TWI540140B - Solid oxidized glutathione salt and its production method - Google Patents

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Description

固體狀氧化型穀胱甘肽鹽及其製造方法
本發明係關於氧化型穀胱甘肽操作性的改善技術。又，氧化穀胱甘肽有用於作為健康食品、醫藥品、化妝品、肥料等，或作為用於製造其等之中間體。
穀胱甘肽(GSSG)，已知與還原型穀胱甘肽(GSH)同樣地，有用於健康食品、醫藥品、化妝品、肥料等領域，例如，解毒作用等(非專利文獻1等)。
氧化型穀胱甘肽(GSSG)，係藉由將還原型穀胱甘肽(GSH)2分子氧化形成雙硫鍵而得到之分子，前述還原型穀胱甘肽係由穀胺酸、半胱胺酸、甘胺酸所成之三肽(L-γ-glutamyl-L-cysteinyl-L-glycine)所構成。
作為氧化型穀胱甘肽之製造方法，例如，已知首先以發酵法調製還原型穀胱甘肽之水溶液或酵母液，藉由氧化該水溶液或酵母液而製造前述氧化型穀胱甘肽之水溶液的方法(專利文獻1、專利文獻2等)。如此所得之氧化型穀胱甘肽，例如，於其水溶液中天加賦形劑等，藉由冷凍乾燥或噴霧乾燥而粉末化(含有氧化型穀胱甘肽之酵母萃取物)。然而，根據用途也有不容許使用賦形劑的情況，其使用有受到制約的情況。
以往，作為不使用賦形劑所取得固體之氧化型穀胱甘肽，例如，已知由前述氧化型穀胱甘肽的水溶液分離精製 穀胱甘肽後，藉由進行冷凍乾燥、噴霧乾燥等所獲得之氧化型穀胱甘肽無水合物的粉末。此外，亦已知氧化型穀胱甘肽的水合物、氧化型穀胱甘肽的鹽等3種形態的氧化型穀胱甘肽。然而，該等之任一者於產業上利用時，有著各種問題。
例如，氧化型穀胱甘肽的無水合物，有吸濕性與潮解性非常高的問題。為了避免吸濕與潮解，例如，保存時、輸送時、流通時等，將氧化型穀胱甘肽冷藏或冷凍，或為了防止吸濕必須要特別的包裝形態，任一者於工業程級皆不適於大量供給。再者，由於無水合物為高水溶性，使用為注射用藥劑方式之水溶液製品，於水中容易轉移成為水合物。水合物對水為溶解度低，有由水溶液製品析出其結晶的危險。
作為氧化型穀胱甘肽的水合物，已知氧化型穀胱甘肽‧8水合物的結晶(非專利文獻2)及氧化型‧1水合物(專利文獻3)的結晶。氧化型穀胱甘肽‧8水合物的結晶為結晶水容易脫離而結晶中的水份量難以成為一定，安定性低。再者，8水合物的製造亦缺乏再現性，不適於大量合成或工業化。氧化型穀胱甘肽‧1水合物的結晶，除了為低潮解性，由於對水的溶解性低而難以水溶液操作，無法製造高濃度的水溶液製品。再者，於氧化型穀胱甘肽的製造中，通常由於使用鹼，使1水合物析出而必需去除鹼。因此，例如，不得不使用離子交換樹脂或螯合樹脂，經由該等樹脂於處理中產生大量的廢液，其處理成為必要等對 環境的負荷增大，有成本面的問題。
關於氧化型穀胱甘肽的鹽，已知與金屬或胺基酸的鹽。關於養化型穀胱甘肽的金屬鹽，除了氧化型穀胱甘肽‧2鈉鹽已市售之外，已知氧化型穀胱甘肽‧2鋰鹽(專利文獻4)方式之鹼金屬鹽。再者，已有報告氧化型穀胱甘肽‧1鳥胺酸(專利文獻5)或氧化型穀胱甘肽‧1離胺酸鹽(專利文獻6)方式之氧化型穀胱甘肽的胺基酸鹽的程度，而經單離的例子少。氧化型穀胱甘肽‧2鈉鹽或氧化型穀胱甘肽‧2鋰鹽等氧化型穀胱甘肽的鹼金屬鹽，起始固體難以取得。進一步地，潮解性非常高，與氧化型穀胱甘肽無水物同樣地，不適於產業用。再者，穀胱甘肽的胺基酸鹽之氧化型穀胱甘肽‧1鳥胺酸鹽或氧化型穀胱甘肽‧1離胺酸鹽，由於氧化型穀胱甘肽與官能基為同等，例如供給至反應時，該胺基酸進行競爭反應而抑制目的反應的問題，或者由於胺基酸為生理活性物質，對最終製品的添加中有限制多的問題。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本特開平5-146279號公報
專利文獻2：日本特開平7-177896號公報
專利文獻3：國際公開第2003/035674號公報
專利文獻4：日本特表2002-538079號公報
專利文獻5：日本特公昭42-1393號公報
專利文獻6：日本特公昭41-14997號公報
非專利文獻
非專利文獻1：Yoichiro Sugimura et al.,「Effect of Orally Administered Reduced- and Oxidized-Glutathione against Acetaminophen-Induced Liver Injury Rats」, J. Nutr. Sci. Vitaminol.，第44卷，613-624頁(1998年)
非專利文獻2：Christian Jelsch et al.,「The oxydized form of glutathione」，Acta Cryst.，第55卷，9號，1538-1540頁(1999年)
本發明係著眼於上述的事實狀態者，其目的係提供除了低潮解性傾容易操作外，為高水溶性且使用限制少的固體狀氧化型穀胱甘肽。
詳細地說明，如上所述之以往的氧化型穀胱甘肽的固體，具有潮解性高，低水溶性的問題。再者，關於氧化型穀胱甘肽，亦已知與賦形劑一同固體化之例或作為胺基酸鹽而固體化之例，其使用有受到限制的情況。而雖然考慮由使用限制少的氧化型穀胱甘肽的無機鹽，可得低潮解性、高水溶性的固體，但氧化型穀胱甘肽的無機鹽不容易單離為固體。例如，上述專利文獻4中雖然於由還原型穀胱甘肽製造氧化型穀胱甘肽‧2鋰鹽的步驟中，形成氧化型穀胱甘肽‧2銨鹽，但此銨鹽無法單離為固體。專利文 獻4中，藉由將前述銨鹽的水溶液調整為pH5，進行冷凍乾燥，可得呈固體之氧化型穀胱甘肽的無水合物。由於氧化型穀胱甘肽的等電點為pH2.8附近，即使於調整銨鹽的水溶液為pH5的階段，推測無關於持續形成氧化型穀胱甘肽銨鹽，氧化型穀胱甘肽的銨鹽難以單離。進一步地，本發明者們實驗的結果，對於1莫耳的氧化型穀胱甘肽，添加2莫耳的氨所得之水溶液(pH5附近)進行冷凍乾燥處理可得固形物，但冷凍乾燥品回到室溫時則油狀化，可知利用以往習知的方法，氧化型穀胱甘肽‧2銨鹽無法呈固形物取得。此等狀況中，至今仍期望具有低潮解性且高水溶性的特徵，以商業規模的生產、流通為容易的氧化型穀胱甘肽的鹽。
本發明者們，關於該技術課題致力研究的結果，發現藉由特定的加溫製法，以銨陽離子、鈣陽離子及鎂陽離子為限，可形成與氧化型穀胱甘肽的固體狀鹽，如此所得之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽之任一者皆為低潮解性，且具有高水溶性，而完成本發明。
亦即本發明之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，係於可生成由銨陽離子、鈣陽離子及鎂陽離子選擇之至少一種陽離子的物質的存在下，藉由一邊與由水及/或水可溶性介質所構成之水性介質接觸，一邊將氧化型穀胱甘肽加溫至溫度30℃以上，使前述氧化型穀胱甘肽與前述陽離子的鹽生成為固體而可製造。前述溫度30℃以上的加溫時間，例如為 0.25小時以上。關於前述水可溶性介質，較佳為醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)，酮類(丙酮、甲基乙基酮等)等。
再者，本發明之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，係由銨陽離子、鈣陽離子及鎂陽離子選擇至少一種的陽離子，與氧化型穀胱甘肽所構成之氧化型穀胱甘肽鹽，具有於室溫為固體的特徵。該穀胱甘肽鹽較佳為於溫度25℃、常壓、相對濕度75%RH的條件保持2小時以上亦不開始潮解，而受到機械性衝擊後亦可維持固體狀。前述穀胱甘肽鹽，包含氧化型穀胱甘肽之1銨鹽、氧化型穀胱甘肽之0.5鈣鹽或1鈣鹽、氧化型穀胱甘肽之0.5鎂鹽或1鎂鹽等。
本發明亦包含含有上述固體氧化型穀胱甘肽鹽之粉末劑(固體狀氧化型穀胱甘肽含量：0.01質量%以上)，或上述固體狀氧化型穀胱甘肽鹽經溶解或分散於水或含水有機溶媒之液劑。前述有機溶媒，例如醇類、酮類、醛類、酯類、烴類、亞碸類、醚類等。
根據本發明，使用特定的陽離子藉由特定的加溫製法處理氧化型穀胱甘肽，可容易地製得固體狀的氧化型穀胱甘肽鹽。
再者，根據本發明，由於藉由特定的陽離子形成氧化型穀胱甘肽的鹽，可提供不僅為低潮解性而操作容易，為高水溶性，且使用的限制少的固體狀氧化型穀胱甘肽。
本發明係由含有氧化型穀胱甘肽的溶液，使其鹽呈固體析出為目的。
可使用作為原料的氧化型穀胱甘肽並無特別限制，例如，可為市售者，亦可將以醱酵法等習知方法所製得之還原型穀胱甘肽，藉由習知的方法氧化所製得者，亦可為該等以外者。
又，前述氧化反應，於適當溶媒(例如，水)中，藉由氧化劑進行。關於該氧化劑，可列舉氧之類的弱氧化劑；過氧化氫、碘、氰化鐵化鉀等強氧化劑。進一步的其他氧化劑，可使用氣體狀物質(氮氧化物)、亞碸等。於該氧化反應中，必要時亦可使用例如流酸銅、硫酸鐵、氯化鐵(III)等氧化觸媒。再者，前述氧化反應中，建議調整反應液的pH，pH例如期望為5至12，較佳為6至10，再較佳為7至9。經由將pH調整為前述範圍，可安定還原型穀胱甘肽及氧化型穀胱甘肽，且可提高反應速度。
由上述氧化反應所製得之氧化型穀胱甘肽溶液，單離氧化型穀胱甘肽，根據需要藉由進一步精製，該等單離物或精製物可使用作為前述氧化型穀胱甘肽原料，亦可不進行單離或精製等後處理，可將氧化型穀胱甘肽溶液直接原樣使用作為前述氧化型穀胱甘肽原料。又，單離操作中，例如可進行溶液的濃縮、稀釋、過濾等。
因此本發明中，為了達成上述目的而致力研究的結果，發現在可生成自銨陽離子、鈣陽離子及鎂陽離子選出 之至少一種陽離子的物質的存在下，一邊使氧化型穀胱甘肽與水性介質接觸一邊加溫於溫度30℃以上時，該鹽生成為固體，而可達成前述目的。例如，使用鈉陽離子或鋰陽離子作為陽離子時，即使加溫至溫度30℃以上，鹽亦不生成為固體。再者，不加溫於溫度30℃以上時，鹽不生成為固體。發現以特定的陽離子與特定的處理條件的組合，氧化型穀胱甘肽生成為固體。
作為前述之可得陽離子之物質，例如，可列舉氨(氫氧化銨等)、鹵化銨(氯化銨、溴化銨等)、銨碳酸鹽類(碳酸銨、碳酸氫銨等)、磷酸銨、硫酸銨、乙酸銨等含有離子性銨的化合物；氫氧化鈣、鹵化鈣(氯化鈣等)、鈣碳酸鹽類(碳酸鈣、碳酸氫鈣等)等含有離子性鈣的化合物；氫氧化鎂、鹵化鎂(氯化鎂等)、鎂碳酸鹽類(碳酸鎂、碳酸氫鎂等)、硫酸鎂等含有離子性鎂的化合物等鹼。較佳鹼為銨、鈣、鎂以外的成分為氣體或水所成之鹼(例如，氨、氫氧化銨、銨碳酸鹽、氫氧化鈣、鈣碳酸鹽類、氫氧化鎂、鎂碳酸鹽類等)，特別較佳的鹼為氫氧化物(氫氧化銨(氨水)、氫氧化鈣、氫氧化鎂等)。前述之陽離子生成物質(特別是鹼)，可單獨或適宜組合使用。
又，前述銨、鈣及鎂以外的陽離子與氧化型穀胱甘肽形成鹽時，以可經由其陽離子種的交換，而形成銨鹽、鈣鹽或鎂鹽。陽離子種的交換，並無特別限定，例如可利用溶解度差與平衡關係。
陽離子生成物質的使用量，雖可根據生成固體狀的氧 化型穀胱甘肽鹽中所含陽離子的量而適宜設定，通常，使用時的陽離子-氧化型穀胱甘肽間的莫耳比，與前述固體中的莫耳比為相同。因此，對於氧化型穀胱甘肽之陽離子的使用量(莫耳比)，多數設定為與後述之固體中的莫耳比為相同的範圍。
前述水性介質，包含水及/或水可溶性介質(特別是水溶性有機介質)。關於前述水溶性有機介質，可列舉醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、醚類(四氫呋喃、二噁烷等)、酯類、腈類(乙腈等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、乙醯胺等)等，較佳為醇類或酮類。再者，水溶性有機介質的碳數，例如可為5以下，較佳為3以下、再較佳為1以下。考慮食品等領域的利用時，水性介質較佳為水、丙酮、乙醇等(特別是水、乙醇等)，於肥料等食品以外的用途中，除了上述以外亦可選擇甲醇作為水性介質。又，前述水溶性有機介質，例如對於溫度25℃的水100質量份，可為100值量份以上混合可得之介質，或以比例與水混合之介質。
前述水性介質，可單獨使用，亦可組合2種以上，但建議使用水與水可溶性介質的組合。此情況中，水具有作為氧化型穀胱甘肽的良溶媒的作用，水可溶性介質具有作為貧溶媒的作用。水可溶性介質的容量，對於水10容量份，例如為1至1000容量份左右，較佳為5至500容量份左右，再較佳為10至100容量份左右，特佳為12至50容量份左右。
對於水性介質與氧化型穀胱甘肽的合計質量，氧化型穀胱甘肽的質量(濃度等)並無特別限定，例如可於0.1質量%以上、60值量%以下的範圍適合地進行。由生產性及操作性的觀點而言，其下限較佳為1質量%以上，更較佳為5質量%以上，特別是由生產效率的觀點而言，較佳為8質量%以上。再者，考慮液的黏性等時，其上限較佳為40質量%以下，更較佳為30質量%以下。
又，本發明中，只要對於氧化型穀胱甘肽鹽的固體沒有壞影響的範圍，必要時，亦可使用上述水性介質以外的溶媒與上述水性介質的組合。
再者，本發明中，必要時亦可使用酸。例如，對於氧化型穀胱甘肽使用過剩之陽離子生成物質的情況，之後，亦可以酸中和不需要的陽離子生成物質。可使用的酸並無特別限定，考慮成本面、去除的容易性時，較佳為鹽酸或硫酸等礦酸。
氧化型穀胱甘肽生成固體時的水性介質的pH，可根據溫度或水可溶性介質的有無或量而變化適當的值，難以規定為一致通用，其下限為例如2.8以上，較佳為3.0以上、更較佳期望為3.2以上，其上限例如為7.0以下，較佳為6.0以下，更較佳期望為5.5以下。
加溫溫度只要為30℃以上即可，並無特別限定，較佳為33℃以上，再較佳為35℃以上，特別較佳為40℃以上。加溫溫度未達30℃時，目的之氧化型穀胱甘肽的鹽即使再給予時間也不固化而成為油狀物等，無法作為油狀物而取 出。進一步地，考慮工業規模(水性介質的使用量為例如10kg以上，較佳為100kg以上，再較佳為500kg以上，30噸以下，較佳為10噸以下左右的規模)中的作業性時，加溫溫度比45℃更高為更佳，48℃以上為特佳。即使加溫溫度為30℃以上，根據其他條件，雖有析出固化物與油狀物的混合物而成為乳化狀態，而使工業規模的生產時的攪拌變困難，藉由加溫溫度於45℃以上可提高固形物析出的比例，可防止乳化狀態。加溫溫度的上限雖無特別限定，於水性介質的沸點以下實施時，由高壓非必要的安全性方面而言為較佳。再者，加溫溫度越高，氧化型穀胱甘肽的鹽析出規定量時有需要時間的傾向。由此觀點而言，前述加溫溫度例如為80℃以下，較佳為70℃以下，特別較佳為60℃以下。特別於工業規模的生產中，由析出速度與所得氧化型穀胱甘肽的鹽的性狀兩者的觀點而言，加溫溫度特別較佳為53至60℃的範圍。
又，前述加溫，通常於常壓實施，可於加壓下實施，亦可於減壓下實施。
加溫時間，可適宜設定為氧化型穀胱甘肽鹽的固體化所必要的範圍，根據加溫溫度亦可適當地變化時間，難以規定為一致通用，其下限例如為0.25小時以上，較佳為0.5小時以上，更較佳為1小時以上，特別是加熱溫度高的情況(例如45℃以上的情況)或工業規模生產中為2小時以上，亦有再較佳為3小時以上的情況。其上限例如為48小時以下，較佳為24小時以下，更較佳為10小時以下。 由氧化型穀胱甘肽的鹽的固化開始，於上述例示的時間之間，保持於30℃以上為更佳。
加溫處理中，期望一邊攪拌一邊使氧化型穀胱甘肽與水性介質接觸，攪拌強度雖無特別限定，關於攪拌所需動力，下限通常為0.001 kW/m3以上，較佳為0.03 kW/m3以上，更較佳為0.2 kW/m3以上，其上限為5 kW/m3以下，較佳為2 kW/m3以下，更較佳為1 kW/m3以下。
本發明中，於規硬定的陽離子生成物質的存在下，一邊使氧化型穀胱甘肽與水性介質接觸一邊加溫至溫度30℃以上即可，至該狀態為止的過程並不特別限定。例如，陽離子生成物質、氧化型穀胱甘肽及水性介質的混合順序不受特別限制，可以任意的順序混合。再者，水性介質包含2種以上的情況，其混合順序與時間點可適宜設定。
較佳的操作順序中，將規定的陽離子生成物質與氧化型穀胱甘肽及水混合(第1混合)後(較佳為將氧化型穀胱甘肽與陽離子生成物質溶解於水後)，根據需要再將該第1混合與水可溶性介質(貧溶媒)混合(第2混合)。前述第1混合中，期望將陽離子生成物質與氧化型穀胱甘肽之任一者(較佳為兩者)預先溶解於水中而混合為溶液。再者，第2混合中，亦可於第1混合液中添加水可溶性介質，亦可於水可溶性介質中添加第1混合液，亦可於另外的容器中同時間點添加第1混合液與水可溶性介質。
前述之較佳操作順序中，可適宜設定加溫至溫度30℃以上的時間點，可於第1混合前、第1混合中、第1混合 後之第2混合前、第2混合中、第2混合後之任一者，最遲於第2混合開始前加溫至溫度30℃以上，以後最佳為維持該加溫溫度。
加溫至溫度30℃以上後的氧化型穀胱甘肽的固體化過程並無特別限制，可歷經各種過程。例如，例1)可由包含氧化型穀胱甘肽的溶液析出固體狀氧化型穀胱甘肽鹽；例2)可由包含氧化型穀胱甘肽的溶液或漿狀物分離氧化型穀胱甘肽呈油狀物(榨油(oil out))或膠狀物後，使該等油狀物或膠狀物固化；例3)可一邊由包含氧化型穀胱甘肽的溶液或漿狀物去除溶媒一邊使氧化型穀胱甘肽鹽固化。
例1(固體析出)的情況，具體而言，由溶解氧化型穀胱甘肽之前述第2混合液，可析出氧化型穀胱甘肽呈固體。例如，於前述之最佳加溫時間點(第2混合前的加溫開始)，通常析出氧化型穀胱甘肽呈固體。再者，於第2混合開始後加溫至溫度30℃以上的情況，其加溫開始不致於太遲，可析出氧化型穀胱甘肽呈固體。進一步地，藉由加溫溫度或第2混合的混合速度，第2混合中析出氧化型穀胱甘肽呈固體開始，亦有一邊漿狀化一邊混合的情況。
又，例1(固體析出)的情況，根據需要亦可添加種晶，促進氧化型穀胱甘肽鹽的固化。
關於例2(油狀物、膠狀物的固化)，具體而言，可列舉於第2混合後加溫至溫度30℃以上的前述情況，該加溫開始越遲，越容易生成油狀化(榨油)或膠狀化。於該態樣 中，接著，只要加溫至溫度30℃以上，前述油狀物或膠狀物固化。又，由工業的觀點，加溫處理油狀物的情況中，必須注意到溶媒的攝入或形成二聚物等不佳的情況。
前述例1(固體析出)及例2(油狀物、膠狀物的固化)中，可藉由加壓過濾、離心分離、離心沉降、傾析等一般的固液分離操作，由水性介質分離固體狀氧化型穀胱甘肽鹽。經分離之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，根據需要，可進一步進行減壓乾燥或送風乾燥之一般的乾燥操作。再者，亦可將該固體狀氧化型穀胱甘肽鹽再度溶解於上述水性介質，藉由於上述同樣的加溫處理條件下再度固化(再結晶、再凝集等)，精製氧化型穀胱甘肽鹽。
關於例3(去除溶媒兼固化)，可列舉利用噴霧乾燥的方法。亦即將前述第1混合液或第2混合液於高溫的氣體中噴霧，一邊將該混合液加溫至溫度30℃以上一邊餾除溶媒，可製得氧化型穀胱甘肽鹽的固體。
以上的過程，亦可根據陽離子生成物質的種類，適宜地予以最適化。例如使用含有離子性銨陽離子的化合物之固體化氧化型穀胱甘肽的銨鹽的情況，最佳為一邊將含有氧化型穀胱甘肽的銨鹽的水溶液加溫至溫度30℃以上，一邊添加水可溶性介質(貧溶媒)。水可溶性介質的添加時間並無特別限定，例如通常為5分鐘以上，較佳可進行10分鐘以上，考慮生產性則為30小時以下，較佳為20小時以下，特別可進行10小時以下。另外，使用含有離子性鈣的化合物、含有離子性鎂的化合物等之固化氧化型穀胱甘肽 的鈣鹽或鎂鹽的情況，由固化的容易度等觀點，雖可將經溶解氧化型穀胱甘肽與陽離子生成物質(含有離子性鈣的化合物及/或含有離子性鎂的化合物)之溶液(特別是水溶液)，添加至水可溶性介質(貧溶媒)，但以與其相反的添加方向為較佳，該添加方向可根據需要選擇。
根據上述方法，可取得呈固體之氧化型穀胱甘肽鹽。固體的取得量，相對於進料之氧化型穀胱甘肽，例如為80質量%以上，較佳為90質量%以上，再較佳為95質量%以上。
依上述方式所得之氧化型穀胱甘肽鹽，係由自銨陽離子、鈣陽離子及鎂陽離子選擇之至少一種陽離子，與氧化型穀胱甘肽所構成於室溫(例如25℃)可維持固體狀態。又，陽離子與氧化型穀胱甘肽的量比，可根據陽離子的價數而適宜設定。陽離子的莫耳量為C1，陽離子的價數為n1，穀胱甘肽的莫耳量為G時，n1×C1與G的比(前者/後者)為例如0.5至4左右，較佳為0.7至3左右，再較佳為1至2左右。又，不同的陽離子為複數存在的情況，建議各陽離子的莫耳量(C1、C2、C3、…)與各陽離子的價數(n1、n2、n3…)的積的和(n1×C1+n2×C2+n3×C3…)與穀胱甘肽的莫耳量的比(前者/後者)係落入前述範圍的態樣。
氧化型穀胱甘肽的銨鹽的情況，氨與氧化型穀胱甘肽的莫耳比(前者/後者)，較佳為1至4，更較佳為1至3，再較佳為1至2，特佳為1。氧化型穀胱甘肽的鈣鹽或鎂鹽的情況，鈣或鎂與氧化型穀胱甘肽的莫耳比(前者/後者)，較佳為0.5至2，更較佳為0.5至1.5，再較佳為0.5至1， 特佳為0.5或1。
以上之氧化型穀胱甘肽鹽，為低潮解性且高水溶性。固體狀氧化型穀胱甘肽的潮解性，可將該粉末於溫度25℃、常壓(例如一大氣壓)、相對濕度75%RH的環境下放置，以目視觀察是否開始潮解而評估。本發明的氧化型穀胱甘肽於前述條件，例如放置2小時，較佳為10小時，再較佳為24小時亦不開始潮解。
再者，本發明之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽對於水(溫度25℃)的溶解度，係由下述式算出，例如為10質量%以上，較佳為20質量%以上，再較佳為30質量%以上。溶解度的上限並無特別限制，例如可為80質量%以下，特別為60質量%以下左右。
溶解度(%)=溶解氧化型穀胱甘肽的質量/(水的質量+溶解氧化型穀胱甘肽的質量)×100
進一步地，本發明之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽具有即使受到機械性衝擊後，亦可維持固體狀的特徵。
以上之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽可為結晶，亦可為非晶質。再者，可成為粉體、粒狀物等各種形態。再者，必要時，亦可破碎、粉碎，加工為奈米粒子，進行膠囊化。進一步地，無關於含量，亦可包含水分或溶媒，亦可為水合物或溶媒合物(較佳為無水合物、無溶媒合物，特別較佳為無水物、無溶媒物)。
本發明之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，由於為低潮解性且高水溶性，可適合利用作為水溶性的粉末劑。粉末劑的 大小較佳為1cm以下，再較佳為1mm以下，特別較佳為0.1mm以下。粉末劑可完全溶解於水中，亦可具有部份溶解的緩釋性。氧化型穀胱甘肽鹽的粉末劑，為含有氧化型穀胱甘肽0.01質量%以上，較佳為0.1質量%以上，再較佳為1質量%以上，特別較佳為3質量%以上者。該有氧化型穀胱甘肽粉末劑中，關於其他成分亦可含有賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑。
關於賦形劑，可列舉黏土等無機物；糖類、糖醇、多醣類等有機物。關於糖類，例如可列舉乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖等。關於糖醇，例如包含甘露糖醇、還原麥芽糖、還原巴拉金糖、麥芽糖醇、麥芽糖、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇等。多糖類，例如β-環糊精、結晶纖維素等。前述賦形劑可由任意1種或2種以上的組合而選擇。
關於潤滑劑，例如，可列舉蔗糖脂肪酯、甘油脂肪酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酯鈉、滑石、月桂基硫酸鈉、輕質無水矽酸等。該等潤滑劑可由任意1種或2種以上的組合而選擇。
關於黏合劑，例如可列舉甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮、普露蘭膠、丙烯酸系高分子、聚乙烯醇、明膠、寒天、阿拉伯膠、阿拉伯膠末、三仙膠、塔拉膠、關華豆膠、結蘭膠、刺槐豆膠、部分α化澱粉、聚乙二醇(macrogol)等。該等黏合劑可由任意1種或2種以上的組合而選擇。
關於崩解劑，可例示玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(cross povidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(cross carmellose sodium)、澱粉乙醇酸鈉等。該等崩解劑可由任意1種或2種以上的組合而選擇。
本發明之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，可溶解或分散(特別是溶解)於水或含水有機溶媒，適合利用作為液劑(特別是溶液劑)。使用於該液劑之前述有機溶媒並無特別限定，上述固體狀氧化型穀胱甘肽鹽的溶解能力越高越佳，例如，較佳為甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇、異丙醇、乙二醇、甘油等醇類；丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮等酮類；甲醛、乙醛、福馬林等醛類；乙酸乙酯等酯類；環己烷、甲苯等烴類；二甲基亞碸等亞碸類；四氫呋喃等醚類，特別教佳為醇類、酮類、醛類、酯類及烴類。該等有機溶媒可單獨使用，亦可以任意比率混合使用2種以上。
溶媒中的氧化型穀胱甘肽的濃度可根據用途而適宜設定，例如為0.001質量%以上，較佳為0.01質量%以上，特佳為0.1質量%以上。考慮輸送及流通時特別較佳為10質量%以上。上限為飽和溶解度，可根據用途選擇濃度。
本發明根據2011年6月30日提出申請之日本國專利申請第2011-146574號而主張優先權利益，2011年6月30日提出申請之試本國專利申請第2011-146574號的說明書全部內容，於本發明引用作為參考。
實施例
以下雖揭示本發明之實施例，但本發明不限定為該等實施例者。
又，實施例中，氧化型穀胱甘肽的定量及陽離子種的定量，使用HPLC進行，其條件如下述HPLC條件-1、2。再者，實施例所製得之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽的結晶解析、熔點測定及元素分析，使用下述裝置。
1)HPLC
HPLC條件-1(氧化型穀胱甘肽的定量)
管柱：YMC公司製「YMC-PACK ODS A」(長150mm×內徑4.6mm)
管柱溫度：40℃
檢測器：UV檢測器(波長210nm)
HPLC條件-2(陽離子的定量)
管柱：島津製作所股份有限公司「SHIMADZU Shim-pack(註冊商標)IC-C3」(長100mm×內徑4.6mm)
管柱溫度：40℃
檢測器：導電度檢測器
2)結晶解析
粉末X射線繞射裝置(Rigaku公司製「Mini FlexII」)
3)熔點測定
熔點測定器(Stanford Research Systems(SRS)公司製OptiMelt MPA100)
測定條件加熱速度1.0℃/分鐘
4)元素分析
元素分析裝置(Elementar公司製「vario MICRO cube」)
燃燒管溫度：1150℃
還原管溫度：850℃
實施例1
氧化型穀胱甘肽5g(8.2mmol)溶解於水25g調製含有氧化型穀胱甘肽之水溶液30g，再添加25%氨水溶液0.56g(8.2mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。此水溶液(pH=3.5)的溫度一邊維持於室溫(25℃)，一邊歷時30分鐘添加乙醇90ml(對水溶液容量比=3)，由混合液分離油狀物。
前述乙醇添加液加溫至30℃時，固化油狀物。其原樣於溫度30℃保持15分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體，減壓乾燥而製得氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽3.5g(含量：95質量%)
熔點範圍：170-176℃(熔解同時分解)
非晶質固體(粉末X射線繞射確認)
實施例2
氧化型穀胱甘肽3g(4.9mmol)溶解於水7g調製含有氧化型穀胱甘肽之水溶液10g，再添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。此水溶液(pH=3.5)加溫至40℃，歷時1小時添加乙醇20ml(對水溶液容量比=2)時，析出固體。於溫度40℃保持30分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘 肽‧1銨鹽2.9g(含量：99質量%)
熔點範圍：179-183℃(熔解同時分解)
結晶性固體
粉末X射線繞射[繞射角(2θ°)，()表示相對強度]：6.02(25),17.4(46),17.4(53),17.6(72),17.9(62),18.7(22),18.8(23),18.9(21),20.0(40),20.2(60),20.2(62),21.1(42),21.4(100),21.9(76),22.8(29),22.8(29),23(44),23.4(96),23.6(76),24.7(50),26.2(34),28.0(27),28.2(23),30.8(28),30.9(24),35.6(34),35.7(37),35.8(34),35.9(26)
元素分析
分子式：C20H34N7O12S2
分子量：630.7
理論值：[N]16%,[C]38%,[S]10%
分析結果：[N]15%,[C]38%,[S]10%
實施例3
氧化型穀胱甘肽3g(4.9mmol)溶解於水7g調製含有氧化型穀胱甘肽之水溶液10g，再添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。此水溶液(pH=3.5)加溫至40℃，歷時1小時添加異丙醇30ml(對水溶液容量比=3)時，析出固體。於溫度40℃保持30分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽2.9g(含量：96質量%)
熔點、X射線繞射、元素分析的結果，與實施例2揭 示之氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽相同。
實施例4
氧化型穀胱甘肽3g(4.9mmol)溶解於水7g調製含有氧化型穀胱甘肽之水溶液10g，再添加25%氨水溶液0.66g(9.6mmol：對穀胱甘肽莫耳比=2)。此水溶液(pH=4.8)加溫至40℃，歷時1小時添加甲醇20ml(對水溶液容量比=2)時，析出固體。於溫度40℃保持30分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽2.9g(含量：95質量%)
熔點、X射線繞射、元素分析的結果，與實施例2揭示之氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽相同。
實施例5
氧化型穀胱甘肽3g(4.9mmol)溶解於水7g調製含有氧化型穀胱甘肽之水溶液10g，再添加氫氧化鈣溶液0.36g(4.9mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。於經加溫至溫度40℃之甲醇100ml(對水溶液容量比=約10)中，歷時1小時添加前述水溶液(pH=5.3)時，析出固體。於溫度40℃保持30分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧1鈣鹽2.9g(含量：98質量%)
熔點範圍：194-205℃(熔解同時分解)
非晶質固體(粉末X射線繞射確認)
實施例6
氧化型穀胱甘肽3g(4.9mmol)溶解於水7g調製含有氧 化型穀胱甘肽之水溶液10g，再添加氫氧化鈣溶液0.18g(2.5mmol：對穀胱甘肽莫耳比=0.5)。於經加溫至溫度40℃之甲醇100ml(對水溶液容量比=約10)中，歷時1小時添加前述水溶液(pH=3.4)時，析出固體。於溫度40℃保持30分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧0.5鈣鹽2.9g(含量：97質量%)
熔點範圍：188-195℃(熔解同時分解)
非晶質固體(粉末X射線繞射確認)
元素分析
分子式：C20H30N6O12S2Ca0.5
分子量：631.7
理論值：[N]13%,[C]38%,[S]10%
分析結果：[N]13%,[C]39%,[S]10%
實施例7
氧化型穀胱甘肽5g(8.2mmol)溶解於水25g調製含有氧化型穀胱甘肽之水溶液30g，再添加氫氧化鎂溶液0.48g(8.2mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。於溫度25℃之甲醇100ml(對水溶液容量比=3.5)中，歷時30分鐘添加前述水溶液(pH=4.7)時，得到膠狀沉澱物。藉由傾析去除上清液後，一邊加熱至溫度50℃一邊將殘留物歷時6小時減壓乾燥，而製得氧化型穀胱甘肽‧1鎂鹽5.0g(含量：95質量%)
熔點範圍：186-197℃(熔解同時分解)
非晶質固體(粉末X射線繞射確認)
實施例8
氧化型穀胱甘肽5g(8.2mmol)溶解於水25g調製含有氧化型穀胱甘肽之水溶液30g，再添加氫氧化鎂溶液0.24g(4.1mmol：對穀胱甘肽莫耳比=0.5)。於經加溫至溫度40℃之甲醇100ml(對水溶液容量比=3.5)中，歷時1小時添加前述水溶液(pH=3.4)時，析出固體。於溫度30℃保持30分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧0.5鎂鹽4.8 g(含量：98質量%)
熔點範圍：179-186℃(熔解同時分解)
非晶質固體(粉末X射線繞射確認)
實施例9
還原型穀胱甘肽20g(65mmol)溶解於水180g調製含有還原型穀胱甘肽之水溶液200g。於此液中添加25%氨水溶液4.4g(65mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)pH成為7.8後，於空氣環境下攪拌而氧化還原型穀甘肽。於此水溶液中添加35%鹽酸3.4g(33mmol)後(pH=3.5)，至溫度40℃，歷時1小時添加甲醇400ml(對水溶液容量比=2)時，析出固體。於溫度40℃保持30分鐘。冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽19.6g(含量：96質量%)
熔點、X射線繞射、元素分析的結果，與實施例2揭示之氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽相同。
實施例10
氧化型穀胱甘肽3.5kg(5.7mol)溶解於水14kg調製含有還原型穀胱甘肽之水溶液，再添加25%氨水溶液0.39kg(5.7mol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。此水溶液(pH=3.5)加溫至60℃，一邊以攪拌所需動力1kw/m3攪拌，一邊歷時1小時添加甲醇17.5kg(21L，對水溶液容量比=1.3)時，析出固體。持續攪拌於溫度60℃保持2小時後，冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽3.6kg(含量：99質量%)
熔點、X射線繞射、元素分析的結果，與實施例2揭示之氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽相同。
實施例11
氧化型穀胱甘肽3.5kg(5.7mol)溶解於水14kg調製含有還原型穀胱甘肽之水溶液，再添加25%氨水溶液0.39kg(5.7mol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。此水溶液(pH=3.5)加溫至50℃，一邊以攪拌所需動力1kw/m3攪拌，一邊歷時1小時添加甲醇17.5kg(21L，對水溶液容量比=1.3)時，析出固體。持續攪拌於溫度50℃保持2小時後，冷卻至室溫後，濾取固體。減壓乾燥濾取之固體而製得氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽3.6kg(含量：99質量%)
熔點、X射線繞射、元素分析的結果，與實施例2揭示之氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽相同。
實施例12
氧化型穀胱甘肽3.5kg(5.7mol)溶解於水14kg調製含 有還原型穀胱甘肽之水溶液，再添加25%氨水溶液0.39kg(5.7mol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。此水溶液(pH=3.5)加溫至45℃，一邊以攪拌所需動力1kw/m3攪拌，一邊歷時1小時添加甲醇17.5kg(21L，對水溶液容量比=1.3)時，析出固體與油狀物的混合物，成為乳化狀態。其原樣於溫度45℃保持1小時後油狀物全部固化。之後，冷卻至室溫後，濾取所得固體，進行熔點、X射線繞射的結果，確認為氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽。
比較例1
氧化型穀胱甘肽5g(8.2mmol)溶解於水25g調製含有還原型穀胱甘肽之水溶液30g，再添加25%氨水溶液0.56g(8.2mol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。將此水溶液冷凍乾燥，雖取得氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽的固體，但所得之氧化型穀胱甘肽‧1銨鹽立即油狀化，成為無法以固體操作的型態。
比較例2
氧化型穀胱甘肽3g(4.9mmol)溶解於水7g調製含有還原型穀胱甘肽之水溶液10g，再添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。一邊維持此水溶液的溫度於室溫(25℃)，一邊歷時2小時添加甲醇20ml(對水溶液容量比=2)時，油狀物沉降，無法獲得固形物。
比較例3
氧化型穀胱甘肽3g(4.9mmol)溶解於水7g調製含有還原型穀胱甘肽之水溶液10g，再添加氫氧化鈉 0.39g(9.8mmol：對穀胱甘肽莫耳比=1)。此水溶液加溫至40℃，歷時1小時添加甲醇60ml(對水溶液容量比=6)，油狀物沉降，無法獲得固形物。
評估1：氧化型穀胱甘肽鹽對水的溶解度(25℃，常壓)與潮解性 (1)溶解度
於上述各實施例所製得之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽的粉末，至再也無法溶解為止添加於水中。各漿狀物攪拌30分鐘以上後，取得上清液，經由HPLC，算出各氧化型穀胱甘肽鹽的濃度。又，作為比較，亦以同樣方式研究習知之以下的固體狀氧化型穀胱甘肽類的溶解度。
氧化型穀胱甘肽無水合物(以國際公開專利第2003/035674號公報(專利文獻3)的參考例1的方法調製)
氧化型穀胱甘肽1水合物(以以國際公開專利第2003/035674號公報(專利文獻3)的實施例1的方法調製，經粉末X射線繞射確認者)
氧化型穀胱甘肽‧2鈉鹽(SIGMA-ALDORICH製)
(2)潮解性
於上述各實施例所製得之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽的粉末，於溫度25℃、常壓、相對濕度75%RH的環境下放置。2小時後或24小時後，以目視觀察形狀變化的有無，研究潮解性的有無。又，作為比較，亦以同樣方式研究市售之上述固體狀氧化型穀胱甘肽類的潮解性。
結果示於表1。
由表1可知，以往的氧化型穀胱甘肽類(對照組)為具有潮解性高、水溶性低之任一者，無法兼具高水溶性與低潮解性。而上述實施例的固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，可兼具高水溶性與低潮解性。
產業上可利用性
本發明之氧化型穀胱甘肽鹽，有用於作為健康食品、醫藥品、化妝料、肥料等，或用於製造該等之中間體。

Claims (12)

  1. 一種固體狀氧化型穀胱甘肽鹽的製造方法，其特徵在於：於可生成銨陽離子、鈣陽離子及鎂陽離子選出之至少一種陽離子的物質的存在下，藉由一邊與水及/或水可溶性介質所構成之水性介質接觸，使陽離子及氧化型穀胱甘肽與水性介質混合，一邊將氧化型穀胱甘肽、陽離子與水性介質之混合物加溫至溫度30℃以上，從含有氧化型穀胱甘肽鹽的溶液中，使前述氧化型穀胱甘肽與前述陽離子的鹽生成為固體析出。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，前述溫度30℃以上的加溫時間為0.25小時以上。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之製造方法，其中，前述水可溶性介質係由醇類及酮類選出之至少一種。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之製造方法，其中，前述醇類係由甲醇、乙醇、丙醇及丁醇選出之至少一種，前述酮類係由丙酮及甲基乙基酮選出之至少一種。
  5. 一種固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，由銨陽離子、鈣陽離子及鎂陽離子選出之至少一種陽離子，以及氧化型穀胱甘肽所構成，其特徵在於：於室溫為固體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，其中，以溫度25℃、常壓、相對濕度75%RH的條件保管2小時以上未開始潮解，且受到機械性衝擊後亦可維持固體狀。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述之固體狀氧化型穀 胱甘肽鹽，其為氧化型穀胱甘肽的1銨鹽。
  8. 如申請專利範圍第5或6項所述之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，其為氧化型穀胱甘肽的0.5鈣鹽或1鈣鹽。
  9. 如申請專利範圍第5或6項所述之固體狀氧化型穀胱甘肽鹽，其為氧化型穀胱甘肽的0.5鎂鹽或1鎂鹽。
  10. 一種粉末劑，含有申請專利範圍第5項或第6項所述之固體狀氧化型穀胱甘肽，其特徵在於：含有氧化型穀胱甘肽0.01質量%以上。
  11. 一種液劑的製造方法，包括將申請專利範圍第5項或第6項所述之固體狀氧化型穀胱甘肽溶解或分散於水或含水之有機溶媒的步驟。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之液劑的製造方法，其中，前述有機溶媒係由醇類、酮類、醛類、酯類、烴類、亞碸類及醚類選出之至少一種。
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