PT107166B

PT107166B - Síntese e engenharia de partículas de cocristais

Info

Publication number: PT107166B
Application number: PT10716613A
Authority: PT
Inventors: Miguel Borges Padrela Luís; Temtem Marcio; José Pereira Maria; Duarte Iris
Original assignee: Hovione Farm S A
Priority date: 2013-09-16
Filing date: 2013-09-16
Publication date: 2018-12-28
Also published as: IL244496A0; CA2923529C; EP3046546A1; JP6465894B2; MX2016003212A; WO2015036799A1; EP3046546B1; CN105682644A; CN105682644B; CA2923529A1; US20160228373A1; ES2717754T3; PT107166A; JP2016536134A; HUE042518T2; DK3046546T3; AU2014320095A1; SG11201601811YA

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COCRISTAJS QUE É ESCALÁVEL, LIVRE DE SOLVENTES E QUE PERMITE A PRODUÇÃO DE COCRISTAIS SOB A FORMA DE PARTÍCULAS. O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COCRISTAIS COMPREENDE OS SEGUINTES PASSOS: A) ALIMENTAÇÃO DE UMA MISTURA FUNDIDA, DE PELO MENOS UMA PRIMEIRA SUBSTÂNCIA E UMA SEGUNDA SUBSTÂNCIA QUE SÃO CAPAZES DE FORMAR COCRISTAL, A UM ATOMIZADOR; B) ATOMIZAÇÃO DA REFERIDA MISTURA FUNDIDA EM GOTAS; C) SOLIDIFICAÇÃO DAS REFERIDAS GOTAS EM PARTÍCULAS; D) RECOLHA DAS REFERIDAS PARTÍCULAS. A INVENÇÃO TAMBÉM DESCREVE A UTILIZAÇÃO DE COCRISTAIS PRODUZIDOS, DE ACORDO COM O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA INVENÇÃO, NA FORMULAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A INVENÇÃO TAMBÉM DESCREVE COCRISTAIS QUE PODEM SER OBTIDOS OU QUE FORAM OBTIDOS, DE ACORDO COM O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA INVENÇÃO, EM PARTICULAR COCRISTAIS SOB A FORMA DE PARTÍCULAS. IDE IGUAL MODO, TAMBÉM É DESCRITA UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE COCRISTAIS OBTIDOS DE ACORDO COM O MÉTODO DA INVENÇÃO, EM PARTICULAR, UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE COCRISTAIS SOB A FORMA DE PARTÍCULAS OBTIDAS DE ACORDO COM O MÉTODO DA PRESENTE INVENÇÃO.

Description

(54) Epígrafe: SÍNTESE E ENGENHARIA DE PARTÍCULAS DE COCRISTAIS (57) Resumo:

A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COCRISTAJS QUE É ESCALÁVEL, LIVRE DE SOLVENTES E QUE PERMITE A PRODUÇÃO DE COCRISTAIS SOB A FORMA DE PARTÍCULAS. O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COCRISTAIS COMPREENDE OS SEGUINTES PASSOS: A) ALIMENTAÇÃO DE UMA MISTURA FUNDIDA, DE PELO MENOS UMA PRIMEIRA SUBSTÂNCIA E UMA SEGUNDA SUBSTÂNCIA QUE SÃO CAPAZES DE FORMAR COCRISTAL, A UM ATOMIZADOR; B) ATOMIZAÇÂO DA REFERIDA MISTURA FUNDIDA EM GOTAS; C) SOLIDIFICAÇÃO DAS REFERIDAS GOTAS EM PARTÍCULAS; D) RECOLHA DAS REFERIDAS PARTÍCULAS. A INVENÇÃO TAMBÉM DESCREVE A UTILIZAÇÃO DE COCRISTAIS PRODUZIDOS, DE ACORDO COM O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA INVENÇÃO, NA FORMULAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A INVENÇÃO TAMBÉM DESCREVE COCRISTAIS QUE PODEM SER OBTIDOS OU QUE FORAM OBTIDOS, DE ACORDO COM O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA INVENÇÃO, EM PARTICULAR COCRISTAIS SOB A FORMA DE PARTÍCULAS. IDE IGUAL MODO, TAMBÉM É DESCRITA UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE COCRISTAIS OBTIDOS DE ACORDO COM O MÉTODO DA INVENÇÃO, EM PARTICULAR, UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE COCRISTAIS SOB A FORMA DE PARTÍCULAS OBTIDAS DE ACORDO COM O MÉTODO DA PRESENTE INVENÇÃO.

Resumo

Síntese e engenharia de partículas de cocristais

A presente invenção descreve um método de preparação de cocristais que é escalável, livre de solventes e que permite a produção de cocristais sob a forma de partículas. 0 método de preparação de cocristais compreende os seguintes passos:

a) alimentação de uma mistura fundida, de pelo menos uma primeira substância e uma segunda substância que são capazes de formar cocristal, a um atomizador;

b) atomização da referida mistura fundida em gotas;

c) solidificação das referidas gotas em partículas; d) recolha das referidas partículas.

A invenção também descreve a utilização de cocristais produzidos, de acordo com o método de preparação da invenção, na formulação de uma composição farmacêutica. A invenção também descreve cocristais que podem ser obtidos ou que foram obtidos, de acordo com o método de preparação da invenção, em particular cocristais sob a forma de partículas. De igual modo, também é descrita uma composição farmacêutica que compreende cocristais obtidos de acordo com o método da invenção, em particular, uma composição farmacêutica que compreende cocristais sob a forma de partículas obtidas de acordo com o método da presente invenção.

Descrição

Síntese e engenharia de partículas de cocristais

Fundamentos da invenção

Domínio da invenção

Esta invenção relaciona-se com a produção de ..........................................c o c risca,i s e,......em pa r t i cular,.....mas não '' e x c1 usi vamente_r com um............................................ ..........................................método..........de.........produção........de.........coc r i s t a i s.........que..........e.........f ac iImen t e............................................. escalãvel, livre de solventes, compatívei com processos de produção de produtos farmacêuticos em modo contínuo, e que permite a síntese e engenharia de partículas de cocristais em uma única operação, do processo, sem necessidade de recorrer a processamento a jusante.

Descrição do estado da arte

Desde os anos 90, graças ao advento da química combinatória e ao aparecimento de plataformas, de rastreio de novos fármacos de elevado rendimento (high throughput screening} que o .número de novas entidades químicas com potencial terapêutico têm aumentado exponencialmente.

A grande preocupação é que 70-90% destas novas moléculas apresenta problemas de .solubilidade em água, pertencendo às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutico XBiophãpiriâceutiça.1 Classification System) . A baixa solubilidade tipicamente condiciona a biodisponibilida.de no paciente e, por conseguinte a eficácia terapêutica, do fãrmaco. De modo a ultrapassar este

I problema e. promover o desenvolvimento de um maior número de novas moléculas, diferentes plataformas de formulação e de engenharia farmacêutica têm sido implementadas, tais como a. ...........................................redução.......do......tamanho.......de........particuia,.........formação........de........sistemas............................................. lipídicos é auto-emulsionantes íself-emulsifying drug deliyéry syStems') , complexação com ciclodextrinas, formação do sal> cocristais ou dispersões sólidas amorfas,

A abordagem de formulação a seguir e/ou o estado sólido do produto final, irá depender da natureza da molécula, e. do desempenho terapêutico desejado. No entanto, os activos f armacêut..iços são mais convenientemente ...........................................de s en vo 1v ido s........como.......f ermas.......de.......adm i n is tração........oral........se.......se.............................................. ...........................................apresentarem no e s t a do c r i s t a1ino.............................................................................................................................................

Os cocristais .farmacêuticos surgiram como uma plataforma de. formulação alternativa, -explorada pela Engenharia de Cristais, com o objectivo de .melhorar as deficientes propriedades físico--químicas: de activos farmacêuticos cristalinos. Apesar de ser uma tecnologia emergente, os cócristaís farmacêuticos começam a ser consideradós como uma alternativa viável aos activos farmacêuticos amorfos ou dispersões sólidas amorfas, graças a suã estabilidade física e equivalente. desempenho terapêutico (Cryst. Gz-owth Des, 2011, 11, 2662 -.751,

Os cocristais farmacêuticos são sistemas cristalinos multi.compone.nte constituídos por, pelo menos, duas moléculas (p.ex. um actiw farmacêutico, ou um sal de um a.ctivo farmacêutico, e um çoformador) de modo a formarem um complexo molecular estável (J, Am. Chem. Soc. 2004, 226, 13335-42). Por não existirem requisitos estruturais espedíficõs para a formação de um cocristal, em oposição· ...........................................por.......exemplo........à........f ormação.......de......um......sal........em.......que.......a.......molécula............................................ necessita de grupos ionizáveis, a cocristalização pode, em teoria, ser aplicado a qualquer molécula (..ácidos, bases, moléculas não .ionizáveis.) , Exemplos de activos f.a.rm.àç.ê:uticos preferenciais incluem, mas ..não exclusivamente, aqueles que apresentam. uma taxa de dissolução e solubilidade em água limitada (í.e. classe II do sistema de classificação: biofarmacêutico) (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456-57) , baixa estabilidade (Tnt. J.

Pharm. 2006:, 320, 124-23), elevada higroscopícidadê íC’rys£.. Gowch Des. 2005, 5(3), 1013-21) ou baixa compressibi1 idade (Cryst. Growth Dos. 2008, 8(5), 1575-79). O coformador utilizado ê uma substância farmacêutica activa ou não activa íp.ex. um segundo activo farmacêutico, ex.cipie.ntes farmacêuticos,. vitaminas , minerais, amipoácidos) , que

...........................................estabelece.............interacção...........intermolecular............com...........o............activo............................................. farmacêutico, geralmente via ligações de hidrogénio, interacções p- p, interacções de van der íVaals (US 201270258170 Ά1; OS 2014/0031403 Al) . 0 cocristal resultante apresenta, propriedades físico-químicas muito diferentes em comparação com. o activo farmacêutico originálí coformador ou respectiva mistura física, .............................................................Outra s opor t unidade s associadas à preparação de............................................. cocristais farmacêuticos estão relacionadas com o aumento de permeabilidade e biodisponibilidade (í.e. classe III e IV do sistema de classificação bíofarmaeêut ico.) (US 20Ί1/0028435 Al) , melhoramento do desempenho de processos a jusante (downstreanÍ proc.es.sina) (p.ex. tamanho de partícula, morfologia, capacidade de fluir), entre outras propriedades físico-químicas (p.ex. pureza, toxicidade, sabor) (Pharmceuticâl Sãlcs and Cò-Orys/ãls.. 2012. 11.027) .. Além disso, a còcrístalizaçãó pod.e também ser aplicada em. ..benefício do próprio processo de produção. Por exemplo, a......coe ris tal i z a ç ão.....pode......e......foi.......u s ad a.....como.....uma......t é cni ca.....de separação para reacções biológicas e químicas. Nestes casos,, a formação do cocristal é promovida com. um dos produtos finais resultantes da reacção, de modo a fácilitar a remoção do produto e aumentar o rendimento do processo (.Cryst Grdwdfy Dés. 2010, 10 (3), 1171-79) . :Em um segundo exemplo., a cocrista.l.ízação foi promovida para ultrapassar problemas típicos nas etapas de mistura, isto é, variabilidade de mistura de lote para lote e segregação de partículas durante a manipulação do produto e transporte (US 2011/0028435 Al) .

Apesar do grande potencial do processo de cocrístalização, produzir cocristais de modo sustentável e. eficaz â escala industrial é actualmente um desafio, devídcs as estreitas gamas relativas à termodinâmica e cinética de cristalização, necessárias para atingir a forma cristalina, geséiaiiiiii...................iiiiii...................iiiiii...................iiiiii...................!iiiii...................iii Métodos típicos de preparação de cocristais incluem, mas não exciusivamente, métodos de cristalização em solução e métodos mecanoquímicos. Nos métodos em solução, os coerlstais são geralmente sintetizados via dissolução e recristalização por evaporação lenta (Pharir,. Res 2007. 25 (3), 530-41), por arrefecimento fCryst. Growth Des. 2010, 10(8), 3 763-69) ou pela adição de um antl-solvente líquido (Eur. J. Pharm. Bíç. de 2 013, 85, 854-61) . Nos métodos meçanoquímicos, que têm por base a. moàgrem* ós sólidos são moídos conjuntamente sob condições secas ou em presença de solventes [i.e. moagem assistida por gota de solvente Çáolven^ gríding) J (Pharm. Res. 2006, 23(10), 2381-92;

Gryst. Growth Des. 2009, 9(2), 1106-23).

O uso destes métodos tradicionais apresenta algumas limitações:

- Õs métodos tendo por base a cristalização em solução, apesar de serem mais facilmente escaláveis de forma reprodutível em tanques agitados, estes requerem volumes relativamente grandes de solventes orgânicos (ambiental mente indesejável) e tipiçamsnte demoram muito tempo para se obter os produtos de reacção... Além disso, deve......haver.......conhecimento.......do.......diagrama;.....de.......f ase s.......entre.......os constituintes do cocristal e o(s) solvente(s), caso contrário o risco de precipitação dé compostos puros ou. a. formação de outras fôrmas cristalinas é elevada. Outros problema s.....i η c 1 ue m.....a.....po s s 1b i1i dade.....de......formação.....de.....solva tos ou hidratos, devido ao facto do activo farmacêutico e/ou o eo.formador reagirem com o(s) solventes Csj ,

- Os métodos mecanoquímicos corno a moagem a seco ou a moagem, assistida por gota de solvente são considerados processos mais limpos e amigos do ambiente, no entanto mais dificilmente escaláveis. Gs cocristais resultantes também podem tornar-se eletrostaticamente carregados devido à tensão aplicada durante a moagem. Métodos de moagem também pode gerar algum grau de amorfização e/oú defeitos na estrutura crista1ina.

Recentemente, novos métodos de preparação têm sido desenvolvidos na área da cocristalização farmacêutica. Estes processos visam a facilidade de escalonamento, processamento contínuo, robustez, boa relação c.usto-eficácia e satisfazer a tendência global no desenvolvimento em tecnologias verdes e susrentáveis. Por exemplo, Padrela et al. relataram a implementação de métodos baseados na utilização de CCu supercríticó para rastreio e síntese de cocristais. Os autores demonstraram, que o C0₂ supercrítico pode actuar como solvente, anti-solvente ou fácilitador da atomí zação (atomi.zation enhancer) (Bur- J. pharm. Sói... 2009, 38, 9 -1.7) . Ά possibilidade de se obterem cocristais sob.......a........forma......de.......partfcuias.......com.......dif erentes.......mor f o1og ias, formas e tamanhos (de nano a micro) Ó. of Sgpercritieal Fluids. 2014, 86,. 129-36) , combinada com a utilização de solventes verdes'’, é apresentado como uma vantagem. Apesar dos.......resultados......promissores,........equipamentos......que.......permitam......a utilização de fluidos supercríticos ã escala industrial ainda não estão disponíveis, principaimente devido ao elevado investimento necessário í Scale-up issues for super criticai fluid processing in campi lance wlth GMP. 2004, Chapter 15, Mareei Dekker, Inc.).

A secagem por atoraização (spray dryíng} foi também avaliada para _:.a preparação e engenharia de cocristais farmacêuticos,.....pois.....e uma tecnologia que.....oferece.....igualmente a possibilidade de manipular as propriedades das 'partículas. Embora a secagem por atomização seja tipicamente utilizada para preparar materiais amorfos, partículas de cocristais de teofilina, cujas propriedades foram optimizadas para fins d.e inalação, foram obtidos com sucesso por Alhalaweh et al. (AAPS PharmSciTech. 2.013, '14 (1), 265-76). A secagem por atomização é actualmente uma técnica bem estabelecida na indústria farmacêutica para o processamento de materiais e seu escalonamento......No entanto, as limitações inerentes ao uso de solventes não devem ser negligenciadas {i.e. tempo de processamento, custos, impacto ambiental),

A homogeneização de alta pressão {high pressure homogenisation} e a extrusão a quente de duplo parafusogémeo ktwin screv extrusion) são duas das mais recentes tecnologias utilizadas para a formação de cocristais era contínuo (Cryst. Growth Des. 20.13, 13, 2 013-24; US

20Ί0/013035.....Ai) ........A.....uti 1 izaçac......de......homogeneizadores.......também permite a obtenção do produto final com as propriedades desejadas (i.e, distribuição de tamanho de partícula) num único passo do processo, mas por outro lado, implica a utilização de solventes. Em oposição., a extrusão é um processo livre de solventes, mas apresenta as desvantagens de tipicamente se ter de recorrer a processos a jusante. Processos........a.........jusante.........tais........coto........moagem,.........granulação........ou pelletização (pelietízarion) podem conduzir a alterações de estado-sóiido indesejáveis (p.ex. transições polimórfloas e amorfização).

O novo método de preparação aqui descrito para a produção de cocristais é baseado nos princípios da secagem por atomização e da extrusão a quente de duplo parafusogémeo (co-rõtaçao ou contra-rotação). Pode ser considerada ..........................................uma tecnologia híbrida qu e compreende as vantagens de se............................................ ..........................................ob ter o produto f i na 1 sob a forma de par t í c u 1 a s, em uma............................................ única, operação do processo, sem necessidade de recorrer a processamento a jusante.. Além disso é um processo considerado verde por não ter de recorrer ao uso de solventes. Este método pode ser realizado no mesmo equipamento da secagem por atomização, mediante pequenas modificações, tornando assim o aumento de escala do processo para escala, comercial prontamente disponível

Oggí - Chemístry Today. 2013 , 31(5), 59-72). A ausência de solventes durante o processo de cocristalização és tá em conformidade, com os princípios da Química Verde e Sustentável, permitindo não sô a redução dos custos mas também evica a .formação de hidratos ou solvatos. Q novo método de preparação aqui, descrito implica uma. etapa de fusão, que de acordo com as propriedades físico-químiças do activo farmacêutico e do coformador, pode ocorrer a temperaturas ^elevadas, pelo que dève ser dada a devida atenção a substâncias farmacêuticas sensíveis a temperatura é seus perfis de degradação.

Descrição da invenção

A presente invenção descreve um método de preparação ...........................................de......cocristais.....que......é.....escalável,.......livre.....de......solventes......e.....que............................................. permite a produção de Coaristais sob a forma de partículas.

De acordo com um aspecto da presente invenção, é descrito um método de preparação de cocristais, que ..........................................compreende os...seguint es.. pa ssos:......................................................................................................................................................

a) alimentação de uma mistura fundida, de pelo menos uma primeira substância e uma segunda substância que são capazes de formar cócrístal, a um atomizador,·

b) atomização da referida mistura fundida em gotas;

c) solidificação das referidas gotas era partículas;

d) recolha das referidas partículas.

Em particular, o método da invenção permite que cocristais sejam produzidos sob a forma de partículas. De preferencia, o método da invenção ê realizado sem recorrer à utilização de quaisquer solventes., i.e. é livre de solventes. De preferência, o método da invenção é realizado em uma única operação do processo, sem necessidade de recorrer a processamento a jusante, o método consiste na. formação de uma mistura fundida de pelo menos duas substâncias, embora mais do que duas substâncias possam ser usadas, se necessário. As pelo menos duas substâncias devem

III...................Illlll...................Illlll...................Illllf...................Illili...................Illlli...................Illlil...................Ililli...................Illlll ser tais, que são capazes de formar cocristal, em particular, sob condições de processo preferenciais aplicáveis para. as referidas substâncias. De modo preferencial, o passo de solidificação das gotas compreende arrefecimento, sendo que qualquer forma de arrefecimento adequada pode. ser utilizada. Inesperadamente, o arrefecimento das. gotas que. apresentam elevada área de superfície gera as partículas de. cocristal. As condições de arrefecimento necessárias dependem do sistema testado e dos respectivos requisitos ao nível da termodinâmica, e cinética de cristalização, como será claro para as pessoas competentes na matéria, 0 tamanho e a morfologia das partículas de cocristal obtidas podem. também ser controlados através da alteração nos parâmetros do processo. Composições dé partículas usando as partículas preparadas pelo método da invenção são também descritas na presente invenção.

Adicionalmente, e em outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de cocristais preparados de acordo com o método da invenção na formulação de uma composição farmacêutica.

A invenção também proporciona, em outro aspecto, cocristais que. podem ser obtidos ou que foram obtidos, de acordo com o método, de preparação da invenção. Em particular., a invenção proporciona cocristais sob a forma de partículas que podem ser obtidos ou foram obtidos, de acordo com o método de preparação da invenção. As partículas são preferencialmente feitas via. arrefecimento controlado.

Ã invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende cocristais obtidos de acordo com o método da invenção, em .particular, uma composição farmacêutica que compreende, cocristais sob a forma de partículas obtidas de acordo com o método da presente invenção.

Comparativamente oom os outros métodos de preparação exi s t e n t e s......no......e s t a do.....da......arte,........as......vantagens......da......pre s e n t e invenção incluem:

- As condições de processo (p.ex. a. temperatura de fusão da mistura, taxa de arrefecimento, fluxo de alimentação do mistura fundida, entre outros parâmetros) podem ser ajustadas para a obtenção da forma, cristalina desejada, ajustando os reguisátos cinéticos/termodinâmicos para as diferentes composições de cocristal;

- Os cocristais são obtidos sob a forma de partículas, evitando passos .subsequentes a jusante gue podem levar a mudanças de estado solido (p.ex. amorfização durante os processos de moagem);

- A forma, o tamanho e a morfologia das partículas de cocristal podem ser controladas através dos parâmetros de processo, tais como a viscosidade da mistura fundida, o tipo de atomizador utilizado, a proporção ou a pressão de a t om i z a ç ã.c 0 tamanho e a mo r f o 1 og i a das par t í cu las são fautores determinantes para p desempenho do produto uma vez em solução (p.ex. solubilidade, taxa de dissolução, absorção) bem como para as propriedades mecânicas. e sua reolog i a (p.&x, compressibilidado, permeabilidado,

..........................................capacidade de fluir,.....entre outro s) ;.........................................................................................................................................

· Uma vez que são as pequenas gotas, e não o material a granel, que são arrefecidas, um arrefecimento mais uniforme, do material ocorre devido à elevada área do superfície das gotas. Essa uniformidade pode influenciar a conversão ef iciente para a forma, cristalina desejada;

- O processo é facilmente escalável e pode ser realizado utilizando os meios de .secagem por a.tomização.,·

- Não são utilizados solventes orgânicos, sendo um processo de acordo com os princípios, da Química Verde e é um. método eficaz em termos de custas. Não são necessários passos adicionais para a remoção de solvente(s), o que também evita a formação de hidratos ou solvatos.

No passo a, a mistura fundida de, pelo menos, uma primeira substância e uma segunda. substância. é ..........................................ad equ ada me nt e preparada por.... a que ç i m en t o.,.....De.....p r e f e r ê nc i a, a s.............................................. substâncias são expostas ã temperatura durante pelo menos 1 minuto., preferencialmente 2 minutos ou mais, até que uma mistura completamente fundida, é homogénea seja formada.

Como será, entendido, o período de tempo necessário para se obter a mistura fundida e a temperatura da mistura de fusão depende, em geral, das substâncias utilizadas, suas ..........................................propriedades.....f í s ico - quí micas.......(p.ex.......t empera tur a.....de.....f usão,............................................... e perfil de degradação. A temperatura de fusão de compostos orgânicos pode variar entre -120 a. +300°C, tipicamente entre 0 e 200X, espeGialmente entre 2Q é 180°C {Cryst, GrGWth D&&_:, 2004, 4(5}, 879-80). .Num aaspecto preferido da invenção a. temperatura de fusão ê de 20 a 250 °C, tipicámente de 20 a 200 C preferencialmente entre 20 e 18:0⁰ C. A tempera tu r a pa ta a.....fusão da mistura: c ompo s ta,.....pelo menos, por duas substâncias deve ser de preferência uma. temperatura em. torno do ponto de fusão do componente da mistura com um ponto de fusão mais baixo_:, _:Sé é conhecido que existe a possibilidade de formação de uma. mistura eu.téctica, a temperatura para fusão da mistura deve ser de preferência a do ponto eutéstiço. Esta reportado na literatura a possibilidade de formação de cocristais a partir da fusão da mistura eutéctica.

...................Forças.......mecânicas.......adicionai s,.........tais.......como.......pres são.......e tensões de corte., podem ser empregues de modo a. facilitar a mistura e a interaçção dos componentes na mistura, bem coro para diminuir a sua viscosidade. Exemplos de elementos de mistura incluem., mas não exclusivamente _t agitadores magnéticos e. mecânicos, pás, ou a combinação de um qualquer sistema de extrusao a quente de parafusos (mono-parafuso ou duplo parafuso-gémeo) ao sistema de atomização. A. utilização de um sistema de extrusão a quente de parafusos para........formar.......a:......mi st ura.......fundida........também......c on t r i b u i......para.....a redução do tempo durante o qual as, pelo menos, duas substâncias são expostas à .temperatura em. relação ao método convencional, que utiliza um recipiente aquecido, ou um reaçt.or. Numa configuração preferida da invenção, a primeira substanciei pode ser um aclive farmacêutico e a segunda substancia pode ser ura coformador.. Se desejado., mais do que um activo farmacêutico pode ser utilizado e./ou mais do um coformador pode ser utilizado. O activo farmacêutico pode ser misturado com o coformador para formar a mistura fundida, preferencialmente numa razão estequiométrica molar, como por exemplo 1:1, 1:2, 2:1 ou uma. outra razão inteira. O activo farmacêutico pode, em principie·:, ser qualquer activo farmacêutico, mas ê de preferência ura. que tem pelo menos um grupo funcional seleccionado a partir do: tíoéter, ál-cool, tiol, aldeído, c.etona, tiocetona, nitrato de éster, fosfato de éster, tiofosfato, éster, tioêster, sulfato de éster, ácido carboxílico, ácido fosfórico, ácido fosf fnico, ácido sul f ónico , am.ida, a.mina primáriã., ami.na secundária, amónia, ami.na terciária, imi.na, tioci anato, cianamida, exima, nitrilo, diazo, organo-halogenados, nitro, anel S-beterocíclico, tiofeno, anel N-heterocíclico, ..........................................pirrole,......anel O-heterocícliso,......furane.....,.......epóxido,......peróxido,.............................................. ............................................ác ido.........hidroxâmi c o,..........i mida zo 1 e........e........pi rid ina ..........Exemp1 os........de.............................................. activos farmacêuticos preferenciais incluem, mas não são limitados, a. compostos com baixa solubilidade e baixa taxa de dissolução (i.e. classe II do sistema de classificação biofarmacêutico) (J. Am, Cbem. Soo. 125, 8456-57), os compostos com. estabilidade reduzida. (Int.. J. Pharm. 2506,

320, 114-23), os compostos com elevada higroscopicidade fCryst. Gowth pes. 20.05,. 5(3), 1013-21) ou compostos com fraca compressibí 1idade ffryst. GrOwth Ges. 2.0.08, 8(5..),

III...................11111¾ ...................Illill...................Illll...................Illli...................Illill...................Illll...................IIIIII

G coformador pode, em principio, ser qualquer coformador adequado para a primeira substâiicia, que é de preferência um activo farmacêutico, mas preferencial·mente o cofwmador tem pelo menos um grupo funcional, selecctonado a partir do: tioéter, álcool, tíol, aldeído, cetona, tiocetona, nitrato de. éster, fosfato de éster, tiofosfato, éster, tioéster, sulfato de éster, agido carboxílico, ácido fosfõnico, ácido fosfíníco, ácido sulfónico, amida, amína primária, amína secundária, amónia, amína terciária, imina, tíocíanato, cianamida, exima, nitrilo, diazo, organohalogenados, nitro, anel. S-heterocíclíco, tiofeno, anel Nheteroc.íclico, pirrole, anel O-heterocícl ico, fura.no , epóxído, peróxido, ácido, hidroxâmíco, imidazoie e piridina. O cofórmador usado pode ser uma substância farmacêutica ..........................................a c tiva... ou... não act i va.....(p, ex......um.... segundo ao t i v o f armacêut i co,............................................. excipientes farmacêuticos, vitaminas, minerais, amí noa eidos) , que estabelece interac^ .íntérmoleculár com o activo farmacêutico, geraimente via ligações de hidrogénio, interaççíões p- p, interaeções de van der Waal.s (PS 2012/0253170 Al; US 2014/0331403 Al).

Além da primeira e segunda substâncias, que são ..........................................preferencial mente......um......activo.......farmacêutico......e.......um......co formador............................................ adequado, a mistura fundida pode, se desejado, também incluir compostos funcionais. A presença destes compostos é tipicamente para conseguir um ou mais dos seguintes: promover uma melhor mistura entre o activo farmacêutico e o coformador(es) , diminuir a temperatura, de fusão da .mistura, bem como acrescentar funcionalidade(s) ao produto final (p.ex. melhoria do desempenho, melhores propriedades mecânicas, entre outros). Exemplos de compostos funcionais podem incluir, mas não são limitados, a agentes com um efeito plasticizante, í.e. um plasticizante (p.ex. polietileno-glícol, dióxido de carbono), surfactantes, ou polímeros (J. Pharm. Sei. 2014, May 7).

No passo b, a atomização pode, em princípio, ser realizada utilizando qualquer técnica adequada para a produção de gotas a partir de uma mistura fundida. Por exemplo, pode ser utilizado um equipamento que compreenda um atomizador. De modo preferencial, a atomização ocorre no bocal do atomizador. De modo preferencial, a alimentação da mistura fundida ao atomizador é feita por meio de uma linha encamisada, onde circula um fluido térmico aquecido no seu interior para assegurar temperatura constante. De modo preferencial, o bocal do atomizador é também aquecido (p.ex. por meio da circulação do mesmo fluido térmico aquecido) . Isto pode ajudar a controlar a temperatura da mistura fundida durante a atomização. O tipo de atomizador utilizado pode por exemplo incluir, mas: não é limitado a: atomizadores de pressão, de duplo fluido, ultra-sónicos ou rotativos. Qutros sistemas de formação de gotas, conhecidos por competentes na matéria, também podem ser usados..

No passo c, a congelação das gotas é preferencialmente ...........................................fel ta via arre f e c i mento o on t r o 1. ado.; 0 arrefecimento............................................. controlado pode compreender (para promover o arrefecimento:) um fluxo de co-corrente ou em contra-corrente de gás ou liquido de arrefecimento, Este gás ou liquido pode sèr por exemplo, mas não está limitado a, ar, azoto ou dióxido de carbono. A temperatura, do gás ou liquido à entrada é importante na. determinação da taxa de arrefecimento das gotas fundidas, e por conseguinte, deve ser ajustada de acordo cora o sistema testado- A temperatura do gás ou liquido M entrada pode, por exemplo, variar de -20 a 200°C. As dimensões da câmara são também importantes para assegurar um.. tempo de residência suficiente para a gota ............................................es t a r......sujeita......a.....um......arre f e c ime n t o......controlado,......0.....volume.....da............................................. câmara interior pode, por exemplo, ser inferior a 50 m³, mas de preferência é inferior a aproximadamente 10 m³. Para materiais que requerem taxas de arrefecimento mais lentas para conseguir a forma cristalina desejada, poder-se-á recorrer a um arrefecimento em leito fluidizado, via uma corrente de gás em contra-corrente a uma temperatura e caudal específicos. Outros: conceitos de câmaras ou conceitos isentos de câmara, conhecidos por pessoas competentes na matéria, também podem ser usados.

No passo d, as partículas obtidas têm preferencialmente um tamanho típico de partícula entre 1 e ............................................500 ρra A recolha das part ícu1as pode ser féita através de.............................................

um número de diferentes abordagens adequadas. Exemplos incluem a recuperação na câmara de arrefecimento, ou depois de um ciclone. Para os competentes na matéria estarão clentes de outros sis temas de recolha de partículas.............................................................................

Num aspecto preferencial, do método, partículas de cocristal que compreendem pelo menos 50% (w/w) de pureza, mais preferencialmente, pelo menos, 75% (w/w) de pureza, especialmente 90% (w/wo ou mais de pureza podem ser obtidas. A determinação da pureza do cocristal está relacionada com a quantificação dos compostos puros que lhe deram origem, e que não cocristalizaram e se consideram como impurezas no produto final. A. presença de impurezas pode ter impacto no desempenho global do cocristal (p,ex. solub i1idade, biodi spcn ibili dade, estabilidade, compressibilidade, entre outros), Métodos analíticos para a quantificação da pureza do cocristal incluem, mas. não são limitados, a espectroscopias de infravermelho, infravermelho próximo e. Raman,. difracção de raio-X, ca 1 o r 1 m et r ia.........dl f e r enc ia 1........de..........var ri mento.........e.........mé todo s........de............................................ cromatograf ia líquida (J,. Phaxrn.. Bio. Ãfía.. .2014, 89, 186175.; Drug nev, And·. Pharm. 2012, 38(.8)., 923-92.9.; J.

Supe rcr.itiça l Fluida. 2013, 83, 78-85).

Se desejado, os passos de a a c podem ser realizados em processamento por lote ou em processamento contínuo..

Opcionalmente, e. particularmente para os .sistemas de di fící1 cr1st alização ou em qu e a.....conversao para.....a.....forma de............................................ cocristal não é suficiente durante a fase de arrefecimento,

I!...................iiiii...................iiiii...................1111!...................iiiii...................iiiii...................leii...................Illl!

processamento adicional a jusante pode ser necessário e pode ser realizado. Isto pode, por exemplo, requerer exposição dás partículas á. condições controladas de temperatura e humidade para favorecer' a conversão na forma cristalina apropriada. 0 processamento a jusante das partículas.....também:.....pode.....ser.....realizado.....se:.....dese j ado,.......e......está englobado no âmbito da presente invenção.

As partículas que podem ser obtidas ou que são obtidas pelo método da invenção podem ser ainda formuladas numa composição, por exemplo, em uma composição farmacêutica a ser utilizada nc tratamento, prevenção ou diagnóstico de condições médicas. Assim, a invenção também engloba uma composição, em particular, uma composição farmacêutica, que compreende partículas de cocristal que podem, ser obtidas ou que.....são.....obtidas.....pelo método da.....presente.....invenção,......é um ou mais excipientes adequados, por exemplo, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de excipíentes típicos de pôs-formulação incluem, mas não são limitados a, agentes: de densidade (p.ex. lactose, celulose microcrístalina, entre outros), ligantes (p.ex. amido, celuloses, polivinil-pirrolidcna, entre outros) . desintegra.nt.es (p. ex. amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona de ligação cruzada., entre outros) e mql hant e s...............(we11 i ng...............agen t s) t...............Exemplos..............de...............fõrmás farmacêuticas finais para a administração oral de cocristais sintetizados através do método aqui descrito podem incluir, apenas, a título de exemplo, formas de dosagem, sólidas, tais como comprimidos:, cápsulas, grânulos, pastilhas ou pés..

De ntodo preferencial, a montagem utilizada nos passos b a d compreende uma montagem de oongelamento por atomização (spray cohgealÍng, spray coaling, spray chíllíng ou mele congeal} . Este, é def inido como o processo pelo qual uma massa fundida líquida é atomizada em um atomizador de gotas, para dentro de uma câmara.. Aqui, as gotas encontram uma corrente de gás ou liquido para arrefecer e solidificar as gotas., A transição de uma. massa fundida a partir do. estado líquido para, o estado sólido via arrefecimento é chamada de solidificação, congelação ou oongelamento. Estudas reportados na literatura demonstram o uso deste, método. para a preparação de mic ropartí cuias, mais conaretamente para aumentar a solubilidade e taxa de dissolução: de activos farmacêuticos com baixa solubilidade em água e taxa de dissolução reduzida (Int. J. Pharm. 2009, 381(2), 176-83), para a preparação de formas de administração de libertação controlada (Eur. J. Pharm. Bio. 2008, 70, 409-20}, entre outras aplicações, tais como

..........................................mascarar.......o........sabor.......desagradável........de.......activos........farmacêuticos............................................. ............................................(Chem......Pharm......Bul 1,......1999,.....47.(2),.....220-25) ....................................................................................................................

A congelação por atomização pode ser realizada, em diferentes escalas de produção, desde a escala laboratorial à escala industrial, com elevada eficiência.

Para uma melhor compreensão da presente invenção e com. o objectivo de demonstrar a utilidade deste método na formação^ de cocristais, três exemplos da presente invenção incluem: dois activos farmacêuticos modelo (i.e. cafeína e carbamazepina) e três coformadores adequados (í.e. ácido g 1 utárico,.......ácido.......sa 1 ic í 1 i c o......e......nicotinamida) .........Os.......a c ti vos farmacêuticos e os coformadores seleccionados constituem cocristais modelo tipicamente reportados na literatura. Os cocristais modelo” utilizados como exemplo para esta invenção estão listados na Tâbéla .1., junta-mente com a referência ãos trabalhos científicos que também exploraram a cocrístalização destes mesmos sistemas..

Tabela 1. Cocristais reportados na literatura que foram utilizados como exemplos de configurações possíveis para a realização da presente invenção.

Ac t i vo / Coformador	Es tequ iorne t ri a (molar)	Método Preparação	Referência*
Caf eí na./Âcido Glutãríco ...............................(CAF McQLU)..............................	1; 1	Moagem/GotaSolvente Moagem	Tra.sk et al. {2 0042 Lu. et a±z— (2 008)
Cafeína/ Ácido Salicílico (CAF/AC SAL)	1.: 1	Pasta (Slurry method)	Lu et al. (2008)
			Lu et a.2.
Ca r ba ma zepi n a/Ni c o11namida (CARB/NIC)	.1:1	Pasta Moagem Fusão	.(.2008) Chieng et al. (200X Liu et al.
			(2 012)
* Trask et al. Chem. Com	iun. 2004, 7, í	190 -91; Lu e t	.....ai:........................
Cryst. Eng. Comi. 2008, 1	0, 665-68; Chieng et al . Cr	yst,.
Growth Des. 2009, 9(5). 1	>3 77-86; Liu et	a l. Pharm.	Res
2012, 29, 806-17.

Referência às figuras anexas, descrição detalhada das condições dó processo: e os resultados obtidos são apresentados nas secções seguintes.

Descrição das figuras

A presente invenção é ainda ilustrada abaixo, por meio de exemplos, com referência às figuras anexas, em que:

A FIG. 1. mostra o termograma bbt ido por calorimetria, diferencial de varrimento modulada (itíçdulat&d dífZerential scanning calorimetry} correspondente às seguintes ...........................................s ubs t ânc 1as:........CAF......pura,........AC.......GLU......puro >.......mis t ura......física......de CAF:AC GLU (1:1) e produto final obtido por congelação por atom ização, ............................................................A FIG . 2.....irqs t r a.....o di f r a t o gram a de.....raio - X......í X - ray pçwder díffraation) correspondente às seguintes substâncias: CAF pura, AC GLU puro, mistura física de CAF:AC GLU (1:1.) e produto final obtido por congelação por atomização.

As FIG.3a a 3c corresponde às imagens obtidas por mícroscopia electrónica de varrimento (scannmg electron fígcroscò do produto final obtido por congelação por atomização do sistema CAF:AC GLU (1:1) às seguintes ampliações: lOOx, 3S0x e 6 50x, respectivamente.

A FIG.4 mestra o termograma obtido por calorimetria diferencial de varrimento modulada correspondente às seguintes substâncias: CAF pura, AC SAL puro, mistura física de CAF:AC SAL (1:1) e produto final obtido por congelação por atomização.

A FIG. 5 mostra o diffàtograma de. raio-X correspondente às seguintes, substâncias: CAF pura, AÇ sal puro, mistura tísica d.e CAF: AC SAL (1:1) e preduto final obtido por 22 congelação por atomização.

As FIG,6 a a 6 c corresponde às imagens obtidas por mícroscopia electrónica de varrimento do produto final obtido por congelação por atomização do sistema CAF:AC SAL (1:1) às .seguintes ampliações.:: 50 Ox, lOOÓx e SOOpx, respectivame nte.

A FIG,7 mostra o termograma obtido por cálcrimetria diferencial de varrimento modulada correspondente às seguintes substâncias.: CARB pura, NIC pura, mistura física de CARB': NIC.....(1 ; 1).....e produto f 1 nal.....obtido por congelação por atomização,

A FIG.8 mostra o difratograma de raio-X correspondente às seguintes substâncias: CARB pura., NIC puro, mistura física de .CARB;NIC (1:1) e produto final obtido por congelação por atomização.

As FIG.9 a e 9b correspondem às imagens obtidas por mlcroscopia electrónica de varrimento do produto final obtido por congelação por atomização do sistema CARB:NIC (1:1) às seguintes ampliações: 300x, 6 50x, respectivamente.

Descrição detalhada dos exemplos

Exemplos adequados são descritos abaixo. Estes, têm a intenção de ilustrar a presente invenção, e não limitam o seu âmbito.

Exemplo 1

Uma mistura física de cafeína (CAF, β·cafeína anidra da Sigma-Aldrich Company,Ltd) e ácido glutárico (AC GLU da Sigma•Aldrich Company, L.td) , numa. razão estequiométriGa. molar de 1:1 (massa total da mistura. -50g), foi produzida por recurso a uma misturadora de laboratório Turbula em f une i on ame nto durante.....10 min e 4 6 rpm. A mist ur a.....física.....foi lentamente introduzida num copo de aço inoxidável revestido e encamisado, com um agit.adpr magnético no^: seu interior.. Ura fluido térmico., que é aquecido num banho termostatizado, circula c interior da camisa, do copo, na camisa da linha de alimentação.,, e na camisa do atomizador de modo a manter a mistura w estado líquido até que seja atomizada. A temperatura do banho termostatizado foi inicialmente definida para uma temperatura em torno do ponto de fusão dó componente de cocristal com o ponto: de fusão mais baixo. Em seguida., ã temperatura foi. aj ustada >. através de pequenos incrementos de temperatura, até que foi observada a fusão total da mistura física composta pelo activo farmacêutico e coformador (í.e. 140 ° C).

Cocristais foram produzidos por recurso a um secador por atomização laboratorial (4M8-TriX ProC.epT, Zelzáte, Eelgium), adaptado para o processo de congelação por atomização. 0 processo foi realizado era modo de ciclo aberto,.......ou......se j a,.......sém......r ec i r c dação......do.....gás.....de......congelação, neste caso azoto. A câmara foi montada para o máximo da sua altura (duas câmaras cilíndricas e uma câmara cónica de descarga, que no total correspondem a uma altura de 24 ~197cm). A atomização da mistura fundida foi conseguida através da utilização de um atomizador (encámísado:) com bico de duplo fluido {diâmetro do orifício 1,2 0 mm.) , Q caudal de gás de atomização, neste caso azoto, foi de 1.1 t/min. Uma concorrente de azoto, foi usada para promover a congelação das gotas de mistura fundida após .atomização. O caudal de gás de congelação foi de 0.35 ra'/mín................................................... ...................Antes de a1imenear o materia 1 £ undido ao atomiz ado r, a unidade foi. estabilizada, com azoto, para garantir a estabilização da temperatura de entrada (T_in) e temperatura de saída (T_put) do gás de congelação (isto é, 14 0-G e 75C). Após estabilização, o fundido foi alimentado através da pressurização do copo metálico utilizando um regulador de pressão que define a taxa de alimentação de líquido. As gotas foram arrefecidas pa câmara de arrefecimento graças à corrente de azoto de congelação era co-corrente. A corrente de azoto contende o produto foi dirigida para um ciclone para separar os sólidos do gás.

No final do processo, o produto final obtido foi analisado por calorimetria diferencial de varrimento, mais concretamente em modo modulado (modulaèed differerit.ial scamiing calorim^ , difraeção de raios-X (X-ray powdér ãi£fractdon} e microscopia electrónica de varrimento (scanníng electron microscopy) . O activo farmacêutico puro, o coformador e a respectiva mistura física (mesma proporção estequiométrica molar) também foram analirados por calorimetria e raio-X para comparação.

A FIG.l mostra os termogramas ou. a .análise térmica da CAF pura, AC. GLU puro, mistura física de ÇAF:AC GLU (1:1} e do produto .final obtido por congelação por atomização. As análises de calorimetria foram realizadas em um equipamento TA QIC-OO (TA Instruments, New Castle, Delaware, EUA) equipado com uma unidade refrigeradora. A entalpia foi calibrada usando um metal Standard, neste caso o índio. As amostras a analisar foram preparadas em cadinho hermeticamente fechado com furo na respectiva tampa,.. As amostras preparadas pesavam entre 5 e 10 mg. As amostras foram analisadas aplicando uma rampa de aquecimento (módulada) dé 25^:>C até 300 '-C, a uma taxa de aquecimento, de 5”C/min .(período de 60s e amplitude: de 0.8’0 sob purga, de azoto (caudal SOmL/min). Os dados foram analisados e processados usando o software TA Universal Analysis 2000.

O termograma correspondente à CAF pura apresentou dois picos endotérmicos, um a. 14 0 °C e o out ro a 233 °C. De acordo com Pinto et al. o primeiro pico corresponde, à transição da β-cafeína (ou forma II) para a-cafeína (ou forma I) e o Segundo pico corresponde à formação cie um líquido ............................................isotrópico.......aquando......o......aquecimento........da.......forma........I........(J.........Chem.............................................. ............................................Thermadynãmi cs........2 G Q6,.......38,........151.5-22 ) ........De.....modo.....seme 1 hante,.......o............................................. termograma do AC GLU puro também apresentou dois picos endotérmicos (i .e. 70’C e 95^OC, .re.spéctivame.nte) , ém que o primeiro está relacionado com uma transformação sólidosólido e o segundo pico à fusão da nova fase sólida formada (Pharm. Res, 2 006, 23(8), 18S8~97) . No termograma da mistura física de CAF:AC GLU (1:1), o primeiro pico observado a 71°C deverá corresponder â transformação de fase do AC GLU, o segundo aos 8 3^<!C corresponderá à fusão do éutéctico da mist u r a CAF: AC GLU (1:1:)., e o terceiro pico............................................. aos 94’C corresponderá à fusão do cocristal formado (Crysc . rng. Coam. 2008, 10, 665-68).

A observação de um eutéctico seguido de fusão do cocristal corrobora com a formação de cocristal. Mais de 50% das misturas compostas por dois compostos orgânicos apresentam um ponto eutéctico e está reportado na literatura a possibilidade de formação de cocristal a partir da fusão do eutéctiço (Cryst. G.rowtA Des. 2004, 4(5), 879-80; Ci‘yst. Grouth Des. 2009, 9(3), 1621-37) . De entre os diferentes métodos de rastreio que têm sido desenvolvidos com o objectivo de prever o potencial de formação de cocristàis, métodos térmicos como p.ex. e microseopiá. de platina aquecida (geralmente referida, como técnica de Kdfler) ou a calorimetria diferencial de va r r i me n t o.......têm......s ido......uti 1 i z ado s......para......avaliar......se.......um.......dado............................................ activo farmacêutico é capaz de cocristalizar com um coformador através da informação do perfil térmico da respectiva mistura física, nomeadamente pela existência (ou ausência) dos eutécticos (Gryst. Grawth Des. 2008, 8(5), 1697-12/ Cryst. Eng. Gç>rnm, 2008, 10, 665-68).

Comparando o termograma da mistura física CAF:AC GLU v 1:1) com o te rmog r ama do. produto f i na 1 ob t i do após............................................ congelação por atomização, foi possível observar que p pico correspondente à transição de fase do AC GLU puro desapareceu, enquanto p eutéctico e a fusão do co.crístal mantiveram-se, Além disso, as temperaturas obtidas em ambos os casos estão de acordo entre si. Estes resultados são indicativos que o cocristal CAF:AC GLU na proporção estequiométrica (molar) 1:1 foi formado pelo .método descrito nesta invenção.

............................................................Aná1ises de dif racçã o de raio X foram re a1iz a da s com o............................................. objeetivo de complementar a informação obtido por calorimetria. A FIG.2 mostra os difratogramas da CAF pura,

..........................................AC.......G LU......puro.,........mi s cura.......f. x si ca.......de.......C AF: AC......GLU.......(1: ;11........e.......do............................................. produto final obtido. As análises de difracção de raioX foram realizadas em. um equipamento IS Advance Bruker AXS Theta-2l'heta com uma fonte de radiação de cobre (Cu KalphaS, comprimento de onda = 1.5406 Â) > voltagem 4.0 kv, e

...........................................emissão do filamento 35 mA......As amostras.....foram analisadas no.............................................. intervalo 2? de 3 até 70*, com um. passo de 0.017³ e tempo de passo de 5Os.

difratograma obtido para a mistura física 1:1 CAF:AC GLU é equivalente- aos difratogramas dos compostos cristalinos de partida (CAF e AC GLU puros) . Adieiona.1mente, estes últimos são equivalentes aos dífraçtogramas encontradas na literatura para os mesmos compostos puros (J. Che&i. doo. 1597, Perkin Trans. 2., .ISSS90; Pharni. Rés, 2006, 23 (8), 1888-97). Por oposição, no difratograma do produto final obtido pelo método descrito nesta invenção, novos picos (não característicos da CAF ou

AC GLU) foram detectados. Estes são equivalentes aos difratogramas de cocristais de CAF:AC GLU (1:1; reportados na literatura (Chem, C&rrmUn. .2.004, 7, 890-91; Cryst. GzO^th ..........................................Des..........2005,...........5 (3),...........1013-21) ; A posição dos picos............................................. caracteristicos do cocristal obtido incluem; 8.4° 22, 11.2° 2?, 11.7° 23, 14.8° 2?, 16.0° 2?, 17. 4 23, 22.3 ° 2?, 22.8°

III...................Illlli?, .2 á |||||? and' |1|||| 2 ?. ΠΙΙΙΙΙΙ...................1111II...................Illlll...................Illlll...................Illll

As FIG.3a a 3c mostram as imagens obtidas por microscopia eleçtrõníéa de varrimento do produto final obtido às seguintes ampliações: lOOx, 350x e 650x, réspectivamente. Para a análise das amostras, o produto foi fixo a fita adesiva de carbono (Ted Pella Inc., CA, EUA) em suporte, de alumínio. O põ em excesso, foi removido por um jacto de ar pressurizado. As .amostras foram, deixadas em vácuo durante 2h e, em seguida, foram revestidas com ouro/paládio (South Bay Technologies, modelo Ε510Ό, San Clemente, GA) - Q microscópio electrónico. de varrimento (JEOU JSM - 7 Q0.1F/Oxford INCA Energy 250/HKL, Japão) foi

.........................................u t i 1i zado...em. alto .. vácuo a uma...voltagem de aceleração :típica............................................. de 15-2 0 W.

Ao analisar a FIG.3 foi possível observar que grandes partículas aglomeradas foram obtidas, variando numa gama de tamanhos entre os 50 e os lOOprn. Poucos aglomerados de forma esférica foram. observados., enquanto a maioria .apresentava uma fôrma mais irregular/prismática. A ..........................................observação.....da......superfície.....das partícu 1 as.....era a 1 ta ampliação............................................. permitiu concluir que os aglomerados consistiam em cocristais individuais de forma ac.icular e laminar, fundidos uns com os outros, constituindo os aglomerados esféricos/prismáticos (FIG. 3c).

Exemplo 2

O segundo exemplo da presente invenção consiste em uma mistura física de cafeína (ÇAF, S-cafeína anidra da SigmaAldrich Company,Ltd) e ácido salicílico (AC GLU da SigmaAldrich Company,Ltd) , numa razão estequiométrica molar de 1:1 (massa total da mistura ~3 0g). O processamento da mistura física foi idêntico ao procedimento descrito no EXEMPLO 1. A fusão total da mistura física foi observada aos 150^éC. 0 processo de congelação por atomização foi realizado no mesmo equipamento e nas mesmas condições já descritas no EXEMPLO 1 [i.e. ciclo aberto, câmara na altura máxima, atomizador encamisado de duplo fluido (diâmetro do orifício 1.20 mm)] . 0 caudal de gás de atomização foi definido a 9.2 L/min, enquanto o caudal de gás de congelação foi mantido a 0,35 m’/min. A temperatura de entrada, e de saída do gás de congelação após estabilização foi de 100”C e 58^aC. No final do processo, c produto obtido foi caracterizado pelas mesmas técnicas analíticas e respectivas condições experimentais do EXEMPLO 1 (i.e. calorimetria diferencial de varrimento, difracção de raio-X e microscopia electronica de varrimento). O coformador puro e a respectiva mistura física (mesma. proporção estequiométrica molar) também foram analisados por calorimetria e raio-X para comparação.

A FIG.4 mostra os termograma» ou a análise térmica da

CAF pura, AC SAL puro., mistura física de CAF:AC SAL (.1.:.1) e do produto final obtido, a análise e interpretação do termograma correspondente â CAF pura é igual ao já descrito no EXEMPLO .1. 0 termograma do AC SAL puro apresentou um pico endotérmico aos 156^<:C correspondente! à fusão do ...........................................ma te r i a I........s e gu i do........de........um......segundo........p i c o.......cor r e s pondent e.......a '........................................... ...........................................de grada ç ão.......Õs p i c o s e ndo t é r mi c os observados.....no.....t e r mograma............................................ da mistura física 1:1. CAF:AC -SAL são equivalentes aos observados por Lu et al. fCryst. Eng. Comm. 2003, 10, 66568), O primeiro pico aos 119^QC e o segundo aos 133 ^C'C correspondem à formação do eutéctico e fusão do cocristal, respectivamente. De igual modo, com a informação preliminar obtida por analise do termograma da mistura física é possível inferir-se relativamente ao potencial de formação de coerista1.

Comparando o termograma da. misturei física CAF:AC SAI, (1:.1) com o termograma do produto final obtido pelo processo de congelação por. atomizaçao, foi possível observar que o pico correspondente a formação do eutéctico desapareceu.., enquanto q pico relativo à fusão do cocristal manteve-se na mesma gama de temperatura. (i.e. 1,36^:>C) . Estes resultados são indicativos que o cocristal. de CAF:AC SAL 1:1 foi produzido, çom elevado grau de pureza. O mesmo cocristal preparado, pelo método de pasta (slurry method) também apresentou, um pico endotérmico a uma. temperatura _arondar os 140*0, que foi atribuído ã fusão do cocristal

3i (Cryst. Eng. Çomm. 2 008, 10, 665-68).

A FIG. 5 mostra os .dif ratog.ramas dá CAF pura, AC SAL puro, mistura física de CAFrAC SAL (1:1) e do produto final obtido., 0 difratograma obtido para a mistura, física 1:1 CAFx.AC SAL ê equivalente aos difratogramas dos compostos cristalinos de partida (CAF e AC SAL puros), Além disso, estes últimos são. equivalentes aos difractogramas para os mesmos compostos puros obtidas par Lu et al. (Cryst. Eng. Caatm. 20Ô8, 10, 665-68) .. 0 difratogrãma dp produto final obtido pelo método descrito nesta invenção foi diferente dos .difratbgramas dos respectivos compostos puros ou mistura física, e similar ao difratograma simulado e obtido por Lu et al. (Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 665-68). Estes resultados indicam que um segunda cocristal do mesmo activo farmacêutico (i.e. CAF) foi produzido pelo método de congelação por atomização. A posição dos picos, caracteristicos do cocristal obtido incluem: 6.9’ 2Θ, 12.4° 2S, 13.6° 2Q, .25.17 2θ, 26,(3 28, 27.4 2§, 2 7.9° 2θ, 28.6° 2 θ .

As FIG.6a a 6c mostram, as imagens obtidas por microscopia electronióa de varrimento do cocristal CAF:AC SAL (1:1) às seguintes ampliações: 500x, lOOOx e 5000x, respectivamente... Analisando a Fig.6 foi possível observar gue partículas aglomeradas esféricas foram obtidas: com Λ tamanho médio entre 10 e 2 0um. A observação da superfície: das partículas, em alta ampliação permitiu concluir que os 32 aglomerados consistem em cocristais individuais de forma, tubular ou bastonene fundidos uns com os outros (FIG.. 5 c) . A forma individual de dois cocristais obtidos a partir do ..........................................mesmo a c t ivo f a rma c ê u t i co pode ser d i f e r e n t e,...........mais............................................. provavelmente, devido às propriedades cristalinas do coformador.

Exemplo 3 terceiro exemple da presente invenção consiste, em uma mistura física dé carbamazepina (CARB anidra da. TCI .Develópment Co., Ltd) e nicotinamida. (NIC da Sigma-Aldriçh. Company, Ltd): , numa razão: estequicmétrica molar de. .1:1 (massa total da. mistura. ~30g) , Ç processamento da mistura física foi idêntico ao procedimento descrito no EXEMPLO 1 e 2. A fusão total da mistura física foi observada aos 175“0.

processo de congelação por atomização foi realizado no mesmo equipamento e nas mesmas condições já descritas no EXEMPLO 1 é 2 [í.e. ciclo aberto, câmara na altura máxima, atomízador encamisado de duplo fluido (diâmetro da orifício ...........................................1.20 mm) 1 ......0 caudal de gás de atomização foi definido a 9.2.............................................. L/min, enquanto o caudal de gás de congelação foi mantido a 0-35 m^:7min· A temperatura de entrada e de. saída do gás de congelação após estabili.zaç:ã.o foi. de 100 *C e 58 X respectivamente. No final do processo, o produto obtido foi caraçterizadò pelas mesmas técnicas analíticas e respeativas condições experimentais do EXEMPLO 1 e 2 (in.

...........................................calorimétri a d i ferenc i a1 de.....varrimento,......d ifrac ção.....de raio-X.............................................. e micrascopia electrónica de varrimento). Q actívo farmacêutico puro, ó coformador puro é a respectiva mistura, física (mesma proporção estequiomé.trica molar.) também foram ana1isados por calorimetri a e raio X para comparação·......................................................................... A FIG.7 mostra os termogramas ou a análise térmica da CARB pura, NIC pura, mistura física de CARB:NXC (1:1,) e do produto final obtido. De modo semelhante ao termograma. da CAF pura, o da CARB também apresentou dois picos endotérmicos, em que primeiro corresponde a uma transição polimórfica aos 150^eC, e. o segundo à fusão da nova, fase formada, aos 186 °C íJ. Pharm. Sei. 2003, 92(11}, 2260-71). Por oposição., o termograma da NIC pura apresentou apenas, um pico endotérmiço aos 1.26°C que corresponde ã sua. fusão. 0 termograma da mistura física CARBíNIC (1;1) apresentou dois picos, um aos 12 2 ⁿ C e outro aos 1.57 ⁰C, que corx'espondem à formação.............do..............eutéctico.............e..............fusão.............do..............cocrista'1,.............................................. respectivamente. Além disso, foi ainda observado um terceiro pico, endotérmico a uma temperatura de 103 °C, cu ja entalpia. associada à transição é muito inferior à entalpia dos dois primeiros picos mencionados:. O termograma obtido para o produto produzido por congelação por atomização foi conçordante com. o termograma da respectiva mistura física, o que por conseguinte significa que o cooristal foi formado. De igual forma, que no EXEMPLO 2, o pico endotermico correspondente ao eutéctico desapareceu enquanto o pico correspondente à fusão do cocristal foi observado aos 154°C. Estes resultados estão de acordo com a literatura,.......onde......cocristais......de.....CARBcNXC......1:1.......foram......também.............................................

produzidos via outros métodos, de preparação ícryst. Growth

Des, 2009, 9(5). 2377-86; Pharm. R&S. 2012, 29, 806-17),

A FIG.8 mostra os difratogramas da CARB pura, NIC pura, mistura física de CARBtNIC (1:1) e do produto final obtido. Os difratogramas de raio-X obtidos para os compostos puros são equivalentes aos dif ra togar mas da CARB forma III e NIC pura obt idos por Cheing et al. (Cryst. Growth Des. 2009, 9(5·. 2377-86} . Para além disso , e como esperado, o di.fratogramá da mistura física CARB<:NIC ¢.1.:1) é equ i va1 ente.........aos........di fratogramas........dos.........compos tos........puro s.........de partida (CARB e NIC). Comparando estes últimos resultados com o difratograma do produto final, foi observado o aparecimento de novos picos cristal, inos e a diminuição da intensidade dos picos característicos dos compostos puros, no geral- Além, do mais, o difratograma do produto final obtido pelo método é equivalente ao difratograma obtido Chieng et al., que produziram o mesmo cocristal pelo método dé mòagem (Cryst. Growth J9es. 2009, 9(5), 2377-86). A posição dos picos característicos do cocristal obtido incluem.: 6.â° 23, 9. Γ 2?, 1Q.4’ 2?, 13.5° 22, 15.8° 2?, 18,1° 2?, 20.6“ 2?, 26.6° 22.

As FIG.9a e 5b mostram as imagens obtidas por microsçopia electrónica de varrimento do cocristal. CARB:NIC (1:1; às seguintes ampliações: 300x, 600x, respectivamente. Analisando a FIG. 9, e de modo semelhante ã FIG. 6 no que 'respe.it ã......à s......imagens.....do.....cocris tal.....CAF:.......AC......SAL.......(1 : 1 j ,......f oi' possível observar que partículas aglomeradas de forma esférica foram obtidas. No geral, estas partículas apresentam um tamanho de partícula entre lOym e 50um. A observação da superfície das^: partículas sob alta ampliação mostra que as mesmas consistem em cocristais individuais em forma de agulha fundidos uns com os outros,

Claims

1 i cuído ou a zo to 1 í qu ido.

5^:

25, Um método de acordo com a_: reivindicações 18 ou 19, caracterizado por a contra-corrente de gás ser ar, azoto ou dióxido de carbono.

1,1. Um método· de acordo eom a reivindicação 9 , caracterizado por pressão e tensões de corte serem promovidas por agitadores magnéticas e mecânicos, pás., ou por um sistema de extrusão a quente.

12. Um método de acordo com a reivindicação IX, caracterizado por o sistema de extrusão a quente ser um sistema de parafuso (s; .ligado ao sistema de atomização. ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιβ caracteriçado por c sistema de extrusão de parafusos ligado ao sistema de atomização, ser um sistema de monoparafuso ou duplo parafuso-gêmeo. 14. Um método de acordo com a rei víndi cação 12, caracterizado por o sistema de duplo parafuso-gêmeo ser um sistema de cã-rotação cu contra-rotação. 15. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a temperatura de fusão da mistura estar entre 20°C e 250^oC, tipicamente entre 20^QC e 200°C, preferencialmente entre 20^sC e 18O^OC._:

16. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a mistura também compreender um ou mais compostos funcionais.

17. Um método de acordo· com a reivindicação 16 caracterizado por a mistura apresentar uma maior facilidade de mistura entre a primeira e segunda ..............................................................substancias.......e / ou.......uma.......menor.......tempera t ura.......de.......fusão......da.............................................. mistura, e/ou mais funcionalidades no produto final.

18. Um método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por um ou mais compostos funcionais incluírem agentes com um efeito plastidzante, como por íiíiíiíiíiíiíiíiíiíiíiíiíéxêmplõí^j3õlnB^Í^i)lêdõ^dg)lrí(çp)iiiiiõd7diÕX)iBõ7pêíd)árbõ ou mais surfactantes,: ou um ou mais polímeros.

19. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pop no passo b) p atomizador apresentar uma configuração de duplo fluido, pressão, r ot a ti vo ou u11 r as sóni. c o.

20. Um método de acordo com. qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por no passo c) o ..........arre fé c 1 me n t o.......s e r......promovido.......pó r.......uma.......co-cor ren te......ou contra-corrente de gás ou liquido, em relação à direeção da corrente de gás de atomização que transporta ãS gotas de fundido.

21. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ó tempo de residência das gotas ser controlado através de uma contra-corrente de

22. Um método de acordo com a reivindicações 18 ou 19, caracterizado por a temperatura do gás cu Líquido â. entrada se encontrar entre -20°C e 20O°C.

23. Um método de acordo com a reivindicações 18, 19 ou 20, caracterizado por o gás ser ar, azoto ou dióxido de carbono.

24..Um método de acordo com a reivindicações 18, 19 ou ...........20,......caraçte rirado por.....o.....Lí qu1do ser dióxido de.....carbono

1. Um. método de preparação de cocristais de pelo mecos uma primeira substância & uma segunda substância que são capazes de formar um cocristal em que a primeira substancia é uma substância aotiva farmacêutica (OT) ou um seu derivado fa.rmaceuticamente aceitável c a r a c t. e r i z a d o p o r.....ç omp r e e n d e r o s s e g u i n t e s passos:.................... a) alimentação de uma mistura fundida, de pelo menos a primeira. substância e a segunda substância a um atomizador; :

atomização da referida mistura fundida em gotas;

c) solidifIcaçãQ das referidas gotas em partículas;

d; r e co1ha d a s r efe r idas par tí cu1a s.

2 . Um método de acordo cora a reivindlcação .1., c a r a c t e r i z a do ser um precess o por 1òr.e ou cont1nuo.

3. Um método de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a primeira e segunda substâncias, serem combinadas num- ráclo estequíométrico molar, como por exemplo 1:1, 1:2, 2:1 ou outro rãcio inteira.

4. Um método de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por a primeira, substânciã apresentar pelo menos um grupo funcional seleocionado a partir de: tioéter, áloool, tiol, aldeído, cetona, tiocetona, nitrato de éster, fosfato de éster, tiofosfato, éster, tioéster, sulfato de éster, ácido carboxilico, ácido fosfórico, ácido fosfinico, ácido: sulfônlco, amida, amina primária, amina secundária, ainóniâ, amina terciária, imina, tiooianato, cianamida, exima, nítrílo, diazo, organo-halogenados, nitro, anel S-heterociclico, tiofeno, anel N-heterocícl iço, pirrole, anel 0heterociclico, furano, epôxido, peróxido, ácido

..........h i d r o x âm1 cc.....i m i da z o Ie^: e p i r I d i r a ................................................................................

5. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a segunda substância ser um coformador capaz de formar cocristais.

6. Ura método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por q coformador ser uma substancia farmacêutica activa ou não activa.

7. Um método de acordo com a reivindicação 6, earacterizado por o coformador ser um excipiente farmacêutico, vitamina, mineral, aminoácido ou é um ou t r o a C t i v o f armacêutic o.

8. Um método de acordo com as reivindicações 5, 6 ou 7, caracterizado por o coformador apresentar pelo 'menos um grupo funcional seteccionado a partir de: tioéter, álcool, tíol, aldeído, cetona, tioeetona, nitrato de éster, fosfate de éster, tiofosfato, éster, tioéster, sulfato de éster, ácido carboxíXico, ácido fosfónico, ácido fosfinico, ácido sul fónico, amida, amina pr imária, amina secundária, amónia, amina terciária, imlna, tiocianato, cianamida, exima, nitrilo, diazo, organohaXogenados, nitro, anel S-heterociclico, tio-feno, anel N-hete.rocicl1co, ρ i r ro:e, ane1 O-he teróçic1ice, furano, epóxido, peróxido, ácido hidroxâmico, imidazole e pi r1 d.ina.

9. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por serem empregues pressão |||^||^|||^||^|^|||^^||^|^^|||^||||||||||||||||||||||||||||||||||||^^

10. Um método de acordo cem a reivindicação^., caracterizado por a mistura fundida ser mais homogénea, e/ou apresentar interacção maior entre os componentes na. mistura e/ou viscosidade mais baixa quando comparada com um método que não empregue pressão: e/ou tensões de sorte.

2 6...................Um mé t od ode a c ordo com are;v i ndícaçõe s.....13 ca 19, caracterizado por a contra-corrente de liquido ser dióxido de carbono líquido ou azoto líquido.