PT109117A - Complexação de ingredientes ativos farmacêuticos em contínuo - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPLEXO DE PELO MENOS UMA CICLODEXTRINA E PELO MENOS UM INGREDIENTE ATIVO FARMACÊUTICO COMPREENDENDO OS SEGUINTES PASSOS: A. PREPARAÇÃO DA PRIMEIRA SOLUÇÃO COMPREENDENDO PELO MENOS UMA CICLODEXTRINA E PELO MENOS UM SOLVENTE; B. PREPARAÇÃO DA SEGUNDA SOLUÇÃO COMPREENDENDO PELO MENOS UM INGREDIENTE ATIVO FARMACÊUTICO DISSOLVIDO, PARCIALMENTE DISSOLVIDO OU EM SUSPENSÃO; C. MISTURA DA PRIMEIRA E SEGUNDA SOLUÇÕES ATRAVÉS DE UM SISTEMA DE MICROFLUIDIZAÇÃO PARA PRODUZIR UMA SOLUÇÃO E/OU UMA SUSPENSÃO DE PELO MENOS UM COMPLEXO; D. ISOLAMENTO DA SOLUÇÃO E/OU SUSPENSÃO E/OU OPCIONALMENTE UM PROCESSO DE SECAGEM DA MESMA, E; E. OPCIONALMENTE, RECOLHA DO COMPLEXO SOB A FORMA PARTICULADA. O PROCESSO DA PRESENTE INVENÇÃO APRESENTA RENDIMENTOS DE COMPLEXAÇÃO SUPERIORES, COM MENORES TEMPOS DE PROCESSO COMPARATIVAMENTE COM OS PROCESSOS DE COMPLEXAÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA. OS COMPLEXOS CICLODEXTRINA/INGREDIENTE ATIVO FARMACÊUTICO OBTIDOS PELO PROCESSO DA PRESENTE INVENÇÃO APRESENTAM DISSOLUÇÃO E/OU BIODISPONIBILIDADE MELHORADA.
Description
Descrição
Complexação de ingredientes ativos farmacêuticos em contínuo Área de Invenção A presente! invenção está no geral x' e 1 a c i ona da com complexos de ingredientes: ativos f armacêut icos, em particular ; aqueles que se base iam em uma ou ma is cíclodextrínas, e em processos otimizados para a produção de, tais complexos.
Contexto da invenção vários ingredientes ativos farmacêuticos tim baixa solubi 1 idade em água pelo que reduz a sua dissolução nos fluidos corporais e consequente bíodisponíMlidáde in vivo. Atualmente podem ser utilizadas várias técnicas para ultrapassar este problema, como por exemplo, a produção de dispersões sólidas amorfas, de co-cristais, pela formação do sal ou por complexação com ciclodextrinas. Cíclodextrínas são olígosacãridos cíclicos de 6, 7 ou 8 unidades repetitivas, com um diâmetro crescente da cavidade hídrofobica. Podem ser designadas respetivamente por alfa, beta ou gama dependendo do numero de unidades repetitivas. As cíclodextrínas podem ser, por exemplo, preparadas por conversão enzímática de amido. Os seus grupos externos são hídrofílicos e podem ser quimicamente modificados, enquanto a sua cavidade inferna pode ser hidrof óbi ca :f: permi t indo a inc iusào de mol eçul as lipofxliçastais como, ingredientes ativos farmacêuticos apresentando baixa solubilidade em água.
Descrição
Complexação de ingredientes ativos farmacêuticos em contínuo Área de Invenção A presente invenção está no geral relacionada com complexos de ingredientes ativos farmacêuticos:, em particular i aqueles que se baseiam em uma ou ma is etclodextrinas, e em processos otimizados para a. produção de tais complexos.
Contexto da;invenção Vários ingredientes ativos farmacêuticos têm baixa solubilidade: em água pelo que reduz a sua dissolução nos fluidos corporais e consequente biodi sponifoi1idade in vivo.. Atualmente podem, ser utilizadas várias técnicas para ultrapassar· este problema, como por exemplo, a produção de dispersdes solidas amorfas, de co-cristars, pela formação do sal ou por complexação^ com. cic 1 odextrinas .
Cic1odextrinas são oliaosacáridos cíclicos de 6, 7 ou 8 unidades repetitivas, com um diâmetro crescente da cavidade hidrofóbica. Podem ser designadas respetivamente por alfa, beta ou gama dependendo do número de unidades repetitivas . As cic 1 ode;<trinas podem ser, por exemplo, preparadas por conversão enzímãtica de amido. Os seus grupos externos são hidrofílicos e podem ser quimicamente modificados,: enquanto a sua cavidade interna pode ser hidrofóbica, permitindo a inclusão de moléculas lipofíIrcas, tais como, ingredientes ativos farmacêuticos apresentando baix.a solubilidade em água. & inclusão de ingredientes ativos farmacêuticos: com baixa solubilidade em agua na cavidade interna das cíc1©dextrinas ou a formação de um. complexo ingrediente ativo farmacêutíco/ciclodextrinas origina um composto com dissolução melhorada em água a nos fluidos corporais, e eonsequentemente maior teodisponibílldade in vivo.
Uma descrição ma is detalhada sobre as vantagens e aplicações das c i c 1 ode. x t r inas para ultrapassar o atual desafio de baixa so1ubi1idade/biodisponxbi1idade pode ser encontrada pela literatura, nomeadamente na publicação "Cic 1 odextrinaS;? com.o adj uvan.te têdUaI©gre© para melhorar uma biadisponibilidada dé fãrmacos", Lima Uuedes et a .1.. , 2008. Este artigo de i'evísão descreve, em termos gerais, a importância da utilização de ciclodextrinas como excipiert.es : farmacêuticos ao longo dos últimos anos, descreve em detalhe os principais derivados químicos das ciclodextrinas, o seu mecanismo de eomplexaçao, bem como suaS: implicações b.iof.armacêuticas e toxicológicas:, O método ma is utilizado para a formação de complexos de ingredientes ativos farmacêufci.cos/ciclodextrinas é caracterizado por um processo em que normalmente a cic1odextrina é dissolvida era água e depois o ingrediente ativo famaciutico: é adicionado à primeira so 1 uçãonterior na sua forma sólida. Utilizando, por exemplo, agitação e/ou aquecimento, o ingrediente ativo farmacêutico díssolve-se parcíalmente em âgua, forma o complexo cora aís) ciclodextrinas Çs): , e acaba por permitir a dissolução do ingrediente ativo farmacêutico remanescente em solução. Para obter : o: complexo na forma de po, por exemplo, é A inclusão de ingredientes ativos farmacêut ícos com baixa solubilidade em água na cavidade .interna. das ciclodexttinas ou a formação de ura complexo ingrediente ativo fairaiacê^utico/cicilodextrinas origina ura composto com dissolução melhorada em água e nos fluidos corporais, e conseguentemente maior biodisponíbilidade in vivo.
Uma descrição mais detalhada sobre as vantagens e aplicações das c i c 1 od e x t r .1. na s para ultrapassar o atual desafio de baixa soluhiiídade/biodi.sponihílidade pode ser encontrada pela literatura, nome adame nt e na. publicação MC.iclodextrinas : como adjuvante tecnológico para melhorar uma bi©disponibilidade de fárraacos”. Lima Guedes et al. , 2008. Este artigo de revisão descreve, em termos gerais, a importância da utilização de ciclodextrínas como excipient.es i f armacêut icon ao longo dos últimos anos, descreve era detalhe os principais derivados quíraicos das ciclodextrínas, o sêu mecanismo de comp1 exaçào, bem como as suas ircplrca ções b.í o £ ar raac êu ti c as e toxico lógicas . O método mais utilizado para a formação de complexos de ingredientes ativos farmacêuticos/cíclodextrinas é carac te irisado por um processo em que normalmente a cicladextrína ê dissolvida em água e depois o ingrediente ativo £ a mui cê utico e adi c ionado à solução anterior na sua forma sólida. Utilizando, por exemplo, agitação e/ou aquecimento, © ingrediente ativo farmaciufcioo dissolve-se parcia 1 merite em água, forma o complexo com a (s) cíciodextrinas fs:}:, e acaba por permitir a dissolução do ingrediente ; ativo farmacêutico remanescente em solução. Para obter o complexo na forma de pó, por exemplo, é necessário um passo de filtração ou precipitação seguido de secagem.
Qs métodos: i existentes na literatura apresentam diversos problemas e desvantagens, nomeadamente, os elevados volumes de água necessários, o baixo rendimento devido às baixas quantidades de complexos formadas; e os tempos: de processo elevados, que requerem 24h a 172b para atingir a concentração máxima: de complexaçáo, no geral inçompativel com os tempos de estabilidade dos ingredientes ativos farmacêuticos em solução. Cons íde.ra - se que estas desvantagens tornam a uso industrial de c i c 1 o d e xt. r ina s menos: atraente, devido ao baixo rendimento. Alem disso, o aumento de escala de tais processos é tipicamente desafiante e laborioso. Na patente US 6884885B2, 2005, os autores reivindicam: resolver o primeiro problema aumentando a concentração de ciclodextrina mas não é dada qualquer outra indicação que proporcione uma solução para ......os.....restantes problemas t................................................................................................................................................
Na patente US 55461SI e em outros artigos científicos, são utilizados um ou maís polímeros hidrofílicos para aumentar a concentração do complexo formado. Isto torna o processo mais caro e o polímero livre que ficará presente no produto final pode ser considex'ado uma desvantagem.
Nos pedidos de patente. US2003 / 0012774AI e WT02008QS2410A1 são utilizados processos de homogeneização, onde é mencionada a introdução de energia por homogeneização para aumentar a complexaçáo da co-enzima Q10 em y- ciclodextrina, Em ambas os pedidos de patente, a coenzima Q10 é adicionada no estado sólido, ré quer eiido
soiubiiizaçSo/dissoiução e subsequente: complexaçáo. A necessário um pás so de .filtração ou p r e c 1 p i t a ç à o seguido de secagem.
Os métodos ; existentes na literatura apresentam diversos problemas; e desvantagens, nomeadamente, os elevados volumes de água necessários, o baixo rendimento devido às baixas quantidades; de complexos formadas e os tempos de processo elevados, que requerem 24h a 172h para atingir a concentração máxima de complexação, no geral incompatível com os tempos de estabilidade dos ingredientes ativos farmacêuticos etn solução. Considera-se que estas desvantagens tornam o uso industrial de çiclodextrmas menos atraente, devido ao baixo rendimento. Além disso, o aumento de escala de tais processos ê tipicamente desafiante e laborioso. Na patente US S884885B2, 2005, os autores reivindicam resolver o primeiro problema aumentando a concentração de ciclodextrína mas não é dada qualquer outra indicação que propo.rcíone uma solução para .......os.. .'restante s prob lema a *...............................................................................................................................................
Na patente US 5646131 e em outros artigos científicos, sâo utilizados um ou ma is polímeros hí.drof i.licos para aumentar a concentração do complexo formado. Isto torna o processo ma is caro e o polímero livre que ficará presente no produto final pode ser considerado uma desvantagem.
Nos pedidos de patente US2003 / Q012774A1 e W02008052410A1 são utilizados processos de homogeneização, onde é mencionada a introdução de energia por homogeneização para aumentar a complexação da co-enzima Q10 em y-ciclodext irina. Em ambas os pedidos de patente, a coenzima Q10 é adicionada no estado solido, requerendo solubilização/dissoluçâo e subsequente complexação. A energia utilizada na homogeneização serve para sialufoilízar/di^saplver a coensima Q10 na solução de ciclodextrixia, nomeadamente pela diminuição do tamanho de partícula.
Na patente ; WO201511432Q os autores reivindicam um novo processo escaiável para cont.rolar o tamanho de part.í cuia e a distribuiçáo de tamanho de partícula, de um ingrediente: ativo farmacêutico e/ou um exçipiehte por: preparação de urna suspensão numa mistura de solventes onde o: referido ingredientei ativo farmacêutico e/ou excipiente ê partialmente solúvel num dos referidos solventes; redução do tamanho das partículas presentes na referida suspensão utilizando, por exemplo, um processo de homogeneização; envelhecimento da suspensão; a interrupção do envelhecimento por remoção da mistura de solventes. Embora o passo de envelhecimento tenha mostrado ser vantajoso para controlar a distribuição do tamanho de partícula, para a formação de comp 1 exos de inclusão.....de rmgrêdlentes ativos farmacêuticos e ciclodextrinas, este passo pode ser uma desvantagem, uma vez que os referidos complexos podem dissociar-se rapidamente. Em geral, a taxa de formação e dissociação dos complexos de inclusão de ingredientes ativos farmacêuticos e ciclodextrinas é similar a a sua meía-vida em solução é de apenas alguns mílissegundps, significando que. os referidos complexos estão eontinuamenta sendo formados e dissociados (Lima Guedes et al., 2 0 0 8} , i
Na publicação "Physicochemical Characterizations of Ostholehydroxypropyl-3-cyol©dextrin Inc1usion Comp lexes with High- Pres sure Homogenization Method", Liu et al. , energia utilizada na homogeneização serve para solubí lizar/dissolvei" a eoeuzima Q1Õ na solução de ciclodextrina, nomeadamente pela diminuição do tamanho de partícula·. fia patente : W02015114320 os autores reivindicam ura novo processo escalávei para controlar o tamanho de partícula e a distribuição de tamanho de partícula de ura ingrediente: ativo farmaçêutiçQ e/ou um excip.lente por;: preparação de uma suspensão numa mistura de solventes onde o: referido ingrediente: : ativo farmacêutico e/ou excípiente é parcialmente solúvel num dos referidos solventes; redução do tamanho das partículas presentes na referida suspensão utilizando, por exemplo, um processo de homogeneização; envelhecimento da suspensão; e interrupção do envelhecimento por remoção da mistura de solventes. Embox'a o passo de envelhecimento tenha mostrado ser vantajoso paira controlar a distribuição do tamanho de partícula, para a formação de complexos de ine1usao de ingredientes ativos farmacêuticos e ciclodextrínas, este passo pode ser uma desvantagem, uma vez que os referidos complexos podem dissociar - se rapidamente.: Em geral, a taxa de formação e dissociação ; dos complexos de inclusão de ingredientes ativos· farmacêut icos e c icl odext ri nas & similar e a sua meia-vida era solução ê de apenas alguns mi 1issegundos, significando que os referidos complexos estão continuaraente sendo formados e dissociados (Lima Guedes et ai ., 20085 . :
Na publicação ''Physicochemical Characterizations: of
Ostholehydroxypropyl - 2-eye 1 odextrin Inclusion Complexes wi th Hi gh - P res sure Homogehi zat ion Method" ,-: Liu et a 1. * 2010,: os ; autores descreveram. a compíexaçâo de hídroxipropil-p-ciclodextrina com um ingrediente: ativo farmacêutico - Osthole - utilizando um sistema de mi crofluidi ração. Neste caso, um homogenéizador de alta pressão seguido por um passo de filtração e um passo de secagem. Esta metodologia é menos eficiente do que a presente invenção, uma vez que compreende mais passos no processo, nomeadamente mistura antes: do homogeneízador a alta pressão, três cicios de homogeneização a alta pressão e ura passo de filtração antes: da secagem.
Nas publicações acima mencionadas, o ingrediente ativo farmacêutico apresentava baixa solubilidade na solução de ciclodextrina, mas os autores ainda assim tentaram dissolver o ingrediente ativo farmacêutico nestas condições devido à presença da ciclodextrina. Este passo envolve desperdício de tempo e energia. Também nenhuma, das refei'idas publicações descreve um processo em contínuo que © uma caracter!stica importante para a economia do processo. Nãs patentes US655513.9B2, aS2002/0086061Al, US2 0 0 3/Q 0 91β 2 7Á1 os autores utilizam um sistema de microfluidisação para reduzir o tamanho de partícula de um ingrediente ; ativo farmacêutico utilizando um anti. ~ solvente, água com uma ciclodextrina dissolvida. O: objetivo destas publicações não é complexar o ingrediente ativo farmacêutiço, mas sim reduz ir o seu tamanho de partícula. Nestes casos, o ingrediente ativo farmacêutico não perde a sua forma sólida, sendo que na presente invenção, a redução espontânea do tamanho de partícula é importante para a complexação do ingrediente ativo 2010, os autores de s c r e ve ram a c omp 1. ex.a ç ao de hidroxipropil - S-ciclodéxtrínà com utn ingrediente ativo farmacêutico ~ Osthole - utilizando um sistema de microfluidizaçi©, Neste case, urn homogeneizador de: alt a pressão seguido por um passo de filtração e um passo de secagem. Esta metodologia é menos efíciente do que a presente invenção, uma vez que compreende mais passos no processo, nomeadamente mistura antes do homogeneizador a alta pressão, três ciclos de homogeneização a alta pressão e um passo de filtração antes da secagem.
Sa-s publica çõe s acima mencionadas, o ingrediente ativo farmacêutico apresentava baixa solubilidade: na solução ds çiç lodertrina, mas os autores ainda assim tentaram dissolver o ingrediente ativo farmacêutico nestas condições devido â presença da cíclodextrina. Este passo envolve desperdício de tempo e energia. Também nenhuma das referidas publicações descreve um processo em continuo que é uma c a rac t er í s t ie a import an te........para a economia do processo.
Nas patentes US6555139B2, US2002/ 0086061A1, U S 2 0 0 3/O 0 916 2 ?A1 os autores utilizam um sistema de microflUídizaçaò para reduzir o tamanho de partícula de um ingrediente i ativo farmacêutico utilizando um anti ·· solvente, água com uma ciclodextrina dissolvida. 0 objetivo destas publicações não é complexar o ingrediente ativo farmacêutico, mas sim reduzir o seu tamanho de partícula.: Nestes casos, o ingrediente: ativo farmacêutico não perde a sua forma sólida, sendo que na presente invenção, a redução espontânea do tamanho de partícula e importante para a coroplexaçãò do ingrediente ativo farmacêutico com a eiclodextrina. Nestas publicações as ciei odex t ri rias são apenas utilizadas para conferir ao liquido certas propriedades: e não para çomplexar o ingrediente ativo farmacêutico.
Na publl cação "Miorof luídic Assembly of Cationic·· 3 -Cyc1odextrin;Hyaluronic Ac id-Adamant ane Bost ; Guest pDNA Nanoparticles", Kulkarni et al,, 2013, os autox-es usam utn reator- de mi crofludi cação para misturar todos os componentes : e precipitar nanopartícuias: sólidas de complexo usando o método de nanopreeipitsção " flashy. A presente invenção considera que a obtenção de uma suspensão do complexo ê uma vantagem porque pode ser utilizada em sistemas injetáveis e opc iona1ment e também pode ser seca para obter- partículas adequadas para administração oral.
Um dos objetivos da presente invenção é apresentar um processo melhorado para a complexação entre ciclodextrinas e ingredientes ativos farmacêuticos, sem as desvantagens dos processos conhecidos, e onde é possível obter os domplexosdesejadosem menortempo,com umaconcentração de complexação final ma is elevada, utilizando quantidades de solvente(s) inferiores, com a possibilidade de aumentar a proporção de ingrediente ativo farmacêutíco/biclodextriha e onde a geração de energia ocorre de forma espontânea. Todos esses fatores contribuem para a economia global do processo.
Por oposição ao atual estado da técnica, a presente invenção apresenta um processo em contínuo para a obtenção de complexos de inclusão consistindo em pelo menos uma c i c1ode xt ri na e pelo menos um ingredierté ativo farmacêutico com a ciclodextrína. Nestas publicações as c1c1ode xt r xnas são apenas utilizadas para conferir ao líquido certas propriedades e náo para complexar o ingrediente ativo farmacêutico.
Na publicação "Microfluidic Assembly of Cationic-β-GycXodextrin:Hyaluronic Acíd-Adamantane Host-Guest pDNA Nahopartioles", Kulbarni et al. , 2 013, os autores usam um reator de i microfludização para misturar todos os componentes ; e precipitar nanopartículas sólidas de complexo usando o método de nanoprecipitaçào "flash". A presenteinvençãoconsideraqueaobtençãodeuma suspensão do complexo é uma vantagem porque pode ser utí li zada em sis temas in j e t aved s e <^c ipna Iment q também pode ser seca para obter partículas adequadas: para administração oral,
Um dos objetivos da presente invenção e apresentar um processo melhorado para a complexação entre cic1odextr inas e i ngr êdient es a ti vos f armacêu ticos:, sem as desvantagens dos processos conhecidos, e onde é possível obter os complexos desejados em menor tempo, com uma. concentração de complexação final mais elevada, utilizando quantidades de solvente(s} inferiores, com a possibilidade de aumentar a proporção de ingrediente at ivo farmãcêutiçò/çiclodextrin^ e onde a geração de energia ocorre de forma espontânea. Todos esses fatores contribuem para a economia global do processo.
Por oposição ao atual estado da técnica, a presente invenção apresenta ura processo era contínuo para a obtenção de complexos de inclusão consistindo em pelo menos uma ciclodextrina e pelo menos um ingrediente at ivo farmacêutico, ambos dissolvidos em solventes adequados, utilizando um sistema de mierofluidiòação que apresenta níveis elevados de mistura e geração de .calor espontânea que surpresndentemenfce permite obter complexos em menor tempo, com ;alta eficiência de camplexação, e que podem opcional mente: ser isolados por um processo de secagem: por atomicação para se obter um material solido sob a forma de partículas.;
Descrição geral da invenção A presente invenção descreve um processo contínuo ou não conta imo., ; em particular para obter complexos de. ingrediente (s) ativo (s) farmacêut.ico (s) /si cXodextrinas;(s) , em tempo: reduzido.
De acordo cbm a presente invenção, ê descrito um processo para a preparação de um complexo de inclusão de pelo menos uma c 1. c .1 odex t r i na e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico compreendendo os seguintes passos: a. Preparação de uma primeira solução (primeira solução) compreendendo pelo menos uma eic1odextrina e pelo menos um solvente; b. Preparação de uma segunda solução (segunda solução) compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico dissolvido,;parcíalmente dissolvido ou em suspensão; c. Mis t ura da refer ida primeira solução e:.........segunda solução por meio de um sistema de microfluidi zação para produzir uma solução e/ou suspensão de pelo menos um complexo.:; d. Isolamento da referida solução e/ou suspensão e<7ou opcionalmente secagem^ da mesma ; e farmacêutico:, ambos dissolvidos em solventes adequados,, utilizando um sistema de microfluidizaçao que apresenta niveís elevados de mistura e geração de calor espontânea que surpreendenteimerite permite obter complexos em menor tempo, com alta eficiência de c omp 1 exa ç ão, e que podem opciomalmeute ser isolados por um processo de secagem por atom!zação para se obter um material sólido sob a forma de partículas.;
Descrição geral da invenção A presente :invenção descreve um: processo eontínuo ou nâo contínuo, em particular para obter complexos de ingrediente (s) at.ivo (s} farmacêut.íco (s} /eielodextrinas (s) , em tempo reduzido.
De acordo com a presente invenção, é descrito um processo para a preparação de um complexo de inclusão de pelo menos uma c i c iodexfcri na e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico compreendendo os seguintes passos: a. Preparação de uma primeira solução (solução A) compreendendo pelo menos uma ciclodextrina e pelo menos um solvente; to. Preparação de uma segunda solução (solução B) c ©mpreendeado pelo menos um ingrediente: ativo farmacêutico dissolvido.. ;pareialmente dissolvido ou em suspensão; c. Mistura da referida solução A e solução B por meio de ura sistema de miorofluidização para produzir uma solução e/ou suspensão de pelo menos um complexo; d. Isolamento da referida solução e/ou suspensão e<7ou opcionalmente secagem da mesma; e e. Recolha do complexo sob a forma, por exemplo, partieulada* A presente; invenção refere-se assim ao aumento da biodisponihilidade de ingredientes ativos farntacêui. icos, prefefénciãlraente péla formação contínua de um complexo de inclusão de ingrediente {s} at.ivo (:s}: farmac ê uticoís} / c i clodextri na(s} utilizando um sistema de mícrofiuidízAção. Era alternativa, o processo pode também ser combinado com um passo de secagem por stomifação para isolar o ; complexo sob a forma part iculada. Mais especificãmenté, a presente invenção está relacionada com um processo de complexação contínuo ou não contínuo em. que urna primeira solução de cícl©dextrina é combinada por raítrafluídifação com uma segundai solução, onde. o ingrediente ativo farmacêutico se encontra totalmente dissolvido, parcíalmente dissolvido ou em suspensão ou com ingrediente ativo farmacêutico: sob a forma sólida., e em que a primeira solução e segunda solução são misolve is ou ímisciveis entre si. A presente: ; invenção refere - se também ã redução do tempo para obter tal complexo e à combinação de um passo de complexação seguido por um passo de secagem por atomízação que pode tornar a. presente invenção em um processo contínuo com elevada eficiência de complexação, era que o pó obt ido: consist e em complexos de ingrediehte (s} at ivo (s} farmacêuticoís} /cilcodextririais} com elevado teor do ingrediente; ativo farmacêutico. A presente invenção representa assim um benefício em termos de redução dos tempos do processo. e. Recolha do complexa sob a forma, por exemplo, pa.rticulada A presente; invenção refere-se assim ao aumento, da biodi spon íb ill dade de ingre dl ente s ativos f armacêu t icos preferencialmente pela formação continua de um complexo de inclusão de ingrediente(s) ativo(s) farmaçêufciço(s) / ciolodextrina:(sí utilizando um sistema: de mi or o fluldimação, Em alternativa:, o processo pode também ser combinado com um passo de secagem por atorai zaçao para isolar o : complexo sob a fornia particulada, Mais específicamenfce, a presente invenção está relacronada com um processo : de complexaçâo o:ontxnum ou não contínuo em que uma primeira solução de ciclodex trina é combinada por micro £ luidi z ação com uma segunda: solução:, or.de o ingrediente : ativo farmacêutico se encontra totâlmente dissolvido, :parcialmente dissolvido ou em suspensão ou com ingrediente ; ativo farmacêutico sob a forma sólida, e em que a primeira solução e segunda solução.....são misc.ívsis ou imiscíveis entre si * A presente. ; invenção ré fere-se: também â redução do tempo pa ra obter tal complexo e à combinação: de um passo de GOmple:xação:: seguido por um passo de secagem por atomi cação que pode t ornar a pr ése n te invenção em um pr dc ess Ó continuo core elevada eficiência de complexaçâo, em que o pó obtido consiste em complexos de ingrediente(s) ativo{s} farmacâutíoo(si/cilcodextrina(s] com elevado teor do ingrediente ; ativo farmacêutico. A presente invenção representa assim: um henefício em termos de redução dos tempos do processo. O processo pode ser um processo descontínuo ou por lote, ou um processo em contínuo» A primeira solução compreende preferencía1mente pelo menos uma eiclodextrina compreendendo qualquer grupo de subs t i tu íçâ o e qualquer tamanliQ de cavidade: e / ou um excipiente farmacêut ico polimêrico. A c í c .1 o d e x t r i na pode Ser, por exemplo. Uma ou ma is de a-- cíclodextr ína, />- cíclodexfcrína, y-eiclodextrina, sulfofoutíléter- Peta- cicl odex t ri na, h i dropropi 1 - to e ta - c ic Iode xtr ina, meti 1 - be ca. -c i c1odeX t ri na e / ou maltosíl-bèta-cíciodextrína. Uma eiclodextrina de particular preferência é su 1 fotouti 1 ·ét;er-beta-cíclodextrina» A primeira solução compreende preferencialmente pelo menos um dos seguintes solventes: água, etanol, metanol, isopropanol, d i c1o rome tano, acetona, metil etíl cetona, t e t r a h í d r o f. υ r a η o, di-metil sul foxi , dí-metil f ormaldeído ou di-metiliaoetamída» A concentração de eiclodextrina na primeira solução varia preferencialmente entre 1 e 50% (p/p) ,
Se desejado, um excipiente farmacêutico polimêrico, pode estar- presente na primeira solução, por exemplo a uma concentx'açâo d.è. 1 a 20% (p/p) * O pH da primeira solução varia tipicamente entre 1 e 14, prefexencialmente a um pH de 6 a 8.
No processo da. presente invenção, a pr imei ra solução é preferencialmente preparada utilizando um reator encamísado ; com agitação, »ad.icíonando pelo menos um solvente ao;reator e pelo menos uma eiclodextrina: ao mesmo reator e/ou pelo menos um excipiente farmacêutiço 0 processo pode ser um processo descontinuo ou por lote, ou um processo era contínuo. A solução A compreende prefereacialmeute pelo menos uma ciclodextrina compreendendo qualquer grupo de substituição e qualquer; tamanho de cavidade e / ou um excipiente farmacêutico polimérico. A c i c 1 odex t .r i na pode ser, por exemplo, uma ou mais de a-ciclodextrina, β ·· c i c 1 o d e x t r i na, V - c i c lodext r .1 na, sul f obu 111 éter - beta·· ei cl odex t ri na > hidropropil- beta-ciclodextrina, meti 1 ~beta-eiclodextrina e / ou ma1tosil-beta-ciclodextrina. Uma ciclodextrina de particular i preferência e suífobutil-êtex-heta ci clodextrina * A solução A compreende preferencialraente pelo menos um dos seguintes solventes: água, etanol, metanol, isopropanol, di c lorome cano, acetona, metil etil cetona:, t e t. r ah i d r o f u r an o, di-metil sulf oxí, di -metil f orraaldeido ou di -metil; acetamida. A ç oncen t x^ação de cicl odextri na na solução A varia preferencialmente entre 1 e 50% {p/p}.
Se desej ado, um excipiente f artnacêut ico polimérico, pode estar presente na solução A, por exemplo a uma concentração de 1 a 20% (p/p). Q pH da solução A varia tipicamente entre: 1 e 14, preferencialmente a um pH de $ a δ<
No processo da presente invenção, a solução A é....... preferencialment e preparada ut i1i zando um reator encamisado ; com agitação, adicionando pelo menos um solvente ao reator e pelo menos uma cic1odextrína ao mesmo reator e/ou pelo menos um excipiente farmacêutico polimérico, ao mesmo reator, tipicamente seguido de ajuste de pH. A ordem da adição dos componentes acima nào ê restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa. A segunda solução compreende pref erencialmente pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico dissolvido num ou ma is solventes, parcialmente· dissolvido num ou mais solventes, ou em suspensão num ou ma is solventes > Pre ferenc i a Iment. e, o ingrediente ativo farmacêutico ou seus derivados, como por exemplo, o sal f armacêutice, tem pelo menos um dos seguintes grupos funcionais: tioécer, álcool, tiol, ......ãldêídd',.......cetona,........ti dbe t Oíia,........és ter......de......nitrato,.......éster......de...... fosfato, éster de tiofosfato, éster, tíoéster, éster de sulfato, ácido carbbltiil pp, amina primária.:,: amina, amina terciária, imina, tiocianato, cianamida, oxima, nitri lo, diazo, organohalido, nitro, anel 3-heterocíclico, tiofeno, anel M-teterocÍclieo, pirrole, anel he t. e r o - c i c 1 i co, fura.no, epóxido, pe.ráxido, ácido: hidroxârai co, imidasol e ......piridina.....................................................................................................................................................................................................
Exemplos : de ingredientes at ivos farmacêuticos preferenciais incluem, mas não estão limitados a, compostos com baixa solubilidade et água. Exemplos de compostos com baixa solubilidade era água incluem, mas não estão limitados a: agentes antífúngicos tais como itraconazole ou qualquer ingrediente ativo f arrnac ê u tico r ela c i onado, t ais.............como fluocona zol e, terconazol e, c e t o c o na z o1e è sapérconazol; agentes anti-inflamatórios, tais como gríseofulvina e compostos relacionados (por exemplo griseoverdxnâ); agentes anti-malária (por exemplo atovaquona); agentes inibidores da proteína cinase, tais como a fat inibe, axitinibe, bosutinibe, cetux.imabe, polimêrieo, ao mesmo reator, tipicamente segui cio de ajuste de pH. A ordem da adição dos componentes acima não é restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa. A solução B compreende prefereneíalmente pelo: menos um ingrediente i ativo fatmanêutico dissolvido num ou mais solventes, parcialmente: dissolvido1 num ou ma is solventes, ou em suspensão num ou ma is solventes. Preferencialmente, o ingrediente ativo farmacêutico ou seus derivados, como por exemplo, o sal farmacêutico, tem pelo menos um dos seguintes grupos funcionais: tioéter, álcool, tioi, aldeído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tíoéster, éster de sulfato, ácido carhoxilieo, amina primária, amina, amina terciária, imina, tioci anato, c lanam ida, oxima, nitri lo, diaso, organohalido, nitro, anel S-heterociclicO:, fc.io.feno, anel N - he t eroc i c 1 ico, pirrole, anel he t e r o ·· c i c 1 i c o, furano, epêxido, peróxído, ácido hidroxâmíco, imidazol e ......pí ridina.....................................................................................................................................................................................................
Exemplos : de ingredientes ativos farmacêuticos preferenciais: incluem, mas nâo estão limitados a, compostos com baixa solubilidade em agua. Exemplos de compostbs com baixa solubilidade em água incluem, mas não estão 1 imitados a: agentes antifúngicos tais como ítráconazolê: ou qualquer ingrediente ativo farmacêutico relacionado, tais como f1υocona cole, terconazole, cetoeonazole e saperconazol; agentes anti-inflamatórios, tais como griseofulvina e compostos relacionados {por exemplo griseoverdina),- agentes antí-malária (por exemplo atovaquona); agentes iníbidores da proteína cinase, tais como.............a f a t inibe, axitinibe ·, bos u t i ní be, cetux ímabe, cr i sot inibe, das a t inibe , erl o tin ibe, f os tamat i n ibe, gefitinibe, ; ibrutinibe, imatinibe, zemuraseníbe, lapat inibe, ; lenvatínibemubrítinibe ou ni lo tin ibe ; agentes moduladores do sistema imunitário (por exemplo, ciGlOspdríná.} ; agentes c a rd i o v a s cu 1 a r e s i por exemplo, digoxina e espironolactona) ; ibuprofeno,· eSteróis ou ester bides; ; agentes do grupo que compreende o danasol, acíclovír, dapsona, indinavir, nifedipina, ni trof urantoína, fenitoína, ritonavir, saquinavir, bu 1famet Oxaso1, ácido valpróico, trimetoprina, acetasolamida, asatioprina, ácido iopanôíco, ácido nalidíxico, ; a nevirapina, praziquantel, rifampleina, a 1 bend.a s ol,, j arai trp t y 1 ine, a >r teme ter , lume fan trina, cloropromazina, cíprof loxacina, clofazímina, efavirenz, iopinavir, ; ácido fôlico, glíbénelamíba, haloperibdl:, i verme ct ina,i mebenda z ole, n.ic.1 osatíi í da, p írantel, p i r i me t am ina, vitamina retinol, s ulf adi a z ina, sulfasalasina, triclabendazol e cinarizina. A segunda solução compreende prefereneialmente peio menos um dos seguintes solventes: água, etanol, metanol, isopropanol, dic 1 orometano, acetona, meti 1 ·· eti 1 ··cetona, téfera-hidrof urano, dí -met.il -sulf oxi, di -meti 1 - farmalder&o qu di-metí 1 acetamida..
Ha presente vinvenção,: o (s) solvente (s): da segunda solução podem: ser : iguais ou diferentes do (s) solvente (s) da primeira solução, e se diferentes, os referidos solventes podem ser miscíveis ou imíservers entre si. à concentração de ingrediente ativo farmacêutico: na segunda solução varia prêferencialm.ente entre 0.01 e 100% ......ip/p) ............................................................................................................................................................................................................... cri sot inibe, dasatini.be . e riot inibe, fostamafcin ibe, gefitinibe, i ibrut inibe, imatinibe, zemurasenibe, lapatinibe,; lenvatinibe, mubritinibe ou nilotinibe; agentes moduiadorès do s i s t etna imunitário (por exemplo, ciclasporína); agentes cardiovasculares (por exemplo, digoxina e espironolaetpna); ibuprofeno; esterõís ou esterõides;; agentes do grupo que compreende o danazol, abiolovir, dapsona, indinávir,: ni£©dipina,: nítrofurantóina,: fenitoína, ritonavir, saquinavir, suitametonado1, ácido valprõico, trimetoprína, acetazolamida, azatíoptína, ácido íopanóico, ácido nalidíxico, a nevirapina, praziquantel, rífampleina, albendazol, ; am i t rp ty 1 ine, artemeter, 1 ume f a π t r i na, cloropromazina:, c i p r o f .1 oxa c i. na, olof azlmina, efavlreuz, iopinavir, i ácido fólico, glibenclaraida, iialop.eri.dõl, i vermect ina , mebendazole, n id os am ida, pir ante 1, p irimetamina, vi tam i na ret inol, sul f adia zi na, sulfasaXaz ina, tríclabendazol e cínarizina. A solução B compreende preféreneialmenie pelo menos um dos seguintes solventes: água, èfcánol, metanol.. isopropanol, di c 1 ororne tano, acet ona:, met11-eti 1-cetona , tetra- hidrofurano, di - met i 1 - sul £ ox i, di ·· me t i 1 ··· forma 1 de í do ou di~ ......me ti l ao e:temida.............................................................................................................................................................................
Na presente invenção, o í s} solvente(s) da solução B podem ser iguais ou diferentes do{s) solventeCsí da solução A, e se diferentes, os referidos solventes podem ser miscíveís ou imisciveis entre si. A Gonçentráção de ingrediente ativo farmacêutico na solução B varia preferencialmente entre 0.01 e 100% (p/p) , A segunda solução é tipicamente preparada utilisando ura reator encami sado com agitação, adicionando pelo menos um solvente ao reator e pelo menos um: ingrediente ativo farmacêutico* A ordem da adição dos componentes acima não e restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa..
Se desejado, um ingrediente ativo farmacêutico sólido pode ser aiimentâdo contínuaraente utilizando, por exemplo, uni equipamento i de deslocamento: positivo, nomeadamente um sistema de a..l imentaçáo â base de parafuso ou um sistema pneumático.
Prefer ehbl aimed te, o i ngredi êh t e: ativo farraacêut ico sólido ê alimentado eontinuamente, de preferência utilizando uma ......trempúíia*:.................................................................................................................................................................................................... A microfludização ocorre px'eferencialmente num sistema que compreende pelo menos uma bomba intensifioadora que pode misturar e injetar um líquido misturado com outro liquido miscível ou não miscível, ou alternativamente um liquido misturado com um composto sõiido, em pelo menos ura micro-canal ou mícrQ-reactor, Podem ser utilizados,· se desejado, dois ou mais micro-canais ou micro-reactcres.
De preferência, o micro-canal ou micro-reactor é um reactor de ; fluxo contínuo adequado, com uma dimensão lateral igual ou inferior a i000 pm. A d:imensâo: lateral pode ser igual ou inferior a 200 pm.
Preferencialmente, a pressão hidrodinâmica do processo varia entre; 1 bar e 1500 bar, podendo variar entre 2 50 e 10 0 0 bar.
Preferencialmente, a razão de fluxo de alimentação da primeira solução para a segunda solução ou ingrediente A solução B é tipicamente preparada utí Usando um, reator encaraisado ; cora agitação, adicionandó pelo menos ura solvente ao reator e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico. A ordem: da adição: dos componentes acima não é restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa.
Se desejado,, ura ingrediente ativo farmacêutico sólido pode ser alimentado c on t imament e utilizando, por exemplo, um equipamento; de deslocamento positivo, nomeadamente um sistema de alimentação à base de parafuso ou um sistema pneumático.;
Pref erencialmente, o ingrediente ativo f a.rmacêut. ico sói ido é alimentado continuamente, de preferência utilizando uma tremonha. A miçrofludiçação ocorre preferencialmente num sistema que compreende pelo menos uma bomba intensificadora que. pode misturar e Injetar um líquido misturado com outro líquido miscível ou não míscível, ou a1ternativamente um 1iquido misturado com um composto: sólido, em pelo menos ura micro-canal ou micro-reactor, Podem, ser utilizados, se desejado, dois ou maís micro-canais ou micro-reactores.
De preferência, o micro-canal ou micro-reactor é um reactor de; fluxo contínuo adequado, com uma dimensão lateral igual ou inferior a 1000 pm, A dimensão lateral pode ser igual ou inferior a 200 pm,
Pref e r e nc i a 1 me n t e, a pressão h íd.rodinâmi.ca do proces so varia entre: 1 bar e 1500 bar, podendo variar entre 250 e 1000 bar. P re f e renci a 1men t e, a razão de fluxo de alimentação da solução A ; para a solução B ou ingrediente: ativo ativo farmacêutico sólido varia entra cerca de 0.1 e cerca de 10 kg /kg. A razão de fluxo de alimentação da primeira Solução e a quantidade: de ingrediente ativo farmacêutico adicionada pode variar de 0.01 a 10 kg/kg. A temperatura do processo pode ser qualquer temperatura adequada, tendo em conta os compos tos envolvidos e sua estabilidade, e pode variar de 0 'C a 90:·C. O isolamento do complexo a partir da. solução e/ou suspensão pode ser por qualquer meio adequado, preferencialmente uma ou mais técnicas de secagem. Uma técn ica de : secagem par ti cu 1 ãrmen tê: adeqaãdã consiste na secagem por atoraização...
No processo da invenção, o isolamento do complexo a partir da solução e/ou suspensão pode ser um processo descontinuo ou processo contínuo.
Pref erencialmente, o complexo é isolado sob a forma particulada.:
Os complexos produzidos pelo método da invenção podem ser: utilizados em mede ci na , por exemplo como part, e de uma composição farmacêutica. A invenção proporciona assim esta utilização, ou alternativamente, um processo caraccerizado pelo complexo obtido em solução e/ou suspensão ou sob a forma particulada ser utilizado para fins farmacêuticos.
Pre f erenc ialmente, a presente invenção px'oporcxona um processo para a preparação de um complexo de pelo menos uma eiciodextrina e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico: compreendendo os seguintes passos ? a) Preparação da Primeira solução que compreende pelo menos uma cic 1 odextr i.na em um ou mais solventes ; farmacêutico sólido varia entre cerca de 0.1 e cerca de 10 kg/kg. A razão de fluxo de alimentação da solução A e a quantidade de ingrediente ativo farmacêutico adicionada pode variar de 0.01 a 10 kg/kg. A temperatura do processo pode ser qualquer temperatura adequada, tendo em conta os compostos envolvidos e sua estafei 1 idade, e pode variar de 0C a 90 "C. Õ isolamento do complexo a partir da solução e/ou suspensão pode ser por qualquer meio adequado, p re £ e re nc i a1men te uma ou mais técnicas de secagem. Uma técnica de secagem particularmente adequada consiste na secagem por;atomreação.
No processo da invenção, o isolamento do complexo a partir da solução e/ου suspensão pode ser um processo descontínuo ou processoi contínuo>
Prefere n ciaimente, o complexo é isolado sob a forma partieulada*
Os complexos pi'oduzidos pelo método da invenção podem ser utilizados em me de o i na , por exemplo como parte de uma composição farmacêutica. A invenção proporciona assim esta utilização, iou alternativamente, um processo caracteriçado pelo complexo obtido em solução e/ou suspensão ou sob a forma particulada ser utilizado para fins tarmacêuticos. Pref e renc raiment e, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um complexo de pelo menos uma cdeXodextrina e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico compreendendo os seguintes passos; a) Preparação da Solução A que compreende pelo menos uma cic 1 odextrina em» um ou mais solventes; b) Preparação da Segunda solução gue compreende pelo: menos um ;ingrediente ativo farmacêuti co dissolvido, pareiaimente dissolvido ou em suspensão. O solvente pode ser o mesmo ou diferente dos respetivos na Primeira solução, e se diferentes podem ser miscíveis ou imisciveis. ; &1 terna ti vament©: o (s) ingredienteis) at i vos (s) farmacêutieOs<s] são adicionados no estado solido por via de um equipamento de deslocamento positivo, de preferência utilizando uma tremonha ou um sistema de parafusos; c} Mistura em continuo da. Primeira sol tição e Segunda solução, ou Primeira solução e o ingrediente ativo farmacêutico sólido, por meio de um sistema de microfluidízação que compreende pelo menos uma bomba íntensifieadora que mistura e ingeta um líquido misturado com outro i liquido míscível ou não miseível, ou ãiternativamente um liquido misturado com um compos to sólido, em pelo menos um micro-canal ou micro-reactor, formando uma solução de um complexo; d) OpciOnaXmenfce, a separação, em modo contínuo ou não contínuo, do complexo formado da. solução e/ou suspensão por qualquer método adequado, como por exemplo, cristalização, filtração ou secagem; preferêncíalmente o método de secagem por atomizaçâo. A presente; invenção apresenta tempos de comp1exa çâo reduzidos para a formação do complexo entre a c i c1odex tri na e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico permitindo uti1izar a presente invenção para a produção continua de complexos de ciclodextrinas devido a níveis elevados de mistura e geração espontânea de b) Preparação da Solução B que compreende pelo memos um ingrediente ; ativo farmacêutico dissolvido, parcialmente dissolvido ou em suspensão. 0 solvente pode ser o mesmo ou diferente dos respetivos na Solução A, e se diferentes podem ser miseiveis ou imiscíveis. Alternat ivamente o í s) ingrediente(s) ativos(s) farmacêuticos(s) são adi c i onados no estado solido por via de um equipamento de deslocamento: positivo:, de preferência utilizando uma t remonha ou um sistema de parafusos ,- o.) Mistura em contínuo da Solução A e Solução B, ou Solução A e o ingrediente ativo farmacêutico sólido, por meio de um sistema de microfluidização que compreende pelo ......n*eno3.....uma.....bomba......intensiiíoadQrã......que.....mistura......e......injeta.....um....... liquido misturado com outro líquido raiseível ou não miscível, ou alternativamente um líquido misturado com um composto sólido, em pelo menos um micro-canal ou micro-reactor, formando uma solução de um complexo; d) Opcionalmente, a separação, em modo contínuo ou não contínuo, do complexo formado da solução e/ou suspensão po.r qualquer método adequado, como por exemplo, criscalizaçrão, filtração ou secagem; pref erencíalmente o método de secagem por atomização. A presente invenção apresenta tempos de c crop .1 e xa ç ã o reduzidos :para a formação do complexo entre a cíclodextrina e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico permitindo utilizar a, presente invenção parai a produção contínua de complexos de ciclodextrínas devido a níveis elevados de misturai e geração espontânea de e nê f gi a que s urpre enden temente cr í am uma c qnc ent ração: energia que surpreendentemente criara uma concen t ra çào elevada de ; ura complexo desejado. Este processo quando combinado, por exemplo, com secagem por atomisação, é possível obter o mesmo complexo sob a forma parra iculada. A presente invenção também apresenta um método para obter partículas com maior concentração do ingrediente ativo farmacêutico complexado com a ciclodextrina em menos tempo do que outros processos conhecidos.
Preferencíalmente, a presente invenção permite a produção contínua de complexos de ciclodextrina/ingrediente ativo £ armacêut i oo e o s eiu isol ament o em contínuo ut i' 1 í z ando secagem por ; atomização. A pre. sen te invenção compreende um si stema de microfluídizaçao. O sistema de mícrofluidização consiste tipicamente inuma bomba intensificadora que pode misturar e ínjetar um líquido misturado com outro líquido miscível ou não miscível, ou a11ernativamente ura líquido misturado com um compos to sólido:, numa combinação de mi cro~ canais< Um micro-canal ié tipicamente um reator de fluxo continuo com dimensões laterais inferiores a 10 0 0 um,
Freferenciaimente, a presente- invenção utiliza duas configurações diferentes: A Conf iguração A compreende :: a) Um reator para preparar a. Primeira solução; b) Um equipamento de deslocamento positivo como por exemplo uma tremonha ou um sistema de parafusos para alimentar o ; ingrediente ativo f a r m a c ê u t i c o sói ido o reator a) ; c) Uma bomha intensificadoraí d) Uma combinação de pelo menos um microscanal. elevada de um eomplexo desejado. Este processo guando combinado, por exemplo, coin secagem por atomicação, e possível obter o mesmo complexo sob a forma particulada. A presente invenção também apresenta um método para obter partículas com maior concentração do ingrediente ativo farmacêutico eomplexado com a ciclodextrina em menos tempo do que outros processos conhecidos.
Preferencial mente, a presente invenção permite â produção cont. inua de complexos de c i c 1 o d e x t r i n a / ingrediente ativo farmacêutico e o seu isolamento em continuo utilisando secagem por atomização. A presente invenção compreende um sistema de mi cro flui d i zaç ão:O sistema de mic ro f luidi ca çáo c on si s te tipicamente! numa bomba intersificadora que pode misturar e inj etar um liquido misturado com outro líquido: mi sorvei ou não miscível, ou alternativamente um liquido misturado com um composto sólido, numa combinação de micro-canais. Um. micro·· canal é tipicaraente um reator de fluxo cont ínuo com dimensões lacerais inferiores a 1000 pm.
Preferencialmente, a presente invenção utiliza duas confíguraçoes diferentes: A Configuração A compreende: a) Um reator para preparar a Solução A; b) Um equipamento de deslocamento positivo como por exempio uma tremonha ou um s istema de parafusos para alimentar o ingrediente ativo farmacêutico sólido © reator a) ,* c) Uma bomba íritensiflcadora; d) Uma combinação de pelo menos um micro-canal.
Opci onaimente, um secador por atomicaçao e um ciclone para recolher o complexo sob a f.o.rma partieu Xada . A Conf iquraçào B compreende: áj Um reator para préparár a Primeira solução;: b) Um reator para preparar a Segunda solução; c) Uma bomba incens i f ícadora; d) Uma combinação de pelo menos um micro-canal. Opcionálmenhe, um secador por atomitação e Um ciclone para recolher o complexo sob a forma particulada..
Breve descrição das Figuras A Figura 1 é uma represent ação esquemática do processo da presente invenção... A Figura 2 é uma .representação esquemática da Configuração A, em que a) é ura reator de mistura, b) é urn equipamento de deslocamento positivo, c) é uma bomba intensificadora;, d) uma çoitibinação de pelo menos um micro-canal, e) é uma câmara de secagem e E) é um ciclone. A Figura 3 é uma representação esquemática da Confíguraçâo B, em que a) e um reator de mistura,, b) é um segundo reator de mistura, c) é uma bomba intensificadora, d) uma combinação de pelo menos um micro-canal, e) é uma câmara de secagem e f) é um ciclone. A Figura 4 é uma. representação da concentração de complexo formado em função do tempo, em que a linha pontilhada representa o método do Exemplo 1, a linha a tracejado representa o método do Exemplo 2, e a linha contínua representa o método do Exemplo 3,
Opcionalmente, um secador por atomisaçao e um ciclone para recolher o complexo: sob a forma part.iculada. A Conf ígu.raς:ão 1 compreende:: a) Um reator para preparar a Solução A; b) Um reator para preparar a Solução B; c) Uma bomba intersificadora; d) Uma combinação de pelo menos ura mioro-canal. Opcionalmente, um secador por atomízaçào um ciclone para recolher o complexo sob a forma particulada,:
Breve descrição das Figuras A Figura 1 é uma representação esquemática do processo da presente irtvençâ©, A Figura 2 © uma representação esquemática da Configuração A* em que a) é um reator de mistura, b) é um equipamento de deslocamento positivo, c) é uma bomba intensi£icadora, d) uma combinação de peio men os um mic ro-canal, e) é uma câmara de secagem e £) é um ciclone. A Figura 3 é uma representação esquemática da Configuração B, em que a) e um reator de mistura, b) é um segundo reator de mistura, c) é uma bomba intens i £ icadora, dj uma combinação: de pelo me nos um m icro - canal, e) e uraâ câmara de secagem e f} ê um ciclone. A Figura 4 e uma representação da concentração de complex© formado em ; função do tempo, em que a linha pontilhada representa o método do Exemplo 1, a linha a tracejado representa o método do Exemplo 2, e a linha contínua representa o método do Exemplo 3. A Figura 5 é uma representação detalhada da concentração de complexo formado em função do tempo, em que a linha pontilhada representa o método do Exemplo: i,e a linha a tracejado representa o método do Exemplo 2.
Descrição detalhada da invenção: a present:© invenção apresenta um processo contínuo ou não contínuo para a complexaçào de uma ciclodextrina e de pelo menos um ingrediente: ativo farmacêutico:, opcional men te seguido por um passo de secagem. O passo de secagem pode, por exemplo, sei' um processo de secagem por atomização, mas podem ser utilizados outros processos de secagem adequados,
Especí£icamente, a presente invenção apresenta um: processo contínuo ou nâo contínuo ( i , e . descontínuo ou por lote) para a complexação de uma c i c1odext rina e de pelo menos um ingrediente ; ativo farmacêutico, por mistura de uma primeira solução compreendendo pelo menos uma ciclodextrina dissolvida e uma segunda solução compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico dissolvido, :parcialmente dissolvido ou em suspensão, ou alternativameate um ingrediente ativo farmacêutico solido alimentado por um equipamento de deslocamento positivo, de preferência uma tremonha equipada com uma alimentação de parafuso, formando a cor rent e B. Em......seguiddi, u til içando uma bomba íntensificadora, a corrente A e a corrente B são misturadas e injetadas em pelo menos uma câmara de alta pressão ou ; micro-canal causando cavitação, que promove mistura por via de altas tensões de corte., micronização do ingrediente ; ativo farmacêutico por: cavitação;, que Ά Figura 5: ; ê ura a representação detalhada da concentração de compile xo formado em função do tempo, era que a linha pontilhada representa o método do Exemplo 1., e a linha a tracejado representa o método do Exemplo 2.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção apresenta ura processo continuo cu não contínuo para a comp1sxação de uma ciciodextrina e de pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, opcionalmente seguido por um passo de secagem. O passo de secagem pode, por exemplo, ser um processo de secagem por atomizaçâo, mas podem ser utilizados outros processos de secagem adequados Èspecifioamèntê:, a presente invenção apresenta um processo contínuo ou não continuo {.1. e. descontínuo ou por lote) para a comp1exação de uma ciciodextrina e de pelo menos ura ingrediente ativo farmacêutico, por mistura de uma solução A compreendendo pelo menos uma ciciodextrina dissolvida e uma solução B compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico dissolvido, parcialmente dissolvido ou em suspensão:, ou aitefnativamente: um ingrediente ativo farmacêutico sólido alimentado por um equipamento de deslocamento posit ivc, de preferência uma t remonha equipada com uma alimentação de parafusa, formando a corrente B. Em seguida, utilizando uma feomba ihtensíficudoru, a corrente A e a corrente S são misturadas e injetadas em pelo menos uma câmara de alta pressão ou micro-canal causando cavítaçao, que promove mistura por: via de altas tensões: de corte, mícronização do ingred íente at i vo Ê armae ê u tico por ca v it. ação, que espontaneamente produz calor devido ao atrito e sUrpreendentementé: produz uma solução è/ou suspensão cora elevada coneent.ração do complexo ciclodextrina/ingrediente ativo farmaeêutieoy Se eombinado coai um passo de secagem por atomí zação, a solução e/ou suspensão é seca em modo continuo ou não-contínuo, produz indo 0: complexo de ciclodextrina e ingrediente ativo farmacêutico sob a forma parti culada. A primeira solução compreende uma solução com ura ou mais solventes escolhidos de preferência entre água, etanol, metanol, isOpropanol, diclorometano, acetona, metil et il cetona, t:et::rãhi-:dròf Urano ^ d i-metil sulfoxido, di - metil ......formaldeido. ou di ··metilacetamida........................................................................................................ A primeira-; solução: também compreende uma ou ma is eidlodextrinas: dissolvidas ou eíelodextrinãs subst. i tu idas . Pode ser utilizada qualquer ciclodextrina ou ciclodextrina substituida ; e os compostos preferidos incluem, por ......exemplo...............: a - dyelbdéxtr ina,.......................F e;f c l Odextr xná,.......................γ- cyclodextrina, sulfobutilêter-beta-ciclodextrína, .....hidr opr dpí.l-beta-.......eiedddextri na,........meti 1 - beta -cic lodextri na....... e / ou maltOsilo - beta-ciclódextriná. Qualquer excipiente farmacêutico adequado pode também ser adicionado â primeira solução corn, por exemplo,: uma concentração compreendida entre 1 e 20% (p/p), A concentração de uma ou mai s ciclodextrinas pode preferencialmente variar entre 1 e SDt (p/p5 A primeira solução tem ura valor de pH entre 1 e 14, de preferência entre 6 é 8. A primeira- solução pode ser preparada, por exemplo, utilizando um reator encarniçada cora agitação, adicionandó solvente ao reator é: adicionando aís) ciclodextrinais} ao mesmo reator, seguido espontaneamente produz calor devido ao atrito e surpreendentemente produz uma solução e/ou suspensão com elevada concent ração do complexo ciclodextrina/ingrediente: ativo farmacêutico. Se combinado com um passo de secagem por átomizaçâo,: a solução e./ou suspensão é seca em modo contínuo ou não “Contínuo, produzindo o complexo: de cicXodextriná e ingrediente ativo farmacêutico sob a forma particulada, A solução ;A compreende uma solução com um ou mais solventes éscoibidos de preferência entre água, etanol, metanol·, isopropanol:, diclorometano, acetora, me til etil cetona, tetrahidrofurano, di-met.il sulfóxido, di-metil formaldeído ou di -metilacetamída. A solução A também compreende uma ou ma is c i c i odext r í na s dissolvidas ou ciclodextrinas substituídas. Pode ser utilizada ; qualquer ciclodextrina ou c i c1odex t r ina substituída:; e os compostos preferidos incluem, por exsmplo, cx·· cyclodextrina , S ~cyclodextrin a, y- cyclodextrina, sul f obut ileter ~beta- clclodextrina, hidropropí 1 - beta- ciclo dextrina:, metil-beta^ciclodéxtrxna e / ou mal tos il o - beta-cielodextrina. Qualquer exciptente farmacêutico adequado pode também ser adicionado à solução A com, por ;exemplo, uma concentração compreendida entre 1 e 2 0 % (p./p) . A concentração de uma ou ma is ciclodextrinas pode preferenciaImente variar entre 1 e 50% (p/p) . A solução Ά tem um valor de pH entre 1 e 14, de pi'eferência entre 6 e 8. A solução A pode ser preparada, por exemplo, utilizando ura reator encaraisado com agitação, adicionando solvente ao reator e adicionando a (s) oiclodextrinaí&) ao mesmo reator, seguido pelo ajuste do pH. A ordem da adição pelo ajuste i do pH. A ordem da adição dos componentes aeima não é restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem, inversa. A segunda solução compreende uma solução ou suspensão utilizando um ou ma is solventes adequados, que podem ser preferenciaimente escolhidos entre água, etanol, metanol, isopropanoldiclorometano:, acetona, met i 1 etil cetona, tetrahidroiurãno:, di - metil-sulf oxido, di-metil-Êarmaldeido i ou di-met.il acetamida.. A segunda solução tamhim compreende pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico que pode estar dissolvido, parcialmente dissolvido ou em suspensão no solvente. 0 ingrediente at ivo farmacêutico est á presente numa coneentração preferencial que: varia de 0.Θ1 a 100%: (p/p) . Alternativamente, podem ser utilizados ingredientes ativos farmacêuticos na sua forma sólida. A segunda solução pode, por exemplo, ser preparada, utilizando um reator eneamisado com agitação em que o solvente ou solventes, e o pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, são adicionados ao reator. A ordem da adição dos componentes acima nâo é restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa.
Alter na t i vame n t e, o ingrediente ativo farmacêutico na forma sólida, pode ser adicionado .diretamente: à mistura. Pref©renclalmente, o ingrediente ativo farmacêutico na f orma sólida è adicionado por um equipamento de deslocamento positivo, de preferincla, compreendendo uma tremonha ou uma alimentação de parafuso ou por me ios pneumático. i
De acordo com a presente invenção, existe uma razão de fluxo de alimentação entre a Primeira solução e a Segunda dos componentes acima não é restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem: inversa. & solução B compreende uma solução ou suspensão utilizando um ou máis solventes: adequados, que podem ser preferencia 1 merite escolhidos entre água, etanol, metanol., iscpropanol, die lor ome t ano, acetona, me til etil cetoxia, tetrahidraf tirano, di~ metíl-sulfõxido, di-metil-formaldeido ou di-metil acetamida. A solução B também compreende pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico que pode estar dissolvido, parcialmente dissolvido ou em suspensão no solvente. O ingrediente ativo farmacêutico está presente numa concentração preferencial que varia de 0.01 a 100%! (p/p) ,
Alternativamente, podem ser utilizados ingredientes ativos fa-rmaoêuticós na sua forma sólida. A solução B pode, por exemplo, ser preparada utilizando um reator encaraisado com agitação em que 0 solvente ou solventes> é o pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, são adicionados ao reator. A ordem da adição dos componenttes acima não é restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa.
Alternativamente, o ingrediente ativo farmacêutico na forma sólida pode ser adicionado diretamente à mistura. Br e £ erenci a Imenteo ingred iente a t: i vo f a. rmacêutico na forma sólida é adicionado por um equipamento de deslocamento positivo, de preferencia compreendendo uma tremonha ou uma a1i me n t a ç âo de parafuso ou por meios pneumático.
De acordo cora a presente invenção, existe uma razão de fluxo de alimentação entre a Solução A e a Solução B, preferencial. Por exemplo, um fluxo de alimentação da solução, preferencial. Por exemplo, ura fluxo: de alimentação ; da Primeira solução para a Segurida solução pode variai' de 0.1 a 10: veies para ò sistema de microfluidizaçâo.
Ai1 e r na t i vame n t e, è de acordo com a presente: invenção, existe uma razão de fluxo de a.lí men t ação: entre a Primeira solução e ; o ingrediente ativo farmacêutico sóiido, preferencial. Por exemplo, ura fluxo de alimentação da Primeira solução para o ingrediente ativo farmacêutico pode variar de δ.01 a 10 vezes para o sistema de microfluidizaçãd1......................................................................................................................................................................
De acordo com a presente invenção, a mistura de todos os c orapps tos e çonse quPPtP c omp 1 e xa ç ão é re ai. izada num sistema de microfluidização. "Microfluidização" é um termo conhecido pelos especialistas nesta área, e refere--se geralmente a uma tecnologia que envolve reações físicas e/ou químicas dentro de micro-reatores, mícro-mis turadores, micro-eanais ou qualquer outro componente compreendido dentro do campo mícrofluídico. O termo "microfluídização” engloba o processamento contínuo de fluídos através destes micro-canais, envolvendo altas tensões de corte, cavitação e mistura uniforme na gama da ttieso- e mici'o-mistui'a. O sistema de microfluídização compreende, por exemplo, uma bomba in.tens.if ic adora que mis tura e ini eta a prime ira solução e a segundã solução ou pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico na forma sólida,: em modo contínuo ou não contínuo {i. e. descontínuo ou por lote) , para pelo menos um micro-canal, produzindo alta pressão, geração de calor.......espontânea ,.........fricção,........cavitação,.......altas.......tensões........de........
Solução A para a Solução B pode variar de 0.1 a 10 veres para o sistema de mícrofluidiração.
Ai t e ma t i vamen t ee de acordo com a presente invenção, existe uma razão de fluxo de alimentação entre a Solução A. e o ingrediente ativo farmacêutico sólido, preferencial, Por exemplo, um fluxo de alimentação da Solução Ά para o ingredientei ativo farmacêutico pode variar de 0.01 a 10 vezes para o sistema de mícrofluidicação.
De acordo com a presente invenção, a mistura de todos os compostos e consequente eompl exação é realizada mim s í; s t ema : de: micro f 1 ui d í z ação, "M ic.ro f 1 u í d i zação " é ura termo eonbeeido pelos especialistas nesta área, e refere- se geralmente a uraa tecnologia que envolve reações físicas e/ou químicas dentro de micro-reatores, micro-misturadores, micro-canais: ou qualquer outro componente compreendido dentro do campo microfluídico. O termo "mícroÊluidizaçao" engloba o processamento contínuo de fluidos através destes micro-canais, envolvendo.........altas tensões de corte, Oâvítação e mistura uni forme, na gama da meso- e micro-mistura. O sistema de mícrofluidização compreende, por exemplo, uma bomba intensíficadora que mistura e injeta a solução A e a solução B ou pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico na forma sõlídá, em modo contínuo ou não continuo íí. e. descontinuo; ou por lote) , para pelo menos um micro-canal, produzindo alta pressão, geração de calor espontânea, fricção, cavitação, altas tensões de corte a números de Reynolds elevados e micronização: do ingrediente ativo farmacêutico se estiver no estado solido. corte a números de Reynolds elevados e micrdnização do ingrediente ; ativo farmacêutico se estiver uo estado sóiido.
Ver ificou- se que, surpreendentemenfc.e:,: uma elevada concentração de complexo após microfluidicação. A formação do complexo compreende a dissolução do pelo menos um ingrcdlente ; ativo farmacêutico e consequente inclusão deste mesmo ingrediente ativo farmacêutico na cavidade da pelo menos uma c i c 1 odex t r i na . O: número de micro-canais não é limitado e pode ser pelo menos um, mas de preferência variando de i l á 10 , As dinrênsÕes laterais dos mi cro ~ canai s são inferiores a cerca de 1000 um e são pteferencialmente: iguais ou inferiores a. cerca de 200 um. A bomba cria pressões que variam de 1 a 1500 bar, e a temperatura do líquido misturado: ê aumentada espontaneamente, o que representa um aumento na eficiência do processo, visto que menos energia é dispensada aquando a secagem da solução e/ou suspensão final. No final do processo, obtém-se uma solução e/ou uma suspensão com uma concentração elevada do complexo c iclodext rina/ingrediente ativo £armaeiutico em muito menos tempo comparat ivaraente com os processos conhecidos na literatura. A solução e/ou suspensão final obtida pode, se desejado, ser alimentada a um secador por atomizaçâo, em modo eontinuo ou não contí nuo, Por exernplo, o secador por atomização pode ser equipado com um atomitador que atomiza a solução e/ou suspensão: em gotas, compreende: a admissão de um gás de secagem com um caudal de 1 a 2000 kg/h e a uma temperatura entre 0 e 200T, para secar a solução e/ou
Verificou-se que:, surpreendentementè, uma elevada oonce ntração de complexo apôs microfluidízação. &· formação do complexo compreende a. dissolução do pelo menos um ingrediente! ativo farmacêutico: e consequente: inclusão deste mesmo ingrediente ativo farmacentioo na cavidade da .pelo menos uma ciclodextrina. O numero de micro-canais não é limitado e pode ser pelo menos um, mas de preferência variando de 1 a 10. As dimensões laterais dos micro-canais são inferiores a cerca de 1000 um e sâo preferencialmente iguais ou inferiores a cerca de 200 um. A bomba cria pressões que variam de 1 a 1500 bar, e a temperatura do liquido misturado é aumentada espontaneamente:, p que representa um aumento na eficiência do processo, visto que menos energia é dispensada aquando a secagem da solução e/ou suspensão final. No final do processo, obtém -se uma. solução e/ou uma suspensão com uma concentração elevada do complexo: ciclodextrina/ingrêdienté ativo farmacêutico em muito menos tempo comparativamente com os processos conhecidos na literatura, A solução e/ou suspensão final obtida pode, se desejado, ser alimentada a um secador por atomizaçâo, em modo contínuo ou não contínuo. Por exemplo, o secador por atomizaçâo pode ser equipado com um atomizador que atomiza. a solução e/ou suspensão em gotas:, compreende a admissão de um gás de secagem com um caudal de 1 a 2000 kg/h e a uma temperatura entre 0 e 200"C, para secar a solução e/ou suspensão. No final da secagem são obtidas partículas sólidas que sao recolhidas num ciclone. No final da. operação de secagem por atomizaçâo, é obtido um material suspensão. ;N© final da secagem são obtidas par ti ou las: solidas £jué: são recolhidas num cie lone. No final da operação dei secagem por atomízação, é obtido um material sob a forma partieulada com um elevado teor de complexo cie lodextrinas/ ingrediente ativo farmacêutico.. A presente invenção pode ser um processo contínuo ou ura processo não contínuo. Por exemplo, em modo não contínuo, a configuração A, a primeira solução e a segunda solução ou o ingrediente ativo farmacêutica sâlido podem ser pré-mi aturados ; num reator, mícrofluíditados e depois reciclados para o mesmo reator pfoduainda: a solução e/ou suspensão f inal. Qpcíonãi3.ménte:, a péferida: solução e/ou ......iS u spensão.........f inal........é.........seca.,·..........por.........exerapl o*.........utili zando.........um...... processo de;secagem por atomizaçlo ou líofilinação.
Por exemplo;, em modo contínuo,: a configuração a primeira solução e a Segunda solução ou o ingrediente: ativo farmacêutico solido podem ser microfluidlzadGS produuindo;a solução e/ou suspensão final. Opoionãlmente, a referida. ; solução: e/ou suspensão final é alimentada em modo contínuo a um secador;,: por exemplo um secador por a tom; i zação. ; A presente ; invenção tem um rendimento elevado dévi.do â maior quantidade d© complexo ciclodextrina/ingrediente at i vo: f ar macêu t ico obtido por tempo de pro c esc oIsto ê possível devido à combinação de três efeitos principais < tempos de dissolução reduzidos dos eOmponentes na. primeira solução e ; na segunda solução ? tempos de complexação reduzidoo devido à eficiência de mistura, micronízação e aumento espontâneo da tempex-atura. que lêvã ao aumento da sob a forma particalada com am elevado teor de complexo ciclodextrinas/ingrediente: ativo £armaeêutioo, A presente ; invenção pode ser -um- processo contínuo ou um processo não contínuo. Por exemplo, em modo nao contínuo, a configuração A, a: solução A e a solução B ou o ingrediente: ativo farmacêutico solido podem: ser pré-misturados num reator, mícrofluidízados e depois x'eciciados para o mesmo reator produzindo a solução e/ou suspensão final. Opcionalmente, a referida solução e/ou suspensão final é seca, por exemplo, utilizando um processo de secagem por atomização ou liofilízaçâo.
Por exemplo, em modo contínuo., a configuração B, a solução A e a solução B ou o ingrediente ativo farmacêutico sólido podem ser ;micrdfluidizados produzindo a solução e/ou suspensão: f inal. Opcionalmente, a referida solução e/ou suspensão final e alimentada em modo continuo a um secador, por exemplo um secador por atomização. A presente. ; invenção tem um rendimento elevado devido â maior quantidade de complexo ciclodextrina/ingx'ediente ativo farmacêutico obtido por tempo de processo. Isto é possível devido à combinação de três efeitos principais: tempos de dissolução reduzidos dos componentes na solução A e na solução B; tempos de complexação reduzidos devido à eficiência de mistura, micronização e aumento espontâneo da temperatura que leva ao aumento da concentração do complexo na solução e/ou suspensão final; e finalmente, opcionalmente, a solução e/ou suspensão final é alimentada eontinuamente ao processe de secagem por atomização para se obter o complexo na forma particulada. concentração do complexo na solução e/ou suspensão final; e f. inalmente, opcionalmente, a solução e/ ou suspensão final é alimentada continuamente ao processo de secagem por atomização para se obter o complexo na forma particuiada.
Exemplos Exemplo 1; g,Q gramas de agua foram adicionadas a um reator com agit&çâó:. Ao mesmo reator 4 0 gramas de s u 1 f obu. t i 1 é ter- beta-clelodextrina foram adicionados. A suspensão foi mantida em agitação continUãmè h t e: até uma solução límpida ter sido obtida. Fosteriormente, 1 grama de um ingrediente ......ativo...........f armacêutico...........modelo,..............1. e .............itfacohazble,............fo 1 adicionado à referida solução, e o tempo de eamplexaçâo começou a contar. A suspensão foi agitada continuamente a 2 5 ’ C. A cada 24 horas, urna amostra de 2 gramas da suspensão foi retirada e filtrada e analisada. por cromatografia liquida para determinar a concentração do complexo formado. Os resultados estão demonstrados na Figura 4 e na Figura 5 (linha pontilhada).
Exemplo 2: €0 gramas de água foram adicionadas a um reator cora agitação.: Ao mesmo reator 4C gramas de s u 1 f obu t i .1 éter- betá--ciclõdextrina foram adicionados.. A suspensão foi rnantida em agitação continuamehfcé até uma solução límpida....... tex' sido obtida. Usando a configuração A, 10 gramas de ura ingrediente ;ativo farmacêutico modelo, i . e. itraconazole;, foi adicionado à referida solução, e o tempo de complexação começou a contar. A suspensão foi alimentada a uma bomba ínterisif ícadora a uma pressão de S50 bar à
Exemplos Exemplo 1:: 60 gramas de água foram adicionadas a um reator com agitação. Ao mesmo reator 4 0 gramas de snlfóbut-ileter^ be t.a - cic 1 odext r ina f oram adic ionados , A suspensão f oi mantida em agitação continuamente ate uma solução límpida ter sido obtida, Posteriormente, 1 grama de um ingrediente ativo farmacêntled modelo, i , e. itraconazole, foi adicionado à referida solução, e o tempo de complexação começou a contar. A suspensão foi agitada contirmamente a 25°C. A cada 24 horas, uma amostra de 2 gramas da Suspensão foi re t irada ©: filtrada © analisada por c romatogra í i a líquida para determinar a concentração do complexo formado. Os resultados estão demons t rados na Figura 4: e na Figura S {linha pontilhada) ,
Exemplo 21 60 gramas de água foram adicionadas a um reator com agitação.........Ao mesma reator 4 0 gramas de sulfofoutiléter- beta-ciclodextrina foram adicionados. A suspensão foi mantida em agitação continuamente até uma solução límpida ter sido obtida. Usando a eonfiguraçáo A, 10 gramas de um ingrediente.; ativo farmacêutico modelo, í . e . itraconazole, foi adicionado à re ferida solução, e o tempo de complexação começou a contar. A suspensão foi alimentada, a. uma bomba íntensif icadora a uma pressão de 550 bar à temperatura ambi ente durante 1 hora. A cada 10 minutos, uma amostra de 2 gramas da suspensão foi retirada e filtrada e analisada por c r orna t ogr a f .1 a liquida para determinar : a concentração do complexo formado. Os temperatura; ambiente durante: 1 hora. & cada 10 minutos, uma amostra de 2 gramas da suspensão foi retirada e filtrada e analisada por eromatografia líquida para determinar ; a coneentração do complexo formado. Os resultados estão demonstrados na Figura 4 e na Figura 5 (linha a tracejado).
Exemplo 3: S0 gramas de água foram adicionadas a ura reator com agitação. Ao mesmo reator 4 0 0 gramas de s u 1 f o fou t i .1 é t. e r -beta - c i c 1 ode x t r i na foram adicionados . A suspensão f.oi maneida em agitação cdntihuámêntd até uma solução límpida ter sido obtida. Usando uma configuração A, 10 gramas de ......um..............I ngr ed;í ente.............ativo..............farmacêut ico.............model o,...............i . e itraconazole, f.oi. adicionada à referida solução, e o tempo de complexaçâo começou a contar. A suspensão foi alimentada a uma bomba intensificadora a uma pressão de S50 bar- à temperatura ambiente durante 3 horas. A cada 10 minutos, uma amost ra de 2 gramas da suspensão foi retirada,: filtrada e analisada por cromatografia líquida para determinar a coneentração do complexo formado, Após 3 horas a suspensão resultante foi seca por um processo de secagem por;atomização de modo a obter um produto na forma partículada. Os resultados estão demonstrados na Figura 4: (linha sólida).
Exemplo 4: 60 gramas de agua foram adicionadas a um reator com agitação. Ao mesmo reator 4G gramas de sulíofoutiléter-beta· cíc 1 odext,rina foram adicionados . Uum segundo reator 90 gramas de dielorometano foram ad i cí ónãdós.. A este mesmo resultados estão demonstrados na Figura 4 e na Figura 5 (linha a tracejado}.
Exemplo 3; 60 gramas de água foram, adicionadas a um reator com: agitação. Ao mesmo reator 4 0 0 gramas de s uIfobu111é ter-befca-ciclodexhrlna foram, adicionados. A suspensão foi. mantida em agitação continuamente até uma solução límpida ter sido obtida. Usando uma configuração A, 10 gramas de um ingrediente ativo f armacêutico modelo, i . e. itraconazole, foi adicionado à referida solução, e o: tempo de complexaçâo começou a contar. A suspensão foi alimentada a uma bomba intensificadora a uma pressão de 550 bar â temperatura ambiente durante 3 horas. A cada 10 minutos, uma amostra de 2 gramas da suspensão foi retirada:, filtrada e analisada por cramatograf ia líquida para determinar a concentração do complexo formado. Após 3 horas a suspensão resultante foi seca por um processo de secagem por atomização de modo a obter um produto na forma particulada. Os resultados estão demons trados na Figura 4 (linha sólida}.
Exemplo 4: 00 gramas de água foram adicionadas a um reator com agitação. Ao mesmo reator 40 gramas de sulfobutíléter-beta-ciclodextrina foram adicionados. Num segundo reator 90 gramas de díclbrometano foram adicionados. A este mesmo segundo reator 10 gramas de um ingrediente ativo farmacêutico modelo, i.e. itraconazole, foi adicionado â referida solução. Ambas as soluções foram mantidas em agi taçã o ç oiit inuamen t e atê duas soluções iímp idas te rem segundo; reator 10 gramas de um ingrediente ativo f a rmac ê u t i c o modelo, i . e . i t ra c o na 2 o1e, foi adicionado à referida solução. Ambas as soluções, foram mantidas em agi fação .oontinuamente até duas soluções límpidas ferem: sidõ obtidas.. Usando uma configuração B, ambas as soluções foram alimentadas a uma bomba intensificadora com um rácío de caudal de alimentação de 10 kg/kg de primeira solução para segunda solução, a uma pressão de i000 bar e a uma temperatura: de 50C. À suspensão final resultante foi retirada uma amostra e determinada a concentração de ......complèíkõ' c i c 1 odextr 1 nas / ing red i ente ativo f ar macêut. i.co formado. A suspensão foi seca por um processo de secagem por a tom i dação de modo a obter um mater ial sob a forma particuXada.
Sete Casas, ;21 de Abril 2017 sido obtidas. Usando uma configuração B, ambas as soluções foram alimentadas a uma bomba intersificadora cora um rãcio de caudal de aiiraentaçào de 10 kg/kg de solução A para solução B, a uma. pressão de 1000 bar e a uma temperatura de 50C. k suspensão f inal resultante foi retirada uma amostra e determinada a concentrac,:ão de complexo eiGlodiexfrinas/ingi'ediexite ativo farmacêutico formado. A suspensão foi seca por um processo de secagem por atomizaçào :de modo a obter um material sob a forma
part iculada ,J
Sete Casas> 27 de Janeiro 201 '7
Claims (24)
- Reivindicações1. Urn processo para a preparação ura complexo de pelo m:eno:a Uma oiçlodextrinã e pelo raer.os am ingredient, e ativo: farmaeêoPloo: caracteri.zado por compreender os seguintes passos: a. preparação de uma primeira solução {primeira solução) compreendendo pelo menos uma ci oiodexcr ina e pelo. raenos ura solvente; h. preparação de urna........segunda, solução C segunda solução) compreendendo ;pelo menos um ingrediente ativo: farmacêutico dissolvido, parcía1mente dissolvido ou era suspensão; c. raistura; da referida primeira, solução e segunda solução por meio de ura Sistema de microí iu ídi xxação para. produz ir uma solução e/ou uma suspensão de pelo menos um complexo; d. solar :a referida solução e/ou suspensão e/ou opcionalmente um processo de secagem, e? ©, opcionalmente, recolher o complexo sob a: forma pa r ticulada
- 2. Um processo de acordo cora a reivindicação 1 , caracterizado por ser ura processo em modo contínuo, ou era modo: não continuo, descontinuo ou por lote.
- 3. Um processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterirado por primeira solução compreender pelo menos uma oiciodextripa i compr·eendendo qua.1.quer grupo substi.tuído e Reivi adicaçõe s1. Um processo para a preparação um complexo de pelo menos uma e i c 1. o de x c r i ria e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico compreendo os seguintes passos: a. Preparação de uma primeira solução {sol ução Ά) c o m p r e e n d e x \ d o pelo menos uma c í c 1 odext r i.ria e peio menos um solvente^ b. Prepara ç § o de ma segunda. solução (sol ução B) çempreendendo: pe 1 o menos um ingrediente at i vo f armacêut 1 co dissolvido, parc.1 a 1 mente dissolvido ou em suspensão c. Misturai da referida solução A e solução B por meio de um Sistema de microf 1 uidixação para produzir uma solução e./ou uma ... suspensão.. de.. pelo... menos... um .. complexo;.......................................................................................................... d. Isolar ; a referida solução e/ou suspensão e/ou opcionalmente ura: processo de secagem, e; e. Opcionalmente, recolher o complexo sob a forma par t i culada.2 . Um processo de acordo cora a rei. v i n d i o a ç a o 1, cujo processo é um processo em modo contínuo:, ou não coui Inuo (i . e. descontinuo ou por lotei -3 . Um processo de acordo com as re.1 vindícaçSies 1 ou 2:., cuj a solução A compreende pelo: menos uma ciclodextrina compreendendo qualquer grupo substituído e qualquer tamanho de cavidade, e./ou um excípiente farmacβut ico poliméricó. qualquer cananho de cavidade, e./ou um excipiente farmacêutico: polimêrico. 4. Ú® processo de acordo cora: a reivindicação· 3, catacCerízado ; por a eieledextPina ser uma ou mai s α- cyc i odex t ri na, i; - eye 1 odex.t r í na, y - eyoiodextrina,: su 1 fobu t. iléfc er- beta - ci olodextriha, hi droprop i 1 -beta - ciclodextrina,: met.il-beta-ciclodextrina e / ou me.11:osi 1 o 'beta - o í ciode xt r it a......................................................................................................................................................................... 5:. Ura processo de acordo com a reivi:ndioaçâo: 4, earasterirado por a eiclodextrina ser s u i f ob u t. i 1 é L e r ·· be t a ·· ciclodextrina.i
- 6. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterrzado por a primeira solução: compreender pelo menos um dos seguintes solventes: água, etanoi, metanol, isopropanol, d i clororaetano, acetona, raetil etil cecona , L e t ra 'n i dr o f u r a no, di ·· met i i su 1 f óxido, dí -net 11 ·· formaideido ou di-metil ace tara ida . '7 - Ura processo de acordo com qualquer uma das reivindicações: anter lores:, c a r a c t e r i z a d o por a c on c e n t. r a ç ã o de ciclodextrina ma primeira solução variar entre 1 a 50% (p/p) ,4. Dm processo de acordo com a reivindicação 3, cuj a cíelodextrina e uma ou mais & --c^olodextrina, $-cíelodextrina, Y ·· cjiciodextr ina, sulfobutiliter-beta-cieiodsxtrina, hidropropí 1 -beta · cic.1 odextr:i na, meti 1 · beta · c i clodextri na e / ou o a 11 os í 1 o -i b e t a - o 1 c I o de x t rna .5. IM prócesso de acordo com a reivindicação 4, cuja c i clodextri na é sul fobut i 1 éter - beta- cio Xo de x t riria6. Oó. processo de acordo com qualquer urna das reivindicações: anteriores, cuja solução A compreende pelo menos um dos seguintes solventes: água, etanoi, metanol, rsopropanoi, di c 1 crome t ano,: acet ona, me ti i et i 1: cc tona, t et r a hid rof urano, di - metil - sulfóxido, ci.L - met i 1 - f oxmaldeído ou di - met i 1. acetamida
- 7. Um processo de acordo com qualquer uma das r ei vi nd ic ações; an t er lorescuja concentração de c i clodextri na na solução A varia entre 1 a 50% (p/p).
- 8. Um processo de acordo cora qualquer uma das reivindicações; ante ri ores , cuj o exc :.p lente larmacèuL ico poi imérico, está presente na solução A, a uma concent ração que varia entre 1 a 2 0% ·;p/ρ},8. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterirado por o excipiente rarmacêut i.co poi ímêrico, estar presente na primeira so iução, a uma oonoenfcrãçlÉ) que varia entre 1 a 2G% (p/p) .
- 9. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações: anteriores, cara.cteri.zado por o valor de píí da primeira solução variar entre 1 e 14.
- 10. Um. processo de acordo Com a reiviudí cação v, earaccer i zado por © valor de pH variar entre: S a 8 , IX. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações: anteriores, caracterizado por a primeira solução ser preparada num reator encamisado sob agitação, adicionando·· se pelo menos um. solvente ao reator e: peio menos uma cieiod.extrira ao mesmo reator e/ou pelo menos urn exciprente farmacêutico a© mesmo reator, seguido de ajuste de pH.
- 12. Um. processo do acordo com a reivindicação .11, caracterizãdo por a ordem, de adição dos componentes: não ser " rSS't.r í t a"' e" podendo'' ser' pd r'' qual quer'' ordem .....................................................................................
- 13. Um pròçesso de acordo corn qualquer uma da s ..reivindicações: anterlores, carácterizado por a segunda solução compreender pelo menos um. ingrediente ativo farmacêutleo 9,· Um processo de acordo com quaIquer uma das reivindicações antei lores , cuj o valor cie pH da solução A varia entre: 1 e 14. lOt Um processo de acordo com a reivindicação 9, cujo valor de pH varia entre 6 a 8.11, Um processo de acordo com qua ique r uma da s reivindicações; an reriores, cuia solução A ê preparada num. reator encamisado sob agi cação, adicionando- se pelo menos um. ... solvente ao rea tor ©. pelo menos uma c ilepdextr ina· ao mesmo reator e./ ou pelo menos um exeipxente i a r m a c ê; c L i c o ao mesmo reator, seguido de ajuste de pH. 12 ,: £fm: processo de acordo com a reivindicação li., cuja, ordem. de a dição dos component es não é rest, ri ta e pode ser: por qua I que r o r dem 13, em processo de acordo com qualquer uma das re i v.1 ndícações; anteriores, cuja: solução B compreende pelo menos: um ingrediente ativo rarmacêut í co dissolvido em. um ou, ma is solventes, parcialmente dissolvido1 em um ou mais solventes, ou em suspensão em um ou ma is solventes,: dissolvido era ura. ou mais solventes, parcialoente dissolvido era um ου mais solventes, ou era suspensão em um ou mal s so l ventes .
- 14- Um processo de acordo com a reivindicação 13, caracfeeriuado: ipor o ingrediente ativo farmacêutico ou seu derivado, como; por exemplo, o sal farmacêutico, ter pelo menos um dos seguintes grupos funcionais: t ioéter, álcool., tíoi, aldeído, ce tona, t iooefcona, éster de ni trato, éster de fosfato, éster de: ti of os fato, éster, t íooster, éster do sulfato, á c i do carboxí líco, ara i na primária, arai na, anina terciária, i mi na, tiocianàto, cianamida, oxlraa, nitri lo, dlazo, organoha 1 ido, ni t: r e, anel S ·· he t.erocí cl ico tio feno, anel N-hecerce í ciico > pi rrole, anel iheterõ·-cíclico, f urano, epoxide, perõxido, ácido hidroxâmíco, imidazoi e piri dlna. 15 *. Um processo de acordo cora qualquer uma das reivindicações: anteriores, car act eriçado por a: segunda solução: compreender pelo menos um dos seguintes solventes::; água, etário;!, metanol, isopropanol, d iciorometano, acetona, met ii etil cetona, tetrahid.rofurano,: dl - meti l-sud f ôxldo , di ·· me til forma Ide Ido ou dí ·· r:\ec i 1 acetamida .
- 16. Um processo de acordo com qualquer uraa das rêlviiMidaçõesi anteriores, caraGtérizádo por o ura ou mal s solventes presentes na segunda solução poderera ser iguais oil· diferentes do um ou ma is solventes present es na primeira14 . Um processo de acordo corn a reivindícaςχào 13 , culo ingredi ente at i vo rarmaceu t i co ου seu der i vai do, como por exemplo, o sal far macêυtr. ico, tem pelo menos dm dos seguintes grupos funcionais:: tíoéter, álcool, tiol, aldeído, cecorsa, tiaeetona, ês-bfôr de nitrato, ester de fosfato, ester de: tio fosfato, éster, t i.oéster, éster de sul fato, ácido carfooxi1i co, amiiiá primária, araina, arai na terciária, imina, tiocianato, o lanam ida, ox i ma, n i t r i 1 o, diazo, orgaixoha 1 i do, nitro, anel S- lieterocí c 11.co, tiofeno, anel N· het.erocíc 1 ico, pirrole , anel hc t c ro · c í c 1 i co, i urano, epóxido, per óxido, ácido hidroxâTtvicQ,: imidazol e piridina .15, Um processo de acordo cotr. qualquer urna das reivindicações anterrores, cu ja solução B compreende pelo menos um dos seguintes solventes : água, etanoi , metanol, isopropa.no 1, d ic I or oraet ano,; acetona * meti 1 e ti I cetona , t e t. r a h i d r o £ u r a η o, d i ·· metil-sulfdjíido,: dl-uãetíl--fôrma Ide ido ou dí-metil acetamida.16. Um processo de acordo com qualquer unia das rei vi ndi cações anterio res, cu j o um ou ma is so 1 veiiites presentes na solução B podem ser iguais: ou diferentes do um ou ma is solventes presentes na solução A, e se di reroutes os ditos solventes podem ser misolveis ou irnísciveí s entre si. solução, © se diferentes os ditos solventes poderem ser miscívcis ou imisolveis entre si.
- 17. Um processo de acordo corn qua.1 quer uma das r e i v í n d í c a ç δ e s anterioresc a r a c t e r í z a d o por a concent ração do ingrediente ativo £armaceutido na segunda solução variar entre 0,01 a 100% tp/p?. *
- 18. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações:! de 13 a 17 , caracteri sacio por a segunda solução se;r preparada num reator ençamisadó sob agitação, adicíonando· se pelo menos um so Iverrc e ao reat or e pelo menos um íng re d lente at. ivo farmaeêut ico ao mesmo reator .10 . Un processo1 de acordo com a rs ivind i cação 18 , caracteritado por a ordem de adição dos componentes não ser rest.r í. ta""e" podendo '' ser por qua l quer'' ordem ......................................................................................0. Um processo de acordo com as reivindicações 18 ou 19 c arac t e r i za do por o ingrediente ativo farmacêutico sólido ser alimentado contínuamente por um equipamento de deslocamento posit ivo,.......no m e a d a.m e n t e......um......si sterna......de......alimentação.....a.....base.......de...... parafuso ou um:; sistema pneumático. 17.: Um processo cie acordo com qualquer uma das r e í v i n d i c a c;: õ e s anteriores, cuja concentração do ingred.i ente ar. ívo f a rs ac eu t. i o o na solução B varia entre 0.01 a 10 0% ip/pj, IB, Um processo: de acordo com qualquer urna das reivindicações de 13 a .17, cuja solução B é preparada num reator encami sado sob agitação, adieionando-se pelo menos um solvente ao ; reator e pelo menos um ingradi e nte ãtivô farmacêutico: ao mesmo reator, 19:. Um processo de acordo com a reivindicação 18, cuja ordem de adição dos component es não s rest ri ta e pede ser por qualquer ordem.0. Um processo de acordo com as reivindicações 1.8 ou 19 , cujo ingrediente ativo farmacêutico sólido ê alimentado coutípuamenpe ; por um: equipamento de dsslocumento pos itiv o, ri om e a d a η e n t. e um sistema de alimentação a base de parafuso ou um sistema pneumático,
- 21. Um p roces so: de acordo: coma re i v i.ndi. ca. ção 2 0, cujo ingrediente iativo farmacêutico: sólido é alimentado contiuuamerté usando pref erencia1mente uma t remonha .
- 22. Um. processo de acordo com qualquer uma das rei' v1ndicaçóes; anteriores, cuja microfIudiração ocorre num21. Um processo de acordo cona reivindicação 20, earacte ri rado por o ingrediente ativo £ a mia c ê u t i co sólido ser alimentado cont inuamente. usando preferencialmente uma tremonha.22. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindícaçoes; anteriores, câracteriçado por à microfludízaçã© ocorrer num sistema que compreende: pelo menos uma bomba íncens íí icadora que mistura e injeta um líquido com: um segundo liquido missive I ou não mi scivei, ou alternativamente, um líquido misturado com um composto sói ido, em pelo menos um micro··canal ou: micro-reactor, 23. : Um processo de acordo com a reivindicação 22, cara ©ter içado por © micro·· canal ou miero"reactor ser um reator de f 1 uxo contínuo com dimensões laterais: dos micro · canais iguais ou inferiores a 10 0 0 m m, .2:4,:; Um processo de acordo com a reivindicação 23,. earac te ri zado por a dimensão: lateral......ser igua.X ou inferior a 2 00 μ m. 2:5,. Um processo de acordo cora as reivindicações: 23 ou. 24, car act eri zado por a pressão Mdr ©dinâmica do processo variar entre 1 bar a 1500 bar. sistema que compreende pele menos uma bomba intensi fleaders que mistura e injeta um líquido cem um segundo líquido miseivei Ou não miseivei, ou alternai:ivamante, um liquido mi.sturado cem um composco solido, em pelo menos um micro-canai ou ml oro-reactor.
- 23 . Um processo de acordo com a reivindicação 22, cujo mi cro · cana 1 ou micro---reactor ê um reator de f 1 uxo cont ínuo com dimensões laterais dos 01000-030010 iguais ou inferiores a 1000 Pm.
- 24. Um processo de acordo com a reivindicação 23, cuja dimensão lateral é igual ou inferior a 200 Pm. 23·.: Um processo de acordo com as re:i vi ndi caçoes 2 3......ou 24 , cuja pressão hidrodinâmica do processo varia enure 1 bar a 1306 bar.
- 26, Um processo de acorde com a reivindicação 2 3, cuja pressão hí.drodinãmica dc processo varia entre 25ϋ a: 1QõQ: bar.7. IM processo de a cerdo com qualquer uma: das reivindicações: anteriores, cujo rácio de caudal de alimentação da solução: A para a solução Ê varia de 0.1 a 10 kg/kg. 2:6:. Um processo de acordo com a reivindicarão 25, c a r a c t e r i. z a d o por a pressão hidrodinâmica do processo variar entre 2 b 0 a 100 0 barr7. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações: anteriores:, caraoteriaaclo por o rádio de: caudal de alimentação da primeira solução para a segunda solução variar de 6.1 a 10 kg/kg. 2 8Um processo de acordo com qualquer uma das: reivindicações anteriores, caracterísado por o rãcio de caudal de alimentação da prime irá so luçào para ingredient e .ativo: farmacêutico solido variar entre o,ol a 1Θ kg/kg. 2 9 < Ura processo de acordo: com qualquer uma das: reivíndíeaçÕesi anteriores, oaracterirado por a temperatura do ''processo variar "entre: 09d' :a.....30 ’C.....................................................................................................................0. Um processo de acordo. com qualquer uma das reivindicações; anteriores, caraçt eriçado: por o isolamento do complexo: da solução e/ou suspensão compreender umá: ou mats t éoni cã:s:'' de " S ecagem ...................................................................................................................................................................... 3.1, Um processo de acordo com a reivindicação 30, caracteriçado por a técnica de secagem compreender um processo de secagem por atomiração. 8, tira processo de acordo cora qualquer uraa das rei vindíeações anteriores , cujo rãcio de caudal de a I. iraer.t ação da solução A para ingrediente ativo farmacêutico solido varia: entre 0,01 a 10 kg/kg.
- 29, Ura processo de acordo cora qualquer Uraa das: r e í v i n die a ç õ e s anteriores:, cu j a temperatura do processo· vaxía entre 0:J C a 9 0 “ C. 3:8, Ura processo de acordo cora. qualquer uma das reivindicações; anteriores, cujo isolamento do complexo da solução e/ou : suepe nsào compreende uraa ou ma i s téoni çan de secagem.
- 31, Om processo Be ar.: o roo com a reivindicação 3 0, cuja técnica de secagem compreende ura processo de secagem por atomi zaçáo....................................................................................................................................................................................................... 3:2, Um processo de acordo com as reivindicações 30 ou 31, cujo isolamento do complexo da solução e/ou suspensão é um processo em contínuo ou descont1nuo.
- 33, Ura processo de acordo cora qualquer uma das rei ví ndícações 3 0 a 32, cu j o complexo é isolado sob a f or ma pare ícuiada.32, Οό processo de acordo coo as I'csvicdicapdoa 30 su 31, earaorexissido oar o isolameppO: do complex© da solução e/ou 33. 021 processo de acordo coo. raiaioasr u.oa das reivj. acusações 3 0 a 32, cat cast eric ado por o complex© ssr i. so dado sob a forma: parbicaiada..
- 34.. Op processo de acprdo^ com qpAlquer uma: da s t.ei vi ad i caçoes anteriores , eS-rAet;ari:sa:do: por o coop.' oxo obi: i.do na sol caidoi e /pa s os pecs ao oe sob d: f o rms; par c i op 1 a da si e:r p a r a us o f atmac Pp ç i o o, Sere das as, 21 de Ab r:. .1 2 01?
- 34 , Pm processo de acordo· com qualquer uma das reivindieações anteriores , cujo complexo obtido na solução e/ou suspensão au sob a forma partículada ê para uso farmaoêutiao Sete Casas, 27 de Janeiro 2017
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 20170511 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20190129 |