CN105682644B - 共晶的合成与颗粒工程 - Google Patents

共晶的合成与颗粒工程 Download PDF

Info

Publication number
CN105682644B
CN105682644B CN201480050929.3A CN201480050929A CN105682644B CN 105682644 B CN105682644 B CN 105682644B CN 201480050929 A CN201480050929 A CN 201480050929A CN 105682644 B CN105682644 B CN 105682644B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acids
heterocycles
eutectic
mixture
crystals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480050929.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105682644A (zh
Inventor
I·杜阿尔特
M·J·佩雷拉
L·帕德雷拉
马尔西奥·特姆特姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hovione International Ltd
Original Assignee
Hovione International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hovione International Ltd filed Critical Hovione International Ltd
Publication of CN105682644A publication Critical patent/CN105682644A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105682644B publication Critical patent/CN105682644B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
    • B01D9/0009—Crystallisation cooling by heat exchange by direct heat exchange with added cooling fluid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0063—Control or regulation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B11/00—Single-crystal growth by normal freezing or freezing under temperature gradient, e.g. Bridgman-Stockbarger method
    • C30B11/02—Single-crystal growth by normal freezing or freezing under temperature gradient, e.g. Bridgman-Stockbarger method without using solvents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

本发明公开了一种规模上可伸缩的和无溶剂的用于制备颗粒形式的共晶的方法。制备该共晶的方法包括以下步骤：a)将能够形成共晶的至少第一物质与第二物质的熔融混合物供料至雾化器；b)使所述熔融混合物雾化为液滴；c)使所述液滴凝固为颗粒；d)收集所述颗粒。本发明还提供了根据本发明的方法制备的共晶在药物组合物的配制中的用途。本发明还提供了根据本发明的方法获得的或可获得的共晶。还提供了包含根据本发明的方法制备的共晶的药物组合物，特别是包含根据本发明的方法制备的颗粒形式的共晶的药物组合物。

Description

共晶的合成与颗粒工程
本发明涉及生产共晶，并且特别地但非排他性地涉及一种无溶剂，规模上容易伸缩(scalable)的方法，该方法与连续的制药工艺是兼容的，并且允许在单阶级操作下的共晶合成和颗粒工程，而无需任何下游加工。
自二十世纪90年代组合化学和高通量药物筛选平台的来临，进入制药管线的新化学实体(NCEs)的数量呈指数级增长。一个主要的问题是，这些呈现治疗潜力的分子中的70-90％也存在溶解度限制(即BCS二类和四类)。差的溶解性决定了有限的生物利用度，调理药物治疗效果。为了克服这个问题并促进新颖的生物活性化学实体向临床的成功转化，已经使用了不同的工程和配制平台，如粒度减小、自乳化药物递送系统、环糊精复合物、盐形式、共晶或无定形固体分散体。
优选的方法和固态形式将依赖于分子的性质和目标性能。然而，如果在晶体状态，更方便将API开发为口服剂型的形式。
已知共晶作为可替代的晶体工程平台来改善富有挑战性的晶体分子的物理化学性质。虽然是一种新兴技术，但是由于其改善的总稳定性和性能，如今人们认为共晶是无定形药物和无定形固体分散体的潜在的可替代品(Cryst.Growth Des.2011,11,2662-79)。
药物共晶是至少两种分子(例如，一种是API或API的盐和另一种是共形成物质)的多组分晶体，以实现稳定的分子复合物(J.Am.Chem.Soc.2004,126,13335-42)。由于对于共晶形成没有特定的结构要求(相反，例如盐形成需要分子具有可电离基团)，共晶在理论上可以应用于任何分子(酸、碱、非离子化的分子)。优选的API的例子包括但不限于溶解速率和溶解度受限的(即BCS二类)(J.Am.Chem.Soc.2003,125,8456-57)、稳定性差的(Int.J.Pharm.2006,320,114–23)、吸湿性的(Cryst.Gowth Des.2005,5(3),1013-21)或可压性差的(Cryst.Growth Des.2008,8(5),1575-79)。所使用的共形成物质是与API具有有利的分子间相互作用、促进氢键结合，范德华力或π-堆积(US 2012/0258170 A1；US 2014/0031403 A1)的活性或非活性成分(例如药物赋形剂、维生素、矿物质、氨基酸、其他API)。所得共晶呈现出与母体API、共形成物质或其物理混合物相比非常不同的物理化学性质。
共晶的其它机会除了其它物理化学性质(例如纯度、毒性、味道)(PharmaceuticalSalts and Co-crystals.2012.110-27)，还与API的渗透性和生物利用度的提高(即BCS三类和四类)(US 2011/0028435 A1)、下游加工性的改善(如粒度、形态、流动性)相关。此外，还可以应用共结晶以使生产过程本身受益。例如，共结晶已被用来作为生物和化学反应的分离技术。共晶的形成被任意一种得自发酵的终产物促进，以促进产物去除并增加工艺产量(Cryst Growth Des.2010,10(3),1171-79)。在第二个实例中，提倡共结晶以克服在共混步骤中的常见挑战，即消除批次与批次之间的混合差异性，以及在产品操作和运输期间的颗粒离析问题(US 2011/0028435 A1)。
尽管共结晶的潜力巨大，但是以工业规模高效率地生产共晶仍具有挑战性，因为实现理想的结晶形式所必须的热力学和动力学结晶窗口非常狭窄。
用于生产共晶的典型制造方法包括但不限于溶液结晶和机械化学方法。在基于溶液的方法中，共晶通常通过溶解和经由缓慢蒸发的重结晶(Pharm.Res.2007 25(3),530-41)或冷却(Cryst.Growth Des.2010,10(8),3763-69)或添加液体反溶剂(Eur.J.Pharm.Bio.2013,85,854-61)来合成。在基于机械化学如研磨的方法中，固体是在干燥条件下一起被研磨[即净态研磨(Pharm.Res.2006,23(10),2381-92)]或在溶剂的存在下一起被研磨[即溶剂滴加研磨((Cryst.Growth Des.2009,9(2),1106-23))。
这些传统技术的使用带来了一些挑战：
-基于溶液的方法虽然适合于在搅拌槽内的再现地规模上伸缩生产，但是该方法需要相对大量的有机溶剂(环境不期望的)和长的时间来获得反应产物。而且，必须了解共晶成分和溶剂之间的三元相图，否则纯化合物沉淀或形成其它晶体形式的风险是很高的。其它问题包括以下事实：API和共形成物质与有机溶剂可能发生不期望的相互作用，其可能掺入到晶格中并可能形成溶剂化物/水合物；
-在共结晶中使用净态研磨或溶剂辅助研磨被认为是更加环境友好的方法，然而，其更难放大。由于研磨过程中施加的应力，所产生的共晶也可能成为带静电荷的。研磨方法还可能使所得产品中产生一定程度的非晶化和/或晶体缺陷。
最近，在制药共结晶领域中开发了新的方法。这些方法寻求规模上伸缩(scalability)的便利性、连续加工性、稳健性和成本效益，同时满足绿色和可持续技术的全球趋势。例如，Padrela等人探索了用于筛选和设计共晶的基于超临界二氧化碳方法的实施。作者发现，超临界二氧化碳可以作为溶剂、反溶剂或雾化增强剂(Eur.J.Pharm.Sci.2009,38,9-17)。与“绿色”溶剂组合使用，并获得具有不同形貌、形状和粒度(从纳米到微米)(J.of Supercritical Fluids.2014,86,129-36)的颗粒形式的共晶的可能性呈现出优势。尽管结果喜人，但是商业规模的设备仍然不是可得的，主要是由于所需的较高投资(Scale-up issues for supercritical fluid processing in compliancewith GMP.2004,Chapter 15,Marcel Dekker，Inc.)。
也对喷雾干燥(SD)在制备“工程化”药物共晶方面进行了评估，因为其也提供了操纵共晶的颗粒性质的可能性。虽然通常用于制备非晶材料，Alhalaweh等人还是成功获得了用于吸入目的的具有优化的颗粒特性的基于茶碱的共晶(AAPS PharmSciTech.2013,14(1),265-76)。喷雾干燥是用于材料加工和大规模生产的完善的技术，虽然与溶剂使用相关的固有限制不应被忽视(即加工时间、成本、环境影响)。
高压均质(HPH)和双螺杆挤出(TSE)是两种用于连续形成共晶的最新技术(Cryst.Growth Des.2013,13,2013-24；US 2010/013035 A1)。使用均化器也使得能够在单一工艺步骤中获得具有期望性质(即粒度分布)的终产物，但是另一方面，这意味着使用溶剂。与之相反，挤出是一种无溶剂的工艺，但是具有与挤出物的下游加工相关的缺点。通过研磨、造粒或制粒进行的额外加工可导致不期望的固态变化(例如非晶化、多晶转变)。
本文描述的用于共晶生产的新方法由类似于SD和TSE的原则控制。其可以被认为是一种混合技术，并且包括在单阶级操作中获得颗粒形式的最终产品而无需任何下游加工的优点。而且是一个“绿色”和无溶剂的方法。这种方法可以在与SD相同的装置中(仅轻微修改)进行，从而使得该方法的商业大规模生产是容易实现(Chimica Oggi-ChemistryToday.2013,31(5),69-72)。在共结晶过程中不存在溶剂，其符合“绿色”化学的要求，使得成本降低，并且避免了水合物或溶剂化物的形成。本文所描述的新方法意味着熔融步骤，其根据API和共形成物质的物理化学性质可在高温下发生，因此应注意热不稳定性化合物和降解曲线。
本发明公开了一种规模上可伸缩的和无溶剂的生产共晶的方法。根据本发明的一个方面，提供一种制备共晶的方法，该方法包括以下步骤：
a)将能够形成共晶的至少第一物质与第二物质的熔融混合物供料至雾化器；
b)使所述熔融混合物雾化为液滴；
c)使所述液滴凝固为颗粒；
d)收集所述颗粒。
特别地，本发明的方法允许获得颗粒形式的共晶。优选地，该方法在不使用任何溶剂(即无溶剂)下进行。优选地，该方法以单阶级操作来进行。该方法包括形成至少两种物质的熔融混合物，尽管如果期望的话可以使用多于两种的物质。该至少两种物质应该是这样：其能够形成共晶，特别是在适用于所选择的物质的优选工艺条件下。优选地，使液滴凝固的步骤包括冷却，并且可以使用任何合适的冷却形式。出乎意料的是，冷却高表面积的液滴产生共晶颗粒。所需要的冷却条件取决于所测试的体系及其具体的热力学和动力学要求，如本领域技术人员所清楚的。所得到的共晶颗粒的大小和形态也可以通过改变工艺参数来控制。本发明还公开了使用根据本发明制备的颗粒的基于颗粒的组合物。
因此，在另一个方面，本发明提供了根据本发明的方法制造的共晶在药物组合物的配制中的用途。
在另一个方面，本发明还提供了通过本发明的方法获得的或可获得的共晶。特别地，本发明提供了通过本发明的方法获得的或可获得的颗粒形式的共晶。优选通过受控冷却来制备颗粒。
本发明还提供了包含根据本发明的方法制得的共晶的药物组合物。特别地，本发明提供了包含根据本发明的方法制得的颗粒形式的共晶的药物组合物。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
-可以定制工艺条件(例如熔融温度、冷却速度、进料流量等)，以实现所期望的晶体形式，适合于不同共晶组合物的热力学/动力学要求；
-得到的共晶是颗粒形式，避免了后续的下游步骤可导致的固态改变(例如在研磨过程中的非晶化)；
-可以通过工艺参数如熔体粘度、使用的雾化器类型、雾化率或压力来控制颗粒的形状和形态。颗粒的尺寸和形貌是产品性能(例如溶解度、溶解速率、吸收)和机械性质(例如压缩性，流动性)的决定因素；
-由于小液滴(而不是块体材料)被冷却/凝固，归因于液滴的高表面积，使材料的冷却更均匀。这种均匀性可以影响向目标晶体形式的有效转化；
-该方法是规模上容易伸缩的并且可使用喷雾干燥设备进行；
-不使用有机溶剂，为绿色化学和成本有效的方法。不需要除去溶剂的额外步骤，这也避免了水合物或溶剂化物的形成。
在步骤a中，通过加热适当地制备至少第一物质和第二物质的熔融混合物。优选地，使物质加热至少1分钟、优选2分钟或更长时间，直至形成均匀和熔融的混合物。如所能理解的，获得熔融混合物所需的时间段以及混合物的熔融温度一般取决于所使用的材料、其物理化学性质(例如熔融温度)和降解曲线。有机化合物的熔融温度可以为-120至+300℃、一般为0至200℃、尤其是20至180℃(Cryst.Growth Des.2004,4(5),879-80)。用于熔融由至少两种物质构成的混合物的温度设定值应优选为在具有最低熔融温度的共晶体成分的熔点附近的温度。如果已知有可能形成低共熔混合物(eutectic mixture)，优选将用于熔融混合物的温度设定为其低共熔点。据报道，共晶可从低共熔熔体(eutectic melt)形成。可以利用额外的机械力例如剪切力和压力促进混合物中各组分的混合和缠结，以及降低其粘度。混合元件的实例包括但不限于磁性搅拌棒、桨、以及与供料/雾化系统设备相结合的调温的单螺杆或双螺杆。使用单或双螺杆或挤出机形成熔融混合物相对于使用加热烧杯或反应器的常规方法还有助于降低时间(在此时间段内所述至少两种物质暴露于所选择的温度下)。
在本发明的一个优选方面，第一物质可以是活性药物成分(API)且第二物质可以是共形成物质。如果期望，可以使用多于一种API，和/或可以使用多于一种共形成物质。API可以与共形成物质混合以形成熔融混合物，优选以如1:1、1:2、2:1或其它整数比的化学计量比混合。原则上该API可以是任何的API，但优选为具有选自以下的至少一种官能团的API：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、异羟肟酸、咪唑和吡啶。优选的API的例子包括但不限于溶解性差且溶解速率低的活性化合物(即BCS二类)(J.Am.Chem.Soc.2003,125,8456-57)、稳定性差的化合物(Int.J.Pharm.2006,320,114–23)、高吸湿性化合物(Cryst.Gowth Des.2005,5(3),1013-21)或的压缩性差的化合物(Cryst.Growth Des.2008,8(5),1575-79)。
原则上共形成物质可以是任何适于第一物质的共形成物质，其优选是API，但优选该共形成物质具有选自以下的至少一种官能团：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、异羟肟酸、咪唑和吡啶。所使用的共形成物质可以是与API具有有利的分子间相互作用、促进氢键结合、范德华力或π-堆积(US 2012/0258170 A1；US2014/0031403 A1)的活性或非活性成分(例如药物赋形剂、维生素、矿物质、氨基酸、其它API)。
除了第一和第二物质以外(其优选为API和合适的共形成物质)，熔融混合物(如果期望)还可以包括其他功能性基质材料。这些基质材料的存在通常是实现以下一种或多种功能：促进API和共形成物质之间的更好混合、降低该混合物的熔融温度或增加终产物的功能性(例如改善性能、机械性质等)。功能性基质材料的实例可以包括但不限于，具有塑化作用的试剂，即增塑剂(例如聚乙二醇、二氧化碳)；表面活性剂或聚合物(J.Pharm.Sci.2014,May 7)。
在步骤b中，雾化原则上可以使用任何合适的用于从熔融混合物制备液滴的技术。例如，可以使用包含雾化器喷嘴的装置。优选地，雾化发生在喷嘴。优选地，熔融混合物经由调温的管线进料至喷嘴，由此确保一致的温度。优选地，喷嘴本身也被加热(例如通过循环加热的热流体)。这可以帮助控制雾化过程中的熔融混合物的温度。使用的喷嘴类型可例如包括但不限于：压力喷嘴、流体喷嘴、超声喷嘴或旋转雾化器。也可以使用本领域技术人员已知的其它液滴形成系统。
在步骤c中，液滴的凝固优选通过受控冷却完成。控受冷却可包括(以促进冷却)顺流或逆流的冷却气体流。这可以例如是但不限于，空气、氮气或二氧化碳。入口气体的温度对于确定用于熔融液滴的冷却速率是重要的，因此，应根据所测试的系统进行调整。入口气体的温度可以是例如-20至200℃。腔室尺寸也很重要，以确保液滴在受控冷却时有足够的停留时间。内部腔室的容积可以例如是低于50m3，但优选低于约10m3。对于要求更慢的冷却速率以实现目标晶体形式的材料，可以应用“流化喷雾冻凝(fluidized spraycongealing)”设置(使用具有所需温度和流速的逆流气体流)。无腔室的概念也是可行的。
在步骤d中，所得到的颗粒优选具有1至500μm的通常粒度。颗粒的收集可以通过多种不同的合适的方法来进行。实例包括在冷却室中或在旋风分离器后回收。本领域技术人员将知道其它颗粒回收系统。在本发明的方法的一个优选方面，颗粒包含至少50％(w/w)的共晶纯度、更优选至少75％(w/w)的共晶纯度，尤其是90％(w/w)或更高的共晶纯度。得到的共晶产物的纯度测定与其未转化为共晶的晶体前体的定量相关。这些纯组分被视为杂质，并且可以影响最终共晶产物的整体性能(例如溶解性、生物利用度、稳定性、可压缩性等)。用于定量共晶纯度的分析技术包括但不限于，傅立叶变换红外光谱(FTIR)、近红外(NIR)、拉曼光谱、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热(DSC)、高效液相色谱(J.Pharm.Bio.Ana.2014,89,166-175；Drug Dev.Ind.Pharm.2012,38(8),923-929；J.Supercritical Fluids.2013,83,78-85)。
如果期望，步骤a至c可以以批次加工或连续加工的方式进行。
任选地，特别是对于难以共结晶的系统或其中在冷却步骤期间向共晶形式的转化不足够，也可以进行或者可能需要进一步的下游加工。这可以例如包括使颗粒暴露于受控的温度和湿度条件下，以有利于转化为合适的晶体形式。如果期望，也可以进行颗粒的下游加工，并且也包含在本发明的范围内。
由本发明的方法获得的或可获得的颗粒可以被进一步配制成组合物，例如药物组合物，其可用于治疗、预防或诊断医疗病症。因此，本发明还提供一种组合物，特别是药物组合物，其包含通过本发明的方法获得的或可获得的共晶颗粒，和一种或多种合适的赋形剂(例如一种或多种药学上可接受的赋形剂)。典型的制剂后赋形剂的实例包括但不限于，密度剂(例如乳糖、微晶纤维素等)、粘合剂(例如淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮等)和润湿剂。通过本文描述的方法合成的共晶的施药剂型的实例可以包括(仅以示例方式列出)固体剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或粉剂。
优选地，在步骤b至d中使用的装置包括喷雾冻凝(也称作喷雾冷却，喷雾冷冻或熔融冻凝)设置。这被定义为这样的一个工艺：其中液体熔体在冷却腔室内部被雾化为球形的细小液滴的喷雾。在这里，液滴遭遇足够冷的使液滴凝固的气流。通过冷却，熔体从软的或流体状态向刚性或固体状态的转化称为冻凝。以前的研究已经表明利用喷雾冻凝来制备微粒以达到增加水溶性差的API的溶解度和溶解速率(Int.J.Pharm.2009,381(2),176-83)、获得控释剂型(Eur.J.Pharm.Bio.2008,70,409-20)和味道掩蔽应用(Chem.Pharm.Bull.1999,47(2),220-25)的目的。喷雾冻凝可以以不同的规模(从实验室到工业)高效地进行。
为了更好理解本发明和证明喷雾冻凝在共晶形成中的效用，本发明的三个实施例包括：两种API模型(即咖啡因和卡马西平)和三种合适的共形成物质(即戊二酸、水杨酸和烟酰胺)。所选择的API和共形成物质均是文献中报道的典型模型系统。用作本发明的实施例的“模型”共晶在表1中列出，还列出了探讨这些相同系统的共结晶的参考科学论文。
表1报道的用作本发明的实施方式的实施例的共晶系统.
Figure BDA0000942323870000081
Figure BDA0000942323870000091
*Trask et al.Chem.Commun.2004,7,890-91；Lu et al.Cryst.Eng.Comm.2008,10,665-68；Chieng et al.Cryst.Growth Des.2009,9(5).2377-86；Liu etal.Pharm.Res.2012,29,806-17.
以下参考所附附图详细描述工艺条件和所获得的结果。
附图说明
下面将参考附图以示例方式进一步说明本发明，其中：
图1示出了对应于纯CAF、纯GLU AC、CAF:GLU AC物理混合物(1:1)和CAF:GLU AC(冻凝)粉末(1:1)的热分析的mDSC热流曲线。
图2示出了对应于纯CAF、纯GLU AC、CAF:GLU AC物理混合物(1:1)和CAF:GLU AC(冻凝)粉末(1:1)的XRPD图谱。
图3a至3c示出了CAF:GLU AC(冻凝)粉末(1:1)分别在100倍、350倍和650倍的放大倍率下的SEM显微照片。
图4示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物(1:1)和CAF:SAL AC(冻凝)粉末(1:1)的热分析的mDSC热流曲线。
图5示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物(1:1)和CAF:SAL AC(冻凝)粉末(1:1)的XRPD图谱。
图6a至6c示出了对应于CAF:SAL AC(冻凝)粉末(1:1)分别在500倍、1000倍和5000倍的放大倍率下的SEM显微照片。
图7示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB:NIC AC物理混合物(1:1)和CARB:NIC(冻凝)粉末(1:1)的热分析的mDSC热流曲线。
图8示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB:NIC AC物理混合物(1:1)和CARB:NIC(冻凝)粉末(1:1)的XRPD图谱。
图9a和9b示出了对应于CARB:NIC(冻凝)粉末(1:1)分别在300倍和650倍下的SEM显微照片。
以下描述合适的实施例。这些是用来说明本发明，而不是限制其范围。
实施例1
将咖啡因(CAF，得自Sigma-Aldrich Company,Ltd的无水β-咖啡因)和戊二酸(GLUAC，得自Sigma-Aldrich Company,Ltd)的混合物(摩尔比1:1，约50克的总质量)在Turbula混合器中在46rpm下物理混合10分钟。将该物理混合物缓慢加入至内部具有磁性搅拌器的夹套烧杯中。在恒温浴中加热的热流体在烧杯的夹套、进料管线和喷嘴内部循环，以使该混合物保持为熔融状态直到雾化。恒温浴的温度设定点初始设定为具有最低熔点的共晶体成分的熔点附近的温度。然后通过更小的温度增量将温度升高，直至观察到API和共形成物质全部熔融(即140℃)。
使用适于喷雾冻凝和在开放的循环模式下操作(即没有冻凝氮的再循环)的实验室规模的喷雾干燥器(4M8-TriX ProCepT,Zelzate,Belgium)生产共晶。将冷却腔室的高度设定为其最大值(扩展的设置，约197cm)。雾化使用使熔体雾化的夹套双流体喷嘴(尖端1.20mm以及各自带帽)来进行。对于使用氮的雾化，流速设置为11L/min。使用顺流氮以促进熔体雾化后的凝固。冻凝气体流速设定为0.35m3/min。
在将熔体进料至喷嘴之前，喷雾冻凝装置用氮气稳定以确保稳定的入口(T_入)和出口(T_出)温度(即140℃和75℃)。稳定后，通过用用于调节液体进料速率的压力调节器向烧杯加压来进行熔体供料。然后在喷雾冻凝室中通过顺流氮气将液滴冷却。将含有产物的流引导至旋风分离器以从气体分离固体。
在该过程结束时，粉末被冷却，并通过调制差示扫描量热(mDSC)、X射线粉末衍射(XRPD)以及扫描电子显微镜(SEM)分析进行表征。也通过mDSC和XRPD分析纯的API、共形成物质和各自的物理混合物(相同的摩尔比例)。
图1示出了对应于纯CAF、纯GLU AC、CAF:GLU AC物理混合物(1:1)和通过喷雾冻凝获得的CAF:GLU AC粉末(1:1)的热分析的mDSC总热流曲线。mDSC实验在配备有冷冻冷却系统(RCS)的TA Q1000(TA Instruments,New Castle,Delaware,USA)上进行。使用铟校准焓响应。在针孔DSC铝盘中并且在连续的干燥氮气吹扫(50mL/min)下分析5-10mg称重样品。使用从25℃至300℃的调制的加热斜坡以5℃/分钟的加热速率在60s的时间段和0.8℃的幅度下对样品进行分析。使用TA Universal Analysis 2000Software分析和处理数据。
对应于纯CAF的DSC曲线呈现两个吸热峰，一个在140℃，另一个在233℃。根据Pinto等人，第一个峰对应于β-咖啡因(或形式II)向α-咖啡因(或形式I)的转变；并且第二个峰对应于当加热无水α-形式时，各向同性液体的形成(J.Chem.Thermodynamics.2006,38,1515-22)。类似地，纯GLU AC的DSC曲线也给出两个吸热峰(即分别在70℃和95℃)，其中第一个峰与固-固转化相关，第二个峰与形成的新固相的熔融相关(Pharm.Res.2006,23(8),1888-97)。在1:1的CAF：GLU AC物理混合物的温谱图中，在71℃的第一个峰可以对应于纯GLU AC的相变，在83℃的第二个峰对应于CAF：GLU AC低共熔混合物的熔点，在94℃的第三个峰对应于形成的共晶的熔点(Cryst.Eng.Comm.2008,10,665-68)。
随低共熔混合物后观察到的共晶熔融支持共晶形成。超过50％的有机二元混合物呈现出低共熔点，并且据报道，共晶可从低共熔熔体形成(Cryst.Growth Des.2004,4(5),879-80；Cryst.Growth Des.2009,9(3),1621-37)。在已经开发的预测共晶形成的不同筛选方法中，已经使用热的方法如热台显微术(通常称为Kofler法)和DSC利用熔体/低共熔混合物的信息来评估特定的API是否能够与共形成物质共结晶(Cryst.Growth Des.2008,8(5),1697-12；Cryst.Eng.Comm.2008,10,665-68)。
通过比较使用本发明给出的方法生产的1:1的CAF：GLU AC物理混合物和1:1的CAF：GLU AC晶体材料的温谱图，可以观察到，对应于纯GLU AC相变的峰的消失，而低共熔混合物的熔融峰和共晶熔融峰仍然存在。此外，在这两种情况下所获得的温度还是一致的。这些结果表明，使用喷雾冻凝形成了1:1的CAF：GLU AC共晶。
进行XRPD分析以进一步表征材料。图2示出了对应于纯CAF、纯GLU AC、CAF:GLU AC物理混合物(1:1)和使用喷雾冻凝获得的CAF:GLU AC粉末(1:1)的XRPD图谱。XRPD实验在具有铜辐射源(Cu Kalpha2,
Figure BDA0000942323870000112
Figure BDA0000942323870000111
)、电压40千伏并且灯丝发射为35毫安的D8Advance Bruker AXSθ-2θ衍射仪上进行。在3至70°的2θ间隔以0.017°的步长和50s的步进时间测量样品。
用1:1的CAF：GLU AC物理混合物获得的XRPD衍射图等同于纯的晶体起始组分(CAF和GLU AC)。此外，获得的纯组分的XRPD图谱等同于文献中报道的相同化合物的图谱(J.Chem.Soc.1997,Perkin Trans.2.1985-90；Pharm.Res.2006,23(8),1888-97)。与此相反，在喷雾冻凝材料的衍射图中检测到了新峰(非CAF或GLU AC特征峰)。这些峰等同于文献中提供的1:1的CAF：GLU AC共晶的衍射图(Chem.Commun.2004,7,890-91；Cryst.GrowthDes.2005,5(3),1013-21)。判别共晶峰包括以下这些：8.4°2θ,11.2°2θ,11.7°2θ,14.8°2θ,16.0°2θ,17.4°2θ,22.3°2θ,22.8°2θ,26.2°2θ和28.9°2θ。
图3a至3c示出了通过喷雾冻凝获得的CAF:GLU AC粉末(1:1)分别在100倍、350倍和650倍的放大倍率下的SEM显微照片。在分析过程中，样品附着至预先固定至铝垫的粘合剂碳带(Ted Pella Inc.,CA,USA)，其中通过加压空气射流除去过量的粉末。将样品置于真空中2小时，然后用金/钯涂覆(South Bay Technologies,model E5100,San Clement,CA)。JEOL JSM-7001F/Oxford INCA Energy 250/HKL扫描电子显微镜(JEOL，日本)在高真空下以15至20kV的典型加速电压操作。
分析图3，获得50至100μm的粒度范围的大的附聚颗粒。少数附聚物具有球形特征，而大多数呈现更不规则/棱柱的形状。在高倍率下观察共晶附聚物表面表明，该附聚物由缠结或相互熔合的棒状和板状的个体共晶形成，从而给出球形/棱柱形附聚物(图3c)。
实施例2
本发明的实施例2由咖啡因(CAF，得自Sigma-Aldrich Company,Ltd的无水β-咖啡因)和水杨酸(SAL AC，得自Sigma-Aldrich Company,Ltd)(摩尔比1:1，约30克的总质量)的混合物组成。该物理混合物的进一步处理与实施例1中的相同。在150℃观察到物理混合物的全部熔融。以与实施例1中相同的仪器和相同的条件进行喷雾冻凝(即开放式循环模式、扩展的设置，具有1.20mm尖端的夹套尖双流体喷嘴)。雾化流速设定为9.2L/min，而冻凝气体流速保持为0.35m3/min。稳定后的冻凝气体的入口和出口温度(即分别为T_入和T_出)分别为100℃和58℃。在该过程结束时，将所得的粉末通过与实施例1中相同的分析技术和各自的实验方法进行表征(即mDSC、XRPD和SEM)。还通过mDSC和XRPD分析了纯的共形成物质和各自的物理混合物以用于比较。
图4示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物(1:1)和CAF:SAL AC(冻凝)粉末(1:1)的热分析的mDSC热流曲线。
对于对应于纯CAF的DSC曲线的解释与实施例1中描述的相同。纯的SAL AC的DSC曲线在156℃给出一个尖锐的吸热峰(归属于材料的熔融)，随后是一个宽的吸热峰(对应于降解)。在CAF:SAL AC物理混合物(1:1)的温谱图中观测到的吸热峰等同于Lu等人观察到的那些(Cryst.Eng.Comm.2008,10,665-68)。在119℃的第一个峰和在133℃的第二个峰分别对应于低共熔混合物和共晶的熔融。再次，随着对于1:1的CAF:SAL AC物理混合物的预先分析，可以推断出共晶形成的可能性。
通过比较1:1的CAF：SAL AC物理混合物和1:1的通过使用喷雾冷凝生产的CAF：SALAC晶体材料的温谱图，可以观察到，对应于低共熔混合物的峰消失，而共晶熔融峰仍然存在于相同的温度范围内(即136℃)。这些结果表明形成了高纯度的1:1的CAF：SAL AC共晶。通过浆液方法制备的相同共晶系统也在约140℃呈现出单个尖锐的吸热峰(归属于共晶熔融)(Cryst.Eng.Comm.2008,10,665-68)。
图5示出了对应于纯CAF、纯SAL AC、CAF:SAL AC物理混合物(1:1)和通过使用喷雾冻凝获得的CAF:SAL AC粉末(1:1)的XRPD图谱。
获得的CAF:SAL AC物理混合物(1:1)的XRPD衍射图等同于纯的晶体起始组分(CAF和SAL AC)。此外，所获得的纯组分的XRPD图谱等同于Lu等人所获得的图谱(Cryst.Eng.Comm.2008,10,665-68)。
1:1的CAF和SAL AC喷雾冻凝材料的衍射图不同于CAF和SAL AC的纯晶体的图谱，且类似于Lu等人所获得的模拟的XRPD图谱(Cryst.Eng.Comm.2008,10,665-68)。这些结果表明，通过这种创新的方法获得了另一种基于咖啡因的共晶。判别共晶峰包括以下这些：6.9°2θ,12.4°2θ,13.6°2θ,25.1°2θ,26.0°2θ,27.4°2θ,27.9°2θ,28.6°2θ。
图6a至6c示出了对应于通过使用喷雾冻凝获得的CAF:SAL AC粉末(1:1)分别在500倍、1000倍和5000倍的放大倍率下的SEM显微照片。
分析图6，获得10至20μm的平均粒度的球形附聚颗粒。在高倍率下观察共晶附聚物表面表明，该附聚物由内聚粘合在一起的细长(管状或针状)形的个体共晶形成(图6c)。从相同API获得的个体共晶的晶体习性可能不同(由于共形成物质的固有结晶性)。
实施例3
本发明的实施例3由卡马西平(无水CARB，得自TCI Development Co.,Ltd.)和烟酰胺(NIC，得自Sigma-Aldrich Company,Ltd.)(摩尔比1:1，约30克的总质量)的混合物组成。该物理混合物的进一步处理与实施例1和2中使用的相同。在175℃观察到物理混合物的全部熔融。以与实施例1和2中相同的仪器和相同的条件进行喷雾冻凝(即开放式循环模式、扩展的设置，具有1.20mm尖端的夹套尖双流体喷嘴)。雾化流速设定为11.8L/min，而冻凝气体流速保持为0.35m3/min。稳定后的冻凝气体的入口和出口温度(即分别为T_入和T_出)分别为50℃和36℃。在该过程结束时，将所得的粉末通过与实施例1和2中相同的分析技术和各自的实验方法进行表征(即mDSC、XRPD和SEM)。还通过mDSC和XRPD分析了纯API、共形成物质和各自的物理混合物以用于比较。
图7示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB:NIC AC的物理混合物(1:1)和通过喷雾冻凝获得的CARB:NIC粉末(1:1)的热分析的mDSC热流曲线。
类似于纯CAF的DSC曲线，纯CARB在150℃下首先经历多晶转变，其次在186℃下经历所形成的新相的熔融(J.Pharm.Sci.2003,92(11),2260-71)。纯NIC的温谱图在126℃给出单个吸热峰(归属于材料的热力学熔融)。1:1的CARB:NIC AC的物理混合物的温谱图在122℃和157℃示出两个尖锐的吸热峰，分别对应于低共熔混合物和共晶的熔融。在103℃的温度下观察到另一个比前述吸热峰(其可对应于相变)小得多的与焓相关的吸热峰。观察到通过使用喷雾冻凝获得的粉末的温谱图与各自物理混合物的温谱图一致，并且显示出共晶的形成。类似于实施例2，对应于低共熔混合物的吸热峰消失，而在154℃仍然观察到对应于共晶熔融的峰。这些结果与文献(其中使用不同的制造方法生产了1:1的CARB:NIC共晶)中的一致(Cryst.Growth Des.2009,9(5).2377-86；Pharm.Res.2012,29,806-17)。
图8示出了对应于纯CARB、纯NIC、CARB:NIC物理混合物(1:1)和通过喷雾冻凝获得的CARB:NIC粉末(1:1)的XRPD图谱。
所获得的纯组分的XRPD谱图等同于Cheing等人示出的CARB的形式III和NIC的谱图(Cryst.Growth Des.2009,9(5).2377-86)。此外，如所期望的，所获得的1:1的CARB:NIC物理混合物衍射图谱等同于纯晶体起始组分(CARB和NIC)的图谱。通过比较后者的结果和通过喷雾冻凝生产的材料的XRPD衍射图谱，可以观察到新晶体峰的出现和纯组分特征峰的峰强度的总体降低。该1:1的CARB:NIC共晶的XRPD图谱与Cheing等人(其通过固态研磨法生产了相同的共晶)获得的共晶衍射图相当(Cryst.Growth Des.2009,9(5),2377-86)。判别共晶峰包括以下这些：6.8°2θ,9.1°2θ,10.4°2θ,13.5°2θ,15.8°2θ,18.1°2θ,20.6°2θ,26.6°2θ。
图9a和9b示出了对应于通过喷雾冻凝获得的1:1的CARB:NIC终产物分别在300倍和650倍下的SEM显微照片。
分析图9，类似于对应于1:1的CAF:SAL AC共晶的图6，获得了球形的附聚的颗粒。在一般情况下，这些颗粒呈现为10μm至50μm的粒度。在高放大倍率下观察共晶附聚物表面表明，这些附聚物由彼此熔合的个体针状共晶组成。

Claims (32)

1.一种使用能够形成共晶的至少第一物质和第二物质制备共晶的方法，其中所述第一物质是活性药物成分(API)或其药学上可接受的衍生物，所述第二物质是共形成物质，且所述第一物质和第二物质以摩尔化学计量比混合，所述方法包括以下步骤：
a)将所述至少第一物质与第二物质的熔融混合物供料至雾化器；
b)使所述熔融混合物雾化为液滴；
c)使所述液滴凝固为颗粒；
d)收集所述颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是分批法或连续法。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述API或其药学上可接受的衍生物具有选自以下的至少一种官能团或以下物质的官能团：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、酯、硫酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、N-杂环、O-杂环、过氧化物和异羟肟酸。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述API或其药学上可接受的衍生物具有选自以下的至少一种官能团或以下物质的官能团：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、N-杂环、环氧化物、过氧化物和异羟肟酸。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述API或其药学上可接受的衍生物具有选自以下的至少一种官能团：噻吩、吡咯、呋喃、咪唑和吡啶。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述共形成物质是活性或非活性成分。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述共形成物质是药物赋形剂、维生素、矿物质、氨基酸或者是其它API。
8.根据权利要求1、6或7所述的方法，其中所述共形成物质具有选自以下的至少一种官能团或以下物质的官能团：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、酯、硫酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、N-杂环、O-杂环、过氧化物和异羟肟酸。
9.如权利要求1、6或7所述的方法，其中所述共形成物质具有选自以下的至少一种官能团或以下物质的官能团：硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸盐、氨腈、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、N-杂环、环氧化物、过氧化物和异羟肟酸。
10.如权利要求1、6或7所述的方法，其中所述共形成物质具有选自以下的至少一种官能团：噻吩、吡咯、呋喃、咪唑和吡啶。
11.根据权利要求1所述的方法，其中使所述第一和第二物质加热至少1分钟、2分钟或更长时间，直至形成均匀和熔融混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中采用剪切和/或压力以促进混合物中组分的混合和缠结，以及降低其粘度。
13.根据权利要求12所述的方法，其中剪切和压力通过磁力搅拌棒、桨或者通过挤出法推动。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述挤出法包括使用连接至雾化系统的基于螺杆挤出的装置。
15.根据权利要求14所述的方法，其中连接至所述雾化系统的基于螺杆挤出的装置是单螺杆或双螺杆挤出装置。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述双螺杆挤出装置是共旋转或反向旋转系统。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物的熔融温度为-120至+300℃。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物还包含一种或多种功能性基质材料，以促进第一和第二物质之间的混合、和/或降低混合物的熔融温度和/或增加终产品的功能性。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种功能性基质材料包含具有塑化效果的试剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述具有塑化效果的试剂包括聚乙二醇或二氧化碳、或一种或多种表面活性剂或一种或多种聚合物。
21.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，雾化喷嘴具有旋转、压力、流体或超声波构造。
22.根据项权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，冷却是通过相对于熔体喷射方向为顺流或逆流的冷却气体流或液体流来促进。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述液滴的停留时间是通过逆流的冷却气体流或液体流来控制。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中气体或液体流的初始温度为-20至200℃。
25.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述冷却气体是空气、氮气或二氧化碳。
26.根据权利要求22或23所述的方法，其中冷却液体是液态二氧化碳或液氮。
27.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述逆流的冷却气体流是空气、氮气或二氧化碳。
28.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述逆流的冷却液体流是液态二氧化碳或液氮。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所获得的颗粒包含至少50％(w/w)的共晶纯度。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所获得的颗粒包含至少75％(w/w)的共晶纯度。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所获得的颗粒包含至少90％(w/w)的共晶纯度。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所获得的颗粒具有1至500μm的粒径。
CN201480050929.3A 2013-09-16 2014-09-16 共晶的合成与颗粒工程 Active CN105682644B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT107166 2013-09-16
PT10716613A PT107166B (pt) 2013-09-16 2013-09-16 Síntese e engenharia de partículas de cocristais
PCT/GB2014/052799 WO2015036799A1 (en) 2013-09-16 2014-09-16 Synthesis and particle engineering of cocrystals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105682644A CN105682644A (zh) 2016-06-15
CN105682644B true CN105682644B (zh) 2021-08-13

Family

ID=51619215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480050929.3A Active CN105682644B (zh) 2013-09-16 2014-09-16 共晶的合成与颗粒工程

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20160228373A1 (zh)
EP (1) EP3046546B1 (zh)
JP (1) JP6465894B2 (zh)
CN (1) CN105682644B (zh)
AU (1) AU2014320095A1 (zh)
CA (1) CA2923529C (zh)
DK (1) DK3046546T3 (zh)
ES (1) ES2717754T3 (zh)
HU (1) HUE042518T2 (zh)
IL (1) IL244496A0 (zh)
MX (1) MX2016003212A (zh)
PT (1) PT107166B (zh)
SG (1) SG11201601811YA (zh)
WO (1) WO2015036799A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITUB20169994A1 (it) * 2016-01-14 2017-07-14 Phf Sa Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori
PT109445B (pt) * 2016-06-08 2018-11-06 Hovione Farm Sa Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose
CN108516808B (zh) * 2018-07-10 2021-03-02 哈尔滨工业大学 高温熔体气雾法制备氧化铝基纳米共晶复合微粉的方法
CN111718257B (zh) * 2019-03-23 2022-11-04 中国医学科学院药物研究所 蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN111714479B (zh) * 2019-03-23 2023-05-05 中国医学科学院药物研究所 一种含有蓓萨罗丁的药物组合物
CN111514604B (zh) * 2020-04-17 2022-05-31 深圳大学 一种分段蒸发结晶制备高纯晶体的方法
US20230027886A1 (en) * 2021-07-20 2023-01-26 Hongjie Qiu Systems and methods for fabricating crystals of metal compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001024643A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Archer-Daniels-Midland Company Co-crystallized surfactant blend
CN102202753A (zh) * 2008-07-26 2011-09-28 布拉德福德大学 方法和产物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070031580A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-08 Troy Boutte Solid co-crystallized monoglyceride and fatty acid lactylate emulsifier and starch-complexing agent and method of producing same
WO2009011584A2 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Feyecon Development & Implementation B.V. A method of preparing a pharmaceutical co-crystal composition
IN2008CH00818A (zh) * 2008-04-01 2009-10-09 Actavis Group Ptc Ehf
KR101566552B1 (ko) * 2009-03-13 2015-11-05 영남대학교 산학협력단 항산화, 항동맥경화 및 항당뇨 효과가 우수한 기능성 리피드
WO2011112922A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001024643A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Archer-Daniels-Midland Company Co-crystallized surfactant blend
CN102202753A (zh) * 2008-07-26 2011-09-28 布拉德福德大学 方法和产物

Also Published As

Publication number Publication date
PT107166B (pt) 2018-12-28
IL244496A0 (en) 2016-04-21
CA2923529C (en) 2021-07-27
EP3046546A1 (en) 2016-07-27
JP6465894B2 (ja) 2019-02-06
MX2016003212A (es) 2016-08-08
WO2015036799A1 (en) 2015-03-19
EP3046546B1 (en) 2019-01-02
CN105682644A (zh) 2016-06-15
CA2923529A1 (en) 2015-03-19
US20160228373A1 (en) 2016-08-11
ES2717754T3 (es) 2019-06-25
PT107166A (pt) 2015-03-16
JP2016536134A (ja) 2016-11-24
HUE042518T2 (hu) 2019-07-29
DK3046546T3 (da) 2019-05-06
AU2014320095A1 (en) 2016-03-24
SG11201601811YA (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105682644B (zh) 共晶的合成与颗粒工程
Douroumis et al. Advanced methodologies for cocrystal synthesis
Rodrigues et al. Pharmaceutical cocrystallization techniques. Advances and challenges
Pasquali et al. Solid-state chemistry and particle engineering with supercritical fluids in pharmaceutics
Padrela et al. Screening for pharmaceutical cocrystals using the supercritical fluid enhanced atomization process
Ober et al. Formation of itraconazole–succinic acid cocrystals by gas antisolvent cocrystallization
Duarte et al. Green production of cocrystals using a new solvent-free approach by spray congealing
Buddhadev et al. Pharmaceutical cocrystals—a review
TWI540140B (zh) Solid oxidized glutathione salt and its production method
WO2012066565A2 (en) Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
Long et al. Generation and physicochemical characterization of posaconazole cocrystals using Gas Antisolvent (GAS) and Supercritical Solvent (CSS) methods
Mithu et al. Effect of mechanochemical grinding conditions on the formation of pharmaceutical cocrystals and co-amorphous solid forms of ketoconazole–Dicarboxylic acid
Wang et al. pH-Switchable vitamin B 9 gels for stoichiometry-controlled spherical co-crystallization
O'Sullivan et al. Solid-state and particle size control of pharmaceutical cocrystals using atomization-based techniques
Kumar et al. Solvent-free methods for co-crystal synthesis: a review
Manchanda et al. Recent advancements in pharmaceutical cocrystals, preparation methods, and their applications
Jayram et al. Pharmaceutical Co-crystals: A Systematic Review.
US20120171490A1 (en) Novel polymorphic form of teriflunomide salts
Sami et al. Co-Crystals in Pharmaceutical Science: An Updated Review
Tjandrawinata et al. Processing paracetamol-5-nitroisophthalic acid cocrystal using supercritical CO2 as an anti-solvent
Morrison et al. Application of Twin Screw Extrusion to Scale Polymorphs, a Salt, and the Amorphous Phase for Various Drug Substances
Kalantri et al. Advances in Carbamazepine Cocrystals: A Review
Mohammed A novel solvent-free high shear technology for the preparation of pharmaceutical cocrystals
Anand et al. Pharmaceutical Co-Crystals-Design, Development and Applications
Yadav et al. Co-crystal: A pharmaceutical technique to improve physical characteristics of Active Pharmaceutical Ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant