JPWO2016017677A1 - N−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
NeuAcは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、又は化学合成法等によって製造することができる。既知のNeuAcの結晶としては、2水和物(非特許文献1)及び無水和物(非特許文献2)の結晶が知られているが、当該結晶の溶解液は強酸性を示し、その溶解度は常温で100g/L程度と比較的小さい。さらに当該結晶およびその溶解液が次第に茶褐色に変色するなど、保存安定性についても問題があった。
このような状況において、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、NeuAcの中和塩の結晶が望まれていた。
(1)NeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶。
(2)アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、上記(1)に記載の結晶。
(3)アルカリ金属塩が、ナトリウム塩である、上記(1)に記載の結晶。
(4)アルカリ金属塩が、カリウム塩である、上記(1)に記載の結晶。
(5)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、11.30±0.20°、好ましくは±0.10°、14.60±0.20°、好ましくは±0.10°、19.80±0.20°、好ましくは±0.10°、21.70±0.20°、好ましくは±0.10°、および22.02±0.20°、好ましくは±0.10°にピークを有する、上記(3)に記載の結晶。
(6)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに11.12±0.20°、好ましくは±0.10°、19.16±0.20°、好ましくは±0.10°、24.62±0.20°、好ましくは±0.10°、25.70±0.20°、好ましくは±0.10°、および37.04±0.20°、好ましくは±0.10°にピークを有する、上記(5)に記載の結晶。
(7)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに19.46±0.20°、好ましくは±0.10°、24.14±0.20°、好ましくは±0.10°、25.56±0.20°、好ましくは±0.10°、31.34±0.20°、好ましくは±0.10°、および35.86±0.20°、好ましくは±0.10°にピークを有する、上記(6)に記載の結晶。
(8)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、10.76±0.20°、好ましくは±0.10°、14.76±0.20°、好ましくは±0.10°、21.24±0.20°、好ましくは±0.10°、22.92±0.20°、好ましくは±0.10°、および25.64±0.20°、好ましくは±0.10°にピークを有する、上記(4)に記載の結晶。
(9)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに17.86±0.20°、好ましくは±0.10°、20.18±0.20°、好ましくは±0.10°、23.20±0.20°、好ましくは±0.10°、23.94±0.20°、好ましくは±0.10°、および28.44±0.20°、好ましくは±0.10°にピークを有する、上記(8)に記載の結晶。
(10)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに17.48±0.20°、好ましくは±0.10°、20.90±0.20°、好ましくは±0.10°、21.66±0.20°、好ましくは±0.10°、35.50±0.20°、好ましくは±0.10°、および35.60±0.20°、好ましくは±0.10°にピークを有する、上記(9)に記載の結晶。
(11)pHが3.0〜9.0であるアルカリ金属含有化合物を含むNeuAcの水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、NeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法。
(12)アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、上記(11)に記載の製造法。
(13)アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒が、C1〜C6のアルコール、ならびにアセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれる溶媒である、上記(11)または(12)に記載の製造法。
本発明のNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶は、好ましくは、NeuAcのナトリウム塩またはカリウム塩の無水和物の結晶である。
NeuAcの結晶が無水和物の結晶であることは、後述の分析例に記載のカールフィッシャー法を用いて測定した水分含量が、1.0重量%以下、好ましくは0.95重量%以下、最も好ましくは0.9重量%以下であることにより確認することができる。
原子吸光法やICP発光分析法によって確認したアルカリ金属は、さらに該結晶中のアルカリ金属の含量を測定することによって、NeuAcの無水和物の1アルカリ金属塩の結晶であることを確認することができる。
また、NeuAcの無水和物の結晶が1カリウム塩の結晶であることは、該結晶中のカリウム含量が、11.3±1.0重量%、好ましくは11.3±0.5重量%、最も好ましくは11.3±0.3重量%であることにより確認することができる。
また、本発明の結晶としては、X線源としてCuKαを用いた粉末X線回折パターンが、図6〜8ならびに表8、11、および13に示す値で規定されるNeuAcカリウム塩・無水物の結晶を挙げることができる。なお、図6と表8、図7と表11、および図8と表13がそれぞれのNeuAcカリウム塩・無水和物の結晶の回折結果に対応する。
また、上記と同様にIR分析に供した場合、図9に示す赤外吸収スペクトルを示す結晶も、本発明のNeuAcカリウム塩・無水物の結晶として挙げることができる。
2.本発明のNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法
本発明のNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法は、pHが3.0〜9.0、好ましくは4.5〜8.5、最も好ましくは5.5〜7.5であるアルカリ金属含有化合物を含むNeuAcの水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする方法である。
NeuAcの水溶液に、結晶化に障害となる固形物が含まれる場合には、遠心分離、濾過またはセラミックフィルタ等を用いて固形物を除去することができる。また、NeuAcの水溶液に、結晶化に障害となる水溶性の不純物や塩が含まれる場合には、イオン交換樹脂等を充填したカラムに通塔する等により、水溶性の不純物や塩を除去することができる。
アルカリ金属としては、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムを挙げることができる。
アルカリ金属がナトリウムである場合、塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または単体ナトリウムを挙げることができ、中性塩としては、例えば、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、または塩化ナトリウムを挙げることができる。
アルカリ金属含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用してNeuAcの水溶液のpHを調整することにより、pHが3.0〜9.0、好ましくは4.5〜8.5、最も好ましくは5.5〜7.5であるアルカリ金属含有化合物を含むNeuAcの水溶液を取得することができる。
ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれるケトン類を、好ましくはアセトンを挙げることができる。
アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する時間としては、1〜48時間、好ましくは3〜30時間、最も好ましくは5〜20時間を挙げることができる。
種晶を添加する時間としては、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒の滴下または添加を開始してから、1〜5時間以内、好ましくは1〜4時間以内、最も好ましくは1〜3時間以内を挙げることができる。
熟成させるとは、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を一旦停止して、結晶を成長させることをいう。
NeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取する方法としては、特に限定されないが、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を挙げることができる。さらに母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、適宜、結晶を洗浄することができる。結晶洗浄に用いる溶液に特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、アセトン、n−プロパノール、イソプロピルアルコールおよびそれらから選ばれる1種類または複数種類を任意の割合で混合したものを用いることができる。
上記の製造法によって製造することができるNeuAcアルカリ金属塩・無水和物の結晶としては、例えば、X線源としてCuKαを用いた粉末X線回折パターンが、図1〜3ならびに表1、4、および6に示す値で規定される、NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶、および図6〜8ならびに表8、11、および13に示す値で規定されるNeuAcカリウム塩・無水物の結晶を挙げることができる。
[分析例]
(1)粉末X線回折
粉末X線回折装置(XRD)Ultima IV(リガク社製)を用い、測定は使用説明書に従って行った。
(2)溶解度の測定
NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶、NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶、または既知であるNeuAc2水和物の結晶を、各温度に調節した水に溶け残るまでそれぞれ添加し、十分な時間、撹拌保持した後、結晶を含まない上澄み液を採取し、以下のHPLC条件を用いて濃度を測定した。
ガードカラムShodex SUGAR SH-G φ6.0×50mm
カラム: SUGAR SH1011 φ8.0×300mm×2本直列
カラム温度:60℃
緩衝液:0.005mol/Lの硫酸水溶液
流速:0.6mL/min
検出器:UV検出器(波長210nm)
(3)カールフィッシャー法による結晶の水分含量の測定
MKA-510N/MKS-510N(京都電子工業社製)を用い、使用説明書に従って行った。
(4)ナトリウムまたはカリウム含量の測定
ICP発光分析装置ICPS-8100型(島津製作所製)を用い、使用説明書に従って行った。
(5)融点の測定
Melting Point M-565(BUCHI社製)を用い、使用説明書に従って行った。
(6)赤外分光(IR)分析
FTIR-8400型(島津製作所製)を用い、使用説明書に従って行った。
[参考例1]
NeuAcナトリウム塩の非結晶性アモルファスの取得
NeuAc無水和物の結晶1472.3gを水に溶解し、水酸化ナトリウムを用いてpHを6.74に調整し、NeuAcナトリウム塩含有水溶液4400mLとした。この水溶液の一部を凍結乾燥することで、白色の粉末を得た。当該粉末の粉末X線回折を測定したところ、X線回折ピークが確認されなかったことから、当該粉末は非結晶性アモルファスであるであることがわかった。
[参考例2]
NeuAcカリウム塩の非結晶性アモルファスの取得
NeuAc・2水和物の結晶89.6gを水に溶解し、水酸化カリウムを用いてpHを6.88に調整し、NeuAcカリウム塩含有水溶液800mLとした。この水溶液を凍結乾燥することで、白色の粉末を得た。当該粉末の粉末X線回折を測定したところ、X線回折ピークが確認されなかったことから、当該粉末は非結晶性アモルファスであるであることがわかった。
NeuAc無水和物の結晶1472.3gを水に溶解し、水酸化ナトリウムを用いてpHを6.74に調整し、4400mLとした。この水溶液を濃縮して2.0Lとし、得られた濃縮液のうち50mLを次の工程に供した。
当該50mLの濃縮溶液を40℃に維持しつつ、これに200mL(4倍量)のメタノールを8時間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。結晶スラリーを10℃まで冷却した後に当該結晶を濾取し、80%メタノール水溶液で洗浄した後、25℃で減圧乾燥させることにより、33.6gの結晶を得た。
以上より、当該結晶は、NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶の溶解度は、既知のNeuAc・2水和物結晶の溶解度に比べて大きく、溶解性に優れていることが示された。
NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶と、参考例1で取得したNeuAcナトリウム塩の非結晶性アモルファスについて、25℃、湿度66%雰囲気下における重量変化を比較した結果を表3に示す。
また、NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶の融点が187.5℃と、既知のNeuAcナトリウム塩・3水和物塩の100℃付近よりも高いことから、NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶は、高温条件下においても安定であることが示された。
実施例1で調整した濃縮溶液50mLを25℃に維持しつつ、これに12.5mLのエタノールを2時間かけて滴下添加した。実施例1で取得した結晶を種晶として添加し、結晶を析出させた。当該結晶を4時間かけて熟成させた後、40℃に昇温し、さらに137.5mL(最終添加量:3倍量)のエタノールを13時間かけて滴下添加した。結晶スラリーを10℃まで冷却して3時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、80%エタノール水溶液で洗浄した後、25℃で減圧乾燥させることにより、36.0gの結晶を得た。
当該結晶の各種物性を表5に示す。pHは、NeuAcナトリウム塩として100g/Lの水溶液を測定した。
実施例1で調整した濃縮溶液50mLを25℃に維持しつつ、これに200mL(4倍量)のメタノールを8時間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。結晶スラリーを10℃まで冷却した後に当該結晶を濾取し、80%メタノール水溶液で洗浄した後、25℃で減圧乾燥させることにより、32.7gの結晶を得た。
NeuAcナトリウム塩・無水和物の結晶、及び既知のNeuAc・2水和物結晶について、60℃密閉系で保存した場合の着色度を比較した結果を表7に示す。着色度は、透過率T%430nm=100×10-A (A=Abs:430nm、1cm)で表した。
NeuAc2水和物の結晶1451gを水に溶解し、水酸化カリウムを用いてpHを6.87に調整し、2.9Lとした。この水溶液を濃縮して1.9Lとし、得られた濃縮液のうちの250mLを次の工程に供した。
当該250mLの濃縮溶液を20℃に維持しつつ、750mL(3倍量)のメタノールを1時間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。当該結晶を濾取し、75%メタノール水溶液で洗浄した後、25℃で減圧乾燥させることにより、144.7gの結晶を得た。
以上より、当該結晶は、NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶の溶解度は、既知のNeuAc・2水和物結晶の溶解度に比べて大きく、溶解性に優れていることが示された。
NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶と、参考例2で取得したNeuAcカリウム塩の非結晶性アモルファスについて、25℃、湿度66%雰囲気下における重量変化を比較した結果を表10に示す。
また、NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶の融点が174.6℃と、既知のNeuAcナトリウム塩・3水和物塩の100℃付近よりも高いことから、NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶は、高温条件下においても安定であることが示された。
NeuAc2水和物の結晶1145gを水に溶解した後に、水酸化カリウムを用いてpHを6.95に調整した後、濃縮して1.5Lとし、得られた濃縮溶液の40mLに20mLの水を加えて得られた溶液のうちの50mLを次の工程に供した。
当該50mLの溶液を40℃に維持しつつ、60mLのエタノールを2時間かけて滴下添加した。実施例4で取得した結晶を種晶として添加し、結晶を析出させた。当該結晶を6時間熟成させた後、さらに140mL(最終添加量:4倍量)のエタノールを12時間かけて滴下添加した。結晶スラリーを10℃まで冷却して3時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、80%エタノール水溶液で洗浄した後、25℃で減圧乾燥させることにより、25.9gの結晶を得た。
当該結晶の各種物性を表12に示す。pHは、NeuAcカリウム塩として100g/Lの水溶液を測定した。
実施例5で調整した濃縮溶液50mLを50℃に維持しつつ、150mLのメタノールを1時間かけて滴下添加した。実施例4で取得した結晶を種晶として添加し、結晶を析出させた。当該結晶を1時間かけて熟成させた後、さらに50mL(最終添加量:4倍量)のメタノールを10時間かけて滴下添加した。結晶スラリーを10℃まで冷却して3時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、80%メタノール水溶液で洗浄した後、25℃で減圧乾燥させることにより、34.3gの結晶を得た。
NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶、及び既知のNeuAc・2水和物結晶について、60℃密閉系で保存した場合の着色度を比較した結果を表14に示す。着色度は、透過率T%430nm=100×10-A (A=Abs:430nm、1cm)で表した。
図10において、◆は、NeuAcカリウム塩・無水和物の結晶を示し、◇は、NeuAc・2水和物結晶を示す。
Claims (13)
- N−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶。
- アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項1に記載の結晶。
- アルカリ金属塩が、ナトリウム塩である、請求項1に記載の結晶。
- アルカリ金属塩が、カリウム塩である、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、11.30±0.20°、14.60±0.20°、19.80±0.20°、21.70±0.20°、および22.02±0.20°にピークを有する、請求項3に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに11.12±0.20°、19.16±0.20°、24.62±0.20°、25.70±0.20°、および37.04±0.20°にピークを有する、請求項5に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに19.46±0.20°、24.14±0.20°、25.56±0.20°、31.34±0.20°、および35.86±0.20°にピークを有する、請求項6に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、10.76±0.20°、14.76±0.20°、21.24±0.20°、22.92±0.20°、および25.64±0.20°にピークを有する、請求項4に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに17.86±0.20°、20.18±0.20°、23.20±0.20°、23.94±0.20°、および28.44±0.20°にピークを有する、請求項8に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに17.48±0.20°、20.90±0.20°、21.66±0.20°、35.50±0.20°、および35.60±0.20°にピークを有する、請求項9に記載の結晶。
- pHが3.0〜9.0であるアルカリ金属含有化合物を含むN−アセチルノイラミン酸の水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりN−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からN−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、N−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法。
- アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項11に記載の製造法。
- アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒が、C1〜C6のアルコール、ならびにアセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれる溶媒である、請求項11または12に記載の製造法。
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