KR102322794B1 - 핵수송 조절인자 및 이의 용도 - Google Patents

핵수송 조절인자 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102322794B1
KR102322794B1 KR1020167001020A KR20167001020A KR102322794B1 KR 102322794 B1 KR102322794 B1 KR 102322794B1 KR 1020167001020 A KR1020167001020 A KR 1020167001020A KR 20167001020 A KR20167001020 A KR 20167001020A KR 102322794 B1 KR102322794 B1 KR 102322794B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
compound
pharmaceutical composition
bis
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020167001020A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160029076A (ko
Inventor
에르칸 바로그루
샤론 샤참
딜라라 매컬리
트리나얀 카시압
윌리엄 세나페디스
요제프 란데스만
가리 고란
오리 카리드
샤론 쉑터
Original Assignee
카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority to KR1020217035649A priority Critical patent/KR102545732B1/ko
Publication of KR20160029076A publication Critical patent/KR20160029076A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102322794B1 publication Critical patent/KR102322794B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 CRM1 활성과 관련된 다양한 장애의 치료에서 상기 화합물, 염 및 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

핵수송 조절인자 및 이의 용도{NUCLEAR TRANSPORT MODULATORS AND USES THEREOF}
본 출원은 2013년 6월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/838,172의 이익을 주장한다. 본 출원의 전체 교시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
대부분의 인간 고형 및 혈액 악성 종양으로부터의 세포는 다양한 단백질, 종양 억제 단백질 및 세포 주기 조절자의 비정상적 세포 국소화를 나타낸다(Cronshaw et al, 2004, Falini et al 2006). 예를 들어, 특정 p53 돌연변이는 핵에서보다는 세포질 내 국소화를 야기한다. 이는 무결함 종양 억제 기능에도 불구하고, 정상 성장 조절의 상실을 초래한다. 다른 종양에서, 야생형 p53은 세포질에서 격리되거나 또는 빠르게 분해되어, 다시 그의 억제 기능의 상실을 야기한다. 기능적 p53 단백질의 적절한 핵 국소화의 회복은 신생물 세포의 일부 특성을 정상화시킬 수 있고(Cai et al, 2008; Hoshino et al 2008; Lain et al 1999a; Lain et al 1999b; Smart et al 1999), DNA 손상제에 대한 암세포의 민감성을 회복시킬 수 있으며(Cai et al, 2008), 확립된 종양의 퇴행을 야기할 수 있다(Sharpless & DePinho 2007, Xue et al, 2007). 유사한 데이터를 다른 종양 억제 단백질, 예컨대 포크헤드(forkhead)(Turner and Sullivan 2008) 및 c-Abl(Vignari and Wang 2001)에 대해 얻었다. 추가로, 몇몇 종양 억제 및 성장 조절 단백질의 비정상 국소화가 자가면역질환의 발병에 연루될 수 있다(Davis 2007, Nakahara 2009). 특이적 종양 억제 단백질(TSP)이 결실되거나 기능장애인 경우 그리고 CRM1 저해제의 전신(또는 국소) 투여에 의해 증가된 TSP 수준이 정상 종양 억제 기능을 회복시킬 수 있는 경우, CRM1 저해는 패밀리 암 증후군(예를 들어, 하나의 p53 대립유전자, BRCA1 또는 2 암 증후군의 상실에 기인하는 리프라우메니 증후군)에서 특히 흥미로운 유용성을 제공할 수 있다.
특이적 단백질 및 RNA는 전문화된 수송 분자에 의해 핵 내로 그리고 핵 밖으로 운반되는데, 수송 분자가 분자를 핵 내로 수송한다면 임포틴(importin)으로서, 그들이 분자를 핵 밖으로 수송한다면 엑스포틴(exportin)으로서 분류된다(Terry et al, 2007; Sorokin et al 2007). 핵 내로 또는 핵 밖으로 수송되는 단백질은 그들이 적절한 수송자와 상호작용하게 하는 핵 유입/국소화(NLS) 또는 유출(NES) 서열을 포함한다. 엑스포틴-1 또는 Xpo1로도 불리는 염색체 영역 유지 1(Chromosomal Region Maintenance 1: Crm1)은 주된 엑스포틴이다.
Crm1의 과발현은 인간 난소암(Noske et al, 2008), 자궁경부암(van der Watt et al, 2009), 췌장암(Huang et al, 2009), 간세포암종(Pascale et al, 2005) 및 골육종(Yao et al, 2009)을 포함하는 몇몇 종양에서 보고되었고, 이들 종양 유형에서의 불량한 임상 결과와 독립적으로 상관관계가 있다.
Crm1의 저해는 유전자 발현, 세포 증식, 혈관형성 및 후성유전학과 관련된 핵으로부터의 종양 억제유전자 단백질 및/또는 성장 조절자, 예컨대 p53, c-Abl, p21, p27, pRB, BRCA1, IkB, ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP, KLF5, HDAC4, HDAC5 또는 포크헤드 단백질(예를 들어, FOXO3a)의 탈출을 차단시킨다. Crm1 저해제는 발암 또는 성장 자극 신호를 활성화시키는 것의 존재에서 조차 암세포에서의 세포자멸사를 유도하는 한편, 정상(비형질전환) 세포는 잔존시키는(sparing) 것으로 나타났다. Crm1 저해의 대부분의 연구는 천연 산물 Crm1 저해제 렙토마이신 B(LMB)를 이용하였다. LMB 그 자체는 신생 세포에 대해 고도로 독성이지만, 동물(Roberts et al, 1986) 및 인간(Newlands et al, 1996)에서의 현저한 위장 독성에 의해 불량하게 용인된다. 약물 유사 특성을 개선시키기 위한 LMB의 유도체화는 항종양 활성을 보유하고 동물 종양 모델에서 더 양호하게 용인되는 화합물을 유도한다(Yang et al, 2007, Yang et al, 2008, Mutka et al, 2009). 따라서, 핵 방출 저해제는 신생물 및 다른 증식성 장애에서 유리한 효과를 가질 수 있었다. 지금까지, 그러나, 시험관내 및 생체내에서 사용하기 위한 소분자, 약물 유사 Crm1 저해제는 통상적이지 않다.
종양 억제유전자 단백질에 추가로, Crm1은 또한 다수의 염증 과정에 연루된 몇몇 중요한 단백질을 방출시킨다. 이들은 IkB, NF-kB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOXO, FOXP 및 다른 것들을 포함한다. 전사 활성자의 핵 인자 카파 B(NF-kB/rel) 패밀리는, 그것이 면역글로불린 카파 유전자 발현을 구동시킨다는 발견에 대해 명명되었으며, 염증, 증식, 면역력 및 세포 생존에 연루된 다수의 유전자의 mRNA 발현을 조절한다. 기본 조건 하에서, IkB로 불리는 NF-kB의 단백질 저해제는 핵 내의 NF-kB에 결합하며, 복합체 IkB-NF-kB는 NF-kB 전사 기능 불활성을 제공한다. 염증 자극에 반응하여, IkB는 IkB-NF-kB 복합체로부터 해리되는데, 이는 NF-kB를 방출시키고 그의 강한 전사 활성을 가린다. NF-kB를 활성화시키는 다수의 신호는 단백질분해를 위한 IkB를 표적화함으로써 그렇게 된다(IkB의 인산화는 그것이 유비퀴틴화, 그리고 이어서 단백질분해를 위해 "마킹"되게 한다). 핵 IkBa-NF-kB 복합체는 Crm1에 의해 세포질로 유출될 수 있는데, 여기서 그것은 해리되고 NF-kB가 재활성화될 수 있다. 유비퀴틴화된 IkB는 또한 NF-kB 복합체로부터 해리되어 NF-kB 전사 활성을 회복시킬 수 있다. LMB에 의한 인간 호중구 및 대식세포 유사 세포(U937)에서 Crm1 유도 유출의 저해는 전사적으로 불활성인 핵 IkBa-NF-kB 복합체의 축적을 초래할뿐만 아니라 세포 자극 시조차 NF-kB의 초기 활성화를 방지한다(Ghosh 2008, Huang 2000). 상이한 연구에서, LMB에 의한 처리는 폐 미세혈관 내피세포에서 IL-1β 유도 NF-kB DNA 결합(NF-kB 전사 활성화에서 제1 단계), IL-8 발현 및 세포간 부착 분자 발현을 저해하였다(Walsh 2008). COMMD1은 NF-kB와 저산소증 유도 인자 1(HIF1) 전사 활성 둘 다의 다른 핵 저해제이다. Crm1을 저해함으로써 COMMD1의 핵 유출을 차단시키는 것은 NF-kB 및 HIF1 전사 활성의 저해를 증가시켰다(Muller 2009).
Crm1은 또한 레티노이드 X 수용체 α(RXRα) 수송을 매개한다. RXRα는 간에서 고도로 발현되며, 담즙산, 콜레스테롤, 지방산, 스테로이드 및 생체이물대사 및 항상성을 조절함에 있어서 중요한 역할을 한다. 간 염증 동안, 핵 RXRα 수준은 Crm1에 의한 RXRα의 염증 매개 핵 유출에 주로 기인하여 상당히 감소된다. Lep B는 인간 간 유래 세포에서 RXRα 수준의 IL-1β 유도 세포질 증가를 방지할 수 있다(Zimmerman 2006).
NF-kB, HIF-1 및 RXRα 신호전달에서 Crm1-매개 핵 유출의 역할은 핵 유출을 차단시키는 것이 맥관구조(혈관염, 동맥염, 류마티스다발근통, 죽상동맥경화증), 피부과학(상기 참조), 류마티스학적(류마티스 및 관련된 관절염, 건선성 관절염, 척추관절병증, 결정성 관절병증, 전신 홍반성 낭창, 혼합성 결합조직병, 근염 증후군, 피부근염, 봉입체 근염, 미분화 결합조직 질환, 쇼그렌 증후군, 피부경화증 및 중복 증후군 등)을 포함하는 다수의 조직 및 기관에 걸쳐 다수의 염증 과정에서 잠재적으로 유리할 수 있다는 것을 시사한다.
CRM1 저해는 ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP와 같은 일련의 전사 인자를 저해/활성화시킴으로써 유전자 발현에 영향을 미친다.
Crm1 저해는 염증성 피부병(아토피, 알레르기성 피부염, 화학적 피부염, 건선), 일광 손상(자외선/UV 손상) 및 감염을 비롯한 다수의 피부 증후군에 걸쳐 잠재적 치료 효과를 가진다. LMB에 의해 가장 잘 연구된 CRM1 저해는 정상 케라틴세포에 대한 최소 효과를 나타내며, UV, TNFa, 또는 다른 염증성 자극을 실시한 케라틴세포에 대해 항염증 활성을 발휘하였다(Kobayashi & Shinkai 2005, Kannan & Jaiswal 2006). Crm1 저해는 또한 NRF2(핵 인자 적혈구 관련 인자 2) 활성을 상향조절하는데, 이는 케라틴세포(Schafer et al, 2010, Kannan & Jaiswal 2006) 및 다른 세포 유형(Wang et al, 2009)을 산화적 손상으로부터 보호한다. LMB는 HPV16과 같은 발암 인유두종 바이러스(HPV) 바이러스주에 의해 감염된 케라틴세포에서 세포자멸사를 유도하지만, 비감염 케라틴세포에서는 그렇지 않다(Jolly et al, 2009).
Crm1은 파킨슨병(PD), 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증을 포함하는 신경퇴행성 질환에서 유용할 수 있는 중요한 신경 보호 단백질의 수송을 매개한다. 예를 들어, (1) 신경 세포에 머무르는 중요한 신경 보호 조절자, 예컨대 NRF2(Wang 2009), FOXA2(Kittappa et al, 2007)의 핵 체류를 강제하는 것 및/또는 (2) 교세포에서 핵에 IκB를 격리시킴으로써 NFκB 전사 활성을 저해하는 것에 의해, Crm1 저해는 이들 장애에서 발견되는 신경 세포사를 늦추거나 또는 방지할 수 있었다. 또한 CRM1 수준 또는 CR1 기능에서의 이상에 대해 비정상 신경교 세포 증식을 연결하는 증거가 있다(Shen 2008).
주로 CRM1을 통해 매개되는 무결함 핵 유출은 또한 다수의 바이러스의 무결함 성숙을 필요로 한다. 핵이 유출되고/되거나 CRM1 그 자체가 그들의 생활사에 연루된 바이러스는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 아데노바이러스, 1형 유인원 레트로바이러스, 보르나병 바이러스, 인플루엔자(보통의 바이러스주뿐만 아니라 H1N1 조류 H5N1 바이러스주), B형 간염(HBV) 및 C형 간염(HCV) 바이러스, 인유두종 바이러스(HPV), 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV), 뎅기열, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 단순포진 바이러스(HSV), 거대세포 바이러스(CMV) 및 메르켈 세포 폴리오마바이러스(MCV)를 포함한다. (Bhuvanakantham 2010, Cohen 2010, Whittaker 1998). 무결함 핵 유출에 의지하는 추가적인 바이러스 감염은 가까운 장래에 밝혀질 것으로 예상된다.
인을 통해 수송되고, 핵과 세포질 사이를 왕복하는 HIV-1 Rev 단백질은 CRM1 수송 경로에 의해 Rev 반응 요소(RRE) RNA를 함유하는 스플라이싱되지 않은 HIV 전사체 및 단독으로 스플라이싱된 HIV 전사체의 수송을 용이하게 한다. LepB 또는 PKF050-638과 같은 CRM1 저해제를 이용하는 Rev-매개 RNA 수송의 저해는 HIV-1 전사 과정을 정지시키고, 새로운 HIV-1 비리온의 생성을 저해시킴으로써 HIV-1 수준을 감소시킬 수 있다(Pollard 1998, Daelemans 2002).
뎅기열 바이러스(DENV)는 통상적인 절지동물매개 바이러스 질환, 뎅기열(DF), 및 그의 더 중증의 그리고 잠재적으로는 치명적인 뎅기 출혈열(DHF)의 병인이다. DHF는 DENV에 대한 과염증 반응의 결과가 되는 것으로 나타난다. NS5는 가장 크며 가장 보존된 DENV 단백질이다. CRM1은 핵으로부터 세포질까지 NS5의 수송을 조절하는데, 여기서 대부분의 NS5 기능이 매개된다. NS5의 CRM1 매개 유출 저해는 바이러스 생성의 역학을 변경시키며, 염증 케모카인 인터류킨-8(IL-8)의 유도를 감소시켜, DENV 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 다른 의학적으로 중요한 플라비바이러스에 의해 야기되는 질환의 치료를 위한 새로운 경로를 제시한다(Rawlinson 2009).
핵을 나가기 위해 CRM1을 사용하는 다른 바이러스 암호화 RNA 결합 단백질은 1형 HSV 외피 단백질(VP13/14 또는 hUL47), 인간 CMV 단백질 pp65, SARS 코로나바이러스 ORF 3b 단백질 및 RSV 매트릭스(M) 단백질을 포함한다(Williams 2008, Sanchez 2007, Freundt 2009, Ghildyal 2009).
흥미롭게도, 이들 바이러스 중 다수는 만성 HBV 또는 HCV 감염에 기인하는 간세포암종(HCC), HPV에 기인하는 자궁경부 암, 및 MCV와 관련된 메켈세포암종을 포함하는 구체적 유형의 인간 암과 관련된다. 따라서 CRM1 저해제는 바이러스 감염 과정뿐만 아니라 이들 바이러스에 기인하는 신생물 형질전환 과정 둘 다에 대해 유리한 효과를 가질 수 있었다.
CRM1은 핵 국소화를 제어하며, 따라서 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 히스톤 메틸트랜스퍼라제(HMT)를 포함하는 다수의 DNA 대사 효소의 활성을 제어한다. 비가역적 CRM1 저해제를 이용하는 심근세포 비대의 억제는 입증되었고, 비대성 유전자 프로그램을 억제하는 것으로 알려진 효소인 HDAC 5의 핵 체류(및 활성화)와 관련되는 것으로 믿어진다(Monovich et al, 2009). 따라서, CRM1 저해는 특정 형태의 울혈성 심부전 및 비후성 심근증을 포함하는, 비대성 증후군에서 유리한 효과를 가질 수 있다.
또한 CRM1은 다른 장애와 관련되었다. 망막 신경절세포 및 시력상실의 변성을 특징으로 하는 유전성 장애인 레버 장애는 CRM1 스위치의 활동 정지와 관련된다(Gupta N 2008). 또한 신경퇴행성 장애를 핵 수송에서의 이상과 연결짓는 증거가 있다.
상기를 고려하여, 핵 수송을 조절하는 화합물의 발견은 바람직하다.
본 발명은 핵 수송 조절자로서 유용한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 본 발명의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물; 및 다양한 장애의 치료에서 상기 화합물 및 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I을 가진다:
[화학식 I]
Figure 112016004112740-pct00001
각각의 변수는 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 조성물은 부적절한 핵 수송에 의해 촉발되는 비정상적 세포반응과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 부적절한 핵 수송에 의해 촉발되는 비정상적 세포반응과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 본 발명의 다른 구현예는 치료가 필요한 대상체에서 CRM1 활성과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본 명세서에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 부적절한 핵 수송에 의해 촉발되는 비정상 세포 반응과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본 명세서에 기재된 것을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 핵 수송 조절의 연구; 예를 들어, 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 형질도입 경로의 연구; 및 새로운 핵 수송 조절자의 비교를 통한 평가에 유용하다.
앞의 언급은 본 발명의 예시적 구현예의 다음의 더 구체적인 기술로부터 명확하게 될 것이다.
도 1은 웨스턴 블롯의 이미지이며, 화합물 124에 의한 HT1080 세포의 처리가 CRM1의 용량 의존적 분해를 초래한다는 것을 나타낸다.
도 2는 연구일의 함수로서 실시예 3에 기재한 류마티스 관절염의 CAIA 마우스 모델에서 모든 발에 대한 평균 임상 스코어의 그래프이고, 연구에서 마우스의 모든 발에 대한 평균 임상 스코어에 대한 비히클 단독 및 화합물 124에 의한 처리 효과를 나타낸다.
도 3a는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이고, MDA-MB-468 이종이식편을 보유하는 마우스에서 평균 종양 용적에 대한 화합물 124 또는 화합물 149에 의한 처리 효과를 나타낸다.
도 3b는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이고, Z-138 이종이식편을 보유하는 마우스에서 평균 종양 용적에 대한 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg) 또는 사이클로포스파미드에 의한 처리 효과를 나타낸다.
도 3c는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이고, Hep 3B 이종이식편을 보유하는 마우스에서 평균 종양 용적에 대한 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg) 또는 독소루비신에 의한 처리 효과를 나타낸다.
도 3d는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이고, COLO 205 이종이식편을 보유하는 마우스에서 평균 종양 용적에 대한 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg) 또는 5-FU에 의한 처리 효과를 나타낸다.
도 3e는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이고, MOLT 4 이종이식편을 보유하는 마우스에서 평균 종양 용적에 대한 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)에 의한 처리 효과를 나타낸다.
도 4는 U87MG 및 U251MG 대조군 스페로이드, 및 1 μM 화합물 124로 처리한 U87MG 및 U251MG 스페로이드의 이미지이며, 2 개의 교모세포종 세포주에 대한 화합물 124에 의한 처리 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물
본 발명의 제1 구현예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
[화학식 I]
Figure 112016004112740-pct00002
식 중:X는 -C(H)- 또는 -N-이고;
각각의 R1은 할로; 할로알킬; -(CH2)1-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-카보사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-아릴; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-헤테로사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-헤테로아릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-카보사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-아릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-헤테로사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-헤테로아릴; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -(CH2)0-4C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4OC(O)R°; -(CH2)0-4OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-4SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0- 4C(S)NR°2; -(CH2)0- 4C(S)SR°; -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -(CH2)0-4C(O)N(OR°)R°; -(CH2)0- 4C(O)C(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)CH2C(O)R°; -(CH2)0-4C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2NR°2; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2R°; -(CH2)0-4N(OR°)R°; -(CH2)0-4C(NH)NR°2; -(CH2)0-4P(O)2R°; -(CH2)0-4P(O)R°2; -(CH2)0-4OP(O)R°2; -(CH2)0-4OP(O)(OR°)2; -(CH2)0-4ON(R°)2; 및 -(CH2)0-4C(O)O-N(R°)2로부터 독립적으로 선택되되,
각각의 R°는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2-카보사이클릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로사이클릴, -CH2-헤테로아릴, -O(CH2)0-1-카보사이클릴, -O(CH2)0-1-아릴, -O(CH2)0-1-헤테로사이클릴, -O(CH2)0-1-헤테로아릴, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R°의 2 개의 독립적 경우는 그들의 개재 원자(들)와 함께 3 원 내지 12 원 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R° 및 R°의 2 개의 독립적 경우로부터 형성된 각각의 고리는 그들의 개재 원자(들)와 함께, 할로, CN, OH, 비치환 C1-C3 알킬, 할로-C1-C3 알킬, -NH2, -NO2, -NH(비치환 C1-C3 알킬), -N(비치환 C1-C3 알킬)2, -O-C1-C3 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-(비치환 C1-C3 알킬), -C(O)-(비치환 C1-C3 알킬), -O-(비치환 C1-C3 알킬) 및 -S-(비치환 C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적이고 독립적으로 치환되며;
R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -C(O)-N(R5)(R6), -CN, -C(O)-O-R3, -C(S)-O-R3, -C(S)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R5)(R6), -C(S)-N(R7)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4, -C(S)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4, -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(S)-R4, -C(S)-N(R7)-N(R7)-C(S)-R4, -C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4 및 -C(S)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4로부터 선택되며:
R3은 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 -N(H)(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴, -(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C4 알킬렌)-아릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되며;
R5 및 R6은 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 그들이 통상적으로 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
달리 언급되지 않는 한, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 카보사이클릴, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 선택적이고 독립적으로 치환된다.
제1 구현예의 제1 양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -C(O)-O-R3, -C(O)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4 및 -C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제2 양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -C(O)-OH, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R7)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4 및 -C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태에서 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제3 양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -C(O)-OH; 또는 -C(O)-NH2; 또는 -C(O)-NH-NH(R6)이며, R6은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 -C(O)-NH-NH-C(O)-R4 또는 -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R4이고, R4는 선택적으로 치환된 -N(H)(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 또는 제2 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제4 양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -C(O)NH2이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제3 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제5 양태에서, Ra는 수소이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제4 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제6 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C5-C15 헤테로아릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제5 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제7 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제6 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제8 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제7 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제9 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제8 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제10 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제9 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제11 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일 또는 트리아진일이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제10 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제12 양태에서, R2는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 하이드록실, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 설프하이드릴 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제11 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제13 양태에서, R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제12 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제14 양태에서, X는 -C(H)-이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제13 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제15 양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제14 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제 16 양태에서, 각각의 R1은 -CF3, -CN, 할로, - OH, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C12 헤테로사이클로알킬, 할로-C1-C3 알킬, -NH2, -NO2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 할로알킬) 및 -S-( C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 없다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제15 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제17 양태에서, 각각의 R1은 할로, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬 및 -O-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 없다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제16 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제18 양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -C(O)OH; 또는 -C(O)NH2; 또는 -C(O)-NH-NH(R6)이며, R6은 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로아릴; 또는 -C(O)-NH-NH-C(O)-R4 또는 -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R4이고, R4는 선택적으로 치환된 -N(H)(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-(C3-C7)헤테로사이클릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-(C5-C6)헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제17 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제19 양태에서, 각각의 R7은 수소이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 18 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제20 양태에서, R5는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R6은 C1-C4 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제19 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제21 양태에서, R5 및 R6은 그들이 통상적으로 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제20 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제22 양태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제21 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제23 양태에서, R4는 -N(R8)(C3-C6 사이클로알킬), -C3-C6 알킬, -(C0-C1 알킬렌)-헤테로사이클릴 및 -(C0-C1 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되되, R8은 수소 또는 -C1-C4 알킬이고; R4의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 옥소 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적이고 독립적으로 치환되되, 각각의 R9는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R4의 임의의 헤테로사이클릴 부분은 고리 내 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, C1-C4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; R4의 임의의 헤테로아릴 부분은 고리 내 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고, 하나 이상의 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제22 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제24 양태에서, R2는 할로겐, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 하이드록실, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 설프하이드릴, 사이아노, C6 아릴 및 C5-C6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제23 양태에 기재된 바와 같다.
제1 구현예의 제25 양태에서, R2는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, -CF3, 아미노 및 사이아노로부터 독립적으로 치환되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제24 양태에 기재된 바와 같다.
본 발명의 제2 구현예는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
[화학식 II]
Figure 112016004112740-pct00003
식 중
R1a 및 R1b는 할로; 할로알킬; -(CH2)1-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-카보사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-아릴; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-헤테로사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4-헤테로아릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-카보사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-아릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-헤테로사이클릴; R°로 치환될 수 있는 -CH=CH-헤테로아릴; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -(CH2)0-4C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4OC(O)R°; -(CH2)0-4OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-4SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0- 4C(S)NR°2; -(CH2)0- 4C(S)SR°; -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -(CH2)0-4C(O)N(OR°)R°; -(CH2)0- 4C(O)C(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)CH2C(O)R°; -(CH2)0-4C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2NR°2; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2R°; -(CH2)0- 4N(OR°)R°; -(CH2)0- 4C(NH)NR°2; -(CH2)0- 4P(O)2R°; -(CH2)0-4P(O)R°2; -(CH2)0- 4OP(O)R°2; -(CH2)0- 4OP(O)(OR°)2; -(CH2)0- 4ON(R°)2; 및 -(CH2)0-4C(O)O-N(R°)2로부터 독립적으로 선택되되:
각각의 R°는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2-카보사이클릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로사이클릴, -CH2-헤테로아릴, -O(CH2)0-1-카보사이클릴, -O(CH2)0-1-아릴, -O(CH2)0-1-헤테로사이클릴, -O(CH2)0-1-헤테로아릴, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R°의 2 개의 독립적 경우는 그들의 개재 원자(들)와 함께, 3 원 내지 12 원 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R°, 및 R°의 2 개의 독립적 경우로부터 형성된 각각의 고리는 그들의 개재 원자(들)와 함께 할로, CN, OH, 비치환 C1-C3 알킬, 할로-C1-C3 알킬, -NH2, -NO2, -NH(비치환 C1-C3 알킬), -N(비치환 C1-C3 알킬)2, -O-C1-C3 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-(비치환 C1-C3 알킬), -C(O)-(비치환 C1-C3 알킬), -O-(비치환 C1-C3 알킬) 및 -S-(비치환 C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적이고 독립적으로 치환되며;
m은 0 또는 1이다.
남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이의 임의의 양태에 기재된 바와 같다.
제2 구현예의 제1 양태에서, m은 1이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제2 구현예에 기재된 바와 같다.
제2 구현예의 제2 양태에서, R1a는 할로 또는 -C1-C4 할로알킬이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 양태에 기재된 바와 같다.
제2 구현예의 제3 양태에서, R1a는 -C1-C4 할로알킬이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 양태 또는 제2 양태에 기재된 바와 같다.
제2 구현예의 제4 양태에서, R1b는 -C1-C4 할로알킬 또는 -O-C1-C4 알킬이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제3 양태에 기재된 바와 같다.
제2 구현예의 제5 양태에서, R1b는 -C1-C4 할로알킬이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제4 양태에 기재된 바와 같다.
제2 구현예의 제6 양태에서, R1a는 -CF3이고, R1b는 -CF3이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제2 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제5 양태에 기재된 바와 같다.
본 발명의 제3 구현예는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
[화학식 III]
Figure 112016004112740-pct00004
식 중
Rb는 -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)-N(R7)-N(R5)(R6), -C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4 및 -C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4로부터 선택되되;
R4는 -N(H)(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-카보사이클릴, -(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C4 알킬렌)-아릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 그들이 통상적으로 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
R2는 선택적으로 치환된 C5-C15 헤테로아릴이고,
달리 언급되지 않는 한, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 카보사이클릴, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 선택적이고 독립적으로 치환된다.
화학식 III에서 변수에 대한 대안 값은 제1 구현예, 또는 이의 임의의 양태에 기재된 바와 같다.
제3의 구현예의 제1 양태에서, Rb는 -C(O)OH; 또는 -C(O)NH2; 또는 -C(O)-NH-NH(R6)이고, R6은 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는 -C(O)-NH-NH-C(O)-R4 또는 -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R4이며, R4는 선택적으로 치환된 -N(H)(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-헤테로사이클릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제2 양태에서, Rb는 -C(O)NH2이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제3 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 또는 제2 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제4 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제3 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제5 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 옥사디아졸릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제4 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제6 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제5 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제7 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일 또는 트리아진일이다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제6 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제8 양태에서, R2는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 하이드록실, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 설프하이드릴 또는 사이아노로 선택적으로 치환된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제7 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제9 양태에서, R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제8 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제10 양태에서, Rb는 -C(O)OH; 또는 -C(O)NH2; 또는 -C(O)-NH-NH(R6)이고, R6은 선택적으로 치환된 C5-C6 헤테로아릴; 또는 -C(O)-NH-NH-C(O)-R4 또는 -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R4이며, R4는 선택적으로 치환된 -N(H)(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C4 알킬)(C3-C6 사이클로알킬), -C1-C6 알킬, -(C0-C4 알킬렌)-(C3-C7)헤테로사이클릴 및 -(C0-C4 알킬렌)-(C5-C6)헤테로아릴로부터 선택된다. 남아있는 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제9 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제11 양태에서, R2는 할로겐, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 하이드록실, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 설프하이드릴, 사이아노, C6 아릴 및 C5-C6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제10 양태에 기재된 바와 같다.
제3 구현예의 제12 양태에서, R2는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, -CF3, 아미노 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 변수에 대한 값은 제1 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제3 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제11 양태에 기재된 바와 같다.
본 발명의 제4 구현예는 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
[화학식 IV]
Figure 112016004112740-pct00005
R2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다.
제4 구현예의 제1 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C5-C15 헤테로아릴이다.
제4 구현예의 제2 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴이다.
제4 구현예의 제3 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다.
제4 구현예의 제4 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.
제4 구현예의 제5 양태에서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴이다.
제4 구현예의 제6 양태에서, R2은 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일 또는 트리아진일이다.
제4 구현예의 제7 양태에서, R2는 할로겐, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 하이드록실, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 설프하이드릴, 사이아노, C6 아릴 및 C5-C6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. R2에 대한 값 및 대안의 값은 제1 구현예 내지 제3 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제6 양태에 기재된 바와 같다.
제4 구현예의 제8 양태에서, R2는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, -CF3, 아미노 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다. R2에 대한 값 및 대안의 값은 제1 구현예 내지 제3 구현예, 또는 이들의 임의의 양태, 또는 제4 구현예, 또는 이의 제1 양태 내지 제7 양태에 기재된 바와 같다.
예시적 화합물을 표 A 및 표 1에 제시한다.
(표 A)
Figure 112016004112740-pct00006
Figure 112016004112740-pct00007
Figure 112016004112740-pct00008
Figure 112016004112740-pct00009
Figure 112016004112740-pct00010
Figure 112016004112740-pct00011
Figure 112016004112740-pct00012
Figure 112016004112740-pct00013
Figure 112016004112740-pct00014
Figure 112016004112740-pct00015
화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재한 것을 포함하며, 본 명세서에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 달리 표시되지 않는 한, 본원에서는 다음의 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학적 구성요소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]의 CAS 버전 원소 주기율표에 따라 동정된다. 추가적으로, 유기화학의 일반적 원칙은 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재된 바와 같고, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 명명법은 일반적으로 화학적 구조에 대한 예시적인 화학적 구조 명칭 및 규칙에 대해 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Pergamon Press, Oxford, 1979]의 부문 A, B, C, D, E, F 및 H의 유기화학 명명법에 언급되는 예 및 규칙에 따른다. 선택적으로, 화합물의 명칭은 캐나다 토론토에 소재한 어드밴스드 케미스트리 디벨로프먼트 인코포레이티드사(Advanced Chemistry Development, Inc.)의 화학명명 프로그램인 ACD/켐스케치(ChemSketch) 버전 5.09/2001년 9월을 이용하여 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 가질 수 있고(예를 들어, 문헌[E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 페이지 1119-1190]에 기재된 바와 같음), 본 발명에 포함된 광학 이성질체를 포함하는 모든 가능 이성질체 및 이의 혼합물과의 라세미체, 라세미 혼합물로서, 그리고 개개 부분입체이성질체 또는 거울상체로서 생긴다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 직쇄(즉, 비분지), 분지 또는 환식(축합, 브릿지 및 스피로-축합 다환식을 포함함)인 1 가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 지방족기는 포화일 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있지만, 방향족이 아니다. 달리 구체화되지 않는 한, 지방족기는 1 개 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 그러나, 일부 구현예에서, 지방족기는 1 개 내지 6 개 또는 2 개 내지 8 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족기는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 지방족기는 1 개 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족기는 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐 및 알키닐기, 및 이의 혼성체, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은, 달리 표시되지 않는 한, 직선형 또는 분지형 포화 1 가 탄화수소 라디칼, 통상적으로 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6을 의미한다. 그것으로서, "C1-C6 알킬"은 1 개 내지 6 개의 탄소 원자(예를 들어, 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개 또는 6 개)를 갖는 직선형 또는 분지형 포화 1 가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 의미하되, 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시의 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 2 개 내지 12 개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 비환식 탄화수소를 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 입체배치에서 탄소-탄소 이중결합을 갖는 라디칼을 포함한다. 알케닐기가 하나 초과의 탄소-탄소 이중결합을 포함한다면, 각각의 탄소-탄소 이중결합은 독립적으로 시스 또는 트랜스 이중 결합 또는 이들의 혼합물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"은 2 개 내지 12 개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 비환식 탄화수소를 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 2 개 내지 12 개의 탄소 원자 및 화합물의 나머지에 2 개의 부착지점을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬렌기의 비제한적 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH2CH(CH3)-) 등을 포함한다. 알킬렌기는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 화학식 -N(R)2를 갖는 화학적 모이어티를 지칭하되, 각각의 R은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 현수 방식으로 함께 부착될 수 있거나 축합될 수 있는 하나 이상의 고리를 함유하는 탄소환식 방향족 시스템을 의미한다. 특정 구현예에서, 아릴은 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리이다. 일 양태에서, 아릴은 6 개 내지 12 개의 고리 원자를 가진다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨데 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일, 비페닐, 페난트릴, 안트릴 및 아세나프틸을 포함한다. 아릴기는 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "사이클로지방족", "카보사이클릴", "카보사이클로" 및 "탄소환식"은 3 원 내지 12 원을 갖는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포화 또는 부분적으로 불포화된 환식 지방족 일환식 또는 이환식 고리계를 지칭하되, 지방족 고리계는 본 명세서에 정의되고 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 사이클로지방족기는 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 및 사이클로알케닐, 예를 들어 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 및 사이클로옥타디엔일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "사이클로지방족", "카보사이클릴", "카보사이클로" 및 "탄소환식"은 또한 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리, 예컨대 데카하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 데칼린 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄에 축합된 지방족 고리를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화된 환식 탄화수소, 즉, 모든 고리 원자가 탄소인 화합물을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 선택적으로 -OH, -SH, 할로겐, 아미노, 나이트로, 사이아노, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐기, C1-C12 알콕시, C1-C12 할로알킬 및 C1-C12 할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 방사성과 비방사성 형태 둘 다로 포함하고, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 F, Cl, Br 또는 I로 치환된 알킬을 포함하되, 알킬은 상기 정의되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자)를 함유하는 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 단환식 또는 다환식, 예를 들어, 하나 이상의 탄소환식 방향족기 또는 다른 단환식 헤테로아릴기에 축합된 단환식 헤테로아릴 고리일 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리계를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 헤테로아릴은 5 개 내지 15 개의 고리 원자, 바람직하게는, 5 개 또는 6 개의 고리 원자를 가진다. 헤테로아릴기의 예는 피리딘일, 피리다진일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라진일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트리아진일, 이소인돌릴, 퓨린일, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 디하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리딘일, 피롤로피리미딘일 및 아자인돌릴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 앞서 언급한 헤테로아릴기는 C-부착 또는 N-부착될 수 있다(이것이 가능한 경우). 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 헤테로원자(예를 들어, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자)를 함유하는 환식 3 원 내지 12 원 포화 또는 불포화 지방족 고리를 의미한다. 하나의 헤테로원자가 S일 때, 이는 선택적으로 일- 또는 이-산화(즉, -S(O)- 또는 -S(O)2-)될 수 있다. 헤테로사이클릴은 단환식 또는 다환식일 수 있는데, 이 경우에 고리는 현수 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 축합 또는 스피로일 수 있다. 일 양태에서, 헤테로사이클릴은 3 원 내지 7 원 고리계이다. 예시적인 헤테로사이클릴은, 예를 들어, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일 등을 포함하며, 이들로 제한되지 않는다.
"하이드록실"은 -OH를 의미한다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
"티오알콕시"는 -S-알킬을 의미하되, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물에 대한 치환체 및 치환 패턴은 본 발명의 화합물이 화학적으로 안정적이고 당업계에 공지된 기법뿐만 아니라 이하에 제시되는 방법들에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다는 것이 이해된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "선택적으로"가 앞에 있든 없든 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "선택적으로 치환된 기"는 해당 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 구체화된 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 대안적으로, "선택적으로 치환된 기"는 비치환일 수 있다.
본 발명에 의해 생각되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정적인 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 치환체가 그 자체가 하나 이상의 기로 치환된다면, 이들 기는 안정적인 구조가 초래되는 한, 동일한 원자 또는 상이한 탄소원자 상에 있을 수 있다는 것이 이해된다. 용어 "안정적인"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화합물의 생성, 검출 및 특정 구현예에서 그들의 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 허용하는 조건이 실시될 때 실질적으로 변용되지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된 기"의 치환가능한 탄소 원자에 대한 적합한 1 가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR-; SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이되, 각각의 R°는 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5 원 내지 6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 원 내지 6 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리, 또는 상기 정의에도 불구하고, R°의 2 개의 독립적 경우는 그들의 개재 원자(들)와 함께, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 3 원 내지 12 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R°상의 적합한 1 가 치환체(또는 그들의 개재 원자와 함께 R°의 2 개의 독립적 경우를 취함으로써 형성되는 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R
Figure 112016004112740-pct00016
, -(할로R
Figure 112016004112740-pct00017
), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0- 2OR
Figure 112016004112740-pct00018
, -(CH2)0- 2CH(OR
Figure 112016004112740-pct00019
)2; -O(할로R
Figure 112016004112740-pct00020
), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R
Figure 112016004112740-pct00021
, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR
Figure 112016004112740-pct00022
, -(CH2)0- 2SR
Figure 112016004112740-pct00023
, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0- 2NHR
Figure 112016004112740-pct00024
, -(CH2)0- 2NR
Figure 112016004112740-pct00025
2, -NO2, -SiR
Figure 112016004112740-pct00026
3, -OSiR
Figure 112016004112740-pct00027
3, -C(O)SR
Figure 112016004112740-pct00028
, -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR
Figure 112016004112740-pct00029
, 또는 -SSR
Figure 112016004112740-pct00030
이되, 각각의 R
Figure 112016004112740-pct00031
는 비치환이거나, 또는 "할로"가 앞에 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5 원 내지 6 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2 가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된 기"의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2 가 치환체는 다음의 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 및 -S(C(R* 2))2-3S-을 포함하되, R*의 각각의 독립적 경우는 수소, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5 원 내지 6 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 근처의 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2 가 치환체는 -O(CR* 2)2 -3O-를 포함하되, R*의 각각의 독립적 경우는 수소, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5 원 내지 6 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족기 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R
Figure 112016004112740-pct00032
, -(할로R
Figure 112016004112740-pct00033
), -OH, -OR
Figure 112016004112740-pct00034
, -O(할로R
Figure 112016004112740-pct00035
), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR
Figure 112016004112740-pct00036
,-NH2, -NHR
Figure 112016004112740-pct00037
, -NR
Figure 112016004112740-pct00038
2 및-NO2를 포함하되, 각각의 R
Figure 112016004112740-pct00039
는 비치환이거나 또는 "할로"가 앞에 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5 원 내지 6 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
"선택적으로 치환된 기"의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†,-NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 및 -N(R†)S(O)2R†를 포함하되; 각각의 R†는 독립적으로 수소, 이하에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5 원 내지 6 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R†의 2 개의 독립적 경우는 그들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 개 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 3 원 내지 12 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족기 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R
Figure 112016004112740-pct00040
, -(할로R
Figure 112016004112740-pct00041
), -OH, -OR
Figure 112016004112740-pct00042
, -O(할로R
Figure 112016004112740-pct00043
), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR
Figure 112016004112740-pct00044
, -NH2, -NHR
Figure 112016004112740-pct00045
, -NR
Figure 112016004112740-pct00046
2 또는 -NO2이되, 각각의 R
Figure 112016004112740-pct00047
는 비치환이거나 또는 "할로"가 앞에 있는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 5 원 내지 6 원 포화, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
헤테로아릴 상의 바람직한 치환체는 -OH, -SH, 나이트로, 할로겐, 아미노, 사이아노, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕시 및 C1-C12 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 알킬, 알킬렌 및 헤테로사이클릴 상의 바람직한 치환체는 헤테로아릴 및 옥소 상의 바람직한 치환체를 포함한다. 일 구현예에서, 알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 상의 치환체는 -N(R)2를 갖는 아미노기이되, 각각의 R은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉을 위해 사용하기에 적합한 해당 염을 지칭하고, 합리적인 유해/유익비에 비례한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 상술되는 약제학적으로 허용가능한 염을 기재한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 비독성 산부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산(2,2,2-트리플루오로아세트산), 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파트르산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 뷰티르산염, 캄퍼산염, 캄퍼설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 폼산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글라이세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵톤산염, 헥산산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토비온산염, 락트산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 삼플루오로사세트산염(2,2,2-삼플루오로아세트산염), 운데칸산염, 발레르산염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절할 때, 할로겐화물, 수산화물, 카복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염 및 아릴 설폰산염과 같은 반대이온을 이용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 입체구조적)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치, Z 및 E 이중결합 이성질체, 그리고 Z 및 E 입체구조적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체이성질체뿐만 아니라 본 화합물의 거울상체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 입체구조적) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다.
달리 구체적으로 표시되지 않는 한(예를 들어, 이중결합 기하학을 표기하는 화학명 또는 다른 지표에 의해), 본 명세서에서 사용되는 각각의 구조 화학식은 시스(또는 Z), 또는 시스와 트랜스의 혼합물인 입체배치를 지니는 탄소-탄소 이중결합(예를 들어, 외향고리 이중결합)을 갖는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화학식 I:
Figure 112016004112740-pct00048
(화학식 I)은
Figure 112016004112740-pct00049
와
Figure 112016004112740-pct00050
둘 다, 그리고 이의 혼합물을 나타내는 것으로 의미된다. 유사하게, 구조식
Figure 112016004112740-pct00051
은
Figure 112016004112740-pct00052
둘 다, 그리고 이의 혼합물을 나타내는 것으로 의미된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "외향고리 이중결합"은 구조
Figure 112016004112740-pct00053
에서 화살표로 표시되는 화학식 I의 화합물에서 탄소-탄소 이중결합을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 일부 구현예에서, 외향고리 이중결합은 시스 입체배치이다. 다른 구현예에서, 외향고리 이중결합은 트랜스 입체배치이다.
화합물 7, 104, 124 및 153에서 외향고리 이중결합의 입체배치는 x-선 결정학에 의해 확립되었다. 예시는 화합물 7, 104, 124 및 153에서 외향고리 이중결합이 화합물 7, 104, 125 및 153과 관련된 화학명의 외향고리 이중결합의 입체배치를 나타냄으로써 시스 또는 트랜스 입체배치로 존재하는지의 여부를 반영한다.
화합물 7 및 화합물 104는 예시(예를 들어, 화합물 115, 123, 124 등)에 기재된 다른 화합물의 합성에서 중간체로서 작용한다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되지 않더라도, 화합물 7 또는 화합물 104을 후속 화합물(예컨대, 화합물 115, 123 및 124)로 전환되기 위해 사용되는 반응은 입체특이적 방식으로 진행되는 것으로 믿어진다(그리고 x-선 결정학에 의해 뒷받침된다). 그것으로서, 예시에 기재된 다수의 화합물에서 외향고리 이중결합에 입체배치를 부여하는 것이 가능하다. 가능하다면, 특정 화합물에서 외향고리 이중결합이 화합물과 관련된 화학명에서 외향고리 이중결합의 입체배치를 나타냄으로써 시스 또는 트랜스 입체배치로 존재하는지의 여부를 반영한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "시스" 또는 "시스 입체배치"는 우세하게는 시스인 탄소-탄소 이중결합, 통상적으로 외향고리 이중결합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 화합물의 혼합물에서 약 85% 초과의 화합물 분자는 시스인 탄소-탄소 이중결합(예를 들어, 외향고리 이중결합)을 가진다. 일부 구현예에서, 본 화합물의 혼합물에서 화합물 분자의 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 약 99.5% 초과 또는 약 99.8% 초과는 시스인 탄소-탄소 이중결합(예를 들어, 외향고리 이중결합)을 가진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "트랜스" 또는 "트랜스 입체배치"는 우세하게는 트랜스인 탄소-탄소 이중결합, 통상적으로 외향고리 이중결합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 화합물의 혼합물에서 화합물 분자의 약 85% 초과는 시스인 탄소-탄소 이중결합(예를 들어, 외향고리 이중결합)을 가진다. 일부 구현예에서, 화합물의 혼합물에서 화합물 분자의 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 약 99.5% 초과 또는 약 99.8%는 시스인 탄소-탄소 이중결합(예를 들어, 외향고리 이중결합)을 가진다.
추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 대체를 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 분석에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자의 치료와 양립가능한 산 부가염 또는 염기 부가염 중 하나를 의미한다.
일부 구현예에서, 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산 금속염, 예컨대 오르토인산 일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 예시적인 이러한 산은, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산(2,2,2-트리플루오로아세트산), 글라이콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 다른 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산이다. 1산 또는 2산염 중 하나가 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매 중에서 더 가용성이며, 일반적으로 그들의 유리 염기 형태에 비해 더 높은 융점을 입증한다. 다른 비약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 옥살산염은, 예를 들어 실험실용으로 본 명세서에 기재된 화합물의 단리에서 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 후속적 전환을 위해 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 본 명세서에 기재된 산 화합물 또는 임의의 그것의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가 염이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지환식 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸 아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다. 적합한 염의 선택은 중요할 수 있으며, 따라서 분자의 다른 곳에 에스테르 작용기가 만약에 있다면, 가수분해되지 않는다. 적절한 염에 대한 선택 기준은 당업자에게 공지될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 산 부가염은 약제학적으로 허용가능한 산으로부터 가장 적합하게 형성되고, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산에 의해 형성된 것 및 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 푸마르산을 포함한다. 다른 비-약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 옥살산염이, 예를 들어 연구 용도를 위해 또는 약제학적으로 허용가능한 산부가 염으로의 후속적 전환을 위해 본 명세서에 기재된 화합물의 단리에서 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 범주 내에 염기 부가염(예컨대, 나트륨염, 칼륨 및 암모늄염), 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물이 포함된다. 주어진 화합물 염의 목적으로 하는 화합물 염으로의 전환은 당업계에 잘 공지된 표준 기법을 적용함으로써 달성된다.
용어 "입체이성질체"는 공간에서 그들의 원자의 배향만이 다른 개개 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적 용어이다. 이는 거울상 이성질체(거울상체), 기하학적(시스/트랜스) 이성질체 및 서로 거울상 이성질체가 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 증상을 완화시키거나, 일시적 또는 영구적 기준에 대해 증상 원인을 제거하거나, 또는 명명된 장애 또는 병태의 증상을 예방하거나 또는 늦추는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "상처 치유를 촉진하는"은 상처를 지니는 대상체를 치유하는 것 및 상처의 부분적 또는 완전한 치유를 달성하는 것을 의미한다. 촉진시키는 것은, 예를 들어 다음 중 하나 이상을 의미할 수 있다: 상피 폐쇄를 촉진시키는 것; 진피 이동을 촉진시키는 것; 진피에서 진피 폐쇄를 촉진시키는 것; 합병증의 상처 치유, 예를 들어, 표피 및 접착의 과다형성을 감소시키는 것; 창상 열개를 감소시키는 것; 및 적절한 딱지 형성을 촉진시키는 것.
용어 "치료적 유효량"은 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 치료하거나 또는 줄이는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 상처 치유의 경우에, 치료적 유효량은 상처 치유를 촉진시키는 양이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 조성물, 즉, 대상체에게 투여될 수 있는 제형을 형성하게 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 일 예는 통상적으로 비경구 투여를 위해 사용되는 약제학적으로 허용가능한 오일이다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 명세서에 개시된 구성요소를 도입할 때, 단수의 용어 및 "상기"는 구성요소 중 하나 이상을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "갖는", "포함하는"은 제한이 없는 것으로 의도되며, 열거된 구성요소 이외의 추가적인 구성요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다.
용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용가능한 조성물
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 CRM1을 측정가능하게 저해하는데 효과적인 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여를 위해 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 동물은 포유류이다. 특정 구현예에서, 환자는 수의학적 환자(즉, 비인간 포유류 환자)이다. 일부 구현예에서, 환자는 개이다. 다른 구현예에서, 환자는 인간이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글라이세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리아크릴산, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 공중합체, 폴리에틸렌 글라이콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로(피하, 근육내, 정맥내 및 진피내를 포함), 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥내로 및/또는 복강내로 투여가능하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 안내, 유리체내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 간장내, 복강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 피하로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 사용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용가능한 제형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 용도를 위해 수성 현탁액이 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 요망된다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 경구 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출을 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 조성물은 정제, 로젠지 및 향정을 포함하는 협측 또는 설하 투여에 적합하다. 제공되는 화합물은 또한 마이크로 캡슐화 형태일 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 치료 표적이, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 면적 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 면적 또는 기관의 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
안구 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 미분화된 좌약으로서 또는 페트롤라툼(petrolatum)과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 복강내 투여를 위해 제형화된다.
단일 제형으로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라서 다를 것이다. 일 구현예에서, 제공된 조성물은 저해제의 0.01 mg/kg 체중/일 내지 100 mg/kg 체중/일 투약량이 이들 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다. 다른 구현예에서, 투약량은 4 시간 내지 120 시간마다 또는 특정 약물의 필요에 따라 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 1 mg/용량 내지 1000 mg/용량이다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 시간 당 약 1 시간 내지 약 6 시간으로 투여될 것이다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 구체적 투약량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 배설속도, 약물 조합 및 치료하는 의사의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 포함하는, 다양한 인자에 따라 다를 것으로 이해되어야 한다. 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 내 특정 화합물에 따라 다를 것이다.
환자 병태의 개선 시, 필요하다면 화합물의 유지 용량, 본 발명의 조성물 또는 조합물이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투약량 또는 투여 빈도 또는 둘 다는 목적으로 하는 수준으로 증상이 완화되었을 때 개선된 질환이 유지되는 수준으로 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의의 재발 시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
화합물 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 CRM1의 저해에 유용하며, 따라서 CRM1의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CRM1-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 배양물 내 세포에, 예를 들어, 시험관내 또는 생체밖 또는 대상체에게, 예를 들어 본 명세서에 이하에 기재되는 것을 포함하는 다양한 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 투여될 수 있다.
CRM1의 저해제로서 본 발명에서 이용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. CRM1의 저해제로서 본 발명에서 이용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 이하의 실시예에 제시한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "CRM1-매개" 장애 또는 병태는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, CRM1이 어떤 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는 CRM1이 어떤 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 또는 줄이는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2 또는 HDAC(히스톤 탈아세틸화효소)의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 증식성 장애(예를 들어, 암), 염증성 장애, 자가면역 장애, 바이러스 감염, 안과적 장애 또는 신경퇴행성 장애로부터 선택되는 질환 또는 병태의 중증도를 치료하거나 또는 줄이는 방법에 관한 것이되, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 더 구체적인 구현예에서, 본 발명은 암의 중증도를 치료하거나 또는 줄이는 방법에 관한 것이다. 상기 장애의 구체적 예는 이하에 더 상세하게 제시된다.
본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 암은 혈액 악성 종양(백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수 형성이상 증후군 및 골수 증식성 증후군을 포함하는 골수종) 및 고형 종양(암종, 예컨대 전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소뿐만 아니라 연조직 및 골육종 및 기질 종양)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유방암(BC)은 기저 유사 유방암(BLBC), 삼중 음성 유방암(TNBC) 및 BLBC와 TNBC 둘 다인 유방암을 포함할 수 있다. 추가로, 유방암은 침윤성 또는 비침윤성 유관 또는 소엽성 암종, 관, 수질, 점액, 유두, 유방의 사상형 암종, 남성 유방암, 재발 또는 전이성 유방암, 유방의 엽상 종양 및 유두의 파제트병을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 염증성 장애는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 전신성 낭창, 전신경화증, 혈관염 증후군(소, 중간 및 대혈관), 죽상동맥경화증, 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 위염, 패혈증, 건선 및 다른 피부 염증 장애(예컨대 습진, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 피부경화증, 및 급성 염증 성분에 의한 피부병, 천포창, 유사천포창, 알레르기성 피부염), 및 두드러기 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 바이러스 질환은 급성 열성 인두염, 인두결막열, 유행성각결막염, 영아 위장염, 콕사키 감염, 감염성 단핵구증, 버킷 림프종, 급성 간염, 만성 간염, 간 경변증, 간세포암종, 1 차 HSV-1 감염(예를 들어, 유아의 치은구내염, 성인의 편도염 및 인두염, 각결막염), 잠복성 HSV-1 감염(예를 들어, 구순포진 및 입술포진), 1 차 HSV-2 감염, 잠복성 HSV-2 감염, 무균성 수막염, 감염성 단핵구증, 거대세포성 봉입체증, 카포시 육종, 다중심성 캐슬만병, 원발성 삼출액 림프종, AIDS, 인플루엔자, 라이 증후군, 홍역, 감염후 뇌척수염, 볼거리, 증식성 상피 병변(예를 들어, 심상성 사마귀, 납작 사마귀, 족저 사마귀 및 성기 사마귀, 후두 유두종, 우취성 표피이상증), 자궁경부 암종, 편평상피암종, 크룹, 폐렴, 모세기관지염, 통상적인 감기, 소아마비, 광견병, 인플루엔자-유사 증후군, 폐렴을 수반한 중증의 모세기관지염, 독일 홍역, 선천성 풍진, 수두, 및 대상포진을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 바이러스 질환은 또한 B형 간염 및 C형 간염을 포함하는 만성 바이러스 감염을 포함한다.
예시적인 안과 장애는 황반부종(당뇨병성 및 비당뇨병성 황반부종), 연령관련 황반변성 습성 및 건성 형태, 노인성 원반 황반변성, 낭성 황반부종, 안검부종, 망막 부종, 당뇨병 망막병증, 맥락망막병증, 신생 혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 내안구염, 전안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체맥락막염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안건염, 삼출성 망막 분리, 각막궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 저산소증 또는 허혈과 관련된 안질환, 미숙아 망막병증, 증식성 당뇨병 망막병증, 결절 맥락막 혈관병, 망막 혈관종 증식, 망막 동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코츠병, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 무맥증(타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈성 망막병증, 혈액 과다점도 증후군, 매크로글루불린혈증, 인터페론 관련 망막병증, 고혈압 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결핍증 또는 백내장을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물에 의해 치료가능한 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병, 및 근위축성 측삭경화증(ALS/루게릭병)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 확장성 심근병증, 비대심장근육병증, 제한심장근육병증, 폐섬유증, 간섬유증, 사구체신염, 다낭성 신장장애(PKD) 및 기타 신장 장애를 포함하는 비정상 조직 성장 및 섬유증의 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 비만 및 과식증과 같은 음식 섭취와 관련된 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 알레르기, 및 천식, 기관지염, 폐섬유증, 알레르기 비염, 산소독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 임의의 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함하는 호흡기 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, CRM1 활성과 관련된 장애 또는 병태는 근육성이영양증, 관절염, 예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 외상성 뇌손상, 척수손상, 패혈증, 류마티스성 질환, 암 죽상동맥경화증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 렙토스피라증 신장질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합부위통증증후군, 심장비대, 근위축증, 이화작용 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥률, 협심증, 폐질환, 낭성 섬유증, 산 유도 폐 손상, 폐고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 유리질막병, 신장병, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 장 질환, 복막 자궁내막증, 피부질환, 부비강염, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 베체트병, 색소실조증, 폐결핵, 천식, 크론병, 대장염, 눈 알레르기, 맹장염, 파제트병, 췌장염, 치주염, 자궁내막증, 염증성 장질환, 염증성 폐질환, 실리카 유도 질환, 수면무호흡, AIDS, HIV-1, 자가면역질환, 항인지질 증후군, 낭창, 낭창성 신염, 가족성 지중해열, 유전성 주기열 증후군, 심리사회적 스트레스 질환, 신경병리적 질환, 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성측삭경화증, 헌팅턴병, 백내장 또는 청력손실이다.
다른 구현예에서, CRM1 활성과 관련된 장애 또는 병태는 두부 외상, 포도막염, 염증성 통증, 알레르겐 유도 천식, 비-알레르겐 유도 천식, 사구체신염, 궤양성 대장염, 괴사성 장염, 회귀열을 수반한 과면역글로불린혈증(HIDS), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 크리오피린 관련 주기성 증후군, 머클-웰스 증후군(두드러기 난청 유전분증), 가족성 한냉 두드러기, 신생아기 다발성 염증성 질환(NOMID), 주기열, 아프타성 구내염, 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 블라우 증후군, 화농성 무균성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 인터류킨-1-수용체 길항제의 결핍증(DIRA), 지주막하 출혈, 다낭성 신장병, 이식, 장기 이식, 조직 이식, 골수 형성이상 증후군, 자극물질 유도 염증, 식물 자극물질 유도 염증, 덩굴 옻나무/우르시올 오일-유도 염증, 화학물질 자극물질 유도 염증, 벌침 유도 염증, 곤충 교상 유도 염증, 일광화상, 화상, 피부염, 내독소혈증, 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 알코올성 간염, 또는 기생충 감염에 의해 야기된 신장 손상이다.
추가 양태에서, 본 발명은 대상체에서 p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2 또는 HDAC의 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 임의의 암 및/또는 신생물 장애, 혈관형성, 자가면역 장애, 염증성 장애 및/또는 질환, 후성유전학, 호르몬 장애 및/또는 질환, 바이러스 질환, 신경퇴행성 장애 및/또는 질환, 상처 및 안과 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물과 접촉시키거나 또는 환자에게 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 CRM1을 저해하는 방법을 제공한다.
신생물 장애
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 신생물 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. "신생물 장애"는 자가 성장 또는 복제를 위한 능력을 갖는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 장애, 예를 들어 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 병태이다. 예시적인 신생물 장애는 암종, 육종, 전이성 장애, 예를 들어, 전립선, 뇌, 뼈, 결장, 폐, 유방, 난소, 및 간 유래로부터 생기는 종양, 조혈 신생물 장애, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종 및 다른 악성 형질세포 장애, 및 전이성 종양을 포함한다. 우세한 암은 유방, 전립선, 결장, 폐, 간 및 췌장 암을 포함한다. 화합물을 이용하는 치료는 감소된 세포 증식, 감소된 종양 덩어리 등과 같이 신생물 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키는데 효과적인 양일 수 있다.
개시된 방법은, 예를 들어, 고형종양, 연조직 종양, 및 이의 전이를 포함하는 암뿐만 아니라 가족성 암 증후군, 예컨대 리프라우메니 증후군, 가족성 유방-난소 암(BRCA1 또는 BRAC2 돌연변이) 증후군, 및 기타에서 예방 및 치료에 유용하다. 개시된 방법은 또한 비고형암을 치료하는데 유용하다. 예시적인 고형종양은 다양한 기관계의 악성종양(예를 들어, 육종, 선암종 및 암종), 예컨대 폐, 유방, 림프종, 위장(예를 들어, 결장) 및 비뇨 생식기(예를 들어, 신장, 요로상피, 또는 고환 종양) 관, 인두, 전립선 및 난소의 악성종양을 포함한다. 예시적인 선암종은 결장직장암, 신세포암종, 간암, 폐의 비소세포 암종 및 소장암을 포함한다.
국립 암 연구소에 의해 기재되는 예시적인 암은 급성 림프구성 백혈병, 성인; 급성 림프구성 백혈병, 아동; 급성 골수성 백혈병, 성인; 부신피질암종; 부신피질 암종, 아동; AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성종양; 항문암; 성상세포종, 아동 소뇌; 성상세포종, 아동 뇌; 담관 암, 간장밖; 방광암; 방광암, 아동; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 뇌간 신경교종, 아동; 뇌종양, 성인; 뇌종양, 뇌간 신경교종, 아동; 뇌종양, 소뇌 성상세포종, 아동; 뇌종양, 뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 아동; 뇌종양, 상의세포종, 아동; 뇌종양, 수모세포종, 아동; 뇌종양, 천막위 원시신경외배엽종양, 아동; 뇌종양, 시각경로 및 시상하부교종, 아동; 뇌종양, 아동(기타); 유방암; 유방암 및 임신; 유방암, 아동; 유방암, 남성; 기관지 선종/암양종, 아동; 유암종, 아동; 유암종, 위장; 암종, 부신피질; 암종, 섬세포; 원발부위 미상암; 중추신경계 림프종, 원발성; 소뇌 성상세포종, 아동; 뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 아동; 자궁경부 암; 아동 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 건초의 투명세포육종; 결장암; 결장직장암, 아동; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 상의세포종, 아동; 상피암, 난소; 식도암; 식도암, 아동; 유잉 가족성 육종; 두개밖 배세포종, 아동; 성선밖 배세포종양; 간장밖 담관 암; 눈암, 안내 흑색종; 눈암, 망막아세포종; 쓸개 암; 위(위) 암; 위(위)암, 아동; 위장 유암종; 배세포종, 두개밖, 아동; 배세포종, 고환밖; 배세포종, 난소; 융모상피성 종양; 신경교종, 아동 뇌줄기; 신경교종, 아동 시각경로 및 시상하부; 모발세포 백혈병; 두경부암; 간세포(간)암, 성인(원발성); 간세포(간)암, 아동(원발성); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 아동; 임신 동안의 호지킨 림프종; 하인두암; 시상하부 및 시각경로 신경교종, 아동; 안내 흑색종; 섬세포 암종(내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 후두암, 아동; 백혈병, 급성 림프구성, 성인; 백혈병, 급성 림프구성, 아동; 백혈병, 급성 골수성, 성인; 백혈병, 급성 골수성, 아동; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 모발세포; 순암 및 구강암; 간암, 성인(원발성); 간암, 아동(원발성); 폐암, 비소세포; 폐암, 소세포; 림프구성 백혈병, 성인 급성; 림프구성 백혈병, 아동 급성; 림프구성 백혈병, 만성; 림프종, AIDS-관련; 림프종, 중추신경계(원발성); 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨, 성인; 림프종, 호지킨, 아동; 림프종, 임신 동안의 호지킨; 림프종, 비호지킨, 성인; 림프종, 비호지킨, 아동; 림프종, 임신 동안의 비호지킨; 림프종, 원발성 중추신경계; 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬; 남성 유방암; 악성 중피종, 성인; 악성 중피종, 아동; 악성 흉선종; 수모세포종, 아동; 흑색종; 흑색종, 안구내; 메켈세포 암종; 중피종, 악성; 잠복원발성을 지니는 전이성 편평 경부암; 다발성 내분비 샘종증 증후군, 아동; 다발성 골수종/형질세포 종양; 균상 식육종; 골수 형성이상 증후군; 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 아동 급성; 골수, 다발성; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동 암; 비인두암; 비인두암, 아동; 신경아세포종; 비호지킨 림프종, 성인; 비호지킨 림프종, 아동; 임신 동안의 비호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 구강암, 아동; 구강암 및 순암; 구인두암; 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종; 난소 암, 아동; 난소 상피 암; 난소 배세포종; 난소 저악성 잠재성 종양; 췌장 암; 췌장 암, 아동; 췌장 암, 섬세포; 부비강 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 갈색세포종; 송과체 및 천막위 원시신경외배엽종양, 아동; 하수체 종양; 형질세포 종양/다발성 골수종; 흉막폐아세포종; 임신과 유방암; 임신과 호지킨 림프종; 임신과 비호지킨 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 아동; 전립선암; 직장암; 신세포(신장) 암; 신세포암, 아동; 신장 골반 및 요관, 이행세포 암; 망막아세포종; 횡문근육종, 아동; 침샘암; 침샘암, 아동; 육종, 유잉 가족성 육종; 육종, 카포시; 뼈의 육종(골육종)/악성 섬유성 조직구종; 육종, 횡문근육종, 아동; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 아동; 시자리 증후군; 피부암; 피부암, 아동; 피부암(흑색종); 피부 암종, 메켈세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 아동; 잠복 원발성을 지니는 편평 경부암, 전이성; 위(위)암; 위(위)암, 아동; 천막위 원시신경외배엽종양, 아동; T-세포 림프종, 피부; 고환 암; 흉선종, 아동; 흉선종, 악성; 갑성선암; 갑성선암, 아동; 신장 골반 및 요관의 이행세포암; 영양포 종양, 임신성; 아동의 원발부위불명암; 아동의 일상적이지 않은 암; 요관 및 신장 골반, 이행세포 암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 시각경로 및 시상하부교종, 아동; 음문 암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 윌름종양을 포함한다.
추가의 예시적인 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 및 맨틀 세포 림프종(MCL)을 포함한다. 또한 추가의 예시적인 암은 내자궁경부 암, B-세포 ALL, T-세포 ALL, B- 또는 T-세포 림프종, 비만세포암, 교모세포종, 신경아세포종, 소포성 림프종 및 리히터 증후군을 포함한다.
예시적인 육종은 섬유육종, 포상 연조직 육종(ASPS), 지방육종, 평활근육종, 연골육종, 활액 육종, 척색종, 방추상 세포 육종, 조직구종, 횡문근육종, 유잉 육종, 신경외배엽 육종, 엽상/골원성 육종 및 연골아구성 골육종을 포함한다.
앞서 언급한 암의 전이는 또한 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료되거나 또는 예방될 수 있다.
병용요법
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 추가적인 "제2" 치료제 또는 치료와 함께 투여된다. 제2 치료제의 선택은 표시된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 단일요법에서 통상적으로 사용되는 임의의 작용제로부터 만들어질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "함께 투여되는" 및 관련된 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 별개의 단위 제형으로 또는 단일 단위 제형으로 함께 다른 치료제와 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가적인 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 제형을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 제2 치료제가 대상체에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효량보다 적다. 다른 구현예에서, 제2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 그의 유효량보다 적다. 이런 방법으로 작용제 중 하나의 고용량과 관련된 원치않는 부작용은 최소화될 수 있다. 다른 잠재적 이점(개선된 투약 요법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)은 당업자에게 명백할 것이다. 추가적인 작용제는 다회 용량 요법의 부분으로서 본 발명의 화합물과 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 해당 작용제는 단일 제형의 부분일 수 있고, 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합될 수 있다.
암 병용 요법
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 추가적인 암 치료와 함께 투여된다. 예시적인 추가적인 암 치료는, 예를 들어 화학요법, 표적화된 요법, 예컨대 항체 요법, 키나제 저해제, 면역요법 및 호르몬 요법, 후성적 요법, 프로테오솜 저해제, 및 항혈관신생 요법을 포함한다. 이들 치료의 각각의 예는 이하에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "병용", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 별개의 단위 제형으로 또는 단일 단위 제형으로 함께 다른 치료제와 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가적인 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 제형을 제공한다.
(상기 기재한 것과 같은 추가적인 치료제를 포함하는 해당 조성물에서) 단일 제형을 생성하기 위해 담체와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물과 추가적인 치료제 둘 다의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여방식에 따라서 다를 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 mg/kg 체중/일 내지 100 mg/kg 체중/일의 투약량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
화학요법
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화학요법에 의해 투여된다. 화학요법은 암 세포를 파괴할 수 있는 약물에 의한 암의 치료이다. "화학요법"은 보통 표적화된 요법과 대조적으로 일반적으로 빠르게 분할하는 세포에 영향을 미치는 세포독성 약물을 지칭한다. 화학요법 약물은 다양한 가능한 방법으로, 예를 들어 DNA의 복제 또는 새로 형성된 염색체의 분리에 의해 세포 분할을 방해한다. 대부분의 형태의 화학요법은 모든 빠르게 분할하는 세포를 표적화하고, 일정 정도의 특이성이 정상 세포가 일반적으로 할 수 있는 DNA 손상을 수선하는 다수의 암세포의 불능으로부터 비롯되지만, 암세포에 특이적이 아니다.
암치료에서 사용되는 화학치료제의 예는, 예를 들어, 대사길항제(예를 들어, 폴산, 퓨린, 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제(예를 들어, 질소 머스터드, 니트로소유레아, 백금, 알킬 설폰산염, 하이드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추체 저해제, 세포독성제, 토포이소머라제 저해제 및 기타)를 포함한다. 예시적인 작용제는 아클라루비신, 악티노마이신, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노프테린, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아트라센탄, 벨로테칸, 벡사로텐, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 캄토테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 셀렉콕십, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데메콜신, 도세탁셀, 독소루비신, 에파프록시랄, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 에토포사이드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실(5FU), 포테무스틴, 겜시타빈, 글리아델 이식물, 하이드록시카바마이드, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 이로풀벤, 익사베피론, 라로탁셀, 류코보린, 리포솜 독소루비신, 리포솜 다우노루비신, 로니다민, 로무스틴, 루칸톤, 만노설판, 마소프로콜, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노류불린산염, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 미토마이신, 미톡산트론, 네다플라틴, 니무스틴, 오블리메르센, 오마세탁신, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페가스파가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피라루비신, 픽산트론, 플리카마이신, 포르피머나트륨, 프레드니무스틴, 프로카바진, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 세무스틴, 시티마겐 세라데노벡, 스트라타플라틴, 스트렙토조신, 탈라포르핀, 테가푸르-유라실, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테세탁셀, 테스톨락톤, 4질산염, 티오테파, 티아조푸린, 티오구아닌, 티피파르닙, 토포테칸, 트라벡테딘, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴, 트레티노인, 트레오설판, 트로포스파마이드, 우라무스틴, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 조루비신, 및 본 명세서에 기재된 다른 세포정지제 또는 세포독성제를 포함한다.
일부 약물은 단독보다는 함께 더 양호하게 작용하기 때문에, 2 가지 이상의 약물이 종종 동시에 제공된다. 종종, 2 가지 이상의 화학요법제는 병용 화학요법으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 화학요법제(병용 화학요법을 포함함)는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
표적화 요법
표적화 요법은 암세포의 탈조절된 단백질에 특이적인 작용제의 용도를 구성한다. 소분자 표적화 요법 약물은 일반적으로 암 세포 내에서 돌연변이되거나, 과발현되거나 또는 달리 중요한 단백질 상에서 효소 도메인의 저해제이다. 중요한 예는 티로신 키나제 저해제, 예컨대 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 데사티닙, 에롤로티닙, 이마티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙 및 반데타닙 및 또한 사이클린 의존적 키나제 저해제, 예컨대 알보시딥 및 셀리시클립이다. 단클론성 항체 요법은 치료제가 암세포의 표면 상에서 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 다른 전략이다. 예는 유방암에서 통상적으로 사용되는 항HER2/neu 항체 트라스투주맙(Herceptin®), 및 다양한 B-세포 악성종양에서 통상적으로 사용되는 항CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙을 포함한다. 다른 예시적인 항체는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙 및 겜투주맙을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리베르셉 및 데니류킨 디프티톡스를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화된 요법은 본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들어, 글리벡(Gleevec)(Vignari and Wang 2001)과 병용하여 사용될 수 있다.
표적화된 요법은 또한 세포 표면 수용체 또는 종양을 둘러싸는 영향받은 세포밖 기질에 결합할 수 있는 "귀소 장치"로서 소 펩티드를 수반할 수 있다. 핵종이 세포 부근에서 붕괴된다면, 이들 펩티드(예를 들어, RGD)에 부착되는 방사성핵종은 종국적으로 암세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예는 BEXXAR®를 포함한다.
혈관형성
본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 혈관형성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 혈관형성과 관련된 질환은 암, 심혈관 질환 및 황반변성을 포함한다.
혈관형성은 이미 존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관의 성장을 수반하는 생리학적 과정이다. 혈관형성은 성장 및 발생에서뿐만 아니라 상처 치유에서 그리고 과립 조직에서 정상적이고 필수적인 과정이다. 그러나, 이는 또한 잠복 상태로부터 악성 상태로의 종양 전이에서 기본적인 단계이다. 혈관형성은 불량한 혈관분포 또는 비정상 맥관구조를 특징으로 하는 질환과 싸우기 위한 표적일 수 있다.
신체에서 새로운 혈관의 생성을 저해 또는 유도할 수 있는 구체적 화합물의 적용은 이러한 질환과 싸우는 것을 도울 수 있다. 아무 것도 없어야 하는 경우에 혈관의 존재는 조직의 기계적 특성에 영향을 미치고, 부전 가능성을 증가시킬 수 있다. 수선 중인 혈관 또는 달리 대사적으로 활성인 조직의 부재는 수선 또는 다른 필수적 기능을 저해시킬 수 있다. 몇몇 질환, 예컨대 허혈성 만성 상처는 부전 또는 불충분한 혈관 형성의 결과이며, 혈관의 국소적 팽창에 의해 처리되어 부위에 새로운 영양소를 가져와, 수선을 용이하게 할 수 있다. 다른 질환, 예컨대 연령 관련 황반변성은 혈관의 국소 팽창에 의해 생성되어 정상 생리과정을 방해할 수 있다.
혈관표피성장인자(EGF)는 주어진 망에서 모세관 수를 증가시키는 혈관형성에 대한 주된 기여자가 되는 것으로 입증되었다. VEGF의 상향조절은 수행하는 생리적 반응의 주된 구성성분이며 혈관형성에서 그의 역할은 혈관 손상에서의 가능한 치료인 것으로 추정된다. 시험관내 연구는 이 성장 인자의 존재 하에서 플레이팅된 내피 세포가 증식하고 이동하여 종국적으로 모세관과 닮은 관 구조를 형성하기 때문에, VEGF가 혈관형성의 강한 자극제라는 것을 입증한다.
종양은 다양한 성장 인자(예를 들어, VEGF)를 분비함으로써 혈관 성장(혈관형성)을 유도한다. 성장 인자, 예컨대 bFGF 및 VEGF는 종양 내로 모세관 성장을 유도할 수 있는데, 일부 연구자들은 필요한 영양분을 공급하여 종양 확장을 가능하게 하는 것으로 의심하고 있다.
혈관형성은 심혈관 질환의 치료를 위한 우수한 치료적 표적을 나타낸다. 이는 우리의 신체가 생체 기관에 대한 혈액 공급의 감소에 반응하는 자연적 방식을 겪는 강한, 생리적 과정, 즉, 허혈 발작을 극복하기 위한 새로운 부수적 혈관의 생성이다.
VEGF의 과발현은 혈관형성을 자극하는 것에 추가적으로 혈관 내에서 침투성을 증가시킨다. 습식 황반 변성에서, VEGF는 망막 내로 모세관을 증식시킨다. 혈관형성의 증가는 또한 부종을 야기하기 때문에, 혈액 및 다른 망막 유체는 망막 내로 새어 들어가서 시력상실을 야기한다.
이에 의해 항혈관신생은 수니티닙, 소라페닙과 같은 혈관표피성장인자(EGF)를 표적화하는 키나제 저해제, 또는 단클론성 항체 또는 베바시주맙을 포함하는 VEGF 또는 VEGF 수용체에 대한 수용체 "미끼" 또는 VEGF-트랩, 또는 탈리도마이드 또는 그의 유사체(레날리도마이드, 포말리도마이드), 또는 섬유아세포 성장인자(FGF)와 같이 비VEGF 혈관신생 표적을 표적화하는 작용제, 안지오포이에틴, 또는 안지오스타틴 또는 엔도스타틴을 포함할 수 있다.
후성유전학
본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 후성유전학과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 후성유전학은 근본적인 DNA 서열의 변화 이외의 메커니즘에 의해 야기된 표현형 또는 유전자 발현의 유전성 변화의 연구이다. 진핵 생물 생물학의 후성적 변화의 일 예는 세포 분화 과정이다. 형태발생 동안, 줄기 세포는 결국 완전히 분화된 세포가 되는 배아의 다양한 세포주가 된다. 다시 말해서, 단일 수정란 세포는, 그것이 분화를 계속함에 따라 뉴런, 근육 세포, 상피, 혈관 등을 포함하는 다수의 세포 유형으로 변화한다. 따라서 이는 일부 유전자를 활성화시키는 한편 다른 것을 저해한다.
후성적 변화는 세포가 분화될 때 보존된다. 대부분의 후성적 변화는 하나의 개개 유기체의 생애 과정 내에서만 일어나지만, DNA의 돌연변이가 수정을 초래하는 정자 또는 난자 세포에서 야기되었다면, 일부 후성정 변화가 하나의 세대로부터 다음 세대로 유전된다. 구체적 후성적 과정은 모의돌연변이, 북마킹, 각인, 유전자 침묵, X 염색체 불활성화, 위치효과, 재프로그래밍, 트란스벡션(transvection), 모체 효과, 발암의 진행, 기형 발생 물질의 다수 효과, 히스톤 변형 및 이질염색질의 조절, 및 단성생식 및 클로닝에 영향을 미치는 기술적 제한을 포함한다.
후성유전학과 관련된 예시적인 질환은 ATR-증후군, 취약 X-증후군, ICF 증후군, 앙겔만 증후군, 프라더-윌리 증후군, BWS, 레트 증후군, α-지중해빈혈, 암, 백혈병, 루빈스타인-테이비 증후군 및 코핀-로리 증후군을 포함한다.
후성유전학과 관련되는 첫 번째 인간 질환은 암이었다. 연구자들은 결장직장암을 지니는 환자로부터의 병에 걸린 조직이 동일한 환자로부터의 정상 조직보다 DNA 메틸화가 더 적었다는 것을 발견하였다. 메틸화된 유전자는 통상적으로 제거되며, DNA 메틸화의 손실은 염색질의 배열을 변용시킴으로써 비정상적으로 높은 유전자 활성화를 야기할 수 있다. 반면에, 너무 많은 메틸화는 보호적 종양 억제 유전자의 작용을 원상태로 돌릴 수 있다.
DNA 메틸화는 CpG 부위에서 일어나며, 대다수의 CpG 사이토신은 포유류에서 메틸화된다. 그러나, 정상 세포에서 메틸화가 없는 CpG 부위(CpG 섬으로서 알려짐)의 농도보다 더 높은 DNA 근처의 프로모터 영역의 신장이 있다. 이들 CpG 섬은 암 세포에서 과량으로 메틸화됨으로써, 유전자가 침묵으로 턴 오프되지 않게 한다. 이런 이상은 종양에서 생기며 암의 발생 초기에 발생하는 트레이드마크인 후성적 변화이다. CpG 섬의 과메틸화는 종양-억제 유전자를 막음으로써 종양을 야기할 수 있다. 사실, 이런 변화 유형은 DNA 서열 돌연변이보다 인간 암에서 더 흔할 수 있다.
더 나아가, 후성적 변화가 DNA 서열을 변용시키지 않지만, 그들은 돌연변이를 야기할 수 있다. 가족성 또는 유전성 형태의 암을 야기하는 유전자의 거의 절반은 메틸화에 의해 턴오프된다. 대부분의 이들 유전자는 정상적으로는 종양 형성을 억제하고, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT), MLH1 사이클린 의존적 키나제 저해제 2B(CDKN2B), 및 RASSF1A를 포함하는 DNA 수선을 돕는다. 예를 들어, MGMT 프로모터의 과메틸화는 G에서 A로의 돌연변이 수가 증가되게 한다.
과메틸화는 또한 DNA의 서열이 반복되는 미소부수체의 불안정성을 야기할 수 있다. 미소부수체는 정상 개체에서 흔하며, 그들은 보통 디뉴클레오티드 CA의 반복체로 이루어진다. DNA 수선 유전자 MLH1의 프로모터의 너무 많은 메틸화는 미소부수체를 불안정하게 만들고 그것의 길이를 늘이거나 단축시킬 수 있다. 미소부수체 불안정성은 결장직장, 자궁내막, 난소, 및 위암을 포함하는, 다수의 암에 연결되었다.
취약 X 증후군은 특히 남성에서 가장 빈번하게 유전되는 정신적 장애이다. 두 성별 모두가 이 병태에 의해 영향받을 수 있지만, 남성은 단지 하나의 X 염색체를 가지기 때문에, 하나의 취약한 X는 그들에 더 중증으로 영향을 미칠 것이다. 사실, 취약 X 증후군은 4,000 명의 남성 중 대략 1 명 그리고 8,000 명의 여성 중 1 명에서 생긴다. 이 증후군을 지니는 사람은 중증의 지적 장애, 지연된 언어 발달 및 "자폐성-유사" 거동을 가진다.
취약 X 증후군은 유전자 이상을 포함하는 X 염색체의 부분이 현미경 하에 보이는 방법으로부터 그의 명칭을 얻으며; 이는 보통 실에 의해 걸려있고 용이하게 파손되는 것처럼 나타난다. 증후군은 FMR1(취약 X 정신 지체 1) 유전자의 이상에 의해 야기된다. 취약 X 증후군이 없는 사람은 그들의 FMR1 유전자에서 삼뉴클레오티드 CGG의 6 개 내지 50 개 반복체를 가진다. 그러나, 200 개 이상의 반복체를 지니는 개체는 완전한 돌연변이를 가지며, 그들은 보통 증후군의 증상을 나타낸다. 너무 많은 CGG는 FMR1 유전자의 프로모터 영역에서 CpG 섬이 메틸화되게 하며; 정상적으로는, 그들은 메틸화되지 않는다. 이 메틸화는 유전자를 턴 오프시켜서 FMR1 유전자가 취약 X 정신 지체 단백질로 불리는 중요한 단백질을 생성하는 것을 중단시킨다. 이 특이적 단백질의 상실은 취약 X 증후군을 야기한다. 취약 X의 원인으로서 CGG 확장 돌연변이에 대해 많은 관심이 있었지만, FMR1 메틸화와 관련된 후성적 변화는 실제 증후군의 원인이다.
취약 X 증후군은 후성적 변화를 수반하는 정신 지체와 관련된 유일한 장애가 아니다. 다른 이러한 병태는 루벤스테인 테이비, 코핀 로우리, 프레더-윌리, 엔젤만, 베크위트 비데만, ATR-X, 및 레트 증후군을 포함한다.
후성적 요법은 후성적 변형을 제어하는 효소, 구체적으로는 일부 악성 종양에 대해 현저한 항종양 형성 효과를 나타내는 DNA 메틸트랜스퍼라제 및 히스톤 탈아세틸화효소의 저해제뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA를 포함한다.
면역요법
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 면역요법에 의해 투여된다. 암 면역요법은 환자 자신의 면역계가 종양과 싸우도록 유도하기 위해 설계된 치료 전략의 다양한 집합을 지칭한다. 종양에 대해 면역 반응을 생성하기 위한 현대의 방법은 표재성 방광암에 대한 정맥내 BCG 면역요법, 전립선 암 백신 프로벤지(Provenge), 및 신세포 암종 및 흑색종 환자에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 다른 사이토카인의 사용을 포함한다.
동종이계 조혈 줄기 세포 이식은 공여체의 면역 세포가 종종 이식편대 종양 효과에서 종양을 공격할 것이기 때문에 면역요법의 형태로 고려할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법제는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
호르몬 요법
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 호르몬 요법에 의해 투여된다. 일부 암의 성장은 특정 호르몬을 제공하거나 또는 차단시킴으로써 저해될 수 있다. 호르몬 민감성 종양의 통상적인 예는 특정 유형의 유방 및 전립선 암뿐만 아니라 특정 레티노이드/레티노산에 반응하는 특정 유형의 백혈병을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론을 제거하거나 또는 차단시키는 것은 종종 중요한 추가적인 치료이다. 특정 암에서, 호르몬 효현제, 예컨대 프로게스토겐의 투여는 치료적으로 유리할 수 있다. 일부 구현예에서, 호르몬 치료제는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.
호르몬 치료제는 호르몬 효현제 또는 호르몬 길항제의 투여를 포함하고, 레티노이드/레티노산, 에스트로겐 또는 테스토스테론을 저해하는 화합물뿐만 아니라 프로게스토겐의 투여를 포함한다.
염증 및 자가면역 질환
본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 특히 인간 및 다른 포유류에서 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 염증의 개시 전에, 염증의 개시 시 또는 개시 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용될 때, 화합물은 임의의 염증 반응 또는 증상에 앞서 바람직하게 제공된다. 화합물의 투여는 염증 반응 또는 증상을 예방하거나 또는 약화시킬 수 있다. 예시적인 염증성 병태는, 예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 척추관절증, 다른 혈청검사 음성형 염증성 관절염, 류마티스다발근통, 다양한 혈관질(예를 들어, 거대세포 동맥염, ANCA+ 혈관염), 통풍성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 청소년 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 골관절염, 골다공증, 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 또는 청소년 개시 당뇨병), 생리통, 낭성 섬유증, 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 위염, 식도염, 췌장염, 복막염, 알츠하이머병, 쇼크, 강직성 척추염, 위염, 결막염, 췌장(급성 또는 만성), 다발성 장기 손상 증후군(예를 들어, 패혈증 또는 외상에 대해 이차성), 심근경색증, 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 재관류 손상(예를 들어, 체외순환기 또는 신장 투석에 기인), 급성 사구체신염, 열 손상(즉, 일광화상), 괴사성 장염, 과립구 수혈 관련 증후군, 및/또는 쇼그렌 증후군을 포함한다. 피부의 예시적인 염증성 병태는, 예를 들어, 습진, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 피부경화증, 건선, 및 급성 염증 성분에 의한 피부병을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 방법은 천식, 기관지염, 폐섬유증, 알레르기 비염, 산소독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 임의의 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 포함하는 알레르기 및 호흡기 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 B형 간염 및 C형 간염을 포함하는 만성 간염 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 방법은 자가면역질환 및/또는 자가면역질환과 관련된 염증, 예컨대 기관 조직 자가면역질환(예를 들어, 레이노 증후군), 피부경화증, 중증 근무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역성 갑상샘염, 포도막염, 전신성 홍반성 낭창, 애디슨병, 자가면역 다선성 질환(또한 자가면역 다선성 증후군으로서 알려짐), 및 그레이브스병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다발성 경화증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
병용 요법
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 염증을 치료하거나 또는 예방하는데 유용한 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 항염증제는, 예를 들어, 스테로이드(예를 들어, 코티솔, 코티손, 플루드로코티손, 프레드니손, 6[알파]-메틸프레드니손, 트리암시놀론, 베타메타손 또는 덱사메타손), 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS(예를 들어, 아스피린, 아세트아미노펜, 톨메틴, 이부프로펜, 메페남산, 피록시캄, 나부메톤, 로페콕십, 셀레콕십, 에토돌락 또는 니메설라이드)를 포함한다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 항생제(예를 들어, 반코마이신, 페니실린, 암목실린, 암피실린, 세포탁심, 세프트리악손, 세픽심, 리팜핀메트로니다졸, 독시사이클린 또는 스트렙토마이신)이다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 PDE4 저해제(예를 들어, 로플루밀라스트 또는 롤리프람)이다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 항히스타민(예를 들어, 사이클리진, 하이드록시진, 프로메타진 또는 디펜하이드라민)이다. 다른 구현예에서, 다른 치료제는 항말라리아제(예를 들어, 아르테미시닌, 아르테메터, 아르테수네이트, 클로로퀸 인산염, 메플로퀸 염산염, 독시사이클린 하이클레이트, 프로구아닐 염산염, 아토바쿠온 또는 할로판트린)이다. 일 구현예에서, 다른 화합물은 드로트레코긴 알파이다.
항염증제의 추가 예는, 예를 들어, 아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프론산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산, S-아데노실메티오닌, 아클로페낙, 아클로메타손, 알펜타닐, 알게스톤, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드, 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4- 하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실산염, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안트라페닌, 아파존, 베클로메타손, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질몰핀, 베르모프로펜, 베타메타손, 베타메타손-17-발레르산염, 베지트라미드, [알파]-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세트산염, 브로모살리게닌, 부세틴, 브클록실산, 부콜롬, 부데소니드, 부펙사막, 부마디존, 부프레놀핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토르판올, 카르바마제핀, 카르비펜, 카이프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로로프레드니손, 클로르테녹사진, 콜린 살리실산염, 신초펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로프레드놀, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 인산염, 코데인 황산염, 코티손, 코티바졸, 크로프로파미드, 크로테타미드, 사이클라조신, 데플라자코트, 데하이드로테스토스테론, 데소몰핀, 데소니드, 덱속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손-21-이소니코티네이트, 덱속사드롤, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데옥시코티코스테론, 데조신, 디암프로미드, 디아몰폰, 디클로페낙, 디페나미졸, 디펜피라미드, 디플로라손, 디플루코톨론, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 엔올 아세트산염, 디하이드로몰핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실산염, 디메녹사돌, 디메헵탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티르산염, 디피판온, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에녹솔론, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토돌락, 에토페남산염, 에토니타젠, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로진산, 펜도살, 페노프로펜, 펜탄일, 펜티아작, 페프라딘올, 페프라존, 플록타페닌, 플루아자코트, 플루클로로나이드, 플루페남산, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루닉신, 플룬옥사프로펜, 플루오시놀론 아세토니드, 플루옥시오니드, 플루옥시놀론 아세토니드, 플루오코틴 부틸, 플루오코이톨론, 플루오레손, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루피르틴, 플루프레드니덴, 플루프레드니솔론, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀리드, 플루비프로펜, 플루티카손, 포르모코탈, 포스포살, 겐티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실산염, 구아이아줄렌, 할시노니드, 할로베타솔, 할로메타손, 할로프레드논, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로 코타메이트, 하이드로코티손, 하이드로코티손 아세트산염, 하이드로코티손 숙신산염, 하이드로코티손 헤미숙신산염, 하이드로코티손 21-리신산염, 하이드로코티손 사이피온산염, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실산염, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이소플루프레돈, 이소플루프레돈 아세트산염, 이소라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네티드, 레페타민, 레발로르판, 레보판올, 레보펜아실-몰판, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실산염, 마지프레돈, 메클로페남산, 메드리손, 메페남산, 멜록시캄, 메페리딘, 메프레드니손, 멥타진올, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세트산염, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨, 메틸프레드니솔론 술렙트네이트, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 메페부타존, 모페졸락, 모메타손, 모라존, 몰핀, 몰핀 염산염, 몰핀 황산염, 몰폴린 살리실산염, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 날로핀, 1-나프틸 살리실산염, 나프록센, 니르세인, 네포팜, 니코몰핀, 니페나존, 니플룸산, 니메설리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르류보판올, 노르메타돈, 노르몰핀, 노르피판온, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시몰폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라메타손, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 펜아세틴, 펜아독손, 펜아조신, 펜아조피리딘 염산염, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페노몰판, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실산염, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 프록사졸, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리움 메틸황산염, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실산, 살리실설푸르산, 살살레이트, 살베린, 시메트리드, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 수퍼옥시드 디스무타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라마이드, 틸리딘, 티노리딘, 틱소코르톨, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트로페신, 비미놀, 센부신, 시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락을 포함한다.
일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 염증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 선택적 COX-2 저해제와 함께 투여될 수 있다. 예시적인 선택적 COX-2 저해제는, 예를 들어, 데라콕십, 파라콕십, 셀레콕십, 발데콕십, 로페콕십, 에토리콕십 및 루미라콕십을 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물은 안트라사이클린 또는 토포 II 저해제와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 제공된 화합물은 독소루비신(Dox)와 병용하여 투여된다. 특정 구현예에서, 제공된 화합물은 보르테조밉(및 더 광범위하게는 카르필조밉을 포함함)과 병용하여 투여된다. 놀랍게도 독스 또는 보르테조밉과 병용하여 제공된 화합물은 상승 효과(즉, 상가적보다 많이)를 초래하는 것이 발견되었다.
바이러스 감염
본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 특히 인간 및 다른 포유류에서 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 바이러스 감염의 개시 전에, 개시 시, 또는 개시 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용될 때, 화합물은 바람직하게는 임의의 바이러스 감염 또는 이의 증상에 앞서 제공된다.
예시적인 바이러스 질환은 급성 열성 인두염, 인두결막열, 유행성각결막염, 영아 위장염, 콕사키 감염, 감염성 단핵구증, 버킷 림프종, 급성 간염, 만성 간염, 간 경변증, 간세포암종, 원발성 HSV-1 감염(예를 들어, 아동의 치은구내염, 성인의 편도염 및 인두염, 각결막염), 잠복성 HSV-1 감염(예를 들어, 구순포진 및 입술포진), 원발성 HSV-2 감염, 잠복성 HSV-2 감염, 무균성 수막염, 감염성 단핵구증, 거대세포성 봉입체증, 카포시 육종, 다중심성 캐슬만병, 원발성 삼출액 림프종, AIDS, 인플루엔자, 라이 증후군, 홍역, 감염후 뇌척수염, 볼거리, 증식성 상피 병변(예를 들어, 심상성 사마귀, 납작 사마귀, 족저 사마귀 및 성기 사마귀, 후두 유두종, 우취성 표피이상증), 자궁경부 암종, 편평상피암종, 크룹, 폐렴, 모세기관지염, 통상적인 감기, 소아마비, 광견병, 인플루엔자-유사 증후군, 폐렴을 수반한 중증의 모세기관지염, 독일 홍역, 선천성 풍진, 수두 및 대상포진을 포함한다.
예시적인 바이러스 인플루엔자 A 균주는 H1N1, H3N2, H5N1, H7N3, H7N9를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 인플루엔자 B를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
예시적인 바이러스 병원균은 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 뎅기열바이러스, 뇌염 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순포진 바이러스 1형, 단순포진 바이러스 2형, 거대세포 바이러스, 인간 헤르페스바이러스 8형, 인간 면역 결핍 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 인유두종 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 소아마비바이러스, 광견병 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 풍진 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열, 및 황열병 바이러스를 포함한다. 바이러스 병원균은 또한 내성 바이러스 감염을 야기하는 바이러스를 포함할 수 있다.
항바이러스 약물은 바이러스 감염을 치료하기 위해 특이적으로 사용되는 의약의 부류이다. 항바이러스 작용은 일반적으로 3 가지 메커니즘 중 하나에 속한다: 표적 세포를 침윤시키기 위한 바이러스 능력을 방해(예를 들어, 아만타딘, 리만타딘 및 플레코나릴), 바이러스 합성의 저해(예를 들어, 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어, 아사이클로비르 및 지도부딘(AZT), 및 바이러스의 방출 저해(예를 들어, 자나미비르 및 오셀타미비르).
안과
본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 안과 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 안과 장애는 황반부종 (당뇨성 및 비당뇨성 황반부종), 연령관련 황반 변성 습성 및 건성 형태, 노인성 원반 황반변성, 낭성 황반부종, 안검부종, 망막 부종, 당뇨병 망막병증, 맥락망막병증, 신생 혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 내안구염, 전안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체맥락막염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안건염, 삼출성 망막 분리, 각막궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 저산소증 또는 허혈과 관련된 안질환, 미숙아 망막병증, 증식성 당뇨병 망막병증, 결절 맥락막 혈관병, 망막 혈관종 증식, 망막 동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코츠병, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 무맥증(타카야수병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈성 망막병증, 혈액 과다점도 증후군, 매크로글루불린혈증, 인터페론 관련 망막병증, 고혈압 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결핍증 및 백내장을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 방법을 이용하여 치료가능한 다른 안과 장애는 증식성 유리체망막병증 및 만성 망막 분리를 포함한다.
염증성 안질환은 또한 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법을 이용하여 치료가능하다.
신경퇴행성 질환
신경퇴화는 뉴런의 사멸을 포함하는 뉴런 구조 또는 기능의 진행성 손실에 대한 포괄적인 용어이다. 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병을 포함하는 다수의 신경퇴행성 질환은 신경퇴행성 과정의 결과로서 생긴다. 연구가 진행됨에 따라, 서로 이들 질환과 관련되는 다수의 유사점이 하위 세포 수준에 대해 나타난다. 이들 유사점의 발견은 다수의 질환을 동시에 개선시킬 수 있는 치료적 진보에 대한 희망을 제공한다. 비통상적 단백질 조립체뿐만 아니라 유도된 세포사를 포함하는 상이한 신경퇴행성 장애 간에 다수의 유사점이 있다.
알츠하이머병은 대뇌피질 및 특정 피질하부 영역에서 뉴런과 시냅스의 상실을 특징으로 한다. 이 상실은, 측두엽 및 두정엽, 및 전두엽 및 대상회의 부분의 퇴행을 포함하여, 영향받은 영역의 큰 위축증을 초래한다.
헌팅턴병은 성상교세포증 및 중간의 가시뉴런의 상실을 야기한다. 뇌의 면적은 그들의 구조 및 그들이 함유하는 뉴런의 유형에 영향받으며, 그들이 누적적으로 세포를 상실함에 따라 크기가 감소된다. 영향받은 면적은 주로 선조체에 있지만, 또한 전두 피질 및 측두엽에도 있다. 선조체의 시상하핵은 담창구에 제어 신호를 보내는데, 이는 움직임을 개시하고 조절한다. 따라서 시상하핵으로부터의 약한 신호는 움직임의 개시 및 조절을 감소시켜서, 장애의 특징적 움직임을 초래한다. 헌팅턴병에 대한 예시적인 치료는 테트라베나진, 신경이완제, 벤조디아제핀, 아만타딘, 레마세미드, 발프론산, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 미르타자핀 및 항정신병약을 포함한다.
파킨슨병에서 뇌세포가 상실되는 메커니즘은 손상된 세포에서 유비퀴틴에 결합된 단백질 알파-시뉴클레인의 비정상적 축적으로 이루어질 수 있다. 알파-시뉴클레인-유비퀴틴 복합체는 프로테오솜에 보내질 수 없다. 이 단백질 축적은 루이소체로 불리는 단백질성 세포질 봉입체를 형성한다. 질환의 병리에 관한 최근의 연구는 알파-시뉴클레인에 의한 도파민작동성 뉴런의 사멸이 두 주요 세포 기관 - 소포체(ER)와 골지체 간의 단백질을 수송하는 기작에서의 결함에 기인한다는 것을 나타내었다. Rab1과 같은 특정 단백질은 동물 모델에서 알파-시뉴클레인에 의해 야기되는 이 결함을 반전시킬 수 있다. 예시적인 파킨슨병 요법은 레보도파, 도파민 효현제를 포함하며, 예컨대 브로모크립틴, 페그골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포몰핀 및 리술리드, 도파 데카복실레이트 저해제, MAO-B 저해제, 예컨대 셀레길렌 및 라사길렌, 항콜린제 및 아만타딘을 포함한다.
근위축성 측삭경화증(ALS/루게릭병)은 운동 뉴런이 퇴행에 대해 선택적으로 표적화된 질환이다. 예시적인 ALS 요법은 릴루졸, 바클로펜, 디아제팜, 트리헥시페니딜 및 아미트립틸린을 포함한다.
다른 예시적인 신경퇴행성 요법은 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 줄기세포를 포함한다.
상처 치유
상처는 세포 또는 조직 손상을 특징으로 하는 병태의 유형이다. 상처 치유는 조직 완전성 및 기능의 회복을 최적으로 야기하는 동적 경로이다. 상처 치유 과정은 3 개의 중복된 기(phase)로 이루어진다. 제1기는 항상성, 혈소판 응집 및 탈과립을 특징으로 하는 염증기이다. 제1 반응으로서 혈소판은 면역세포, 상피 세포 및 내피 세포를 동원하기 위해 다수의 성장 인자를 방출한다. 염증기는 통상적으로 0 일 내지 5 일에 걸쳐 일어난다. 상처 치유의 제2 단계는 대식세포 및 과립구가 상처를 침윤하는 동안의 증식기이다. 섬유아세포를 침윤하는 것은 콜라겐을 생성하기 시작한다. 이 기의 원칙적 특징은 상피화, 혈관형성, 육아조직 형성 및 콜라겐 생성이다. 증식성기는 통상적으로 3 일 내지 14 일에 걸쳐 일어난다. 제3기는 기질 형성이 일어나는 재배열기이다. 섬유아세포, 상피 세포 및 내피 세포는 콜라겐 및 콜라게나제뿐만 아니라 재배열을 위한 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)를 계속해서 생성한다. 콜라겐 가교가 일어나며, 상처는 수축된다. 재배열기는 통상적으로 7 일 내지 1 년에 일어난다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 상처 치유를 촉진하기 위해(예를 들어, 상처 봉합 및/또는 상처 치유를 촉진하거나 가속화, 상처의 조직 및/또는 상처 주위의 흉터 섬유증을 경감, 상처 주위의 또는 상처 근처 세포의 세포자멸사를 저해) 사용될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화합물(예를 들어, CRM1 저해제), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 상처 치유를 촉진시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상처의 완전한 치유 또는 봉합을 달성할 필요가 없으며; 상처 봉합의 임의의 정도를 촉진시키는 방법에 충분하다. 이와 관련하여, 상기 방법은 단독으로 또는 상처 조직을 치유하기 위한 다른 방법에 대한 부가물로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 염증기(또는 초기) 동안, 증식성(또는 중기) 상처 치유기 동안 및/또는 재배열(또는 후기) 상처 치유기 동안 상처를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상처 치유가 필요한 대상체는 인간 또는 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 돼지 또는 설치류, 예컨대 마우스이다.
일부 구현예에서, 상처 치유에 유용한 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 국소로, 예를 들어 상처 부위에 근접하여 또는 전신으로 투여된다.
더 구체적으로는, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 (선택적으로 다른 작용제와 병용하여) 상처를 코팅함으로써 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물로 코팅되거나 또는 처리된 붕대, 포장재료, 봉합 등을 적용함으로 상처 부위에 투여될 수 있다. 그것으로서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 표면 상처를 치료하기 위한 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 국소 제형화는 경구(협측)을 통해 그리고 피부층(즉, 표피, 진피 및/또는 피하층)이 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물과 접촉되는, 피부에 전달을 위한 것을 포함한다. 국소 전달 시스템은 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 국소 제형을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 용액의 주사, 지속방출 제형의 주사, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 포함하는 생분해성 이식물의 도입에 의해 상처 부위에 또는 상처 부위 근처에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 급성 상처 또는 만성 상처를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 정상 회복 과정이 방해될 때 만성 상처가 생긴다. 만성 상처는 인식되지 않은 지속적 감염 또는 부적절한 원발성 치료의 결과로서 급성 손상으로부터 생길 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 만성 병변은 정맥, 동맥 또는 대사성 혈관 질환, 욕창, 방사선 손상 또는 종양에 기인하는 진행성 조직 파괴의 최종 단계이다.
만성 상처에서, 당뇨병 궤양의 부적절한 순환, 예컨대 화상에서의 상당한 괴사, 및 감염을 포함하여, 다양한 이유로 치유가 일어나지 않는다. 이들 만성 상처에서, 생존기 또는 회복기는 종종 속도 제한 단계이다. 세포는 더 이상 살아있지 않으며, 따라서, 초기 회복기는 바람직하지 못한 상처층 환경에 의해 연장된다.
만성 상처는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 만성 허혈 피부 병변; 피부경화성 궤양; 동맥성 궤양; 당뇨병성 족부 궤양; 욕창; 정맥성 궤양; 비치유성 하지 상처; 염증성 병태에 기인하는 궤양; 및/또는 오래된 상처. 만성 상처의 다른 예는 만성 궤양, 당뇨병 상처, 당뇨병성 신경병증에 의해 야기된 상처, 정맥 부전증, 및 동맥 부전증, 및 욕창 및 냉동화상 및 열화상을 포함한다. 만성 상처의 또 다른 예는 만성 궤양, 당뇨병성 상처, 당뇨병 신경병증에 의해 야기된 상처, 정맥 부전증, 동맥 부전증, 및 욕창을 포함한다.
급성 상처는 수술후 상처, 열상, 치핵 및 갈라짐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 대상체에서 당뇨병성 상처 치유 또는 당뇨병 또는 허혈에 이차성인 다리 및 족부 궤양의 가속화된 치유를 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상처는 표면 상처이다. 다른 구현예에서, 상처는 수술 상처(예를 들어, 복부 또는 위장의 수술 상처)이다. 추가 구현예에서, 상처는 화상이다. 또 다른 구현예에서, 상처는 방사선 노출의 결과이다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 당뇨병성 상처 치유, 위장의 상처 치유 또는, 예를 들어 수술에 기인하는 부착의 치유를 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 다른 질환에 이차성인 상처를 치유하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 염증성 피부질환, 예컨대 건선 및 피부염에서, 질환에 이차성인 피부 병변의 수많은 사건이 있으며, 피부의 깊은 균열, 또는 피부의 스크래치에 의해 야기된다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 이들 질환, 예를 들어 건선 및 피부염과 같은 염증성 피부질환에 대해 이차성인 상처를 치유하기 위해 사용될 수 있다.
추가 구현예에서, 상처는 내부 상처이다. 구체적 양태에서, 내부 상처는 만성 상처이다. 다른 구체적 양태에서, 상처는 혈관 상처이다. 또 다른 구체적 양태에서, 내부 상처는 궤양이다. 내부 상처의 예는 누관 및 미용 수술과 관련된 내부 상처, 내부 적응증, 크론병, 궤양성 대장염, 내부 수술 봉합 및 골격 고정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 내부 상처의 다른 예는 누관 및 미용 수술과 관련된 내부 상처, 내부 적응증, 내부 수술 봉합 및 골격 고정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
상처의 예는 찰과상, 완전탈구, 파열상처(즉, 개방성 기흉), 화상, 타박상, 총상, 결각상, 개방창, 천통상, 관통상, 천자 상처, 관선(seton) 상처, 자창, 수술 상처, 피하 상처, 당뇨병성 병변, 또는 접선창을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 상처의 추가적인 예는 급성 병태 또는 상처, 예컨대 열 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외 방사선에 대한 과도한 노출에 의해 야기되는 화상(예를 들어, 일광화상); 신체 조직, 예컨대 분만 및 출산 결과로서 회음에 대한 손상; 의학적 절차 동안 지속된 손상, 예컨대 회음절개; 절단, 절개, 박리를 포함하는 외상 유도 손상; 사고로부터 지속된 손상; 수술후 손상뿐만 아니라 만성 병태, 예컨대 욕창, 압박궤양, 당뇨병 및 불량한 순환과 관련된 병태, 및 모든 유형의 여드름을 포함한다. 추가로, 상처는 피부염, 예컨대 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진, 치과 수술 후의 상처; 치주질환; 외상 후 상처; 및 종양 관련 상처를 포함할 수 있다. 상처의 또 다른 예는 동물 물림, 동맥 질환, 곤충 쏘임 및 물림, 뼈 감염, 상처입은 피부/근육 이식편, 괴저, 피부 찢어짐 또는 열상, 피부 노화, 느리거나 또는 치유되지 않은 수술 상처를 포함하는 수술 절개, 뇌내출혈, 동맥류, 피부 무력증 및 수술후 감염을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상처는 화상, 절상, 개방창, 수술 또는 수술후 상처, 당뇨병성 병변, 열 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 욕창, 압박궤양, 및 당뇨병 또는 불량한 순환과 관련된 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 구현예에서, 상처는 절상, 개방창, 수술 또는 수술후 상처, 당뇨병성 병변, 욕창, 압박궤양, 및 당뇨병 또는 불량한 순환과 관련된 병태 또는 상처로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상처는 비방사선 화상 상처, 절상, 개방창, 수술 또는 수술후 상처, 당뇨병성 병변, 열 화상, 화학적 화상, 욕창, 압박궤양, 및 당뇨병 또는 불량한 순환과 관련된 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상처는 절상, 개방창, 수술 또는 수술후 상처, 당뇨병성 병변, 욕창, 압박궤양, 및 당뇨병 또는 불량한 순환과 관련된 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 상처 치유 동안 흉터 형성을 감소시키는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 상처에서 및/또는 상처 주위에서 흉터 형성을 감소시키는데 효과적인 양으로 상처에 직접적으로 또는 상처에 가까운 세포에 투여될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상체에서 상처 치유 동안 흉터 형성을 감소시키는 방법이 제공되되, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, CRM1 저해제), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
상처는 대상체의 신체의 임의의 부분에 대한 임의의 손상을 포함할 수 있다. 구현예에 따르면, 화상 손상으로 고통받는 대상체에서 흉터의 형성을 개선시키거나, 감소시키거나 또는 줄이는 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 따르면, 급성 또는 만성 상처 또는 손상으로 고통받은 대상체에서 비대성 흉터의 발생을 치료하고, 감소시키거나, 또는 비대성 흉터가 발생할 확률을 감소시키는 방법이 제공된다.
기타 장애
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 비정상 조직 성장의 장애 및 확장성 심근병증, 비대심장근육병증, 제한심장근육병증, 폐섬유증, 간섬유증, 사구체신염, 및 기타 신장 장애를 포함하는 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
병용 방사선 요법
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 방사선증감제로서 유용하다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 방사선 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 종양을 줄이고 악성 세포를 사멸시키기 위한 고에너지 방사선(예를 들어, x-선, 감마선, 하전된 입자)의 의학적 사용이며, 일반적으로 암 치료의 부분으로서 사용된다. 방사선 요법은 그들의 DNA를 손상시킴으로써 악성 세포를 사멸시킨다.
방사선 요법은 몇몇 방법으로 환자에게 전달될 수 있다. 예를 들어, 방사선은 외부빔 방사선 요법에서와 같이 환자 신체 외부의 기계와 같은 외부 공급원으로부터 전달될 수 있다. 암 치료를 위한 외부빔 방사선 요법은 환자에 대해 외부인 방사선 공급원, 통상적으로 방사성동위원소, 예컨대 60Co, 137Cs, 또는 고에너지 x-선 공급원, 예컨대 선형가속기 중 하나를 사용한다. 외부 공급원은 종양 부위에 대해 환자에게 향하는 콜리메이트 빔(collimated beam)을 생성한다. 외부 공급원 방사선 요법은 내부 공급원 방사선 요법의 일부 문제를 피하지만, 이는 바람직하지 않게 그리고 필수적으로 방사선 빔의 경로에서 종양 조직과 함께 상당한 용적의 비종양성 또는 건강한 조직에 방사선을 조사한다.
건강한 조직의 방사선 조사의 유해 효과는 감소될 수 있는 반면, 종양 부위 상에 수렴되는 빔에 의해 다양한 "갠트리(gantry)" 각도에서 환자에게 외부 방사선 빔을 투영함으로써 종양 조직에서 주어진 용량의 방사선을 유지할 수 있다. 방사선 빔의 경로를 따라서 건강한 조직의 특정 용적 요소는 전체 치료 동안 건강한 조직의 각각의 이러한 요소에 총 용량의 감소를 변화시킨다.
건강한 조직의 방사선 조사는 방사선 빔의 축에 수직으로 취해지는 종양의 일반적 횡단면에 방사선 빔을 빽빽히 콜리메이팅함으로써 감소될 수 있다. 수많은 시스템이 이러한 원주 콜리메이션을 생성하기 위해 존재하는데, 이중 일부는 낱낱으로 임의의 윤곽의 방사선비투과성 마스크를 생성할 수 있는 다중 슬라이딩 셔터를 사용한다.
외부 빔 방사의 투여를 위해, 양은 치료 용적에 대해 격일로 적어도 1 회 적어도 약 1 그레이(Gy) 분획일 수 있다. 특정 구현예에서, 방사선은 치료 용적에 대해 1 일 당 적어도 1 회로 적어도 약 2 그레이(Gy) 분획으로 투여된다. 다른 특정 구현예에서, 방사선은 1 주에 5 연속일 동안 치료 용적에 1 일당 적어도 1 회로 적어도 약 2 그레이(Gy) 분획으로 투여된다. 다른 특정 구현예에서, 방사선은 치료 용적에 대해 1 주당 3 회, 격일로 10 Gy 분획으로 투여된다. 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 20 Gy 전체는 이것이 필요한 환자에게 투여된다. 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 30 Gy는 이것이 필요한 환자에게 투여된다. 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 40 Gy는 이것이 필요한 환자에게 투여된다.
통상적으로, 환자는 1 주에 4 회 또는 5 회 외부빔 요법을 받는다. 전체 치료 과정은 보통 암의 유형 및 치료 목표에 따라서 1 주 내지 7 주 지속된다. 예를 들어, 환자는 30 일에 걸쳐 2 Gy/일의 용량을 받을 수 있다.
내부 방사선 요법은 국소화된 방사선 요법인데, 이는 방사선 공급원이 종양 부위 또는 영향받은 면적에 위치된다는 것을 의미한다. 내부 방사선 요법은 치료를 필요로 하는 면적 내부에 또는 면적 옆에 방사선 공급원을 위치시킴으로써 전달될 수 있다. 내부 방사선 요법은 또한 근접치료법으로 불린다. 근접치료법은 내강 치료 및 사이질 치료를 포함한다. 내강 치료에서, 방사성 공급원을 보유하는 용기는 종양 내에 또는 종양 근처로 들어간다. 공급원은 체강 내로 들어간다. 사이질 치료에서, 방사성 공급원 단독으로 종양 내로 들어간다. 이들 방사성 공급원은 환자에서 영구적으로 머무를 수 있다. 통상적으로, 방사성 공급원은 며칠 후에 환자로부터 제거된다. 방사성 공급원은 용기 내에 있다.
방사성약제의 투여를 위한 다수의 방법이 있다. 예를 들어, 방사성약제는 표적화된 전달에 의해 또는 표적화된 방사성 컨쥬게이트, 예컨대 방사성표지된 항체, 방사성표지된 펩타이드 및 리포솜 전달 시스템에 의해 투여될 수 있다. 표적화된 전달의 일 특정 구현예에서, 방사성표지된 약제학적 작용제는 방사성표지된 항체일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 내용이 참고로 포함되는 문헌[Ballangrud A. M., et al. Cancer Res., 2001; 61:2008-2014 및 Goldenber, D.M. J. Nucl . Med., 2002; 43(5):693-713]을 참조한다.
표적화된 전달의 다른 특정 구현예에서, 방사성약제는 리포솜 전달 시스템, 예컨대 작은 단일 라멜라 소포체, 거대 단일 라멜라 소포체 및 다중 라멜라 소포체의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Emfietzoglou D, Kostarelos K, Sgouros G. An analytical dosimetry study for the use of radionuclide-liposome conjugates in internal radiotherapy. J Nucl Med 2001; 42:499-504]을 참조한다.
표적화된 전달의 또 다른 특정 구현예에서, 방사성표지된 약제학적 작용제는 방사성표지된 펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Weiner RE, Thakur ML. Radiolabeled peptides in the diagnosis and therapy of oncological diseases. Appl Radiat Isot 2002 Nov;57(5):749-63]을 참조한다.
표적화된 전달에 추가적으로, 근접치료법은 표적 부위에 방사성약제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 근접치료법은 종양 부위에 가능한 가깝게 방사선 공급원을 들여놓는 기법이다. 종종 공급원은 종양 내로 직접 삽입된다. 방사성 공급원은 와이어, 종자 또는 막대의 형태일 수 있다. 일반적으로, 세슘, 이리듐 또는 요오드가 사용된다.
전신 방사선 요법은 다른 유형의 방사선 요법이며 혈액 중의 방사성 물질 사용을 수반한다. 전신 방사선 요법은 표적화된 요법 형태이다. 전산 방사선 요법에서, 환자는 통상적으로 방사성 물질, 예컨대 방사성 요오드 또는 단클론성 항체에 결합된 방사성 물질을 삼키거나 또는 주사를 받는다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 "방사성약제"는 적어도 하나의 방사성 방출 방사성동위원소를 함유하는 약제를 지칭한다. 방사성약제는 다양한 질환의 진단 및/또는 요법을 위한 핵 의학에서 일상적으로 사용된다. 방사성표지된 약제, 예를 들어, 방사성표지된 항체는 방사성 공급원으로서 작용하는 방사성동위원소(RI)를 함유한다. 본 명세서에서 상정되는 바와 같은 용어 "방사성동위원소"는 금속 및 비금속 방사성동위원소를 포함한다. 방사성동위원소는 방사성표지 약제의 의학적 적용에 기반하여 선택된다. 방사성동위원소가 금속 방사성동위원소일 때, 킬레이터는 분자의 나머지에 금속 방사성동위원소를 결합시키기 위해 통상적으로 사용된다. 방사성동위원소가 비금속 방사성동위원소일 때, 비금속 방사성동위원소는 통상적으로 분자의 나머지에 직접적으로 또는 링커를 통해 연결된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "금속 방사성동위원소"는 생체내 또는 시험관내 치료적 또는 진단적 절차에서 유용한 임의의 적합한 금속 방사성동위원소이다. 적합한 금속 방사성동위원소는 악티늄-225, 안티모니-124, 안티모니-125, 비소-74, 바륨-103, 바륨-140, 베릴륨-7, 비스무트-206, 비스무트-207, 비스무트212, 비스무트213, 카드뮴-109, 카드뮴-115m, 칼슘-45, 세륨-139, 세륨-141, 세륨-144, 세슘-137, 크롬-51, 코발트-55, 코발트-56, 코발트-57, 코발트-58, 코발트-60, 코발트-64, 구리-60, 구리-62, 구리-64, 구리-67, 에르븀-169, 유로퓸-152, 갈륨-64, 갈륨-67, 갈륨-68, 가돌리늄153, 가돌리늄-157 금-195, 금-199, 하프늄-175, 하프늄-175-181, 홀뮴-166, 인듐-110, 인듐-111, 이리듐-192, 철 55, 철-59, 크립톤85, 납-203, 납-210, 루테튬-177, 망간-54, 수은-197, 수은203, 몰리브데넘-99, 네오디뮴-147, 넵투늄-237, 니켈-63, 나이오븀95, 오스뮴-185+191, 팔라듐-103, 팔라듐-109, 백금-195m, 프라세오디뮴-143, 프로메튬-147, 프로메튬-149, 프로트악티늄-233, 라듐-226, 레늄-186, 레늄-188, 루비듐-86, 루테늄-97, 루테늄-103, 루테늄-105, 루테늄-106, 사마륨-153, 스칸듐-44, 스칸듐-46, 스칸듐-47, 셀레늄-75, 은-110m, 은-111, 나트륨-22, 스트론튬-85, 스트론튬-89, 스트론튬-90, 황-35, 탄탈럼-182, 테크네튬-99m, 텔루륨-125, 텔루륨-132, 탈륨-204, 토륨-228, 토륨-232, 탈륨-170, 주석-113, 주석-114, 주석-117m, 티타늄-44, 텅스텐-185, 바나듐-48, 바나듐-49, 이터븀-169, 이트륨-86, 이트륨-88, 이트륨-90, 이트륨-91, 아연-65, 지르코늄-89 및 지르코늄-95를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "비금속 방사성동위원소"는 생체내 또는 시험관내 치료 또는 진단 절차에서 유용한 임의의 적합한 비금속 방사성동위원소(비금속 방사성동위원소)이다. 적합한 비금속 방사성동위원소는 요오드-131, 요오드-125, 요오드-123, 인-32, 아스타틴-211, 플루오린-18, 탄소-11, 산소-15, 브롬-76 및 질소-13을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
방사선요법을 위한 가장 적절한 동위원소를 동정하는 것은 다양한 인자의 칭량을 필요로 한다. 이들은 종양 흡수 및 체류, 혈액 클리어런스, 방사선 전달률, 반감기 및 방사성동위원소의 특이적 활성 및 경제적 방식에서 방사성동위원소의 대규모 생산의 실현가능성을 포함한다. 치료적 방사성약제에 대한 중요한 요점은 종양 세포에 필요한 양의 방사선 용량을 전달하는 것 및 세포독성 또는 종양세포파괴 효과를 달성하는 한편 다루기 힘든 부작용을 야기하지 않는 것이다.
치료적 방사성동위원소의 생리적 반감기는 종양 부위에서 방사성약제의 생물학적 반감기와 유사하게 되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 방사성동위원소의 반감기가 너무 짧으면, 방사성약제가 최대 표적/배경비에 도달되기 전에 많은 붕괴가 일어날 것이다. 반면에, 너무 긴 반감기는 정상 조직에 대해 불필요한 방사성 용량을 야기할 수 있었다. 이상적으로, 방사성동위원소는 세포 주기의 대부분의 방사성 민감기 동안에 최소 용량비율을 달성하고 모든 세포를 방사성 처리하기 위한 충분히 긴 반감기를 가져야 한다. 추가로, 방사성동위원소의 반감기는 제조, 방출 및 수송을 위한 적절한 시간을 허용하기에 충분히 길어야 한다.
종양 요법에서 주어진 적용을 위해 방사성동위원소를 선택함에 있어서 다른 실행적 고려사항은 이용가능성 및 품질이다. 순도는 충분하고 재생가능해야 하는데, 미량의 불순물이 방사성약제의 방사성표지 및 방사성화학물질 순도에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
종양 내 표적 수용체 부위는 통상적으로 수가 제한된다. 그것으로서, 방사성동위원소는 고특이적 활성을 가지는 것이 바람직하다. 특이적 활성은 주로 생산 방법에 따라 다르다. 미량의 금속 오염물질은, 그들이 종종 킬레이터에 대해 방사성동위원소와 경쟁하고 그들의 금속 착물은 방사성표지된 킬레이트제와 결합하는 수용체에 대해 경쟁하기 때문에, 최소화되어야 한다.
본 발명의 방법에서 사용하는데 적합한 방사선 유형은 다를 수 있다. 예를 들어, 방사선은 천연에서 전자기 또는 미립자일 수 있다. 본 발명의 실행에서 유용한 전자기 방사선은 x-선 및 감마선을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 실행에서 유용한 미립자 방사선은 전자빔(베타 입자), 양성자빔, 중성자빔, 알파입자 및 음성 파이 중간자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 방사선은 전통적인 방사성 처리 장치 및 방법을 이용하여, 그리고 수술중 및 정위방법에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 실행에서 사용에 적합한 방사선 치료에 관한 추가적인 논의는 문헌[Steven A. Leibel et al., Textbook of Radiation Oncology (1998)(publ. W. B. Saunders Company)]의 전체에서, 특히 13 장 및 14 장에서 발견될 수 있다. 방사선은 또한 표적화된 전달과 같은 다른 방법에 의해, 예를 들어, 방사성 "시드(seed)"에 의해 또는 표적화된 방사성 컨쥬게이트의 전신 전달에 의해 전달될 수 있다. 문헌[J. Padawer et al., Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357 (1981)]. 다른 방사선 전달 방법이 본 발명의 실행에서 사용될 수 있다.
종양 요법에 대해, α와 β-입자 방사체가 둘 다 조사되었다. 알파 입자는 특히 양호한 세포독성제인데, 그들이 1 개 또는 2 개의 세포 직경 내에서 다량의 에너지를 소멸시키기 때문이다. β-입자 방사체는 에너지 수준에 따라서 상대적으로 긴 침투 범위(조직 내에서 2 ㎜ 내지 12 ㎜)를 가진다. 긴 범위의 침투는 이질적 혈류 및/또는 수용체 발현을 갖는 고형 종양에 대해 특히 중요하다. β-입자 방사체는 표적 조직 내에서 이질적으로 분포될 때조차 더 균질한 용량 분포를 수득한다.
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 암(예를 들어, 비소세포 폐암과 같은 폐암)을 치료하기 위해 치료적 유효량의 방사선 요법과 병용하여 투여된다. 필요한 방사선의 양은 특정 유형의 암에 대해 공지된 용량을 기준으로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Cancer Medicine 5th ed., Edited by R.C. Bast et al., July 2000, BC Decker].
상기 개시내용은 일반적으로 본 발명을 기재한다. 다음의 구체적 실시예를 참고로 하여 더 완전한 이해가 얻어질 수 있다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위해 기재되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 형태의 변화 및 동등물의 치환은, 상황에 의해 제시되거나 또는 편리한 것으로 여겨질 수 있기 때문에 상정된다. 구체적 용어가 본 명세서에서 사용되었지만, 이러한 용어는 설명적 의미로 의도되며, 제한의 목적을 위한 것으로 의도되지 않는다.
실시예
약어
aq. 수성
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
eq. 당량(들)
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세트산염
g 그램
h 시간(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석법
Me 메틸
mg 밀리그램(들)
min 분
mL 밀리리터
NMM N-메틸 모르폴린
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
THF 테트라하이드로푸란
t R 체류 시간
이러한 과정의 다음의 설명을 통해 적절한 경우, 적합한 보호기가 부가되고, 유기합성분야의 당업자에 의해 용이하게 이해될 방식으로 다양한 반응물과 중간체로부터 후속적으로 제거된다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 보호기뿐만 아니라 적합한 보호기의 예를 이용하기 위한 전통적인 과정을, 예를 들어 문헌[ "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에서 기재한다. 또한 화학적 조작에 의한 기 또는 치환체의 다른 기 또는 치환체로의 변형이 최종 산물에 대한 합성 경로 상의 임의의 중간체 또는 최종 산물에 대해 수행될 수 있으며, 이때 가능한 변형 유형은 변형에서 수행되는 조건 또는 시약에 대한 해당 단계에서 분자에 의해 수행되는 다른 작용기의 고유한 부적합성에 의해서만 제한된다는 것이 이해되어야 한다. 이러한 고유한 부적합성, 및 적합한 순서로 적절한 형질전환 및 합성 단계를 수행함으로써 부적합성을 회피하는 방법은 유기 합성 분야에서 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 변환의 예를 이하에 제공하며, 이는 변환에 대해 예시한 일반적 기 또는 치환체만으로 기재된 변환이 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 적합한 변환에 대한 언급 및 설명은 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에 제공된다. 다른 적합한 반응의 언급 및 설명은 유기 화학 교재, 예를 들어, 문헌["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)] 또는, 문헌["Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 산물의 정제기법은, 예를 들어, 당업자에 의해 용이하게 이해될 칼럼 또는 회전판 상의 정상 크로마토그래피(straight phase chromatography) 그리고 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함한다. 치환체 및 기의 정의는 상이하게 정의되는 경우를 제외하고 화학식 I에서와 같다. 용어 "실온" 및 "상온"은, 달리 명시되지 않는 한, 16℃ 내지 25℃의 온도를 의미할 것이다. 용어 "환류"는 달리 언급되지 않는 한, 사용한 용매에 관해, 명명된 용매의 비등점 이상의 온도를 의미할 것이다.
실시예 1. 합성 절차
3-(3-(3, 5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(100)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00054
3-에톡시-2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(2)의 합성:
2-피리딜 아세토니트릴(1)(1.00 g, 8.46 mmol) 및 트리에틸 오쏘포르메이트(1.25 g, 8.46 mmol)를 실온에서 아세트산 무수물(1.73 g, 16.93 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 물(500 mL)로 희석시키고 나서, 에틸 아세트산염(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 800 mg의 조질의 3-에톡시-2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(2)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (34%), LCMS: m/z 175.20 [M+H]+, t R = 1.52 분.
3- 하이드라진일 -2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(3)의 합성:
3-에톡시-2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(2)(800 mg, 4.59 mmol) 및 하이드라진 수화물(230 mg, 4.59 mmol)을 물(8 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하고 나서, 실온까지 냉각시키고, 물(500 mL)로 희석시키고, 에틸 아세트산염(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 435 mg의 조질의 3-하이드라진일-2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(3)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (42%), LCMS: m/z 161.18 [M+H]+, t R = 0.24 분.
메틸 3, 5-비스(트리플루오로메틸)벤즈이미도티오에이트(5)의 합성:
3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤조티오아미드(4)(15.0 g, 54.91 mmol) 및 요오드화메틸(38.97 g, 274.53 mmol, 17.1 mL)을 디에틸에테르(120 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 메틸 3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤즈이미도티오에이트(5)를 제공하였다. 수율(8 g, 51%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
메틸 - N '-(2- 사이아노 -2-(피리딘-2-일)비닐)-3,5- 비스 ( 트리플루오로메틸 ) 벤즈이미도하이드라지드(6)의 합성:
메틸 3, 5-비스(트리플루오로메틸) 벤즈이미도티오에이트(5)(300 mg, 1.04 mmol) 및 3-하이드라진일-2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(3)(184 mg, 1.15 mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드(1.5 mL)에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고 나서, 에틸 아세트산염(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 400 mg의 조질의 N'-(2-사이아노-2-(피리딘-2-일)비닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤즈이미도하이드라지드(6)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 (96%).
3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-2-일)아크릴로니트릴(100)의 합성:
N'-(2-사이아노-2-(피리딘-2-일) 비닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸) 벤즈이미도하이드라지드(6)(400 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸 오쏘포르메이트(148 mg, 1.00 mmol)를 실온에서 아세트산(2 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고 나서, 에틸 아세트산염(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-2-일) 아크릴로니트릴(100)을 얻었다. 수율 (100 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 9.05-9.01 (m, 3H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.47-8.45 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H). LCMS: m/z 410.29 [M+H]+, t R = 2.71 분.
( E )-이소프로필 3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴레이트(101)의 합성:
일반 절차 1: 스즈키 교차결합
Figure 112016004112740-pct00055
(Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴레이트(7)(1.0 g, 2.0 mmol), 피리딘 3-보론산(0.39 g, 3.20 mmol) 및 물(5 mL) 중의 탄산세슘(1.38 g, 4.0 mmol) 용액을 실온에서 디옥산(20 mL)에 첨가하고 나서, N2로 탈기시키고 퍼지하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.23 g, 0.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고 나서, 에틸 아세트산염(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 (헥산 중의 10% EtOAc)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-이소프로필 3-(3-(3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일) 아크릴레이트(101)를 제공하였다. 수율 (0.399 g, 40%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 6H). LCMS: m/z 471.37 [M+H]+, t R = 2.73 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴로니트릴(102), ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴산(103) 및 ( E )-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴아미드(104)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00056
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴산(103)의 합성.
일반 절차 2: 에스테르 가수분해
이소프로필 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일) 아크릴레이트(101)(1.1 g, 2.3 mmol)를 0℃에서 THF:H2O(1:1)(11 mL) 및 LiOH.H2O(0.29 g, 7.0 mmol)의 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 옮기고 나서, 3 M HCl 용액(10 mL)을 이용하여 중화시키고, 에틸 아세트산염(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 6% MeOH)에 의해 정제하여 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴산(103)을 제공하였다. 수율 (0.42 g, 42%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H). LCMS: m/z 429.29 [M+H]+, t R = 2.17 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴아미드( 104)의 합성.
일반 절차 3: 카복실산의 1 차 아미드로의 전환
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일-2-(피리딘-3-일) 아크릴산(103)(1 g, 2.3 mmol)을 THF(10 mL) 중에 용해시키고 나서, 0℃까지 냉각시켰다. 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.49 g, 3.64 mmol), N-메틸 모르폴린(0.33 g, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 암모니아 기체를 0℃에서 15 분 동안 여과액을 통해 퍼지하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 옮기고 나서, 화합물을 에틸 아세트산염(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.370 g의 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일) 아크릴아미드(104)를 제공하였다. 수율 (0.370 g, 37%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.23 (s, 1H). LCMS: m/z 428.30 [M+H]+, t R = 2.31 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴로니트릴(102)의 합성.
일반 절차 4: 1 차 아미드의 니트릴로의 전환
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴아미드(104)(260 mg, 0.60 mmol)를 디메틸포름아미드(5 mL) 중에 용해시키고 나서, 0℃까지 냉각시키고, 이것에 옥시염화인(110 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고 나서, 얼음물에 옮기고, 에틸 아세트산염(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴로니트릴(102)을 제공하였다. 수율 (0.08 g, 32%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H). LCMS: m/z 410.0 [M+H]+, t R = 2.37 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴로니트릴(105), 이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스 ( 트리플루오로메 틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴레이트(106), ( E )-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴산(107), 및 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴아미드(108)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00057
이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-4-일) 아크릴레이트 (106)의 합성:
이소프로필 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴레이트(106)를 일반 절차 1을 이용하여 합성하였다. 수율 (9%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H). LCMS: m/z 471.5 [M+H]+, t R = 2.73 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴산(107)의 합성:
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴산(107)을 일반 절차 2를 이용하여 합성하였다. 수율 (52%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.38 (s, 1H), 9.12-9.08 (m, 1H), 8.63-8.53 (m, 3H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H). LCMS: m/z 429.11 [M+H]+, t R = 2.01 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴아미드(108)의 합성.
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴아미드(108)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율 (33%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 8.24-8.23 (m, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H). LCMS: m/z 428.16 [M+H]+, t R = 2.10 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴로니트릴(105)의 합성:
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-4-일)아크릴로니트릴(105)을 일반 절차 4를 이용하여 합성하였다. 수율 (58%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 2H), 8.61 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H). LCMS: m/z 410.1 [M+H]+, t R = 2.64 분.
이소프로필 (Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴레이트(109), ( Z )-3-(3-(3,5- 비스 ( 트리플루오로메틸 )페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴로니트릴(110) 및 ( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴아미드( 111)의 합성
Figure 112016004112740-pct00058
이소프로필 ( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴레이트(109)의 합성:
이소프로필 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴레이트(109)를 일반 절차 5를 이용하여 합성하였고, 이를 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N,N-디메틸-2-(피리딘-4-일)아크릴아미드(113)의 합성에 대해 상세하게 기재한다. 수율 (54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 477.18 [M+H]+, t R = 2.94 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴산(8)의 합성:
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴산(8)을 일반 절차 2를 이용하여 합성하고 나서, 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴아미드(111)의 합성:
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴아미드(111)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다. 수율 (55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H). LCMS: m/z 434.21 [M+H]+, t R = 2.28 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(티아졸-2-일)아크릴로니트릴(110)의 합성:
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(티아졸-2-일) 아크릴로니트릴(110)을 일반 절차 4를 이용하여 합성하였다. 수율 (30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H). LCMS: m/z 416.01 [M+H]+, t R: 2.69 분.
( E )-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)- N,N -디메틸-2-(피리딘-3-일)아크릴아미드(112)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00059
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아크릴산(103)(0.15 g, 0.35 mmol)을 실온에서 THF(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.067 mL, 0.525 mmol)를 적가하였다. 이어서, 4-메틸 모르폴린(0.04 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 나서 여과액을 0℃까지 냉각시켰다. 디메틸아민(THF 중의 2 N, 2 mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반시키고 나서, 실온까지 가온시키고, 얼음물에 옮기고 나서, 에틸 아세트산염(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(0% 내지 5% MeOH: CH2Cl2) (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N,N-디메틸-2-(피리딘-3-일)아크릴아미드(112)를 얻었다. (수율: 0.040 g, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H ), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). LCMS: m/z 456.61 [M+H]-, t R = 2.30 분.
( E )-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)- N,N -디메틸-2-(피리딘-4-일)아크릴아미드(113)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00060
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- 브로모 - N , N -디메틸아크릴아미드(9)의 합성:
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴산(7)(0.5 g, 1.16 mmol)을 THF(10 mL) 중에서 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 나서, 이소부틸 클로로포르메이트(0.22 mL, 1.74 mmol)를 적가하였다. 이어서, N-메틸 모르폴린(0.19 mL, 1.74 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 5 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 30 분 동안 교반시키고 여과시켰다. 여과액을 0℃까지 냉각시키고 나서, 디메틸아민(THF 중 2 N, 2 mL)를 적가하고, 15 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 얼음물에 옮기고 에틸 아세트산염(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(0-5% MeOH: CH2Cl2)에 의해 정제하여 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모-N,N-디메틸 아크릴아미드(9)를 얻었다. (수율: 0.2 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). LCMS: m/z 457.17 [M+H]-, t R = 2.55 분.
( E )-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)- N,N -디메틸-2-(피리딘-4-일)아크릴아미드(113)의 합성:
일반 절차 5: 스틸( Stille ) 결합
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모-N,N-디메틸아크릴아미드(9)(0.2 g, 0.437 mmol)를 실온에서 건조 1,4-디옥산(10 mL) 중에 용해시키고 나서, 30 분 동안 N2를 이용하여 탈기시켰다. 4-(트리부틸스탄일)피리딘(0.19 g, 0.524 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(0.05 g, 0.0437 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 옮기고 나서, 에틸 아세트산염(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 화합물을 제공하였고, 이를 (0-5% MeOH : CH2Cl2)를 이용하는 칼럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N,N-디메틸-2-(피리딘-4-일)아크릴아미드(113)를 얻었다. (수율: 0.05 g, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). LCMS: m/z 456.31 [M+H]+, t R = 2.20 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아크릴아미드(114)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00061
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 아크릴아미드(114)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.01 g, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.84 (s, 3H). LCMS: m/z 431.21 [M+H]+, t R = 2.22 분.
이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리미딘-5-일)아크릴레이트(115)의 합성:
일반 절차 6: 스즈키 결합 - 방법 2
Figure 112016004112740-pct00062
이소프로필-(E)- 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴레이트(7)(0.7 g, 1.48 mmol), 피리미딘 5-보론산(0.22 g, 1.77 mmol) 및 물(3.0 mL) 중의 아세트산칼륨 용액(0.43 g, 4.4 mmol)을 실온에서 디옥산(15 mL) 중에 첨가하였다, 탈기시키고 N2를 이용하여 퍼지하였다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드(0.1 g, 0.14 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 탈기시키고 N2를 이용하여 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반시키고 나서, 물(150 mL)로 희석시키고, 에틸 아세트산염(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)에 의해 정제하여 이소프로필-(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리미딘-5-일)아크릴레이트(115)(수율: 0.2 g, 20%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 5.13-5.07 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472.22 [M+H]+, t R = 2.73 분.
이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1, 2, 4- 트리아졸 -1-일)-2-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일) 아크릴레이트(116)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00063
이소프로필 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(3, 5-디메틸이소옥사졸-4-일) 아크릴레이트(116)를 일반 절차 6을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.2 g, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 3H), 5.10-5.07 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 489.22 [M+H]+, t R = 2.95 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(3,5-디메틸 이소옥사졸-4-일) 아크릴산(117)의 합성
Figure 112016004112740-pct00064
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(3, 5-디메틸 이소옥사졸-4-일) 아크릴산(117)을 일반 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.1 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). LCMS: m/z 447.23 [M+H]+, t R = 2.46 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(3,5-디메틸 이소옥사졸-4-일) 아크릴아미드(118)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00065
(E)-3-(3-(3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(3, 5-디메틸 이소옥사졸-4-일) 아크릴아미드(118)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.015 g, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H) 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS: m/z 490.27 [M+45]+, t R = 2.37 분.
이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴레이트(119)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00066
이소프로필 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴레이트(119)를 일반 절차 6을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.2 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H) 5.10-5.07 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 489.32 [M+H]+, t R = 2.91 분.
이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴레이트(120)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00067
이소프로필 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴레이트(120)를 일반 절차 6을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.14 g, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (dd, J 1, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H). 3.89 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 501.33 [M+H]+, t R = 3.06 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴산(121)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00068
(E)-3-(3-(3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴산(121)을 일반 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.1 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (dd, J 1, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J 1, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). LCMS: m/z 459.21 [M+H]+, t R = 2.53 분.
이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1, 2, 4- 트리아졸 -1-일)-2-(푸란-3-일) 아크릴레이트(122)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00069
이소프로필 (E)-3-(3-(3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(푸란-3-일) 아크릴레이트(122)를 일반 절차 6을 이용하여 합성하였다. (수율: 0.2 g, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.26 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.41 (dd, J 1 , J 2 = 0.8 Hz, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6H).
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리미딘-5-일) 아크릴산(123)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00070
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리미딘-5-일) 아크릴산(123) 일반 절차 2를 이용하여 합성하였다. (수율: 0.15 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 2H). LCMS: m/z 430.0 [M+H]+, t R = 2.21 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리미딘-5-일)아크릴아미드(124)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00071
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리미딘-5-일)아크릴아미드(124)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다(수율: 0.03 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H). LCMS: m/z 429.13 [M+H]+, t R = 2.14 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴산(125)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00072
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴산(125)을 일반 절차 2를 이용하여 합성하였다(수율: 0.07 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H). LCMS: m/z 447.3 [M+H]+, t R = 2.43 분.
3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(5- 플루오로피리딘 -3-일)아크릴아미드(126)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00073
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(126)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다 (수율: 0.04 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24 (s, 1H). LCMS: m/z 446.3 [M+H]-, t R = 2.32 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(6-메톡시 피리딘-3-일) 아크릴 아미드(127)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00074
(E)-3-(3-(3, 5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(6-메톡시 피리딘-3-일) 아크릴 아미드(127)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다 (수율: 0.05 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 10 Hz, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). LCMS: m/z 458.36 [M+H]+ . t R = 2.44 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(푸란-3-일) 아크릴산(128)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00075
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(푸란-3-일) 아크릴산(128)을 일반 절차 2를 이용하여 합성하였다(수율: 0.11 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.27 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.40 (s, 1H). LCMS: m/z 416.25 [M-H]-, t R = 2.57 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(푸란-3-일) 아크릴아미드(129)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00076
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(푸란-3-일) 아크릴아미드(129)를 일반 절차 3을 이용하여 합성하였다(수율: 0.05 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H). 6.29 (s, 1H).
이소프로필 ( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아크릴레이트(130)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00077
이소프로필 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트(130)를 일반 절차 1을 이용하여 합성하였다(수율: 0.32 g, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 6H). LCMS: m/z 474.37 [M+H]+, t R = 2.86 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아크릴산(131)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00078
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴산(131)을 일반 절차 2를 이용하여 합성하였다(수율: 0.08 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H). LCMS: m/z 432.29 [M+H]+, t R = 2.32 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(132)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00079
이소프로필 3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2,3-디브로모프로파노에이트 ( 12)의 합성: (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트(11)(100 g, 254.4 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(500 mL) 중에 용해시켰다. 브로민(80 g, 500 mmol)을 40 분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 옮기고 나서, CH2Cl2로 추출하였다(500 mL X 3). 합한 유기층을 포화 중아황산나트륨 수용액(500 mL) 다음에 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-디브로모프로파노에이트(12)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (130 g, 93% 수율). LCMS: m/z 554.09 [M+H]+, t R = 1.95 분.
( Z )-이소프로필 3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-브로모아크릴레이트(13)의 합성: 이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-디브로모프로파노에이트(12)(120 g, 217 mmol)를 테트라하이드로푸란(350 mL) 중에 용해시키고 나서, 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(44 g, 434 mmol)를 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(120 mL)로 희석시키고 나서, 에틸 아세트산염(200 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 석유 에테르 중의 8% EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체로서 (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴레이트(13)를 얻었다(90 g, 88% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472.0 [M+H]+, t R = 2.10 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- 브 로모아크릴산(14)의 합성: (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴레이트(13)(40 g, 85 mmol)를 테트라하이드로푸란(350 mL) 및 물(85 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 수용액(20 mL, 254 mmol, 12.7 N)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고 나서, 물(100 mL)에 붓고, pH = 3까지 HCl(3 N)을 이용하여 산성화시키고, 에틸 아세트산염(200 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 석유 에테르 중의 20% EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체로서 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴산(14)(27 g, 75% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.31 (s, 1H). LCMS: m/z 431.9 [M+H]+, t R = 1.85 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- 브로모아크릴아미드(15)의 합성: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴산(14)(50 g, 34.9 mmol)을 THF(400 mL) 및 이소부틸 클로로포르메이트(31.7 g, 224 mmol) 중에 용해시키고 나서, N-메틸 모르폴린(17.8 g, 175.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 암모니아 기체를 40 분 동안 0℃에서 퍼지하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 옮기고 나서, 에틸 아세트산염(300 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하여, EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 42 g의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴아미드(15)를 제공하였다. 수율: 85%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.0-7.95 (m, 2H). LCMS: m/z 429.0 [M+H]+, t R = 1.78 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(132)의 합성: (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(132)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 6%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (s, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]+, t R = 1.70 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-( 피리다진 -4-일)아크릴아미드(133)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00080
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리다진-4-일)아크릴아미드(133)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 2%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (dd, J 1 = 5 Hz, J 2 = 1 Hz, 1H), 9.17-9.09 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.36 (s, 1H). LCMS: m/z 429.1 [M+H]+, t R = 1.54 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드(134)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00081
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드(134)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 40%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.32-8.23 (m, 2H), 8.14-8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]+, t R = 1.84 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2- 플루오로 피리딘-3-일)아크릴아미드(135)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00082
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(135)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 14%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]+, t R = 1.82 분.
( E )-2-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-3- (3-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐)-1 H -1,2,4- 트 리아졸-1-일)아크릴아미드(136)의 합성.
Figure 112016004112740-pct00083
(E)-2-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드(136). 수율: 25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.79 (s, 2H). LCMS: m/z 444.1 [M+H]+, t R = 1.64 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2- 플루오로피리미 딘-5-일)아크릴아미드(137)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00084
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-플루오로피리미딘-5-일)아크릴아미드(137)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 18%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (s, 1H). LCMS: m/z 447.1 [M+H]+, t R = 1.81 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)아크릴아미드(138)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00085
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)아크릴아미드(138)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 3%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H). LCMS: m/z 446.0 [M+H]+, t R = 1.69 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(6-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(139)의 합성.
Figure 112016004112740-pct00086
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(6-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(139)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 15%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]+, t R = 1.84 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- (2- 플루오로피리딘-4-일)아크릴아미드(140)의 합성.
Figure 112016004112740-pct00087
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)아크릴아미드(140)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 29%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H). LCMS: m/z 446.1[M+H]+, t R = 1.84 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(5- 클로로피리딘 -3-일)아크릴아미드(141)의 합성.
Figure 112016004112740-pct00088
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(141)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 31%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.98-91 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
LCMS: m/z 462.0 [M+H]+, t R = 1.76 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(6-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(143)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00089
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(6-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(143)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 24%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.24 (s, 1H). LCMS: m/z 462.0 [M+H]+, t R = 1.77 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(144)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00090
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(144)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 4%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H). LCMS: m/z 462.0 [M+H]+, t R = 1.70 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2,6-디 플루오로피 리딘-3-일) 아크릴아미드 (145)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00091
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(145)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 5%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.01 (dd, J 1 = 8 Hz, J 2 = 2 Hz, 1H). LCMS: m/z 464.0 [M+H]+, t R = 1.74 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- 페 닐아크릴아미드(146)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00092
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-페닐아크릴아미드(146)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 32%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 2H). LCMS: m/z 427.1 [M+H]+, t R = 2.10 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2-(트 리플루오로메틸 )피리딘-4-일) 아크릴아미드 (147)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00093
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아크릴아미드(147)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 11%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H). LCMS: m/z 496.0 [M+H]+, t R = 1.79 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(5-시아노피리딘-3-일)아크릴아미드(148)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00094
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(5-시아노피리딘-3-일)아크릴아미드(148)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 20%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
LCMS: m/z 453.1 [M+H]+, t R = 1.79 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(퀴놀린-3-일)아크릴아미드(149)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00095
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(퀴놀린-3-일)아크릴아미드(149)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.12-7.97 (m, 3H), 7.88 (s, 2H), 7.82 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H). LCMS: m/z 478.1 [M+H]+, t R = 1.64 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2-플루오로비페닐-4-일)아크릴아미드(150)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00096
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-플루오로비페닐-4-일)아크릴아미드(150)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 30%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H). LCMS: m/z 521.1 [M+H]+, t R = 2.06 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드(151)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00097
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드(151)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 11%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.84-8.74 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 3H), 8.07-7.95 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z 504.1 [M+H]+, t R = 1.55 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(1H-인다졸-6-일)아크릴아미드(152)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00098
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(1H-인다졸-6-일)아크릴아미드(152)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 46%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 8.06 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H). LCMS: m/z 467.1 [M+H]+, t R = 1.67 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(피리미딘-5-일) 아크릴아미드 (153)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00099
( E )-이소프로필 3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-브로모아크릴레이트(16)의 합성: 이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-디브로모프로파노에이트(12)(6.2 g, 11.3 mmol)를 테트라하이드로푸란(40 mL) 중에 용해시키고 나서, 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(2.3 g, 22.5 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고 나서, 에틸 아세트산염(30 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 (E)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴레이트(16)(3.1 g, 59% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472.0 [M+H]+, t R = 2.02 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- 브로모아크릴산(17)의 합성: (E)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴레이트(16)(2.36 g, 5 mmol)를 테트라하이드로푸란(25 mL) 중에 용해시켰다. 물(25 mL) 중의 수산화리튬(1.05 g, 25 mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반시키고 나서, 물(30 mL)에 붓고, HCl(3 N)을 이용하여 pH = 5까지 산성화시키고, 에틸 아세트산염(200 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 석유 에테르 중의 20% EtOAc로부터 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체로서 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴산(17)(1.2 g, 56% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.00 (s, 1H). LCMS: m/z 433.0 [M+H]+, t R = 1.81 분.
( E )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- 브 로모아크릴아미드(18)의 합성: (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴산(17)(0.9 g, 2.1 mmol)을 THF(20 mL) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.57 g, 4.2 mmol) 중에 용해시키고 나서, N-메틸 모르폴린(0.32 g, 3.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 암모니아 기체를 40 분 동안 0℃에서 퍼지하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 옮기고 나서, 에틸 아세트산염(20 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였고, EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 0.8 g의 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴아미드(18)를 제공하였다. 수율: 90%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). LCMS: m/z 429.0 [M+H]+, t R = 1.80 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2- (피 리미딘-5-일)아크릴아미드(153)의 합성. 디옥산(60 mL) 및 물(5 mL) 중의 (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-브로모아크릴아미드(18)(600 mg, 1.4 mmol), 피리미딘-5-일보론산(261 mg, 2.1 mmol), 아세트산칼륨(277 mg, 2.8 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐-(II) 클로라이드(91 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 80℃에서 45 분 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 30 mL의 물에 붓고 나서, 에틸 아세트산염(10 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 분취-HPLC에 의해 정제하여 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리미딘-5-일)아크릴아미드(153)(130 mg, 22% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (s, 3H), 8.54 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). LCMS: m/z 429.1 [M+H]+, t R = 1.67 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(6-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(154)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00100
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(6-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(154)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 7%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.34 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]+, t R = 1.68 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)아크릴아미드(155)의 합성:
Figure 112016004112740-pct00101
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)아크릴아미드(155)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 30%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.18 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.19 (s, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]+, t R = 1.79 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(6-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(156)의 합성.
Figure 112016004112740-pct00102
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(6-클로로피리딘-3-일)아크릴아미드(156)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 7%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H). LCMS: m/z 462.1 [M+H]+, t R = 1.82 분.
( Z )-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1 H -1,2,4- 트리아졸 -1-일)-2-(2-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(157):
Figure 112016004112740-pct00103
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2-플루오로피리딘-3-일)아크릴아미드(157)를 일반 절차 6에 따라 합성하였다. 수율: 29%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]+, t R = 1.69 분.
실시예 2. 분석
특정 본 발명의 화합물을 다양한 분석에서 시험하였다.
핵유출의 저해 - Rev- GFP 분석
본 발명의 화합물에 의한 CRM1 매개 핵 유출의 저해를 RevGFP 분석에서 결정하였다. Rev는 1형 인간 면역 결핍 바이러스(HIV-1)로부터의 단백질이며, 그의 C-말단 도메인에서 핵 유출 신호(NES) 및 그의 N-말단 도메인에서 핵 국소화 신호(NLS)를 함유한다. Rev 단백질의 핵 유출은 고전적 NES/CRM1 경로에 따라 다르다(Neville et al, 1997, Kau et al, 2003). Rev의 핵 및 인 축적은 LMB와 같은 CRM1의 특이적 저해제를 이용하여 처리한 세포에서 관찰된다(Kau et al, 2003).
이 분석에서, U2OS-RevGFP 세포를 실험 전날 깨끗한 바닥의 검정색 384-웰 플레이트 상에 파종하였다. DMEM 중의 별개의 384-웰 플레이트 내 40 μM로부터 시작해서 화합물을 1:2로 연속희석시키고, 이어서, 세포 상에 옮겼다. 세포를 대략 1 시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션시킨 후에 3.7% 포름알데히드로 고정시키고 호크스트(Hoechst) 33258을 이용하여 핵을 염색하였다. 세포핵 내 GFP의 양을 측정하고 나서, 화합물 IC50를 결정하였다(Kau et al, 2003). 이 분석의 결과를 표 1에 나타낸다.
별개의 실험에서, U2OS Rev-GFP 세포를 화합물 124(10 μM로부터 시작해서 1:3으로 연속희석) 또는 DMSO로 4 시간 동안 처리하였다. 4 시간 후에, 세포를 파라포름알데히드(PFA)로 고정시키고, 핵 염료 DAPI로 대비염색하였다. 용량 반응 곡선을 이용하여, 화합물 124에 대한 IC50이 U2OS Rev-GFP 분석에서 약 40 nM이 되도록 결정하였다. 따라서, 화합물 124는 LMB를 이용하여 관찰한 CRM1 저해를 재현하였고, 화합물 124에 의한 처리는 핵 Rev-GFP를 생성한다.
MTT 세포 증식 분석
MTT 세포 증식 분석을 사용하여 화합물의 세포독성 특성을 연구하였다. 로슈 몰레큘러 바이오케미컬스(Roche Molecular Biochemicals)에 의해 기재한 방법에 따라 약간 변형하여 분석을 수행하였다. 분석은 전자결합 시약의 존재 하에 테트라졸륨 염인 MTT의 절단에 기반한다. 생성된 수불용성 포마잔염은 추가적인 단계에서 가용화되어야 한다. 96 웰 조직 배양 플레이트 내에서 성장시킨 세포를 대략 4 시간 동안 MTT 용액과 함께 인큐베이션시켰다. 이 인큐베이션 기간 후에, 수불용성 포마잔 염료가 형성되었다. 가용화 후에, 포마잔 염료를 주사 멀티웰 분광광도계(ELISA 판독기)를 이용하여 정량화하였다. 나타난 흡광도는 세포 수와 직접적으로 상관관계가 있다. 세포를 100 μL의 새로운 배양 배지 내 96-웰 플레이트의 각각의 웰에서 5,000 개 내지 10,000 개의 세포로 파종하고 나서, 밤새 부착시켰다. 화합물의 저장액을 100 μL 세포 배양 배지에서 희석시켜 1 nM 내지 30 μM 범위에 있는 각각의 시험 화합물의 8 개 농도를 얻었다. 대략 64 시간 내지 72 시간 동안 인큐베이션 후에, 20 μL의 셀타이터(CellTiter) 96 애큐어스 원 솔루션 시약(Aqueous One Solution Reagent)(프로메가(Promega), G358B)을 각각의 웰에 첨가하고 나서, 절대 OD 1.5가 대조군 세포에 대해 도달될 때까지 플레이트를 인큐베이터에 되돌렸다(37℃; 5% CO2). 모든 광학 밀도를 Vmax 키네틱 마이크로플레이트 판독기(Vmax Kinetic Microplate Reader)(몰레큘러 디바이스(Molecular Devices))를 이용하여 490 ㎚에서 측정하였다. 대부분의 경우에, 분석을 2 회 중복하여 수행하였고, 결과를 음성대조군±SE에 대한 평균 저해%로서 제시하였다. 다음의 식을 사용하여 저해%를 계산하였다: 저해(%) = (1-(ODo/OD)) X 100.
Z138, MM1S 및 3T3 세포에 대해 화합물을 시험하였다. Z138 세포주는 만성 림프구성 백혈병을 지니는 환자로부터 유래된 성숙 B-세포 급성 림프구성 백혈병 세포주이다. MM1S 세포주를 인간 다발성 골수종 환자의 말초혈액으로부터 확립하였다. 3T3 세포는 표준 섬유아세포이며; 그들은 본래 스위스 마우스 배아 조직으로부터 단리되었다.
MTT 분석 결과는 표 1에 기록되어 있다.
Figure 112016004112740-pct00104
Figure 112016004112740-pct00105
Figure 112016004112740-pct00106
Figure 112016004112740-pct00107
Figure 112016004112740-pct00108
Figure 112016004112740-pct00109
Figure 112016004112740-pct00110
Figure 112016004112740-pct00111
화합물 124를 선택된 고형 및 혈액학적 암 세포주의 패널 및 MTT 분석에서의 선택된 정상 세포주의 패널에 대해 추가로 시험하였다. 간략하게, 상기의 다양한 세포주를 제1 일에 상이한 밀도로 플레이팅하였다. 24 시간의 성장 후에, 세포를 중복 행에서 화합물 124의 용량 곡선(10 μM 로 시작하여 1:3 희석)으로 처리하였다. 세포 및 화합물 124를 37℃ 인큐베이터에서 72 시간 동안 인큐베이션시켰다. 셀 타이터 애큐어스 원(Cell Titer AQueous One)을 각각의 웰에 첨가하고 나서, 플레이트를 OD 495에서 플레이트 판독기에서 판독하였다.
시험한 혈액학적 암 세포주는 MOLT-4, Z-138, THP1, MO7E, OCIAML-5, AML-193, 다우디(Daudi), 톨레도(Toledo), TF-1, 파라지(Farage), 파이퍼(Pfieffer), MV-4-11, MINO, HEL.92.1.7, KG-1, BL-2, MM1R, HS-설탄(Sultan), RL, U-937, DB, BL-40, U-266 및 ANBL-6을 포함하였다. 시험한 고형암 세포주는 PATU-8902, SK-CO-1, NCI-H2170, PL-45, NCI-H1650, TFK-1, NCI-H520, RKO, U118 MG, 헬라(HeLa), HuCCT-1, CAPAN-1, NCI-H889, NCI-H187, L3.6pl, HEP 3B, MS751, NCI-H69, AU-565, SHSY5Y, 테라(Tera)-1, SW-620, PC3, LS-180, SW-48, NCI-H1299, 콜로(Colo)-205, NCI-H28, HT1080, SHP-77, MSTO-211H, LoVo, HCT-15, NCI-H2030, 칼루(Calu)-6, 칼루-3, SW-403, HPAC, NCI-H1563, PATU-8988T, PATU-8988S, HPAF-II, 콜로-201, NCI-H747, SW-837, HCC-4006, NCI-H358, HCC-827, PANC-10.05, SW-948, SW-480, SW-1417, DLD-1, SW-1116, MDA-MB-231, NCI-H508, MCF7, LN-18, NCI-H820, HCC-2935, SNU-398, NCI-H2122, NCI-H226, LS-174T, HCT116, MDA-MB-361, SW-900, NCI-H1993, HCT116.1, C6, MHCC97H 및 SKOV3을 포함하였다. 시험한 정상 세포주는 IMR-90 및 3T3을 포함하였다. 화합물 124의 추가 시험 결과는 표 2에 기록되어 있다.
Figure 112016004112740-pct00112
Figure 112016004112740-pct00113
Cys 528 돌연변이 분석
cAMP-의존적 단백질 키나제 저해제(PKI) 핵 유출 신호(Rev-GFP)에 융합된 GFP-태그 HIV-Rev를 안정적으로 발현시키는 U2OS(골육종) 세포를 36 시간 동안 야생형 CRM1 또는 돌연변이체 CRM1-Cys528Ser을 발현시키는 작제물로 일시적으로 형질감염시켰다. 실험에서 일시적 형질감염 효율이 50%가 되는 것으로 추정하였다. Rev-GFP 및 야생형 CRM1을 세포에서 공동발현시키고, 세포를 30 μM 화합물 124로 4 시간 동안 처리하였을 때, Rev-GFP를 세포핵 및 인에 대해 국소화시켰다. 그러나, Rev-GFP 및 돌연변이체 CRM-Cys528Ser를 세포에서 공동발현시켰을 때, 30 μM 화합물 124에 의한 세포의 처리는 Rev-GFP의 핵 국소화를 유도하지 않았다. 30 μM 화합물 124 처리는 형질감염 세포에 대한 약물 노출을 최대화하도록 선택하였다. 이들 결과는 화합물 124에 의한 CRM1 저해에 대한 Cys528의 중요성을 입증한다.
세척 분석
cAMP-의존적 PKI 핵 유출 신호(Rev-GFP)에 융합된 녹색 형광 단백질 태그HIV-Rev를 안정적으로 발현시키는 U2OS 세포를 사용하여 CRM1 저해 수준, 및 처리 후 세척이 있는 또는 세척이 없는 화합물 124의 얻어진 IC50를 평가하였다. U2OS Rev-GFP 세포의 3 개 96 웰 플레이트를 화합물 124(10 μM에서 시작해서 1:3으로 연속 희석시킴) 또는 DMSO로 4 시간 동안 처리하였다. 4 시간 후에, 플레이트 중 하나를 PFA로 고정시켰다(세척없음, 조건 A). 배지를 다른 2 개의 플레이트로부터 제거하고 나서, 세포를 새로운 배지로 2 회 세척하고, 화합물 124를 함유하지 않는 배지에서 추가로 인큐베이션시켰다. 4 시간 세척 후에 두번째 플레이트를 PFA로 고정시키고(4 시간 세척, 조건 B), 세번째 플레이트를 24 시간 세척 후에 PFA로 고정시켰다(24 시간 세척, 조건 C). 세포를 핵 염료 DAPI로 대비염색하였다. 조건 A, 조건 B 및 조건 C 하에 화합물 124의 IC50를 결정하였으며, 표 3에 기록되어 있다. 표 3은 화합물 124가 4 시간 세척 후에 여전히 매우 효과적이며, 24 시간 세척 후에 단지 6 배 감소된다는 것을 나타낸다. 이들 결과는 화합물 124가 XPO1에 공유적으로 결합한다는 것을 확인한다.
조건A 조건 B 조건 C
4 시간 처리 + 세척없음 4 시간 처리 +
4 시간 세척		 4 시간 처리 +
24 시간 세척
화합물 124 IC 50 51 nM 57 nM 310 nM
XPO1 화물( Cargo ) 국소화 분석
U2OS 세포를 4 시간 내지 24 시간 동안 500 nM 화합물 124로 처리하고 나서, 100% 빙냉 메탄올(MeOH)로 고정시키고 0.1% 트윈 20, 0.3 M 글리신, 및 PBS 중의 1% BSA로 투과/차단시키거나, PFA(PBS 중의 3% 파라포름알데히드 및 2% 수크로스)로 고정시키고 PBS 중의 0.1% 트리톤-X100 및 1% BSA로 투과/차단시켰다. 고정시킨 세포를 p53, IĸB, Foxo1A, PP2A, p21 및 p27의 XPO1 화물 단백질의 핵 국소화를 위한 면역형광(IF)에 의해 분석하였다. 핵을 DAPI로 염색하였다. 20X 배율로 영상을 촬영하였다. 화합물 124로 처리한 세포의 영상은 XPO1 화물의 증가된 또는 완전한 핵 국소화를 나타내었다.
XPO1 분해 분석
HT1080(섬유육종) 세포를 24 시간 동안 화합물 124의 5 가지 상이한 농도로 처리하였다. 처리한 세포의 세포 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 XPO1의 단백질 발현을 결정하였다. 베타-액틴을 장입 대조군으로서 사용하였다. 도 1은 이 실험으로부터 얻은 웨스턴 블롯의 영상이며, 화합물 124가 용량 의존적 방식으로 XPO1을 분해하였음을 나타낸다.
실시예 3. 콜라겐 항체-유도 관절염(CAIA) 마우스 모델
류마티스 관절염의 항-콜라겐 항체-유도 마우스 모델에서 화합물 124를 평가하였다. 구체적으로, 6 주령 내지 7 주령의 스물네 마리(24)의 수컷 Balb/c 마우스를 비히클, 20 mg/kg의 화합물 124 또는 40 mg/kg의 화합물 124를 받은 3 그룹으로 무작위 배정하였다. 연구 제0 일(연구 개시)에, 모든 마우스에 4 mg 정맥내 주사 ArthritoMAbTM 항체 칵테일(MD 바이오사이언시스(MD Biosciences) #51306001)을 실시한 후에, 연구 제3 일에 LPS(50μg/마우스)의 복강내 주사를 실시하였다. 평균 임상 스코어가 2에 도달되었을 때, 제6 일에 마우스의 처리를 시작하였다. 제17 일까지 1 주 2 회(월요일과 수요일)로 화합물 124에 의한 처리를 PO로 제공하였다.
동물을 모든 발(앞의 좌 및 우측 발, 뒤의 좌 및 우측발)에서 연구 제0 일에 관절염의 징후에 대해 시험하였다. 연구 제0 일에 관절염의 징후는 관절염 임상 스코어 파라미터에 대한 기준으로서 작용하였다. 관절염 반응을 제3 일부터 제8 일까지 매일, 그리고 제10 일, 제12 일, 제15 일 및 제18 일(연구 종결)에 시험하였다. 관절염 반응을 표 4에 나타낸 바와 같은 중증도의 오름차순에서 0 내지 4 등급에 따라 각각의 발에 대해 보고하였다.
관절염 임상 스코어
관절염 스코어 등급
반응 없음, 정상 0
발목/팔목의 경증이지만, 분명한 발적 및 종창 또는 영향받은 발가락 수에 상관없이 개개 발가락에 제한된 명확한 발적 및 종창 1
발목/팔목의 중등증 내지 중증의 발적 및 종창 2
발가락을 포함하는 전체 발의 발적 및 종창 3
다관절의 개선이 있는 최대로 염증이 생긴 사지 4
임상 징후 데이터를 평균 ± SEM(평균의 표준 오차)로서 제시한다. 일원 분산분석(one-way ANOVA) 검정 다음에 터키(Tukey) 사후검정을 이용하여 처리군 2 내지 3을 비히클군 1과 비교하였다. 0.05 미만의 p값을 유의한 차이를 나타내는 것으로 고려하였다.
연구 제6 일에, 비히클로 처리한 동물의 88%는 관절염의 임상 징후를 나타내었다. 연구 마지막에, 이 값은 75%로 감소되었다. 관절염의 임상 징후를 나타내고 20 mg/kg의 용량으로 화합물 124로 처리한 동물의 백분율은 연구 제6 일에 78%로부터 연구 제18 일에 22%로 감소되었다. 관절염의 임상 징후를 나타내고 40 mg/kg의 용량으로 화합물 124로 처리한 동물의 백분율은 연구 제6 일에 88%로부터 연구 제18 일에 13%로 감소되었다.
도 2는 연구일의 함수로서 류마티스 관절염의 CAIA 마우스 모델에서 모든 발에 대한 평균 임상 스코어 그래프이다. 도 1은 화합물 124에 의한 처리는 비히클 처리에 비해 연구에서 마우스의 관절염 스코어를 감소시켰다는 것을 나타낸다.
결론에서, 20 mg/kg 또는 40 mg/kg 화합물 124에 의한 처리는 질환을 발현시키는 동물의 수뿐만 아니라 이 연구에서 동물의 관절염 스코어를 감소시였다.
실시예 4. 이종이식 모델
화합물 124 및 화합물 149를 마우스의 몇몇 이종이식편 모델에서 평가하였다.
화합물 124 및 화합물 149의 종양학적 영향을 CB-17 SCID 마우스에서 MDA-MB-468 (삼중 음성 유방암) 이종이식편 모델을 이용하여 평가하였다. MDA-MB-468(ATCC # HTB-102) 유방 선암종 세포를 ATCC로부터 얻었다. 이들 세포를 10% 소태아 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신 및 2mM L-글루타민으로 보충한 고글루코스 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 1:4의 비로 희석에 의해 계대배양시켰다. MDA-MB-468 세포를 트립신처리에 의해 채취하고 나서, 혈구계를 이용하여 계수화하였다. 세포를 4 x 108 개 세포/mL의 농도로 PBS에서 재현탁시켰다. 세포를 얼음에 두고 나서, 동일한 용적의 매트리겔(Matrigel)(BD 바이오사이언시스 CB-40234)과 혼합하였다. 스물두 마리(22) CB-17 SCID 마우스에 4 x 107 개 MDA-MB-468 세포로 왼쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 약 100 mm3의 평균 용적에 도달되었을 때, 처리를 개시하였다. 평균 종양 용적이 각각의 그룹에서 약 100 mm3가 되도록 마우스를 비히클에 대해 여덟 마리(8) 마우스 그리고 각각의 처리군(화합물 124 및 화합물 149 처리군)에 대해 일곱 마리(7) 마우스의 세(3) 그룹에 할당하였다. 마우스를 비히클, 화합물 124 또는 화합물 149로 처리하였다. 화합물 124(10 mg/kg) 및 화합물 149(10 mg/kg)를 1 주일에 매일 1 회 경구로(PO) 제공하였다. 동물의 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일 및 금요일에 측정하였다.
도 3a는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이며, 평균 종양 용적은 MDA-MB-468 이종이식편을 보유하고 비히클로 처리한 마우스에 비해 MDA-MB-468 이종이식편을 보유하고 화합물 124 또는 화합물 149로 처리한 마우스에서 감소되었다는 것을 나타낸다.
다른 연구일에, 종양 성장에 대한 화합물 124의 영향을 SCID 마우스에서의 Z-138 맨틀 세포 림프종 암 이종이식편 모델을 이용하여 시험하였다. Z-138(ATCC # CRL-3001) 맨틀 세포 림프종 세포를 ATCC로부터 얻었다. 이들 세포를 10% 말 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 및 2 mM L-글루타민으로 보충한 IMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 1:5 내지 1:10의 비로 희석에 의해 계대배양시켰다. Z-138 세포를 원심분리에 의해 채취하고 나서, 혈구계를 이용하여 계수화하였다. 세포를 2 x 108 개 세포/mL의 농도로 PBS에서 재현탁시켰다. 세포를 얼음에 두고 나서, 동일한 용적의 매트리겔(BD 바이오사이언시스 CB-40234)과 혼합하였다. 이 혼합물을 얼음 상에서 유지하고, 마우스 당 2 x 107 개 세포로 0.2 mL의 용적에서 마우스의 왼쪽 옆구리에 주사하였다. 삼십이 마리(32) CB-17 SCID 마우스를 2 x 107 개의 Z-138 세포로 왼쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 125.2 mm3의 평균 용적에 도달되었을 때, 처리를 개시하였다. 평균 종양 용적이 각각의 그룹에서 106.5 mm3 내지 138.8 mm3의 범위 내가 되도록 마우스를 여덟 마리(8) 마우스의 네(4) 그룹에 할당하였다. 마우스를 비히클, 치료표준/양성 대조군 약물(사이클로포스파미드) 또는 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)로 처리하였다. 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)를 제1 일에 시작해서 매일 경구(PO)로 제공하였다. 동물 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일 및 금요일에 측정하였다.
도 3b는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이며, 평균 종양 용적은 Z-138 이종이식편을 보유하고 비히클로 처리한 마우스에 비해 Z-138 이종이식편을 보유하고 화합물 124로 처리한 마우스에서 감소되었다는 것을 나타낸다. 화합물 124의 15 mg/kg 용량으로부터 얻은 결과를 특히 사이클로포스파미드를 이용하여 얻은 결과와 바람직하게 비교하였다.
또 다른 연구에서, 종양 성장에 대한 화합물 124의 효과를 SCID 마우스에서 Hep3B 간세포암종 이종이식편 모델을 이용하여 평가하였다. Hep 3B 세포(ATCC# HTB- 8064) 간세포암종 세포를 ATCC로부터 얻었다. 이들 세포를 10% 소태아 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충한 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 1:4의 비로 희석에 의해 계대배양시켰다. Hep3B 세포를 원심분리에 의해 채취하고 나서, 혈구계를 이용하여 계수화하였다. 세포를 5 x 107 개 세포/mL의 농도로 PBS에서 재현탁시켰다. 세포를 얼음에 두고 나서, 동일한 용적의 매트리겔(Matrigel™)(BD 바이오사이언시스 CB-40234)과 혼합하였다. 이 혼합물을 얼음 상에서 유지하고, 마우스 당 5 x 106 개 세포로 0.2 mL의 용적에서 마우스의 왼쪽 옆구리에 주사하였다. 삼십이 마리(32) SCID 마우스를 5 x 106 개 Hep 3B 세포로 왼쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 103.7 mm3의 평균 용적에 도달되었을 때, 처리를 개시하였다(표준 편차 ± 30 mm3, 범위 17 mm3 내지 183 mm3). 평균 종양 용적이 각각의 그룹에서 95 mm3 내지 104 mm3의 범위 내가 되도록 마우스를 여덟 마리(8) 마우스의 네(4) 그룹에 할당하였다. 마우스를 비히클, 치료표준 대조군(독소루비신) 또는 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)로 처리하였다. 독소루비신(IP로 제공)을 제외하고, 모든 화합물을 경구 위관영양법으로 제공하였다. 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)를 매일 경구(PO)로 제공하였다. 동물 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일 및 금요일에 측정하였다.
도 3c는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이며, 평균 종양 용적은 Hep 3B 이종이식편을 보유하고 비히클로 처리한 마우스에 비해 Hep 3B 이종이식편을 보유하고 화합물 124로 처리한 마우스에서 감소되었다는 것을 나타낸다. 화합물 124, 특히 화합물 124의 15 mg/kg 용량에 의한 처리로부터 얻은 결과를 특히 독소루비신을 이용하여 얻은 결과와 바람직하게 비교하였다.
다른 연구에서, 종양 성장에 대한 화합물 124의 효과를 SCID 마우스에서 COLO 205 결장직장 암종 이종이식편 모델을 이용하여 평가하였다. COLO 205(CCL-222) 결장직장 암 세포를 ATCC로부터 얻었다. 이들 세포를 10% 소태아 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충한 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. 유동 세포를 새로운 플라스크에 옮기고, 1:4의 비로 계대배양하기 전에 부착 세포를 트립신 처리함으로써 세포를 계대배양시켰다. COLO 205 세포를 원심분리에 의해 채취하고 나서, 혈구계를 이용하여 계수화하였다. 세포를 5 x 107 개 세포/mL의 농도로 PBS에서 재현탁시켰다. 세포를 얼음에 두고 나서, 동일한 용적의 매트리겔(Matrigel™)(BD 바이오사이언시스 CB-40234)과 혼합하였다. 이 혼합물을 얼음 상에서 유지하고, 마우스 당 5 x 106 개 세포로 0.2 mL의 용적에서 마우스의 왼쪽 옆구리에 주사하였다. 삼십이 마리(32) SCID 마우스를 5 x 106 개의 COLO 205 세포로 왼쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 103.7 mm3의 평균 용적에 도달되었을 때, 처리를 개시하였다(표준 편차 ± 30 mm3, 범위 17 mm3 내지 183 mm3). 평균 종양 용적이 각각의 그룹에서 95 mm3 내지 104 mm3의 범위 내가 되도록 마우스를 여덟 마리(8) 마우스의 네(4) 그룹에 할당하였다. 마우스를 비히클, 치료표준 대조군(5-FU, 5-플루오로유라실) 또는 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)로 처리하였다. 5-FU(제1 일 및 제3 일에 IP로 제공)를 제외하고, 모든 화합물을 경구 위관영양법으로 제공하였다. 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)를 매일 경구(PO)로 제공하였다. 동물 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일 및 금요일에 측정하였다.
도 3d는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이며, 평균 종양 용적은 COLO 205 이종이식편을 보유하고 비히클로 처리한 마우스에 비해 COLO 205 이종이식편을 보유하고 화합물 124로 처리한 마우스에서 감소되었다는 것을 나타낸다. 화합물 124, 특히 화합물 124의 15 mg/kg 용량에 의한 처리로부터 얻은 결과를 특히 5-FU를 이용하여 얻은 결과와 바람직하게 비교하였다.
다른 연구에서, 종양 성장에 대한 화합물 124의 효과를 SCID 마우스에서 MOLT 4 급성 림프구성 백혈병 이종이식편 모델을 이용하여 평가하였다. MOLT 4 (CRL-1582) 급성 림프구성 백혈병 세포를 ATCC로부터 얻었다. 이들 세포를 10% 소태아 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충한 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. 유동 세포를 새로운 플라스크에 옮기고, 1:4의 비로 계대배양하기 전에 부착 세포를 트립신 처리함으로써 세포를 계대배양시켰다. MOLT 4 세포를 원심분리에 의해 채취하고 나서, 혈구계를 이용하여 계수화하였다. 세포를 5 x 107 개 세포/mL의 농도로 PBS에서 재현탁시켰다. 세포를 얼음에 두고 나서, 동일한 용적의 매트리겔(Matrigel™)(BD 바이오사이언시스 CB-40234)과 혼합하였다. 이 혼합물을 얼음 상에서 유지하고, 마우스 당 5 x 106 개 세포로 0.2 mL의 용적에서 마우스의 왼쪽 옆구리에 주사하였다. 삼십이 마리(32) SCID 마우스를 5 x 10 6개의 MOLT 4 세포로 왼쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 종양이 106.5 mm3의 평균 용적에 도달되었을 때, 처리를 개시하였다(표준 편차 ± 33.9 mm3, CV 31.9%, 범위 43 mm3 내지 181 mm3). 평균 종양 용적이 각각의 그룹에서 102 mm3 내지 111 mm3의 범위 내가 되도록 마우스를 여덟 마리(8) 마우스의 네(4) 그룹(한 그룹은 5 마리, 한 그룹은 4 마리)에 할당하였다. 마우스를 비히클, 치료표준 대조군(독소루비신 5 mg/kg IP 제1 일 및 제15 일) 또는 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)로 처리하였다. 독소루비신(IP로 제공)을 제외하고, 모든 화합물을 경구 위관영양법으로 제공하였다. 화합물 124(5 mg/kg 또는 15 mg/kg)를 매일 경구(PO)로 제공하였다. 동물 체중 및 상태를 매일 기록하였고, 종양을 월요일, 수요일 및 금요일에 측정하였다.
도 3e는 시간의 함수로서 평균 종양 용적의 그래프이며, 평균 종양 용적은 MOLT 4 이종이식편을 보유하고 비히클로 처리한 마우스에 비해 MOLT 4 이종이식편을 보유하고 화합물 124로 처리한 마우스에서 감소되었다는 것을 나타낸다.
실시예 5. 교모세포종
세포(U87MG 및 U251MG)를 분리시키고 1x105 개 세포/mL에서 재현탁시켰다. 5,000 개 세포를 현적 플레이트(3D 바이오매트릭스(Biomatrix) 카탈로그 번호: HDP1096)에 장입시키고 나서, 5 일 동안 인큐베이션시켜(37℃; 5% CO2) 회전타원체를 형성하였다. 300 μL의 매트릭스겔(코닝 매트리겔(Corning Matrigel) 카탈로그 번호 354234; 로트 번호 3330622)을 24 웰 플레이트에서 웰 마다 플레이팅시키고 나서, 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 현적 플레이트로부터 스페로이드를 제거하고 나서, 매트리겔(MATRIGEL)TM에 파종하였다(1 스페로이드/웰). 스페로이드를 15 분 동안 인큐베이션시키고, 이어서 460 μL 배지를 첨가하였다. 밤새 스페로이드의 인큐베이션 후에, 1 μM 화합물 124를 최종 용적 1 mL/웰에 첨가하였다. 플레이트를 40X 및 20X 위상차 현미경을 이용하여 몇몇 시점에 분석하였고, 스페로이드의 사진을 촬영하였다.
도 4는 U87MG 및 U251MG 대조군 스페로이드, 및 1 μM 화합물 124로 처리한 U87MG 및 U251MG 스페로이드의 영상이며, 2 개의 교모세포종 세포주에 대한 화합물 124에 의한 처리 효과를 나타낸다. 화합물 124(1 μM)로 처리한 U87MG 스페로이드는 구체 밖의 임의의 퍼짐 또는 세포 성장 없이, 대조군에 비해 세포성장의 상당한 감소를 입증하였다. 화합물 124로 처리한 U251 스페로이드에서, 그러나, 대조군에 비해 세포 성장의 상당한 감소에 추가적으로, 구체 밖의 임의의 세포 성장의 완전한 제거에 의한 스페로이드의 수축을 주목하였다. 현미경 분석에 기반하여, 이들 세포의 완전한 파괴를 관찰하였다.
참고문헌
Figure 112016004112740-pct00114
Figure 112016004112740-pct00115
Figure 112016004112740-pct00116
Figure 112016004112740-pct00117
본 명세서에 인용한 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시 내용은 전체가 참고로 포함된다.
본 발명을 특히 이의 예시적 구현예와 관련하여 나타내고 기재하였지만, 첨구하는 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 형태 및 상세한 설명의 다양한 변화가 만들어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (46)

  1. 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IV]
    Figure 112019062360225-pct00119

    상기 식에서,
    R2는 5개 내지 15개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴 및 6개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고,
    여기서, R2 기 상의 임의의 치환체는 할로겐, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, 하이드록실, 아미노, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 설프하이드릴, 사이아노, C6 아릴 및 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 임의로 치환된 5개 내지 15개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 원 내지 6 원 헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피롤릴, 푸란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6 원 헤테로아릴인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, C1-C4 알킬, -CF3, 아미노 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019062360225-pct00211
    ,
    Figure 112019062360225-pct00139
    ,
    Figure 112019062360225-pct00140
    ,
    Figure 112019062360225-pct00141
    ,
    Figure 112019062360225-pct00142
    ,
    Figure 112019062360225-pct00143
    ,
    Figure 112019062360225-pct00144
    ,
    Figure 112019062360225-pct00145
    ,
    Figure 112019062360225-pct00146
    ,
    Figure 112019062360225-pct00147
    ,
    Figure 112019062360225-pct00148
    ,
    Figure 112019062360225-pct00149
    ,
    Figure 112019062360225-pct00150
    ,
    Figure 112019062360225-pct00151
    ,
    Figure 112019062360225-pct00152
    ,
    Figure 112019062360225-pct00153
    ,
    Figure 112019062360225-pct00154
    ,
    Figure 112019062360225-pct00155
    ,
    Figure 112019062360225-pct00156
    ,
    Figure 112019062360225-pct00157
    ,
    Figure 112019062360225-pct00158
    ,
    Figure 112019062360225-pct00159
    ,
    Figure 112019062360225-pct00160
    ,
    Figure 112019062360225-pct00161
    ,
    Figure 112019062360225-pct00162
    ,
    Figure 112019062360225-pct00163
    ,
    Figure 112019062360225-pct00164
    ,
    Figure 112019062360225-pct00165
    ,
    Figure 112019062360225-pct00166
    ,
    Figure 112019062360225-pct00167
    ,
    Figure 112019062360225-pct00168
    ,
    Figure 112019062360225-pct00169
    ,
    Figure 112019062360225-pct00170
    및
    Figure 112019062360225-pct00171
    .
  10. 제9항에 있어서,
    Figure 112019062360225-pct00172
    ,
    Figure 112019062360225-pct00173
    ,
    Figure 112019062360225-pct00174
    ,
    Figure 112019062360225-pct00175
    ,
    Figure 112019062360225-pct00176
    ,
    Figure 112019062360225-pct00177
    ,
    Figure 112019062360225-pct00178
    ,
    Figure 112019062360225-pct00179
    ,
    Figure 112019062360225-pct00180
    ,
    Figure 112019062360225-pct00181
    ,
    Figure 112019062360225-pct00182
    ,
    Figure 112019062360225-pct00183
    ,
    Figure 112019062360225-pct00184
    ,
    Figure 112019062360225-pct00185
    ,
    Figure 112019062360225-pct00186
    ,
    Figure 112019062360225-pct00187
    ,
    Figure 112019062360225-pct00188
    ,
    Figure 112019062360225-pct00189
    ,
    Figure 112019062360225-pct00190
    ,
    Figure 112019062360225-pct00191
    ,
    Figure 112019062360225-pct00192
    ,
    Figure 112019062360225-pct00193
    ,
    Figure 112019062360225-pct00194
    ,
    Figure 112019062360225-pct00195
    ,
    Figure 112019062360225-pct00196
    ,
    Figure 112019062360225-pct00197
    ,
    Figure 112019062360225-pct00198
    및
    Figure 112019062360225-pct00199
    로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 외향고리 이중결합은 트랜스 입체배치인, 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    Figure 112019062360225-pct00200
    ,
    Figure 112019062360225-pct00201
    ,
    Figure 112019062360225-pct00202
    ,
    Figure 112019062360225-pct00203
    ,
    Figure 112019062360225-pct00204
    및
    Figure 112019062360225-pct00205
    로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 외향고리 이중결합은 시스 입체배치인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수 형성이상 증후군, 유방암, 자궁경부 암종, 결장직장암, 고환암, 간장밖 담관 암(extrahepatic bile duct carcinoma), 신경교종, 간암, 폐암, 중피종, 신경아세포종, 난소암, 골육종, 전립선암, 췌장암, 신장암, 음경암, 및 비인두암으로부터 선택되는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제12항에 있어서, 상기 장애는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 유방암, 자궁경부 암종, 결장직장암, 배아암종(embryonal carcinoma), 간장밖 담관 암, 신경교종, 간세포암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암종, 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 다발성 골수종, 중피종, 신경아세포종, 난소암, 췌장 선암종, 및 췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma)으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 상기 장애는 맨틀 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 및 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 상기 장애는 골육종, 삼중 음성 유방암, 맨틀 세포 림프종, 간세포암, 결장직장암, 급성 림프구성 백혈병 및 신경교종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 상기 장애는 백혈병인 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 백혈병은 모발세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  22. 제12항에 있어서, 상기 장애는 비호지킨 B-세포 림프종인 약제학적 조성물.
  23. 제12항에 있어서, 상기 림프종은 피부 T-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종 및 소포성 림프종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 제12항에 있어서, 상기 장애는 전립선암, 유방암, 간암, 결장직장암, 췌장암, 신장암 및 난소암으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  26. 제17항에 있어서, 상기 장애는 다발성 골수종인 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112019062360225-pct00206
    .
  28. 제17항에 있어서, 상기 장애는 결장직장암인 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112019062360225-pct00207
    .
  30. 제12항에 있어서, 상기 장애는 전립선암인 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112019062360225-pct00208
    .
  32. 제12항에 있어서, 상기 장애는 골수 형성이상 증후군인 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112019062360225-pct00209
    .
  34. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 경구로 투여되는 약제학적 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019062360225-pct00210
    .
  36. 제12항에 있어서, 상기 장애가 음경암 또는 비인두암인, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식으로 나타나는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112021036826529-pct00212
    .
  38. 제12항에 있어서, 상기 장애가 비인두암인, 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 치료적 유효량의 하기 화학식으로 나타나는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112021036826529-pct00213
    .
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
KR1020167001020A 2013-06-21 2014-06-20 핵수송 조절인자 및 이의 용도 KR102322794B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020217035649A KR102545732B1 (ko) 2013-06-21 2014-06-20 핵수송 조절인자 및 이의 용도

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361838172P 2013-06-21 2013-06-21
US61/838,172 2013-06-21
PCT/US2014/043479 WO2014205389A1 (en) 2013-06-21 2014-06-20 Nuclear transport modulators and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217035649A Division KR102545732B1 (ko) 2013-06-21 2014-06-20 핵수송 조절인자 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160029076A KR20160029076A (ko) 2016-03-14
KR102322794B1 true KR102322794B1 (ko) 2021-11-05

Family

ID=51177201

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167001020A KR102322794B1 (ko) 2013-06-21 2014-06-20 핵수송 조절인자 및 이의 용도
KR1020217035649A KR102545732B1 (ko) 2013-06-21 2014-06-20 핵수송 조절인자 및 이의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217035649A KR102545732B1 (ko) 2013-06-21 2014-06-20 핵수송 조절인자 및 이의 용도

Country Status (28)

Country Link
US (4) US9738624B2 (ko)
EP (2) EP3010892B8 (ko)
JP (2) JP6730922B2 (ko)
KR (2) KR102322794B1 (ko)
CN (3) CN110183422B (ko)
AU (4) AU2014284168B2 (ko)
BR (1) BR112015032071B1 (ko)
CA (1) CA2915365C (ko)
CY (1) CY1122730T1 (ko)
DK (2) DK3010892T3 (ko)
EA (1) EA029743B1 (ko)
ES (2) ES2952774T3 (ko)
HK (1) HK1223936A1 (ko)
HR (1) HRP20190524T1 (ko)
HU (1) HUE042800T2 (ko)
IL (2) IL243099B (ko)
LT (1) LT3010892T (ko)
ME (1) ME03421B (ko)
MX (1) MX365939B (ko)
PL (1) PL3010892T3 (ko)
PT (1) PT3010892T (ko)
RS (1) RS58581B1 (ko)
SG (1) SG11201510036TA (ko)
SI (1) SI3010892T1 (ko)
TR (1) TR201904455T4 (ko)
UA (1) UA119238C2 (ko)
WO (1) WO2014205389A1 (ko)
ZA (1) ZA201509015B (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5816635B2 (ja) 2010-03-05 2015-11-18 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核輸送調節剤およびその使用
CN103402359B (zh) 2011-01-17 2016-08-24 卡尔约药物治疗公司 含烯烃核运输调节剂及其用途
EA201490407A1 (ru) 2011-07-29 2014-05-30 Кариофарм Терапевтикс, Инк. Содержащие гидразид модуляторы нуклеарного транспорта и их применения
WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013170068A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
KR102322794B1 (ko) 2013-06-21 2021-11-05 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 핵수송 조절인자 및 이의 용도
CN107072992B (zh) 2014-08-15 2020-03-10 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3512515A1 (en) * 2016-09-16 2019-07-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of systemic mastocytosis
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
KR102556740B1 (ko) 2018-01-10 2023-07-18 엑스더블유파마 리미티드 케타민의 전구약물, 및 이의 조성물 및 용도
WO2019232724A1 (en) * 2018-06-06 2019-12-12 Xw Laboratories, Inc. Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof
US20210315897A1 (en) * 2018-09-07 2021-10-14 Karyopharm Therapeutics Inc. The combination of xpo1 inhibitors and second agents for the treatment of prostate cancer
WO2020092965A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Karyopharm Therapeutics Inc. E2f1 as a biomarker for treatments using xpo1 inhibitors
US11518763B2 (en) 2018-12-05 2022-12-06 Scohia Pharma, Inc. Macrocyclic compound and use thereof
CN111606890A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
WO2021202745A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Treatment of covid-19 with a sine compound
CN113880803A (zh) * 2020-07-03 2022-01-04 上海天慈国际药业有限公司 一种xpo-1抑制剂的制备方法
WO2022089629A1 (zh) * 2020-11-02 2022-05-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和用途
CN112294819B (zh) * 2020-12-03 2021-12-14 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种炎症小体抑制剂及其应用
CN113045550A (zh) * 2021-03-12 2021-06-29 深圳济康医药科技有限公司 一种三氮唑类衍生物及其制备方法和应用
IL308647A (en) 2021-05-20 2024-01-01 Karyopharm Therapeutics Inc Methods for the synthesis of heteroaryl derivatives of triazolyl acrylamides and crystalline forms
CN113248474A (zh) * 2021-05-24 2021-08-13 王能能 五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途
KR20240027792A (ko) 2021-08-13 2024-03-04 엑스더블유파마 리미티드 케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태
WO2023036217A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 南京明德新药研发有限公司 丙烯酰胺类化合物及其应用
CA3235436A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Fei Liu Pyridyl-containing compound
WO2023134629A1 (zh) * 2022-01-12 2023-07-20 上海海雁医药科技有限公司 核转运调节剂及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013019548A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840000529A (ko) 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
CS229934B2 (en) 1981-07-07 1984-07-16 Pfizer Production method subst.indolylacryte acid derivative
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
IL97249A (en) 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
JP3111321B2 (ja) 1990-02-23 2000-11-20 武田薬品工業株式会社 縮合チアゾール化合物
US5541213A (en) 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5468353A (en) 1994-05-05 1995-11-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Mist suppressant for solvent extraction metal electrowinning
CA2205998C (en) 1994-11-23 2002-07-16 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0858457A1 (de) 1995-10-20 1998-08-19 Dr. Karl Thomae GmbH 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP1671966A1 (en) 1996-04-04 2006-06-21 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compounds and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997040009A1 (fr) 1996-04-25 1997-10-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives ethyleniques et agents pesticides
JP4054992B2 (ja) 1996-04-25 2008-03-05 日産化学工業株式会社 エチレン誘導体および有害生物防除剤
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US5994398A (en) 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
JP4416198B2 (ja) 1997-12-19 2010-02-17 武田薬品工業株式会社 アニリド誘導体、その製造法および用途
WO1999050264A1 (fr) 1998-03-30 1999-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de quinazoline
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
AU2001290134A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
JP3795044B2 (ja) 2001-09-14 2006-07-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2004037248A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP4145230B2 (ja) 2002-11-01 2008-09-03 武田薬品工業株式会社 神経障害の予防・治療剤
EP1556032A1 (en) 2002-11-01 2005-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
CA2504941C (en) 2002-11-08 2012-06-26 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
WO2004076418A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US7880009B2 (en) 2004-05-26 2011-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
KR20070050475A (ko) 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
WO2006088246A1 (ja) 2005-02-18 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
AU2006316079B2 (en) 2005-11-15 2012-03-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
JP2007210929A (ja) 2006-02-09 2007-08-23 Sankyo Co Ltd ウレア化合物を含有する医薬
WO2007102580A1 (ja) 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
EP2007720B1 (en) 2006-04-07 2013-12-25 MethylGene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
NZ572268A (en) 2006-04-18 2011-09-30 Nippon Chemiphar Co Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta (ppar)
JP4999923B2 (ja) 2006-06-13 2012-08-15 中国科学院上海薬物研究所 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
KR101410318B1 (ko) 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
EP2090570B1 (en) 2006-09-05 2011-11-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivative
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP2124927A2 (en) 2007-02-26 2009-12-02 Kosan Biosciences Incorporated Carbamate compounds
EP2003118A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Zimtsäurederivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
TW201011003A (en) 2008-08-08 2010-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate HSP90 activity
CN102480969A (zh) 2009-07-09 2012-05-30 科锐医疗有限公司 伤口愈合和瘢痕调制方法
US8518968B2 (en) 2009-12-04 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hydrazone and diacyl hydrazine compounds and methods of use
CN103402359B (zh) 2011-01-17 2016-08-24 卡尔约药物治疗公司 含烯烃核运输调节剂及其用途
WO2013020024A2 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
WO2013170068A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
US20160016916A1 (en) 2013-03-15 2016-01-21 Karyopharm Therapeutics Inc. Exo Olefin-Containing Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
KR102322794B1 (ko) 2013-06-21 2021-11-05 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 핵수송 조절인자 및 이의 용도
US11567063B2 (en) 2013-11-15 2023-01-31 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Methods for assessing cell viability or predicting cell response to a treatment using cell movement
WO2016015597A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof
CN107072992B (zh) 2014-08-15 2020-03-10 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US11034675B2 (en) 2016-01-08 2021-06-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of Selinexor and process for their preparation
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
WO2018129227A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Watson Laboratories Inc. Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation
EP3808742A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Sandoz AG Polymorph of selinexor
WO2021111103A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Bae Systems Plc Light source
US20230391754A1 (en) 2020-10-21 2023-12-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Crystalline form of selinexor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013019548A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014284168B2 (en) 2018-10-25
MX365939B (es) 2019-06-19
US20180155317A1 (en) 2018-06-07
IL261612A (en) 2018-10-31
US20160152596A1 (en) 2016-06-02
WO2014205389A8 (en) 2015-04-02
EA029743B1 (ru) 2018-05-31
BR112015032071B1 (pt) 2022-06-14
HUE042800T2 (hu) 2019-07-29
EP3010892B1 (en) 2018-12-26
JP2016522266A (ja) 2016-07-28
KR102545732B1 (ko) 2023-06-20
BR112015032071A2 (pt) 2017-07-25
CN105339358B (zh) 2019-06-04
SI3010892T1 (sl) 2019-05-31
ZA201509015B (en) 2018-07-25
CY1122730T1 (el) 2021-03-12
EA201690044A1 (ru) 2016-05-31
RS58581B1 (sr) 2019-05-31
ES2952774T3 (es) 2023-11-06
CA2915365A1 (en) 2014-12-24
HK1223936A1 (zh) 2017-08-11
US10407405B2 (en) 2019-09-10
AU2020277088A1 (en) 2020-12-24
IL243099A0 (en) 2016-02-01
LT3010892T (lt) 2019-04-10
UA119238C2 (uk) 2019-05-27
EP3010892A1 (en) 2016-04-27
ME03421B (me) 2020-01-20
AU2022283662A1 (en) 2023-02-02
DK3492455T3 (da) 2023-08-14
EP3010892B8 (en) 2019-05-22
IL243099B (en) 2020-09-30
AU2020277088B2 (en) 2022-09-08
HRP20190524T1 (hr) 2019-05-17
ES2724275T3 (es) 2019-09-09
EP3492455A1 (en) 2019-06-05
JP7061161B2 (ja) 2022-04-27
US11124493B2 (en) 2021-09-21
WO2014205389A1 (en) 2014-12-24
US9738624B2 (en) 2017-08-22
NZ714931A (en) 2021-02-26
SG11201510036TA (en) 2016-01-28
KR20160029076A (ko) 2016-03-14
PT3010892T (pt) 2019-04-12
AU2019200147A1 (en) 2019-01-31
CN110183422B (zh) 2023-07-14
TR201904455T4 (tr) 2019-04-22
US20200199099A1 (en) 2020-06-25
CN105339358A (zh) 2016-02-17
CN110386919B (zh) 2023-07-14
EP3492455B1 (en) 2023-05-17
CN110183422A (zh) 2019-08-30
US20220177445A1 (en) 2022-06-09
US11945794B2 (en) 2024-04-02
PL3010892T3 (pl) 2019-07-31
KR20210137223A (ko) 2021-11-17
AU2014284168A1 (en) 2015-12-24
JP2020172527A (ja) 2020-10-22
DK3010892T3 (en) 2019-04-15
MX2015016983A (es) 2016-07-21
CA2915365C (en) 2022-08-16
JP6730922B2 (ja) 2020-07-29
CN110386919A (zh) 2019-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102322794B1 (ko) 핵수송 조절인자 및 이의 용도
JP2018012715A (ja) 核内輸送調節因子およびその使用
US10709706B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014205393A1 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397633A1 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014152263A1 (en) Exo olefin-containing nuclear transport modulators and uses thereof
BALOGLU et al. Patent 2915365 Summary
NZ714931B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant