FR2978963A1 - Nouveaux derives des furanones et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

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Abstract

Composé de formule générale où : et où R est un groupement phosphoryle de formule (II) : et où R , R , et R peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi : (a) H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, (b) S(O) R , P(O)R R , Si R R R , où R , R et R peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, OH, NH , OR , NHR , NR R , OP(O)R R ; ▪ R et R peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle ; et ▪ R et R peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, OH, NH , OR , NHR , NR R .

Description

Nouveau dérivés des furanones et composition pharmaceutique les contenant
Domaine technique L'invention concerne la chimie pharmaceutique, et plus particulièrement des nouveaux dérivés hétérocycliques de furan-2(5H)-one, leur procédé de préparation, des compositions les contenant le leur utilisation pour la fabrication de médicaments. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques du furan-2(5H)-one présentant une activité anticancéreuse.
Etat de la technique On pense depuis longtemps que la vitamine C (acide ascorbique L) pourrait avoir d'autres effets thérapeutiques que celui contre le scorbut. Selon une hypothèse controversée (voir la publication de Rath et Pauling « Hypothesis : Lipoprotein(a) is a surrogate for ascorbate », parue en 1990 dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol 87, p. 6204-6207), une forte concentration plasmatique d'ascorbate pourrait diminuer la concentration en lipoprotéine Lp(a) et ainsi agir contre des maladies cardiovasculaires, le cancer et le diabète. Le brevet US 5,278,189 (Rath et Pauling) décrit l'effet d'un médicament comprenant de l'ascorbate, un inihibiteur du lipoprotéine Lp(a) et un antioxydant contre les maladies cardiovasculaires occlusives.
L'effet antiprolifératif de l'acide ascorbique L (vitamine C) à haute dose sur certains types de cancers a été démontré in vitro et in vivo sur un modèle murin du cancer de côlon par l'équipe du professeur Fontés à Marseille (voir par exemple la publication électronique « Antiproliferative effect of Ascorbic Acid Is Associated with the inhibition of Genes Necessary to Cell Cyle Progression » par S. Belin et al., parue en février 2009 dans PlosOne 4(2), e4409). Cet effet semble être lié au rôle de cette molécule dans la régulation de l'expression de gènes codant la synthèse de deux classes de protéines nécessaires à la progression du cycle cellulaire: les tRNA synthétases et les initiateurs de la traduction. Ceci a été observé aussi bien in vitro qu'in vivo, entraînant la mort des cellules cancéreuses par nécrose (voir la publication précedemment citées et la publication « Ascorbic Acid and Gene Expression : Another Example of Regulation of Gene Expression by Smail Molecules » par S. Belin, F. Kaya et al., parue en 2010 dans la revue Current Genomics vol. 11, p. 52-57).
De plus, il a été observé que l'acide ascorbique corrige le phéntype d'un modèle animal de la maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMTIA), une neuropathie périphérique héréditaire. Ces travaux ont été décrits dans la publication de E.Passage et al, Nature Medicine 2004 (doi :10.1083/nm1023) et dans la demande de brevet WO 2004/006911 sur la base d'un modèle murin. Toutefois, les effets observés chez l'homme sont moins concluants (voir la publication de J.Micaleff et al., « Effect of ascorbic acid in patients with Cjharcot-Marie-Tooth disease type 1A : a multicentre, randomised, double-blind, placebo- cotnrolled trial » paru en 2009 dans la revue Lancet Neurol., (12) :1103-10). Kaya et al. (FEBS Letters 528 (2008), p. 3614-1618) ont montré que l'AA est impliqué dans la régulation de l'expression du gène PMP22, dont l'expression dépend également de l'AMP cyclique (c-AMP). Cette propriété est probablement responsable de la correction phénotypique du phénotype CMTIA. Kaya et al, 2008, ont montré que l'acide ascorbique est un régulateur global du pool de cAMP. Ceci est du à une propriété inconnue de l'AA, découverte par ces auteurs. L'AA est un inhibiteur compétitif des adénylates cyclase, probablement par la présence d'un élément structurel commun dans l'ATP et l'acide ascorbique, à savoir le noyau furanique ribose.
Les effets biologiques de certains dérivés de l'acide ascorbique comportant un noyau furanique ribose ont été explorés depuis longtemps. Ainsi, les documents WO 91/16055 et EP 0 579 769 (Allergan), EP 0 799 218 (Merck Frosst Canada & Co) et EP 1 106 175 (Nippon Hypox Laboratoires Inc.) décrivent certaines molécules de ce type présentant un effet anti-inflammatoire in vitro et in vivo dans un modèle murin. Les documents EP 0 202 589 et EP 0 339 486 (Takeda Chemical Industries, Inc.) décrivent un effet prophylactique et curatif de désordres de la circulation sanguine pour certains dérivés de l'acide ascorbique L ; le document US 5,541,221 (Allergan) décrit des furanoses de type 2(5H) substitués en position 3 et 4 et leur utilisation pour la prévention de l'ostéoporose ; le document EP 0 768 314 (Senju Pharmaceutical Co. Ltd.) décrit des diesters de l'acide phosphorique avec l'acide ascorbique (position 5) et un tocophérol, dont certains ont un effet antioxidant (i.e. de capteur de radicaux libres), susceptibles de réduire les troubles de type ischémiques. Le document EP 0 875 246 (Showa Denko Kabushiki Kaisha) décrit l'effet anticancéreux de certains dérivés de acide ascorbique L, et notamment de ses dérivés 2-phosphate-6- carboxyliques. D'autres dérivés comportant un groupe phosphoryle en position 2 et visant la même application sont décrits dans EP 0 875 514 du même déposant. Une publication récente de Gazivoda et al. (« Synthesis, structural studies, and cytostatic evaluation of 5,6-di-O-modified L-ascorbic acide derivatives », parue en 2006 dans la revue Carbohydrate Research, vol. 341, p. 433-442) suggère un effet cytostatique pour certains dérivés chlorés en position 6 de l'acide ascorbique 2,3-di-O-benzylé.
Et finalement, des dérivés de l'acide ascorbique ont été testés pour leurs effets dermatologiques et cosmétologiques, voir EP 1 145 710 (L'Oréal), EP 1 409 494 (Tagra Biotechnologies Ltd.) et EP 1 496 889 (Showa Denko K.K.).
Devant cette multitude d'approches structurelles et biologiques pour explorer l'utilité médicale des dérivés de l'acide ascorbique, les présents inventeurs ont porté leur attention sur de nouveaux dérivés de l'acide ascorbique présentant une analogie structurelle avec l'ATP, et en particulier sur leurs possibles effets biologiques, en vue de développer de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique.
Objets de l'invention Le premier objet de l'invention est un composé de formule générale O R2--O O-R1 (I) où : R1, R2, et R4 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi : (a) H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, (b) S(0)2R5, P(0)R5R51, Si R5R51R52, où R5, R51et R52 peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, OH, NH2, OR6, NHR6, NR6R61, OP(0)R7R71 ; ^ R6 et R61 peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle ; et ^ R7 et R71 peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, OH, NH2, OR6, NHR6, NR6R61 ; et où R3 est un groupement phosphoryle de formule (II) : 0 \1 R7 R7, dans lequel R7 et R71 sont des substituants pouvant être identiques ou différents et sont comme décrits ci-dessus, sachant que R3 peut être avantageusement un groupement dibenzylphosphonate substitué ou non, ou phosphate ; lesdits radicaux alkyle, aryle, alcène, alcyne et arylakyle pouvant être identiques ou différents et pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi dans le groupe formé par : halogène, CF3, OCF3, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, diaikylamino, arylamino, diarylamino, carboxamide (CONH2), acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; sachant que le terme halogène désigne F, Cl, Br et I, et de préférence F, Cl et Br ; le terme alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone, ledit radical alkyle étant choisi dans le groupe formé par les radicaux : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sechexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires et ramifiés, ledit radical renfermant de préférence au plus 6 atomes de carbone, et ledit radical étant encore plus préférentiellement choisi dans le groupe formé par les radicaux : méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, pentyle linéare ou ramifié, hexyle linéaire ou ramifié ; le terme alkoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone, ledit radical alkoxy étant préférentiellement choisi dans le groupe forme par méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy, heptoxy, ainsi que leurs isomères de position linéaires et ramifiés, et ledit radical alkoxy étant encore plus préférentiellement choisi parmi les radicaux de ce groupe renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le terme alkylthio désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone, ledit radical alkylthio étant préférentiellement choisi dans le groupe formé par méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio, sachant que dans chacun de ces radicaux, le soufre peut être oxydé en radical SO ou SO2, et ledit radical alkylthio étant encore plus préférentiellement choisi parmi les radicaux de ce groupe renfermant au plus 6 atomes de carbone ; le terme carboxyamide désigne CONH2 ; le terme sulfonamide désigne SO2NH2 ; le terme acyle ou RA-C(0)- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone, et où RA représente un radical choisi dans le groupe formé par : H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkenyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle aryle, lesdits radicaux étant éventuellement substitués ; et ledit radical acyle étant de préférence choisi dans le groupe formé par : formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, valéryle, hexanoyle, acroyle, crotonyle et carbamoyle ; le terme cycloalkyle désigne de préférence un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 atomes de carbone dans le cycle, ledit radical étant de préférence choisi dans le groupe formé par les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; le terme cycloalylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi ceux indiqués ci-dessus, et de préférence dans le groupe formé par : cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle ; - le terme acyloxy désigne un radical acyl-O dans lequel acyl a la signification indiqué ci-dessus, ledit radical acyloxy étant préférentiellement un radical acétoxy ou propionyloxy ; le terme acylamino désigne un radical acyl-N dans lequel acyl a la signification indiqué ci-dessus ; le terme aryle désigne un radical carbocyclique insaturé, monocyclique ou constitué de cycles condensés, et de préférence des radicaux phényle ou naphtyle ; le terme arylalkyle désigne un radical résultant de la substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène d'un radical aryle par un ou plusieurs radicaux alkyle, ledit radical arylalkyle étant de préférence choisi dans le groupe formé par les radicaux benzyle, phénylethyle, 2-phényléthyle, triphénylméthyle et naphthylèneméthyle ; le terme alcène désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et présentant de 1 à 4 liaisons doubles, conjuguées ou non, ledit radical alcène étant de préférence choisi dans le groupe formé par les radicaux vinyl, allyl ou 2-butène ; le terme alcyne désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et présentant de 1 à 4 liaisons triples, conjuguées ou non, ledit radical alcyne étant de préférence choisi dans le groupe formé par les radicaux propargyl, 2-butyne ou 2-pentyne ; - le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (appelé ici hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (appelé ici hétéroaryle) renfermant de 4 à 10 atomes de carbone dans le cycle, ainsi qu'un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou non, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ; ledit radical hétérocycloalkyle étant choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thio-oxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, piperidyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle, tétrahydrofuryle, hexahydropyranne, tétrahydro-thiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroiso-quinoléinyle, thioazolidinyle, ces radicaux pouvant être substitués ou non ; ledit radical hétéroaryle étant choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, iso-thiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle, pyridyle, 2-pyridyle, 4-pyridyle, pyrimidyle, 5-pyridazinyle, pyrazinyle, les radicaux hétéroaryles condensés contenant de préférence un hétéroatome choisi parmi S, O et N ; sachant que les radicaux hétéroaryles condensés sont de préférence choisis dans le groupe formé par les radicaux benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazo-pyridyle, imidazopyrimidinyle, imidazopyrazinyle, purinyle, pyrrolo-pyrimidinyle, pyrrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benz-isothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle, naphtyridinyle ; le terme alkylamino désigne un radical dans lequel le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus, sachant que les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone sont préférés, tels que les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié ; le terme dialkylamino désigne un radical dans lequel les radicaux alkyle, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus, sachant que les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone sont préférés, tels que les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, ou dibutylamino, linéaire ou ramifié ; ou un des ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet de l'invention est un sel d'addition composé selon l'invention avec un acide minéral ou organique ou avec une base minérale ou organique.
Un autre objet de l'invention est une prodrogue d'un composé selon l'invention. Avantageusement, cette prodrogue est un ester d'un composé (I) comprenant au moins un groupe hydroxyle ou carboxyle, et de préférence d'un ester sélectionné dans le groupe formé par : les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylène-bis-(3-hydroxynaphthoates, gentisates, iéthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Le au moins un radical carboxy des composés de formule (I) peut être salifié ou estérifié, et/ou le ou les radicaux aminés du composé de formule (I) peuvent être salifiés.
Un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif au moins un composé selon l'invention et/ou au moins un sel d'addition selon l'invention et/ou au moins une prodrogue selon l'invention.
Un dernier objet de l'invention est l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la réalisation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de cancers, et de préférence de cancers sélectionnés dans le groupe formé par : les cancers du poumon, les cancers du sein, les cancers de l'ovaire, les cancers de la prostate, les cancers du pancréas, les cancers du colon, les cancers de la thyroïde, les carninomes rectaux, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aiguës, les mélanomes métastatiques, les carninomes rénaux.
Figures Les figures 1 à 3 illustrent l'invention. La figure 1 (a) compare la cytotoxicité de l'acide ascorbique (AA) avec celle du composé ASX234 seon l'invention. L'axe horizontale montre la concentration de la molécule en mM, l'axe verticale montre la viabilitité de cellules de lymphome, évaluée après 24 heures de traitement.
La figure 1 (b) montre une comparaison similaire sur des myélomes (10 000 cellules par puits) après 24h de traitement. La figure 1 (c) évalue la cytotoxicité du ASX234 sur des cellules de lymphome. L'axe horizontale exprime log (ASX234), i.e. la valeur logarithmique de la concentration en NM. L'axe vertical exprima la viabilité relative. Cette figure permet d'évaluer la valeur IC50 de la molécule.
La figure 2 compare la cytotoxicité de l'ASX234 avec celle de l'AA (figure 2 (a)) et de la troglitazone (TGZ), une molécule hépatoxique retirée du marché (figure 2(b)). La viabilité cellulaire a été évaluée avecle test MU. Les cellules utilisées étaient fibroblastes. La figure 3 compare l'évolution du volume tumoral de souris xénogreffées par des cellules HT29 (dérivées d'un patient atteint d'un cancer soliqueà après 15 jours de traitement soit avec un plgacébo soit avec le composé ASX234 (figure 3 (a)). La figure 3 (b) indique le poids final de la tumeur après 15 jours de traitement. Description de l'invention Dans les formules de structure et le présent texte, certains radicaux sont repérés par la lettre R suivie d'un ou plusieurs chiffres qui peut être, indifféremment, un indice (par exemple R3) ou un exposant (par exemple R3) ou encore être écrit sur la même ligne que « R », par exemple R3. Sauf mention contraire, pour chaque produit de formule (I) et pour chaque radical défini comme indiqué ci-dessus, ces formules de structure désigne tous les isomères, et notamment toutes les formes tautomères, diastéréoisomères et énantiomères qui peuvent être représentés par cette formule, ainsi que des mélanges de ces formes, y compris des mélanges racémiques. Dans le cadre de la présente invention, la stéréosiomérie est définie dans son sens large et englobe notamment l'isomérie de composés ayant la même formule développée mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que par exemple dans les cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et dans les dérivés de l'éthane qui peuvent présenter différentes conformations rotationnelles. La stéréoisomérie englobe aussi les arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle aussi isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Les formules de structure des produits de formule (I) couvrent également les sels d'addition avec des acides minéraux et organiques ou avec des bases minérales ou organiques, ainsi que les prodrogues.
Le terme « prodrogue » désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tels que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). A titre d'exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant au moins un groupe hydroxyle ou carboxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère de formule (I). On peut citer parmi les esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle à titre d'exemple : les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylène-bis-13-hydroxynaphthoates, gentisates, iéthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés. Le ou les radicaux aminés des produits de formule (I) peuvent être salifiés. Le terme « patient » désigne un être humain ou un autre mammifère. Dans un premier mode de réalisation avantageux de l'invention, le composé de formule générale (I) est caractérisé en ce que : (a) R' et R2 sont des radicaux benzyl substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : H, fluor, chlore, brome, iode, CF3, OCF3, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, carboxamide, acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; (b) R7 et/ou R71 est un radical OH ; (c) R4 est une radical choisi dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle.
Dans un deuxième mode de réalisation avantageux de l'invention, le composé de formule générale (I) est caractérisé en ce que : (a) R' et R2 sont des radicaux benzyl substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : H, fluor, chlore, brome, iode, CF3, OCF3, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, carboxamide, acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; (b) R7 et/ou R71 est un radical O-benzyl substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : H, fluor, chlore, brome, iode, CF3, OCF3, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, carboxamide, acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; (c) R4 est une radical choisi dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle. Dans ces deux modes de réalisation, R3 peut être avantageusement un groupement dibenzylphosphonate substitué ou non, ou phosphate.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés conformément au schéma réactionnel suivant : R8 HO HO R8 HO HO R3 O R2-Ô b-R1 (VIII) HO Rÿ R9 R2-Ô O-R1 R2-O (VI) R3 O R3 O Rq HO R2-Ô p-Ri R2-O Ô-Ri (IX) (I) où R8 et R81, identiques ou différents, sont des radicaux choisis dans le groupe formé par : H, alkyl, aryl, et sont préférentiellement des radicaux identiques de type alkyl comportant entre 1 et 4 atomes de carbone, et sont plus préférentiellement des radicaux méthyl ; R' et R2 peuvent être identiques ou différents, tel que définis ci-dessus, et sont de préférence des radicaux identiques de type benzyle, substitués ou non par des radicaux sélectionnés dans le groupe formé par F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, carboxamide, acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; R9 est un groupement protecteur des fonctions alcool, préférentiellement un dérivé du silane, et en particulier trialkylsilane ; R3 est un radical tel que défini ci-dessus, et en particulier dibenzylphosphonate (possiblement substitué comme indiqué ci-dessus dans la définition des radicaux R7 et R71) ou phosphate ; R4 est un radical tel que défini ci-dessus, et en particulier H.
Dans un mode de réalisation avantageux, R3 est un radical dibenzylphosphonate (possiblement substitué comme indiqué ci-dessus dans la définition des radicaux R7 et R71) ou phosphate. A ce titre, le composé de formule (I) peut notamment être un des composés suivants (les codes ASX suivis de trois chiffres sont des codes internes utilisés dans le cadre du présent document) : ASX135 à ASX237 et ASX 401 à ASX453. Les formules structurelles de ces composés de formuila (I) selon l'invention sont indiqués ci-dessous ; elles incluent tous les isomères et les mélanges d'isomères : O ® O ® O o O,P~O ,o -0 HO O O PRO o o O Ô HO O O -O O- HO O O O o ASX135 O O O ASX136 ASX137 o O ® o ~,O o /PPO p--0 'P-O O o'-O o O o O O HO HO/ ~ HO O O ® ® O O F F F F F F ASX140 ASX138 ASX139 o ® o ® o p'P~p O .P~O O.P-O O O O O HO O HO ~ HO \~ O O O O O F3C CF3 F3C CF3 F3C CF3 ASX141 ASX142 ASX143 HO O ® O O.P~O O.P~O O,P 0 HO O O O O HO O O O o O o o o F3CO OCF3 4b F3CO $, ® OCF3 F3CO OCF3 ASX145 ASX146 ASX144 00 ® o ® o O'P\O Ô P\O O_'P\O HO O O HO O O HO O O O O O O O O CI CI F® F ® ® F/ F ® ® F CI CI cl ci OJ F3CO OCF3 ASX147 ASX148 ASX149 O ® O ® O 7'0 P-- Ô_ P\O 0 O - HO O O HO O O HO O O O O O O O O F F F3C CF3 Cl ® ® Br ® ® Br ® Cl Cl CI Cl Cl F F ASX150 ASX151 ASX152 O ® O ® O P OP\O p Pop O HO O O HO O O HO O O O O O O O O ® ® F F F F F F F ® F ® F Cl CI ASX153 F F F F ASX154 ASX155 O ® O ® O ,O , O 1, p, P~ p Ô ~ p Ô P 0 HO O HO O O HO O O O O O O O O H3CO2S SO2CH3 Fi3CO2S SO2CH3 F3C CF3 ASX156 ASX157 F ® ® F ASX158 O ® O ® O O~P\O O O P-O HO O O 0, 0 HO O O O O HO O O O O O O NC CN ® ® NC ® ® CN NC CN ASX160 ASX161 ASX159 o ® p ® o p.P~O O P-0 Ô Pop O O O O HO~ ~ HO HO - O 02N NO2 O O O O 02® O2N NO2 O2N NO2 ASX162 ASX163 ASX164 O ® O ® O 1 ,0 p,P~p p~p\O o, -0 0 O O O HO HO HO O O O O O O ASX165 ASX166 ASX167 O ® O ® O ,O OP \ , O'P~ O'P- HO O O HO O O HO O O O O O O O O le 1N ~S SJ ~S~ / N' ASX169 ASX170 N. H ASX168 o ® g p ® o Ô PRO p,P,O p,P HO O O HO O O HO O O O O O O O O ÇNH HN ) /N N ASX172 H H ASX173 N . N S` , N N ASX171 0 0 ~, ,,o PRO O O O O HO H O HO O O O O ~~ ~ H2N NH2 -NH HN- ASX175 ASX176 O O IS SI ASX174 O ® O ® O ,O O,P-O O,P_o O,P,O HO O O HO O O HO O O O O o CO O O ASX179 ASX178 ASX177 ® ® o o P P 'PRO O 0 p O O o o H O HO~~ O o O O o o HO,~ ~ O O ASX180 ,---) ASX181 -NH HN- ASX182 o ® p ® o 0,P\O ,P-O O,P_p O HO O O HO O O HO O O O O O o O O CF3 CF3 ASX184 -\ ~- -s s ASX183 ASX185 0 ® ` HO ® \° O O p. O O ° O O ® 1 O .P~ P~ ° ,O O O O -p O O O O HO O _ O O O O O HO O O -O O ®® ® ® o ASX188 ASX186 ASX187 F F ® F F ® F ® ® O O O ,,O O O \O P -O F o/PO p. O ° O O O O HO O HO HO O O O O O O ® ® F ® ® F F F F F ASX190 ASX191 ASX189 F3C F3C F3C F3C CF3 0 p ,O O P O p, - p P- CF3 O,O O p ° p p HO HOC HO O O O O O O F3C CF3 ® F3C ® ® CF3 F3C CF3 ASX193 ASX194 ASX192 F3CO OCF3 F3CO F3CO ® ® F3CO O P Ô O ® PRO OCF3 O OÔ p O O HO O HO O O O O O O O F3CO OCF3 F3CO OCF3 1, F3CO OCF3 ASX196 ASX197 ASX195 Cl /--o F3CO F ® O Cl Cl Cl F ® F OCF3 F Cl ® Cl O p ® p F 'O ` . ®ô P-O O 0, HO O O 1 F O,P\ O ~P~O O HO HO O O Cl Cl O O O O ® F F F Cl \ F 4b `O Cl Cl F® Cl F3CO OCF3 ASX198 ASX199 ASX200 Cl Cl F ® F Br Cl F ® ® Cl F p Cl F ® ® O p p Br p Cl O 1,O O O O O.P~O F O.P'O HO `/~ -0 O O p F HO HO O O O O F ® F3C CF3 Br ® ® Br ® Cl ® ® Cl Cl F F CI Cl Cl ASX201 ASX202 ASX203 F ® F F F F F Cl O p F F F ® F F Cl ~, O F F PRO p ® 0 ~ ,O HO 0 p, P~ p F HO O O p ,,O P~ 0 p, HO O O O O O F O O O Cl ® ® F F F F F F F ® ® F Cl ® F F F F ASX204 ASX205 ASX206 H3CO2S SO2CH3 H3CO2S SO2CH3 F F O ® F3C O O ® p,P o , O O 0 p/P~ 0 CF3 O~P\p 0 O I 0 O F 0 0 HOC O HO HO,~ ~ SO2CH3 O O 0 O O F3C CF3 H3CO2S F ® ® ASX208 ASX209 H3CO2S SO2CH3 ASX207 H O NC NC NC CN NC CN O ® O P, O Ô P~ CN Ô 0 P~ p O 0 O 0 HO' ~ O O O 0 HO~~ ~ 0 0 O O NC CN ® ® NC ASX212 CN ASX211 ASX210 NC O2N O2N O2N NO2 P 0 p p O ,,O NO2 7p-o NO2 O p OP o p 0 p 0 HO HO O O O O O/ O O2N NO2 ® ® p2N NO2 O2N NO2 ASX213 ASX214 ASX215 P O O ® O O 7-0 7-0 HO O O O 0 O 0 HOC ~ HO O O O O O O te® te® ASX216 ASX217 ASX218 N. S / S \ HN ® S I S N~N pi ,O \, ~ ~O PRO P- O o.P o. O O O O O O HO~ HO ~0 HO O O O O 0 0 N,H N.N H ASX220 ASX221 ASX219 1 , N~SHN H N/~N NH N - S 0 0 NH O O O O ,PRO ,P-O ,PRO O O HO O O HO O O O O O O - HO~ ~ ~ - O O O O LH HN H H ASX223 ASX224 S, ,s N N ASX222 S H2N 'NH ,PRO s NH2 ® NH O ,PRO ,, O O O O PRO HO, O O O H O ~ O O O O HO H2N NH2 O O ASX226 --NH HN ASX227 O O S S ASX225 O 1, N~ , P O ,-PRO O O O . O O '~ O HO P HO .RO HO/O(O O O O O O ® ® ASX229 ASX230 -N N- ASX228 ® \ p, ,o.,/ O, S pop O/ \O O O ® O = p 'P-O HO O HO O O O o O O o \ / ` HO ASX232 --/) O r ASX233 0 o ® ® -s s ASX231 O ® O ® p o,P~p O Pop o Pop HO O O HO O O HO .O p O O O O o O ® ®® ®® ASX234 ASX235 ASX236 o o .PRO O .O p HO O O 4b ASX237 HO OH HO OH HO, ,OH p, P~ p p. PP O op-0 HO O O HO O O HO ,O p O/ O O O O O ®® ®® ®® ASX400 ASX401 ASX402 HO OH HO` OH HO` OH Ô P~ O p, p- o -O O HO O O O HO O O O HO ~O O O O O \ ASX403 ASX404 ASX405 H P\OH HO, OH HO, ,OH o 'P° p, P-p p, p-0 p O O - O O HO~ HO HO O O- O O O O ASX406 O ® ® O ASX408 ASX407 HO HO, OH HO, OH OH O O p'P~O op- -O O O O O HO / HO HO \~ O O ® ® O O O O F F F F F F ASX410 ASX411 ASX409 HO OH HO ~OH HO .OH O,P~O O.p-O O~P-O O O O O O O HO HO HO O O O O O F3C CF3 F3C CF3 F3C CF3 ASX412 ASX413 ASX414 HO OH HO .OH HO OH o -o -o O~O O O Ho HO O HO O ~ O O \~ O O O O F3CO OCF3 F3CO OCF3 F3CO OCF3 4b ASX415 ASX416 ASX417 HO OH HO ~OH HO /OH Ô P\O O~P`O O~P\O HO O O HO O O HO O O O O O O O O CI CI F ® ® F/ F ® ® F F CI CI OJ CI CI F3CO OCF3 ASX418 ASX419 ASX420 HO OH HO OH HO %/OH O,P~O O~P-O O.P-O HO O O HO O O HO O O O O O O O F F F3C CF3 ® CI ® ® ® Br ® ® Br CI CI Cl CI CI F F ASX421 ASX422 ASX423 HO OH HO` OH O HOC ,OH p. P~ 0 p. P~ 0 p P- 0 I 0 HO 0 0 HO O HO 0 O O O O F p O ® ® F F F F F F F ® F ® CI ® ® CI F F F F ASX424 ASX425 ASX426 H P`OH H9 ,OH O SO2CH3 HO, OH F g p O'P~0 O O 0~0 O ® O HO~ HO HO O O O F3C CF3 O H3CO2S ® H3CO2S ® ® SO2CH3 F ® ® ASX429 ASX427 ASX428 HO~ O~O H0, pH HO` OH H P OH p- -o O O HO O HO O O O O NC CN ® ® NC CN ASX432 NC CN ASX431 ASX430 HO HO OH NO2 HOC 'OH O NO 2 HO` OH O OP-p P~ p O O O O HO O O 02N NO2 O HO O 02N 02N ASX435 ASX433 ASX434 HO ,OH HO OH HO ,OH ,PRO O,P-O OP-O O O O O O O HO HO HO / - O O O O ASX436 ASX437 ASX438 HO ,OH HO ,OH HO ,OH O0P'O O.P~O O.P~O O O O O HO HO HO N~ ® ® \N O O O O N N S S S S H ASX440 ASX441 ASX439 HO ,OH HO OH HO ,OH Ô P-O p'P~O O.P-O O HO O O O O HO rO O O HO O O ÇH HNJ O O ASX443 H H ASX444 .N ,S I-. ,N N ASX442 HO9 OH HO OH HO OH O'P\O 07'0 O O O O O O O HO HO HO O O O O O O S S H2N NH2 -NH HN- ASX445 ASX446 ASX447 HO OH HO OH HO OH O' 0 0 0 .P'0 HO O O HO O 0 HO O O O O O O O CO CF3 CF3 ASX449 ASX450 ASX448 HO OH HO 0OH HO OH O.P~O O/PO 0 PRO HO O O HO O O HO O O O O O O O O ASX451 =-----) -NH HN- ASX452 ASX453 Dans un mode de réalisation du procédé représenté par ce schéma réactionnel, on approvisionne le composé de formule (III) et le transforme à l'aide de réactifs appropriés successivement en composés (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) et (I). Ce mode de réalisation est expliqué de manière détaillée dans l'exemple 1 ci-dessous ; cet exemple contient à titre d'illustration une liste de composés de formule (I) qui peuvent être obtenus de cette manière (composés ASX135 à ASX237). Dans un autre mode de réalisation du procédé représenté par ce schéma réactionnel, on approvisionne le composé (VI) et le transforme successivement à l'aide de réactifs 10 appropriés en composés (VII), (VIII), (IX) et (I). Dans un autre mode de réalisation, qui conduit à un composé (I) dans lequel R3 est un groupement phosphate, on approvisionne le composé (VII) et le fait réagir avec du diallyl diéthylphosphoramidite pour obtenir le composé (VIII) sous la forme de son diallylphosphate, c'est-à-dire que dans ce composé (VIII), l'atome hydrogène de chacune des 15 deux fonctions OH du phosphate R3 est substitué par un reste allyl. Ce composé (VIII) est ensuite transformé successivement en composés (IX) et (I). Ce mode de réalisation est expliqué de manière détaillée dans l'exemple 3 ci-dessous ; cet exemple contient à titre d'illustrration une liste de composés de formule (I) qui peuvent être obtenus de cette manière (composés ASX401 à ASX 453). Pour évaluer leurs effets biologiques, et notamment leur toxicité et leur effet thérapeutique, les composés selon l'invention, obtenus par synthèse selon le procédé décrit ci-dessus, ont été testés de deux manières : d'abord sur des cultures de cellules humaines cancérigènes pour déterminer leur valeur IC50, puis, pour les composés qui paraissent particulièrement prometteuses, sur un modèle animal du cancer du côlon qui implique le suivi de l'évolution de la tumeur en volume tous les trois jours.
Les inventeurs ont constatés que la toxicité des composés de formule (I) est généralement faible. Cela favorise leur utilisation en tant que médicament. Les inventeurs ont par ailleurs constatés que les composés de formule (I) montrent un effet biologique qui permet d'envisager leur utilisation thérapeutique dans des compositions pharmaceutiques.
A titre d'exemple, dans un mode de réalisation typique, on utilise le Dibenzyl (S)-1-[(R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl] -2-hydroxyéthylphosphate (ASX234), dérivé de l'acide ascorbique (AA), qui s'avère être une molécule cytotoxique pour les cellules cancéreuses, à des concentrations entre 10 et 20 fois inférieures à celle de la molécule originelle (AA). Par contre, le ASX234 s'avère non toxique pour des cellules normales, ce qui est rare dans le traitement du cancer. Le traitement d'un modèle animal de cancer du côlon par cette molécule, utilisant des concentrations 250 inférieures à celle de l'acide ascorbique, montre qu'elle ne présente pas de toxicité in vivo sur des cellules non pathologiques et qu'elle ralentie fortement la progression des tumeurs.
En conséquence, les inventeurs ont constaté que les composés selon l'invention représentent une nouvelle classe de molécules anti-cancéreuses. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie concernant le méanisme d'action des composés selon l'invention, les observations réalisées par les inventeurs dans le cadre de leurs travaux leur ont permis d'identifier au moins un tel mécanisme d'action, qui repose sur le rôle de compétiteurs de I'ATP des composés selon l'invention ; ce nouveau mécanisme, induit une mort cellulaire par nécrose et ne présente pas d'effets secondaires visibles sur des cellules non-cancéreuses. D'une manière générale, les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme principes actifs dans des composition pharmaceutiques pour le traitement ou la prévention du cancer. Cette utilisation peut mettre en oeuvre les composés en tant que tels, et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable desdits composés, ledit sel pouvant être un sel d'addition desits composés avec un acide minéral ou organique ou avec une base minérale ou organique, et/ou une prodrogue desdites composés. Ainsi, une composition composition pharmaceutique selon l'invention comprend à titre de principe actif au moins un composé selon l'invention et/ou au moins un sel d'addition selon l'invention et/ou au moins une prodrogue selon l'invention. Lesdites compositions pharmaceutiques peuvent être administrées notamment par voie orale, par exemple sous une forme solide ou, notamment lorsqu'il s'agit de sels, sous une forme soluble dans l'eau et/ou dans un alcool compatible avec l'eau (tel que l'éthanole, le propylène glycol, le polypropylène glycol et le glycérol). Elles peuvent aussi être administrées par voie parenterale, par exemple intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée ou rectale. Elles peuvent comprendre d'autres constituants, notamment des véhicules et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables, et/ou d'autres principes actifs.
Les cancers dont le traitement et/ou la prévention pourra être envisagée sont de préférence les cancers du poumon, les cancers du sein, les cancers de l'ovaire, les cancers de la prostate, les cancers du pancréas, les cancers du colon, les cancers de la thyroïde, les carninomes rectaux, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lympho-blastiques aiguës, les mélanomes métastatiques, les carninomes rénaux.
Exemples Les exemples qui suivent illustrent des modes de réalisation de l'invention, mais ne limitent pas sa portée. 1. Synthèse Dans ces exemples, « TA » ou « RT » signifient indifféremment « température ambiante » et « Rdt » signifie « rendement ». Exemple 1 : dibenzyl (S)-1-f(R)-3,4-bis(benzvloxv)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-vll-2-hvdroxyethyl phosphate (appelé ici « ASX234 ») : Ac Cl o BnBr, DIEA 0 Acetone, RT, 18h 66% DCM, RT, 18h OH 43% HO HO AcOH HO H20,50°C,18h 80% TBAF THF, 5°C, 20' 10% HO Etape 1: (R)-5-f(S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yll-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-one A une suspension de L(+)- acide ascorbique (10 g, 56,8 mmol) dans l'acétone (50 mL), on a ajouté du chlorure d'éthanoyle CH3COCI (4,4 mL, 62,5 mmol) à TA. Après agitation pendant la nuit, le précipité blanc a été filtré, rincé avec de l'acétone puis séché sous vide pour donner le produit attendu (8,1 g, Rdt 66%). Caractérisation par RMN 1H (200MHz, DMSO-d6) : 1,25 (s, 6H), 3,87 (dd, 1H, J1=8,4 Hz, J2=6,4 Hz), 4,09 (t, 1H, J=8,4 Hz), 4,25 (td, 1H, J1=6,6 Hz, J2=3,0 Hz), 4,71 (d, 1H, J=3,0 Hz), 8,49 (s, 1H), 11,30 (s, 1H).
Etape 2: (R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)furan-2(5H) -one A une suspension du composé obtenu lors de l'étape 1 (3 g, 13,88 mmol, 1,0 éq.) dans du DCM (60 mL), on a ajouté du DIEA (5,5 mL, 33,33 mmol, 2,4 éq.), puis du bromure de benzyle (3,3 mL, 27,76 mmol, 2,0 éq.) à TA. Après agitation pendant la nuit, le milieu réactionnel a été lavé avec de l'eau, séché sur Na2SO4, filtré et évaporé. Le résidu obtenu a été purifié sur gel de silice pour donner le produit attendu (2,4g, Rdt 43%). Caractérisation par RMN 1H (200MHz, CDCI3) : 1,37 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,9-4,3 (m, 3H), 4,54 (d, 1H, J=3,2 Hz), 5,0-5,3 (m, 4H), 7,2-7,5 (m, 10H).
Etape 3: (R)-3,4-bis(benzvloxv)-5-f (S)-1,2-dihydroxyethyllfuran-2(5H)-one Un mélange du composé obtenu à l'étape 2 (9,5 g, 24,2 mmol) dans l'acide acétique (50 mL) et de l'eau (15 mL) a été chauffé à 50°C pendant la nuit. Le mélange a été évaporé, neutralisé avec NaHCO3 puis extrait avec du DCM. La phase est organique est a été séchée sur Na2SO4, filtré et évaporé. Le résidu a été purifié sur gel de silice pour donner le produit attendu (6,8 g, Rdt 80%). Caractérisation par RMN 1H (200MHz, CDCI3) : 2,80 (si, 1H), 3,07 (si, 1H), 3,6-4,0 (m, 3H), 4,68 (d, 1H, J=2,2 Hz), 5,07 (s, 2H), 5,17 (d, 2H, J=3,2 Hz), 7,1-7,4 (m, 10H).
Etape 4: (R)-3,4-bis(benzvloxv)-5-f(S)-2-(tert-butvldimethvlsilvloxv) -1-hvdroxvethvllfuran- 2(5H)-one A une solution du composé obtenu lors de l'étape 3 (4,26 g, 11,97 mmol) et d'imidazole (1,6 g, 23,93 mmol) dans du DCM (60 mL) à TA sous N2, on a ajouté du TBDMSCI (3,6 g, 23,93 mmol). Après 4h, le mélange réactionnel a été filtré et rincé avec du DCM. Le filtrat a été lavé avec de l'eau puis avec de la saumure, séché sur Na2SO4, filtré et évaporé. Le résidu obtenu a été purifié sur gel de silice pour donner le produit attendu (3,7g, Rdt 66%). Caractérisation par RMN 1H (300MHz, CDCI3) : 0,05 (s 6H), 0,87 (s, 9H), 1,94 (d, 1H, J=7,0 Hz), 3,74 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,19 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7,2-7,5 (m, 10H).
Etape 5: (dibenzyl)-N,N-diethylphosphoramidite PCI3, TEA CIE Benzylalcool, TEA P-CI .. Et2O, 0°C, 18h N Et2O, 0°C, 18h 100% 96% N H A une solution de PCI3 (10 g, 72,82 mmol) dans Et2O (300 mL) refroidie à 0°C sous N2, on a ajouté de la triéthylamine (10,1 mL, 72,82 mmol) et de la diéthylamine (7,5 mL, 72,82 mmol). Après avoir agité le milieu pendant une nuit à TA, le précipité obtenu a été filtré et lavé avec Et2O. Le filtrat résultant a été placé dans un tricol de 500 mL sous N2 à 0°C. A cette solution, ont été ajoutés de la triéthylamine (22,3 mL, 160,2 mmol) et de l'alcool benzylique (15,1 mL, 145,6 mmol) en gardant T<5°C. Après agitation pendant la nuit, le mélange a été filtré et lavé avec Et2O. Le filtrat a été évaporé à sec pour donner le phosphoramidite attendu (23g, Rdt 96%). Caractérisation par RMN 1H (200MHz, CDCI3) : 1,10 (t,6H,J=7,0 Hz), 3,12 (q,2H,J=7,0 Hz), 3,13 (q,2H,J=7,0 Hz), 4,77 (m,3H), 4,91 (d,1H,J=8,0 Hz), 7,34 (m,10H).
Etape 6: dibenzyl (S)-1-f(R)-3,4-bis(benzvloxv)-5-oxo-2,5-dihvdrofuran-2-yl1-2- (tertbutvldimethylsilyloxy)éthyl phosphate A un mélange du composé obtenu lors de l'étape 4 (2,0 g, 4,25 mmol), on a ajouté du NaHCO3 (2,2 g, 20,1 mmol) et du triazole (0,6 g, 8,5 mmol) dans du DCM (40 mL) ; puis on a ajouté une solution du phosphoramidite obtenu lors de l'étape 5 (3,2 g, 10,2 mmol) dans du DCM (60 mL) à TA. Après 6h, le milieu réactionnel a été refroidi à 0-5°C et du H2O2 (9 mL) a été ajouté lentement. Après agitation pendant la nuit, le milieu a été quenché avec une solution de NaS2O3 (30 mL). De l'eau a été ajoutée et le produit a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu a été purifiée sur gel de silice pour donner le produit attendu (2,2g, Rdt 70%). Caractérisation par RMN 1H (200MHz, CDCI3) : 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,85 (s,9H), 3,80 (m,2H), 4,65 (m,1H), 4,92 (m,5H), 5,02 (s,2H), 5,16 (d,2H,J=6,0 Hz), 7,2-7,4 (m,1 0H).
Etape 7: dibenzyl (S)-1-f( R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yll-2- hydroxyéthyl phosphate A une solution du composé obtenu lors de l'étape 6 (100 mg, 0,136 mmol) dans du THF (2 mL), on a ajouté du TBAF (1M in THF, 0,14 mL, 0,136 mmol) à 5-10°C. Après 20 min, la réaction a été quenchée avec une solution de NH4CI et le produit a été extrait avec du DCM. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu a été purifiée sur gel de silice donner le produit attendu (8mg, Rdt 10%) Caractérisation par RMN 1H (300MHz, CDCI3) : 2,76 (d, 1H, J=6,9 Hz), 4,00-4,15 (m, 3H), 4,56 (d, 1H, J=2,1 Hz), 4,95-5,25 (m, 8H), 7,20-7,50 (m, 10H).
Les composés suivants sont préparés de façon similaire: ASX135, ASX136, ASX137, ASX138, ASX139, ASX140, ASX144, ASX145, ASX 146, ASX147, ASX148, ASX149, ASX153, ASX154, ASX155, ASX156, ASX157, ASX158, ASX162, ASX163, ASX164,ASX165, ASX166, ASX167, ASX 171, ASX 172, ASX 173, ASX 174, ASX 175, AXS176, ASX180 ; ASX181, ASX182, ASX183, ASX184, ASX185, ASX189, ASX190, ASX191, ASX192, ASX193, ASX194, ASX198, ASX199, ASX200, ASX201, ASX202, ASX203, ASX207, ASX208, ASX209, ASX210, ASX211, ASX212, ASX216, ASX217, ASX218, ASX219, ASX220, ASX221, ASX225, ASX226, ASX227, ASX228, ASX229, ASX230, ASX234, ASX235, ASX236, ASX237.
Exemple 2: (S)-1-((R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihvdrofuran-2-yll-2-hydroxyethyl dihydroqen phosphate (appelé ici « ASX300 ») ASX141, ASX142, ASX143, ASX150, ASX151, ASX152, ASX159, ASX160, ASX161, ASX168, ASX169, ASX170, ASX177, ASX178, ASX179, ASX186, ASX187, ASX188, ASX195, ASX196, ASX197, ASX204, ASX205, ASX206, ASX213, ASX214, ASX215, ASX222, ASX223, ASX224, ASX231, ASX232, ASX233, Ô P'0 PRO Pd/C, H2 O /O McO RT, 4h 50% 50% n O HO ~OH HO ASX300 Le composé obtenu lors de l'étape 6 de l'exemple 1 (150mg) a été dissout dans du méthanol (5mL). On a ajouté du palladium sur charbon (15mg, 10% w/w) et le milieu a été placé dans un autoclave sous 4 bars d'hydrogene à température ambiante pendant 4h. Le milieu a ensuite filtré sur célite, le méthanol évaporé et le résidu purifié sur phase RP18. Les fractions ont été lyophilisées et on a récupéré 25mg de produit pur sous forme d'huile. Caractérisation par RMN 1H (200MHz, CD3OD) : 3,36 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,91 (m, 1H) 25 4,51 (m, 1H), 4,84 (brs, 4H), 4,98 (m, 1H).
Exemple 3: (S)-14(R)-3,4-bis(benzyloxy)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yll-2-hydroxyethyl dihydrogen phosphate (appelé ici « ASX400 ») O~ 0,/""--'-- O(F 0 Pd(PPh3)4, BuNH2 \ ,O >-/ SiN HCO2H, THF, RT, 18h \0 34% O 1) Triazole, DCM, RT, 6h 2) H2O2, NaS2O3
C 18h 43% HOC /OH 0 PR0 TBAF 0 HO THF, 5°C, 20' 10% ASX400 Etape 1: diallyl diéthylphosphoramidite PCI3TEA Cl \ AllylalcoolTEA 0 , , P-CI H P-0 Et2O, 0°C, 18h N Et20, 0°C, 18h 100% / \- 96% 5 A une solution de PCI3 (10 g, 72,82 mmol) dans Et2O (300 mL) refroidie à 0°C sous N2, on a ajouté de la triethylamine (10,1 mL, 72,82 mmol) et de la diethylamine (7,5 mL, 72,82 mmol). Après avoir agité le milieu pendant une nuit à TA, le précipité obtenu a été filtré et lavé avec Et2O. Le filtrat résultant a été placé dans un tricol de 500 mL sous N2 à 0°C. A 10 cette solution, ont été ajoutés de la triethylamine (22,3 mL, 160,2 mmol) et du allyl alcohol (9,95 mL, 145,6 mmol) en gardant T<5°C. Après agitation pendant la nuit, le mélange a été filtré et lavé avec Et2O. Le filtrat a été évaporé à sec pour donner le phosphoramidite attendu (15g, Rdt 96%). Caractérisation par RMN 1H (300MHz, CDCI3) : 1,10 (t, 6H, J=7,0 Hz), 3,12 (m, 4H), 4,18 (m, 4H), 5,18 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,95 (m, 2H).
Etape 2: diallyl (S)-1-f(R)-3,4-bis(benzvloxv)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yll-2- (tertbutvldiméthylsilyloxy)éthyl phosphate A une solution du produit de l'étape 4 de l'exemple 1 (500mg, 1.06mmol) dans du DCM (10mL) on a ajouté du triazole (150mg, 2.12mmol), du NaHCO3 (535mg, 6.36mmol), puis une solution du composé de l'étape 1 (550mg, 2.55mmol) dans du DCM (15mL) goutte à goutte à TA. Le milieu a été agité sous azote pendant 6h. Le milieu a ensuite été porté à 0°C puis une solution de H2O2 (2.5mL) dans le THF (25mL) a été ajoutée et le milieu a été laissé sous agitation à TA pendant 18h. Une solution de Na2S2O3 saturée a été ajoutée goutte à goutte à 0°C. Le mélange a été extrait avec du DCM, les phases organiques ont été séchées au Na2SO4 et le solvant a été évaporé. Le résidu a été purifié sur gel de silice (EP/EA 9/1) et le produit pur a été obtenu (260mg, Rdt 46%). Caractérisation par RMN 1H (300MHz,CDC13): 0,088 (s,6H), 0,89 (s,9H), 3,85 (m,1H), 3,95 (m,1H), 4,50 (m,5H), 4,97 (s,1H), 5,12 (m,2H), 5,29 (m,6H), 5,95 (m,2H), 7,39 (m, 10H).
Etape 3: (S)-1-f( R)-3,4-bis(benzvloxy)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yll-2- (tertbutyldimethylsilyloxy)éthyl dihvdrogen phosphate A une solution du produit de l'étape 2 (135mg, 214pmol) dans le THF (5mL) on a ajouté de l'acide formique (125pL, 3,3mmol), de la triphenylphosphine (35mg, 128pmol), du nbutylamine (62mg, 857pmo1), puis du palladium tétrakis (25mg, 21 pmol). Le milieu a été agité sous azote pendant 18h. Le milieu a été purifié sur gel de silice (DCM->DCM/MeOH 9/1) et on a obtenu le produit attendu (40mg, Rdt 34%).
Caractérisation par RMN 1H (300MHz, CDCI3) : 0,088 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 3,95 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,97 (m, 3H), 5,22 (m, 2H), 7,39 (m, 10H), 11,50 (brs, 2H).
Etape 4: (S)-1-f(R)-3,4-bis(benzvloxy)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yll-2-hydroxyéthyl dihydrogen phosphate A une solution du composé obtenu lors de l'étape 3 (75 mg, 0,136 mmol) dans du THF (2 mL), on a ajouté du TBAF (1M in THF, 0,14 mL, 0,136 mmol) à 5-10°C. Après 20 min, la réaction a été quenchée avec une solution de NH4CI et le produit a été extrait avec du DCM. La phase organique a été est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu a été purifié sur gel de silice (DCM->DCM/MeOH 9/1) pour donner le produit attendu (10mg, Rdt 17%) Caractérisation par RMN 1H (300MHz, CDCI3) : 3,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,97 (m, 3H), 5,22 (m, 2H), 7,39 (m, 10H), 11,48 (brs, 2H). Les composés suivants sont préparés de façon similaire: ASX401, ASX402, ASX403, ASX404, ASX405, ASX406, ASX407, ASX408, ASX409, ASX410, ASX411, ASX412, ASX413, ASX414, ASX415, ASX416, ASX417, ASX418, ASX419, ASX420, ASX421, ASX422, ASX423, ASX424, ASX425, ASX426, ASX427, ASX428, ASX42, ASX430, ASX431, ASX432, ASX433, ASX434, ASX435, ASX436, ASX437, ASX438, ASX439, ASX440, ASX441, ASX442, ASX443, ASX444, ASX445, ASX446, ASX447, ASX448, ASX449, ASX450, ASX451, ASX452, ASX453. 2. Activité biologique Dans le but de tester l'effet anti-prolifératif des analogues de l'acide ascorbique, on a traité in vitro par ces molécules différentes lignées cancéreuses, cellules échappant au contrôle du cycle cellulaire. Le test MU, permettant d'étudier la viabilité cellulaire, a été utilisé. Dans ce cadre, on a utilisé des cellules dérivées de lymphomes, de myélomes multiples et 20 de cancer du côlon. Ces lignées, obtenues auprès de l'ATCC (American Type Culture Collection), sont reconnues comme représentatives de ces cancers. La première lignée étudiée est dérivée d'un plasmocytome (RPMI 8226), responsable de myélome multiple, qui est une multiplication anormale des plasmocytes `variété de globules blancs qui synthétisent les anticorps circulant) dans la moelle osseuse. 25 La seconde lignée cancéreuse (Raji) est dérivée de cellules de lymphome de Burkitt. Ce lymphome constituant une tumeur maligne particulièrement agressive est devenu un modèle d'oncogénèse des lymphomes. La troisième lignée est issue d'un adénocarcinome du côlon (HT29c2) qui représente le cancer le plus fréquent en France (plus de 15% de l'ensemble des cancers) ce qui en fait 30 un problème majeur de santé publique. Deux molécules ont été testées dans ces conditions : (ASX234 et AA). Nous décrivons ici la méthodologie des essais. 1- Test in vitro - Cvtotoxicité :10 000 cellules ont été incubées dans des puits de plaques de microtitration avecl00 pl de milieu de culture O/N à 37°C, 5% CO2. Le milieu de plating a été remplacé par 100 pl / puits des molécules à tester. Les cellules ont été incubées 24h, à 37°C, 5% CO2.. La viabilité cellulaire a été évaluée par le test MU décrit par Mosmann en 1983, bien connu de l'homme du métier, en utilisant un lecteur de microplaque (Victor4x de la société Perkin Elmer). - Prolifération : On a utilisé le même protocole d'incubation avec les cellules. La prolifération a été évaluée à l'aide du kit de prolifération Delfia de la société Perkin Elmer, en utilisant le protocole recommandé par le fournisseur. Il - Tests in vivo, sur modèles animaux - On a utilisé 20 souris Femelles Athymics Nude (Harlan) âgées de 8 semaines. 3 x 106 cellules (HT29, lignée de cellules d'adénocarcinome colique humain) resuspendues dans du PBS, ont été injectées, en sous cutané, dans un volume de 0,2 ml par souris. Les souris ont été maintenues dans un environnement stérile durant tout l'essai. Après 20 jours, quand les tailles des tumeurs étaient comprises entre 300 et 500mm3, les animaux ont été randomisés en 2 groupes (tailles moyennes homogènes), un groupe traité (T) et un groupe placebo (P). Le groupe T a alors reçu une injection IP quotidienne de la molécule ASX234 à 6mg/kg/j (dont 25% DMSO), tandis que le groupe P a reçu une injection IP quotidienne de NaCl (0,9%) (dont 25% DMSO). Le volume des tumeurs a été évalué tous les trois jours, en utilisant un pied à coulisse électronique. Après 2 semaines de traitement les animaux ont été sacrifiés, les tumeurs prélevées et pesées. - Traitement statistique : Les données ont été évaluées quand à leur significativité statistique par le test de Mann-Whitney. Conformément aux conventions internationales, les données ont été considérées comme significatives lorsque la valeur de p était inférieure à 0,05. Nous décrivons ici les résultats des essais. 1 - Impact du traitement sur des cellules tumorales humaines Des lignées cellulaires, issues de cellules cancéreuses de patients, atteints de tumeurs solides (foie, colon) ou de tumeurs liquides (myélome, lymphomes), ont été traitées par des concentrations croissantes soit de la molécule ASX234 soit d'acide ascorbique (AA). La mortalité cellulaire ainsi que la prolifération cellulaire ont été évaluées. Il ressort des résultats montrée sur la figure 1 que la molécule ASX234 présenté à la fois un effet cytotoxique pour les cellules cancéreuses et un effet antiprolifératif ; cette molécule est entre 10 et 20 fois plus active que l'AA lui-même. On sait (Belin et al, 2009) que l'AA n'agit que sur les cellules cancéreuses. On a donc évalué la toxicité du ASX234 sur des cultures de cellules primaires humaines (fibroblastes et hépatocytes primaires). Il ressort des résultats rassemblées sur la figure 2, qu'à des concentrations 2 à 3 fois plus élevées que l'IC50 de cytotoxicité observé sur les cellules cancéreuses, cette molécule n'est pas toxique pour des cellules normales, non pathologiques. Ces données, ainsi que leur traitement statistique, sont présentées sur le tableau 1.
Tableau 1 IC50 ASX234 IC50 AA Toxicité Lymphome 86 pM 1,3 mM Toxicité Myélome 200 pM 2 mM Toxicité Hépatome 150 pM 1,5 mM Prolifération Hépatome 15 pM 1 mM Il - Impact du traitement par l'AA sur des modèles animaux de cancer Les preuves in vitro n'étant qu'une indication, on a testé l'efficacité potentielle des molécules sur un modèle in vivo du cancer le plus fréquent chez l'homme, le cancer du colon. Pour cela on a xénogréffé des souris de type nude immunodéficiente avec des cellules d'adénocarcinome colique (HT29). Les souris, porteuses de tumeurs visibles, ont été traitées soit avec un placebo soit avec du ASX234, à une concentration 250 fois inférieure à la concentration efficace de l'AA (Belin et al, 2009). La progression de la tumeur, ainsi que le poids final, ont été évalués. Les résultats présentés sur la figure 3 et le tableau 2 montrent que la progression des tumeurs a été significativement ralentie par le traitement au ASX234.25 Tableau 2 Valeurs Valeur p % évolution 10 j placebo 187,9 0,01 % évolution 10 j ASX234 162,2 % 0/0 évolution 14 j placebo 214,4 % 0.038 % évolution 14 j ASX234 175,80 % Poids Tumeurs placebo 14j 1,840 g 0.048 Poids Tumeurs ASX234 14j 1,518 g

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale r O R2,O r 0-Ri (I) où: R1, R2, et R4 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi : (a) H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, (b) S(0)2R5, P(0)R5R51, Si R5R51 R52 ou l R5, R51et R52 peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par: H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, OH, NH2, OR6, NHR6, NR6R6', OP(0)R7R" ; ^ R6 et R61 peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle ; et R7 et R" peuvent être identiques ou différents et sont choisis dans le groupe formé par H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle, OH115 NH2, OR6, NHR6, NR6R6' ; lesdits radicaux alkyle, aryle, alcène, alcyne et arylakyle pouvant être identiques ou différents et pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis dans le groupe formé par : halogène, CF3, OCF3, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, 20 arylamino, diarylamino, carboxamide (CONH2), acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne, et où R est un groupement phosphoryle de formule (II) : 0 / R7 R7,\ (Il) 25 dans lequel R7 et R" sont des substituants pouvant être identiques ou différents et sont comme décrits ci-dessus, 40ledit composé comprenant tous les isomères pouvant être représentés par la formule (I), ainsi que tous les mélanges desdits isomères.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un groupement 5 dibenzylphosphonate substitué ou non ou phosphate.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : (a) RI et R2 sont des radicaux benzyl substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : H, fluor, chlore, brome, iode, CF3, OCF3, 10 nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arehio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, carboxamide, acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; (b) R7 et/ou R71 est un radical OH ; (c) R4 est une radical choisi dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, 15 aryle, arylalkyle.
  4. 4. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : (a) RI et R2 sont des radicaux benzyl substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : H, fluor, chlore, brome, iode, CF3, 20 nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylarnino, arylamjno, diarylamino, carboxamide, acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; (b) R7 etlou e est un radical O-benzyl substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : H, fluor, chlore, brome, iode, CF3, 25 nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, carboxamide, acyle, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, aryle, alcène ou alcyne ; (c) R4 est une radical choisi dans le groupe formé par : H, alkyle, alcène, alcyne, aryle, arylalkyle. 30
  5. 5. Composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que: lesdits radicaux alkyle sont des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 12 atomes de carbone, et étant choisis dans le groupe formé par les radicaux : 35 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, et de préférence dans le groupe formé par les radicaux : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, pentyle linéare ou ramifié, hexyle linéaire ou ramifié; lesdits radicaux alkoxy renferment au plus 12 atomes de carbone et sont préférentiellement choisis dans le groupe forme par méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy, heptoxy, et encore plus préférentiellement parmi les radicaux de ce groupe renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits radicaux alkylthio sont des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 12 atomes de carbone, et sont préférentiellement choisis dans le groupe formé par méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio, sachant que dans chacun de ces radicaux, le soufre peut être oxydé en radical SO ou S02, et lesdits radicaux alkylthio sont encore plus préférentiellement choisis parmi les radicaux de ce groupe renfermant au plus 6 atomes de carbone ; - lesdits radicaux acyle ou RA-C(0)- sont des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 12 atomes de carbone, et où RA représente un radical choisi dans le groupe formé par: H, alkyle, cycioalkyle, cycloalkenyle, heterocycloalkyle, aryle, lesdits radicaux étant éventuellement substitués, et lesdits radicaux acyle étant de préférence choisis dans le groupe formé par : formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, valéryle, hexanoyle, acroyle, crotonyle et carbamoyle lesdits radicaux aryle étant de préférence des radicaux phényle ou naphtyle ; lesdits radiaux arylalkyle sont de préférence choisis dans le groupe formé par les radicaux benzyle, phénylethyle, 2-phényléthyle, triphénylméthyle et naphthyléneméthyle ; - lesdits radicaux alcène sont des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 12 atomes de carbone et présentant de 1 à 4 liaisons doubles, conjuguées ou non, lesdits radical alcène étant de préférence choisis dans le groupe formé par les radicaux vinyl, allyl ou 2-butène ; lesdits radicaux alcyne sont des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 12 atomes de carbone et présentant de 1 à 4 liaisons triples, conjuguées ou non, lesdits radicaux alcyne étant de préférence choisis dans le groupe formé par les radicaux propargyl, 2-butyne ou 2-pentyne; lesdits radicaux alkylamino sont des radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus, et de préférence parmi les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, et encore pluspréférentiellement dans le groupe formé par les radicaux nléthylarnino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaires ou ramifiés ; lesdits radicaux dialkylarnino sont des radicaux dans lequel les radicaux alkyle, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus, et de préférence parmi les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement dans le groupe formé par les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, ou dibutyiamino, linéaires ou ramifiés.
  6. 6. Composé selon les revendications 1, 2 ou 4 sélectionné dans le groupe constitué par les molécules suivantes : 0 O P. 0 , ,r PRO o' HO Ho HO `O O~ fk . . ASXI36, ASX137 ASX135 .' ,. , , Ho o o Ho. H0 ASX138 ASX139 ASX140O p O O s O,P~O p`O Ô P:O O 0 O HO HO HO P C CF3 o 0 0 0 3 F3C' CF3 F3C CF3 ASX141 ASX142 $ - ASX143 O oO o o,P~ o «P : o p F; O HO 0 O HO Q Q HO Q O 0 o O o O o F3CO OCF3 FeO OCF3 F3CO OCF3 ASXI44 ASX145 ASX146 o o o 0 Ô FCO O-P-~O O-P~O HO O O HO I O O HO O O O O O O fl O Cl Cl F F F F Cl Cl Cl CI FCO 00F3 ASX147 ASX148 ASX1497'0 P, O~...O HO O Q HO Q Q HO Q O O O O O Q F F Fe CF3 Br Br Cl Cl Cl F CI Cl ASXI51 ASX152 ASXI 50 o o Q O,P-O O,R 0 Q,P- p HO O O HO O Q HO Q O 0 0 0 0 o O ® F F F F F F F F F CI CI ASX153 F F F F ASX154 ASX155 o ~ o Q Q,P=Q O,P O O,PRO HO O O HO Q O HO O Q O O O O O H3CO2S SO2CH3 H3CO2S S02CH3 F3C CF3 ASX156 ASX157 F ~ F ASX9 58a o o â PRO ,O ©.PRO HO O.P~O HO O O ~ HO Q D O O NC CN O O NC CN NC CN AS (159 ASX160 ASX161 o 0 0 ~~o HO O O HO O 0 O 0 O O p' O HO 02N NO2 02N NO2 O O ASX163 ASX164 02N NO2 ASX162 0 0 p p ', ,tep ti~p O`P'0 0 0 0'P" ~ O O O HOH0, H0 O O O ~ O O 4k ASX165 ASX166 ASX167HO O ~ p o_ O O.P~O Q Ô P,O O.P- O O HO O O HO O O O O O O O N,N N ASX169 S S H H ASX170 ASX1 fié HO 0 o O N 0 ~o o SAN oP O , HO O d OP10 HO O O O O ~N~ N H H OPRO O O O Ç,?H HN AS XI 72 ASX171 AS XI 73 O O d O s O P~ d d, 0 OP~O O O d O HO HO Hd~ O d d O S O O S ASX174 H2N NH2 NH HN-- AS XI 75 ASX176o o o C'P` a Qo,P,-o. , Ho 0 0' Ho 0 o Ho O o 0 0 0 0 0 ASX177 ASXI78 ASX179 o~o o~o o o. o,P~ o o,PQ P_ HO Q 0 Ho o o o` o ASX180 ASX181 0 0 HO NH HN-^ ASX182 d o _ ~ o o O`P`p ~P o o,P HO _ o o Ho 0 0' HO o o o O ASX183 ~ ~ ASX185 0 0 CF3 CF3 ASX1`84 O ,O o (~ ° , HO O O P1a O O O Or HO a o HO a o - a O O 0 ASX186 0 --0 o ASXI87 ASX188 F F F F F F ,pua F p F O O a,P"o HO~op = O O O H F O O ASX489 F ASX191 O, ~o = O HO _~C3 O O F ASX190 F3C F3C F3C CF3 F3C O O 0 O O f0 o =a CF3 a,p P~ O o' O Q O_ O O O HO HO HO ~ 0 - O O / O O/j O F3C CF3 F3C CF3 F3C $ - CF3 ASX194 ASX193 ASX192F3C0 FCO F3Cp e OCF3 F3CO HO P O O O,P~O 0 P- OCF3 O HO O O HO O o O O O' O F3CO 0CF3 F3CO - OCF3 - F3CO ASX195 0CF3 ASX996 ASX`197 CI F CI /1O Cl 0 F3CO OGF3 CI F Cl F Cl o~o o F o P~ O P10 'p` O HO O O~ O O O HO- O O HO Cl Cl O 0 O O F F F F F Cl Cl `-O Cl Cl O F3CO OCF3 ASX198 ASX199 ASX200 c1- Cl F F Br CI F CI F Cl F O ,0 Br ,PRO Cl ~O O , O ,Pr0 F ,PRO O O - O O HO HO O O HO O O F F ~ O O F3C CF3 Cl Br Br te Cl Cl Cl Cl CI F F ASX201 ASX202 ASX203F F F F F Cl O 0 F F F O/ P_ Q F F F HO O O F Cl ^ O r0 F O, O F .PRO 1-10 O O O HO O O O O O O O O F F F F F F F F F Cl 5 CI F F F F ASX204 ASX205 ASX206 H3002S H3CO25 F SO2CH3 SO2GH3 F3C , `P`O p p F O' %, O 0 0 ,P~O Q PRO CF3 HO~ ~ O O O O O O HO~~/'~ ~ HO 0/j O 0 0 F3C CF3 H3CO2S SO2CH3 H3CO2S SO2CH3 ASX209 ASX208 ASX207 NC NC NC SON NC tom/ ® PRO O O ~,O O Q,P~O ,--O CN O ~ O 0 O O O HO HO H O O O 0 O O O NO 5 CN NC CN NC CN ASX211 ASX212 ASX210 p2N 02N NO22N P O MO tiF NO2 O Nol O Q p Orp~(3 NO2 ,O O 0 O 0 0 Of-p NO2 Q O HO O 0 02N 02N ASX2I3 NO2 02N - ASX215 ASX214 O ~ 0 \,0,; O ,O 0'p`, O % 0 HO, / `0 0 HO O 0 o O o/j O o 0 4b ASX217 ASX218 ASX29 6 N, _- S HfV S H S N ;N PRO 0pÀ0 P~0 ô O O p' O 0 0 0 HO ~ HO HO O O O O a O N s N,H Hr ASX220 ASX221 ASX219NIS~ Niô HN /N -- .P o O ~O NH O O-P~O .PRO H0 O 0 O' O O 1 HO~ ~ HO O O O O H H NHHNJ ASX224 ASX223 N>~ -N S' N N.s ASX222 S, H2N NH 1 NH2 NH ~P`' S J O O o D O P OP~O O O' O O O HO~`"~ O (~ O O O HOHO -NH HN- O O ASX227 H2N NH2 ASX226 O/1- © S S i ASX225 -N '->-0) N, p~0 ~,o O,P~O O' O O O HO Q HoO O O O ~ < 0 0 ® ASX23O -N ASX229 I i ASX228 s - ,PRO o' -sa (? O HO © O p .Pp o HO o f O O 0 o ASX232 ASX233 ASX231 O,P. O ©,Q ° o ,..,,O P O,..O HO HO O HO .O O O O O O O O ~ ASX234 ASX235 ASX236 ,PRO O HO .,O O O O ASX237
  7. 7. Composé selon les revendications 1, 2 ou 3 sélectionné dans le groupe constitué par les molécules suivantes : HO Ho 0H HO` ,OH ,OH P oP--(D o o, Ho Ho Ho Vii/ . ~ / j_ ~ ~~~ 4b' ASX400 ASX40I ASX402 H° oH HRpeo " HO H O P10 O'P~O o, Ho HO ASX404 ASX405 ASX403 Ho oH Ho OH Ho o , t »H Ho 0 OtR=O ASX406 Ho Ho ASX407 ASX408 Ho -H HO9,u ,OH H1o,,OH O~plO 7 P o HO o HO HO ASX411 ASX410ASX4O9 HO ,OH H°, HO ,OH Ofp"O ,OH pPO' ~` O FO O HO O HO p O NO 1 O o O O F3C CF3 FOC CFa, F C CF3 AS X41.3 ASX41.4 3 ASX412 H9 oH HO ,OH HD ,Ohi C7'P`Q p,P O O O p O O HO. HCl HO - F3C0 OCF3 _ O O ASX415 O' O F3CO OCF F3C0 lb . O0F3 ASX417 ASX416 HO pH HO ,O H HO. OH O'P`O O,P -O O_,p O HO O O HO. O p HO O O O O O O O 4 Cl Cl F F F F F F Cl Cl. CI Cl F3CO OCF3 ASX418 ASX419 ASX420HO OH HO ,OH HO OH O"P O HO O O . o HO O O O O HO O O O O O O r'.r~ Cl ® Br Br CI CI CI F F Cl Ct ASX421 ASX422. ASX423 HO OH HO ,OH HO ,OH O"PO ,Po P..O HO O O HO O O HO O O O O O O O O ® F' F F F F F' F - F F CI CI ASX424 F F F' F ASX425 ASX426 HO OH HO OH HO ,OH OP--O O,P O 0i "'CD O O O ~ -O HO HO O HO H3CO25 z SO CH3 O O O O ASX427 H3Gp7S SOZCH3 FaC CF3 ASX428 F ~/ F ASX429 HQ OH H° OH HO OH o,p-o o.P-O a --o O O O O HO HO. O HO O NC cN O O O O ASX430 NC CN NC CN ASX431 ASX432HO ,OH HO ,OH HO pH OcP~O o, -0 P~O O Q O O ` O O HO HOHO Of) O O O O O 02N NO2 O2N NO2 02N NO2 ASX433 ASX434 ASX435 HO ,OH H9 OH HO ,OH ,P,-,0 OP-, O O,P O O O O OO HO O HO Ho aTo ~ a _ o/\ O e ASX436 ASX438 HO ,OH ASX437O HO ,OH O'p^:O HO,OH O'p`O HO O,P- HO © O N/ .N O O O N ~ HO \ H o a S S ASX439 \ S S / ASX441 ~ ~ ASX440 HO ,OH HO 0OH HO OH O~p~O HO O O' OJP`O HO I O O O O O O O O ~NH HNJ HO ~-~ N ASX443 O O ASX442 H ` /N ~. H ASX444HO ,OH "© ,OH H©ÔF, ,OOH O~p~O 0 PRO O =. O O O HO HOHO~ ~ O O O O ~ S S'> H2N NH2 -NH HN° ® ASX445 ASX446 ASX447 " ° OH "° OH HO ,oH O, O .P~ O Of P` O HO O O HO O O HO O O O O O O O CF3 CF3 ASX448 ASX449 ASX450 HO,OH HO,OH HO OH Ria O,P`O 0 H O O O HO U O HO O O / O O O ASX451 ASX452 --NHHHN--' ASX453
  8. 8. Sel. d'addition d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à T avec. un acide minéral ou organique. ou avec une base minérale ou organique.
  9. 9. Prodrogue d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à
  10. 10. Prodrogue selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un ester d'un composé (I) comprenant au moins un groupe hydroxyle ou carboxyle, et depréférence d'un ester sélectionné dans le groupe formé par : les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylène-bis-8-hydroxynaphthoates, gentisates, iéthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesuifonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p- CaMphprsulfonees, cyclohexylsulfamates et quinates. II.Prodrogue selon la revendication 10, caractérisé en ce que le au moins un radical ceboxy des composés de formule (1) est salifié ou estérifié, et/ou en ce que le ou les radicaux aminés du composé de formule (I) sont salifiés. 12. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et/ou au moins un sel d'addition selon la revendication 8 et/ou au moins une prodrogue selon l'une quelconque des revendications 9 à Il. 15 13. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour la réalisation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de cancers, et de préférence de cancers sélectionnés dans le groupe formé par . les cancers du poumon, les cancers du sein, les cancers de l'ovaire, les cancers de la prostate, 20 les cancers du pancréas, les cancers du colon, les cancers de la thyroïde, les carninomes rectaux, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes Chroniques, les leucémies Iymphoblaeiques aiguës, les mélanomes métastatiques, les carninomes rénaux. 25
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