FR2714376A1 - N,N-diméthylamino-éthyl-beta-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phényl)-propionates. - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à la chimie organique et aux nouveaux composés, concrètement au diméthylamino-éthyl- beta-(4-hydroxy-3,5-di-tert.butylphényl)-propionate ainsi qu'à ses halogènohydrates et aux sels ammoniques tertiaires et quaternaires en dérivant, ces composés présentant la formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) où + = C(CH3 )3 , R=H ou Alk, X=Cl, Br, I. Ledit composé possède des propriétés d'anticholinestérase accrue et une activité antivirale. Les composés mentionnés sont utilisés pour la synthèse d'un composé qui est un inhibiteur de la cholinestérase ainsi que pour l'obtention d'une activité antivirulente; ils sont utilisés dans la chimiothérapie des infections virales.

Description

N,N-DIMETHYLAMINO-ETHYL-p-(4-HYDROXY-3,5-DI-TERT-BUTYL-

PHENYL)-PROPIONATES

L'invention se rapporte à de nouveaux composés consistant en N,Ndiméthylamino-éthyl-p-(4-hydroxy-3,5- di-tert,-butylphényl)-propionate, à ses halogènohydrates et aux sels tertiaires et quaternaires en dérivant, les composés présentant la formule générale

X ___CH3

i0 O-

1 HO-Ck --CH2CH2COOCH2CH2N R X

02 2 2 2

X CH3

o = C (CH3)3,R+H ou Alk, X=C1, Br,I qui peuvent être uti-

lisés en qualité de base pour des préparations possédant une

activité anticholinestérase, antivirale.

Ces composés sont inconnus, leurs propriétés ne sont décrites ni dans la littérature sur les brevets, ni dans

celle scientifique-technique.

L'utilisation d'inhibiteurs de l'acéthylcholinestérase en qualité de préparation médicinale est une des méthodes principales utilisée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

La préparation anticholinestérase augmente la concen-

tration en neuromédiateur-acéthycholine par inhibition de son

hydrolyse enzymatique. Par conséquent, les préparations uti-

lisées renforcent la fonction cholinergique au niveau des

systèmes nerveux central périphérique (synapses).

Les préparations thérapeutiques de l'action indiquée sont en détail décrites dans le tour d'horizon de Giacobini (M. Pomponi, E. Giacobini, M. Brufani "Present state and future development of the therapy of Alsheimer disease aging,

vol. 2, n 2, 125-153, 1990. Parmi les préparations cholin-

énergétique, les plus efficaces sont les suivantes: metri-

fonate, huperzine A, tacrine bethanechol; arecholine, oxotre-

morine et d'autres. Leurs inconvénients sont: la toxicité, les effets secondaires, l'absence de l'activité anti-oxydante (A A O) qui est très importante pour la thérapie de la mala- die d'Alzheimer qui se caractérise par une augmentation de la formation des radicaux libres. De ce fait, l'élaboration des

nouvelles préparations synthétiques à action anticholinesté-

rase qui possèdent également une activité anti-oxydante sup-

plémentaire (AAO) représente une classe d'inhibiteurs princi-

palement nouvelle avec une activité pharmacologique actuelle supplémentaire. On sait que la substance appelée physostigmine qui présente un dérivé de la dihydro-isocholine est utilisée en qualité d'inhibiteur de cholinestérase dans le traitement des

maladies d'Alzheimer.

I. Becker R.E. Giacobini E. mechanisms of cholinesterase inhibition in senile demantia of Alzheimer type: chimical, pharmacoldgical and therapeutical, phar. "Drug development

Res.", 12, 1988, p. 163-195.

Cependant, cette substance est toxique, a des effets

secondaires ainsi qu'un petit délai d'action.

Le plus proche du composé revendiqué selon la structure chimique est le sel potassique de phénosan-acide, ayant la structure: R1

HO- CH2 CH2 COOK, /2/

R

o R = C (CH3)3, et qui est utilisé en médecine et dans l'agriculture en qualité de moyen anti-brûlure et anti-stress, ainsi que de substance de croissance /"Thèses de la deuxième Conférece de l'Union Soviétique du 14 mai 1986,

Thernogolovka, v. I, p. 6-7).

Son inconvénient est sa faible efficacité, une mauvaise solubilité des sels dans l'eau avec la formation de solutions instables facilement soumises à l'hydrolyse en alcali et acide de départ, ce qui limite sensiblement le domaine de son

utilisation dans la pratique médicale. Ladite substance pos- sède une faible activité anticholinéstérase, ce qui la rend peu efficace en cas d'emploi à titre de substance neuro-5 logique potentielle.

Un problème sérieux dans un grand nombre de domaines de médecine est également l'infection cytomégalovirulente, vu qu'elle se développe sur le fond de l'immunodéficience acquise surgissant à la suite du traitement chimiothéra-10 peutique et aux rayons, des tumeurs, de l'action immunosuppressive lors de la transplantation des organes ou à la suite d'un nombre d'autres infections virulentes (y compris l'immunodéficience acquise). Très souvent notamment l'infection cytomégalovirulente

est la cause de l'issue léthale dans les exemples cités ci- dessus, ainsi que dans le cas de mortalité infantile précoce.

Un seul moyen connu de lutte contre cette infection est une préparation contenant le gancyclovir (guanine) inhibant

la synthèse de l'acide désoxyribonucléique infecté par virus:20 (Biron K, Stanat S.C., Sorell J; et al "Metabolic activation of the nucleoside analog 9-([2-hydroxy-I-(hydroxymethyl)-

ethoxy/methyl} guanine in humen diploid fibroblasts infected with CMU Pr. Nat. Ac. Sci., 1985, 82, 2473-2477). Cependant, la propriété négative de gancyclovir est la présence des variantes des virus non réceptifs apparentés, ainsi qu'une rapide formation dans l'organisme des souches ganglovir-résistantes, ce qui réduit ou supprime l'efficacité du traitement: (Erice A., Chou S., Biron K., Stanat S.C., et al. Progressive disease due to gancicloviresistant GMV in30 immunocompromiced patents. The new Enge T. of Med., 1989,

320, 5, 289-293).

Le problème à résoudre par le déposant consistait à rechercher de nouvelles préparations antivirales influant sur

la reproduction d'un nombre d'acides désoxynucléiques et35 d'acides ribonucléiques contenant les virus.

Le but de l'invention est d'obtenir le diméthylamino-

éthyle de propionate, ses halogènohydrates et ses sels ammo- niques quaternaires pour la synthèse des composés formant une

base pour les préparations possédant une activité d'anti-

cholinestérase et/ou antivirale. La substance présente la formule chimique: x CH3

HO -X C---H 2-CHCOOCH2CH2N X(-)

CH3 o E = C (CH3)3, R = H ou Alk, X = Cl,Br,I.

Ladite substance est synthétisée conformément au schéma suivant:

OH OH

X X OH() X X Rx t -+ HOCH2CH2N(CH3)2-CH3 OH >

I, 3

CH2CH2COOCH3 CH2CH2COOCH2CH2N(CH3)2

x

CH2 3

CH2COOCH2CH2N RX(-)

CH3

N,N-diméthylamino-éthyle-p-(4-hydroxy -3,5-di-tert.-butyl-

phényle)-propionate est obtenu par transestérification du méthyl-p-(4hydroxy-3,5- di- tert.butylphényl)propionate par25 le N,N-diméthylaminoéthanol dans les conditions de catalyse alcaline à une température de 130-140 C dans le point d'argon lors de l'évacuation de la sphère de réaction du méthanol qui se forme. La structure du diméthylamino-éthyl propionate est confirmée par les données de l'analyse élémentaire, et par celles de la spectroscopie infrarouge et de la résonance paramagnétique. Lors de l'interaction du propionate obtenu au sein d'acétone, de benzène ou de l'éther avec l'halogénure ou avec l'alcoylhalogénure, se forme l'halogénhydrate ou le sel ammo- nique quaternaire du propionate indiqué. La structure des

sels obtenus est confirmée par les données de l'analyse élé-

mentaire et par celles de la spectroscopie infra-rouge et de la résonance paramagnétique. Le principe proposé de la synthèse permet de créer une substance active et faiblement toxique présentant une molécule hybride unifiant dans sa structure deux ou plus

fragments responsables d'activités physiologiques diffé-

rentes. La structure d'hybride de la substance obtenue, à savoir la présence dans sa composition de la molécule du

fragment du phénol protégé par écran, de pair avec un frag-

ment assurant l'action spécifique ou non spécifique avec le neurorécepteur, prédétermine la possiblité de l'utilisation

potentielle du composé donné à titre de substance neurolo- gique. Le mécanisme de son action évidemment peut être condi-

tionné par l'activité anticholinestérase comme dans le cas des autres préparations-inhibiteurs connues.

(Hallak M-E., Giacobini E.A compoziseon of the effects of two inhibitors on brain chiolinesterase. Neuropharmacology, 26,

1987, 521-530).

La présence des modifications de l'activité cholinestérase est bien connue pour un nombre de maladies neurologiques, en particulier dans le cas de la maladie d'Alzheimer qui est la cause principale de la démence chez les être humains âgés. Dans ces pathologies a été révélé le déficit cholinergique25 dans le système nerveux central (SNC), les synapses et les érythrocytes du sang. La diminution du niveau de l'acéthyl- choline (substrat de réaction d'acéthylcholinestérase) chez les malades est liée à une brusque perturbation de la mémoire des fonctions cérébrales et à encore d'autres perturbations;30 ces dernières peuvent être réduites au moyen d'un freinage

sélectif de l'acéthylcholinestérase accompagné de l'augmen-

tation du niveau de l'acéthylcholine dans le (SNC).

Une des tendances essentielles de la thérapie de la maladie d'Alzheimer comprend la recherche des moyens pharma-

cologiques provoquant le freinage de l'hydrolyse de l'acéthyl-

choline dans les synapses à base d'utilisation des inhibi-

teurs de l'acéthylcholinestérase.

En qualité d'un système modèle pour l'étude de l'ac-

tivité anticholinestérase des composés synthétisés était utilisée l'acétylcholinestérase érythrocytaire. Les modifi- cations de l'activité cholinestérase dans le plasma et les érythrocytes sont en liaison avec celles dans la structure du cerveau en cas des pathologies telles que la maladie

d'Alzheimer (4); de ce fait, l'étude sur le modèle de l'in-

fluence des différents composés-inhibiteurs de l'acéthyl-

cholinestérase sur l'activité des membranes érythrocytaires est adéquate pour déterminer la présence ou l'absence de leur activité anticholinestérase sur les fonctions cholinergiques du système nerveux central et donc peut être utilisé pour

l'apparition des substances neurologiques potentielles.

Lesdits composés possèdent également l'activité anti-

oxydante (AAO). L'activité anti-oxydante relative était dé-

terminée d'après le pouvoir des composés d'inhiber la péroxy-

dation des lipides (POL) dans l'homogénat du cerveau des souris. La vitesse de l'oxydation était évalue d'après la formation des produits de péroxydation des lipides de type malon malondialdéhyde. Les composés à étudier réduisent la vitesse de péroxydation des lipides, soit ils agissent comme anti-oxydants. En effet, a lieu une liaison authentique entre

(AAO) les composés à étudier et leur pouvoir d'inhiber l'acé-

thylcholinestérase des érythrocytes du sang de l'Homme.

L'équation correspond à la ligne de régression: y = -0,127 + 0,146 x, o y = IC50, x = I/ AAO, le coefficient

de corrélation 0,9925, p<O,OOl.

Dans le tableau 1 sont donnés les indices de compa-

raison de l'activité anticholinestérase des dérivés des phénols protégés (selon le paramètre CA50-concentration en substance, en pM); lors du traitement a lieu l'inactivation de 50% d'acéthylcholinestérase érythrocytaire et de l'activité

anti-oxydante (en unités conventionnelles).

Exemple 1.

On dissous dans 11,0 ml (O 11 M) de diméthylamino-

éthanol 0,23g (0,01 M) de sodium. On ajoute à la solution obtenue 29,1 g (0,1 M) de méthyl-p- (4-hydroxy-3,5-di-tert.- butylphényl)-propionate. Le mélange est réchauffé à 130-140 C

dans un faible courant d'argon et entraînement par distil-

lation durant 3-4 heures du méthanol qui se forme. Le mélange est refroidi puis dissous dans 100 ml d'éther; la solution dans l'éther est deux fois lavée avec de l'eau (2x200ml), séchée, évaporée sous vide. Le résidu est dissous sous chauffage dans 100ml d'hexane et on l'abandonne pour la nuit dans le réfrigérateur. Les cristaux précipités sont séparés, lavés avec 30ml d'hexane froid puis séchés. On a obtenu 19,5

g de cristaux de couleur crème.

A partir de la solution-mère d'hexane par l'extraction acide avec une alcanisation subséquente de la phase aqueuse par H40OH à 5%; on obtient en supplément 7,8 g de cristaux analogues. Le rendement total est de 27,3 g (78% de théorie) de

N,N-diméthylamino-éthyl-p-(4-hydroxy-3,5-di-tert. butylphényl-

-propionate, avec la température de fusion de 69-70 C.

Trouvé,%: C 72,36; H 9,94; N 4,10, C21H3503N.

Calculé,%: C 72,16; H,09; N4,01.

Spectre infrarouge (Kbr): QOH=3640 v Co=1649cm-

OH 'Co Spectre de résonance para-magnétique (CDC13, 6 ppm): C(CH3)3- 1,42, CH2(6)-2,61, CH2COO-2,86 (J=8,2 Hz), COOCH2-2,54, CH2N-4,17 (J= 5, 8 Hz), (CH3)2N-2,27,

OH-5,02, H -6,95.

m

Exemple 2.

Une solution de 3,5 g (0,01 M) de propionate dans 25 ml d'éther sec est saturée avec HCl sec jusqu'à la fin de son absorption. Le mélange est maintenu pendant 30 minutes. On sépare les cristaux précipités, on lave avec 20 ml d'éther

sec et avec 30 ml d'hexane, on sèche sous vide.

On a obtenu 3,6 g (93% de théorie) de chlorhydrate de

N,N-diméthylamino-éthyl-p-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylphény-

le)-propionate (Ichfan=9), température de fusion est de

176-177 C.

Trouvé,%: C 65,08; H 9,31; Cl 18,91; C21H3603NCl.

Calculé, %: C 65,34; H 9,40; N 3,63; C1 9,19.

Exemple 3.

A une solution de 3,5 g (0,01 M) de propionate dans ml de benzène on ajoute 1 ml (0,15 M) d'iodure de méthyle. Le mélange est maintenu 2 heures à 20-25 C, les cristaux précipités sont séparés, lavés avec l'hexane, puis

recristallisés à partir de l'eau.

On a obtenu 4,6 g (ichfan=10) (98% de théorie) de cristaux laminaires avec la température de fusion de

169-170 .

Trouvé,%: C 53,76; H 7,56; N 2,73; i 2540; C22H3803NI

Calculé,%: C 53,76; H 7,79; N 2,85; i 25,82.

Spectre de résonance para-magnétique (CDC13, 6, ppm): C (CH3)3-1-42; CH2(0)-2,67; CH2COO-2,85 (J=8,2 Hz),

(CH3)2 N-3,49; COOCH2-4,09; CH2N-4,58; OH-5,07;

H -6,95.

m

Exemple 4.

A une solution de 3,5 g (0,01M) de propionate dans 25

ml d'éther sec on ajoute 1,2 g (0,011 M) de bromure d'éthyle.

Le mélange est maintenu pendant deux heures à 20-25 C, le résidu de bromure de sel ammonique quaternaire précipité est

séparé, lavé avec l'hexane, séché.

On a obtenu 4,2 g (92% de la théorie) de cristaux se présentant sous forme de lamelles de bromure (ichfan-10-C2),

avec la température de fusion de 167-168 C.

Trouvé,%: C 60,02; H 8,48. N 2,79; Br 17,00. C23H4003NBr;

Calculé, %: C 60,24; H 8,79; N 3,05; Br 17,44.

Spectre de résonance para-magnétique (CDC13, 6, ppm): C (CH3)3-1,41; CH3CH2-0,92; CH3CH2-3,52 (J=7,lHz); CH2(0)-2,67; CH2C00-2,85 (J=8,2Hz); (CH3)2 N 3,49;

COOCH2-4,08; CH2N-4,56; OH-5,07; Hm-6,95.

Exemple 5

A une solution de 3,5 g(0,01 M) de propionate dans ml d'acétone sèche on ajoute 3,05 g (0,012 M) de bromure d'hexadécyle. Le mélange est maintenu à 20-25 C pendant 5 jours. Les cristaux de bromure du sel ammonique précipités

sont séparés, lavés avec l'hexane, puis séchés.

On a obtenu 3,9 g(59% de la théorie) de petits cristaux

sous forme de lamelles de bromure du sel ammonique quater-

naire de l'acide propionique dont température de fusion est

de 160-161 C.

Trouvé,%: C 68,26; H 10,36; N 2,00; Br 11,95; C37 H 6803NBr.

Calculé,%: C 68,06; H 10,19; N 2,14; Br 12,25.

Spectre de résonance paramagnétique (CDCl3, 6, ppm):

:C (CH)3 1,41; CH2C15H31-0,96; CH2C15H31-3,56

C3) 53

(J=7,3H3); CH2(5)-2,67;CH2COO-2,85 (J=8,2 Hz);

(CH3)2 N-3,45; COOCH2-4,07; CH2N-4,51; OY-5,03;

HM-6,95.

Le produit visé - halogèno-hydrate ou halogénure du sel ammonique quaternaire de l'acide propionique - est obtenu à

la suite de la synthèse à deux stades avec un rendement jus-

qu'à 95% dans l'appareillage chimique traditionnel. Le proces-

sus peut être facilement réalisé à l'échelle industrielle à

base de la matière première industrielle accessible - méthyl-

p-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylphényl)-propionate. De cette façon est synthétisée une nouvelle substance à base des phénols protégés et sont étudiées ses propriétés d'anticholinestérase permettant de considérer la substance

synthétisée en qualité de base pour la création des prépara-

tions médicinales pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

et d'autres formes de démence.

Le problème posé est également résolu par l'utilisation en qualité de moyen possédant l'activité antivirulente de

l'halogénure du sel ammonique quarternaire revendiqué consis-

tant en diméthylamino-éthyl-p-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-

phényl)-propionate (Ichfan-10).

Tableau 1

Composé Structure IC,mM AAO, unités conventionnelles

X

Phénosan -CH CH COOK 16,0 0,2 0,2 0O,08 x x CH Ichfan-4 HO a -CH-N' HCl 0. 3 0.030,30 0.1 x 2 H Ichfan-9 HO-" -CH2CH2COOCH2CH2N3.Hel 0,1 ,01o,670,08 x CH x /CH * - 3 Ichfan-10 HO CH CH COOCH CH N2CH 0,25 0,02 0.40 0,1 x J H x CH3 fa-0- H Ichfan-10- HO-D -CH CH COOCH CH NH 0,05 0,005 0.80 0,05 C8 x Br CH x CH Ichfan-10- HOeCH CH COOCH CH N-- -C H 0,07 0, 0070,70 0,05

/22 2 2 -10 21

ClO x Br CH x CH Ichfan-10- HO0ZCH CH COOCH CH N 0.08 0,008 0,76 0,08

-'2 2 2 2 2 25

C12 x CH x CH Ichfan-10- HOo >-CH CH CH COOCH CH N-C3 H0.15,02 0,50.1 Ihn1 2 2 2 2 2 2 -16 33015002 0500,1 C16 x Br CH

__________________________________________________________________________ __________________________

-tocophérol - 0,25 0,03

physostigmine 0.6 -

AAO (activité anti-oxydante) est déterminée par le rap-

port suivant: Vtémoin-VAO V témoin o Vtémoin et VAO sont les vitesses d'oxydation en l'absence et en présence des concentrations équimolaires (2x10 5 M dans

ce cas) des composés, Ic50-concentration qui donne l'inhi-

bition de 50 de l'acétylcholineestéarase érythrocytaire à

membranes liées.

Ichfan-10 est une substance cristalline soluble dans l'eau et dans l'alcool. Il est connu que Ichfan-10 est uti-

lisé en qualité de base pour la création des préparations médicinales pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et5 des autres formes de démence, grâce à des propriétés anti- cholinestérase accrues.

Ainsi, Ichfan-10 était utilisé en qualité de moyen possédant l'activité antivirale et en qualité de virus de référence on a utilisé l'acide désoxynucléiques contenant le10 cytomégalovirus et comme acides ribonucléïques - acides contenant le virus de la stomatite vésiculaire. On évalue

l'action de la préparation dans la culture de cellules de diploïde de l'embryon d'Homme M-19 enregistré dans la collec- tion Internationale des cultures de l'Organisation Mondiale15 de la Santé.

Pour cela les cellules étaient ensemencées dans les flacons avec de la pénicilline et cultivées durant 72 heures à 37 C. Ensuite dans tous les flacons, on a ajouté les virus à tester, on a réalisé l'absorption et on a ajouté dans les différents flacons des concentrations différentes de Ichfan-10. Les cellules sont cultivées à 37 C pendant 72 heures, ensuite sont congelées à 20 C. Après la décongé- lation on détermine dans le liquide le titre d'infection du

virus, en les titrant également sur les cellules de diploïde25 M-19.

La culture infectée sans addition de la préparation sert de témoin.

Exemple 6 L'étude de l'influence de différentes doses sur la

reproduction du cytomégalovirus dans les cellules diploïdes d'Homme infectées par une différente pluralité de l'infection.

La culture de 72 heures de cellules diploïde d'Homme est infectée par la dose infectieuse (0,01lTCPD/cellule ou

I TCPD/cel) et on y apporte différentes concentrations35 d'Ichfan-10. Après 48 heures de culture, on détermine le titre du cytomégalovirus (voir le tableau).

Tableau 2

Influence de Ichfan-10 sur la reproduction du cytomégalovirus (souche AD 169) en cas de différente pluralité de l'infection Dose infectieuse Concentration en Titre du virus dans Ichfan-10, en 1 g TCPD 50/ml dans mg/ml 48 heures de cultivation 1 TCPD 50/cellule 100 5,0

7,0

11,0

11,5

0 (témoin) 11,00 0,01 TCPD 50/cellule 100 1,0

1,5

1,5

3,5

0 (témoin) 4,0 Les données obtenues témoignent de ce que Ichfan-10 possède l'activité inhibant la reproduction du cytomégalovirus, ladite activité dépend alors tant de la dose de la préparation prise que de la quantité du virus introduit. En cas de la dose infectieuse élevée (1 TCPD 50/cell), la concentration efficace de préparation est de 50 mg/ml et 100 mg/ml inhibant la reproduction à 4 et à 6 logarithmes respectivement (soit inhibant plus de 99,99% du virus). A une plus basse dose infectieuse (0,01 TCPD 50/cell) la concentration efficace est

de 20 mg/ml, pour laquelle sont inhibés plus de 99% du virus.

Des résultats analogues ont été obtenus avec une autre série

de préparations.

Exemple 7

L'étude de l'influence des différentes doses de prépa-

ration sur la reproduction du virus de la stomatite vési-

culaire. L'action de la préparation été étudiée selon deux

tests: cas de reproduction unicyclique et reproduction mul-

ticyclique. I. Reproduction unicyclique - sur les cellules diploïde d'Homme M-I9 appliquait le virus avec une dose infec- tieuse élevée (10 TCPD 50/cel.). Ensuite on réalise

l'adsorption (1 heure à 37 C) et trois lavages succes-

sifs du virus non adsorbé. Les cellules sont alors versées dans le milieu de maintenance renfermant la préparation. Après 8 heures de culture, on recueille le

liquide contenant le virus et on le titre sur les cel-

lules M-19.

2. Reproduction multicyclique sur les cellules M-19. On applique le virus à dose infectieuse faible (0,01 TCPD 50/cel.) dans un milieux renfermant la préparation et on incube les cellules durant 72 heures, ensuite dans le liquide on titre le virus dans la culture M-19. Le compte du titre cytopathique est réalisé après 72 heures

(tableau 3).

Tableau 3 Influence de ICHFAN-IO sur la reproduction du virus de la

stomatite vesiculaire en cas d'infection unicyclique et multi-

cyclique Préparation Titre deVSV dans Lors de la 1 g TCPD 50/ml reproduction unicyclique multicyclique

0 6,0 7,0

mg/ml 2,5 4,0 Les données obtenues témoignent de ce que ICHFAN-IO freine la reproduction du virus de stomatite vésiculaire tant en cas d'infection des cellules avec une dose infectieuse élevée (un cycle de reproduction) que dans le cas d'infection

par une dose infectieuse faible (reproduction multicyclique).

Le titre du virus de nouveau formé se voit alors réduit de 99,9% et plus dans ces deux cas. L'étude de deux autres

séries de la préparation ont donné des résultats indentiques.

Les essais réalisés ont montré que ICHFAN-IO possède l'ac-

tivité antivirale par rapport du cytomégalovirus et le virus de la stomatite vésiculaire qui se manifestait tant pour une

dose infectieuse élevée que pour une dose infectieuse faible.

L'indice de l'efficacité en doses optimales dépasse de

99,9% les virus des nouveaux synthétisés.

Claims (6)

REVENDICATIONS

1.- N,N-diméthylamino-éthyl-p-(4-hydroxy-3,5-di-

tert.butylphényl)-propionates de formule générale:

C(CH3)3 H3

HO t----CH2CH2COOCH2CH2 R X()

2 2 C 2CH2 -R__ __ __ _

/CH3

C(CH3)3

o R=H, (CI-C16)-alcoyle, x-C1, Br, I. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en un halogénohydrate.

3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il consiste en un sel ammonique tertiaire.

4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il consiste en un sel ammonique quaternaire.

5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il possède une activité anticholinestérase.

6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il possède une activité antivirale.