos.
O anti-solvente, de acordo com a presente invenção, pode ser miscível ou não miscível com o solvente da primeira 25 solução, e pelo menos um API e um ou mais de um excipiente que podem estar presentes na primeira solução têm uma baixa solubilidade ou são completamente insolúveis aquando da mistura. O anti-solvente preferido é, mas não exclusivamente, uma solução aquosa.
0
Polímeros adequados para uso na presente invenção inçluemse, não exclusivamente, éster de celulose, éter de celulose, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, álcool polivinílico, s polímero de acetato de vinilo, oligossacárido, polissacárido, hidroxipropi '1 celulose, polivinilpirrolidona, hídroxialquilceluloses, hy dr oxy a 1 ky 1 a 1 ky 1 c e 11 u 1 o se, hi drox iprop i Ime t. i .1 c e lul os e, ftalato de celulose, succinato de celulose, acetato 10 ftalato de celulose, ftalato de hi droxi p rop i Ime tiIcelulose, hi dr oxip r op iImet i1celu1ose succinato de etilo, oxido de. pol ie ti leno, Óxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno e óxido de propileno, ácido metacrilico / acrilato de etilo, ácido 15 metacrilico / metacrilato de metilo, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, metacrilato de butílo / 2dimetilaminoetil metacrilato, poli (acrilato de hidroxialquilo), poli (metacrilato de hidroxialquilo), gelatina, copolímero de acetato de vinilo e ácido ao crotõnico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolisado, carragenano, galactomanano, gomas de alta viscosidade ou goma de xantanp, ou qualquer combinação dos mesmos.
Exemplos de outros excipientes incluem aqueles que possuem 25 peio menos um grupo funcional selecionado a partir de:
tioéter, álcool, tiol, aldeído, cetona, tiocetona, nitrato de éster, fosfato de éster, tiofosfato, éster, tioéster, sulfato de éster, ácido carboxílico, ácido fosfõnico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, amida, amina primária, 3Q amina secundária, amónia, amina terciária, iraina, tiocianato, cianamida, οχima, nitrilo, diazo, organohalogenados, nitro, anel S-heterocíclico, tíofeno, anel Nheterocíclico, pirrole, anel O-heterocíclico, furano , epóxido, peróxido, ácido hidroxâmico, imidazole e 5 piridina.
As partículas que podem ser obtidas pelo método da presente invenção incluem partículas de componente único, partículas muiti-componente, partículas de dispersões lo solidas amorfas e partículas de co-cristais e podem: ter um tamanho de partícula variando da nano-escala até ã microescala. Estas partículas podem compreender desde 5 até 100% (peso / peso): , opcional mente desde 5 a 95% (peso / peso) , de pelo menos um API e desde 95 até 5% (peso: / 15 peso) de um ou mais de um excipiente e / ou pode ter uma densidade aparente na gama de desde 0,1 g / ml a 1,0 g / ml. As partículas de componente único, partículas de muiti-componente, partículas de dispersões sólidas amorfas e partículas de co-cristais podem ser formuladas em co composições farmacêuticas e podem ser utilizadas: como um medicamento.
Partículas de componente: único e partículas de multicomponente que podem ser obtidas pelo método da presente 25 invenção podem compreender de 0% de um agente: tensioativo ou uma percentagem superior a 0% de agente tensioativo. Q tamanho de partícula das partículas de componente único e
de partículas de mu1ti -componente podem variar de 50
nanómetros a 10 micrómetros, opcionalmente déí 3 de 50
30 nanómetros a 2 micrómetros, de 50 nanómetros a 1
micxómeti'o, ou de 50 nanómetros a 800 nanómetros. As partículas de componente único ou partículas de multicomponente podem ser usadas para aumentar a bi©disponibilidade de uma API, tal como a carbamazepina.
O tamanho de partícula das partículas de dispersões sólidas amorfas que podem ser obtidas pelo método da presente invenção pode variar de 50 nanómetros de 1 micrómetros, opcionalmente desde 50 nanómetros a 800 io nanómetros. As partículas de dispersão sólida amorfa podem ser usadas para aumentar a biodisponibilidade de um API.
Exemplos de formas farmacêuticas para administração de dispersões sólidas amorfas sintetizados de acordo com o método da presente invenção podem incluir formas de 15 dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pastilhas ou pós. As composições obtidas podem ter um desempenho melhorado, incluindo, mas não exclusivamente, a supersaturação, biodisponibilidade, melhora a taxa de dissolução, libertação controlada ou 20 mascarar o sabor.
O tamanho de partícula das partículas de co-cristais que podem ser obtidas pelo método da presente invenção pode variar de 50 nanómetros a 10 micrómetros:, opciohalmente 2s desde 50 nanómetros a 2 micrómetros. A pureza de cocristais pode ser, pelo menos 50% (peso / peso) , opcionalmente, pelo menos 75% (peso / peso) , ou, pelo menos 90% (peso / peso). As partículas co-cristais podem ser usadas para aumentar a solubilidade aquosa, biodisponibilidade, higroscopicidade, estabilidade e / ou sabor de um API.
Um perito na. matéria que pretende preparar qualquer partículas de dispersão sólida amorfa ou partícula de cocristal selecionaria, êxcipièntes que permitem quer a formação de uma dispersão de pelo menos um APT. em uma matriz ou de um cristal dé mui t i-componente de pelo menos duas moléculas combinadas numa relação estequiométrica em 10 que uma é o API e o outro o cofõrmador, como descrito acima. Por exemplo, o per.i tona matéria que procura preparar um co-cristal de partículas, selecionaria excíplentes que possuem uma interação intermoleçular favorável com a API, que promovem, ligações de hidrogénio, is interações de van der Waal.S: ou interações n-π. Além disso, o perito na matéria poderá ajustar a proporção do solvente para o anti-solvente e as concentrações das primeira e segunda soluções para ajudar a produzir os produtos desejados.
Exemplo 1
Carbamazepina (3,19 g) e sacarina (2,47 g> foram: dissolvidos numa proporção molar de 1:1 em metanol (119 gj- Agua des.ionizada foi utilizada como o anti-solvente.
Uma massa de água desionizada que corresponde a duas vezes a massa do solvente: foi medida.
Co-precipitação de co-cristais foi realizada utilizando um processador reacional de micro-fluidizaçãQ (Microfluidics, Modelo MRT CR5) que compreende uma câmara com 75 30 micrómetros de diâmetro: de canais de reação, seguido de um módulo de processamento auxiliar com 200 micrómetros de diâmetro de canais de reação. A bomba peristáltica foi regulada para manter uma proporção de 1:2 de anti-solvente e solvente. A bomba intensificando foi regulada para impor 5 Uma pressão de 1379 bar.
A suspensão resultante foi alimentada a um filtro de fluxo cruzado com uma membrana de poros de 0,47 micrómetros, A suspensão foi também analisada por difração de raios-X pó (XRPD) e apresentava a forma cristalina de co-cristais de io carbamaxepina-sacarina como descrito por Portei III et al.
(Crystal Growth & Design, 2008, 8, 14-16). A Figura 2 mostra a. análise de XRPD dos co-cristais e as matériasprimas correspondentes. O produto obtido tinha a mesma forma cristalina pretendida de co-cristal carbamazepina 15 sacarina que foi obtida antes da secagem.
Exemplo 2
Propionato de Fluticãsona (6; g) foi dissolvido em acetona (476 g) . .Água desionizada foi utilizada como o anti“ to solvente. Uma massa de água desionizada correspondente a dez vezes a massa do solvente foi medida.
A Figura 4 é um diagrama de uma forma de realização do método da presente invenção, cuja forma de realização foi utilizada neste exemplo. Nesta forma de realização, uma bomba é utilizada para alimentar ã suspensão ao sistema de filtração.
A precipitação sob a forma de partículas de API foi 30 realizada utilizando um processador reacional de micro3'1 fluidização (Microfluidics, Modelo MRT CR5) que compreende uma câmara com 75 micrómetros de diâmetro de canais de reação, seguido de um módulo de processamento auxiliar com 200 micrómetros de diâmetro de canais de reação. A bomba.
peristáltica foi regulada para manter uma proporção de 1:10 de solvente (10) e anti-solvente (11) . A bomba de amplificação (20) foi configurada para aplicar uma pressão de 1379 bar.
ίο Â suspensão resultante foi continuamente alimentada a um ianque tampão (22) sob agitação a um caudal de 560 mL· / min. O nível do tanque tampão (22) foi mantido constante durante a operação. A saída do tanque tampão foi ç.ontinuamente alimentada por uma bomba (23) a um caudal de
50 ml / min ao sistema de filtração de fluxo tangencial
Cogent Ml (24) que compreende uma cassete Pellicon com um tamanho de poro de 0,22 micrómetros e uma área de filtração de 0,1 m2 para obter o concentrado. O concentrado (14) foi continuamente fornecido a um segundo to tanque tampão (25) sob agitação. O nível do segundo tanque tampão (25) foi mantido constante durante a operação. A saída do tanque tampão (17) foi alimentada continuamente a um secador por atomização à escala laboratorial (27) (Buchi, modelo B-290) usando uma bomba peristáltica (não mostrada na Figura). O secador por atomização à escala laboratorial (27) foi equipado com um atomizador de dois fluidos, a fim de atomizar e secar a suspensão (17). Azoto em co-corrente (18) foi usada para promover a secagem após a atomização. 0 secador por atomização (27) foi operado em modo de ciclo aberto (isto é, sem a recirculação do gás de
Secagem) com um caudal de alimentação de 10 ml· / min e uma temperatura de secagem de 80°C,
G produto isolado (ContínuoA) foi caracterizado por SEM para a determinação do tamanho de partíçula, Uma imagem 5 representativa das partículas é mostrada na Figura S (ContínuoA).
para fins de comparação, dois outros ensaios (DescontínuoB e DescontínuoC) foram realizados utilizando a tecnologia 10 micro-reação seguido por secagem por atomização. No que diz respeito ao DescontínuoB, as condições de preparação de solução e precipitação foram semelhantes à produção de ContínuoA, mas a suspensão (12) foi recolhida num recipiente e fornecida sob agitação a uma unidade de is secagem por atomização nas mesmas condições que para
ContínuoA. No que diz respeito ao DescontínuoC, f lutiçasona propicnato (3 g) e Poloxamer 188 (3 g) , um tensioativo, foram dissolvidos em acetona (4 76 g) . Os métodos de precipitação e secagem foram efetuados como no 20 DescontínuoB. O tamanho de partícula dos produtos isolados foi caracterizado por SEM. Como: apresentado na Figura 5, micro e nano-tamanho de partículas com uma ampla distribuição de tamanho de partícula foram obtidas no produto DescontínuoB. Esta larga distribuição de tamanhos 25 de partícula pode ser explicada pelo longo tempo de secagem, e consequentemente o tempo de envelhecimento, da suspensão produzida. No que diz respeito ao produto DescontínuoC, as partículas têm um tamanho semelhante, mas com uma distribuição de tamanho de partícula estreita, 30 devido à adição do agente tensioativo na formulação. 0 surfactante é capaz de evitar
OS fenómenos de amadurecimento de Oswald durante o tempo de secagem da suspensão. Finalmente:, as partículas têm como ContínuoA estreita distribuição de tamanho de partícula como 5 DescontínuoC, mas sem qualquer dependência surf actante.
Esta distribuição do tamanho de partículas apertada pode ser explicado pelo curto tempo de permanência da suspensão no método contínuo utilizados na produção ContínuoA.
Exemplo 3
Propionato de Fiuticasona (6 g) foi dissolvida em acetona (4 76 g) . Água desionizada foi utilizada como ó antisolvente. Uma massa de água des.ionizada correspondente a dez vezes a massa do solvente foi medida.
A Figura 6 é um diagrama de uma: forma de realização da presente invenção, cuja forma de realização foi utilizado neste exemplo. Nesta forma de realização de uma bomba é utilizada para alimentar a suspensão para o sistema de filtração.
A precipitação sob a forma de partículas de API foi realizada utilizando um processador reacional de microfluidização (Micrôfluidics, Modelo MRT CR5) que compreende uma câmara com 75 micrómetros de diâmetro de canais de 25 reação, seguido de um módulo de processamento auxiliar com
200 micrómetros de diâmetro de canais de reação. A bomba peristáltica (não mostrada na Figura) foi regulada para manter uma proporção de 1:10 de solvente (11.) e o antisolvente (10) . A bomba de intensificadora (20) foi configurada para aplicar uma pressão de .1379 bar.
A suspensão resultante foi continuamente alimentada a um tanque tampão (22) sob agitação a um caudal de 560 mL / min. O nível do tanque tampão (22) foi mantido constante.
:s durante a operação. A saída do tanque tampão (.13) foi alimentada continuamente o sistema de filtração de fluxo tangencial Cogent Ml compreendendo uma cassete Pelliçon (24) com um tamanho de poro de 0,22 micrómetros e uma área de filtração de 0,1 m2, usando uma bomba (23) a um caudal ίο de 52 mb / min, para se obter o concentrado (14.) < O referido concentrado foi continuamente fornecido a um segundo tanque tampão (25) sob agitação. 0 nível do segundo tanque tampão (25) foi mantido constante durante a operação. 0 segundo tanque tampão (25) dispõe de duas 15 saídas: corrente de recirculação (16) a um caudal de 42 ml / min que alimenta o um tanque tampão (22) pela bomba (26), e outra corrente de saída (17), que alimenta com um secador por atomização à escala laboratorial (27) (Buchi, modelo B-290) usando uma bomba peristáltica (não mostrada 20 na Figura).
secador de atomização de laboratório (27) foi equipado com um atomizador de dois fluidos, a fim de atomizar e secar a suspensão (17) . Azoto em co-corrente (18) foi
5 usado para promover a secagem após a atomização:, Q secador por atomização (27) foi operado em modo de ciclo aberto (isto é, sem a recirculação do gás de secagem) com um caudal de alimentação de 10 ml i min e uma temperatura de secagem de 80 °C,
0 produto isolado foi caracterizado por SEM para a determinação do tamanho de partícula. Uma imagem representativa das partículas é mostrada na Figura 7. AproKimadamente foram obtidas partículas de escala micro e nano. Comparando-se as partículas obtidas, como mostrado na Figura 7 para as partículas do produto contínuo, obtido no Exemplo 3, conforme mostrado: na Figura 4A, parece que o tamanho de partícula não foi afetado pelo aumento do tempo de residência, devido à corrente de recirculação (16.) .

Claims (2)

  1. Reivindicações
    Um método de acordo com qualquer urna das r e 1 v i n di ca ç õ e s a n t e r i o r e s, caracterizado por a mi cr o f 1 u í d i z aç ão ser e f e t u a da usando pelo menos um mrcrcreator., e os micro-reatores estarem dispôs tos era série ou em paralelo.
    8. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a microfluidização ser efetuada usando pelo menos um microreator, e o micro-reator ser um reator .de fluxo contínuo.
  2. 3. Ora método de acordo cora qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a primeira solução set combinada com a segunda solução, a uma pressão suficiente para provocar a interação do pelo menos um componente, pelo menos um solvente, pelo menos uri antisolvente e quaisquer reagentes adicionais presentes nas soluções; e alimentada, a um ou mais canais num microreator de tal modo que o pelo menos um componente, pelo menos um solvente, pelo menos um anti-solvente e quaisquer reagentes adicional presente nas soluções reajam para formar uma suspensão de partículas, por precipitação ou ç o—ρ r e c. i. p i taça o.
    Um método de acordo osç quaiguer uma: da
    ração.
    |:Uhl||smêi:ie:dll|s:d|llll|t:df::ÍdllllÍd:Ílllla:iaÍ:gl:Írllll®álB i n d 1 c a ç ô e a p r e e e d ente s, c a r a o t é r .1 z ad ó: p o r <..· a is t e m flItrácâo cóspreender pelo menos am slsúema d ração de fluxo tangencial ou pelo ítents um sistema d
    Um método de a-cor do com a rei v i n d i c a ç ã o caracterísado por a corrente de gás ser de co-corrente óu contra-corrente com respeito à direção do fluxo de c o n c e n t r a do a t om i z a d o.
    19. Um método de acordo com a reivindicação 17 ou 1§:, caracterizado por a corrente de gás compreender azoto, ar, diôxido de carbono ou uma combinação dos mesmos.
    20. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracxerinado pela obtenção de partículas de componente uhico ou particulas muiticomponente, compreenderem desde 5 a 95% (pese· / peso) de pelo menos um API e desde 95 até 5% (peso / peso) de um Ou mais do que u.m excipiente.
    21. Um método de acordo com a reivindicação 20, caraoterizado por compreender a. obtenção de partíçulas cômpreendendó 0% de um agente tensdoativo ou mais do que 0% de agente tens loa r. ivo.
    22. Ura método de acordo cora a reivindicação 20 ou 21, caracterizado por as partículas obtidas terem um. tamanho de partícula variando da nano-escala até á micro-escala«
    23. Uso método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado por as partículas obtidas: compreenderem propioriat© de f 1uti casona.
    24. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22 caracterizado por compreender a obtenção de uma composição farmacêutíça de partículas de componente único ou partículas multi-componente e por compreender partículas de componente único ou partículas
    25. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22 caracterizado pela obtenção de dispersão sólida amorfa partículada compreendendo desde 5
    a 95% (peso / peso) de pelo menos um A?I e desde 95 até 5% (peso: / peso) de iúdi ou mais do que um. exc iplente, 2 6., Um método de de acordo com a rc 1 vi: adicação 25, caracterizado por a s partículas iitéi temiiiúp: llltãmãhhq::: de pa r t 1cu 1 a. var i ando da nano-escala até laúmicr o-escala.
    ¢5
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