ES2710330T3 - Cristal de anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino, y método para producir el mismo - Google Patents

Cristal de anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino, y método para producir el mismo Download PDF

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Abstract

Cristal de un anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino.

Description

DESCRIPCION
Cristal de anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino, y metodo para producir el mismo.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un cristal de un anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino, que es util, por ejemplo, como un producto, una materia prima o un producto intermedio de, por ejemplo, un alimento para la salud, sustancias farmaceuticas y cosmeticos, y a un procedimiento de produccion del mismo.
Tecnica anterior
El acido N-acetilneurammico (denominado en la presente memoria en adelante como NeuAc) es un tipo de aminoazucar acido denominado genericamente acido sialico, y se usa ampliamente como materia prima de sustancias farmaceuticas, tales como un farmaco contra la gripe, o como un componente de alimentos, cosmeticos y medios bacterianos.
El NeuAc se puede producir, por ejemplo, mediante un metodo de fermentacion, un metodo enzimatico, un metodo de extraccion a partir de productos naturales, o un metodo de smtesis qmmica. Como el cristal de NeuAc conocido, se conocen los cristales de un dihidrato (documento 1 no de patente) y un anhidrato (documento 2 no de patente), pero una solucion de estos cristales muestra una fuerte acidez, y el grado de su solubilidad es relativamente bajo, de aproximadamente 100 g/l a temperatura normal. Ademas, existe un problema con la estabilidad durante el almacenamiento, por ejemplo el cristal y su disolucion se decoloran gradualmente a pardo oscuro.
Por otro lado, en cuanto al cristal de una sal neutralizada de NeuAc, se conoce un cristal de trihidrato de sal sodica de NeuAc (documento 1 de patente). Este cristal presenta una elevada estabilidad durante el almacenamiento a temperatura normal, pero presenta un problema con la estabilidad en condiciones de temperatura elevada, debido a su punto de fusion bajo proximo a 100°C.
En estas circunstancias, se demanda un cristal de una sal neutralizada de NeuAc, que presente una elevada estabilidad durante el almacenamiento a temperatura normal asf como en condiciones de temperatura elevada.
Ademas, el documento 2 de patente se refiere al acido N-acetilneurammico y sus sales, que se afirma que resultan aptos para actuar sobre las propiedades reologicas del esputo, y resultan aptos para promover directamente la mocion ciliar.
Tecnica relacionada
Documento de patente
Documento 1 de patente: solicitud de patente japonesa n° H1-55388 (publicada como JPH 02235897 A; que corresponde a la publicacion europea: EP 0386721 A1)
Documento 2 de patente: EP 0177783 A2
Documento no de patente
Documento 1 no de patente: Acta Crystallographica Section B: Structural Crystallography and Crystal Chemistry (1973), 29, p. 1881-1886
Documento 2 no de patente: Chemistry Letters (1984), 6, p. 1003-1006
Sumario de la invencion
Problemas que la invencion va a resolver
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un cristal de una sal neutralizada de NeuAc, que presenta una elevada estabilidad durante el almacenamiento a temperatura normal asf como en condiciones de temperatura elevada, y proporcionar un procedimiento de produccion del mismo.
Medios para resolver los problemas
La presente invencion se refiere a los (1) a (13) siguientes.
(1) Un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc.
(2) El cristal descrito en (1) anterior, en el que la sal de metal alcalino es una sal de sodio o una sal de potasio.
(3) El cristal descrito en (1) anterior, en el que la sal de metal alcalino es una sal de sodio.
(4) El cristal descrito en (1) anterior, en el que la sal de metal alcalino es una sal de potasio.
(5) El cristal descrito en (3) anterior, en el que el cristal presenta picos a angulos de difraccion (20) de 11.30±0.20°, preferentemente ±0.10°, 14.60±0.20°, preferentemente ±0.10°, 19.80±0.20°, preferentemente ±0.10°, 21.70±0.20°, preferentemente ±0.10°, y 22.02±0.20°, preferentemente ±0.10°, en la difraccion de rayos X de polvo.
(6) El cristal descrito en (5) anterior, en el que el cristal presenta ademas picos a angulos de difraccion (20) de 11.12±0.20°, preferentemente ±0.10°, 19.16±0.20°, preferentemente ±0.10°, 24.62±0.20°, preferentemente ±0.10°, 25.70±0.20°, preferentemente ±0.10°, y 37.04±0.20°, preferentemente ±0.10°, en la difraccion de rayos X de polvo.
(7) El cristal descrito en (6) anterior, en el que el cristal presenta ademas picos a angulos de difraccion (20) de 19.46±0.20°, preferentemente ±0.10°, 24.14±0.20°, preferentemente ±0.10°, 25.56±0.20°, preferentemente ±0.10°, 31.34±0.20°, preferentemente ±0.10°, y 35.86±0.20, preferentemente ±0.10°, en la difraccion de rayos X de polvo.
(8) El cristal descrito en (4) anterior, en el que el cristal presenta picos a angulos de difraccion (20) de 10.76±0.20°, preferentemente ±0.10°, 14.76±0.20°, preferentemente ±0.10°, 21.24±0.20°, preferentemente ±0.10°, 22.92±0.20°, preferentemente ±0.10°, y 25.64±0.20°, preferentemente ±0.10°, en la difraccion de rayos X de polvo.
(9) El cristal descrito en (8) anterior, en el que el cristal presenta ademas picos a angulos de difraccion (20) de 17.86±0.20°, preferentemente ±0.10°, 20.18±0.20°, preferentemente ±0.10°, 23.20±0.20°, preferentemente ±0.10°, 23.94±0.20°, preferentemente ±0.10°, y 28.44±0.20°, preferentemente ±0.10°, en la difraccion de rayos X de polvo.
(10) El cristal descrito en (9) anterior, en el que el cristal presenta ademas picos a angulos de difraccion (20) de 17.48±0.20°, preferentemente ±0.10°, 20.90±0.20°, preferentemente ±0.10°, 21.66±0.20°, preferentemente ±0.10°, 35.50±0.20°, preferentemente ±0.10°, y 35.60±0.20°, preferentemente ±0.10°, en la difraccion de rayos X de polvo.
(11) Un metodo de produccion de un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, que comprende anadir, o anadir gota a gota, un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas a una disolucion acuosa de acido N-acetilneurammico que contiene un compuesto que contiene un metal alcalino y que tiene un pH de 3.0 a 9.0, para precipitar un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, y recoger el cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc de la disolucion acuosa.
(12) El metodo de produccion descrito en (11) anterior, en el que la sal de metal alcalino es una sal de sodio o una sal de potasio.
(13) El metodo de produccion descrito en (11) o (12) anterior, en el que el disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas es un disolvente seleccionado de alcoholes de C1-C6, acetona, metil etil cetona, y dietil cetona.
Ventaja de la invencion
Segun la presente invencion, se proporciona un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, que presenta una elevada estabilidad durante el almacenamiento a temperatura normal asf como en condiciones de temperatura elevada, y un procedimiento de produccion del mismo.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] Representa los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenido en el ejemplo 1.
[Figura 2] Representa los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenido en el ejemplo 2.
[Figura 3] Representa los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenido en el ejemplo 3.
[Figura 4] Representa los resultados del analisis espectroscopico de infrarrojos (IR) del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenido en el ejemplo 2.
[Figura 5] Representa los grados de solubilidad del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenido en el Ejemplo 1 y un cristal de dihidrato de NeuAc conocido; el eje vertical indica la concentracion (g/l) de NeuAc en terminos de un anhidrato, y el eje horizontal indica la temperature (°C).
[Figura 6] Representa los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal de anhidrato potasico de NeuAc obtenido en el ejemplo 4.
[Figura 7] Representa los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal de anhidrato potasico de NeuAc obtenido en el ejemplo 5.
[Figura 8] Representa los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal de anhidrato potasico de NeuAc obtenido en el ejemplo 6.
[Figura 9] Representa los resultados del analisis espectroscopico de infrarrojos (IR) del cristal de anhidrato potasico de NeuAc obtenido en el ejemplo 4.
[Figura 10] Representa los grados de solubilidad del cristal de anhidrato potasico de NeuAc obtenido en el ejemplo 4 y un cristal de dihidrato de NeuAc conocido; el eje vertical indica la concentracion (g/l) de NeuAc en terminos de un anhidrato, y el eje horizontal indica la temperature (°C). Formas de realizacion para poner en practica la invencion
1. Cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc de la presente invencion
El cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc de la presente invencion es preferentemente un cristal de anhidrato de sal de sodio o sal de potasio de NeuAc.
Si el cristal de NeuAc es un cristal de un anhidrato se puede confirmar a partir del hecho de que el contenido de humedad, segun se mide usando el metodo de Karl-Fisher descrito a continuacion en los ejemplos de analisis, es 1.0% en peso o menos, preferentemente 0.95% en peso o menos, mas preferentemente 0.9% en peso o menos. Si el cristal de anhidrato de NeuAc es un cristal de una sal de metal alcalino se puede confirmar usando un metodo de absorcion atomica o la espectrometna de emision ICP, descrito a continuacion en los ejemplos de analisis.
En cuanto al metal alcalino confirmado mediante un metodo de absorcion atomica o mediante la espectrometna de emision ICP, el cristal se puede confirmar que es un cristal de una sal de metal monoalcalino de anhidrato de NeuAc midiendo el contenido de metal alcalino en el cristal.
Por ejemplo, se puede confirmar que el cristal de anhidrato de NeuAc es un cristal de una sal monosodica por el hecho de que el contenido de sodio en el cristal es 6.9±1.0% en peso, preferentemente 6.9±0.5% en peso, mas preferentemente 6.9±0.3% en peso.
Se puede confirmar que el cristal de anhidrato de NeuAc es un cristal de una sal monopotasica por el hecho de que el contenido de potasio en el cristal es 11.3±1.0% en peso, preferentemente 11.3±0.5% en peso, mas preferentemente 11.3±0.3% en peso.
El cristal de la presente invencion incluye un cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc, cuyo patron de difraccion de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, se define por los valores mostrados en las figuras 1 a 3 y tablas 1,4 y 6. En la presente memoria, las figuras 1, 2 y 3 corresponden a los resultados del analisis de cristales de anhidrato de sal de sodio de NeuAc de las tablas 1,4 y 6, respectivamente.
Tambien, el cristal de la presente invencion incluye un cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc, cuyo patron de difraccion de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, se define por los valores mostrados en las figuras 6 a 8 y tablas 8, 11 y 13. En la presente memoria, las figuras 6, 7 y 8 corresponden a los resultados del analisis de cristales de anhidrato de sal de potasio de NeuAc de las tablas 8, 11 y 13, respectivamente.
Ademas, el cristal de la presente invencion incluye un cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc que muestra el espectro de absorcion de infrarrojos ilustrado en la figura 4 cuando se somete al analisis espectroscopico de infrarrojos (IR) descrito a continuacion en los ejemplos de analisis.
Tambien, un cristal que muestra el espectro de absorcion de infrarrojos ilustrado en la figura 9, cuando se somete a analisis de IR de la misma manera que anteriormente, se puede definir como el cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc de la presente invencion.
2. Procedimiento para producir cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc de la presente invencion El procedimiento para producir el cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc de la presente invencion es un procedimiento que comprende anadir, o anadir gota a gota, un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas a una disolucion acuosa de NeuAc que contiene un compuesto que contiene metal alcalino y que tiene un pH de 3.0 a 9.0, preferentemente de 4.5 a 8.5, mas preferentemente de 5.5 a 7.5, para precipitar un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, y recoger el cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc de la disolucion acuosa.
El NeuAc contenido en la disolucion acuosa de NeuAc se puede producir mediante cualquiera de un metodo de fermentacion, un metodo enzimatico, un metodo de extraccion a partir de productos naturales, un metodo de smtesis qmmica, y otros metodos de produccion.
En el caso en el que un material solido que obstruye la cristalizacion este contenido en la disolucion acuosa de NeuAc, el material solido se puede eliminar, por ejemplo, usando separacion centnfuga, filtracion y un filtro ceramico. En el caso en el que una impureza o sal soluble en agua que obstruye la cristalizacion este contenida en la disolucion acuosa de NeuAc, la impureza o sal soluble en agua se puede eliminar, por ejemplo, haciendo pasar la disolucion acuosa a traves de una columna empaquetada con una resina de intercambio ionico.
La concentracion de NeuAc en la disolucion acuosa es 200 g/l o mas, preferentemente 300 g/l o mas, mas preferentemente 400 g/l o mas, todavfa mas preferentemente 500 g/l o mas, incluso mas preferentemente 600 g/l o mas. Para ajustar la concentracion en la disolucion acuosa a la concentracion anterior, la disolucion acuosa se puede concentrar mediante un metodo de concentracion general, tal como un metodo de concentracion por calentamiento o un metodo de concentracion a vacfo.
El metal alcalino puede ser preferentemente sodio o potasio.
El compuesto que contiene metal alcalino incluye un compuesto basico, tal como un hidroxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, y metal alcalino como sustancia simple, y una sal neutra tal como sulfato de metal alcalino, nitrato de metal alcalino y cloruro de metal alcalino.
En el caso en el que el metal alcalino sea sodio, el compuesto basico incluye, por ejemplo, hidroxido sodico, carbonato sodico, y sodio como sustancia simple, y la sal neutra incluye, por ejemplo, sulfato sodico, nitrato sodico, y cloruro sodico.
En el caso en el que el metal alcalino sea potasio, el compuesto basico incluye, por ejemplo, hidroxido potasico, carbonato potasico, y potasio como sustancia simple, y la sal neutra incluye, por ejemplo, sulfato potasico, nitrato potasico, y cloruro potasico.
En el caso de usar un compuesto basico como el compuesto que contiene metal alcalino, una disolucion acuosa de NeuAc que contiene un compuesto que contiene metal alcalino y que tiene un pH de 3.0 a 9.0, preferentemente de 4.5 a 8.5, mas preferentemente de 5.5 a 7.5, se puede obtener ajustando el pH de la disolucion acuosa de NeuAc mediante uso del compuesto basico.
Los alcoholes pueden ser alcoholes de C1-C6, preferentemente alcoholes de C1-C3, mas preferentemente alcoholes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol y alcohol isopropflico, todavfa mas preferentemente alcoholes seleccionados del grupo que consiste en metanol y etanol.
Las cetonas pueden ser cetonas seleccionadas de acetona, metil etil cetona y dietil cetona, preferentemente acetona.
La temperatura de la disolucion acuosa en el momento de anadir, o anadir gota a gota, un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas puede ser cualquier temperatura en tanto que NeuAc no se descomponga, pero para incrementar el grado de solubilidad y potenciar de ese modo la velocidad de cristalizacion del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc, la temperatura puede ser 80°C o menos, preferentemente 70°C o menos, mas preferentemente 60°C o menos, aun mas preferentemente 50°C o menos, todavfa mas preferentemente 40°C o menos.
Una cantidad del disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas que se deben anadir, o anadir gota a gota, puede ser de 1 a 8 veces, preferentemente de 2 a 6 veces, mas preferentemente de 3 a 5 veces, en terminos de la cantidad de la disolucion acuosa.
El tiempo durante el cual se anade, o se anade gota a gota, el disolvente seleccionado de entre alcoholes y cetonas puede ser de 1 a 48 horas, preferentemente de 3 a 30 horas, mas preferentemente de 5 a 20 horas.
En la etapa de anadir, o anadir gota a gota, el disolvente seleccionado de entre alcoholes y cetonas, antes de la precipitacion de un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, se puede anadir como cristal de siembra un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, de manera que la concentracion en la disolucion acuosa puede ser de 0.2 a 25 g/l, preferentemente de 0.5 a 10 g/l, mas preferentemente de 2 a 5 g/l. El tiempo en el que se anade el cristal de siembra puede estar dentro de 1 a 5 horas, preferentemente dentro de 1 a 4 horas, mas preferentemente dentro de 1 a 3 horas, despues de que se comienza la adicion gota a gota o la adicion del disolvente seleccionado de entre alcoholes y cetonas.
Despues de que se hace precipitar como anteriormente un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, el cristal precipitado se puede hacer madurar adicionalmente durante 1 a 48 horas, mas preferentemente durante 1 a 24 horas, todavfa mas preferentemente durante 1 a 12 horas.
“Madurar” indica hacer crecer el cristal deteniendo alguna vez la etapa de anadir, o anadir gota a gota, el disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas.
Despues de que se haga madurar el cristal, se puede recomenzar la etapa de anadir, o anadir gota a gota, el disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas.
El metodo para recoger el cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc no esta particularmente limitado, pero puede incluir, por ejemplo, filtracion a presion, filtracion por succion y separacion centnfuga. Ademas, a fin de reducir la adhesion del lfquido madre y mejorar de ese modo la calidad del cristal, el cristal se puede lavar apropiadamente. La disolucion usada para lavar el cristal no esta particularmente limitada, pero se puede usar agua, metanol, etanol, acetona, n-propanol, alcohol isopropflico, y una disolucion preparada mezclando en una relacion arbitraria un tipo o distintos tipos de miembros seleccionados de estos.
El cristal humedo asf obtenido se seca, con lo que se puede obtener un producto final. En cuanto a las condiciones de secado, se puede usar cualquier metodo en tanto que se pueda mantener la forma del anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, y se puede aplicar, por ejemplo, secado a presion reducida, secado en lecho fluidizado, y secado por aire forzado. La temperatura de secado puede ser cualquier temperatura en tanto que se pueda eliminar el agua adherida, pero la temperatura puede ser preferentemente 80°C o menos, mas preferentemente 60°C o menos.
Utilizando las condiciones de cristalizacion descritas anteriormente, se puede obtener un cristal de alta pureza de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc. La pureza del cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc puede ser 97% o mas, preferentemente 98% o mas, mas preferentemente 99% o mas, todavfa mas preferentemente 99.5% o mas.
El cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, que se puede producir mediante el procedimiento de produccion anterior, incluye, por ejemplo, un cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc, cuyo patron de difraccion de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, se define mediante los valores mostrados en las figuras 1 a 3 y tablas 1,4 y 6, y un cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc, definido por los valores mostrados en las figuras 6 a 8 y tablas 8, 11 y 13.
[Ejemplos de analisis]
(1) Difraccion de rayos X de polvo
La medida se llevo a cabo usando un aparato de difraccion de rayos X (XRD) de polvo, Ultima IV (fabricado por Rigaku Corporation), segun el manual de instrucciones.
(2) Medida del grado de solubilidad
Se anadio un cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc, un cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc, o un cristal de dihidrato de NeuAc conocido, a agua ajustada a las temperaturas respectivas hasta que se causo que cada cristal permaneciese sin disolver, y tras mantener la disolucion durante un tiempo suficiente bajo agitacion, el sobrenadante que no contiene cristal se recogio y se midio para determinar la concentracion usando las siguientes condiciones de analisis de HPLC.
Columna de guarda: Shodex SUGAR SH-G ^6.0*50 mm
Columna: SUGAR SH1011 ^8.0*300 mm*2 columnas en serie
Temperatura de la columna: 60°C
Amortiguador: una disolucion acuosa de acido sulfurico 0.005 moles/l
Caudal: 0.6 ml/min.
Detector: detector de UV (longitud de onda: 210 nm)
(3) Medida del contenido de humedad del cristal mediante el metodo de Karl-Fisher
La medida se llevo a cabo usando MKA-510N/MKS-510N (fabricado por Kyoto Electronics Manufacturing Co., Ltd.) segun el manual de instrucciones.
(4) Medida del contenido de sodio o de potasio
La medida se llevo a cabo usando una espectrometna de emision ICP, Modelo ICPS-8100 (fabricado por Shimadzu Corporation), segun el manual de instrucciones.
(5) Medida del punto de fusion
La medida se llevo a cabo usando Melting Point M-565 (fabricado por BUCHI) segun el manual de instrucciones. (6) Analisis espectroscopico de infrarrojos (IR)
La medida se llevo a cabo usando Model FTIR-8400 (fabricado por Shimadzu Corporation) segun el manual de instrucciones.
[Ejemplo 1 de referencia]
Adquisicion de amorfo no cristalino de sal de sodio de NeuAc:
Se disolvio un cristal de anhidrato de NeuAc (1,472.3 g) en agua, y el pH se ajusto a 6.74 usando hidroxido sodico, para obtener 4,400 ml de disolucion acuosa que contiene sal de sodio de NeuAc. Parte de esta disolucion acuosa se liofilizo para obtener un polvo blanco. Se midio la difraccion de rayos X de polvo del polvo, y como resultado no se confirmo ningun pico de difraccion de rayos X. Se descubrio por lo tanto que el polvo era un amorfo no cristalino.
[Ejemplo 2 de referencia]
Adquisicion de amorfo no cristalino de sal de potasio de NeuAc:
Se disolvio un cristal de dihidrato de NeuAc (89.6 g) en agua, y el pH se ajusto a 6.88 usando hidroxido potasico, para obtener 800 ml de disolucion acuosa que contiene sal de potasio de NeuAc. Esta disolucion acuosa se liofilizo para obtener un polvo blanco. Se midio la difraccion de rayos X de polvo del polvo, y como resultado no se confirmo ningun patron de difraccion de rayos X. Por lo tanto se encontro que el polvo es un amorfo no cristalino.
A continuacion se describen unos ejemplos, pero la presente invencion no esta limitada a los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1:
Adquisicion de cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc (1)
Se disolvio un cristal de anhidrato de NeuAc (1,472.3 g) en agua, y el pH se ajusto a 6.74 usando hidroxido de sodio, para obtener 4,400 ml. Esta disolucion acuosa se concentro a 2.0 l, y para la siguiente etapa se uso una porcion de 50 ml del concentrado obtenido.
Mientras se mantienen 50 ml de la disolucion concentrada a 40°C, se anadieron gota a gota 200 ml (cantidad de 4 veces) de metanol a lo largo de 8 horas, para precipitar un cristal. La suspension del cristal se enfrio hasta 10°C, y el cristal se recogio entonces mediante filtracion, se lavo con una disolucion acuosa de metanol al 80%, y se seco a presion reducida a 25°C para obtener 33.6 g de un cristal.
En la tabla 1 se muestran los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal. En la tabla, “20” indica el angulo de difraccion (20°), e “intensidad relativa” indica la relacion de intensidades relativas (I/I0). Se muestran los resultados cuando la relacion de intensidades fue 5 o mas.
rTabla 11
Figure imgf000008_0001
El contenido de sodio del cristal como se midio mediante espectrometna de emision ICP fue 7.1% en peso, y coincidio sustancialmente con el valor teorico (6.9% en peso) de la sal monosodica. Ademas, la cantidad de agua contenida en el cristal fue 1.0% en peso o menos.
A partir de estos resultados, se descubrio que el cristal es un cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc.
En la tabla 2 se muestran diversas propiedades ffsicas del cristal. En cuanto al pH, se midio una disolucion acuosa a 100 g/l en terminos de sal de sodio de NeuAc.
[Tabla 21
Figure imgf000009_0002
Los grados de solubilidad en agua del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenido anteriormente y un cristal de dihidrato de NeuAc se ilustran en la figura 5.
Se revela que el cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc presenta un grado elevado de solubilidad en comparacion con el grado de solubilidad del cristal de dihidrato de NeuAc conocido, y presenta una excelente solubilidad.
Con respecto al cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc y el amorfo no cristalino de sal de sodio de NeuAc adquirido en el ejemplo 1 de referencia, se comparo el cambio de peso en una atmosfera de 25°C y humedad del 66%, y los resultados se muestran en la tabla 3.
rTabla 31
Figure imgf000009_0001
El amorfo no cristalino de sal de sodio de NeuAc presenta un notable incremento de peso debido a la absorcion de humedad, y sufrio delicuescencia despues de transcurrir 24 horas. Por otro lado, en el cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc, no se reconoce ningun incremento de peso, y por lo tanto se revela que la absorcion de humedad se puede suprimir mediante la cristalizacion.
Ademas, el punto de fusion del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc es 187.5°C, y es mayor que el punto de fusion de aproximadamente 100°C del trihidrato de sal de sodio de NeuAc conocido. Por lo tanto, se revela que el cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc es estable incluso en condiciones de temperatura elevada.
Ejemplo 2:
Adquisicion de cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc (2)
Mientras se mantienen 50 ml de la disolucion concentrada preparada en el ejemplo 1 a 25°C, se anadieron gota a gota a lo largo de 2 horas 12.5 ml de etanol. Se anadio el cristal adquirido en el ejemplo 1 como un cristal de siembra para precipitar un cristal. Tras madurar el cristal a lo largo de 4 horas, la temperatura se elevo hasta 40°C, y se anadieron gota a gota, durante 13 horas, 137.5 ml (cantidad de adicion final: cantidad de 3 veces) de etanol. La suspension del cristal se enfrio hasta 10°C y se hizo madurar durante 3 horas, y entonces el cristal se recogio mediante filtracion, se lavo con una disolucion acuosa de etanol al 80%, y se seco a presion reducida a 25°C para obtener 36.0 g de un cristal.
En la tabla 4 se presentan los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal. En la tabla, “20” indica el angulo de difraccion (20°), e “intensidad relativa” indica la relacion de intensidades relativas (I/Io). Se muestran los resultados cuando la relacion de intensidades relativas fue 5 o mas.
[Tabla 41
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0002
El patron de difraccion de rayos X de polvo y las propiedades ffsicas del cristal fueron sustancialmente las mismas que las del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenido en el ejemplo 1, y por lo tanto se entiende que el cristal es tambien un cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc.
En la tabla 5 se muestran diversas propiedades ffsicas del cristal. En cuanto al pH, se midio una disolucion acuosa a 100 g/l en terminos de sal de sodio de NeuAc.
TTabla 51
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 3:
Adquisicion de cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc (3)
Mientras se mantienen 50 ml de la disolucion concentrada preparada en el ejemplo 1 a 25°C, se anadieron gota a gota 200 ml (cantidad de 4 veces) de metanol a lo largo de 8 horas, para precipitar un cristal. La suspension del cristal se enfrio hasta 10°C, y el cristal se recogio entonces mediante filtracion, se lavo con una disolucion acuosa de metanol al 80%, y se seco a presion reducida a 25°C para obtener 32.7 g de un cristal.
En la tabla 6 se presentan los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal. En la tabla, “20” indica el angulo de difraccion (20°), e “intensidad relativa” indica la relacion de intensidades relativas (I/Iq). Se muestran los resultados cuando la relacion de intensidades relativas fue 5 o mas.
rTabla 61
Figure imgf000011_0001
El patron de difraccion de rayos X de polvo del cristal fue sustancialmente el mismo que el de los cristales de anhidrato de sal de sodio de NeuAc obtenidos en los ejemplos 1 y 2, y por lo tanto se entiende que el cristal es tambien un cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc.
Con respecto al cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc y un cristal de dihidrato de NeuAc conocido, se comparo el grado de coloracion cuando se almacenaron en un sistema cerrado a 60°C, y los resultados se muestran en la tabla 7. El grado de coloracion se expresa mediante la transmitancia T % 430 nm = 100*10-A (A = Abs: 430 nm, 1 cm).
[Tabla 71
Figure imgf000012_0001
Se descubre que la coloracion del cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc durante el almacenamiento es extremadamente baja en comparacion con el cristal de dihidrato de NeuAc conocido.
Ejemplo 4:
Adquisicion de cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc (1)
Se disuelve un cristal de dihidrato de NeuAc (1,451 g) en agua, y el pH se ajusta a 6.87 usando hidroxido de potasio, para obtener 2.9 l. Esta disolucion acuosa se concentra hasta 1.9 l, y se utiliza una porcion de 250 ml del concentrado obtenido para la siguiente etapa.
Mientras se mantienen 250 ml de la disolucion concentrada a 20°C, se anaden gota a gota 750 ml (cantidad de 3 veces) de metanol a lo largo de 1 hora, para precipitar un cristal. El cristal se recoge por filtracion, se lava con una disolucion acuosa de metanol al 75%, y a continuacion se seca a presion reducida a 25°C para obtener 144.7 g de un cristal.
En la tabla 8 se presentan los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal. En la tabla, “20” indica el angulo de difraccion (20°), e “intensidad relativa” indica la relacion de intensidades relativas (I/Io). Se presentan los resultados cuando la relacion de intensidades relativas es 5 o mas.
rTabla 81
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0003
El contenido de potasio del cristal segun se mide mediante la espectrometna de emision ICP es de 11.5% en peso, y coincide sustancialmente con el valor teorico (11.3% en peso) de la sal monopotasica. Ademas, la cantidad de agua contenida en el cristal es 1.0% en peso o menos.
A partir de estos resultados, se descubre que el cristal es un cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc. En la tabla 9 se presentan diversas propiedades ffsicas del cristal. En cuanto al pH, se midio una disolucion acuosa a 100 g/l en terminos de sal de potasio de NeuAc.
[Tabla 91
Figure imgf000013_0002
En la figura 10 se ilustran los grados de solubilidad en agua del cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc obtenido anteriormente y un cristal de dihidrato de NeuAc.
Se revela que el cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc presenta un grado elevado de solubilidad en comparacion con el grado de solubilidad del cristal de dihidrato de NeuAc conocido, y presenta una excelente solubilidad.
Con respecto al cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc y el amorfo no cristalino de sal de potasio de NeuAc adquirido en el ejemplo 2 de referencia, se compara el cambio de peso en una atmosfera de 25°C y humedad de 66%, y en la tabla 10 se muestran los resultados.
rTabla 101
Figure imgf000013_0001
___________________
El amorfo no cristalino de sal de potasio de NeuAc presenta un incremento notable de peso debido a la absorcion de humedad, y sufre delicuescencia una vez transcurridas 24 horas. Por otro lado, en el cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc, no se reconoce ningun incremento de peso, y por lo tanto se revela que la absorcion de humedad se puede suprimir mediante la cristalizacion.
Ademas, el punto de fusion del cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc es 174.6°C, y es mayor que el punto de fusion de aproximadamente 100°C del trihidrato de sal de sodio de NeuAc conocido. Por lo tanto, se revela que el cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc es estable incluso en condiciones de temperatura elevada.
Ejemplo 5:
Adquisicion de cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc (2)
Se disuelve en agua un cristal de dihidrato de NeuAc (1,145 g), y el pH se ajusta a 6.95 usando hidroxido de potasio. La disolucion se concentra hasta 1.5 l, se anaden 20 ml de agua a 40 ml de la disolucion concentrada obtenida, y entonces se utiliza una porcion de 50 ml de la disolucion asf obtenida para la siguiente etapa.
Mientras se mantienen 50 ml de la disolucion a 40°C, se anaden gota a gota 60 ml de etanol a lo largo de 2 horas. El cristal adquirido en el ejemplo 4 se anade como un cristal de siembra, para precipitar un cristal. Tras madurar el cristal a lo largo de 6 horas, se anaden adicionalmente gota a gota 140 ml (cantidad de adicion final: cantidad de 4 veces) de etanol a lo largo de 12 horas. La suspension del cristal se enfna hasta 10°C y se hace madurar durante 3 horas, y el cristal se recoge entonces mediante filtracion, se lava con una disolucion acuosa de etanol al 80%, y se seca a presion reducida a 25°C para obtener 25.9 g de un cristal.
En la tabla 11 se presentan los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal. En la tabla, “20” indica el angulo de difraccion (20°), e “intensidad relativa” indica la relacion de intensidades relativas (I/I0). Se presentan los resultados cuando la relacion de intensidades relativas fue 5 o mas.
rTabla 111
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0002
El patron de difraccion de rayos X de polvo y las propiedades ffsicas del cristal son sustancialmente las mismas que las del cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc obtenido en el ejemplo 4, y por lo tanto se entiende que el cristal es tambien un cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc.
En la tabla 12 se muestran diversas propiedades ffsicas del cristal. En cuanto al pH, se mide una disolucion acuosa a 100 g/l en terminos de sal de potasio de NeuAc.
[Tabla 121
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 6 :
Adquisicion de cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc (3)
Mientras se mantienen 50 ml de la disolucion concentrada preparada en el ejemplo 5 a 50°C, se anaden gota a gota 150 ml de metanol a lo largo de 1 hora. El cristal adquirido en el ejemplo 4 se anade como un cristal de siembra, para precipitar un cristal. Tras hacer madurar el cristal a lo largo de 1 hora, se anaden adicionalmente gota a gota 50 ml (cantidad de adicion final: cantidad de 4 veces) de metanol a lo largo de 10 horas. La suspension del cristal se enfna hasta 10°C y se hace madurar durante 3 horas, y el cristal se recoge entonces mediante filtracion, se lava con una disolucion acuosa de metanol al 80%, y se seca a presion reducida a 25°C para obtener 34.3 g de un cristal.
En la tabla 13 se muestran los resultados de la difraccion de rayos X de polvo del cristal. En la tabla, “20” indica el angulo de difraccion (20°), e “intensidad relativa” indica la relacion de intensidades relativas (I/I0). Se muestran los resultados cuando la relacion de intensidades relativas es 5 o mas.
rTabla 131
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
El patron de difraccion de rayos X de polvo del cristal es sustancialmente el mismo que el de los cristales de anhidrato de sal de potasio de NeuAc obtenidos en los ejemplos 4 y 5, y por lo tanto se entiende que el cristal es tambien un cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc.
Con respecto al cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc y un cristal de dihidrato de NeuAc conocido, se compara el grado de coloracion cuando se almacenan en un sistema cerrado a 60°C, y los resultados se muestran en la tabla 14. El grado de coloracion se expresa mediante la transmitancia T % 430 nm = 100*10-A (A = Abs: 430 nm, 1 cm).
rTabla 141
Figure imgf000017_0001
Se descubre que la coloracion del cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc durante el almacenamiento es extremadamente baja en comparacion con el cristal de dihidrato de NeuAc conocido.
Aplicabilidad industrial:
Segun la presente invencion, se proporciona un cristal de anhidrato de sal de metal alcalino de NeuAc, que es util, por ejemplo, como un producto, una materia prima o un producto intermedio de un alimento para la salud, sustancias farmaceuticas y cosmeticos, y un procedimiento de produccion del mismo.
Descripcion de numeros de referencia y signos
En la figura 5, el diamante negro indica el cristal de anhidrato de sal de sodio de NeuAc, y el diamante blanco indica el cristal de dihidrato de NeuAc.
En la figura 10, el diamante negro indica el cristal de anhidrato de sal de potasio de NeuAc, y el diamante blanco indica el cristal de dihidrato de NeuAc.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Cristal de un anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino.
2. Cristal segun la reivindicacion 1, en el que el anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino es una sal de sodio o una sal de potasio.
3. Cristal segun la reivindicacion 1, en el que el anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino es una sal de sodio.
4. Cristal segun la reivindicacion 1, en el que el anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino es una sal de potasio.
5. Cristal segun la reivindicacion 3, en el que el cristal presenta unos picos a angulos de difraccion (20) de 11.30±0.20°, 14.60±0.20°, 19.80±0.20°, 21.70±0.20°, y 22.02±0.20° en la difraccion de rayos X de polvo.
6. Cristal segun la reivindicacion 5, en el que el cristal presenta ademas unos picos a angulos de difraccion (20) de 11.12±0.20°, 19.16±0.20°, 24.62±0.20°, 25.70±0.20°, y 37.04±0.20° en la difraccion de rayos X de polvo.
7. Cristal segun la reivindicacion 6, en el que el cristal presenta ademas unos picos a angulos de difraccion (20) de 19.46±0.20°, 24.14±0.20°, 25.56±0.20°, 31.34±0.20°, y 35.86±0.20° en la difraccion de rayos X de polvo.
8. Cristal segun la reivindicacion 4, en el que el cristal presenta unos picos a angulos de difraccion (20) de 10.76±0.20°, 14.76±0.20°, 21.24±0.20°, 22.92±0.20°, y 25.64±0.20° en la difraccion de rayos X de polvo.
9. Cristal segun la reivindicacion 8, en el que el cristal presenta ademas unos picos a angulos de difraccion (20) de 17.86±0.20°, 20.18±0.20°, 23.20±0.20°, 23.94±0.20°, y 28.44±0.20° en la difraccion de rayos X de polvo.
10. Cristal segun la reivindicacion 9, en el que el cristal presenta ademas unos picos a angulos de difraccion (20) de 17.48±0.20°, 20.90±0.20°, 21.66±0.20°, 35.50±0.20°, y 35.60±0.20° en la difraccion de rayos X de polvo.
11. Procedimiento para producir un cristal de un anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino, que comprende anadir o anadir gota a gota un disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas a una disolucion de acido N-acetilneurammico acuosa que contiene un compuesto que contiene metal alcalino y que presenta un pH de 3.0 a 9.0, para precipitar un cristal de un anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino, y recoger el cristal de un anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino de la disolucion acuosa.
12. Procedimiento de produccion segun la reivindicacion 11, en el que el anhidrato de N-acetilneuraminato de metal alcalino es una sal de sodio o una sal de potasio.
13. Procedimiento de produccion segun la reivindicacion 11 o 12, en el que el disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholes y cetonas es un disolvente seleccionado de entre alcoholes de C1-C6, acetona, metil etil cetona, y dietil cetona.
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