CN106573950B - N-乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
根据本发明，可以提供一种N‑乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体和一种N‑乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体的制造法，该制造法的特征在于，向pH为3.0～9.0的含有含碱金属化合物的N‑乙酰神经氨酸的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，由此使N‑乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体析出，从该水溶液中收集N‑乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体。
Description
技术领域
本发明涉及作为例如健康食品、药品、化妆品等的产品、原料或中间体等有用的N-乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体及其制造方法。
背景技术
N-乙酰神经氨酸(以下称为NeuAc)是统称为唾液酸的酸性氨基糖的一种，作为抗流感药等药品原料、食品、化妆品、细胞培养基的成分得到广泛使用。
NeuAc可以通过发酵法、酶法、从天然物中提取的方法、或者化学合成法等来制造。作为已知的NeuAc的晶体，已知有二水合物(非专利文献1)和无水物(非专利文献2)的晶体，该晶体的溶解液显示出强酸性，其溶解度较小，在常温下为约100g/L。此外，该晶体及其溶解液还存在逐渐变色为茶褐色等保存稳定性上的问题。
另一方面，作为NeuAc的中和盐的晶体，已知有NeuAc钠盐的三水合物的晶体(专利文献1)。该晶体在常温下的保存稳定性高，但是其熔点低至约100℃，因此，在高温条件下的稳定性存在问题。
在这种状况下，期望在常温和高温条件下的保存稳定性高的NeuAc的中和盐的晶体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特愿平1-55388号公报
非专利文献
非专利文献1：Acta Crystallographica Section B:StructuralCrystallography and Crystal Chemistry(1973),29,p1881-1886
非专利文献2：Chemistry Letters(1984),6,p1003-1006
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供在常温和高温条件下的保存稳定性高的NeuAc的中和盐的晶体，并且提供其制造方法。
用于解决问题的方法
本发明涉及下述(1)～(13)项。
(1)NeuAc碱金属盐无水物的晶体。
(2)如上述(1)所述的晶体，其中，碱金属盐为钠盐或钾盐。
(3)如上述(1)所述的晶体，其中，碱金属盐为钠盐。
(4)如上述(1)所述的晶体，其中，碱金属盐为钾盐。
(5)如上述(3)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为11.30±0.20°、优选为±0.10°，14.60±0.20°、优选为±0.10°，19.80±0.20°、优选为±0.10°，21.70±0.20°、优选为±0.10°和22.02±0.20°、优选为±0.10°处具有峰。
(6)如上述(5)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为11.12±0.20°、优选为±0.10°，19.16±0.20°、优选为±0.10°，24.62±0.20°、优选为±0.10°，25.70±0.20°、优选为±0.10°和37.04±0.20°、优选为±0.10°处具有峰。
(7)如上述(6)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为19.46±0.20°、优选为±0.10°，24.14±0.20°、优选为±0.10°，25.56±0.20°、优选为±0.10°，31.34±0.20°、优选为±0.10°和35.86±0.20°、优选为±0.10°处具有峰。
(8)如上述(4)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为10.76±0.20°、优选为±0.10°，14.76±0.20°、优选为±0.10°，21.24±0.20°、优选为±0.10°，22.92±0.20°、优选为±0.10°和25.64±0.20°、优选为±0.10°处具有峰。
(9)如上述(8)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为17.86±0.20°、优选为±0.10°，20.18±0.20°、优选为±0.10°，23.20±0.20°、优选为±0.10°，23.94±0.20°、优选为±0.10°和28.44±0.20°、优选为±0.10°处具有峰。
(10)如上述(9)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为17.48±0.20°、优选为±0.10°，20.90±0.20°、优选为±0.10°，21.66±0.20°、优选为±0.10°，35.50±0.20°、优选为±0.10°和35.60±0.20°、优选为±0.10°处具有峰。
(11)一种NeuAc碱金属盐无水物的晶体的制造法，其特征在于，向pH为3.0～9.0的含有含碱金属化合物的NeuAc的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，由此使NeuAc碱金属盐无水物的晶体析出，从该水溶液中收集NeuAc碱金属盐无水物的晶体。
(12)如上述(11)所述的制造法，其中，碱金属盐为钠盐或钾盐。
(13)如上述(11)或(12)所述的制造法，其中，选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂为选自C1～C6的醇、以及丙酮、甲乙酮和二乙基酮中的溶剂。
发明效果
根据本发明，提供在常温和高温条件下的保存稳定性高的NeuAc碱金属盐无水物的晶体及其制造方法。
附图说明
图1表示实施例1中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图2表示实施例2中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图3表示实施例3中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图4示出实施例2中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体的红外分光(IR)分析的结果。
图5示出实施例1中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体和已知的NeuAc二水合物晶体的溶解度。纵轴表示换算为无水物的NeuAc的浓度(g/L)，横轴表示温度(℃)。
图6表示实施例4中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图7表示实施例5中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图8表示实施例6中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图9示出实施例4中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体的红外分光(IR)分析的结果。
图10示出实施例4中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体和已知的NeuAc二水合物晶体的溶解度。纵轴表示换算为无水物的NeuAc的浓度(g/L)，横轴表示温度(℃)。
具体实施方式
1.本发明的NeuAc碱金属盐无水物的晶体
本发明的NeuAc碱金属盐无水物的晶体优选为NeuAc的钠盐或钾盐的无水物的晶体。
NeuAc的晶体为无水物的晶体这一点可以通过使用后述的分析例中记载的卡尔费休法测定得到的水分含量为1.0重量％以下、优选为0.95重量％以下、最优选为0.9重量％以下来确认。
NeuAc的无水物的晶体为碱金属盐的晶体这一点可以使用原子吸光法、后述的分析例中记载的ICP发光分析法来确认。
对于通过原子吸光法、ICP发光分析法确认后的碱金属，通过进一步测定该晶体中的碱金属的含量，能够确认其为NeuAc的无水物的一碱金属盐的晶体。
例如，NeuAc的无水物的晶体为一钠盐的晶体可以通过该晶体中的钠含量为6.9±1.0重量％、优选为6.9±0.5重量％、最优选为6.9±0.3重量％来确认。
另外，NeuAc的无水物的晶体为一钾盐的晶体可以通过该晶体中的钾含量为11.3±1.0重量％、优选为11.3±0.5重量％、最优选为11.3±0.3重量％来确认。
作为本发明的晶体，可以列举使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图1～3以及表1、4和6所示的值规定的NeuAc钠盐无水物的晶体。需要说明的是，图1和表1、图2和表4、图3和表6与各个NeuAc钠盐无水物的晶体的衍射结果对应。
另外，作为本发明的晶体，可以列举使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图6～8以及表8、11和13所示的值规定的NeuAc钾盐无水物的晶体。需要说明的是，图6和表8、图7和表11、图8和表13与各个NeuAc钾盐无水物的晶体的衍射结果对应。
另外，作为本发明的晶体，可以列举在供于后述的分析例中记载的红外分光(IR)分析的情况下显示出图4所示的红外吸收光谱的NeuAc钠盐无水物的晶体。
另外，在与上述同样地供于IR分析的情况下显示出图9所示的红外吸收光谱的晶体也可以作为本发明的NeuAc钾盐无水物的晶体而列举。
2.本发明的NeuAc碱金属盐无水物的晶体的制造法
本发明的NeuAc碱金属盐无水物的晶体的制造法为具有下述特征的方法：向pH为3.0～9.0、优选为4.5～8.5、最优选为5.5～7.5的含有含碱金属化合物的NeuAc的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，由此使NeuAc碱金属盐无水物的晶体析出，从该水溶液中收集NeuAc碱金属盐无水物的晶体。
NeuAc的水溶液中含有的NeuAc可以通过发酵法、酶法、从天然物中提取的方法、化学合成法等中的任意制造法来制造。
在NeuAc的水溶液中含有妨碍结晶化的固体物质的情况下，可以使用离心分离、过滤或陶瓷过滤器等除去固体物质。另外，在NeuAc的水溶液中含有妨碍结晶化的水溶性的杂质、盐的情况下，可以利用从填充有离子交换树脂等的柱中通过等方法除去水溶性的杂质、盐。
该水溶液的NeuAc的浓度为200g/L以上、优选为300g/L以上、更优选为400g/L以上、进一步优选为500g/L以上、最优选为600g/L以上。为了使该水溶液的浓度为上述浓度，可以利用加热浓缩法或减压浓缩法等一般的浓缩方法对该水溶液进行浓缩。
作为碱金属，可以优选列举钠或钾。
作为含碱金属化合物，可以列举碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸化物、单质碱金属这样的碱性化合物、或碱金属的硫酸化物、碱金属的硝酸化物、碱金属的氯化物这样的中性盐。
在碱金属为钠的情况下，作为碱性化合物，可以列举例如氢氧化钠、碳酸钠或单质钠，作为中性盐，可以列举例如硫酸钠、硝酸钠或氯化钠。
在碱金属为钾的情况下，作为碱性化合物，可以列举例如氢氧化钾、碳酸钾或单质钾，作为中性盐，可以列举例如硫酸钾、硝酸钾或氯化钾。
在使用碱性化合物作为含碱金属化合物的情况下，通过使用该碱性化合物调节NeuAc的水溶液的pH，能够获得pH为3.0～9.0、优选为4.5～8.5、最优选为5.5～7.5的含有含碱金属化合物的NeuAc的水溶液。
作为醇类，可以列举C1～C6的醇类，更优选列举C1～C3的醇类，进一步优选列举选自由甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇组成的组中的醇类，最优选列举选自由甲醇和乙醇组成的组中的醇类。
作为酮类，可以列举选自丙酮、甲乙酮和二乙基酮中的酮类，优选列举丙酮。
作为添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂时的该水溶液的温度，只要是NeuAc不发生分解的温度都可以，为了降低溶解度、提高NeuAc钠盐无水物的晶体的结晶率，可以列举80℃以下、优选70℃以下、更优选60℃以下、进一步优选50℃以下、最优选40℃以下。
作为添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的量，可以列举该水溶液的1～8倍量、优选2～6倍量、最优选3～5倍量。
作为添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的时间，可以列举1～48小时、优选3～30小时、最优选5～20小时。
在添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的工序中，可以在NeuAc碱金属盐无水物的晶体析出前，以在该水溶液中的浓度成为0.2～25g/L、优选为0.5～10g/L、最优选为2～5g/L的方式添加NeuAc碱金属盐无水物的晶体作为籽晶。
作为添加籽晶的时间，可以列举开始滴加或添加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂后1～5小时以内、优选1～4小时以内、最优选1～3小时以内。
如上所述使NeuAc碱金属盐无水物的晶体析出后，可以进一步使析出的晶体熟化1～48小时、优选熟化1～24小时、最优选熟化1～12小时。
熟化是指暂时停止添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的工序，使晶体成长。
使晶体熟化后，可以再次开始添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂的工序。
作为收集NeuAc碱金属盐无水物的晶体的方法，没有特别限定，可以列举加压过滤、抽滤、离心分离等。为了进一步降低母液的附着、提高晶体的品质，可以适当对晶体进行清洗。晶体清洗中使用的溶液没有特别限制，可以使用水、甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、异丙醇以及将选自它们中的一种或两种以上以任意的比例混合而得到的溶液。
使如此得到的湿晶干燥，由此能够获得最终的产品。作为干燥条件，只要是能够保持NeuAc碱金属盐无水物的形态的方法均可，可以应用减压干燥、流化床干燥、通风干燥等。作为干燥温度，只要是能够除去附着水分的范围均可，优选列举80℃以下、更优选列举60℃以下。
利用上述的晶析条件，能够获得高纯度的NeuAc碱金属盐无水物的晶体。作为NeuAc碱金属盐无水物的晶体的纯度，可以列举97％以上、优选98％以上、更优选99％以上、最优选99.5％以上。
作为能够通过上述制造法制造的NeuAc碱金属盐无水物的晶体，可以列举例如使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图1～3以及表1、4和6所示的值规定的NeuAc钠盐无水物的晶体、以及使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图6～8以及表8、11和13所示的值规定的NeuAc钾盐无水物的晶体。
[分析例]
(1)粉末X射线衍射
使用粉末X射线衍射装置(XRD)Ultima IV(理学公司制造)，按照使用说明书进行测定。
(2)溶解度的测定
将NeuAc钠盐无水物的晶体、NeuAc钾盐无水物的晶体、或已知的NeuAc二水合物的晶体分别添加到调节为各温度的水中直至有溶解残留，搅拌保持充分的时间后，采集不含晶体的上清液，使用下述HPLC条件测定浓度。
保护柱Shodex SUGAR SH-Gφ6.0×50mm
柱：SUGAR SH1011φ8.0×300mm×2根串联
柱温：60℃
缓冲液：0.005mol/L的硫酸水溶液
流速：0.6mL/分钟
检测器：UV检测器(波长210nm)
(3)利用卡尔费休法的晶体的水分含量的测定
使用MKA-510N/MKS-510N(京都电子工业公司制造)，按照使用说明书进行。
(4)钠或钾含量的测定
使用ICP发光分析装置ICPS-8100型(岛津制作所制造)，按照使用说明书进行。
(5)熔点的测定
使用Melting Point M-565(BUCHI公司制造)，按照使用说明书进行。
(6)红外分光(IR)分析
使用FTIR-8400型(岛津制作所制造)，按照使用说明书进行。
[参考例1]
NeuAc钠盐的非结晶性无定形物的获得
将NeuAc无水物的晶体1472.3g溶解于水中，使用氢氧化钠将pH调节至6.74，制成含NeuAc钠盐的水溶液4400mL。将该水溶液的一部分冷冻干燥，由此得到白色的粉末。对该粉末进行粉末X射线衍射测定，结果未确认到X射线衍射峰，因此可知，该粉末为非结晶性无定形物。
[参考例2]
NeuAc钾盐的非结晶性无定形物的获得
将NeuAc二水合物的晶体89.6g溶解于水中，使用氢氧化钾将pH调节至6.88，制成含NeuAc钾盐的水溶液800mL。将该水溶液冷冻干燥，由此得到白色的粉末。对该粉末进行粉末X射线衍射测定，结果未确认到X射线衍射峰，因此可知，该粉末为非结晶性无定形物。
以下示出实施例，但本发明并不限定于下述实施例。
实施例1
NeuAc钠盐无水物的晶体的获得-1
将NeuAc无水物的晶体1472.3g溶解于水中，使用氢氧化钠将pH调节至6.74，制成4400mL。将该水溶液浓缩制成2.0L，将所得到的浓缩液中的50mL供于下一工序。
将该50mL的浓缩溶液维持于40℃，同时用8小时向其中滴加添加200mL(4倍量)的甲醇，使晶体析出。将晶体浆液冷却至10℃后，过滤得到该晶体，利用80％甲醇水溶液进行清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到33.6g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表1。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表1]
通过ICP发光分析法测定的该晶体的钠含量为7.1重量％，与一钠盐的理论值(6.9重量％)基本一致。另外，该晶体中含有的水分为1.0重量％以下。
由以上可知，该晶体为NeuAc钠盐无水物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表2。关于pH，对NeuAc钠盐的100g/L的水溶液进行测定。
[表2]
另外，将上述中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体和NeuAc二水合物晶体在水中的溶解度示于图5。
与已知的NeuAc二水合物晶体的溶解度相比，NeuAc钠盐无水物的晶体的溶解度更大，表明溶解性优良。
对于NeuAc钠盐无水物的晶体和参考例1中获得的NeuAc钠盐的非结晶性无定形物，对25℃、湿度66％的气氛下的重量变化进行了比较，将结果示于表3。
[表3]
| 经过时间[小时] | 0 | 3 | 7 | 24 |
| 钠盐晶体 | 0.00 | -0.04 | -0.02 | -0.04 |
| 非结晶性无定形物 | 0.00 | 9.47 | 12.2 | 15.9 |
(重量变化率[％])
NeuAc钠盐的非结晶性无定形物显示出由吸湿导致的显著的重量增加，并且在24小时的时刻发生潮解。另一方面，对于NeuAc钠盐无水物的晶体，并未确认到重量增加，因此表明，通过结晶化能够抑制吸湿。
另外，NeuAc钠盐无水物的晶体的熔点为187.5℃，与已知的NeuAc钠盐三水合物盐的约100℃相比更高，因此表明，NeuAc钠盐无水物的晶体在高温条件下也稳定。
[实施例2]
NeuAc钠盐无水物的晶体的获得-2
将实施例1中制备的浓缩溶液50mL维持于25℃，同时用2小时向其中滴加添加12.5mL的乙醇。添加实施例1中获得的晶体作为籽晶，使晶体析出。用4小时使该晶体熟化后，升温至40℃，进一步用13小时滴加添加137.5mL(最终添加量：3倍量)的乙醇。将晶体浆液冷却至10℃，熟化3小时后，过滤得到该晶体，利用80％乙醇水溶液进行清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到36.0g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表4。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表4]
该晶体的粉末X射线衍射的图案和物性与实施例1中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体的图案和物性实质上相同，因此可知，该晶体也为NeuAc钠盐无水物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表5。关于pH，对NeuAc钠盐的100g/L的水溶液进行测定。
[表5]
[实施例3]
NeuAc钠盐无水物的晶体的获得-3
将实施例1中制备的浓缩溶液50mL维持于25℃，同时用8小时向其中滴加添加200mL(4倍量)的甲醇，使晶体析出。将晶体浆液冷却至10℃后，过滤得到该晶体，利用80％甲醇水溶液进行清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到32.7g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表6。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表6]
该晶体的粉末X射线衍射的图案与实施例1和2中得到的NeuAc钠盐无水物的晶体的图案实质上相同，因此可知，该晶体也为NeuAc钠盐无水物的晶体。
对于NeuAc钠盐无水物的晶体和已知的NeuAc二水合物晶体，对在60℃的密闭体系中保存时的着色度进行了比较，将结果示于表7。着色度以透射率T％430nm＝100×10-A(A＝Abs：430nm、1cm)表示。
[表7]
| 经过时间[天] | 0 | 3 | 8 |
| 钠盐晶体 | 99.98 | 100.0 | 100，0 |
| 二水合物晶体 | 100.1 | 73.26 | 50.46 |
(透射率T％430nm)
与已知的NeuAc二水合物晶体相比，NeuAc钠盐无水物的晶体在保存中的着色显著更低。
[实施例4]
NeuAc钾盐无水物的晶体的获得-1
将NeuAc二水合物的晶体1451g溶解于水中，使用氢氧化钾将pH调节至6.87，制成2.9L。将该水溶液浓缩制成1.9L，将所得到的浓缩液中的250mL供于下一工序。
将该250mL的浓缩溶液维持于20℃，同时用1小时滴加添加750mL(3倍量)的甲醇，使晶体析出。过滤得到该晶体，利用75％甲醇水溶液进行清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到144.7g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表8。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表8]
通过ICP发光分析法测定的该晶体的钾含量为11.5重量％，与一钾盐的理论值(11.3重量％)基本一致。另外，该晶体中含有的水分为1.0重量％以下。
由以上可知，该晶体为NeuAc钾盐无水物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表9。关于pH，对NeuAc钾盐的100g/L的水溶液进行测定。
[表9]
将上述中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体和NeuAc二水合物晶体在水中的溶解度示于图10。
与已知的NeuAc二水合物晶体的溶解度相比，NeuAc钾盐无水物的晶体的溶解度更大，表明溶解性优良。
对于NeuAc钾盐无水物的晶体和参考例2中获得的NeuAc钾盐的非结晶性无定形物，对25℃、湿度66％的气氛下的重量变化进行了比较，将结果示于表10。
[表10]
| 经过时间[小时] | 0 | 3 | 7 | 24 |
| 钾盐晶体 | 0.00 | 0.06 | 0.00 | -0.06 |
| 非结晶性无定形物 | 0.00 | 1.49 | 4.36 | 7.71 |
(重量变化率[％])
NeuAc钾盐的非结晶性无定形物显示出由吸湿导致的显著的重量增加，并且在24小时的时刻发生潮解。另一方面，对于NeuAc钾盐无水物的晶体，并未确认到重量增加，因此表明，通过结晶化能够抑制吸湿。
另外，NeuAc钾盐无水物的晶体的熔点为174.6℃，与已知的NeuAc钠盐三水合物盐的约100℃相比更高，因此表明，NeuAc钾盐无水物的晶体在高温条件下也稳定。
[实施例5]
NeuAc钾盐无水物的晶体的获得-2
将NeuAc二水合物的晶体1145g溶解于水中后，使用氢氧化钾将pH调节至6.95，然后，浓缩制成1.5L，在所得到的浓缩溶液的40mL中加入20mL的水，将所得到的溶液中的50mL供于下一工序。
将该50mL的溶液维持于40℃，同时用2小时滴加添加60mL的乙醇。添加实施例4中获得的晶体作为籽晶，使晶体析出。使该晶体熟化6小时后，进一步用12小时滴加添加140mL(最终添加量：4倍量)的乙醇。将晶体浆液冷却至10℃，熟化3小时后，过滤得到该晶体，利用80％乙醇水溶液进行清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到25.9g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表11。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表11]
该晶体的粉末X射线衍射的图案和物性与实施例4中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体的图案和物性实质上相同，因此可知，该晶体也为NeuAc钾盐无水物的晶体。
将该晶体的各种物性示于表12。关于pH，对NeuAc钾盐的100g/L的水溶液进行测定。
[表12]
[实施例6]
NeuAc钾盐无水物的晶体的获得-3
将实施例5中制备的浓缩溶液50mL维持于50℃，同时用1小时滴加添加150mL的甲醇。添加实施例4中获得的晶体作为籽晶，使晶体析出。用1小时使该晶体熟化后，进一步用10小时滴加添加50mL(最终添加量：4倍量)的甲醇。将晶体浆液冷却至10℃，熟化3小时后，过滤得到该晶体，利用80％甲醇水溶液进行清洗后，在25℃下减压干燥，由此得到34.3g的晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于表13。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。另外，相对强度比显示为5以上。
[表13]
该晶体的粉末X射线衍射的图案与实施例4和5中得到的NeuAc钾盐无水物的晶体的图案实质上相同，因此可知，该晶体也为NeuAc钾盐无水物的晶体。
对于NeuAc钾盐无水物的晶体和已知的NeuAc二水合物晶体，对在60℃的密闭体系中保存时的着色度进行了比较，将结果示于表14。着色度以透射率T％430nm＝100×10-A(A＝Abs：430nm、1cm)表示。
[表14]
| 经过时间[天] | 0 | 3 | 6 |
| 钾盐晶体 | 99.90 | 99.73 | 99.63 |
| 二水合物晶体 | 100.1 | 73.26 | 50.46 |
(透射率T％430nm)
与已知的NeuAc二水合物晶体相比，NeuAc钾盐无水物的晶体在保存中的着色显著更低。
产业上的可利用性
根据本发明，提供作为例如健康食品、药品、化妆品等的产品、原料或中间体等有用的NeuAc碱金属盐无水物的晶体及其制造方法。
符号说明
图5中，◆表示NeuAc钠盐无水物的晶体，◇表示NeuAc二水合物晶体。
图10中，◆表示NeuAc钾盐无水物的晶体，◇表示NeuAc二水合物晶体。
Claims (8)
1.一种N-乙酰神经氨酸钠盐无水物的晶体，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为11.30±0.20°、14.60±0.20°、19.80±0.20°、21.70±0.20°和22.02±0.20°处具有峰。
2.如权利要求1所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为11.12±0.20°、19.16±0.20°、24.62±0.20°、25.70±0.20°和37.04±0.20°处具有峰。
3.如权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为19.46±0.20°、24.14±0.20°、25.56±0.20°、31.34±0.20°和35.86±0.20°处具有峰。
4.一种N-乙酰神经氨酸钾盐无水物的晶体，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为10.76±0.20°、14.76±0.20°、21.24±0.20°、22.92±0.20°和25.64±0.20°处具有峰。
5.如权利要求4所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为17.86±0.20°、20.18±0.20°、23.20±0.20°、23.94±0.20°和28.44±0.20°处具有峰。
6.如权利要求5所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为17.48±0.20°、20.90±0.20°、21.66±0.20°、35.50±0.20°和35.60±0.20°处具有峰。
7.一种N-乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体的制造法，所述晶体为权利要求1～6中任一项所述的晶体，其特征在于，向pH为3.0～9.0的含有含碱金属化合物的N-乙酰神经氨酸的水溶液中添加或滴加选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂，由此使N-乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体析出，从该水溶液中收集N-乙酰神经氨酸碱金属盐无水物的晶体，所述碱金属为钠或钾。
8.如权利要求7所述的制造法，其中，选自由醇类和酮类组成的组中的溶剂为选自C1～C6的醇、以及丙酮、甲乙酮和二乙基酮中的溶剂。
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