RU2396077C1 - ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2396077C1 RU2396077C1 RU2009115583/15A RU2009115583A RU2396077C1 RU 2396077 C1 RU2396077 C1 RU 2396077C1 RU 2009115583/15 A RU2009115583/15 A RU 2009115583/15A RU 2009115583 A RU2009115583 A RU 2009115583A RU 2396077 C1 RU2396077 C1 RU 2396077C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- water
- dihydroquercetin
- filtering
- inclusion complex
- Prior art date
Links
Abstract
Использование: относится к области медицины. Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрин характеризуется молярным соотношением указанных компонентов 1:1. Проводят взаимодействие природного дигидрокверцетина с β-циклодекстрином в водной деионизированной среде при кипячении, фильтрование полученного продукта, его кристаллизацию посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживание до полной кристаллизации, декантирование маточного раствора, промывку образованных кристаллов водой, их фильтрование и вакуумную сушку. Изобретения позволяют реализовать - указанное назначение. 2 н.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к созданию новых форм применения лекарственных препаратов, в частности, касается водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином, обладающего P-витаминозной, капиляропротекторной, антирадикальной, гепатопротекторной и другими видами активности и способа его получения.
Известно, что дигидрокверцетин (ДГК) не токсичен и в отличие от ближайшего структурного аналога кверцетина полностью лишен канцерогенного (мутагенного) действия (Huang M.T., Wood A.W., Newmark H.L. et al. // Carcinogenesis. 1983. V.4. N12. P.1631-1637).
В настоящее время дигидрокверцетин применяется в медицинской практике согласно «Реестру лекарственных средств» только при бронхолегочных заболеваниях и при ишемической болезни сердца как вспомогательное антиоксидантное, регенерирующее и противоотечное средство.
Ограниченное медицинское применение ДГК связано с незначительной растворимостью данного флавоноида в воде, что является препятствием для его широкого применения.
Таким образом, создание водорастворимой формы дигидрокверцетина является в настоящее время актуальной задачей.
Впервые авторами установлено, что дигидрокверцетин может легко взаимодействовать с β-циклодекстрином с образованием нового вещества - водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина.
В данном изобретении предлагается новое водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином - дигидрокверцетино-β-циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1.
Известно, что β-циклодекстрины (β-СД) являются нетоксичными природными соединениями применяемыми в фармокологии, пищевой и парфюмерной промышленности (Uekama К., Hirayama F., Irie Т. // Chem. Rev. 1998. V.98. N5. P.2045-2076; Davis M.E., Brewster V.E. // Nature Rev. 2004. V.3. P.1023-1035).
Известны способы получения дигидрокверцетина из природного сырья, например RU 2233858, 2004, RU 2288582, 2006, RU 2318528, 2008, 2003, RU 2330677, 2008.
Однако получаемый при этом дигидрокверцетин обладает незначительной растворимостью в воде. Отсутствие хорошей растворимости свободного ДГК в воде и физиологическом растворе препятствует его усвоению организмом при пероральном приеме.
Задачей изобретения является также создание способа получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином - дигидрокверцетино-β-циклодекстрина.
Поставленная задача достигается описываемым способом получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином - дигидрокверцетино-β-циклодекстрина путем взаимодействия природного дигидрокверцетина с β-циклодекстрином в деионизированной воде при кипячении, фильтрования полученного продукта, его кристаллизации посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживания до полной кристаллизации, декантирования маточного раствора, промывки образованных кристаллов водой, их фильтрования и вакуумной сушки.
Получаемый технический результат заключается в получении водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина высокой чистоты, с повышенной биологической активностью.
Известно использование β-циклодекстрина при выделении индивидуальных энантиомеров дигидрокверцетина (RU 2308267, 2007, RU 2317093, 2008). При этом вопрос о создании дигидрокверцетина водорастворимой формы в данных патентах не затрагивается.
Описываемый изобретением процесс получения соединения включения ДГК с β-циклодекстрином протекает по следующей схеме:
Синтезированное новое вещество - водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином (дигидрокверцетино-β-циклодекстрин), которое представляет собой соединение включения дигидрокверцетина в β-циклодекстрин, обладает общей формулой C57H82O42·9H2O и соответствующей структурной единицей (без указания молекул воды), полученной методом рентгеноструктурного анализа:
Строение нового соединения подтверждено методами РСА, термогравиметрии (температура разложения 241-245°C), ЯМР13 С спектроскопии (ДМСО-d6), δ, м.д.: «хозяин»: 59,9 (C6), 72,0 (C3), 72,4 (C5), 7,0 (C2), 81,5 (C4), 101,9 (C1); «гость»: 71,6 (C3), 83,1 (C2), 95,0 (С8), 96,1 (C6), 100,5 (C10), 115,2 (C5'), 115,7 (С2'), 119,5 (С6'), 128,2 (С1'), 145,0 (С4'), 145,8(С3'), 162,7 (С9), 163,4 (С5), 166,8 (С7), 197,9 (С4), и элементного анализа синтезированного соединения: найдено, %: С 42,89; Н 6,21 для C57H82O42·9H2O. Вычислено, %: С 42,75; Н 6,25.
Указанное соединение включения устойчиво при хранении, обладает повышенной водорастворимостью и, как следствие, пролонгированным действием в организме и устойчивостью при транспортировке в кровяном русле.
Установлено, что растворимость в воде выделенного супрамолекулярного соединения по сравнению со свободным ДГК (0,3 г/л) и свободным β-циклодекстрином (18,5 г/л) заметно увеличивается и составляет (53,2 г/л).
Полученное соединение включения было изучено на сравнительную со свободным дигидрокверцетином скорость диффузии (проникновения) через бислой стандартных двухслойных липосом из яичного лецитина, являющихся хорошей моделью клеточных мембран. Установлено, что «невключенный» (индивидуальный) ДГК сильно связывается с мембранами и внутрь клеток практически не поступает. В то же время дигидрокверцетино-β-циклодекстрин в течение нескольких часов дозированно поступает в клетки, то есть является препаратом пролонгированного действия.
Наиболее показательным способом исследования проницаемости ДГК через биомембраны является определение его содержания в крови после перорального введения в желудок в виде пищевой добавки. Через 2,5-3 часа после введения непосредственно ДГК и его комплекса с β-циклодекстрином в плазме крови крыс был обнаружен ДГК только в случае использования препарата дигидрокверцетино-β-циклодекстрина. Таким образом, введение указанного комплекса обеспечивает эффективное проведение ДГК в кровяное русло.
При введении индивидуального флавоноида - дигидрокверцетина в желудок крыс последний накапливается в их печени и при большой концентрации может вызывать аллергию и другие виды токсикации. В то же время препарат дигидрокверцетино-β-циклодекстрин в печени не накапливается и не вызывает побочного токсического действия.
Таким образом, использование водорастворимого комплексного соединения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина более перспективно в медикаментозном аспекте, чем использование индивидуального ДГК.
Процесс получения описываемого соединения проводят в среде деионизированной воды с использованием стехиометрических количеств очищенного природного дигидрокверцетина (1 моль) и β-циклодекстрина (1 моль). После кипячения горячую реакционную смесь фильтруют через стеклянный фильтр и медленно, постепенно, в монотонном режиме охлаждают со скоростью охлаждения 0,5-2,0 град/мин, в стерильной посуде в присутствии водоотнимающего средства, в результате чего начинается процесс кристаллизации. После чего осуществляют выдержку до завершения процесса кристаллизации (до полной кристаллизации). При этом процесс кристаллизации проводят в условиях полного покоя. Использование указанного режима диктуется необходимостью поддерживания большей скорости роста кристаллов по отношению к скорости образования зародышей кристаллов. В этих условиях образуется крупнокристаллическое комплексное соединение включения ДГК в β-СД, а именно препарат дигидрокверцетино-β-циклодекстрин. Затем растворитель удаляют декантацией, кристаллы промывают минимальным количеством охлажденной воды, отфильтровывают и проводят двухстадийную вакуумную сушку, а именно сушат последовательно в вакууме водоструйного и масляного насосов. При этом получают комплекс типа «гость-хозяин» с выходом 82% и более.
Изобретение иллюстрируется примером, не ограничивающим его.
Пример. К раствору 1,24 г (1 ммоль) гексагидрата β-циклодекстрина в 15 мл горячей деионизированной воды прибавляют при перемешивании и нагревании раствор 0,35 г (1 ммоль) тригидрата дегидрокверцетина в 15 мл деионизированной воды. Раствор кипятят 5-7 минут, фильтруют через предварительно прогретый или обогреваемый стеклянный фильтр (фильтр Шотта) в горячую колбу и помещают в эксикатор, предварительно продезинфецированный ультрафиолетом, на кристаллизацию. Кристаллизацию проводят посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства (пятиокись фосфора). Выдерживают двое суток, затем маточный раствор декантируют, полученные кристаллы комплекса включения промывают охлажденной очищенной водой (2 раза по 10 мл). Затем проводят вакуумную сушку водоструйным насосом (10-12 мм рт. ст.) в течение 8 часов при температуре 25°C и в вакууме масляного насоса (1-2 мм рт. ст.) в течение 5 часов при 45-50°C (баня). Выход составляет 1,39 г (82%).
Строение полученного нового соединения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина подтверждено методами РСА, термогравиметрии, ЯМР13С спектроскопии.
Растворимость в воде выделенного соединения составляет 53,2 г/л.
Полученный продукт может быть использован для получения растворов для вливаний, инъекций, порошков для инъекций, жидкостей для орального введения, сиропов, таблеток, гранул, диспергируемых таблеток и других форм.
Claims (2)
1. Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином-дигидрокверцетино-β-циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1.
2. Способ получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином дигидрокверцетино- β-циклодекстрина путем взаимодействия природного дигидрокверцетина с β-циклодекстрином в деионизированной воде при кипячении, фильтрования полученного продукта, его кристаллизации посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживания до полной кристаллизации, декантирования маточного раствора, промывки образованных кристаллов водой, их фильтрования и вакуумной сушки.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009115583/15A RU2396077C1 (ru) | 2009-04-27 | 2009-04-27 | ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009115583/15A RU2396077C1 (ru) | 2009-04-27 | 2009-04-27 | ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2396077C1 true RU2396077C1 (ru) | 2010-08-10 |
Family
ID=42698907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009115583/15A RU2396077C1 (ru) | 2009-04-27 | 2009-04-27 | ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2396077C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2498801C1 (ru) * | 2012-08-14 | 2013-11-20 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Раствор стабилизированного дигидрокверцетина |
| RU2530886C1 (ru) * | 2013-06-24 | 2014-10-20 | Государственное бюджетное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан" | Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием |
| RU2545905C1 (ru) * | 2013-12-16 | 2015-04-10 | Гарри Захарович Казиев | Водорастворимая фармацевтическая композиция l-аргинин-дигидрокверцетин и способ ее получения |
| RU2578473C2 (ru) * | 2014-06-09 | 2016-03-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Средство, обладающее противовоспалительной и антиоксидантной активностью |
| RU2713113C1 (ru) * | 2019-04-22 | 2020-02-03 | Колесник Алексей Юрьевич | Премикс для пищевых продуктов и фармацевтических препаратов |
| CN117122537A (zh) * | 2023-08-30 | 2023-11-28 | 稻田天然医药科技(广州)有限公司 | 一种去屑止痒组合物及其制备方法和应用 |
-
2009
- 2009-04-27 RU RU2009115583/15A patent/RU2396077C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2498801C1 (ru) * | 2012-08-14 | 2013-11-20 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Раствор стабилизированного дигидрокверцетина |
| RU2530886C1 (ru) * | 2013-06-24 | 2014-10-20 | Государственное бюджетное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан" | Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием |
| RU2545905C1 (ru) * | 2013-12-16 | 2015-04-10 | Гарри Захарович Казиев | Водорастворимая фармацевтическая композиция l-аргинин-дигидрокверцетин и способ ее получения |
| RU2578473C2 (ru) * | 2014-06-09 | 2016-03-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Средство, обладающее противовоспалительной и антиоксидантной активностью |
| RU2713113C1 (ru) * | 2019-04-22 | 2020-02-03 | Колесник Алексей Юрьевич | Премикс для пищевых продуктов и фармацевтических препаратов |
| CN117122537A (zh) * | 2023-08-30 | 2023-11-28 | 稻田天然医药科技(广州)有限公司 | 一种去屑止痒组合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2396077C1 (ru) | ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| TW201309704A (zh) | 苯並二氮雜呯衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的製備方法和醫藥用途 | |
| CN102993179B (zh) | 一种高纯度雷贝拉唑钠的制备方法 | |
| JPS61263969A (ja) | アスコルビン酸誘導体含有製剤 | |
| CN102367254B (zh) | 一种更为稳定的多索茶碱化合物及药物组合物 | |
| CZ304591B6 (cs) | Fotosenzibilizátor a způsob jeho přípravy | |
| CN102020609A (zh) | 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法 | |
| CN104163801B (zh) | 一种依达拉奉化合物 | |
| CN104826124A (zh) | 一种白杨素与胺类环糊精的包合物 | |
| JP7144320B2 (ja) | ３－ヒドロキシイソ吉草酸アミノ酸塩の結晶及びその製造方法 | |
| CN103191051B (zh) | 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法 | |
| CN101347412A (zh) | 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法 | |
| CN104211757A (zh) | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺新晶型及其制备方法 | |
| EP4221723A1 (en) | Methods of preparing iron complexes | |
| JP2021080284A (ja) | ３−ヒドロキシイソ吉草酸の一価カチオン塩の結晶および該結晶の製造方法 | |
| RU2509760C2 (ru) | ВОДОРАСТВОРИМЫЙ МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ВКЛЮЧЕНИЯ ВОССТАНОВЛЕННОЙ ФОРМЫ КОЭНЗИМА Q10 В β-ЦИКЛОДЕКСТРИНЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕПАРАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Gorodetskii et al. | Synthesis and hypoglycemic activity of Bis (L-malato) oxovanadium (IV) | |
| JP5695800B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の塩の結晶形ｉ、及びその製造方法並びにその応用 | |
| CN102408375B (zh) | 奥扎格雷钠化合物 | |
| JP2006525240A5 (ru) | ||
| CN102731430B (zh) | 非布司他的晶型和其制备方法以及应用 | |
| CN104402894A (zh) | 3-(1-烷氧乙基)二氢卟吩e6类似物的金属络合物及其制备方法和应用 | |
| CN103304424A (zh) | 一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂 | |
| RU2536425C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления | |
| TW404833B (en) | A method of producing calcium pyruvates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120428 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150620 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160428 |