ITMI940159A1 - N,n-dimetilamminoetil-b-(4-idrossi-3,5-di-terzbutilfenil)-propionati - Google Patents

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Faina Vasilievna Voronina
Vladimir Vladimirovich Ershov
Elena Mikhailovna Molochkina
Grigory Alexeevich Nikiforov
Tatyana Georgivna Orolova
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Aktsionernoe Obschestvo Zakryt
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings

Abstract

L'invenzione si riferisce alla chimica organica e a nuovi composti, in particolare a dimetilamminoetil-?-(4-idrossi-3, 5-di-terzbutilfenil)-propionato, e quindi ai suoi idrati alogenati e ai suoi sali di ammonio quaternario e terziario (FORMULA I) dove (SIMBOLO) = C(CH3)3, R = H o Alk, X = CL, Br, I.Il presente composto ha proprietà anticolinesterasiche ed attività antivirale aumentate.I sopra menzionati composti sono utilizzati per sintetizzare composti che sono ibitori della colinesterasi, e anche per ottenere una sostanza con attività antivirale per l'utilizzo nella chemioterapia delle infezioni virali.

Description

DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti - N,N-dimetilamminoetil-p-(4-idrossi-3,5-di-terzbutilfenil)-proprionato, ai suoi idrati alogenari, e ai suoi sali quaternari e terziari.
Questi composti presentano la formula generale:
Presenti composti possono essere utilizzati come base per farmaci presentanti attività antivirale, antico linesterasica.
I presenti composti non sono noti, le loro proprietà non sono state descritte precedentemente nella letteratura scientifica o nei brevetti.
L'utilizzo di inibitori dell<1>acetilcolinesterasi come medicinali, e uno dei principali approcci per il trattamento del morbo di Alzheimer. I farmaci anticolinesterasici aumentano la concentrazione del neuromediatore - acetilcolina, inibendo la sua idrolisi enzimatica. Conseguentemente, i farmaci utilizzati aumentano la funzione del sistema colinergico a livelli centrale (SNC) e periferico (synapsi). I farmaci terapeutici presentanti questo effetto sono stati descritti comprensivamente nella pubblicazione di Giacobini (M. Pomponi, E. Giacobini, M. Brufani "Present state and future development of thè therapy of Alzheimer disease aging," voi. 2, No.
2, pp. 125-153, 1990). Tra i farmaci colinergici più efficaci sono: metrifonato, eperzina A, tacrina betanecolo, arecolina, ossotremorina ed altri.
Gli inconvenienti di questi farmaci sono la tossicità, gli effetti collaterali, l'assenza di attività antiossidante (AOA), a questo è importante nel trattamento del morbo di Alzheimer, caratterizzato da un'aumentata formazione di radicali liberi. Pertanto, lo sviluppo dei nuovi proposti farmaci di sintesi che presentano attività anticolinesterasica e hanno anche un'addizionale AOA è una nuova classe di inibitori sostanzialmente con un'attività farmacologica addizionale effettiva.
La sostanza fisostigmina è nota che è un derivato della diidroizochinolina, utilizzato come inibitore della colinesterasi nel trattamento del morbo di Alzheimer.
Becker R.E., Giacobini E.Mechanisms of Cholinesterase inhibition in dementia senile of Alzheimer type: clinical, pharmacological and therapeutical, phar. "Drug Development Res.," 12, 1988, pp. 163-195.
Tuttavia questa sostanza è tossica, causa effetti collaterali, ed anche ad una breve durata d'azione.
Il composto più similare al composto rivendicato rispetto alla struttura chimica è il sale di potassio dell'acido fenozan, presentante la seura:
che viene utilizzato in medicina ed in agricoltura come antiustionante, sostanza antistress ed anche come additivo di crescita ("Thesises of 2: All-union conferente dated May 14, 1986. V.I. p.6÷7.
Inconvenienti di questo composto sono la sua bassa efficacia, la lieve solubilità dei sali in acqua avendo come risultato soluzioni non stabili. Queste soluzioni sono facilmente idrolizzabili, producono un acido precursore ed alcalino, che sostanzialmente limita il campo del suo utilizzo nella pratica medica. Questa sostanza ha anche una bassa attività anticolinesterasica, che significa che non è efficace per l'utilizzo come sostanza potenzialmente neurologica.
Una infezione di citomegalovirus è inoltre un problema serio in diversi campi della medicina, poiché esso si sviluppa su un backround di immunodeficienza acquisita che potrebbe derivare come risultato di un trattamento chemioterapico e con radiazione di tumori, come azione immunosoppressiva durante il trapianto di organi o come risultato di un numero di altre infezioni virali (incluso l'AIDS). Vi è spesso un'infezione di citomegalovirus la causa di un esito fatale nei sopra menzionati esempi, ed anche della morte di bambini.
Il solo mezzo noto contro questa infezione è il farmaco ganciclovir (guanina) che inibisce la sintesi del virus-DNA infetto (Biron K., Stanat S.C., Sorell J. et al., Attivazione metabolica del nucleoside analogo 9-{[2-idrossi-1-(idrossimetil)etossi] metil} guanina in fibroblasti diploidi umani infettim con CMU, Pr. Nat. Ac. Sci., 1985, 82, pp. 2473-2477).
Tuttavia un inconveniente del ganciclovir è che esistono varianti del virus che sono immuni ad esso, e quindi c'è un rapido comparire di ceppi di ganciclovir resistenti, che riducono immediatamente o eliminano l'efficacia del trattamento (Erice A., Chou S., Biron K., Stanat S.C. et al. Progressive disease due to gancicloviresistant CMU in immunocompromised patients, The New Engl. J. of Med., 1989, 320, 5, pp. 289-293).
Il problema presentatosi alla Richiedente era di trovare nuovi farmaci antivirali che avrebbero avuto un'efficacia sulla riproduzione di un numero di virus contenenti DNA- e RNA.
Scopo della presente invenzione è di ottenere dimetilamminoetilpropionato, i suoi idrati alogenati e i suoi sali di ammonio quaternario per la sintesi di composti che sono la base per farmaci presentanti attività antivirale, anticolinesterasi.
Questo scopo viene perseguito con una nuova formula chimica di una sostanza:
si alcalina a 130-140'C al punto dell'argon con la rimozione del metanolo prodotto dalla reazione.
La struttura di dimetilamminoetil propinato ottenuto è stata confermata mediante risultati di analisi elementare, spettroscopia NMR e IR.
Quando il propionato ottenuto reagisce in acetone, benzene o etere con alogenuro di idrogeno o con un alogenuro di alchile (alchil alogenid), viene prodotto un alogeno idrato o un sale di ammonio quaternario di detto propionato. La struttura del sale ottenuto viene confermata mediante analisi elementare, spettroscopia NMR o IR.
Il proposto principio di sintesi rende possibile di creare una sostanza attiva e di bassa tossicità, che è una molecola ibrida combinante nella sua struttura due più frammenti responsabili per differente attività fisiologica.
La struttura ibrida è la sostanza ottenuta in particolare, a presenza di una molecola di un frammento di fenolo protetto nella sua composizione, insieme con un frammento assicurante attività specifica o non specifica con un neurorecettore, determina la possibilità per l'utilizzo potenziale di questo composto come sostanza neurologica. Ovviamente, il meccanismo di questa attività può essere dovuto all'attività anticolinesterasica appena come con altri farmaci-inibitori (Hallak M-E., Giacobini E., A comparison of thè effects of two inhibitors on brain cholinesterase. Neuropharmacology, 26, 1987, pp. 521-530).
La presenza di cambiamenti nell'attività colinesterasica è ben nota in un numero di disfunzioni neurologiche, in particolare nel morbo di Alzheimer, che è la principale ragione per la demenzia nella popolazione anziana. Con questi disturbi patologici è stato distinto un deficit colinergico nel sistema nervoso centrale (SNC), nelle sinapsi e negli eritrociti del sangue. La riduzione del livello di acetilcolina (substrato della reazione dell'acetilcolinesterasi) nei pazienti si correla con un improvviso deterioramento nella memoria, nelle funzioni cerebrale e in altri disturbi. Questi disturbi possono essere ridotti per mezzo dell'immissione selettiva dell'acetilcolinesterasi, insieme con un incremento nel livello di acetilcolina nel sistema nervoso centrale.
Una delle principali direzioni nella terapia del morbo di Alzheimer è la ricerca per farmaci farmacologici che abbassano la velocità di idrolisi dell'acetilcolina nelle sinapsi come risultato dell'utilizzo di inibitori dell'acetilcolinesterasi.
L'acetilcolinesterasi degli eritroci è stata utilizzata come un sistema modello per ricercare l'attività anticolinesterasica dei composti sintetizzati. Cambiamenti nell'attività della colinesterasi nel plasma e negli eritrociti sono correlati con tali nella struttura del cervello per tali disturbi patologici come il morbo di Alzheimer (4). Perciò,il modellare dell'effetto di vari composti - inibitori dell'acetilcolinesterasi, sull'attività delle membrane degli eritrociti è adeguato per la determinazione della presenza o l'assenza del loro effetto anticolinesterasico sulle funzioni colinergiche del sistema nervoso centrale, e conseguentemente, possono essere utilizzati per vagliare sostanze potenzialmente neurologiche.
Questi composti hanno anche attività antiossidativa (AOA). La relativa AOA è stata determinata mediante la capacità dei composti di inibire la perossidazione dei lipidi (POL) nell<1>omogenato dei cervelli di topo. La velocità di ossidazione è stata valutata mediante la formazione dei prodotti della POL del tipo di malondialdeide. I composti studiati riducono la velocità della POL, cioè agiscono come antiossidanti.
C'è un'attendibile correlazione fra la AOA dei composti studiati e la loro attitudine a inibire l 'acetilcolinesterasi degli eritrociti nel sangue umano. Un'equazione corrispondente della linea di regressione è y = - 0,127 0,146 x, dove y = IQ5Q» <X = >I/AOA, il fattore di correlazione è 0,9925, p < 0,001.
Indici comparativi dell'attività anticolinesterasi dei derivati dei fenoli protetti sono mostrati nella Tabella I (mediante parametro CA 5 0 la concentrazione della sostanza in mM, durante il procedimento del quale ha luogo 50% dell'inattività della colinesterasi degli eritrociti) e l'attività antissodativa (in unità relative).
Esempio 1
0,23 g (0,01 M) di Na vengono sciolte in 11,0 mi (0,11 M) di dimetilamminoetanolo. 29,1 g (0,1 M) di metil-p-(4-idrossi-3,5-di-terzbutilfenil)-propionato viene aggiunto alla soluzione ottenuta. La miscela viene scaldata a 130-140°C in una debole corrente di argon con il metanolo prodotto allontanato per distillazione per una durata di 3-4 ore. La miscela è stata raffreddata e disciolta in 100 mi di etere, la soluzione di etere è stata lavata per 2 volte con acqua (2 x 200 mi), essiccata e fatta bollire sotto vuoto. Il residuo è stato disciolto mentre si procedeva a riscaldare in 100 mi di esano e si è lasciato in un refrigeratore durante la notte. I cristalli precipitati sono stati filtrati via, lavati con 30 mi di esano freddo ed essiccati. Si sono ottenuti 19,5 g di cristalli giallo pallido. Un quantitativo aggiuntivo di 7,8 g di cristalli simili è stato ottenuto dal liquido madre di esano mediante estrazione acida seguita da alcalinizzazione con una fase acquosa di H40OH al 5%.
Esempio 2
Una soluzione di 3,5 g (0,01 M) di propionato in 25 mi di etere secco è stata saturata con HC1 secco fino a che è cessato l'assorbimento. La miscela è stata mantenuta per 30 minuti. I cristalli precipitati sono stati separati mediante filtrazione, lavati con 20 mi di etere secco e 30 mi di esano, essiccati sotto vuoto.
Una resa generale di 3,6 g (93% del valore teorico) di cloridrato di N,N-dimetilamminoetil-p-(4-idrossi-3,5-di-terzbutilfenil)-propionato (ICHPAN-9) si è ottenuto, punto di fusione 176-177°C.
Esempio 3
1 mi (0,015 M) di metilioduro è stato aggiunto ad una soluzione di 3,5 g (0,01 M) di propionato in 20 mi di benzene. La miscela è stata mantenuta per 2 ore a 20-25°C, i cristalli precipitati sono stati separati mediante filtrazione, lavati con esano, essiccati, cristallizzati da acqua.
Esempio 4
Sono stati aggiunti 1,2 g (0,011 M) di etilbromuro ad una soluzione di 3,5 g (0,01 M) di propionato in 25 mi di etere secco. La miscela è stata mantenuta per 2 ore a 20-25'C, il bromuro precipitato del sale di ammonio quaternario è stato separato mediante filtrazione, lavato con esano ed essiccato.
Si ottengono 4,2 g (92% del valore teorico) di cristalli di bromuro di forma piatta (ICHPAN-10-C2), punto di fusione 167-168'C.
Esempio 5
Sono stati aggiunti 3,05 g (0,012 M) di esadecilbromuro ad una soluzione di 3,5 g (0,01 M) di propionato in 10 mi di acetone secco. La miscela è stata mantenuta a 20-25’C per 5 giorni. I cristalli precipitati di sale di bromuro di ammonio sono stati separati mediante filtrazione e lavati con esano essiccati.
Si sono ottenuti 3,9 g (59% del valore teorico) di piccoli cristalli di forma piatta di sale bromuro di ammonio quaternario del propionato con punti di fusione 160-16VC.
Si è ottenuto il prodotto specificato - aioidrato o alogenid (alogenuro) alogenuro di un sale di ammonio quaternario del propionato in una sintesi a due fasi una resa fino al 95% in un equipaggiamento chimico usuale. Il processo può essere facilmente realizzato su scala industriale sulla base di materiali grezzi industriali disponibili - metil-0-(4-idrossi-3,5-di-terzbutilfenil)-propionato.
Così, è stata sintetizzata una nuova sostanza sulla base di fenoli protetti e sono state studiate le sue proprietà anticolinesterasi.
Queste proprietà rendono possibile di considerare la sostanza sintetizzata come base per la creazione di farmaci per il trattamento del morbo di Alzheimer e altre forme di demenzia.
Il problema menzionato è stato anche risolto mediante l'utilizzo del-1'alogenuro del sale di ammonio quaternario di dimetilamminoetil-p-(4-idrossi-3,5-di-terzbutilfenil)-propionato (ICHPHAN-10) rivendicato come so
dove vcontrollo e VΑΟ sono velocità di ossidazione in assenza e in presenza di concentrazioni equimolari del composto (in questo caso 2xl0-^ M);
IC50 ® concentraziOne producente un'inibizione del 50% dell'acetilcolinesterasi delle membrane degli eritrociti.
ICHPHAN-10 è una sostanza cristallina solubile in acqua ed alcool. E' noto che ICHPHAN-10 viene utilizzata come base per la creazione di farmaci per il trattamento del morbo di Alzheimer e altre forme di demenzia a causa delle aumentate proprietà anticolinesterasiche.
Così, ICHPHAN-10 è stata utilizzata come sostanza presentante attività antivirale, virus comprendenti DNA, citomegalovirus, è stato utilizzat come virus di modellamento, e il virus della stomatite vescicolare come virus comprendente RNA.
La valutazione dell’effetto del farmaco è stato condotto in cultura di cellule embrioniche diploide di un essere umano M-19, che sono state registrate con la Collezione internazionale delle colture VOZ. Per questo, le cellule sono state diffuse in matracci di penicillina e sottoposte a coltura per 3 giorni a 37*C, dopodiché i virus testati sono stati aggiunti a tutte le cellule, si è effettuato assorbimento, e quindi sono state aggiunte a differenti matracci concentrazioni differenti di ICHPHAN-10. Le cellule sono state quindi coltivate a 37*C per 2-3 giorni dopodiché sono state congelate a t = -20*C, decongelate e è stato determinato il titolo di infezione del virus nel liquido, titolandolo anche sulle cellule diploide del M-19. E' stata utilizzata come controllo una cultura che è stata infetta ma alla quale non è stato aggiunto farmaco.
Esempio 6
Ricerca sugli effetti di vari dosaggi sulla riproduzione del citomegalovirus nelle cellule diploidi in un essere umano infettato con differenti poliinfezioni.
Una cultura di tre giorni di cellule umane diploidi è stata infettata con una poliinfezione (0,01 TCPD/cellula o 1 TCPD/cellula) e sono state introdotte differenti concentrazioni di ICHPHAN-10. Dopo 48 ore di coltivazione è stato determinato il titolo CMV (vedere tabella).
Tabella 2
Effetto del ICHPHAN-10 sulla riproduzione di citomegalovirus (ceppo AD 169) per poliinfezioni differenti.
I dati ottenuti mostrano che ICHPHAN-10 ha un'attività inibente la riproduzione di CMV, iri cui questa attività dipende sia dalla dose dal farmaco somministrato, che dal quantitativo di virus introdotto. Ad elevata poliinfezione (1 TCPD 50/cellula) le concentrazioni efficaci di farmaco sono 50 pg/ml e 100 pg/ml, inibenti rispettivamente la riproduzione da 4 a 6 logaritmi, (cioè inibisce più del 99,99% del virus). Ad una bassa poliinfezione (0,01 TCPD 50/cellula) è anche efficace la concentrazione di 20 pg/ml alla quale più del 99% del virus viene inibito.
Risultati similari sono anche ottenuti con un'altra serie di farmaci. Esempio 7
Ricerca dell'effetto delle dosi differente del farmaco sulla riproduzione del virus della stomatite vesciolare.
L'azione del farmaco è stata studiata in due prove: riproduzione a singolo ciclo è multiciclica.
1. Riproduzione a singolo ciclo - un virus con una elevata poliinfezione (10 TCPD 50/cellula) è stato applicato a cellule diploidi di un essere umano M-19, quindi è stato effettuato l'assorbimento (1 ora a 37"C) ed un triplo lavaggio del virus non assorbito, dopo di che è stato posto sopra le cellule un mezzo atto di contenimento comprendente il farmaco. Dopo 8 ore di coltivazione il liquido contenente il virus è stato raccolto e titolato su cellule M-19.
2. Riproduzione multiciclo - un virus con una bassa poliinfezione (0,01 TCPD 50/cellula) è stato applicato a cellule di M-19 in un mezzo comprendente il farmaco e le cellule sono state incubate per tre giorni, dopo di che il virus nella coltura di M-19 è stato titolato nel liquido.
E' stato fatto al terzo giorno il controllo del titolo citopatico (Tabella 3)
y r
Questi dati mostrano che ICHPHAN-10 inibisce la riproduzione di VSV quando le cellule sono infettate con una poliinfezione elevata (ciclo singolo di riproduzione), e con una poliinfezione bassa (riproduzione multiciclo). In cui il titolo del virus nuovamente formato è sia nell'una che nell'altro caso viene ridotto del 99,9% o più. Identici risultati sono ottenuti nello studio di due altre serie di farmaci.
E' stato mostrato come risultato degli esperimenti condotti che ICHPHAN-10 ha attività antivirale rispetto il citomegalovirus e i virus della stomatite vescicolare, a cui attività viene recepita sia alle eleva

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comprendere un alogen idrato.
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comprendere un sale di ammonio terziario.
  4. 4. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comprendere un sale di ammonio quaternario.
  5. 5. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di presentare attività anticoleinesterasica.
  6. 6. Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di presentare attività antivirale.
ITMI940159A 1993-12-29 1994-01-31 N,n-dimetilamminoetil-beta-(4-idrossi-3,5-di-terzbutilfenil)- propionati IT1271737B (it)

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