CN110678477B - 氧化型谷胱甘肽二阳离子盐的晶体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了氧化型谷胱甘肽二阳离子盐的晶体及其制造方法。

Description

氧化型谷胱甘肽二阳离子盐的晶体及其制造方法
技术领域
本发明涉及作为例如健康食品、药品或化妆品等的产品、原料或中间体有用的氧化型谷胱甘肽(以下称为GSSG)二阳离子盐的晶体及其制造方法。
背景技术
GSSG具有两个分子的还原型谷胱甘肽(以下称为GSH)通过二硫键进行键合而成的结构，在其分子内具有两个羧基。
作为GSSG的游离体的晶体，迄今为止，已知有八水合物的晶体(非专利文献1)、一水合物的晶体(专利文献1)和六水合物的晶体(专利文献2)，但是，这些晶体在水中的溶解度都小，因此，不能制备高浓度的GSSG的水溶液。
作为与游离体的GSSG相比改善了溶解度的GSSG的晶体，获得了含有阳离子的一铵盐的晶体，但其溶解度在25℃的水中为34.8质量％，无法说是充分的(专利文献3、表1)。另外，同样含有阳离子的二铵盐还未能以固体的非晶无定形物的形式获得，对于其晶体没有见解(专利文献3)。此外，关于二钠盐、二锂盐，迄今为止对于其晶体也没有见解，在化合物的性质上，潮解性非常高，因此，不适合于产业用途(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2003/035674号
专利文献2：国际公开第2011/132724号
专利文献3：国际公开第2013/002317号
非专利文献
非专利文献1：Jelsch et al.,"The oxidized form of glutathione",ActaCrystallographica Section C:Crystal Structure Communications,InternationalUnion of Crystallography,p1538-1540,1999
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供溶解性和保存稳定性优良的GSSG二阳离子盐的晶体及其制造方法。
用于解决问题的方法
本发明涉及下述(1)～(28)。
(1)一种氧化型谷胱甘肽(以下称为GSSG)二阳离子盐的晶体。
(2)如上述(1)所述的晶体，其为GSSG二钠盐六水合物的晶体。
(3)如上述(2)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.5±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、23.2±0.2°和23.6±0.2°处具有峰。
(4)如上述(3)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.9±0.2°、6.4±0.2°、22.5±0.2°、12.7±0.2°和19.4±0.2°处具有峰。
(5)如(4)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为22.0±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°、25.6±0.2°和24.4±0.2°处具有峰。
(6)如上述(1)所述的晶体，其为GSSG二钾盐三水合物的晶体。
(7)如上述(6)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为23.8±0.2°、22.1±0.2°、21.6±0.2°、25.0±0.2°和20.4±0.2°处具有峰。
(8)如上述(7)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为17.5±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、23.3±0.2°和18.1±0.2°处具有峰。
(9)如上述(8)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为28.5±0.2°、27.8±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°和31.5±0.2°处具有峰。
(10)如上述(1)所述的晶体，其为GSSG二锂盐三水合物的晶体。
(11)如上述(10)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.9±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°和23.5±0.2°处具有峰。
(12)如上述(11)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为24.6±0.2°、21.3±0.2°、20.3±0.2°、25.9±0.2°和20.9±0.2°处具有峰。
(13)如上述(12)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为24.0±0.2°、4.6±0.2°、26.2±0.2°、26.5±0.2°和22.2±0.2°处具有峰。
(14)如上述(1)所述的晶体，其为GSSG二铵盐三水合物的晶体。
(15)如上述(14)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为15.8±0.2°、24.6±0.2°、24.3±0.2°、10.5±0.2°和20.9±0.2°处具有峰。
(16)如上述(15)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.5±0.2°、14.7±0.2°、22.2±0.2°、5.7±0.2°和16.7±0.2°处具有峰。
(17)如上述(16)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为19.5±0.2°、17.1±0.2°、15.2±0.2°、23.8±0.2°和8.3±0.2°处具有峰。
(18)一种GSSG二阳离子盐的晶体的制造方法，其包括将GSSG二阳离子盐的非晶无定形物静置48小时以上的工序。
(19)一种GSSG二阳离子盐的晶体的制造方法，其包括：向溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中滴加或添加醇的工序；通过向该水溶液中添加GSSG二阳离子盐的晶体作为晶种而使GSSG二阳离子盐的晶体析出的工序；和从该水溶液中收集GSSG二阳离子盐的晶体的工序。
(20)如上述(19)所述的制造方法，其中，滴加或添加的醇选自由C1～C6的醇组成的组。
(21)如上述(18)所述的制造方法，其中，GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二钠盐的非晶无定形物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钠盐六水合物的晶体。
(22)如上述(18)所述的制造方法，其中，GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二钾盐的非晶无定形物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钾盐三水合物的晶体。
(23)如上述(18)所述的制造方法，其中，GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二锂盐的非晶无定形物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二锂盐三水合物的晶体。
(24)如上述(18)所述的制造方法，其中，GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二铵盐的非晶无定形物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二铵盐三水合物的晶体。
(25)如上述(19)或(20)所述的制造方法，其中，含阳离子的化合物为含钠的化合物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钠盐六水合物的晶体。
(26)如上述(19)或(20)所述的制造方法，其中，含阳离子的化合物为含钾的化合物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钾盐三水合物的晶体。
(27)如上述(19)或(20)所述的制造方法，其中，含阳离子的化合物为含锂的化合物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二锂盐三水合物的晶体。
(28)如上述(19)或(20)所述的制造方法，其中，含阳离子的化合物为含铵的化合物，GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二铵盐三水合物的晶体。
发明效果
通过本发明，提供溶解性和保存稳定性优良的GSSG二阳离子盐的晶体及其制造方法。
附图说明
图1表示实施例1中得到的GSSG二钠盐六水合物的晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图2表示实施例1中得到的GSSG二钠盐六水合物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。纵轴表示光的透射率(％T)，横轴表示波数(cm-1)。
图3表示实施例2中得到的GSSG二钾盐三水合物的晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图4表示实施例2中得到的GSSG二钾盐三水合物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。纵轴表示光的透射率(％T)，横轴表示波数(cm-1)。
图5表示实施例3中得到的GSSG二锂盐三水合物的晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图6表示实施例3中得到的GSSG二锂盐三水合物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。纵轴表示光的透射率(％T)，横轴表示波数(cm-1)。
图7表示实施例4中得到的GSSG二铵盐三水合物的晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图8表示实施例4中得到的GSSG二铵盐三水合物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。纵轴表示光的透射率(％T)，横轴表示波数(cm-1)。
具体实施方式
1.本发明的晶体
本发明的晶体为GSSG二阳离子盐的晶体。
本发明的晶体为以1：2的比例含有GSSG离子和阳离子的盐的晶体即可，阳离子的种类没有特别限制，可以列举例如：以1：2的比例含有GSSG离子和钠离子的盐的晶体(以下称为GSSG二钠盐的晶体)、以1：2的比例含有GSSG离子和钾离子的盐的晶体(以下称为GSSG二钾盐的晶体)、以1：2的比例含有GSSG离子和锂离子的盐的晶体(以下称为GSSG二锂盐的晶体)、以1：2的比例含有GSSG离子和铵离子的盐的晶体(以下称为GSSG二铵的晶体)。
1-1.GSSG二钠盐的晶体
GSSG二钠盐的晶体为GSSG的晶体这一点例如可以通过使用高效液相色谱(HPLC)的分析来确认。
作为使用HPLC的分析中的分析条件，例如可以列举以下条件。
柱：Inertsil ODS-3(150mm×3mm ID)
柱温：35℃
流动相：使磷酸二氢钾6.8g、1-庚烷磺酸钠2.0g溶解于1000mL的水中后，添加磷酸将pH调整为3.0。在该溶液970mL中添加甲醇30mL，作为流动相使用。
流速：0.5mL/分钟
检测器：UV检测器(波长：210nm)
晶体为GSSG二钠盐的晶体这一点也可以通过利用粉末X射线衍射的分析来确认。
利用粉末X射线衍射的分析例如可以使用粉末X射线衍射装置(XRD)UltimaIV(理学公司制造)并使用CuKα作为X射线源，按照附带的使用说明书来进行。
GSSG二钠盐的晶体既可以为无水物的晶体，也可以为水合物的晶体，优选可以列举水合物的晶体，更优选可以列举六水合物的晶体。
作为这样的六水合物的晶体，具体而言，可以列举[C20H30N6O12S2Na2]6H2O的组成式所表示的GSSG二钠盐六水合物的晶体。
GSSG二钠盐的晶体为钠盐的晶体这一点可以通过利用原子吸光分析或高频电感耦合等离子体(ICP)发光光谱分析测定该晶体中所含的钠含量来确认。
原子吸光分析例如可以使用原子吸光光度计Z-2310(日立高新技术公司制造)按照附带的使用说明书来进行。另外，ICP发光光谱分析例如可以使用ICP发光光谱分析计ICPS-8100(岛津制作所制造)按照附带的使用说明书来进行。
GSSG二钠盐的晶体的钠含量根据该晶体所具有的水合水的数量而变化，在GSSG二钠盐的晶体为六水合物的晶体的情况下，GSSG二钠盐的晶体为二钠盐的晶体这一点可以通过该晶体中的钠含量以换算成无水物计通常为7.0±1.0重量％、优选为7.0±0.7重量％、最优选为7.0±0.5重量％来确认。
GSSG二钠盐的晶体为六水合物的晶体这一点可以通过该晶体中的水分含量通常为14.1±2.0重量％、优选为14.1±1.5重量％、更优选为14.1±1.0重量％来确认。
水分含量例如可以通过卡尔费休法或热重差热分析来测定。
利用卡尔费休法的水分含量测定例如可以使用MKA-510N/MKS-510N(京都电子工业公司制造)按照附带的使用说明书来进行。
作为GSSG二钠盐的晶体，可以列举在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中在下述(i)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，优选为在下述(i)和(ii)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，更优选为在下述(i)、(ii)和(iii)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体。
(i)18.5±0.2°优选±0.1°、20.7±0.2°优选±0.1°、21.3±0.2°优选±0.1°、23.2±0.2°优选±0.1°和23.6±0.2°优选±0.1°
(ii)18.9±0.2°优选±0.1°、6.4±0.2°优选±0.1°、22.5±0.2°优选±0.1°、12.7±0.2°优选±0.1°和19.4±0.2°优选±0.1°
(iii)22.0±0.2°优选±0.1°、19.9±0.2°优选±0.1°、22.8±0.2°优选±0.1°、25.6±0.2°优选±0.1°和24.4±0.2°优选±0.1°
作为GSSG二钠盐的晶体，具体而言，可以列举：使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图1所示的图谱和表1所示的衍射角的值规定的GSSG二钠盐六水合物的晶体、或者在供于红外光谱(IR)分析时示出图2所示的红外吸收光谱的GSSG二钠盐六水合物的晶体。
红外光谱(IR)分析例如可以使用FTIR-8400型(岛津制作所制造)按照附带的使用说明书来进行。
1-2.GSSG二钾盐的晶体
GSSG二钾盐的晶体为GSSG的晶体这一点例如可以通过与上述1-1同样的使用HPLC的分析来确认。
晶体为GSSG二钾盐的晶体这一点也可以通过与上述1-1同样的利用粉末X射线衍射的分析来确认。
GSSG二钾盐的晶体既可以为无水物的晶体，也可以为水合物的晶体，优选可以列举水合物的晶体，更优选可以列举三水合物的晶体。
作为这样的三水合物的晶体，具体而言，可以列举[C20H30N6O12S2K2]3H2O的组成式所表示的GSSG二钾盐三水合物的晶体。
GSSG二钾盐的晶体为钾盐的晶体这一点可以通过利用原子吸光分析或ICP发光光谱分析测定该晶体中所含的钾含量来确认。
GSSG二钾盐的晶体的钾含量根据该晶体所具有的水合水的数量而变化，但在GSSG二钾盐的晶体为三水合物的晶体的情况下，GSSG二钾盐的晶体为二钾盐的晶体这一点可以通过该晶体中的钾含量以换算成无水物计通常为11.4±2.0重量％、优选为11.4±1.6重量％、最优选为11.4±1.2重量％来确认。
GSSG二钾盐的晶体为三水合物的晶体这一点可以通过利用卡尔费休法或热重差热分析而该晶体中的水分含量通常为7.3±1.0重量％、优选为7.3±0.7重量％、更优选为7.3±0.5重量％来确认。
利用卡尔费休法的水分含量测定可以通过与上述1-1同样的方法进行。
作为GSSG二钾盐的晶体，可以列举在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中在下述(iv)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，优选为在下述(iv)和(v)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，更优选为在下述(iv)、(v)和(vi)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体。
(iv)23.8±0.2°优选±0.1°、22.1±0.2°优选±0.1°、21.6±0.2°优选±0.1°、25.0±0.2°优选±0.1°和20.4±0.2°优选±0.1°
(v)17.5±0.2°优选±0.1°、25.6±0.2°优选±0.1°、26.7±0.2°优选±0.1°、23.3±0.2°优选±0.1°和18.1±0.2°优选±0.1°
(vi)28.5±0.2°优选±0.1°、27.8±0.2°优选±0.1°、19.2±0.2°优选±0.1°、19.7±0.2°优选±0.1°和31.5±0.2°优选±0.1°
作为GSSG二钾盐的晶体，具体而言，可以列举：使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图3所示的图谱和表2所示的衍射角的值规定的GSSG二钾盐三水合物的晶体、或者在供于红外光谱(IR)分析时示出图4所示的红外吸收光谱的GSSG二钾盐三水合物的晶体。
红外光谱(IR)分析可以通过与上述1-1同样的方法进行。
1-3.GSSG二锂盐的晶体
GSSG二锂盐的晶体为GSSG的晶体这一点例如可以通过与上述1-1同样的使用HPLC的分析来确认。
晶体为GSSG二锂盐的晶体这一点也可以通过与上述1-1同样的利用粉末X射线衍射的分析来确认。
GSSG二锂盐的晶体既可以为无水物的晶体，也可以为水合物的晶体，优选可以列举水合物的晶体，更优选可以列举三水合物的晶体。
作为这样的三水合物的晶体，具体而言，可以列举[C20H30N6O12S2Li2]3H2O的组成式所表示的GSSG二锂盐三水合物的晶体。
GSSG二锂盐的晶体为锂盐的晶体这一点可以通过利用原子吸光分析或ICP发光光谱分析测定该晶体中所含的锂含量来确认。
GSSG二锂盐的晶体的锂含量根据该晶体所具有的水合水的数量而变化，但在GSSG二锂盐的晶体为三水合物的晶体的情况下，GSSG二锂盐的晶体为二锂盐的晶体这一点可以通过该晶体中的锂含量通常为2.2±1.0重量％、优选为2.2±0.7重量％、最优选为2.2±0.5重量％来确认。
GSSG二锂盐的晶体为三水合物的晶体这一点可以通过利用卡尔费休法或热重差热分析而该晶体中的水分含量通常为8.0±1.5重量％、优选为8.0±1.2重量％、最优选为8.0±1.0重量％来确认。
利用卡尔费休法的水分含量测定例如可以通过与上述1-1同样的方法进行。
作为GSSG二锂盐的晶体，可以列举在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中在下述(vii)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，优选为在下述(vii)和(viii)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，更优选为在下述(vii)、(viii)和(ix)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体。
(vii)18.9±0.2°优选±0.1°、19.3±0.2°优选±0.1°、20.1±0.2°优选±0.1°、20.5±0.2°优选±0.1°和23.5±0.2°优选±0.1°
(viii)24.6±0.2°优选±0.1°、21.3±0.2°优选±0.1°、20.3±0.2°优选±0.1°、25.9±0.2°优选±0.1°和20.9±0.2°优选±0.1°
(ix)24.0±0.2°优选±0.1°、4.6±0.2°优选±0.1°、26.2±0.2°优选±0.1°、26.5±0.2°优选±0.1°和22.2±0.2°优选±0.1°
作为GSSG二锂盐的晶体，具体而言，可以列举：使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图5所示的图谱和表3所示的衍射角的值规定的GSSG二锂盐三水合物的晶体、或者在供于红外光谱(IR)分析时示出图6所示的红外吸收光谱的GSSG二锂盐三水合物的晶体。
红外光谱(IR)分析例如可以通过与上述1-1同样的方法进行。
1-4.GSSG二铵盐的晶体
GSSG二铵盐的晶体为GSSG的晶体这一点例如可以通过与上述1-1同样的使用HPLC的分析来确认。
晶体为GSSG二铵盐的晶体这一点也可以通过与上述1-1同样的利用粉末X射线衍射的分析来确认。
GSSG二铵盐的晶体既可以为无水物的晶体，也可以为水合物的晶体，优选可以列举水合物的晶体，更优选可以列举三水合物的晶体。
作为这样的三水合物的晶体，具体而言，可以列举[C20H30N6O12S2(NH4)2]3H2O的组成式所表示的GSSG二铵盐三水合物的晶体。
GSSG二铵盐的晶体为铵盐的晶体这一点可以通过测定该晶体中所含的铵含量来确认。
铵含量例如可以通过使用HPLC的分析来确认。
作为使用HPLC的分析中的分析条件，例如可以列举以下条件。
柱：YMC-PACK AQφ6.0×150mm(粒径：5μm、细孔直径：12nm)
柱温：40℃
流动相：使柠檬酸钠二水合物14.7g、无水硫酸钠7.1g溶解于4000mL的水中后，利用浓硫酸将pH调整为3.8。然后，添加十二烷基硫酸钠15.0g、1-丙醇600mL，用水定容至5000mL，将由此得到的溶液作为流动相。
流动相流速：1.2mL/分钟
反应液：使硼酸18.5g、氢氧化钠10.0g溶解于600mL的水中后，添加Briji-354.2mL，用水定容至1000mL。然后，添加邻苯二甲醛0.6g、N-乙酰基-L-半胱氨酸4.6g使其溶解，将由此得到的溶液作为反应液。
反应液流速：0.4mL/分钟
检测器：荧光检测器(激发波长：355nm、荧光波长：455nm)
GSSG二铵盐的晶体的铵含量根据该晶体所具有的水合水的数量而变化，但在GSSG二铵盐的晶体为三水合物的晶体的情况下，GSSG二铵盐的晶体为二铵盐的晶体这一点可以通过该晶体中的铵含量通常为5.3±1.0重量％、优选为5.3±0.7重量％、最优选为5.3±0.5重量％来确认。
GSSG二铵盐的晶体为三水合物的晶体这一点可以通过利用卡尔费休法或热重差热分析而该晶体中的水分含量通常为7.7±1.0重量％、优选为7.7±0.7重量％、最优选为7.7±0.5重量％来确认。
利用卡尔费休法的水分含量测定例如可以通过与上述1-1同样的方法进行。
作为GSSG二铵盐的晶体，可以列举在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中在下述(x)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，优选为在下述(x)和(xi)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体，更优选为在下述(x)、(xi)和(xii)中记载的衍射角2θ(°)处具有峰的晶体。
(x)15.8±0.2°优选±0.1°、24.6±0.2°优选±0.1°、24.3±0.2°优选±0.1°、10.5±0.2°优选±0.1°和20.9±0.2°优选±0.1°
(xi)18.5±0.2°优选±0.1°、14.7±0.2°优选±0.1°、22.2±0.2°优选±0.1°、5.7±0.2°优选±0.1°和16.7±0.2°优选±0.1°
(xii)19.5±0.2°优选±0.1°、17.1±0.2°优选±0.1°、15.2±0.2°优选±0.1°、23.8±0.2°优选±0.1°和8.3±0.2°优选±0.1°
作为GSSG二铵盐的晶体，具体而言，可以列举：使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图7所示的图谱和表4所示的衍射角的值规定的GSSG二铵盐三水合物的晶体、或者在供于红外光谱(IR)分析时示出图8所示的红外吸收光谱的GSSG二铵盐三水合物的晶体。
红外光谱(IR)分析例如可以通过与上述1-1同样的方法进行。
2.本发明的晶体的制造方法
本发明的晶体的制造方法为下述2-1或2-2中记载的制造方法。
2-1.本发明的晶体的制造方法1
本发明的晶体的制造方法是包括将GSSG二阳离子盐的非晶无定形物静置48小时以上的工序的GSSG二阳离子盐的晶体的制造方法。
GSSG二阳离子盐的非晶无定形物可以通过对溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液进行冷冻干燥而获得。
溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中所含有的GSSG可以为通过发酵法、酶法、从天然物提取的方法、化学合成法等中的任一种制造方法制造的物质，可以列举例如按照专利文献1的方法制备的GSSG一水合物的晶体和按照专利文献2的方法制备的GSSG六水合物的晶体。
在溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中含有妨碍结晶化的固体物质的情况下，可以使用离心分离、过滤或陶瓷过滤器等除去固体物质。
另外，在溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中含有妨碍结晶化的水溶性的杂质、盐的情况下，通过从填充有离子交换树脂等的柱中通过等，可以除去水溶性的杂质、盐。
另外，在溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中含有妨碍结晶化的疏水性的杂质的情况下，通过从填充有合成吸附树脂、活性炭等的柱中通过等，可以除去疏水性的杂质。
优选制备成溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中的GSSG的浓度为5～100g/L、优选为10～75g/L、更优选为20～50g/L来使用。
作为含阳离子的化合物，具体而言，可以列举：含钠的化合物、含钾的化合物、含锂的化合物和含铵的化合物。
作为含钠的化合物，可以列举例如：氢氧化钠这样的碱性化合物、或者钠的碳酸化物、钠的硫酸化物、钠的硝酸化物或钠的氯化物这样的盐。作为该盐，可以列举例如：碳酸钠、硫酸钠、硝酸钠或氯化钠。
在使用碱性化合物作为含钠的化合物的情况下，使用该碱性化合物来调整GSSG的水溶液的pH，由此能够获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的溶解有含钠的化合物的GSSG的水溶液。
作为含钾的化合物，可以列举例如：氢氧化钾这样的碱性化合物、或者钾的碳酸化物、钾的硫酸化物、钾的硝酸化物或钾的氯化物这样的盐。作为该盐，可以列举例如：碳酸钾、硫酸钾、硝酸钾或氯化钾。
在使用碱性化合物作为含钾的化合物的情况下，使用该碱性化合物来调整GSSG的水溶液的pH，由此能够获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的溶解有含钾的化合物的GSSG的水溶液。
作为含锂的化合物，可以列举例如：氢氧化锂这样的碱性化合物、或者锂的碳酸化物、锂的硫酸化物、锂的硝酸化物或锂的氯化物这样的盐。作为该盐，可以列举例如：碳酸锂、硫酸锂、硝酸锂或氯化锂。
在使用碱性化合物作为含锂的化合物的情况下，使用该碱性化合物来调整GSSG的水溶液的pH，由此能够获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的溶解有含锂的化合物的GSSG的水溶液。
作为含铵的化合物，可以列举例如：氨这样的碱性化合物、或者氨的碳酸化物、氨的硫酸化物、氨的硝酸化物或氨的氯化物这样的盐。作为该盐，可以列举例如：碳酸铵、硫酸铵、硝酸铵或氯化铵。
在使用碱性化合物作为含铵的化合物的情况下，使用该碱性化合物来调整GSSG的水溶液的pH，由此能够获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的溶解有含铵的化合物的GSSG的水溶液。
在2-1的方法中，在使用含钠的化合物作为含阳离子的化合物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二钠盐的非晶无定形物。
在2-1的方法中，在使用含钾的化合物作为含阳离子的化合物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二钾盐的非晶无定形物。
在2-1的方法中，在使用含锂的化合物作为含阳离子的化合物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二锂盐的非晶无定形物。
在2-1的方法中，在使用含铵的化合物作为含阳离子的化合物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的非晶无定形物为GSSG二铵盐的非晶无定形物。
作为对溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液进行冷冻干燥时的冷冻干燥所需要的时间，通常可以列举24小时以上，优选可以列举48小时以上，更优选可以列举72小时以上。
将通过上述方法获得的GSSG二阳离子盐的非晶无定形物静置48小时以上，由此能够制造GSSG二阳离子盐的晶体。
作为将GSSG二阳离子盐的非晶无定形物进行静置的工序中的静置所需要的时间，通常可以列举48小时以上，优选可以列举60小时以上，更优选可以列举72小时以上。
作为将GSSG二阳离子盐的非晶无定形物进行静置的工序中的环境中的温度，通常可以列举10～70℃，优选可以列举20～60℃，更优选可以列举30～50℃。
作为将GSSG二阳离子盐的非晶无定形物进行静置的工序中的环境中的相对湿度，通常可以列举40～100％，优选可以列举50～95％，更优选可以列举60～90％。
在2-1的方法中，在使用GSSG二钠盐的非晶无定形物作为非晶无定形物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钠盐的晶体，更具体而言为GSSG二钠盐六水合物的晶体。
在2-1的方法中，在使用GSSG二钾盐的非晶无定形物作为非晶无定形物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钾盐的晶体，更具体而言为GSSG二钾盐三水合物的晶体。
在2-1的方法中，在使用GSSG二锂盐的非晶无定形物作为非晶无定形物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二锂盐的晶体，更具体而言为GSSG二锂盐三水合物的晶体。
在2-1的方法中，在使用GSSG二铵盐的非晶无定形物作为非晶无定形物的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二铵盐的晶体，更具体而言为GSSG二铵盐三水合物的晶体。
作为通过上述方法获得的GSSG二阳离子盐的晶体的纯度，可以列举95％以上，优选可以列举96％以上，更优选可以列举97％以上，最优选可以列举97.5％以上。
GSSG阳离子盐的晶体的纯度例如可以通过与上述1-1同样的使用HPLC的分析来确认。
作为能够通过上述制造方法制造的GSSG阳离子盐的晶体，具体而言，可以列举实施例1中记载的GSSG二钠盐六水合物的晶体、实施例2中记载的GSSG二钾盐三水合物的晶体、实施例3中记载的GSSG二锂盐三水合物的晶体和实施例4中记载的GSSG二铵盐三水合物的晶体。
2-2.本发明的晶体的制造方法2
作为本发明的晶体的制造方法，除了上述2-1的方法以外，还可以列举包括如下工序的GSSG二阳离子盐的晶体的制造方法：向溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中滴加或添加醇的工序；通过向该水溶液中添加GSSG二阳离子盐的晶体作为晶种而使GSSG二阳离子盐的晶体析出的工序；和从该水溶液中收集GSSG二阳离子盐的晶体的工序。
作为溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中所含有的GSSG，可以使用与上述2-1同样的GSSG。
在溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中含有妨碍结晶化的固体物质的情况下、在溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中含有妨碍结晶化的水溶性的杂质或盐的情况下以及在溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中含有妨碍结晶化的疏水性的杂质的情况下，分别可以进行与上述2-1同样的处理。
优选制备成溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中的GSSG的浓度为200g/L以上、优选为250g/L以上、更优选为300g/L以上来使用。
作为含阳离子的化合物，具体而言，可以列举：含钠的化合物、含钾的化合物、含锂的化合物和含铵的化合物。
作为含钠的化合物、含钾的化合物、含锂的化合物和含铵的化合物，分别可以使用与上述2-1同样的化合物。
在使用各自的碱性化合物作为含阳离子的化合物的情况下，与上述2-1同样地，使用该碱性化合物来调整GSSG的水溶液的pH，由此能够获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液。
作为在该水溶液中添加或滴加的醇，优选可以列举C1～C6的醇类，更优选可以列举C1～C3的醇类，进一步优选可以列举选自由甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇组成的组中的醇类，更进一步优选可以列举甲醇或乙醇，最优选可以列举甲醇。
醇可以是多种醇的混合物或者醇与其它有机溶剂或水的混合物。
在醇为醇与水的混合物的情况下，作为含水量，可以列举40重量％以下，优选可以列举20重量％以下，进一步优选可以列举10重量％以下，最优选可以列举5重量％以下。
作为在该水溶液中添加或滴加醇的工序中的该水溶液的温度，通常可以列举0～80℃，优选可以列举5～70℃，更优选可以列举10～60℃，进一步优选可以列举15～50℃，最优选可以列举20～40℃。
作为在该水溶液中添加或滴加醇的工序中的滴加或添加的醇的液量，可以列举该水溶液的1～8倍量，优选可以列举1～6倍量，最优选可以列举1～5倍量。
作为在该水溶液中添加或滴加醇的工序中的醇的添加或滴加所需要的时间，可以列举15分钟～48小时，优选可以列举30分钟～24小时，最优选可以列举1～12小时。
在2-2的方法中，在即将在溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中开始滴加或添加醇之前、或者在该水溶液中开始滴加或添加醇后且GSSG二阳离子盐的晶体析出之前，添加晶种。
作为晶种，例如可以使用2-1或2-2中获得的GSSG二阳离子盐的晶体。
在2-2的方法中，在使用含钠的化合物作为含阳离子的化合物且使用GSSG二钠盐六水合物的晶体作为晶种的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钠盐六水合物的晶体。
在2-2的方法中，在使用含钾的化合物作为含阳离子的化合物且使用GSSG二钾盐三水合物的晶体作为晶种的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二钾盐三水合物的晶体。
在2-2的方法中，在使用含锂的化合物作为含阳离子的化合物且使用GSSG二锂盐三水合物的晶体作为晶种的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二锂盐三水合物的晶体。
在2-2的方法中，在使用含铵的化合物作为含阳离子的化合物且使用GSSG二铵盐三水合物的晶体作为晶种的情况下，所得到的GSSG二阳离子盐的晶体为GSSG二铵盐三水合物的晶体。
晶种以使溶解有含阳离子的化合物的GSSG的水溶液中的浓度通常为0.001～50g/L、优选为0.01～10g/L、更优选为0.1～5g/L的方式来添加。
晶种例如可以在完成醇的添加或滴加之后立即添加。
通过上述方法使GSSG二阳离子盐的晶体析出后，可以使析出的晶体通常熟化1～48小时，优选熟化1～36小时，最优选熟化1～24小时。
“使晶体熟化”是指，停止使GSSG二阳离子盐的晶体析出的工序，使晶体生长。
“使晶体生长”是指，以析出的晶体作为基础使晶体增大。
晶体的熟化是以使晶体生长作为主要目的而进行的，但也可以在晶体的生长的同时进行新的晶体的析出。
停止使GSSG二阳离子盐的晶体析出的工序是指例如中断醇的添加或滴加。
使晶体熟化后，可以再次开始使GSSG二阳离子盐的晶体析出的工序。
在收集GSSG二阳离子盐的晶体的工序中，例如可以进行滤取、加压过滤、抽滤、离心分离等。此外，为了减少母液在晶体上的附着、提高晶体的品质，可以在收集晶体后适当对晶体进行清洗。
作为晶体清洗中所使用的液体，可以使用例如将选自由水、甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇和异丙醇组成的组中的一种或多种以任意的比例混合而成的液体。
通过使如此得到的湿晶干燥，能够获得本发明的晶体。
作为干燥条件，只要能够保持GSSG二阳离子盐的晶体的形态就没有特别限制，可以应用减压干燥、真空干燥、流动床干燥、通风干燥等。
作为干燥温度，只要是能够除去附着水分或溶液的范围均可，优选可以列举80℃以下，更优选可以列举70℃以下，最优选可以列举60℃以下。
作为干燥时间，只要是能够除去附着水分或溶液的范围均可，优选可以列举1～60小时，更优选可以列举1～48小时。
作为通过上述方法获得的GSSG二阳离子盐的晶体的纯度，可以列举95％以上，优选可以列举96％以上，更优选可以列举97％以上，最优选可以列举97.5％以上。
GSSG二阳离子盐的晶体的纯度例如可以通过与上述1-1同样的使用HPLC的分析来确认。
作为能够通过上述制造方法制造的GSSG二阳离子盐的晶体，具体而言，可以列举：使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图1所示的图谱和表1所示的衍射角的值规定的GSSG二钠盐六水合物的晶体、使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图3所示的图谱和表3所示的衍射角的值规定的GSSG二钾盐三水合物的晶体、使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图5所示的图谱和表5所示的衍射角的值规定的GSSG二锂盐三水合物的晶体以及使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图谱由图7所示的图谱和表7所示的衍射角的值规定的GSSG二铵盐三水合物的晶体。
作为能够通过上述制造方法制造的GSSG二阳离子盐的晶体，另外可以列举：在供于红外光谱(IR)分析的情况下示出图2所示的红外吸收光谱的GSSG二钠盐六水合物的晶体、示出图4所示的红外吸收光谱的GSSG二钾盐三水合物的晶体、示出图6所示的红外吸收光谱的GSSG二锂盐三水合物的晶体以及示出图8所示的红外吸收光谱的GSSG二铵盐三水合物的晶体。
实施例
以下示出实施例，但本发明并非限定于下述实施例。
在下述实施例中，只要没有特别声明，各分析通过以下装置和条件来进行。
粉末X射线衍射分析中，使用粉末X射线衍射装置(XRD)UltimaIV(理学公司制造)并使用CuKα作为X射线源，按照附带的使用说明书来进行。
用于鉴定GSSG的HPLC分析如下所述进行。
柱：Inertsil ODS-3(150mm×3mm ID)
柱温：35℃
流动相：使磷酸二氢钾6.8g、1-庚烷磺酸钠2.0g溶解于1000mL的水中后，添加磷酸将pH调整为3.0。在该溶液970mL中添加甲醇30mL，作为流动相使用。
流速：0.5mL/分钟
检测器：UV检测器(波长：210nm)
保留时间：约15分钟
用于对氨进行定量的HPLC分析如下所述进行。
柱：YMC-PACK AQφ6.0×150mm(粒径：5μm、细孔直径：12nm)
柱温：40℃
流动相：使柠檬酸钠二水合物14.7g、无水硫酸钠7.1g溶解于4000mL的水中后，利用浓硫酸将pH调整为3.8。然后，添加十二烷基硫酸钠15.0g、1-丙醇600mL，利用水定容至5000mL，将由此得到的溶液作为流动相。
流动相流速：1.2mL/分钟
反应液：使硼酸18.5g、氢氧化钠10.0g溶解于600mL的水中后，添加Briji-354.2mL，利用水定容至1000mL。然后，添加邻苯二甲醛0.6g、N-乙酰基-L-半胱氨酸4.6g使其溶解，将由此得到的溶液作为反应液。
反应液流速：0.4mL/分钟
检测器：荧光检测器(激发波长：355nm、荧光波长：455nm)
保留时间：约10分钟
水分含量测定是使用MKA-510N/MKS-510N(京都电子工业公司制造)按照附带的使用说明书来进行。
原子吸光分析是使用原子吸光光度计Z-2310(日立高新技术公司制造)按照附带的使用说明书来进行。
IR分析是使用FTIR-8400型(岛津制作所制造)按照附带的使用说明书来进行。
[实施例1]
(1)GSSG二钠盐六水合物的晶体的获得-1
使按照专利文献1的方法制备的GSSG一水合物的晶体25g溶解于水中后，使用氢氧化钠调整成pH6.5，利用水稀释而制成含有30g/L的GSSG的水溶液250mL。将该水溶液利用0.45μm的过滤器进行过滤后，冷冻干燥72小时，得到带有白色的透明粉末。测定该粉末的粉末X射线衍射，结果没有确认到X射线衍射峰，因此可知该粉末为非晶无定形物。另外，根据该粉末的HPLC分析和钠含量的测定结果可知，该粉末为GSSG二钠盐。根据上述可知，该粉末为GSSG二钠盐的非晶无定形物。
将获得的GSSG二钠盐的非晶无定形物在培养皿中铺展开，暴露于相对湿度75％、40℃的环境下静置3天，结果有晶体析出。
(2)GSSG二钠盐六水合物的晶体的获得-2
使按照专利文献2的方法制备的GSSG六水合物的晶体120g溶解于水中，使用氢氧化钠调整成pH6.2，制成333mL。用1小时在该水溶液中添加400mL的甲醇后，添加上述实施例1(1)中获得的晶体0.1g作为晶种，结果有晶体析出。然后，将晶体浆料冷却至30℃，搅拌24小时使晶体熟化后，对该晶体进行滤取，在30℃进行减压干燥，由此得到20g的晶体。
所得到的晶体的粉末X射线衍射的结果、该晶体的粉末X射线衍射图谱如图1所示。将粉末X射线衍射的结果相对强度比(I/I0)为10以上的峰的衍射角示于表1中。表中，“2θ”表示衍射角2θ(°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。
[表1]
另外，所得到的晶体的IR分析的结果如图2所示。
HPLC分析的结果可知，该晶体为GSSG的晶体。另外，通过原子吸光分析测定的该晶体的钠含量为7.1重量％(换算成无水物)，与二钠盐的理论值(7.0重量％)基本一致。另外，该晶体的水分含量为13.3重量％，与六水合物的理论值(14.1％)基本一致。
由上可知，该晶体为GSSG二钠盐六水合物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表2中。pH是以GSSG二钠盐六水合物的形式对25g/L的水溶液进行测定。熔点的测定中，使用Melting Point M-565(BUeCHI公司制造)，按照使用说明书在50℃～200℃、0.5℃/分钟的条件下进行。
[表2]
水分含量(重量％) 13.3
钠含量(重量％) 7.1
熔点(℃) 182.4
pH 6.1
另外，对于作为晶种使用的实施例1(1)中获得的晶体也测定粉末X射线衍射，结果，所得到的峰图谱与图1所示的图谱一致，因此确认到该晶体为GSSG二钠盐六水合物的晶体。
[实施例2]
(1)GSSG二钾盐三水合物的晶体的获得-1
使按照专利文献1的方法制备的GSSG一水合物的晶体25g溶解于水中后，使用氢氧化钾调整成pH6.5，利用水稀释而制成含有30g/L的GSSG的水溶液250mL。将该水溶液利用0.45μm的过滤器进行过滤后，冷冻干燥72小时，得到带有白色的透明粉末。测定该粉末的粉末X射线衍射，结果没有确认到X射线衍射峰，因此可知该粉末为非晶无定形物。另外，根据该粉末的HPLC分析和钾含量的测定结果可知，该粉末为GSSG二钾盐。由上可知，该粉末为GSSG二钾盐的非晶无定形物。
将获得的GSSG二钾盐的非晶无定形物在培养皿中铺展开，暴露于相对湿度75％、40℃的环境下静置2天，结果有晶体析出。
(2)GSSG二钾盐三水合物的晶体的获得-2
使按照专利文献2的方法制备的GSSG六水合物的晶体120g溶解于水中，使用氢氧化钾调整成pH6.2，制成333mL。用1小时在该水溶液中添加400mL的甲醇后，添加上述实施例2(1)中获得的晶体0.1g作为晶种，结果有晶体析出。然后，将晶体浆料冷却至30℃，搅拌24小时使晶体熟化后，对该晶体进行滤取，在30℃进行减压干燥，由此得到20g的晶体。
所得到的晶体的粉末X射线衍射的结果是，该晶体的粉末X射线衍射图谱如图3所示。将粉末X射线衍射的结果相对强度比(I/I0)为10以上的峰的衍射角示于表3中。表中，“2θ”表示衍射角2θ(°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。
[表3]
2θ 相对强度
11.0 34
12.5 33
17.5 63
18.1 56
19.2 51
19.7 50
20.4 65
21.6 80
22.1 99
23.3 59
23.8 100
25.0 66
25.6 63
26.7 63
27.8 52
28.5 55
31.5 46
32.8 38
36.2 45
另外，所得到的晶体的IR分析的结果如图4所示。
HPLC分析的结果可知，该晶体为GSSG的晶体。另外，通过原子吸光分析测定的该晶体的钾含量为10.3重量％(换算成无水物)，与二钾盐的理论值(11.4重量％)基本一致。另外，该晶体的水分含量为7.3重量％，与三水合物的理论值(7.3％)基本一致。
由上可知，该晶体为GSSG二钾盐三水合物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表4中。pH是以GSSG二钾盐三水合物的形式对25g/L的水溶液进行测定。熔点的测定中，使用Melting Point M-565(BUeCHI公司制造)，按照使用说明书在50℃～200℃、0.5℃/分钟的条件下进行。
[表4]
水分含量(重量％) 7.3
钾含量(重量％) 10.3
熔点(℃) 182.4
pH 6.1
另外，对于作为晶种使用的实施例2(1)中获得的晶体也测定粉末X射线衍射，结果，所得到的峰图谱与图3所示的图谱一致，因此确认到该晶体为GSSG二钾盐三水合物的晶体。
[实施例3]
(1)GSSG二锂盐三水合物的晶体的获得-1
使按照专利文献2的方法制备的GSSG六水合物的晶体25g溶解于水中后，使用氢氧化锂调整成pH6.2，利用水稀释而制成含有30g/L的GSSG的水溶液250mL。将该水溶液利用0.45μm的过滤器进行过滤后，冷冻干燥72小时，得到带有白色的透明粉末。测定该粉末的粉末X射线衍射，结果没有确认到X射线衍射峰，因此可知该粉末为非晶无定形物。另外，根据该粉末的HPLC分析和锂含量的测定结果可知，该粉末为GSSG二锂盐。由上可知，该粉末为GSSG二锂盐的非晶无定形物。
将获得的GSSG二锂盐的非晶无定形物在培养皿中铺展开，暴露于相对湿度75％、40℃的环境下静置2天，结果有晶体析出。
(2)GSSG二锂盐三水合物的晶体的获得-2
使按照专利文献2的方法制备的GSSG六水合物的晶体120g溶解于水中，使用氢氧化锂调整成pH6.2，制成333mL。用1小时在该水溶液中添加400mL的甲醇后，添加上述实施例3(1)中获得的晶体0.1g作为晶种，结果有晶体析出。然后，将晶体浆料冷却至30℃，搅拌24小时使晶体熟化后，对该晶体进行滤取，在30℃进行减压干燥，由此得到20g的晶体。
所得到的晶体的粉末X射线衍射的结果是该晶体的粉末X射线衍射图谱如图5所示。将粉末X射线衍射的结果相对强度比(I/I0)为10以上的峰的衍射角示于表5中。表中，“2θ”表示衍射角2θ(°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。
[表5]
另外，所得到的晶体的IR分析的结果如图6所示。
HPLC分析的结果可知，该晶体为GSSG的晶体。另外，通过原子吸光分析测定的该晶体的锂含量为2.2重量％(换算成无水物)，与二锂盐的理论值(2.2重量％)基本一致。另外，该晶体的水分含量为8.7重量％，与三水合物的理论值(8.0％)基本一致。
由上可知，该晶体为GSSG二锂盐三水合物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表6中。pH是以GSSG二锂盐三水合物的形式对25g/L的水溶液进行测定。熔点的测定中，使用Melting Point M-565(BUeCHI公司制造)，按照使用说明书在50℃～200℃、0.5℃/分钟的条件下进行。
[表6]
水分含量(重量％) 8.7
锂含量(重量％) 2.2
熔点(℃) 214.8
pH 6.4
另外，对于作为晶种使用的实施例3(1)中获得的晶体也测定粉末X射线衍射，结果，所得到的峰图谱与图5所示的图谱一致，因此确认到该晶体为GSSG二锂盐三水合物的晶体。
[实施例4]
(1)GSSG二铵盐三水合物的晶体的获得-1
将按照专利文献2的方法制备的GSSG六水合物的晶体25g溶解于水中后，使用氨水溶液调整成pH6.2，利用水稀释而制成含有30g/L的GSSG的水溶液250mL。将该水溶液利用0.45μm的过滤器进行过滤后，冷冻干燥72小时，得到带有白色的透明粉末。测定该粉末的粉末X射线衍射，结果没有确认到X射线衍射峰，因此可知该粉末为非晶无定形物。另外，根据该粉末的HPLC分析的结果可知，该粉末为GSSG二铵盐。由上可知，该粉末为GSSG二铵盐的非晶无定形物。
将获得的GSSG二铵盐的非晶无定形物在培养皿中铺展开，暴露于相对湿度75％、40℃的环境下静置2天，结果有晶体析出。
(2)GSSG二铵盐三水合物的晶体的获得-2
使按照专利文献2的方法制备的GSSG六水合物的晶体120g溶解于水中，使用25％氨水溶液调整成pH6.2，制成333mL。用1小时在该水溶液中添加400mL的甲醇后，添加上述实施例4(1)中获得的晶体0.1g作为晶种，结果有晶体析出。然后，将晶体浆料冷却至30℃，搅拌24小时使晶体熟化后，对该晶体进行滤取，在30℃进行减压干燥，由此得到20g的晶体。
所得到的晶体的粉末X射线衍射的结果是该晶体的粉末X射线衍射图谱如图7所示。将粉末X射线衍射的结果相对强度比(I/I0)为10以上的峰的衍射角示于表7中。表中，“2θ”表示衍射角2θ(°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。
[表7]
/>
另外，所得到的晶体的IR分析的结果如图8所示。
HPLC分析的结果可知，该晶体为GSSG的晶体。另外，通过HPLC分析测定的该晶体的铵含量为5.5重量％(换算成无水物)，与二铵盐的理论值(5.3重量％)基本一致。另外，该晶体的水分含量为7.3重量％，与三水合物的理论值(7.7％)基本一致。
由上可知，该晶体为GSSG二铵盐三水合物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表8中。pH是以GSSG二铵盐三水合物的形式对25g/L的水溶液进行测定。熔点的测定中，使用Melting Point M-565(BUeCHI公司制造)，按照使用说明书在50℃～200℃、0.5℃/分钟的条件下进行。
[表8]
水分含量(重量％) 8.7
铵含量(重量％) 5.5
熔点(℃) 184.2
pH 5.4
另外，对于作为晶种使用的实施例4(1)中获得的晶体也测定粉末X射线衍射，结果，所得到的峰图谱与图7所示的图谱一致，因此确认到该晶体为GSSG二铵盐三水合物的晶体。
[实施例5]
GSSG二阳离子盐的晶体的溶解度
将GSSG一水合物的晶体和GSSG六水合物的晶体分别添加到调节为25℃的水中直至溶解残留，搅拌充分时间。然后，收集不含晶体的上清液，利用0.45μm的过滤器进行过滤，测定该溶液的GSSG浓度，由该值算出相对于水100mL的溶解度。
实施例1～4中得到的各GSSG二阳离子盐的晶体的溶解度通过如下方法算出：测定使一定量的各GSSG二阳离子盐的晶体相对于调节为25℃的一定量的水完全溶解时所溶解的各GSSG二阳离子盐的重量，由该值换算成相对于水100mL的溶解度。将通过该方法算出的值作为溶解度的下限值。
将结果示于表9中。
[表9]
如表9所示，GSSG二钠盐六水合物的晶体、GSSG二钾盐三水合物的晶体、GSSG二锂盐三水合物的晶体和GSSG二铵盐三水合物的晶体与现有的游离体的晶体(GSSG六水合物的晶体和GSSG一水合物的晶体)相比，相对于水的溶解度大幅提高。
[实施例6]
GSSG二阳离子盐的晶体的保存稳定性
针对实施例1中获得的GSSG二钠盐六水合物的晶体和GSSG二钠盐的非晶无定形物、实施例2中获得的GSSG二钾盐三水合物的晶体和GSSG二钾盐的非晶无定形物、实施例3中获得的GSSG二锂盐三水合物的晶体和GSSG二锂盐的非晶无定形物以及实施例4中获得的GSSG二铵盐三水合物的晶体和GSSG二铵盐的非晶无定形物，根据重量增加率对40℃、相对湿度75％条件下的保存稳定性进行比较。
将结果示于表10～13中。重量增加率是将经过时间第0小时的各试样的重量设为100而算出的。
[表10]
经过时间 小时 0 3 5 24 72
二钠盐六水合物的晶体 ％ 0 0.4 0.7 3.1 5.8
非晶无定形物 ％ 0 0.7 1.3 5.8 10.9
[表11]
经过时间 小时 0 3 5 24 72
二钾盐三水合物的晶体 ％ 0 0.2 0.3 2.3 7.9
非晶无定形物 ％ 0 0.6 1.0 4.7 10.0
[表12]
经过时间 小时 0 3 5 24 72
二锂盐三水合物的晶体 ％ 0 0.4 0.7 2.6 7.3
非晶无定形物 ％ 0 0.7 1.3 4.6 9.7
[表13]
经过时间 小时 0 3 5 24 72
二铵盐三水合物的晶体 ％ 0 0.2 0.3 0.5 0.2
非晶无定形物 ％ 0 0.7 1.1 4.8 6.8
其结果是，GSSG二钠盐六水合物的晶体、GSSG钾盐三水合物的晶体、GSSG二锂盐三水合物的晶体和GSSG二铵盐三水合物的晶体与各自的非晶无定形物相比，重量增加率小。由此可知，各自的晶体与非晶无定形物相比，吸湿性低，保存稳定性优良。
产业上的可利用性
根据本发明，提供作为例如健康食品、药品、化妆品等的产品、原料或中间体有用的GSSG二阳离子盐的晶体及其制造方法。

Claims (24)

1.一种氧化型谷胱甘肽二钠盐六水合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.5±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、23.2±0.2°和23.6±0.2°处具有峰。
2.如权利要求1所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.9±0.2°、6.4±0.2°、22.5±0.2°、12.7±0.2°和19.4±0.2°处具有峰。
3.如权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为22.0±0.2°、19.9±0.2°、22.8±0.2°、25.6±0.2°和24.4±0.2°处具有峰。
4.一种氧化型谷胱甘肽二钾盐三水合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为23.8±0.2°、22.1±0.2°、21.6±0.2°、25.0±0.2°和20.4±0.2°处具有峰。
5.如权利要求4所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为17.5±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、23.3±0.2°和18.1±0.2°处具有峰。
6.如权利要求5所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为28.5±0.2°、27.8±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°和31.5±0.2°处具有峰。
7.一种氧化型谷胱甘肽二锂盐三水合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.9±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°和23.5±0.2°处具有峰。
8.如权利要求7所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为24.6±0.2°、21.3±0.2°、20.3±0.2°、25.9±0.2°和20.9±0.2°处具有峰。
9.如权利要求8所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为24.0±0.2°、4.6±0.2°、26.2±0.2°、26.5±0.2°和22.2±0.2°处具有峰。
10.一种氧化型谷胱甘肽二铵盐三水合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为15.8±0.2°、24.6±0.2°、24.3±0.2°、10.5±0.2°和20.9±0.2°处具有峰。
11.如权利要求10所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为18.5±0.2°、14.7±0.2°、22.2±0.2°、5.7±0.2°和16.7±0.2°处具有峰。
12.如权利要求11所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角2θ(°)为19.5±0.2°、17.1±0.2°、15.2±0.2°、23.8±0.2°和8.3±0.2°处具有峰。
13.权利要求1～3中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二钠盐六水合物的晶体的制造方法，其包括将氧化型谷胱甘肽二钠盐的非晶无定形物在30～50℃的温度和60～90％的相对湿度下静置48小时以上的工序。
14.权利要求4～6中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二钾盐三水合物的晶体的制造方法，其包括将氧化型谷胱甘肽二钾盐的非晶无定形物在30～50℃的温度和60～90％的相对湿度下静置48小时以上的工序。
15.权利要求7～9中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二锂盐三水合物的晶体的制造方法，其包括将氧化型谷胱甘肽二锂盐的非晶无定形物在30～50℃的温度和60～90％的相对湿度下静置48小时以上的工序。
16.权利要求10～12中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二铵盐三水合物的晶体的制造方法，其包括将氧化型谷胱甘肽二铵盐的非晶无定形物在30～50℃的温度和60～90％的相对湿度下静置48小时以上的工序。
17.权利要求1～3中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二钠盐六水合物的晶体的制造方法，其包括：向溶解有含钠的化合物的氧化型谷胱甘肽的水溶液中滴加或添加醇的工序；通过向该水溶液中添加氧化型谷胱甘肽二钠盐六水合物的晶体作为晶种而使氧化型谷胱甘肽二钠盐六水合物的晶体析出的工序；和从该水溶液中收集氧化型谷胱甘肽二钠盐六水合物的晶体的工序。
18.如权利要求17所述的制造方法，其中，滴加或添加的醇选自由C1～C6的醇组成的组。
19.权利要求4～6中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二钾盐三水合物的晶体的制造方法，其包括：向溶解有含钾的化合物的氧化型谷胱甘肽的水溶液中滴加或添加醇的工序；通过向该水溶液中添加氧化型谷胱甘肽二钾盐三水合物的晶体作为晶种而使氧化型谷胱甘肽二钾盐三水合物的晶体析出的工序；和从该水溶液中收集氧化型谷胱甘肽二钾盐三水合物的晶体的工序。
20.如权利要求19所述的制造方法，其中，滴加或添加的醇选自由C1～C6的醇组成的组。
21.权利要求7～9中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二锂盐三水合物的晶体的制造方法，其包括：向溶解有含锂的化合物的氧化型谷胱甘肽的水溶液中滴加或添加醇的工序；通过向该水溶液中添加氧化型谷胱甘肽二锂盐三水合物的晶体作为晶种而使氧化型谷胱甘肽二锂盐三水合物的晶体析出的工序；和从该水溶液中收集氧化型谷胱甘肽二锂盐三水合物的晶体的工序。
22.如权利要求21所述的制造方法，其中，滴加或添加的醇选自由C1～C6的醇组成的组。
23.权利要求10～12中任一项所述的氧化型谷胱甘肽二铵盐三水合物的晶体的制造方法，其包括：向溶解有含铵的化合物的氧化型谷胱甘肽的水溶液中滴加或添加醇的工序；通过向该水溶液中添加氧化型谷胱甘肽二铵盐三水合物的晶体作为晶种而使氧化型谷胱甘肽二铵盐三水合物的晶体析出的工序；和从该水溶液中收集氧化型谷胱甘肽二铵盐三水合物的晶体的工序。
24.如权利要求23所述的制造方法，其中，滴加或添加的醇选自由C1～C6的醇组成的组。
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