JPS61263969A - アスコルビン酸誘導体含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、循環系機能障害予防改善剤として有用なアス
コルビン酸誘導体、その製造法および製剤に関する。

従来の技祢り 成人に多い心臓、脳、腎臓などの病気は、基礎病変とし
て虚血状態によって引き起こされる細胞や組織の障害と
死が主因であり、血流停止によるエネルギー源供給がと
だえることにある。たとえば、虚血性心疾患、脳虚血障
害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍などは高度文明
社会と高齢化社会の進展に伴い、それらの罹患率の」二
昇と共に先進国における死亡率の主因となってきている
。

最近、虚血性組織における病変の進展（すなわち、細胞
機能の低下、障害、破壊、壊死など）に活性酸素種ある
いは活性有機ラジカル種が大きな役割＝８− を占めていることが明らかにされてきた［Ｉ。

Ｆ　ｒｉｄｏｖｉｃｈ、アニュアル・レビュー・オフ・
ファーマコロジ−・アンド・トキシコロジ−（Ａ　ｎｎ
ｕａｌＲｅｖｉｅｗ　　ｏｒＰ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ　　ａｎｄ　　Ｔ　ｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）２３、　２
３９（］　９８３）；Ｊ、Ｍ、ＭｃＣｏｒｄ、ザ・ニュ
ーイングランド・ジャーナル・オフ・メディシン（Ｔ　
ｈｅ　　Ｎ　ｅｗ　　Ｅ　ｎｇｌａｎｄ　　Ｊ　ｏｕｒ
ｎａｌ　　ｏｆＭｅｄｉａｌｎｅ）、３１２，１５９（
＋　９８５）；に、　Ｐ。

Ｂｕｒｔｏｎ、Ｊ、　Ｍ、　ＭｃＣｏｒｄ、　　ａｎｄ
　　Ｇ、　Ｇｈａｉ。

アメリカン・ジャーナル・オフ・フイジオロジー（Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ）、旦６、Ｈ７７６（１９８４）］。生体
における活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種として
はスーパーオキサイドアニオンラジカル（０工）、水酸
化ラジカル（・ＯＨ）、−重積酸素（’Ｏｘ）、過酸化
ラジカル（ＲＯＯ・）などが考えらでいる。とりわけｏ
Ｈの生体内における生成とこれに引きつづいて起こる活
性酸素種の細胞または組織障害との関係は重大な意味を
含んでいる。特に、虚血病変部位における虚血再潅流あ
るいは虚血後の組織障害の本質的な要因としてＯＴの過
剰ｔＩ生成は重大な意義を持っていると考えられろ。

虚血再潅流あるいは虚血後の組織障害の保護あるいは改
善に０１を効果的にまたは特異的に消去するスーパーオ
ギザイド・ディストターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　−
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）の作用が効果的であることが知ら
れている［Ｄ　、　Ｎ　、　Ｇ　ｒａｎｇｅｒ、　　Ｇ
　。

Ｒｕｔｉｌｉ、Ｊ　、　Ｍ、　ＭｃＣｏｒｄ、ガストＯ
エンテａａジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）
、　８１　、２２　（１９８１）］。

また、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システィ
ン、還元型クルタデオンなどの化合物はフリーラジカル
の消去作用を有し、これら化合物は、ある疾病状態にお
いてフリーラジカルが関与すると予想される組織障害を
予防することができるとされている［　Ｉ　、　Ｆ　ｒ
ｉｄｏｖｉｃｈ、ザイエンス（Ｓ　＋ｊｅｎｃｅ）、１
Ｗ上、８７５（１９７８）］。

本発明者らは、生体組織障害に活性酸素種および有機ラ
ジカルが極めて重要な役割を示すとするこれまでの基礎
的研究に立脚し、」−述したフリーラジカル消去剤より
強力で、薬理学的にも製剤学的にも優れた新しいタイプ
の活性酸素種および有機ラジカル消去を目的とした薬剤
の探索研究を行ってきた。その結果、試験管内実験およ
び種々の疾患動物実験モデルにおいて２−〇−置換アス
コルビン酸誘導体およびその同族誘導体がアスコルヒン
酸、α−トコフェロールなどに比較してさらに強力な活
性酸素種および有機ラジカルの消去作用を示し、低用量
で虚血性心および脳機能障害や腎障害を抑制することを
見い出し、これらの知見に基づいてさらに研究した結果
、本発明を完成した。

本発明は、（１）一般式 「式中、Ｒ１は分子量１５以上７００までの有機残基を
、Ｒ２は水素または水酸基を、Ｒ３は水素、アシル基、
置換されていてもよいホスボッ基またはスルホ基をそれ
ぞれ示す。Ｒ３とＲ２の水酸基とがアセタール残基また
はケタール残基を形成していてもよい。］で表わされる
アスコルビン酸誘導体および同族体またはその塩を含有
する循環系機能障害予防改善剤。

（２）一般式 ［式中、Ｒ１は分子ｉ１５以上７００までの有機残基で
あり、Ｒ２は水素または水酸基であり、Ｒ３は水素、ア
ンル基１置換されていてもよいホスホノ基またはスルホ
基であって、Ｒ３とＲ２の水酸基とがアセタール残基ま
たはケタール残基を形成していてもよい。但し、Ｒ２が
水酸基でＲ３が水素のとき、Ｒ＋は置換基を有するベン
ジル、フェナシル、シクロアルキルメチルおよび水酸基
もしくはベンジルオキシで置換されたＣ　ｌ−２２アル
キルを除く分子量１５以上４００までの有機残基以外の
基である。］で表わされるアスコルビン酸誘導体および
その塩。

（３）一般式 ［式中、Ｒ１は置換基を有するベンジル、フェナシル、
シクロアルキルメチルおよび水酸基もしくはベンジルオ
キシで置換されたＣ、−２２アルキルを除く分子量１５
以上４００までの有機残基以外の基を、Ｒ′は加水分解
反応または還元反応により離脱し得る基を、Ｘは２つの
水素、アセタール残基またはケタール残基をそれぞれ示
す。］で表わされる化合物を加水分解反応に付すかまた
は酸性加水分解反応後、還元反応に付すことを特徴とす
る一般式 ％式％ Ｌ式中、Ｒ１は」１記と同意義を示す。］で表わされる
アスコルビン酸誘導体の製造法、および（４）一般式 １式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義を有する。」で
表わされるアスコルビン酸誘導体をアシル化反応または
リン酸化反応に付し、アシル化反応を行なった場合には
必要によりアシル基転移反応あるいはアシル基除去反応
に付すことを特徴とする一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する。

Ｒ５はアシル基またはホスホノ基を示す。］で表わされ
るアスコルビン酸誘導体の製造法。

（５）一般式 ％式％ １式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義を有する。

Ｒ６は、アセタール残基、ケタール残基または０−８〈
　基を示す。］で表わされる化合物を脱水反応にイ」シ
、ついで還元反応および必要により加水分解反応に付す
ことを特徴とする一般式［式中、Ｒ１は前記と同意義を
有する。］で表わされろアスコルビン酸誘導体の製造法
、および（６）一般式 ［式中、Ｒ１は上記と同意義を有する。］で表わされる
ア・スコルビン酸誘導体をアセタール化またはケタール
化反応に付すことを特徴とする一般式［式中、Ｘ′はア
セタール残基またはケタール残基を示す。Ｒ１は上記と
同意義を有する。］で表わされるアスコルビン酸誘導体
の製造法である。

上記一般式において、Ｒ１で表わされる分子量１５以１
７００までの有機残基としては、たとえば置換基を有し
ていてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基が挙げら
れる。

該公刊１５以１７００までの置換基を有して＝１６− いてもよい直鎖状または分岐状のアルキル基におけるア
ルキル基としては、炭素数１ないし２２のものが好まし
く、さらに９ないし２０のものが好ましく、とりわ＋Ｊ
−１４ないし２０の直鎖状のものが好ましい。その例と
しては、たとえばメチル。

エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキンル、ｎ−ヘプチル
。

ｎ−オクヂル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシ
ル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデソル、ｎ−テ）・ラブシ
ル。

ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシ
ル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコン
ル、ｎ−ヘネイコシル、ｎ−トコシルなどが挙げられる
。

上記の分子量１５以上７００までの置換基を有している
場合の直鎖状または分枝状のアルキル基におけるメチレ
ン基の数は、ｌないし２２のものが好ましい。

上記アルキル基の置換基としては、たとえば置換基を有
していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミ
ノ基１置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換
基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換基を有
していてもよいビニル基、置換基を有していてもにいエ
チニル基。置換基を有していてもよいシクロアルキル基
、置換基を有していてもよいアリール（ａｒｙｌ）基、
置換基を有していてもよい異項環基。

［式中、Ｒ７はメチル基、メトキシ基または２つのＲ７
で−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ＝　ＣＨ−基を形成している場
合を、Ｒ８は置換基を有していてもよいフェニル、ナフ
チル、チェニル、ピリジル基をそれぞれ示す。］などが
挙げられる。

該置換基を有していてもよい水酸基としては、式 ［式中、Ｒ９は水素、Ｃｌ−３のアルキルまたはフェニ
ルを示す。コで表わされる基が、該置換基を有していて
もよいアミノ基としては、式 ［式中、ＲＩＯおよびＲ”は同一または異なって水素、
Ｃ，、のアルキル、フェニルまたはｐ−ヒドロキンフェ
ニルをそれぞれ示す。］で表わされる基が、該置換基を
有していてもよいカルボキシル基としては、式 ％式％ ［式中、Ｒ１２は水素、Ｃ，、、−、、のアルキルまた
はフェニルを示す。］で表わされる基が、該置換基を有
していてもよいアミノカルボニル基としては、式％式％ ［式中、Ｒ１３は水素、Ｃ，−３のアルキル、フェニル
またはｐ−ヒドロキシフェニルを示す。］で表わされる
基が、該置換基を有していてもよいビニル基としては、
式 ［式中、Ｒ′４およびＲ′５は、同一または異なって、
水素、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、３−ピリジル
または３．４−メチレンジオキシフェニルを示す。］で
表わされる基が、該置換基を有していてもよいエチニル
基としては、式 ％式％ ［式中、Ｒ”は水素またはＣ１−８のアルキルを示す。

］で表わされる基が、それぞれ挙げられる。

該置換基を有していてもよいシクロアルキル基における
シクロアルキル基としては、Ｃ３−６のものが好ましく
、その例としては、たとえばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンデルまたはシクロヘキシルなどが挙げ
られる。該シクロアルキルは、１〜３個の置換基を有し
ていてもよく、該置換基としてはたとえばカルボキシル
、水酸基またはＣ１−６のアルキルなどが挙げられる。

該置換基を有していてもよいアリール基としては、式 ［式中、Ｉ’（１７，Ｒ１８およびＲＩＯは、同一また
は異なって、水素、Ｃ，、のアルキル、Ｃ，、のアルコ
キシ、ハロゲン、エトキシカルボニルエテニル、フェニ
ル。

カルボキシル、カルボキシメチルまたは１−カルボキシ
エチルを示す。］で表わされる基、または１〜３個のＣ
３−３のアルキル、Ｃ，−３のアルコキシ、ハロゲン、
カルボキシ、アセチルで置換されていてもよいナフチル
が挙げられる。

」１記Ｃ３−８のアルキルとしては、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル。

イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げら
れる。

上記Ｃ１−３のアルキルとしては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。

上記Ｃｌ−３のアルコキシとしては、たとえばメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙
げられる。

上記ハロゲンとしては、たとえば塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素などが挙げられる。

該置換基を有している水酸基の具体例としては、たとえ
ばメトキン、エトキン、プロボギシ、イソプロポキンな
どＣ１−３アルコキンおよびフェノキシなとが挙げられ
る。該置換基を有しているアミノ基の具体例としては、
たとえばメチルアミノ１ジメヂルアミノ、エヂルアミノ
、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどモノＣ３−
３もしくはジＣ４−３アルキル置換アミノやフェニルア
ミノ、ｐ−ヒドロキンフェニルアミノなどが挙げられる
。該置換基を有しているカルボキシル基の具体例として
は、たとえばメトキンカルボニル、エトキンカルボニル
、フェノギシカルポニルなどが挙げられる。該置換基を
有しているアミノカルボニル基の具体例としては、たと
えばメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニ
ル。イソプロピルアミノカルボニル、ツー［ニルアミノ
カルボニル、ｐ−ヒドロキンフェニルアミノカルボニル
などが挙げられる。

該置換基を有しているビニル基の具体例としては、たと
えばプロピニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、
ヘプテニル、１．１−ジフェニルエチニル。

■−フェニルー１−（３−ピリジル）エチニル、１−フ
ェニル−１−（２−チェニル）エチニルなどが挙げられ
る。該置換基を有しているエチニル基の具体例としては
、たとえばメチルエチニル、エチルエチニル、ｎ−ペン
チルエチニルなどが挙げられる。該置換基を有してもよ
いシクロアルキル基の具体例としては、たとえばシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｌ−カル
ボキシシクロプロビル、２−カルボキシシクロプロビル
、ｌ−カルボキシソクロペンチル、ｌ−カルボキンシク
ロヘキシル、４−カルボキンシクロヘキシルなどが挙げ
られる。該置換基を有していてもよいアリール基の具体
例としては、たとえばフェニル、■−または２−ナフチ
ル、２−，３−または４−モノメチルフェニル、２−．
３−または４−モノメトキシフェニル、２−、ｌ−また
は４−モノメトキシフェニル、ｌ−，３−または４−モ
ノハロゲノフェニル（但しハロゲン原子としては塩素、
臭素、弗素の各原子を示す。）、２．３−メチレンジオ
キシフェニル、３．４−ジメチルフェニル、３．４−ジ
メトキシ＝２３＝ フェニル、４−（エトキシカルボニルエチニル）フェニ
ル、４−イソプロピルフェニル、４−メトキシカルボニ
ルフェニル、３，４．５−トリメチルフェニル、３，４
．５−トリメトキシフェニル、４−ビフェニル、４−カ
ルボキシフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４
−（１−カルボキシメチル）フェニルなどが挙げられる
。また該置換基を有していてもよい異項環基の具体例と
しては、たとえば２−１３−あるいは４−ピリジル、２
−あるいは３−チェニル、モルホリノ、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、４−フェニルピペラジニ
ル、４−（ｐ−フロロフェニル）ピペラジニル、４−ジ
フェニルメチルピペラジニル、４−（ｐ−メトキシフェ
ニル）ピペラジニルなどが挙げられ、これらは１〜３個
の置換基を有していてもよく、該置換基としては、たと
えばＣ１−３アルキル、カルボキシル。

水酸基、フェニル、ハロゲン、カルボキシメチル、ベン
ゾイルなどが挙げられる。

上記一般式において、Ｒ１表わされる分子量７２以ｊニ
ア００までの有機残基としては、たとえば−２４＝ 置換基を有していてもよい直鎖状または分枝状のアルキ
ル基が挙げられる。

該分子量７２以上７００までの置換基を有していてもよ
い直鎖状または分枝状のアルキル基におけるアルキル基
としては、炭素数６ないし２２のものが好ましく、さら
に１１ないし２０のものが好ましい。その例としては、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デンル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−
トリデンル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ
−ヘキザデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル
、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル、ｎ−ヘネイコシル
、ｎ−トコシルなどが挙げられる。

上記の分子量１５以上７００までの置換基を有している
場合の直鎖状または分枝状のアルキル基におけるメチレ
ン基の数は、１ないし２２のものが好ましい。

該分子量７２以上７００までの置換基を有していてもよ
い直鎖状または分枝状のアルキル基における置換基とし
ては、上記分子量１５以上７００までの置換基を有して
いてもよい直鎖状または分枝状のアルギル基にお０る置
換基と同様のものが挙げられる。

上記一般式においてＲ３およびＲ５で表わされるアシル
基は、炭素数１ないし２２の直鎖または分枝の脂肪酸、
置換されていてもよい安息香酸、置換されていてもよい
ヂエニル酢酸、置換されていてもよいフェニル酢酸、ジ
カルボン酸１式（式中、Ｒ７とＲ８は前記と同意義を、
ｍ、は１または２を、ｍ、ｉ：ｉ２から８の整数を示す
。）などのカルボン酸から導びかれるアシル基または置
換されていてもよいアミノカルボニル基が挙げられる。

咳脂肪酸としては、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、吉草酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸
、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、ト
リデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘギザ
デカン酸、ｌ＼ブタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデ
カン酸、エイコ酸、イソプロピオン酸などＣ１−７゜脂
肪酸が挙げられる。該置換されてもよい安息香酸の置換
基としては、たとえばＣ１−３のアルギル、Ｃ，、、の
アルコキン、メチレンジオキシ、ハロゲンなどが挙げら
れる。該置換されていてもよい２−または３−チェニル
酢酸の置換基としては、たとえばＣ８−３のアルキルが
挙げられる。該置換されていてもよいフェニル酢酸の置
換基としては、たとえばＣ８−３のアルギル、Ｃｌ−３
のアルコギシ、メヂレンジオキシ、ハロゲンなどが挙げ
られる。該Ｒ１７の置換されていてもよいフェニル基、
チェニル基またはナフチル基の置換基としては、たとえ
ばＣ１−３のアルキル＋ＣＩ　３のアルコキン、メチレ
ンジオキシ、ハロゲンなどが挙げられる。

該置換されていてもよいアミノカルボニル基の置換基と
しては、モノまたはジ置換されていてもよいＣ１−６の
低級アルキル基またはモノフェニル基が挙げられる。該
低級Ｃ１−６の低級アルキルとしでは、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル１イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ｎ−ペンチル。

ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。該置換基としては、た
とえばフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリルな
どが挙げられる。

ジカルボン酸から導かれるアシル基としては、モノエス
テル体のものが挙げられる。該ジカルボン酸の例として
は、たとえばマロン酸、コハク酸。

グルタル酸、１ノピン酸などが挙げられる。

上記ＣＩ８の低級アルギルとしては、たとえばメチル、
エヂル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ
る。

」１記Ｃ１−３のアルキルとしては、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる
。

上記Ｃ＋−ｓのアルコキシとしては、たとえばメトキン
、工Ｉ・キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが
挙げられる。

上記ハロゲンとしては、たとえば塩素１臭素、ヨウ素、
フッ素が挙げられる。

」二記一般式においてＲ３で表わされる置換されていて
もよいホスホノ基における置換基としてはたとえばモノ
置換のものが好ましく、その例として（Ｊ、たとえば式
−（ＣＨ２）ｎ　　Ｒ”［式中、ｎは１〜３の整数を、
Ｒ２４はアミノ、シアルギルアミノ。

トリアルキルアミノ、窒素を有する複素環基を示す。］
で示される基が挙げられる。

上記Ｒ”で示されるシアルギルアミノ、トリアルキルア
ミノにお（づるアルキルとしては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルが好ましい。

」１記Ｒ”で示される窒素を有する複素環としては、た
とえばｌ−ピリジニオ、１．３−チアシリニオ、ピペラ
ジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジニルなどが
挙げられる。

上記一般式においてＲ′で表わされる加水分解反応によ
り離脱し得る基としては、たとえばメトキシメチル、エ
トキシメチル、ペンジルオキシメチル。２−テトラヒド
ロピラニル、トリメチルシリル。

ジメチル第３級ブチルシリルなどが、還元反応により離
脱し得る基としては、たとえばヘンノル、ｐ−メトギシ
ベンノルなとがそれぞれ挙げられる。

」−記アセタール残基としては、たとえば式％式％ 「式中、Ｒ”はＣ２−３のアルキル、フェニルまたはｐ
−メトキノフェニルを示す。］で表４つされろ基が挙げ
られ、ケタール残基として（Ｊまたとえば式１式中、Ｒ
２２およびＲ２３は同一もしくは異なって、水素、Ｃ，
、のアルキルまたはＲ２２およびＲ２３とが−（（’、
ｒ（２）ａ−（式中、ａは４または５を示す。）を形成
している場合を示す。］で表わされる基が挙げられる。

」−記Ｃ１−３のアルキルとしては、たとえばメチル、
エヂル、ｎ〜プロピル、イソプロピルが挙げられる。

化合物［ｌ］または［ＴＴ］が塩を形成する化合物であ
る場合は、塩を形成させてもよく、該塩とじてはたとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩
、硫酸塩などの無機塩が挙げられる。

また、分子内塩を形成していてもよい。

化合物［１］において、Ｒ２が水酸基でＲ３が水素であ
る化合物［Ｉａ］は、化合物［ｎＴ］における保護基Ｒ
４が加水分解反応により離脱し得る基である場合は、化
合物［Ｔａ］を酸性加水分解反応に付す　゛ことにより
、化合物［Ｉ１１］における５、６位のアセタール残基
またはケタール残基と３位の保護基とを同時に除去する
ことにより製造することができる。

また、化合物［ＩＴＩ］の３位の保護基Ｒ４が還元反応
により離脱し得る基である場合は、化合物［ＴＩＴ］に
おける５、６位のアセタール残基またはケタール残基を
酸性加水分解反応によって除去後、ついで３位の保護基
を接触還元反応に倒して除去することにより化合物［Ｉ
ａ］を得ることができる。

化合物［１］においてＲ３がアシル基である化合物［Ｉ
ｂ］は、化合物［１］においてＲ３が水素である化合物
［］Ｖ］をアシル化反応に付すことにより、あるいは該
アシル化反応によって一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は前記と同意義を有する
。Ｒ５はアシル基を示す。］で表わされろ化合物が生成
した場合には、さらにこれをアシル基転移反応に（１す
ことにより、製造することができる。

化合物［１］においてＲ２およびＲ３が水素である化合
物［１ｃ］は、化合物［Ｖ］を塩基性条件下に脱水反応
に付し、ついで接触還元反応および必要により酸性加水
分解反応に付すことにより製造することができる。

」１記製造工程にお（づる酸性加水分解反応は、例えば
、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルポン酸、カンファースルホン酸などの酸性
触媒の存在下に水またはメタノール。

エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１゜−
３２〜 ２＝ジメトキシエタンなどの有機溶媒あるいはこれらの
含水有機溶媒中、約１０〜８０℃の温度範囲で約１〜２
時間行うことによって完了する。

」１記製造工程にお１′３る接触還元反応は、例えばパ
ラジウム、パラジウム−炭素、白金黒、塩化パラジウム
、酸化白金などの存在下にメタノール、エタノール、酢
酸エチル、酢酸、ンオキザン、ｌ、２−ンメトギソエタ
ンなどの有機溶媒中、約１０°Ｃ〜１００℃で約４〜Ｉ
Ｏ時間行うことにより実施できる。

本発明方法のアシル化反応において、３位のエノール性
水酸基は６位の水酸基に比較して反応性が高く、まず３
位の水酸基がアシル化される。３−〇−アンル誘導体は
、弱塩基性条件下にアシル基の種類によっては容易に６
位の水酸基に分子内転位して６−０−アシル誘導体［Ｖ
Ｉ］に変えることができる。３−〇−アシル誘導体［Ｖ
ｌ］は中間体としても存在するが、分子内転位や加水分
解を受けやすく、化学的には不安定な化合物である。従
って、６−Ｏ−アシル誘導体は、３−Ｏ−アシル誘導体
を分子内転移させることによって製造することもできる
。分子内転移反応は、弱塩基［例、ピリジル、炭酸ナト
リウム、緩衝溶液（ｐＨ約７〜８）］の存在下に約２０
〜１００°Ｃの温度範囲で、約１〜１０時間で進行する
。

」−記アンル化反応には、通常公知の方法を用い、カル
ボン酸の酸クロライドまたは無水物（混合酸無水物も含
む）が繁用され、ピリノン、トリエチルアミン、炭酸カ
リウム、炭酸ソーダ−、炭酸水素ナトリウムなどの塩基
の存在下に約−１０’〜５０℃の温度範囲で実施される
。反応時間は多くの場合約１〜１０時間以内である。

本発明方法のリン酸化反応においては、リン酸化剤とし
ては、たとえば２−シアノエチルホスフェイト−ジシク
ロへキシルカルボジイミド、ジ−パラニトロベンジルホ
スボリルクロライド、ジオキサン　ジホスフエイト、ジ
モルホリル　リン酸クロライド、ピ【１ポスホリルテト
ラクロライドなどが挙げられる。

本発明方法の硫酸化反応においては、硫酸化剤としでは
、無水硫酸（ＳＯ３）、無水硫酸ピ゛リジン（Ｓ０３−
Ｃ５Ｈ５Ｎ）、無水硫酸ジオキサン（ＳＯ３０Ｃ４Ｈａ
　Ｏ）　、無水硫酸ジメチルポルムアミド［５Ｏｓ−Ｈ
ＣＯＮ　（ＣＨ３）２］　、無水硫酸トリエチＪＬ、７
ミン［ｓｏ　３　　Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）３］などが挙げら
れる。

」１記リン酸化反応および硫酸化反応において、用いら
れる溶媒としては、たとえばジオキサン。

ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンな
どが挙げられ、反応温度としては約−１０〜５０℃の範
囲であり、反応時間は約１〜１０時間である。得られた
化合物を塩の形にするには、常套手段を用いて行なわれ
る。

３位のアシル基の除去は、メタノール、エタノールまた
はこれらの含水溶媒中、炭酸水素ナトリウムまたはピリ
ジンを等量モル加え室温で加水分解することによって行
うことができる。反応時間は約１〜６時間で終了する。

」１記製造工程における脱水反応は、例えばＩ。

５−ジアザビシクロ［４，，３，０］−５−ノネン、１
゜４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、Ｉ、８
−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピ
リジン、　ｌ−リエチルアミンなどの有機塩基の存在下
にメチレンクロライド、クロロホルム、ジオギザン、テ
トラヒドロフラン、ベンゼンなどの有機溶媒巾約３０〜
８０℃の温度範囲で約１〜４時間で行うことができる。

該脱水反応により、一般式［■′］ ［式中、Ｒ＋およびＲ４は」１記と同意義を示す。］で
表わされる化合物が得られる。

化合物［■′］を、ついで還元反応および必要により加
水分解反応にイ４ずことにより、化合物［Ｉｃ］を製造
することができる。該還元反応および加水分解反応は、
前記したそれらと同様に行なうことができる。

化合物［１ａ］をアセタール化またはケタニル化し化合
物［Ｉｄ］を製造する反応は、原料化合物に、アセトン
、ベンツアルデヒド、シクロペンタノン。

シクロヘキサノンなどのケトンまたはアルデヒドを反応
させる。反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロルメタ
ン、ジクロロエタンなどが用いられる。反応温度は、約
１５℃ないし１５０’Ｃで、酸性触媒存在下に行なわれ
る。触媒としては、アセチルクロライド、硫酸、ｐ＝ト
ルエンスルポン酸。

カンファースルホン酸などが挙げられる。反応時間は約
１ないし２４時間である。

かくして製造されるアスコルビン酸誘導体［Ｔ］は自体
公知の分離・精製手段（例、シリカゲル、ポリスチレン
系樹脂、活性炭、逆相系などを用いたカラムクロマトグ
ラフィー、再結晶など）により単離採取することができ
る。

本発明方法において原料として用いられる化合物は、た
とえば下記の反応工程により製造することができる。

［Ａ］、化合物［Ｉ１１］においてＸがアセタールまた
はケタール残基である化合物［Ｉｒ［’］、化合物［Ｖ
］においてＲ６がアセタール残基もしくはケタール残基
である化合物［Ｖ′］の製法： Ｉじ−ＱＵ−Ｒ’ 上記式中、Ｘ′およびＲ”はアセタールまたはケタール
残基を示す。

アスコルビン酸を原料として使用する場合は、まずアス
コルビン酸をアセタール化またはケタール化して化合物
［■］を製造する。この反応は、アスコルビンに、アセ
トン、ベンツアルデヒド、シクロペンタノン、シクロヘ
キサノンなどのケトンまたはアルデヒドを反応させる。

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム
、ジエチルエーテル、ジクロルメタン、ジクロロエタン
などが用いられる。反応温度は、室温ないし６０℃で、
酸性触媒存在下に行なわれる。触媒としては、アセチル
クロライド、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸などが挙げられる。反応時間は４ないし２
４時間である。

次に、化合物［■］に式Ｒ”Ｙ［式中、Ｒ４は前記と同
意義を有する。Ｙはハロゲン（例、塩素、臭素）を示す
。］で表わされる化合物（例、タロロメチルメチルエー
テル、クロロメチルエチルエーテル、ベンジルクロライ
ド、ベンジルブロマイド）を、ジメチルポルムアミド、
ジメチルスルホキザイド（ＤＭＳＯ）、ヘキザメチルホ
スポルアミド、テトラヒドロフランのいずれか単独また
は混合溶媒中、無機塩基９例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの存在下に反応し、化合物［■］を製
造する。反応温度は０℃ないし　４０℃（好ましくは２
５℃）で行なわれ、ｌないし１８時間で反応は終了する
。

ついでこのようにして得られた化合物［■］に式Ｒ”−
Ｚ［式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。Ｚは、ハロゲ
ン（例、塩素、臭素）を示す。コで表わされる化合物を
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキザイド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、テトラヒドロフランなどの単
独、又は混合溶媒中、無機塩基（例、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に１ないし１
８時間、温度１０ないし６０℃で反応させることによっ
て、化合物［ＩＴｔ’ｌあるいは［Ｖ′］を製造するこ
とができる。

化合物［■］１においてＸが２つの水素である化合物［
ｎＴ”］は、上記で得られた化合物「■′］を前記と同
様の加水分解反応に（＝ｌすことにより製造することが
できる。

［Ｂ］、化合物［１１Ｔ］においてＸが２つの水素であ
る化合物ｒＴＩＩ”ｌは、次の方法によっても製造する
ことができる。

Ｊ７゛−“ 上記方法においては、アスコルビン酸あるいはイソアス
コルビン酸を原料として使用し、常法に従ってまず３位
の水酸基をメトキメデルクロライド、エトキノメチルク
ロライド、ベンンルブロマイド１トリメデルシリルクロ
ライド、ジメチル第３ブー４３〜 チルシリルクロライド等と反応させて、３−０−ニーチ
ル体［ＩＸ　］とし、ついでこのようにして得られた化
合物［ＩＸ　］に］Ｒ’−７４式中Ｒ１およびＺＬＩ前
記と同意義を有する。］で表わされる化合物をジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキザイド。

ヘキザメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの単独または混合溶媒中、無機塩基（例、
炭酸カリウム、炭酸すトリウムなと）の存在下に約１な
いし２０時間、約ｌＯ〜６０°Ｃの温度範囲で反応させ
ることによって、化合物［Ｘ］を製造することができる
。

［Ｃ］、化合物［Ｖ］において、Ｒ６が０−８く基であ
る化合物［Ｖ′］の製造法。

上記化合物は、化合物［Ｘ］にチオニルクロリドを作用
させることにより得られる。

反応は、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒中で、
たとえばトリエチルアミン、ピリジン、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，、Ｏ］−７−ウンデセンなどの有機
塩基の存在下に行なわれる。反４４一 応は、約０〜３０℃で、約１〜６時間で行なわれる。

」１記方法によって製造される化合物［ＴＩＩ］および
［］は、たとえば化合物［Ｉ］を製造する際の合成中間
体として有用である。

本発明化合物［Ｔ］またはその塩は、安定ラジカルある
いは脳ホモンエネートを用いた試験管内実験で抗酸化作
用を、またラット心臓における虚血−再沸流モデルある
いはラット虚血脳モデルあるいは酸素フリーラジカルに
にるラット腎障害モデルなどにおいてそれぞれ機能障害
を予防および改善する作用を示し、しかも毒性、副作用
は極めて低い。したがって本発明化合物［Ｉ］またはそ
の塩は哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、
ザル、ヒトなど）における虚血性心臓障害（不整脈、冠
状動脈牽縮、心臓組織の壊死、心筋梗塞など）、クモ膜
下出血障害、虚血性脳組織障害　（例、脳梗塞。

ぼけ、老人性痴呆症など）、虚血性腎障害、虚血性脳組
織障害（例、消化管潰瘍など）などの諸障害に対して治
療および予防改善効果が奏されるため、循環系機能障害
予防改善剤として用いることができる。

上記循環系機能障害予防改善剤としての使用の具体例と
しては、たとえば抗不整脈剤、抗心筋梗塞剤、抗脳梗塞
、ぼけ、老人性痴呆症予防剤、クモ膜下出血後の治療改
善などの循環器系改善剤、腎機能改善剤、ストレス性消
化器潰瘍治療剤などが挙げられろ。

本発明化合物は毒性が低く（例えばマウスにおける急性
毒性はｌ０００ｍｇ／ｋｇ経口投与で死亡する例は認め
られなかった。）、本発明化合物［１］はそれ自体公知
の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合
し、自体公知の方法に従って、医薬組成物［例、錠剤、
カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む
）、液剤、原剤、注射剤、経鼻剤］として経口的もしく
は非経口的に安全に投与することができる。投与量は投
与対象。

投与経路、症状などによっても異なるが、上記哺乳動物
に経口的に投与する場合、化合物［１］として通常１回
量として約０．１ｍｇ／　ｋｇ−５０ｍｇ／　ｋｇ体重
、好ましくは約０　、５ｍｇ／　ｋｇ　〜２０　ｍｇ／
　ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば原剤としては
化合物［Ｉ］として約５ｍｇ〜Ｉ　Ｏｍｇ／　ｋｇを１
日１ないし２回投与すればよい。注射剤としては化合物
［Ｉ］として約ｏ１ｍｇ／　ｋｇ〜５　ｍｇ／　ｋｇを
１日１ないし２回行うことが望ましい。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロギシメチル
プロピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊
剤（例、デンプン、カルボギンメチルセルロースカルノ
ウムなど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢
剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなと）など
を適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビト〜ル、Ｄ−マン
ニ）・−ル、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベン
ノルアルコール、クロロブタノール。

パラオキン安息香酸メチル、パラオギソ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム
緩衝液など）などを適宜配合することができる。

作用お町促寒寒性 以下に、実験例、参考例および実施例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明する。

実験例１、安定ラジカルを用いて調へた抗酸化作用： Ｍ　Ｓ、プロイスの方法［ネイチ＋　−（Ｎ　ａｔｕｒ
ｅ）１８１巻、＋１９９頁、１９５８年］に従って、安
定フリーラジカルであるα、α−ジフェニルーβ−ピク
リルヒドラジル（ＤＰＰＨ）の還元活性を調べ、抗酸化
作用の指標とした。すなわち、０．１ｍＭＤ　Ｐ　Ｐ　
Ｉ−Ｔエタノール溶液３ｍｌに被験薬物［すなわち、化
合物［１］においてＲ’＝　　（ＣＨ２）＋７ＣＨ３、
Ｒ’＝ＯＨ２Ｒ”−Ｈである化合物（化合物（１−１２
）と称することもある。）］を添加し、２０分後に、分
光々度計を用いて、５１７ｎｍの波長で吸光度を測定し
た。溶媒［ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．５％以
下］対照との吸光度の差を還元活性とした。

実験結果は第１図に示した通りである。

第１図において、〜・−は」１記被験薬物の結果を、−
〇−はビタミンＥの結果を、−ム−はビタミンＣの結果
をそれぞれ示す。

上記被験薬物はｌ０７５Ｍ以上の濃度で用量依存的にＤ
　Ｐ　Ｐ　Ｈを還元した。ビタミンＣおよびビタミンＥ
も同等の活性であった。

実験例２、　ラット脳ホモジェネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用 （１）方法 雄性ＳＤラット（１２週令）をベンドパルビタール麻酔
下、瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組織をリン酸緩
衝液（ｐＨ７，４）中ホモジェネートし、５％ホモジエ
ネートとして用いた。同ホモジェネートを３７°０．１
時間インキュベートした後、Ｏｈｋａｗａら［アナリテ
ィカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　
　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、９５：３５１．＋９７
９］の記載にしたがって過酸化脂質の生成量をチオバル
ビッール酸（ＴＢＡ）法により測定した。

被験薬物は５％ホモジエネート中にインキュベートする
前に最終濃度１０−５Ｍとなるように添加した。過酸化
脂質生成の抑制作用は溶媒（ＤＭＳＯ）添加群と比較し
、％抑制率として表わした。

（１１）結果を表１に示した。

過酸化脂質生成の抑制活性は一般式［＋］における側鎖
メチレン基の数（ｎ）をｎ＝７〜２１に変えた時、鎖長
に関連して変り、ｎ−１３〜１９の化合物が高く、抑制
率は８０％以上であり、ビタミンＥよりはるかに高かっ
た。またｎ−１７のメチレン鎖を３位に有する化合物に
比し、化合物（１−１２）はその活性が高かった。同実
験系でビタミンＣはむしろ著しく過酸化脂質生成を促進
した。

表１ ラット脳ポモジェネ〜トにおける過酸化脂質生成に対す
る抑制作用（ＴＢＡ法） 化合物［ＩＩ　　　　　　　　　　　抑制率％Ｒ２＝Ｏ
Ｉ−Ｔ、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’−（ＣＨ２）？　ＣＨ３６，６
±３．ＯＲ’＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ’＝−（ＣＨ２）。

ＣＨ３４０，０±１．ＩＲ”＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ’−
一（ＣＨ２）ｌ、ＣＩ−（３５５，７±２６．５Ｒ２＝
ＯＴ（、Ｒ３＝Ｔ−Ｔ、Ｒ’−（ＣＨ２）１３ＣＨ３９
３，１±５３Ｒ’＝　ＯＨ、Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ’＝　　（
ＣＨ２）１４０　Ｈ３１００，０±ＯＲ”＝ＯＨ，Ｒ３
＝Ｔ−Ｉ、Ｒ’＝−（ＣＴＬ）、５ＣＨ３７８，５±１
１７Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ’−（ＣＨ２）１７ＣＨ
３８８，６±６８Ｒ’＝０４（、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ’＝−（
］−ＩＩ　２）、９　ＣＨ３９５，４±　　４．６Ｒ２
＝ＯＨ，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’−（Ｃ１（２）２＋ＣＩ−Ｌ　
　３８．１±１６６３位に基を有する化合物５　　　　
　　　　４５．４±８．７ビタミンＣ−７１’、６±３
６．８ ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　４４
．９±１１．７注）各化合物の濃度は１０−５Ｍで、各
実験例数は３゜抑制率は平均値上標準誤差で示した。

注・　３位に基を有する化合物 実験例３、ラットにおけるＦ　ｅ　３　＋−ニトリロト
リアセテート腎障害に対する改善効果： （１）方法 雄性Ｓ　Ｌ　Ｃ−Ｗ　１ｓｔａｒラツト（４週令、　６
４〜８５ｇ）を用いた。えさおよび水は自由に与え、代
謝ケージに個別に飼った。体重、尿量および尿蛋白（Ｂ
　Ｔ　０−ＲＡＤ法）を毎日計測するとともに尿の潜血
反応の有無（ラブスティック紙法）を調べた。

また最終日に腎臓を摘出しその重量を測った。

薬物は１日１回投与したが、薬物またはそのＶｅｈｉｃ
ｌｅ（アラビアゴム懸濁液）を経口投与し、４０〜６０
分後にニトリロトリアセテ〜）（ＮＴＡ）またはＦｅ”
−ＮＴＡを腹腔内投与した。Ｆｅ　３　＋−ＮＴＡはｌ
：４（モル比）混液を、Ｆｅ３＋とじて５ｍｇ／ｋｇを
３日間、続いて１０　ｍｇ／’ｋｇを５日間投与した。

調べた薬物は、化合物（１−１２）、ビタミンＣおよび
ビタミンＥであり、いずれも３０ｍｇ／ｋｇ経口投与し
た。

（ＩＩ）結果 実験最終日の結果を表２および３に示した。

Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群はＦｅ３＋−ＮＴＡによる腎障害
が現われ、腎重量が顕著に増加し殆どの例で尿に潜血反
応が現われた。また尿量および尿蛋白が著しく増加した
。化合物（１−１２）投与群では、腎障害が軽減されＶ
ｅｈｉｃｌｅ群に比して腎重量は有意に低く、また尿量
、尿蛋白排泄ともに有意に抑制され、尿の潜血反応は半
数例にみられたに過ぎなかった。ビタミンＥも同様の成
績であったが、潜血半反応を認めた例が過半数であった
。ビタミンＣには有意な腎障害の軽減効果は認められな
かった。

表２ Ｆｅ　３　＋−ニトリロトリアセテ−１−（ＮＴＡ）腎
障害に及ぼず影響 体　重　　　腎重量　　尿潜血 群　　ｎ　　（ｇ）　　　（ｍｇ）　　反応Ｎｏｎｅ”
　　　　２　１１８　　　　　５］　　　　　　　０／
２Ｖｅｈｉｃｌｅ”　　６　　８６．６±３．７　６８
．２±２．１　　５／６化合物（１−１２）　６　　９
５．５±３．０　５６．５±２．Ｏｘ＊３／６上＊３ン
０　　６　　８９．２±４．１　６４．５±１．７　　
　５／６ビタミ：／Ｅ　　　６　　９９．３＋２．３　
５４．３−１−２．７”　　４／６各薬物とも投与量は
３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与ｎ：実験例数 ”Ｎｏｎｅ：Ｆｅ”−ＮＴＡを投与していない正常動物
を示す。

”Ｖ　ｅｈｉｃｌｅ：アラビアゴム懸濁液表３ Ｆ　ｅ　’！　＋−ニトリロトリアセテート（ＮＴＡ）
腎障害に及ばず影響 尿　量　　　　尿蛋白 群　　　　　　ｎ　　　（ｍｌ／　ｄａｙ）　　　　（
ｍｇ／　ｄａｙ）Ｎｏｎｅ　　　　　６　　５，４±１
．２　　　ＬＯ±１．ＩＶｅｈｉｃｌｅ　　　６　　１
３．２±２．０　　１５．１±１．９化合物（Ｌ−１２
）　６　　７．４±１．３”　　　８．１±２．１′ビ
タミンＣ６１０，３±１．７　　１０．７±２．４ビタ
ミ：／Ｅ　　　６　　９．Ｏ＋１．０　　　６．３＋１
．４ｘ各薬物とも投与量は３０　ｍｇ／　ｋｇ　、経口
投与ｎ：実験例数 Ｎｏｎｅ：Ｆ　ｅ”　−Ｎ　Ｔ　Ａを投与していない正
常動物を示す。

Ｖｅｈｉｃｌｅ：アラビアゴム懸濁液 実験例４、ラット心臓の冠動脈閉鎖−再潴流上記時にお
ける心室性不整脈発生の抑制作 用： （ｉ）方法 雄性ＳＤラット（９〜１３週令、２５０−３７０ｇ）を
用いた。ベンドパルビタール麻酔１人口呼吸下に開胸し
、左冠動脈前下行枝を絹糸で５分間結紮し、ついで閉鎖
を解き再濯流し１０分間観察した。標準四肢箱■誘導心
電図を記録し心室性不整脈の発生を調べた。

被験薬物は無麻酔下に冠動脈閉鎖を行う約９０分前に３
０ｍｇ／ｋｇ、約４５分前に２０　ｍｇ／ｋｇ（総量５
０　ｍｇ／　ｋｇ）または約９０および４５分前にそれ
ぞれ１０　ｍｇ／　ｋｇ（総量２０　ｍｇ／　ｋｇ）を
アラビアゴム懸濁液として投与した。結果は総投与量で
示し、表４に示した。

（１１）結果 左冠動脈前下行枝を５分間閉鎖したのち、再浦流した時
、単発的にみられる期外収縮（ＰＶＣＳ）や、心室性頻
脈（ＶＴ）および心室性細動（ＶＦ）で代表される心室
性不整脈が発生する。ＶＴおよびＶＦは発作性に繰り返
しみられるか、または持続的なＶＦ全発生より死亡に至
る。

Ｖ　ｅｈｊｃｌｅ投与群（対照）ではＶＦ’およびＶＴ
が９０％以上の動物でみられそれらの持続時間はそれぞ
れ約８０および２０〜３０秒であり、また１０〜２５％
の動物は持続的なＶＦ全発生より死亡した。

化合物（１−１２）の２０および５０　ｍｇ／　ｋｇ投
与群ではそれら不整脈発生が用量に依存して著しく有意
に抑制された。また不整脈が発生したとしても、その持
続時間は短縮された。したがってＶＦによる死亡率も低
かった。また単発性のＰＶＣｓの発生もＶｅｈｉｃｌｅ
群でｌＯ回／分前後であったが、化合物（］−１２）投
与群では有意に少ながった。

一方、ビタミンＣおよびビタミンＥの５０ｍｇ／ｋｇ経
口投与では有意な影響は認められなかった。

心室細動および心室性頻脈の発生頻度は発生個体数／実
験例数（％）、また持続時間は秒で平均子ＳＥＭを示す
。期外収縮は期外収縮数／ｍｉｎ、死亡率は、死亡数／
実験例数（％）で示した。

実験例５、Ｓ　Ｉ（Ｒラットにお（Ｊる両側総領動脈結
紮による虚血性痙申発作の抑制 （Ｄ方法 雄性ＳＨＲラット（２２週令、３６０ｇ前後）を用いた
。エーテル軽麻酔下に頚部で中切開し、両側総頚動脈を
分離後結紮し、脳虚血をおこした。以後麻酔から覚めさ
せ、はパ４時間にわたー）で挙動を観察した。

薬物は両側総領動脈結紮の６０分前にアラビアゴム懸濁
液として経口投与した。その結果を表５に示した。

（１１）結果 両側総頚動脈を結紮し脳を虚血にした時、Ｖｅｈｉｃｌ
ｅ群ではは％’　１５０分後に虚血発作である前身痙彎
が認められ、その発作は約９０％のラットで１８０分以
内に発生した。しかし化合物（１−１２）のＩ　００　
ｍｇ／　ｋｇ経口投与群では痙章発作の発現を約４０分
有意に遅延させた。また１８０分以内の同発作発生率を
２０％にまで有意に抑制した。

表５ Ｓ　Ｉ−１’　Ｒラットにおｉ′Ｊる両側総頚動脈結紮
時の虚血性Ｖｅｈｉｃｌｅ　　　　　　４１　１５１±
４　　　３６／４］　（８７，８％）化合物（］−１２
）＋　ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、；　Ｖｅｈｉｃｌ
ｅ・アラビアゴム懸濁液 ■　：１８０ｍ１ｎ以内 ’　　：Ｐ＜０．０５ 実験例６、マウスにお１−＋る急性毒性（１）方法 雄性Ｃｒｊ−ＩＣＲｖウス（４週令、２＋−２６ｇ）を
用いた。１群６匹として、化合物（＋　−１２）の３０
０および１０００　ｍｇ／ｋｇ経口投与した。

薬物投与後、各群毎にケージに飼い、２４時間症状観察
を行った。

薬物はアラビアゴム懸濁液とし、Ｏ，］ｍｌ／］Ｏｇの
容量で投与した。

（１１）結果 化合物（１−１２）の３００および１０００ｍｇ／ｋｇ
を経口投与した時、両群とも半数例に鎮静状態および眼
瞼下垂が認められたが、いずれも３時間以内に回復した
。２４時間の観察時間で両群ともに死亡例はなかった。

参考例１ （１）Ｌ−アスコルビン酸アセトナイド（４２ｇ、０．
１９ｍｏｌｅ）をンメチルホルトアミド（１００ｍｌ）
とへギザメチルポスポルアミド（１００ｍｌ）の混合溶
媒に溶かし、炭酸カリウム（３２ｇ、０．２３’ｍｏｌ
ｅ）を加え水冷した。これにクロロメチルメヂルエーテ
ル（１８ｇ’、０．２２ｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラ
ン（２５ｍｌ）に溶かし、これを２０分かけて滴下した
。２．５時間室温でかきまぜたのち、水（２’００ｍ１
）を加え、ついで２規定塩酸を加えてｐＨを５．０とし
、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を水洗、乾燥後、
減圧濃縮し、残置をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、イソプ〔ノビルエーテルー酢酸エチル（２Ｎ
）で溶出し、濃縮後、同溶媒系から再結晶するとＩ、　
−５、６−０、Ｏ−イソプロピリデン−３−０−メトギ
ンメトギシアスコルビン酸（４６ｇ）が得られた。ｍ、
ｐ、９３〜９４°ｃ。

元素分１ｆ（Ｃ＋＋ＩＴ＋ｏＯｔに対して）分析値Ｃ，
５０，８４；　ＩＴ、６．０５％計算値：Ｃ，５０，７
７；　Ｔ−１，６，２０（２）Ｌ−５，６−０，０−イ
ソプロピリデン−３−〇−メトキンメチルアスコルビン
酸（１，８４ｇ、７．１ｍｍｏｌｅ）をジメチルスルポ
キザイド（ｌｏｍｌ）に溶かし、ヨウ化オクタデンル（
２，６８ｇ）と炭酸カリウム（１０ｇ）を加え６０℃で
６時間反応した。反応後、水（５・０ｍ１）を加え酢酸
エチルで生成物を抽出し、有機層を水洗乾燥後、減圧濃
縮したのち残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にイ」シ、イソプロピルエーテルで溶出し、濃縮後、イ
ソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶するとＬ　
−５。

６−０．Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチ
ル−２−０−オクタデシルアスコルビン酸（参］　−１
＋　）　（０，８ｇ）が得られた。物性は表６に示した
。

参考例１と同様の方法で、表６に示す化合物［（参１−
１）から（参１−３３）］を調製した。

表６ 表６（つづき） 表６（つづき） ＢＺ・ベンジル、　Ｍ　ｅ　：メチル、Ｐｈ：フェニル
、ｉＰｒイソプロピル、Ｅｔ：エチル 参考例２ （＋）Ｌ−アスコルビン酸アセトナイド（２１，６ｇ。

０．１ｍｏｌｅ）をンメチルホルムアミド（１２０ｍｌ
）に溶解し、水冷した。これに炭酸カリウム（１４ｇ、
０．１ｍ１）を加え続いてベンジルブロマイド（１１，
２ｍ１）を加えて室温で２０時間かきまぜた。反応液、
水（１００ｍｌ）を続いて２規定塩酸で中和してｐｒｔ
を５．０とし酢酸エチルで２回抽出した。有機層は水洗
、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
イソプロピルエーテル−酢酸エチル（３：　１　）で溶
出し、濃縮後、イソプロピルエーテル−酢酸エチルから
再結晶するとＬ　−５、６−〇、０−イソプロピリデン
ー３−〇−ベンジルアスコルビン酸（１３ｇ、４０％）
、ｍ、ｐ、１０５−１０６℃が得られた。

（２）Ｌ−５，６−０，０−イソプロピリデン−３−〇
−ベンジルアスコルビン酸（３，０６ｇ、０．０１ｍｏ
ｌｅ）をジメチルスルホキザイド（２０ｍｌ）とテトラ
ヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カ
リウム（１，５ｇ、０，０１．１．　ｍｏｌｅ）を加え
た。ついでヨウ化オクタデシル（３，８３ｇ）を加えて
室温で１８時間かきまぜた。反応後、水（１００ｍｌ）
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥（硫
酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに（−１Ｌ　、イソプロピル
エーテル−酢酸エチル（１０：Ｉ）で溶出するとＬ　−
５、６−０，０−イソプロピリデン−３−０−ベンジル
−２−０−オクタデシルアスコルビン酸［化合物（参２
−７　）］　（３３，８ｇが得られた。物性については
表７に示した。

参考例２と同様の方法で、表７に示す化合物（参２−１
）から化合物（参２−１２）を調製した。

＝７１− 表７ 参考例３ （１）Ｌ−５，６−０，０−イソプロピリデン−３−０
＝ベンジル−２−０−オクタデンルアスコルビン酸（３
，８ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とメタノー
ル（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２規定塩酸（２０
ｍｌ）を加え、５０℃で２４時間かきまぜた。

反応後、減圧濃縮してから生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗乾燥後減圧濃縮し、残渣をイソプロピ
ルエーテル−酢酸エーテルから再結晶すると、３−０−
ベンジル−２−〇−オクタデシルアスコルビン酸［化合
物（参３−７　）］（２２，６ｇカ得られた。物性は表
８に示した。

（２）参考例２で得られた化合物を」１記と同様の方法
で処理して、化合物（参３−１）から化合物（参３−１
２）］を調製し、表８に示した。

参考例４ Ｌ−５，６−０，０−イソプロピリデンアスコルビン酸
（５２ｇ、　０．２４ｍｏｌ）をＴ　Ｉ−ｒ　Ｆ　（２
００ｍ１）とＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶かした
。反応液に炭酸カリウム（４２ｇ、　０．３ｍｏｌ）を
加えて室温下１０分間攪拌した後、水浴で温度を２０℃
前後に保ちながらクロロメチルエチルエーテル（２７ｍ
ｌ、　０．３ｍｏｌ）を５分間か（Ｊて滴下した。室温
にて４時間攪拌した後に水（３００ｍｌ）にあげ、２規
定塩酸を加えて反応液のＩ）　Ｉ−Ｉを８に調節してか
ら酢酸エチルで２回抽出（４００ｍｌ、２００ｍ１）ｌ
、た。有機層は水洗、乾燥後、減圧にて溶媒を留去した
。得られた粗生成物をシリカケルカラムクロマトグラフ
ィー（３００ｇ、Ｍｅｒｃｋ社製Ａｒｔ７７３４．展開
溶媒。

ＥｔＯＡ：Ｉ　ＰＥ＝　Ｉ　：２）にふし、さらにイソ
プロピルエーテル（ＩＰＥ）から再結晶（冷蔵庫内で晶
出）を行って５．６−０．０−イソプロピリデン−３−
０−エトキシメヂル−（Ｌ）−アスコルビン酸（／Ｉ　
　Ｏｇ、６　１　　％）を得ノこ。

ｍｐ９５−９６°Ｃ 参考例５ Ｌ−５，６−０，０−イソプロピリデン−３−０−エト
キシメチルアスコルビン酸（１，３，６ｇ、０．０５ｍ
ｏｌ）と１−ヨードオクタデカン（２０ｇ、０．０５５
ｍｏｌ）をＴＩ（Ｆ（２００ｍ１）とＤＭＳＯ（５０ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶かし室温にて攪拌しながら炭酸カリ
ウム（８ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。反応液を５０
℃にて３時間攪拌した後、水（３００ｍｌ）を加えた。

２規定塩酸を加えてｒ）Ｈ＝７としＩ　ＰＥ（６００ｍ
１）にて抽出した。有機層は水洗、乾燥後、減圧にて溶
媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（３００ｇ、展開溶媒、ＩＰＥ）にて
精製し５，６，０．０−イソプロピリデン−３−Ｏ−エ
トキシメチル−２−０−オクタデシル＝（Ｌ）−アスコ
ルビン酸（１５ｇ、５７％）を得た。本島は室温で結晶
しなかった。

参考例６ （１）２−０−オクタデシル−し−アスコルビン酸（０
，８ｇ、　２　ｍｍｏｌｅ）のりａロホルム（２０ｍｌ
）溶液にピリジン（Ｉ　ｍｌ）を加え、ついで室温で塩
化ベンゾイア９− ル（０，２８ｇ、　２　ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応
液を１時間攪拌し、ついで２規定塩酸を加えて酸性とし
、有機層を水洗後乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒
を減圧留去後、生成物をイソプロピルエーテル−酢酸エ
チルから再結晶し、３−０−ベンゾイル−２−〇−オク
タデシルーし一アスコルビン酸（０６ｇ、４９％）を得
た。ｍｐ、６８−６９℃。Ｃ３Ｈ＋ｓＯ□（Ｆｏｕｎｄ
：Ｃ，６９，９４；　Ｈ，８，９８％。Ａｎａｌ、　Ｃ
ａ１ｃｄ：Ｃ，６９，８９，）１９　０８）。

（２）」−記に準じて、２−０−ヘキサデシル−Ｌ〜ア
スコルビン酸をベンゾイル化すると３−０−ベンゾイル
−２−０−ヘキサデシル−し一アスコルビン酸、ｍｐ、
７７−７８℃が得られた。Ｃ？９Ｈ４４０７（Ｆｏｕｎ
ｄ：Ｃ，６９，２１；　Ｈ，８，８２％ｏＡｎａ１．　
Ｃａ１ｃｄ：ｃ　、６９．０２：Ｈ，８゜７９）。

実施例１ Ｌ−５，６−０，０−イソプロピリデン−３−〇−メト
ギシメチルー２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸（１
，２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラ
ン（］００ｍ１の混合溶媒に溶かし、２規定＝８０− 塩酸（１０ｍｌ）を加え５０℃で６時間かきまぜた。

反応液を減圧濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、′減圧濃縮
し、残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結
晶すると２−０−オクタデシルアスコルビン酸［化合物
（１−１２）］（００，８２ｇが得られた。

上記実施例に準じて、Ｉ、−５，６−０，０−イソプロ
ピリデン−３−０−エトキシメチルアスコルビン酸を加
水分解すると１−０−オクタデシルアスコルビン酸［化
合物（１−１２）］が得られた。物性は表９に示した。

実施例２ ３−Ｏ−ベンジル−２−０−オクタデシルアスコルビン
（２，１，ｇ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）にとかし、５
％ｐ　ｄ−Ｃ（０，５ｇ）を加え、常圧で接触還元を行
った。触媒をろ過しそののち減圧濃縮し、生成物をイソ
プロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶を行うと２−
〇−オクタデシルアスコルビン酸［化合物（＋　−１２
）］（１１，５ｇが得られた。物性は表９に示した。

実施例３ 上記実施例１および実施例２に準じた方法で調製した化
合物（］−１）から化合物（１−３８）を表９に示した
。

なお、化合物（１−３７）は実施例２と同様の方法を行
ったのち得られたヒドロキノン体を塩化鉄酸化すること
によって得た。

実施例４ （１）ｌ−０−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（０
、８ｇ　、　２ｍｍｏｌｅ）のクロロホルム溶液にピリ
ジン（１ｍｌ）と４，４−ジメチルアミノピリジン（０
，１ｇ）を加え、ついで室温下塩化アセチル（０，２５
ｍ１）を滴下した。反応液を１８し時間攪拌後、２規定
塩酸で有機層を洗浄後、水洗乾燥した。溶媒を減圧留去
し、生成物をイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再
結晶し６−０−アセチル−２−０−オクタデシル−し−
アスコルビン酸（０，６ｇ、６５％）を得た。ｍｐ１＋
７−ｊ１８℃。Ｃ２ｅＨ４００？（Ｆ　ｏｕｎｄ：　Ｃ
，６６，２４：　Ｈ，９，９５％。Ａｎａｌ、　Ｃａ１
ｃｄ：Ｃ，６６，３５；　Ｈ，９，８５）。

（２）上記に準じて、２−Ｏ−ペンタデシル−Ｌ〜アス
コルビン酸、２−Ｏ−ヘキサデシル−Ｌ−アスコルビン
酸および２−０−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸に
アセチル化、ベンゾイル化、フェニルアセチル化、ニコ
チノイル化およびザクシニル化反応をそれぞれ行なって
、つぎに示す化合物を製造した。

（ｉ）６−０−アセデル−２−０−ペンタデシル−ｒ、
−アスコルビン酸、ｍｐ、Ｉ　１２−１１３℃。

Ｃ２！ＩＨ４００７（Ｆ　ｏｕｎｄ：　Ｃ，６４，５９
；Ｈ，９，４８％。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ：Ｃ，６４，４６：Ｈ，９，４
１）。

（ｉｉ）　　６−０−ベンゾイル−２−０−ペンタデシ
ル−し−アスコルビン酸、ｍｐ、ｌ３９−１４０℃。

０２８Ｉ（４２０７（Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８，３６；　
Ｈ，８，７８％。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ：Ｃ２６８，５５；　Ｉ−Ｔ、
８．６３）。

（山）　６−０−フェニルアセチル−２−０−ペンタデ
シル−Ｌ−７ス：］　ルピン酸、ｍｐ、１２６−１２７
°ＣｏＣ、ｅＨｔ４０　？（Ｆ　ｏｕｎｄ：　Ｃ，６８
，７９；　　Ｈ，８，９９％ｏＡｎａ１．　Ｃａ１ｃｄ
：Ｃ，６９，０２；　Ｈ，８，７９）。

（ｉｖ）　　６−０−アセチル−２−０−ヘキサデシル
−ｒ、−アスコルビン酸、ｍ１１１．＋　１４−１１５
℃。Ｃ２４Ｈ，ｆｆ１Ｏ？（Ｆ　ｏｕｎｄ：　Ｃ，６５
，０２；Ｈ，９，６４％。Ａ　ｎａｌ　。

Ｃａ１ｃｄ：Ｃ，６５，１３；　Ｈ，９，５６）。

（ｖ）　　６−０−ニコチノイル−２−０−オクタデツ
ルー■、−アスコルビン酸塩酸塩５ｍｐ、＋４２−１４
３℃。Ｃ３＋１−１４ｅＮＯ７Ｃ１（Ｐｏｕｎｄ：　Ｃ
，６６，４９；１（，８，７０，Ｎ、２．２０％。Ａｎ
ａｌ、　Ｃａ１ｃｄ：Ｃ，６６，０６、Ｉ−Ｉ、７．８
３．　Ｎ、２．２７）。

（ｖｉ）　　６−Ｏ−（３−カルボキンプロピオニル）
−２−０−テトラデシル−■、−アスコルビン酸ｍｐ、
　　＋５５−１５６℃。Ｃ２ｔＩ（４ｏＯｏ（Ｐｏｕｎ
ｄ：Ｃ，６０，７３，Ｈ，８，６６％。Ａｎａｌ、　Ｃ
ａｌｃｄ：　Ｃ，６０，９９；Ｉ（，８，５３）。

（ｖｉｉ）　　６−〇　−（３−カルボキンプロピオニ
ル）−２−０−ペンタデシル−■、−アスコルビン酸ｍ
ｐ、　　Ｉ　５６−　］　５７°ＣｏＣ２５ｌ（４２０
゜（ＦＯＬＩｎｄ：Ｃ１旧、５９．　Ｔ−ｒ、８．８７
％ｏＡｎａｌ、Ｃａ１Ｃｄ：Ｃ，６１７］；Ｔ−Ｉ、８
．７０）。

（ｖｉｉｉ）　　６．−０−（３−カルボキンプロピオ
ニル）−１−０−オクタデシル−１７−アスコルビン酸
ｍｐ、　　＋５５−１５６°Ｃ０Ｃ２５ＨｔａＯｅ（Ｆ
ｏｕｎｄ：Ｃ，６３，４９，Ｈ９９，３３％ｏＡｎａ１
．Ｃａ１ｃｄ：Ｃ，６３，６１；Ｈ，９，１５）。

実施例５ ２−０−オクタデシル−し−アスコルビン酸（・Ｑ　、
　８ｇ　、　２ｍｍｏｌｅ）のりｏｏホルム（２０ｍｌ
）溶液にピリジン（１ｍｌ）を加え、ついで室温下塩化
アセチル（０，２５ｍ１）を滴下した。反応液を１時間
攪拌後、２規定塩酸で洗浄し、有機層を水洗乾燥した。

溶媒を減圧留去し、生成物をイソプロピルエーテル−酢
酸エチルから再結晶し、３−０−アセチル−２−０−オ
クタデシル−し−アスコルビン酸（０、８ｇ　。

８７　％）を得ノこ。　ｍｐ、７８−７９　　℃　、　
　　Ｃ２１１Ｈ４１１０，？（Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８６，
０７；　Ｈ，９，８０％。Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ：Ｃ
，６６，３５，Ｈ，９，８５）。

実施例６ ２−０−オクタデシル−し−アスコルビン酸（Ｑ、８ｇ
、２ｍｍｏｌｅ）とフェニルイソシアン酸（０、２４ｇ
　、　２ｍｍｏｌｅ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液
にトリクロロ酢酸（０，１ｍ１）を加え、６０℃で１時
間加熱した。反応後、水洗、乾燥、ａ縮して生成物を得
た。イソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶する
と６−０−フェニルカルバモイル−２−０−オクタデシ
ル−Ｌ−アスコルビン酸（０，７５ｇ）が得られた。

ｍｐ、１４９−１５０°Ｃｏ　Ｃ３＋Ｈ＋５ＮＯ７（Ｆ
ｏｕｎｄ：Ｃ。

６８、＋４．Ｉ−（，９，０８，Ｎ、２．７４％。Ａ　
ｎａｌ　、　　Ｃａｌｃｄ：　Ｃ。

６７．９８．　　Ｈ，９，０２：　　Ｎ、２．５６）。

実施例７ １）　　Ｄ−イソアスコルビン酸ナトリウム（２０ｇ。

０．１ｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍ
ｌ）に臭化ベンジル（１２ｍｌ）を滴下し、５０°Ｃで
４時間加熱反応を行った。反応液に水（１００ｍｌ）を
加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を水洗。

乾燥、ａ縮少、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルで展開し、２−０−ベンジ
ル−Ｄ−イソアスコルビン酸（Ｌｏｇ。

３７％）を得た。このベンジル体（１０ｇ、　０．０３
７ｍｏｌｅ）をジメチルスルホキザイド（４０ｍｌ）と
テトラヒドロフラン（］００ｍ１の混合溶媒に溶かし、
炭酸カリウム（５ｇ）存在下ヨウ化オクタデシル（１４
ｇ）と５０°Ｃで２時間加熱反応した。冷却後、水（］
０００ｍ１を加え、生成物をイソプロピルエーテルで抽
出した。有機層を水洗、乾燥１減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付＝９６− し、イソプロピルエーテル：酢酸エチル（１：Ｉ）で展
開し、得られた粗結晶物をヘキザン、イソプロピルエー
テル（ＩＩＩ）から再結晶すると２−０−オクタデシル
−１−０−ベンジル−Ｄ−イソアスコルビン酸（５ｇ、
２６％）が得られた。ｍｐ、６２−６３°ｃｏｃ３．ｒ
−ｒ５ｏｏｅ（Ｆｏｕｎａ：ｃ、７２．Ｃ２，ｘ−ｒ、
９６７％。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ：Ｃ，７］、７８；　Ｈ，９，
７２）。

２）上記の反応で得た２−０−オクタデシル−３−０−
ベンジル−Ｄ−イソアスコルビン酸（３ｇ。

５．７ｍｍｏｌｅ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）を５
％Ｐｄ−炭素存在下（０，２ｇ）、常圧で水素添加反応
を行なった。１８時間後、触媒をろ過し、ろ液を減圧濃
縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶すると２−０−オ
クタデンルーＤ−イソアスコルビン酸（２ｇ１８０％）
が得られた。ｍｐ、ＩＯ３−１０４°ＣＱＣ７゜Ｈ４，
０ｅ（Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７，４５；　Ｉ（，１０，４
６％。Ａｎａｌ。

Ｃａ１ｃｄ：Ｃ，６７，２６；　Ｈ，１０，３５）。

実施例８ ５．６−０．０−イソプロピリデン−３〜０−メトキシ
メチル−２−〇−オクタデシルーし−アスコルビン酸（
５ｇ、　Ｉ　Ｏｍｍ、ｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶
液（２０ｍｌ）に１．８−ジアザビシフｏ［５，４゜０
コ−７−ウンデセン（３ｍｌ）を加え、５０℃で２時間
加熱攪拌した。冷却後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え
、２規定塩酸で２回洗浄し、ついで水洗。

乾燥、減圧濃縮後、残渣をエタノール（４，０ｍ１）と
２規定塩酸（２０ｍｌ）の混合溶媒中で６０°Ｃ，６時
間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生成物を酢酸エ
チルに溶かし水洗、乾燥、濃縮した。粗生成物をイソプ
ロピルエーテルから再結晶すると２−〇−オクタデシル
ー５−デヒドロキシアスコルビン酸（２ｇ、５１％）が
得られた。ｍｐ、Ｉ　１４−１１５℃。Ｃ２４Ｈ４２０
６（Ｆ　ｏｕｎｄ：　Ｃ，７０，２４：　Ｈ，１０，４
２％。Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ：Ｃ，７０，２１；　Ｈ
，１０，３１）。

上記で得られた２−０−オクタデシル−５〜デヒドロキ
シアスコルビン酸（０，４ｇ、　Ｉ　ｍｍｏｌｅ）のエ
タノール溶液（１０ｍｌ）に５％Ｐｄ−炭素（０、２ｇ
）を加え常圧下、水素雰囲気下に４時間攪拌した。反応
終了後、触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をイ
ソプロビルエーテル−ヘキサノから再結晶して目的のｄ
、ρ−２−０−オクタデシル−５＝デオキンアスコルビ
ン酸（０，２ｇ）を得た。ｍｐ、　８３−８４℃。Ｃ２
４Ｉ（４４０５（Ｆｏｕｎｄ：　　Ｃ，６９，３３，Ｈ
，１０４７％。Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ：Ｃ１６９，８
６；　Ｔ−Ｔ、１０．７５）。

実施例９ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。

化合物［＋］においてＲ’−（ＣＨ２）＋７ＣＨ３゜Ｒ
２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈである化合物（１−１２）０ｍｇ コーンスターチ　　　　　　　　　　　９０ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキシプ
ロピルセルロースＬ　　　　２５Ｎマグネシウム・ステ
アレート５ｍｇ 計２００ｍｇ （１錠あたり） 成人−人あたり一日１〜３錠を毎食後（−日３回）服用
する。

実施例１１ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。

化合物［Ｉ］においてＲ’−（ＣＨ２）、、ＣＩ（３゜
Ｒ２＝　ＯＨ、Ｒ３＝　Ｉ−Ｔである化合物（１−９）
０ｍｇ コーンスターチ　　　　　　　　　　　８０ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキシプ
ロピルセルロースＬ　　　　２５ｍｇマグネシウム・ス
テアレート　　　　　　５ｍｇ計２００ｍｇ 成人−人あたり一日１〜３錠を毎食後（−日３回）服用
する。

実施例１１ （１）　　ｌ−０−−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン
酸（０，８ｇ、　２　ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５０
ｄ）にｐ−）ンル酸（５０ｍｇ）を加え室温にて６時間
攪拌した。

反応液に炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を加えてか
ら減圧濃縮１刀こ。残渣は酢酸エチルに溶かした後に、
水洗、乾燥後減圧濃縮した。粗結晶をジイソプロピルエ
ーテル（Ｉ　ＰＥ）から再結晶して２−０−オクタデシ
ル−５，６−０，０−イソプロビリデンーし一アスコル
ビン酸（０，８ｇ、　９１％）を得た。

ｍｐ、　　８１−８２℃。

（２）　　２−０−ドデシル−し−アスコルビン酸。

２−０−ヘキサデシル−し一アスコルビン酸を」１記と
同様の反応に付して、つぎに示す化合物をそれぞれ得た
。

（ｉ）２−０−ドデシル−５，６−０，０−イソプロピ
リデン−し−アスコルビン酸 ｍｐ、　　８３−８４°ｃ。

（ｉｉ）　　２　０−へキサチンルー５．６−０．０−
イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸 ｍｐ、　　８５−８６°Ｃ０ 実施例１２ （１）　　２−０−ヘキサデシル−■、−アスコルビン
酸（０，８ｇ、　２　ｍｍｏｌ）、シクロへキザノン（
０、３ｇ）のトルエン溶液（５０歳）にｐ−）シル（５
０ｍｇ）を加え、４時間加熱ｆｉ流しながら生成した水
を分離した。

冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗った後
、乾燥、減圧濃縮した。粗結晶をＩＰ、Ｅから再結晶し
て２−０−へキサデンル−５，６−０，０−シクロヘギ
シリデンーし一アスコルビン酸（０，６ｇ、８４　％）
を得ノこ。

ｍｐ、　　　　８０−８１　　°Ｃ０ （２）　　２−０−ドデシル−し一アスコルビン酸を上
記と同様の反応に付して、つぎに示す化合物を得ノこ。

（ｉ）２−０−ドデシル−５，６−０，０−ソクロヘキ
ンリデンーし一アスコルビン酸 ｍｐ、　　８５−８６℃。

発明の効巽 化合物［Ｉ］またはその塩は、優れた循環系機能障害予
防改善作用を有しているので、循環系機能障害予防改善
剤として用いることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実験例１に示した抗酸化作用の結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｌ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は分子量１５以上７００までの有機残基
   を、Ｒ＾２は水素または水酸基を、Ｒ＾３は水素、アシ
   ル基、置換されていてもよいホスホノ基またはスルホ基
   をそれぞれ示す。Ｒ＾３とＲ＾２の水酸基とがアセター
   ル残基またはケタール残基を形成していてもよい。］で
   表わされるアスコルビン酸誘導体またはその塩を含有す
   る循環系機能障害予防改善剤。 （２）Ｒ＾１が分子量７２以上７００まで有機残基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の製剤。 （３）Ｒ＾１が水酸基、カルボキシル、アミノカルボニ
   ル、ビニル、エチニル、シクロアルキルメチル、アリー
   ル、複素環、キノイルメチルおよびクロマン−２−イル
   からなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい
   炭素数１〜２２の直鎖状または分枝状アルキルである特
   許請求の範囲第１項記載の製剤。 （４）Ｒ＾１が炭素数９〜２０の直鎖状アルキルである
   特許請求の範囲第１項記載の製剤。 （５）Ｒ＾２が水酸基である特許請求の範囲第１項記載
   の製剤。 （６）Ｒ＾３が水素である特許請求の範囲第１項記載の
   製剤。 （７）Ｒ＾３とＲ＾２の水酸基とがアセタール残基また
   はケタール残基を形成している特許請求の範囲第１項記
   載の製剤。 （８）アスコルビン酸誘導体が２−Ｏ−ペンタデシルア
   スコルビン酸である特許請求の範囲第１項記載の製剤。 （９）アスコルビン酸誘導体が２−Ｏ−オクタデシルア
   スコルビン酸である特許請求の範囲第１項記載の製剤。 （１０）錠剤に形成された特許請求の範囲第１項記載の
   製剤。 （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は分子量１５以上７００までの有機残基
   であり、Ｒ＾２は水素または水酸基であり、Ｒ＾３は水
   素、アシル基、置換されていてもよいホスホノ基であっ
   て、Ｒ＾３とＲ＾２の水酸基とがアセタール残基または
   ケタール残基を形成していてもよい。但し、Ｒ＾２が水
   酸基でＲ＾３が水素のとき、Ｒ＾１は置換基を有するベ
   ンジル、フェナシル、シクロアルキルメチルおよび水酸
   基もしくはベンジルオキシで置換されたＣ＿１＿−＿２
   ＿２アルキルを除く分子量１５以上４００までの有機残
   基以外の基である。］で表わされるアスコルビン酸誘導
   体またはその塩。 （１２）Ｒ＾１が置換基を有するベンジル、フェナシル
   、シクロアルキルメチルまたは水酸基もしくはベンジル
   オキシで置換されたＣ＿１＿−＿２＿２アルキルである
   特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 （１３）Ｒ＾２が水酸基である特許請求の範囲第１１項
   記載の化合物。 （１４）Ｒ＾２が水素である特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 （１５）Ｒ＾３が水素である特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 （１６）Ｒ＾３がアシルである特許請求の範囲第１１項
   記載の化合物。 （１７）Ｒ＾３とＲ＾２の水酸基とがケタール残基を形
   成している特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 （１８）２−Ｏ−（８−ベンジルオキシオクチル）−Ｌ
   −アスコルビン酸である特許請求の範囲第１１項記載の
   化合物。 （１９）２−Ｏ−（４−ヘキシルオキシベンジル）−Ｌ
   −アスコルビン酸である特許請求の範囲第１１項記載の
   化合物。 （２０）６−Ｏ−ニコチノイル−２−Ｏ−オクタデシル
   −Ｌ−アスコルビン酸である特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 （２１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は置換基を有するベンジル、フェナシル
   、シクロアルキルメチルおよび水酸基もしくはベンジル
   オキシで置換されたＣ＿１＿−＿２＿２アルキルを除く
   分子量１５以上４００までの有機残基以外の基を、Ｒ＾
   ４は加水分解反応または還元反応により離脱し得る基を
   、Ｘは２つの水素、アセタール残基またはケタール残基
   をそれぞれ示す。］で表わされる化合物を加水分解反応
   に付すかまたは加水分解反応後、還元反応に付すことを
   特徴とする一般▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は上記と同意義を有する。］で表わされ
   るアスコルビン酸誘導体の製造法。 （２２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は分子量１５以上７００までの有機残基
   を、Ｒ＾２は水素または水酸基をそれぞれ示す。］で表
   わされるアスコルビン酸誘導体をアシル化反応またはリ
   ン酸化反応に付し、アシル化反応を行なった場合には必
   要によりアシル基転移反応あるいはアシル基除去反応に
   付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義を有する。 Ｒ＾５はアシル基またはホスホノ基を示す。］で表わさ
   れるアスコルビン酸誘導体の製造法。 （２３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は分子量１５以上７００までの有機残基
   を、Ｒ＾４は加水分解反応または還元反応により離脱し
   得る基を、Ｒ＾６は、アセタール残基、ケタール残基ま
   たはＯ＝Ｓ＜基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物
   を脱水反応に付し、ついで還元反応および必要により加
   水分解反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は前記と同意義を有する。］で表わされ
   るアスコルビン酸誘導体の製造法。 （２４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は分子量１５以上７００までの有機残基
   を示す。］で表わされるアスコルビン酸誘導体をアセタ
   ール化またはケタール化反応に付すことを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ′はアセタール残基またはケタール残基を示
   す。Ｒ＾１は上記と同意義を有する。］で表わされるア
   スコルビン酸誘導体の製造法。