RS58581B1 - 1,2,4-triazoli kao modulatori jedarnog transporta i njihova primena - Google Patents

1,2,4-triazoli kao modulatori jedarnog transporta i njihova primena

Info

Publication number
RS58581B1
RS58581B1 RS20190400A RSP20190400A RS58581B1 RS 58581 B1 RS58581 B1 RS 58581B1 RS 20190400 A RS20190400 A RS 20190400A RS P20190400 A RSP20190400 A RS P20190400A RS 58581 B1 RS58581 B1 RS 58581B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
trifluoromethyl
bis
phenyl
triazol
Prior art date
Application number
RS20190400A
Other languages
English (en)
Inventor
Erkan Baloglu
Sharon Shacham
Dilara Mccauley
Trinayan Kashyap
William Senapedis
Yosef Landesman
Gali Golan
Ori Kalid
Sharon Shechter
Original Assignee
Karyopharm Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karyopharm Therapeutics Inc filed Critical Karyopharm Therapeutics Inc
Publication of RS58581B1 publication Critical patent/RS58581B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
SLIČNA APLIKACIJA
[0001] Ova aplikacija zahteva korist od U.S. provizorne aplikacije br. 61/838,172, koja je podnesena 21. juna 2013.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Ćelije iz većine ljudskih čvrstih i hematoloških malignih tumora pokazuju abnormalnu ćelijsku lokalizaciju raznih onkogenih belančevina, tumor-supresorskih belančevina, i regulatora ćelijskog ciklusa (Cronshaw et al, 2004, Falini et al 2006). Na primer, određene p53-mutacije uzrokuju lokalizaciju u citoplazmu umesto u jedro. To rezultuje gubitkom normalne regulacije rasta, unatoč netaknute tumor-supresorske funkcije. U drugim tumorima, divlji-tip p53 je zarobljen u citoplazmi ili se brzo razgradi, koje opet dovodi do gubitka njegove supresorske funkcije. Obnavljanje odgovarajuće jedarne lokalizacije funkcionalne p53-belančevine može da normalizuje neke karakteristike neoplastičnih ćelija (Cai et al, 2008; Hoshino et al 2008; Lain et al 1999a; Lain et al 1999b; Smart et al 1999), može da obnovi osetljivost tumorskih ćelija na agense koji oštećuju DNA (Cai et al, 2008), i može da dovede do regresije uspostavljenih tumora (Sharpless & DePinho 2007, Xue et al, 2007). Slični podaci su dobiveni i kod drugih tumor-supresorskih belančevina poput forkhead-belančevine (Turner & Sullivan 2008) i c-Abl (Vignari & Wang 2001). Osim toga, abnormalna lokalizacija nekoliko tumor-supresorskih belančevina i belančevina koje regulišu rast je možda odgovorna za patogenezu autoimunih bolesti (Davis 2007, Nakahara 2009). Inhibicija CRM1 može da obezbedi naročito interesantne primene kod familijarnih tumorskih sindroma (na primer, Li-Fraumeni-ev sindrom usled gubitka jednog p53-alela, tumorskih sindroma povezanih sa BRCA1 ili 2), pri čemu su specifične tumor-supresorske belančevine (TSP) deletirane ili disfunkcionalne i gde povećanje nivoa TSP uz pomoć sistemskog (ili lokalnog) administriranja inhibitora CRM1 može da pomogne da se obnovi normalna tumor-supresorska funkcija.
[0003] Specifične belančevine i RNA izlaze i ulaze u jedro uz pomoć specijalizovanih transportnih molekula, koji su klasifikovani kao importini ukoliko transportuju molekule u jedro, a eksportini ukoliko transportuju molekule iz jedra (Terry et al, 2007; Sorokin et al 2007). Belančevine koje se transportuju u ili iz jedra sadrže jedarne import/lokalizacione (NLS) ili eksport (NES) sekvence koje im omogućavaju da reaguju sa relevantnim transporterima. Belančevina Chromosomal Region Maintenance 1 (Crm1), koja je takođe nazvana eksportin-1 ili Xpo1, je glavni eksportin.
[0004] Prekomerna ekspresija Crm1 je primećena u nekoliko tumora, uključujući ljudski rak jajnika (Noske et al, 2008), rak vrata materice (van der Watt et al, 2009), rak pankreasa (Huang et al, 2009), hepatocelularni karcinom (Pascale et al, 2005) i osteosarkom (Yao et al, 2009) pri čemu je nezavisno korelisana sa slabim kliničkim izgledima kod ovih tipova tumora.
[0005] Inhibicija Crm1 blokira egzodus tumor-supresorskih belančevina i/ili regulatora rasta poput p53, c-Abl, p21, p27, pRB, BRCA1, IkB, ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP, KLF5, HDAC4, HDAC5 ili forkhead-belančevine (na primer, FOKSO3a) iz jedra pri čemu su pomenute belančevine povezane sa genskom ekspresijom, ćelijskom proliferacijom, angiogenezom i epigenetikom. Za inhibitore Crm1 je pokazano da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama čak i u prisutnosti aktivirajućeg onkogena ili signala koji stimulišu rast, uz istovremenu zaštitu normalnih (ne-transformiranih) ćelija. Najveći broj studija inhibicije Crm1 primenjuju prirodni inhibitor Crm1, Leptomicin B (LMB). Sam LMB je visoko toksičan za neoplastične ćelije, ali ga organizam slabo toleriše uz izraženu gastrointestinalnu toksičnost kod životinja (Roberts et al, 1986) i ljudi (Newlands et al, 1996). Derivatizacija LMB sa ciljem da se poboljšaju njegove lekovite karakteristike daje jedinjenja koja zadržavaju anti-tumorsku aktivnost i su bolje tolerisana u životinjskim tumorskim modelima (Yang et al, 2007, Yang et al, 2008, Mutka et al, 2009). Prema tome, inhibitori jedarnog eksporta mogu da poseduju korisne efekte primenjive kod neoplastičnih i drugih proliferativnih poremećaja. Do sada, međutim, nisu poznati mali-molekuli, inhibitori Crm1 slični leku namenjeni za primenu in vitro i in vivo.
[0006] Osim tumor-supresorskih belančevina, Crm1 takođe eksportira nekoliko ključnih belančevina koje su uključene u mnoge upalne procese. To uključuje IkB, NF-kB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOKSO, FOXP i druge. Porodica transkripcionih aktivatora tipa jedarnog faktora kapa B (NF-kB/rel), imenovana po otkriću da uzrokuje ekspresiju imunoglobulinskog kapa-gena, reguliše ekspresiju mRNA brojnih gena uključenih u zapaljenju, proliferaciji, imunosti i ćelijskom preživljenju. U bazalnim uslovima, proteinski inhibitor NF-kB, nazvan IkB, se veže na NF-kB u jedru, a kompleks IkB-NF-kB uzrokuje da transkripciona funkcija NF-kB bude neaktivna. Kao odgovor na upalne stimulanse, IkB disocira sa IkB-NF-kB-kompleksa, koje oslobađa NF-kB i otklanja blokadu njegove potentne transkripcione aktivnosti. Mnogi signali koji aktivišu NF-kB čine to preko ciljanja IkB za proteolizu (fosforilacija IkB ga čini "označenim" za ubikvitinaciju, a tada i za proteolizu). Jedarni IkBa-NF-kB-kompleks može da bude eksportovan u citoplazmu uz pomoć Crm1 gde disocira nakon čega NF-kB može da bude ponovo aktivisan. Ubikvitinirani IkB može takođe da disocira sa NF-kB-kompleksa, obnavljajući transkripcionu aktivnost NF-kB. Inhibicija eksporta indukovanog sa Crm1 u ljudskim neutrofilima i ćelijama sličnim makrofagima (U937) uz pomoć LMB ne samo da rezultuje akumulacijom transkripciono-neaktivnog jedarnog IkBa-NF-kB-kompleksa već, takođe, sprečava inicijalno aktivisanje NF-kB čak i nakon ćelijske stimulacije (Ghosh 2008, Huang 2000). U drugoj studiji, tretman sa LMB je inhibirao IL-1βindukovano vezanje NF-kB na DNA (prvi korak u NF-kB transkripcionom aktivisanju), IL-8 ekspresiju i interćelijsku ekspresiju adhezijskog molekula u pulmonalnim mikrovaskularnim endotelnim ćelijama (Walsh 2008). COMMD1 je drugi jedarni inhibitor transkripcione aktivnosti NF-kB i hypoxia-inducible factor 1 (HIF1). Blokiranje jedarnog eksporta COMMD1 uz pomoć inhibiranja Crm1 rezultuje povećanom inhibicijom transkripcione aktivnosti NF-kB i HIF1 (Muller 2009).
[0007] Crm1 takođe posreduje transport preko Retinoid X receptora α (RXRα). RXRα je visoko eksprimiran u jetri i igra centralnu ulogu u regulisanju žučne kiseline, holesterola, masne kiseline, steroida i metabolizma i homeostaze ksenobiotika. Kod upale jetra, jedarni nivoi RXRα se značajno smanjuju uglavnom zbog upalom-posredovanog jedarnog eksporta RXRα uz pomoć Crm1. Lep B može da spreči IL-1β-indukovano citoplazmatsko povećanje nivoa RXRα u ćelijama dobivenim iz ljudske jetre (Zimmerman 2006).
[0008] Uloga Crm1-posredovanog jedarnog eksporta kod NF-kB, HIF-1 i RXRα signaliziranja sugeriše da blokiranje jedarnog eksporta može potencijalno da bude korisno u mnogim upalnim procesima povezanim sa mnogim tkivima i organima uključujući vaskulaturu (vaskulitis, arteritis, polimyalgia rheumatic, ateroskleroza), dermatološka stanja (vidi iznad), reumatološka stanja (reumatoidni i slični artritis, psorijazni artritis, spondiloarteropatije, kristalne arteropatije, sistemski lupus erythematosus, bolest mešanog vezivnog tkiva, sindromi miozitisa, dermatomiozitis, miozitis s inkluzionim telašcima, bolest nediferenciranog vezivnog tkiva, Sjogren-ov sindrom, skleroderma i sindromi koji se preklapaju, itd.).
[0009] Inhibicija CRM1 utiče na gensku ekspresiju uz pomoć inhibiranja/aktivisanja serija transkripcionih faktora poput ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP
[0010] Inhibicija Crm1 poseduje potencijalne terapeutske mogućnosti povezane sa brojnim dermatološkim sindromima uključujući upalne dermatoze (atopija, alergijski dermatitis, hemijski dermatitis, psorijaza), opekline od sunca (ultraljubičasto/UV-opekline), i infekcije. Inhibicija CRM1, nabolje ispitivana sa LMB, je pokazala minimalne efekte na normalnim keratinocitima, a uspostavila je anti-upalnu aktivnost u keratinocitima koji su bili podvrgnuti UV-u, TNFa, ili drugim upalnim stimulusima (Kobayashi & Shinkai 2005, Kannan & Jaiswal 2006). Inhibicija Crm1 takođe pozitivno reguliše aktivnost NRF2 (nuclear factor erythroidrelated factor 2), koje štiti keratinocite (Schafer et al, 2010, Kannan & Jaiswal 2006) i druge tipove ćelija (Wang et al, 2009) od oksidativnog oštećenja. LMB indukuje apoptozu u keratinocitima koji su inficirani sa onkogenim sojevima ljudskog papilomavirus-a (HPV) poput HPV16, ali ne i u zdravim keratinocitima (Jolly et al, 2009).
[0011] Crm1 takođe posreduje transport ključnih neurozaštitnih belančevina koje može da bude korisno kod neurodegenerativnih bolesti uključujući Parkinson-ovu bolest (PD), Alzheimer-ovu bolest, i amiotrofnu lateralnu sklerozu. Na primer, (1) nametanjem zadržavanja ključnih neurozaštitnih regulatora poput NRF2 (Wang 2009), FOKSA2 (Kittappa et al, 2007), lokalizovanjem u neuronske ćelije i/ili uz pomoć (2) inhibiranja transkripcione aktivnosti NFκB uz pomoć zadržavanja IκB u jedru glija-ćelija, inhibicija Crm1 može da uspori ili spreći smrt nervnih ćelija koja je uobičajena kod ovih poremećaja. Takođe postoji nalaz koji povezuje abnormalnu proliferaciju glija-ćelija sa abnormalnostima u nivoima CRM1 ili funkciji CR1 (Shen 2008).
[0012] Intaktni jedarni eksport, primarno posredovan preko CRM1, je takođe potreban za neometano sazrevanje mnogih virusa. Virusi kod kojih je impliciran jedarni eksport, i/ili sam CRM1, su pogođeni u njihovom životnom ciklusu, a to uključuje virus humane imunodeficijencije (HIV), adenovirus, simian-retrovirus tipa 1, virus Borna-bolesti, virus influence (uobičajeni sojevi kao i H1N1 i ptičji H5N1 sojevi), virusi hepatitisa B (HBV) i C (HCV), human papilomavirus (HPV), respiratorni sincitijalni virus (RSV), Dengue-virus, koronavirus snažnog akutnog respiratornog sindroma, virus žute groznice, virus zapadnog Nila, virus herpes simplex (HSV), citomegalovirus (CMV), i poliomavirus Merkel-ovih ćelija (MCV). (Bhuvanakantham 2010, Cohen 2010, Whittaker 1998). Pretpostavlja se da će se u bliskoj budućnosti otkriti dodatne virusne infekcije koje zavise o intaktnom jedarnom eksportu.
[0013] HIV-1 Rev belančevina, koja saobraća kroz jedarce i se prenosi između jedra i citoplazme, olakšava eksport ne-splajsovanih i pojedinačno-splajsovanih HIV-transkripata koji sadrže RNA za Rev Response Elements (RRE) uz pomoć CRM1-eksporta. Inhibicija Revposredovanog RNA transporta uz pomoć inhibitora CRM1 poput LepB ili PKF050-638 može da zaustavi transkripcioni proces HIV-1, da inhibira proizvodnju novih HIV-1 viriona, pa prema tome i da smanji nivoe HIV-1 (Pollard 1998, Daelemans 2002).
[0014] Dengue-virus (DENV) je uzročni agens uobičajene virusne bolesti koja se prenosi artopodima, dengue-groznice (DF), i njegove snažnije i potencijalno smrtonosne denguehemoragične groznice (DHF). DHF se čini da je posledica prekomernog upalnog odgovora na DENV. NS5 je najveća i najkonzerviranija belančevina DENV. CRM1 reguliše transport NS5 iz jedra u citoplazmu, pri čemu je posredovan najveći deo NS5 funkcija. Inhibicija CRM1-posredovanog eksporta NS5 rezultuje promenom kinetike virusne proizvodnje i smanjuje indukovanje upalnog hemokin interleukina-8 (IL-8), koje otvara novu aveniju za tretman bolesti uzrokovanih sa DENV i drugim medicinski važnih flavivirusima uključujući virusa Hepatitisa C (Rawlinson 2009).
[0015] Druge belančevine koje mogu da se vežu na virusno-kodirane RNA, koje koriste CRM1 da izađu iz jedra, uključuje tegument-belančevinu iz HSV tipa 1 (VP13/14, ili hUL47), humanu CMV-belančevinu pp65, ORF 3b belančevine iz SARS koronavirusa, i belančevinu iz RSV-matrice (M) (Williams 2008, Sanchez 2007, Freundt 2009, Ghildyal 2009).
[0016] Interesantno, mnogi od pomenutih virusa su povezani sa specifičnim tipovima ljudskih tumora uključujući hepatocelularni karcinom (HCC) usled hronične infekcije sa HBV ili HCV, rak vrata materice usled HPV, i karcinom Merkel-ovih ćelija povezanih sa MCV. Inhibitori CRM1 mogu, prema tome, da poseduju korisne efekte protiv viralnih infektivnih procesa kao i protiv procesa neoplastične transformacije uzrokovane sa ovim virusima.
[0017] CRM1 kontroliše jedarnu lokalizaciju i, prema tome, aktivnost brojnih encima koji učestvuju u metabolizmu DNA uključujući histon-deacetilaze (HDAC), histon-acetiltransfaze (HAT), i histon-metiltransfazu (HMT). Potvrđena je supresija kardiomiocitne hipertrofije sa ireverzibilnim inhibitorima CRM1, a veruje se da je povezana sa jedarnim zadržavanjem (i aktivisanjem) HDAC 5, encim za kojeg se zna da suprimira hipertrofički genetički program (Monovich et al, 2009). Tako, inhibicija CRM1 može da poseduje korisne efekte kod hipertrofičkih sindroma, uključujući određene forme kongestivnog zatajenja srca i hipertrofičkih kardiomiopatija.
[0018] CRM1 je takođe povezan sa drugimm poremećajima. Leber-ov poremećaj, nasledan poremećaj kojeg karakterizuje degeneracija ćelija gangliona retine i gubitak vida, je povezan sa ne-delovanjem prekidača CRM1 (Gupta N 2008). Postoji takođe nalaz koji povezuje neurodegenerativne poremećaje sa abnormalnostima jedarnog transporta. Dokumenti WO 2011/109799 (objavljen 9. septembra 2011.), WO 2012/099807 (objavljen 26. jula 2012.), WO 2013/019548 (objavljen 7. februara 2013.) i WO 2013/019561 (objavljen 7. februara 2013.) opisuju razna jedinjenja kao modulatore jedarnog transporta.
[0019] U vezi sa rečenim iznad, otkrivanje jedinjenja koja moduliraju jedarni transport je poželjno.
APSTRAKT PRONALASKA
[0020] Kao šta je definisano u pridodanim zahtevima, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja i na farmaceutski prihvatljive kompozicije, i na takva jedinjenja i kompozicije koji su namenjeni tretmanu poremećaja (kao šta je definisano u pridodanim zahtevima) povezanih sa aktivnošću CRM1 ili koji omogućavaju zaceljivanje rana u subjektu u potrebi. Takođe, ovde su opisana jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su korisna kao modulatori jedarnog transporta; farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja iz ovoga pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu se pomenuta jedinjenja, soli i kompozicije primenjuju u postupcima za tretiranje brojnih poremećaja.
[0021] Mi opisujemo jedinjenja koja imaju opštu formulu I:
u kojoj je svaka varijabla definisana i opisana ovde.
[0022] Jedinjenja sa formulom I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije mogu da budu korisni za tretiranje brojnih bolesti, poremećaja ili stanja koja su povezana sa abnormalnim ćelijskim odgovorim, a koji su potaknuti jedarnim improper-transportom. Jedna izvedba ovoga pronalaska su jedinjenja i kompozicije koji su definisani u pridodanim zahtevima i koji su namenjeni primeni u postupku za tretiranje bolesti, poremećaja ili stanja povezana sa CRM1-aktivnošću, kao šta je definisano u pridodanim zahtevima, u nekom subjektu u potrebi, pri čemu postupak podrazumeva administriranje subjektu u potrebi neku terapeutski efektivnu količina pomenutog jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije.
[0023] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu, takođe, da budu korisna za proučavanje posredovanja jedarnog transporta u biološkim i patološkim fenomenima; proučavanje puteva intraćelijske signalne transdukcije posredovanih sa, na primer, kinazama; i za proučavanje komparativne evaluacije novih modulatora jedarnog transporta.
KRATAK OPIS SLIKA
[0024] Sve šta je do sada bilo rečeno će postati jasno iz sledećih detaljnih opisa primera raznih izvedbi ovog pronalaska.
SL. 1 je prikaz Western-blota koji pokazuje da tretman HT1080-ćelija sa Jedinjenjem 124 rezultuje dozno-zavisnom degradacijom CRM1.
SL. 2 je grafikon srednjeg kliničkog rezultata svih šapa u CAIA-mišjem modelu reumatoidnog artritisa opisanog u Primeru 3 u zavisnosti o studijskom danu, a pokazuje efekt tretmana samo sa prenosnikom i Jedinjenjem 124 na srednje kliničke rezultate za sve šape miševa u studiji.
SL. 3A je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkcija vremena, i pokazuje efekte tretmana sa Jedinjenjem 124 ili Jedinjenjem 149 na srednji tumorski volumen kod miševa koji nose MDA-MB-468-kaleme (kseno-transplanti).
SL. 3B je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkcija vremena, i pokazuje efekte tretmana sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg) ili ciklofosfamidom na srednji tumorski volumen kod miševa koji nose Z-138-kaleme.
SL. 3C je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkcija vremena, i pokazuje efekte tretmana sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg) ili doksorubicinom na srednji tumorski volumen kod miševa koji nose Hep 3B-kaleme.
SL. 3D je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkcija vremena, i pokazuje efekte tretmana sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg) ili 5-FU na srednji tumorski volumen kod miševa koji nose COLO 205-kaleme.
SL. 3E je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkciju vremena, i pokazuje efekte tretmana sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg) ili doksorubicinom na srednji tumorski volumen kod miševa koji nose MOLT 4-kaleme.
SL. 4 su prikazu kontrolnih sferoida U87MG i U251MG i sferoida U87MG i U251MG tretiranih sa 1 µM Jedinjenjem 124 koji pokazuju efekte tretmana dve glioblastomćelijske linije sa Jedinjenjem 124.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenja iz ovoga pronalaska
[0025] U prvom opisu mi opisujemo jedinjenje sa strukturnom formulom I:
ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
X je -C(H)- ili -N-;
svaki R<1>je nezavisno izabran iz halo; haloalkila; -(CH2)1-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-
4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; - (CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4-karbociklila, koji mogu da budu supstituisani sa R°; -(CH2)0-4-arila, koji može da bude supstituisan sa R°; -(CH2)0-
4-heterociklila, koji može da bude supstituisan sa R°; -(CH2)0-4-heteroarila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-karbociklila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-arila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-heterociklila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-heteroarila, koji može da bude supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(S) R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)N( R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -(CH2)0-4C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4OC(O)R°; -(CH2)0-4OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-
4SC(S)SR°; -(C H2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0-4C(S)NR°2; -(CH2)0-
4C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -(CH2)0-4C(O)N(OR°)R°; -(CH2)0-4C(O)C(O)R°; -(CH2)0-4C(O)C H2C(O)R°; -(CH2)0-4C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -(CH2)0-4N(R°) S(O)2NR°2; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2R°; -(CH2)0-4N(OR°)R°; -(CH2)0-
4C(NH)NR°2; -( CH2)0-4P(O)2R°; -(CH2)0-4P(O)R°2; -(CH2)0-4OP(O)R°2; -(CH2)0-
4OP(O)(OR°)2; -( CH2)0-4ON(R°)2; i -(CH2)0-4C(O)O-N(R°)2, pri čemu:
svaki R° je nezavisno vodonik, C1-6alifatski, -CH2-karbociklil, -CH2-aril, -CH2-heterociklil, -CH2-heteroaril, - O(CH2)0-1-karbociklil, -O(CH2)0-1-aril, -O(CH2)0-1-heterociklil, -O(CH2)0-1-heteroaril, karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril, ili dva nezavisna pojavljivanja R°, zajedno sa svojim interventnim atomom(ima), formiraju 3-12-člani karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril; i
svaki R° i svaki prsten formiran iz dva nezavisna pojavljivanja R°, zajedno sa svojim interventnim atomom(ima), su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, CN, OH, nesupstituisani C1-C3alkil, halo-C1-C3alkil, -NH2, -NO2, -NH(nesupstituisani C1-C3alkil), -N(nesupstituisani C1-C3alkil)2, -O-C1-C3alkil, -C(O)OH, -C(O)O-(nesupstituisani C1-C3alkil), -C(O)-(nesupstituisani C1-C3alkil), -O-(nesupstituisani C1-C3alkil), i -S-(nesupstituisani C1-C3alkil);
R<2>je izabran iz opciono supstituisanog heteroarila i opciono supstituisanog arila; jedan od R<a>i R<b>je vodonik, a drugi je izabran iz -C(O)-N(R<5>)(R<6>), -CN, -C(O)-O-R<3>, -C(S)-O-R<3>, -C(S)-N(R<5>)(R<6>), -C(O)-N( R<7>)-N(R<5>)(R<6>), -C(S)-N(R<7>)-N(R<5>)(R<6>), -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-C(O)-R<4>, -C(S)-N(R<7>) -N(R<7>)-C(O)-R<4>, -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-C(S)-R<4>, -C(S)-N(R<7>)-N(R<7>)-C(S)-R<4>, -C(O) -N(R<7>)-N(R<7>)-S(O)1-2-R<4>i -C(S)-N(R<7>)-N(R<7>)-S(O)1-2-R<4>, pri čemu:
R<3>je izabran iz vodonika, C1-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, karbociklila, arila, heterociklila i heteroarila;
R<4>je izabran iz -N(H)(C3-C6cikloalkila), -N(C1-C4alkil)(C3-C6cikloalkila), -C1-C6alkil, -(C0-C4alkilen)-karbociklila, -(C0-C4alkilen)-heterociklila, -(C0-C4alkilen)-arila, i -(C0-C4alkilen)-heteroarila;
R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, izabrani iz vodonika, C1-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, karbociklila, arila, heterociklila i heteroarila; ili
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomom azota, na kojeg su uobičajeno spojeni, kako bi se formirao heterociklil ili heteroaril;
svaki R<7>je nezavisno vodonik ili C1-C4alkil; a
n je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; pri čemu:
osim ako je drugačije navedeno, svaki alkil, alkenil, alkinil, alkilen, karbociklil, aril, cikloalkil, heterociklil i heteroaril je opciono i nezavisno supstituisan.
[0026] U prvom aspektu prvog opisa, jedan od R<a>i R<b>je vodonik, a drugim je izabran iz -C(O)-O-R<3>, -C(O)-N(R<5>)(R<6>), -C(O)-N(R<7>)-N(R<5>)(R<6>), -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-C(O)-R<4>i -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-S(O)1-2-R<4>. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu.
[0027] U drugom aspektu ovoga opisa, jedan od R<a>i R<b>je vodonik, a drugim je izabran iz -C(O)-OH, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R<7>)-N(R<5>)(R<6>), -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-C(O)-R<4>i -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-S(O)1-2-R<4>. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom aspektu.
[0028] U trećem aspektu prvog opisa, jedan od R<a>i R<b>je vodonik, drugi je -C(O)-OH; ili -C(O)-NH2; ili -C(O)-NH-NH(R<6>), R<6>je opciono supstituisani heteroaril; ili -C(O)-NH-NH-C(O)-R<4>ili -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R<4>, a R<4>je izabran iz opciono supstituisanog -N(H)(C3-C6cikloalkila), -N(C1-C4alkil)(C3-C6cikloalkila), -C1-C6alkila, -(C0-C4alkilen)-heterociklila i -(C0-C4alkilen)-heteroarila. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili prvom ili drugom njegovom aspektu.
[0029] U četvrtom aspektu prvog opisa, jedan od R<a>i R<b>je vodonik, a drugi je -C(O)NH2. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovim prvom do trećem aspektu.
[0030] U petom aspektu prvoga opisa, R<a>je vodonik. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom od četvrtom aspektu.
[0031] U šestom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisani C5-C15heteroaril. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do petom aspektu.
[0032] U sedmom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisani 5-6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do petom aspektu.
[0033] U osmom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisani 5-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovim prvom do sedmom aspektu.
[0034] U devetom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisani pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, ili oksadiazolil. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do osmom aspektu.
[0035] U desetom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisani 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do devetom aspektu.
[0036] U jedanaestom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisani piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do desetom aspektu.
[0037] U dvanaestom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisan sa halogenom, C1-C4alkilom, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, hidroksilom, amino, C1-C4alkilamino, C1-C4dialkilamino, sulfhidrilom ili cijano. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do jedanaestom aspektu.
[0038] U trinaestom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisan sa halogenom, C1-C4alkilom ili C1-C4alkoksi. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do dvanaestom aspektu.
[0039] U četrnaestom aspektu prvog opisa, X je -C(H)-. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do trinaestom aspektu.
[0040] U petnaestom aspektu prvog opisa, n je 0, 1 ili 2. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do četrnaestom aspektu.
[0041] U šesnaestom aspektu prvog opisa, svaki R<1>je nezavisno izabran iz -CF3, -CN, halo, -OH, C1-C3alkila, C3-C6cikloalkila, C3-C12heterocikloalkila, halo-C1-C3alkila, -NH2, -NO2, -NH(C1-C3alkila), -N(C1-C3alkil)(C1-C3alkila), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6alkila), -C(O)-(C1-C3alkila), -O-(C1-C3alkila), -O-(C1-C3haloalkila), i -S-(C1-C3alkila), ili je odsutan. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do petnaestom aspektu.
[0042] U sedamnaestom aspektu prvog opisa, svaki R<1>je nezavisno izabran iz halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila i -O-C1-C4alkila, ili je odsutan. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do šestaestom aspektu.
[0043] U osamnaestom aspektu prvog opisa, jedan od R<a>i R<b>je vodonik, a drugi je -C(O)OH; ili -C(O)NH2; ili -C(O)-NH-NH(R<6>), R<6>je opciono supstituisani C5-C6heteroaril; ili -C(O)-NH-NH-C(O)-R<4>ili -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R<4>, a R<4>je izabran iz opciono supstituisanog -N(H)(C3-C6cikloalkila), -N(C1-C4alkil)(C3-C6cikloalkila), -C1-C6alkila, -(C0-C4alkilena)-(C3-C7)heterociklila i -(C0-C4alkilen)-(C5-C6)heteroarila. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do sedamnaestom aspektu.
[0044] U devetnaestom aspektu prvog opisa, svaki R<7>je vodonik. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do osamnaestom aspektu.
[0045] U dvadesetom aspektu prvog opisa, R<5>je izabran iz vodonika i C1-C4alkila; a R<6>je izabran iz C1-C4alkila, karbociklila, arila, heterociklila i heteroarila. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do devetnaestom aspektu.
[0046] U dvadeset-prvom aspektu prvog opisa, R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomom azota na kojeg su uobičajeno spojeni kako bi se formirao heterociklil ili heteroaril. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do dvadesetom aspektu.
[0047] U dvadeset-drugom aspektu prvog opisa, R<3>je izabran iz opciono supstituisanog C1-C4alkila, karbociklila, arila, heterociklila i heteroarila. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do dvadeset-prvom aspektu.
[0048] U dvadeset-trećem aspektu prvog opisa, R<4>je izabran iz -N(R<8>)(C3-C6cikloalkila), -C3-C6alkila, -(C0-C1alkilen)-heterociklila, i -(C0-C1alkilen)-heteroarila, pri čemu R<8>je vodonik ili -C1-C4alkil; bilo koji alkilni ili alkilenski deo R<4>je opciono i nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata okso i -N(R<9>)2, pri čemu svaki R<9>je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4alkila; bilo koji heterociklilni deo R<4>sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu, i je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata C1-C4alkil i okso; i bilo koji heteroarilni deo R<4>sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu i je opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C4alkila. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do dvadesetdrugom aspektu.
[0049] U dvadeset-četvrtom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz halogena, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, hidroksila, amino, C1-C4alkilamino, C1-C4dialkilamino, sulfhidrila, cijano, C6arila i C5-C6heteroarila. Vrednosti za varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do dvadeset-trećem aspektu.
[0050] U dvadeset-petom aspektu prvog opisa, R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz fluoro, hloro, C1-C4alkila, -CF3, amino i cijano. Vrednosti za varijable su opisane u prvom opisu, ili u njegovom prvom do dvadeset-četvrtom aspektu.
[0051] U drugom opisu mi opisujemo jedinjenje sa strukturnom formulom II:
ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
R<1a>i R<1b>su, svaki nezavisno, izabrani iz halo;
haloalkila; -(CH2)1-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(C H2)0-4SR°; -(CH2)0-4-karbociklila, koji može da bude supstituisan sa R°; -(CH2)0-4-arila, koji može da bude supstituisan sa R°; -(CH2)0-4-heterociklila, koji može da bude supstituisan sa R°; -(CH2)0-4-heteroarila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-karbociklila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-arila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-heterociklila, koji može da bude supstituisan sa R°; -CH=CH-heteroarila, koji može da bude supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-
4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-
4N(R°)N(R°)C(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)O R°; -(CH2)0-4C(O)R°; -(CH2)0-4C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-
4OC(O)R°; -(CH2)0-4OC(O)(CH2)0-4SR°, -(CH2)0-4SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(C H2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0-4C(S)NR°2; -(CH2)0-4C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -(CH2)
0-4C(O)N(OR°)R°; -(CH2)0-4C(O)C(O)R°; -(CH2)0-4C(O)CH2C(O)R°; -(CH2)0-4C(NO
R°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -(C H2)0-4S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -(CH2)0-4N(R°)S(O)2NR°2; -(CH2)0-
4N(R°)S(O)2R °; -(CH2)0-4N(OR°)R°; -(CH2)0-4C(NH)NR°2; -(CH2)0-4P(O)2R°; -
(CH2)0-4P(O)R°2; -( CH2)0-4OP(O)R°2; -(CH2)0-4OP(O)(OR°)2; -(CH2)0-4ON(R°)2;
i -(CH2)0-4C(O)O-N(R°)2, pri čemu:
svaki R° je nezavisno vodonik,
C1-6alifatski, -CH2-karbociklil, -CH2-aril, -CH2-heterociklil, -CH2-heteroaril, -O(C H2)0-1-karbociklil, -O(CH2)0-1-aril, -O(CH2)0-1-heterociklil, -O(CH2)0-1-heteroaril, karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril, ili dva nezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa njihovim interventnim atomom(ima), formiraju 3-12-člani karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril; a
svaki R° i svaki prsten formiran od dva nezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa njihovim interventnim atomom(ima), su opciono i nezavisno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja obuhvata halo, CN, OH, nesupstituisani C1-C3alkil, halo-C1-C3alkil, -NH2, -NO2, -NH(nesupstituisani C1-C3alkil), -N(nesupstituisani C1-C3alkil)2, -O-C1-C3alkil, -C(O)OH, -C(O)O-(nesupstituisani C1-C3alkil), -C(O)-(nesupstituisani C1-C3alkil), -O-(nesupstituisani C1-C3alkil), i -S-(nesupstituisani C1-C3alkil); a
m je 0 ili 1.
Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu.
[0052] U prvom aspektu drugog opisa, m je 1. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u drugom opisu.
[0053] U drugom aspektu drugog opisa, R<1a>je halo ili -C1-C4haloalkil. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u drugom opisu, ili u njegovom prvom aspektu.
[0054] U trećem aspektu drugog opisa, R<1a>je -C1-C4haloalkil. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u drugom opisu, ili u njegovom prvom ili drugom aspektu.
[0055] U četvrtom aspektu drugog opisa, R<1b>je -C1-C4haloalkil ili -O-C1-C4alkil. Vrednosti preostalih varijabli su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u drugom opisu, ili u njegovom prvom do trećem aspektu.
[0056] U petom aspektu drugog opisa, R<1b>je -C1-C4haloalkil. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem od njegovih aspekta, ili u drugom opisu, ili u njegovom prvom do četvrtom aspektu.
[0057] U šestom aspektu drugog opisa, R<1a>je -CF3, a R<1b>je -CF3. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem od njegovih aspekta, ili u drugom opisu, ili u njegovom prvom do petom aspektu.
[0058] U trećem opisu mi opisujemo jedinjenje sa strukturnom formulom III:
ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
R<b>je izabran iz -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)-N(R<7>)-N(R<5>)(R<6>), -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-C(O)-R<4>i -C(O)-N(R<7>)-N(R<7>)-S(O)1-2-R<4>; pri čemu:
R<4>je izabran iz -N(H)(C3-C6cikloalkila), -N(C1-C4alkil)(C3-C6cikloalkila), -C1-C6alkila, -(C0-C4alkilen)-karbociklila, -(C0-C4alkilen)-heterociklila, -(C0-C4alkilen)-arila, i -(C0-C4alkilen)-heteroarila;
R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, izabrani iz vodonika, C1-C4alkila, C2-C4alkenila, C2-C4alkinila, karbociklila, arila, heterociklila i heteroarila; ili
R<5>i R<6>su uzeti zajedno sa atomom azota na kojeg su uobičajeno spojeni kako bi se formirao heterociklil ili heteroaril; a
svaki R<7>je nezavisno vodonik ili C1-C4alkil; a
R<2>je opciono supstituisani C5-C15heteroaril, pri čemu:
osim ako je drugačije navedeno, svaki alkil, alkenil, alkinil, alkilen, karbociklil, aril, cikloalkil, heterociklil i heteroaril je opciono i nezavisno supstituisan.
Alternativne vrednosti za varijable u strukturnoj formuli III su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu.
[0059] U prvom aspekt trećeg opisa, R<b>je -C(O)OH; ili -C(O)NH2;
ili -C(O)-NH-NH(R<6>), a R<6>je opciono supstituisani heteroaril;
ili -C(O)-NH-NH-C(O)-R<4>ili -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R<4>, a R<4>je izabran iz opciono supstituisanog -N(H)(C3-C6cikloalkila), -N(C1-C4alkil)(C3-C6cikloalkila), -C1-C6alkila, -(C0-C4alkilen)-heterociklila i -(C0-C4alkilen)-heteroarila. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u nekom njegovom aspektu, ili u trećem opisu.
[0060] U drugom aspektu trećeg opisa, R<b>je -C(O)NH2. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom aspektu.
[0061] U trećem aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisani 5-6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom ili drugom aspektu.
[0062] U četvrtom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisani 5-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvaća azot, kiseonik i sumpor. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do trećem aspektu.
[0063] U petom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisani pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, ili oksadiazolil. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do četvrtom aspektu.
[0064] U šestom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisani 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do petom aspektu.
[0065] U sedmom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisani piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do šestom aspektu.
[0066] U osmom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisan sa halogenom, C1-C4alkilom, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, hidroksilom, amino, C1-C4alkilamino, C1-C4dialkilamino, sulfhidrilom ili cijano. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do sedmom aspektu.
[0067] U devetom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisan sa halogenom, C1-C4alkilom ili C1-C4alkoksi. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do osmom aspektu.
[0068] U desetom aspektu trećeg opisa, R<b>je -C(O)OH; ili -C(O)NH2; ili -C(O)-NH-NH(R<6>), R<6>je opciono supstituisani C5-C6heteroaril; ili -C(O)-NH-NH-C(O)-R<4>ili -C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R<4>, a R<4>je izabran iz opciono supstituisanog -N(H)(C3-C6cikloalkila), -N(C1-C4alkil)(C3-C6cikloalkila), -C1-C6alkila, -(Co-C4alkilen)-(C3-C7)heterociklila i -(C0-C4alkilen)-(C5-C6)heteroarila. Vrednosti za preostale varijable su opisane u prvom opisu, ili bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do devetom aspektu.
[0069] U jedanaestom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz halogena, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, hidroksila, amino, C1-C4alkilamino, C1-C4dialkilamino, sulfhidrila, cijano, C6arila i C5-C6heteroarila. Vrednosti za varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do desetom aspektu.
[0070] U dvanaestom aspektu trećeg opisa, R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz fluoro, hloro, C1-C4alkila, -CF3, amino i cijano. Vrednosti za varijable su opisane u prvom opisu, ili u bilo kojem njegovom aspektu, ili u trećem opisu, ili u njegovom prvom do jedanaestom aspektu.
[0071] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je predstavljeno sa strukturnom formulom IV:
ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<2>je izabran iz opciono supstituisanog heteroarila i opciono supstituisanog arila, i pri čemu su opcioni supstituenti na R<2>-grupama definisani u pridodanim zahtevima.
[0072] U prvom aspektu ovoga pronalaska, R<2>je opciono supstituisani C5-C15heteroaril.
[0073] U drugom aspektu ovoga pronalaska, R<2>je opciono supstituisani 5-6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor.
[0074] U trećem aspektu ovoga pronalaska, R<2>je opciono supstituisani 5-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupa koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor.
[0075] U četvrtom aspektu ovoga pronalaska, R<2>je opciono supstituisani pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, ili oksadiazolil.
[0076] U petom aspektu ovoga pronalaska, R<2>je opciono supstituisani 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor.
[0077] U šestom aspektu ovoga pronalaska, R<2>je opciono supstituisani piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
[0078] U ovom pronalasku, R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz halogena, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, hidroksila, amino, C1-C4alkilamino, C1-C4dialkilamino, sulfhidrila, cijano, C6arila i C5-C6heteroarila. Vrednosti i alternativne vrednosti za R<2>su opisane u prvom pa sve do šestom aspektu ovoga pronalaska.
[0079] U sedmom aspektu ovoga pronalaska, R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz fluoro, hloro, C1-C4alkila, -CF3, amino i cijano. Vrednosti i alternativne vrednosti za R<2>su opisane u prvom pa sve do šestom aspektu ovoga pronalaska.
[0080] Jedinjenja koja su navedena kao primeri, uključujući jedinjenja iz ovoga pronalaska i jedinjenja koja su ovde samo opisana, su prikazana u Tabeli A i Tabeli 1.
Tabela A.
Jedinjenja i definicije
[0081] Jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju ona sa formulom IV koja je generalno opisana iznad uz dodatno ilustrovanje sa ovde opisanim klasama, pod-klasama, i vrstama. Kao šta se ovde koriste, sledeće definicije vrede sami ako nije drugačije navedeno. Za potrebe ovoga pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS-verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75. izd. Dodatno, opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March's Advanced Organic Chemistry", 5. izd., Ur.: Smith, M.B. & March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0082] Osim ako je drugačije navedeno u ovoj specifikaciji, nomenklatura koja se koristi u ovoj specifikaciji generalno sledi primere i pravila koja su navedena u Nomenclature of Organic Chemistry, Sekcije A, B, C, D, E, F, i H, Pergamon Press, Oxford, 1979., koje obezbeđuje primere za imena hemijske strukture i pravila za imenovanje hemijskih struktura. Opciono, oznaka jedinjenja može da se generiše primenom programa za hemijsko imenovanje: ACD/ChemSketch, verzija 5.09/septembar 2001., Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Kanada.
[0083] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da sadrže asimetrične centre, hiralne osi, i hiralne ravnine (na primer, kao šta je opisano u: E. L. Eliel & S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994., str.1119-1190), a mogu da se pojavljuju kao racemati, racemske smeše, i kao pojedinačni diastereomeri ili enantiomeri, sa svim mogućim njihovim izomerima i smešama, uključujući optičke izomere, koji su uključeni u ovaj pronalazak.
[0084] Termin "alifatska" ili "alifatska grupa", kao šta se ovde koristi, označava monovalentni ugljovodonični radikal koji je ravnolančan (tj., nije razgranat), razgranat, ili ciklički (uključujući fuzionisani, premošćeni, i spiro-fuzionisani policiklički). Alifatska grupa može da bude zasićena ili može da sadrži jednu ili više nezasićenih jedinica, ali nije aromatska. Osim ako je drugačije navedeno, alifatske grupe sadrže 1-12 atoma ugljenika. Alternativno, alifatska grupa može da sadrži 1-6 ili 2-8 atoma ugljenika. U drugimm alternativama, alifatske grupe mogu da sadrže 1-4 atoma ugljenika, a u još nekim alternativama, alifatske grupe mogu da sadrže 1-3 atoma ugljenika. Prikladne alifatske grupe uključuju, ali bez ograničenja, linearne ili razgranate, alkilne, alkenilne, i alkinilne grupe, i njihove hibride, poput (cikloalkil)alkila, (cikloalkenil)alkila ili (cikloalkil)alkenila.
[0085] Termin "alkil", kao šta se ovde koristi, osim ako je drugačije navedeno, označava ravne ili razgranate zasićene monovalentne ugljovodonične radikale, tipično C1-C12, preferirano C1-C6. Kao takav, "C1-C6alkil" je ravan ili razgranat zasićen monovalentni ugljovodonični radikal koji sadrži od jednog do šest atoma ugljenika (na primer, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6). Primeri za alkilne grupe uključuju, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, i t-butil.
[0086] Termin "alkoksi", kao šta se ovde koristi, označava "alkil-O-" grupu, pri čemu alkil je definisan iznad. Primeri za alkoksi uključuju metoksi i etoksi.
[0087] Kao šta se ovde koristi, termin "alkenil" označava zasićenog ravnolančanog ili razgranatog ne-cikličkog ugljovodonika koji sadrži od 2 do 12 atoma ugljenika i koji sadrži barem jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Alkenilne grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata. Termin "alkenil" obuhvata radikale koji sadrže dvostruke veze ugljenik-ugljenik u "cis" i "trans" konfiguraciji ili, alternativno, "E" i "Z" konfiguraciji. Ukoliko alkenilna grupa sadrži više od jedne dvostruke veze ugljenik-ugljenik, svaka dvostruka veza ugljenik-ugljenik je nezavisno cis ili trans dvostruka veza, ili smeša pomenutih.
[0088] Kao šta se ovde koristi, termin "alkinil" se odnosi na zasićeni ravnolančani ili razgranati ne-ciklički ugljovodonik koji sadrži od 2 do 12 atoma ugljenika i koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Alkinilne grupe mogu da budu opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata.
[0089] Kao šta se ovde primenjuje, termin "alkilen" se odnosi na alkilnu grupu koja sadrži od 2 do 12 atoma ugljenika i dve tačke spajanja na ostatak jedinjenja. Ne-ograničavajući primeri za alkilenske grupe uključuju metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), n-propilen (-CH2CH2CH2-), izopropilen (-CH2CH(CH3)-), i slično. Alkilenske grupe mogu opciono da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata.
[0090] Termin "amino", kao šta se ovde koristi, se odnosi na hemijski ostatak koji ima formulu -N(R)2, pri čemu svaki R je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4alkila.
[0091] Termin "aril", sam za sebe ili u kombinaciji, kao šta se ovde koristi, označava karbociklički aromatski sistem koji sadrži jedan ili više prstena, koji mogu da budu pridodani jedan drugome na tako „da vise“ ili mogu da budu fuzionisani. Naročito, aril može da sadrži jedan, dva ili tri prstena. U ovom pronalasku, koji je definisan sa pridodanim zahtevima, aril sadrži šest do dvanaest atoma u prstenu. U zavisnosti o broju atoma u prstenu, termin "aril" može da obuhvata aromatske radikale poput fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila, bifenila, fenantrila, antrila i acenaftila. Arilna grupa može opciono da bude supstituisana kao šta je ovde definisano i opisano.
[0092] Termini "cikloalifatski", "karbociklil", "karbociklo", i "karbociklički,", koji se koriste sami za sebe ili kao deo većeg ostatka, se odnose na zasićeni ili delomično nezasićeni ciklički alifatski monociklički ili biciklički prstenski sistem, kao šta je ovde opisan, koji sadrži od 3 do 12 članova, pri čemu je pomenuti alifatski prstenski sistem opciono supstituisan kao šta je ovde definisano i opisano. Cikloalifatske grupe uključuju, bez ograničenja, cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil i cikloalkenil, na primer ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil i ciklooktadienil. Termini "cikloalifatski", "karbociklil", "karbociklo", i "karbociklički" takođe uključuju alifatske prstene koji su fuzionisani na jedan ili više aromatskih ili nearomatskih prstena, poput dekahidronaftila, tetrahidronaftila, dekalina, ili biciklo[2.2.2]oktana.
[0093] Termin "cikloalkil", kao šta se ovde koristi, označava zasićene cikličke ugljovodonike, tj. jedinjenja u kojima su svi atomi prstena ugljenici. Primeri za cikloalkile uključuju, ali bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil. U nekim alternativama, cikloalkil može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz -OH, -SH, halogena, amino, nitro, cijano, C1-C12alkila, C2-C12alkenila ili C2-C12alkinila, C1-C12alkoksi, C1-C12haloalkila, i C1-C12haloalkoksi.
[0094] Termin "halo" ili "halogen", kao šta se ovde koristi, označava halogen i uključuje, na primer, i bez ograničenja, fluoro, hloro, bromo, jodo i slično, u radioaktivnoj i ne-radioaktivnoj formi. U jednoj preferiranoj izvedbi, halo je izabran iz grupe koja obuhvata fluoro, hloro i bromo.
[0095] Termin "haloalkil", kao šta se ovde koristi, uključuje alkil supstituisan sa jednim ili više F, Cl, Br, ili I, pri čemu alkil je definisan iznad.
[0096] Termin "heteroaril", kao šta se ovde koristi, se odnosi na aromatsku grupu koji sadrži jedan ili više heteroatoma (na primer, jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih iz O, S i N). Heteroarilna grupa može da bude monociklička ili policiklička, na primer, monociklički heteroarilni prsten fuzionisan na jedan ili više karbocikličkih aromatskih grupa ili drugih monocikličkih heteroarilnih grupa. Heteroarilne grupe iz ovoga pronalaska mogu takođe da uključuju prstenske sisteme koji su supstituisani sa jednim ili više okso-ostataka. U ovom pronalasku, koji je definisan u pridodanim zahtevima, heteroaril sadrži pet do petnaest prstenskih atoma, a preferirano, 5 ili 6 prstenski atoma. Primeri za heteroarilne grupe uključuju, ali bez ograničenja, piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, hinolil, izohinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil, i azaindolil. Prethodne heteroarilne grupe mogu da budu C-spojene ili N-spojene (kada je to moguće). Na primer, grupa koja je izvedena iz pirola može da bude pirol-1-il (N-spojena) ili pirol-3-il (C-spojena).
[0097] "Heterociklil" označava ciklički 3-12-člani zasićeni ili nezasićeni alifatski prsten koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma (na primer, jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih iz O, S i N). Kada jedan heteroatom je S, može opciono da bude mono- ili di-oksigenovan (tj. -S(O)- ili -S(O)2-). Heterociklil može da bude monociklički ili policiklički, u kojem slučaju pomenuti prsteni mogu da budu međusobno povezani tako „da vise“ ili mogu da budu fuzionisani ili spiro. U jednom aspektu, heterociklil je tri- do sedam-člani prstenski sistem. Primeni za heterociklile uključuju, na primer, i bez ograničenja, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil i slično.
[0098] "Hidroksil" označava -OH.
[0099] "Okso" označava =O.
[0100] "Tioalkoksi" označava -S-alkil, pri čemu alkil je definisan iznad.
[0101] Podrazumeva se da supstituenti i obrasci supstitucije jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu izabrani od strane stručnjaka sa ciljem da se obezbede jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu da se lako sintetizuju tehnikama koje su poznate stanju tehnike, kao i onim postupcima koji su navedeni ispod. Opšte uzeto, termin "supstituisani", bez obzira da li ga sledi termin "opciono" ili ne, označava da je jedan ili više vodonika označenog ostatka zamenjen sa nekim prikladnim supstituentom. Osim ako je drugačije navedeno, "opciono supstituisana grupa" može da sadrži neki prikladni supstituent na svakoj poziciji u grupi koja može da se zameni i, kada više od jedne pozicije u nekoj strukturi može da bude supstituisano sa više od jednim supstituentom izabranim iz specifične grupe, pomenuti supstituent može da bude isti ili različiti na svakoj poziciji. Alternativno, "opciono supstituisani grupa" ne mora da bude supstituisana.
[0102] Kombinacije supstituenata koje su predviđene sa ovim pronalaskom su preferirano one koje rezultuju formiranjem stabilnih ili hemijski izvedivih jedinjenja. Ukoliko je neki supstituent sam supstituisan sa više od jedne grupe, podrazumeva se da pomenute višestruke grupe mogu da se nalaze na istom atomu ugljenika ili na drugačijim atomima ugljenika, sve dok je struktura stabilna. Termin "stabilna", kao šta se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja se značajno ne menjaju kada ih se podvrgava uslovima koji omogućavaju njihovu konstrukciju, detekciju, i, u određenim izvedbama, njihovu obnovu, prečišćavanje, i upotrebu za jedan ili više ovde opisanih ciljeva.
[0103] Prikladni monovalentni supstituenti na atomu ugljenika iz "opciono supstituisane grupe" koji trpi supstitucije su nezavisno halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koji može da bude supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph koji može da budu supstituisan sa R°; -CH=CHPh, koji može da budu supstituisan sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridil koji može da budu supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; - N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-
4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; - (CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-
4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; - C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH2)0-
4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-
4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; - N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4ravan ili razgranat alkilen)O-N(R°)2; ili -(C1-4ravan ili razgranat alkilen)C(O)O-N(R°)2, pri čemu svaki R° može da bude supstituisan kao šta je definisano ispod i nezavisno je vodonik, C1-6alifatski, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-člani heteroarilni prsten), ili 5-6-člani zasićeni, delomično nezasićeni, ili arilni prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora, ili, uprkos definiciji iznad, dva nezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa njihovim interventnim atomom(ima), formiraju 3-12-člani zasićeni, delomično nezasićeni, ili aril monociklički ili biciklički prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora, koji mogu da budu supstituisani kao šta je definisano ispod.
[0104] Prikladni monovalentni supstituenti na R° (ili na prstenu koji je formiran udruživanjem dva nezavisna pojavljivanja R° zajedno sa njihovim interventnim atomima), su nezavisno halogen, -(CH2)0-2R<●>, -(haloR<●>), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR<●>, -(CH2)0-2CH(OR<●>)2; -O(haloR<●>), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R<●>, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR<●>, -(CH2)0-2SR<●>, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR<●>, -(CH2)0-2NR<●>2,-NO2, -SiR<●>3, -OSiR<●>3, -C(O)SR<●>, -(C1-4ravan ili razgranat alkilen)C(O)OR<●>, ili -SSR<●>pri čemu svaki R<●>je ne-supstituisan ili kada sledi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i je nezavisno izabran iz C1-4alifatskog, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delomično nezasićeni, ili arilni prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora. Prikladni divalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika iz R° uključuju =O i =S.
[0105] Prikladni divalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika iz "opciono supstituisane grupe" uključuju sledeće: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, i -S(C(R*2))2-3S-, pri čemu svako nezavisno pojavljivanje R* je izabrano iz vodonika, C1-6alifatskog koji može da bude supstituisan kao šta je definisano ispod, ili ne-supstituisanog 5-6-članog zasićenog, delomično nezasićenog, ili arilnog prstena koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora. Prikladni divalentni supstituenti koji su vezani na susedne atome ugljenika iz "opciono supstituisane" grupe koji mogu da trpe zamenu uključuju: -O(CR*2)2-3O-, pri čemu svako nezavisno pojavljivanje R* je izabrano iz vodonika, C1-6alifatskog koji može da bude supstituisan kao šta je definisano ispod, ili iz ne-supstituisanog 5-6-članog zasićenog, delomično nezasićenog, ili arilnog prstena koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora.
[0106] Prikladni supstituenti na alifatskoj grupi iz R* uključuju halogen, - R<●>, -(haloR<●>), -OH, -OR<●>, -O(haloR<●>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<●>, -NH2, -NHR<●>, -NR<●>2, i -NO2, pri čemu svaki R<●>je ne-supstituisani ili kada ga sledi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i je nezavisno C1-4alifatski, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delomično nezasićeni, ili arilni prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora.
[0107] Prikladni supstituenti na atomu azota iz "opciono supstituisane grupe" koji trpi supstituciju uključuju -R<†>, -NR<†>2, -C(O)R<†>, -C(O)OR<†>, -C(O)C(O)R<†>, -C(O)CH2C(O)R<†>, -S(O)2R<†>, -S(O)2NR<†>2, -C(S)NR<†>2, -C(NH)NR<†>2, i -N(R<†>)S(O)2R<†>; pri čemu svaki R<†>je nezavisno vodonik, C1-6alifatski koji može da bude supstituisan kao šta je definisano ispod, ne-supstituisani -OPh, ili ne-supstituisani 5-6-člani zasićeni, delomično nezasićeni, ili arilni prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora, ili, uprkos definiciji iznad, dva nezavisna pojavljivanja R<†>, uzeta zajedno sa njihovim interventnim atomom(ima) formiraju ne-supstituisani 3-12-člani zasićeni, delomično nezasićeni, ili arilni monociklički ili biciklički prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora.
[0108] Prikladni supstituenti na alifatskoj grupi iz R<†>su nezavisno halogen, - R<●>, -(haloR<●>), -OH, -OR<●>, -O(haloR<●>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<●>, -NH2, -NHR<●>, -NR<●>2, ili -NO2, pri čemu svaki R<●>je ne-supstituisani ili kada ga sledi "halo" je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i je nezavisno C1-4alifatski, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delomično nezasićeni, ili arilni prsten koji sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika, i sumpora.
[0109] Supstituenti na heteroarilu mogu da budu izabrani iz grupe koja obuhvata -OH, -SH, nitro, halogen, amino, cijano, C1-C12alkil, C2-C12alkenil, C2-C12alkinil, C1-C12alkoksi, C1-C12haloalkil, C1-C12haloalkoksi i C1-C12tioalkoksi. Supstituenti na alkilu, alkilenu i heterociklilu uključuju supstituente na heteroarilu i okso. U jednoj alternativi, supstituent na alkilu, alkilenu, heterociklilu ili heteroarilu je amino-grupa koja ima formulu -N(R)2, pri čemu svaki R je nezavisno izabran iz vodonika i C1-C4alkila.
[0110] Kao šta se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su, na osnovu zdrave medicinske procene, prikladne za primenu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez da uzrokuju nedozvoljenu toksičnost, iritaciju, alergijski odgovor i slično, i su u skladu sa razumnim omerom korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stanju tehnike. Na primer, autori S. M. Berge et al., opisuju farmaceutski prihvatljive soli detaljno u njihovom radu objavljenom u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju one soli koje su izvedene iz prikladnih anorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri za farmaceutski prihvatljive, ne-toksične kisele adicione soli su soli amino-grupe formiranih sa anorganskim kiselinama poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline i perhlorne kiseline ili sa organskim kiselinama poput sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline (2,2,2-trifluorosirćetna kiselina), oksalne kiseline, maleinske kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, sukcinske kiseline ili malonske kiseline ili uz pomoć drugih postupaka koji se koriste u stanju tehnike poput izmene jona. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, trifluoroacetat (2,2,2-trifluoroacetat), undekanoat, valerat, i slično.
[0111] Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju alkalo-metalne, alkalo-zemno-metalne, amonijumove i N<+>(C1-4alkil)4soli. Reprezentativne alkalne ili alkalo-zemno-metalne soli uključuju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada odgovara, ne-toksične amonijumove, kvaterne amonijumove, i aminske katjone formirane uz pomoć kontra-jona poput halida, hidroksida, karboksilata, sulfata, fosfata, nitrata, nižih alkil sulfonata i aril sulfonata.
[0112] Osim ako je drugačije navedeno, ovde opisane strukture su takođe namenjene da uključuju sve izomerne (na primer, enantiomerne, diastereomerne, i geometrijske (ili konformacijske)) forme pomenute strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomeri dvostruke veze, i Z i E konformacijski izomeri. Prema tome, pojedinačni stereoizomeri kao i enantiomerne, diastereomerne, i geometrijske (ili konformacijske) smeše ovih jedinjenja se nalaze u okvirima ovoga pronalaska. Osim ako je drugačije navedeno, sve tautomerne forme jedinjenja iz ovoga pronalaska spadaju u okvire ovoga pronalaska.
[0113] Osim ako je specifično navedeno (uz pomoć hemijske oznake ili drugog indikatora koji opisuje geometriju dvostruke veze, na primer), svaka strukturna formula koja se ovde koristi je namenjena da uključuje jedinjenja koja sadrže dvostruku vezu tipa ugljenik-ugljenik (na primer, egzociklička dvostruka veza) sa konfiguracijom koja je cis (ili Z), trans (ili E), ili smešom cis i trans. Na primer, formula I:
je namenjena da označava:
i njihove smeše. Slično, sledeće strukturne formule:
su namenjene da označavaju
njihove smeše.
[0114] Kao šta se ovde koristi, "egzociklička dvostruka veza" se odnosi na dvostruku vezu tipa ugljenik-ugljenik u nekom jedinjenju sa formulom I pri čemu je pomenuta označena strelicom u sledećoj strukturi:
U nekim izvedbama ovoga pronalaska, koji je opisan uz pomoć pridodanih zahteva, egzociklička dvostruka veza je u cis konfiguraciji. U drugimm izvedbama, pomenuta egzociklička dvostruka veza je u trans konfiguraciji.
[0115] Konfiguracija pomenute egzocikličke dvostruke veze u Jedinjenjima 7, 104, 124 i 153 je utvrđena uz pomoć kristalografije x-zraka. Primeri pokazuju da li pomenuta egzociklička dvostruka veza u Jedinjenjima 7, 104, 125 i 153 postoji u cis ili trans konfiguraciji tako da je sama konfiguracija egzocikličke dvostruke veze navedena u hemijskim oznakama pomenutih Jedinjenja 7, 104, 124 i 153.
[0116] Jedinjenje 7 i Jedinjenje 104 služe kao intermedijari u sintezi ostalih jedinjenja opisanih u Primerima (na primer, Jedinjenja 115, 123, 124, itd.). Mada ne želimo da se vezujemo da bilo koji teoriju, veruje se da (podržano podacima kristalografije x-zrakama) reakcije koje se koriste za transformaciju Jedinjenja 7 ili Jedinjenja 104, na primer, u sledeća jedinjenja (poput Jedinjenja 115, 123 i 124, na primer) nastupaju na stereospecifičan način. Ako je tako, moguće je da se pripiše konfiguracija egzocikličkim dvostrukim vezama u mnogim jedinjenjima opisanim u Primerima. Kada je moguće, Primeri pokazuju da li egzociklička dvostruka veza u nekom jedinjenju postoji u cis ili trans konfiguraciji tako da je navedena sama konfiguracija pomenute egzocikličke dvostruke veze u hemijskoj oznaci određenog jedinjenja.
[0117] Kao šta se ovde koristi, "cis" ili "cis konfiguracija" se odnosi na dvostruku vezu tipa ugljenik-ugljenik, tipično na egzocikličku dvostruku vezu, koja je predominantno cis. U nekim izvedbama ovoga pronalaska opisanog u pridodanim zahtevima, više od 85% molekula jedinjenja u smeši poseduje dvostruku vezu tipa ugljenik-ugljenik (na promer, egzociklička dvostruka veza) koja je cis. U nekim izvedbama, više od oko 90%, više od oko 95%, više od oko 98%, više od oko 99%, više od oko 99.5% ili više od oko 99.8% molekula u smeši jedinjenja poseduje dvostruku vezu ugljenik-ugljenik (na primer, egzociklička dvostruka veza) koja je cis.
[0118] Kao šta se ovde koristi, "trans" ili "trans konfiguracija" se odnosi na dvostruku vezu tipa ugljenik-ugljenik, tipično na egzocikličku dvostruku vezu, koja je predominantno trans. U nekim izvedbama ovoga pronalaska opisanog uz pomoć pridodanih zahteva, više od oko 85% molekula jedinjenja u smeši poseduje dvostruku vezu ugljenik-ugljenik (na primer, egzocikličku dvostruku vezu) koja je cis. U nekim izvedbama, više od oko 90%, više od oko 95%, više od oko 98%, više od oko 99%, više od oko 99.5% ili više od oko 99.8% molekula jedinjenja u smeši poseduje dvostruku vezu ugljenik-ugljenik (na primer, egzocikličku dvostruku vezu) koja je cis.
[0119] Dodatno, osim ako je drugačije navedeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe namenjene da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisutnosti jednog ili više izotopno obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju prikazane strukture uključujući zamenu vodonika sa deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom spadaju u okvire ovoga pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički alati, kao probe u biološkim ogledima, ili kao terapeutski agensi u skladu sa ovim pronalaskom.
[0120] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava kiselu adicionu so ili baznu adicionu so koje su kompatibilne za tretman pacijenata.
[0121] U nekim izvedbama, primeri za anorganske kiseline koje formiraju prikladne soli uključuju, ali bez ograničenja, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu i fosfornu kiselinu i kisele metalne soli poput natrijum monohidrogen ortofosfat i kalijum hidrogen sulfat. Ilustrativne organske kiseline koje formiraju prikladne soli uključuje mono-, di- i trikarboksilne kiseline. Ilustrativni primeri za takve kiseline su, na primer, sirćetna, trifluorosirćetna kiselina (2,2,2-trifluorosirćetna kiselina), glikolna, mlečna, piruvinska, malonska, sukcinska, glutarna, fumarna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska, benzojeva, hidroksibenzojeva, fenilsirćetna, cinaminska, salicilna, 2-fenoksibenzojeva, p-toluensulfonska kiselina i druge sulfonske kiseline poput metansulfonske kiseline i 2-hidroksietansulfonske kiseline. Mogu da se formiraju soli mono- ili di-kiselina, a takve soli mogu da postoje kao hidrati, solvati ili u značajno bezvodnoj formi. Opšte uzeto, kisele adicione soli ovih jedinjenja su više rastvorljive u vodi i drugim hidrofilnim organskim rastvaračima, a generalno pokazuju veće tačke topljenja ako se uporedi sa njihovim formama slobodne baze. Druge nefarmaceutski prihvatljive soli, na primer, oksalati mogu da se koriste, na primer, kod izolacije ovde opisanih jedinjenja za laboratorijsku primenu, ili za naknadnu konverziju u neku farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
[0122] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" je bilo koja ne-toksična organska ili anorganska bazna adiciona so ovde opisanih kiselih jedinjenja ili bilo koji od njihovih intermedijara. Ilustrativni primeri za anorganske baze koje formiraju prikladne soli uključuju, ali bez ograničenja, hidrokside litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma ili barijuma. Ilustrativni primeri za organske baze koje formiraju prikladne soli uključuju alifatske, alicikličke ili aromatske organske amine poput metilamina, trimetil amina i pikolina ili amonijaka. Izbor odgovarajuće soli može da bude važan tako da esterska funkcionalnost, ako postoji bilo gde u molekulu, ne bude hidrolizovana. Kriterijumi za izbor odgovarajuće soli su poznati stručnjaku iz ovog tehničkog područja.
[0123] Kisele adicione soli ovde opisanih jedinjenja su, prikladno, formirane iz farmaceutski prihvatljivih kiselina, i uključuju, na primer, one koje su formirane sa anorganskim kiselinama, na primer, hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina i sa organskim kiselinama, na primer, sukcinska, maleinska, sirćetna, trifluorosirćetna ili fumarna kiselina. Druge ne-farmaceutski prihvatljive soli, na primer, oksalati mogu da se koriste, na primer, kod izolacije ovde opisanih jedinjenja za laboratorijsku primenu, ili za naknadnu konverziju u neku farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Takođe su u okvirima ovoga pronalaska uključene bazne adicione soli (poput soli natrijuma, kalijuma i amonijuma), solvati i hidrati jedinjenja iz ovoga pronalaska. Konverzija soli nekog jedinjenja u željenu so pomenutog jedinjenja se postiže primenom standardnih tehnika, koje su dobro poznate stručnjacima.
[0124] Termin "stereoizomeri" je opšti termin za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. To uključuje izomere ogledalnih slika (enantiomeri), geometrijske (cis/trans) izomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koji nisu međusobne ogledalne slike (diastereomeri).
[0125] Termin "tretirati" ili "tretiranje" se odnosi na ublažavanje simptoma, eliminisanje uzroka simptoma i to privremeno ili trajno, ili na sprečavanje ili usporavanje pojave simptoma navedenog poremećaja ili stanja.
[0126] Kao šta se ovde koristi, "poticanje zaceljenja rane" označava tretiranje subjekta koji ima ranu i postizanje njenog zaceljenja, delomičnog ili potpunog. Poticanje zaceljenja rane znači, na primer, jedno ili više od sledećih: poticanje zatvaranja epiderma; poticanje migracije dermisa; poticanje dermalnog zatvaranja dermisa; smanjivanje komplikacija tokom zaceljivanja rane, na primer, hiperplazija epidermisa i adhezija; smanjivanje dehiscencije rane; i poticanje pravilnog formiranja kraste.
[0127] Termin "terapeutski efektivna količina" označava količinu jedinjenja koja je efektivna kod tretiranja ili smanjivanja ozbiljnosti jednog ili više simptoma nekog poremećaja ili stanja. U slučaju zaceljivanja rane, terapeutski efektivna količina je količina koja omogućava zaceljivanje rane.
[0128] Termin "farmaceutski prihvatljivi nosilac" se odnosi na ne-toksični rastvarač, disperzant, ekscipijent, dodatak ili na neki drugi materijal koji je pomešan sa aktivnim sastojkom sa ciljem da se formira farmaceutska kompozicija, tj., dozna forma koja može da se administrira nekom subjektu. Jedan primer takvog nosioca je farmaceutski prihvatljivo ulje koje se tipično primenjuje kod parenteralnog administriranja. Farmaceutski prihvatljivi nosioci su dobro poznati stanju tehnike.
[0129] Kada se uvode elementi koji su ovde opisani, smatra se da se govori o jednom ili više elemenata. Termini "koji obuhvata", "koji sadrži", "uključujući" su namenjeni da se koriste na način koji ostavlja mogućnost da postoji više elemenata od ovde navedenih.
Namene, formulisanje i administriranje
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0130] U skladu sa drugom izvedbom, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju koji obuhvata jedinjenje iz ovoga pronalaska ili neki njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i neki farmaceutski prihvatljiv nosilac, dodatak, ili prenosnik. Količina jedinjenja u kompozicijama iz ovoga pronalaska je ona koja je efektivna da može da izmerljivo (vidljivo) inhibira CRM1 u nekom biološkom primerku pacijenta. U određenim izvedbama, kompozicija iz ovoga pronalaska je formulisana za administriranje nekom pacijentu u potrebi. Termin "pacijent", kao šta se ovde koristi, označava životinju. U nekim izvedbama, pomenuta životinja je neki sisar. U određenim izvedbama, pomenuti pacijent je veterinarni pacijent (tj., sisar koji nije čovek). U nekim izvedbama, pomenuti pacijent je pas. U drugimm izvedbama, pomenuti pacijent je čovek.
[0131] Termin "farmaceutski prihvatljivi nosilac, dodatak, ili prenosnik" se odnosi na netoksičnog nosioca, dodatka, ili prenosnika koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisan. Farmaceutski prihvatljivi nosioci, dodaci ili prenosnici koji mogu da se koriste u kompozicijama iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, jonske izmenjivaće, aluminu (glinice), aluminijum stearat, lecitin, belančevine iz seruma, poput ljudskog serumskog albumina, supstancije za pufer poput fosfata, glicina, sorbinske kiseline, kalijum sorbata, delomične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, poput protamin sulfata, dinatrijum hidrogen fosfata, kalijum hidrogen fosfata, natrijum hlorida, cinkovih soli, koloidne silike, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstancija na bazi celuloze, polietilen glikola, natrijum karboksimetilceluloze, poliakrilata, razne voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i masti iz vune.
[0132] Kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju oralno, parenteralno (uključujući supkutano, intramišićno, intravenozno i intradermalno), uz pomoć spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. U nekim izvedbama, obezbeđena jedinjenja ili kompozicije se administriraju intravenozno i/ili intraperitonealno.
[0133] Termin "parenteralno", kao šta se ovde koristi, uključuje supkutano, intravenozno, intramišićno, intraokularno, intravitrealno, intraartikularno, intrasinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intrahepatički, intraperitonealno, intralezionalno i uz pomoć intrakranijalne injekcije ili uz pomoć tehnika infuzije. Preferirano, kompozicije se administriraju oralno, supkutano, intraperitonealno ili intravenozno. Sterilne forme za injektiranje kompozicija iz ovoga pronalaska mogu da budu vodene ili uljane suspenzije. Ove suspenzije mogu da se formulišu u skladu sa tehnikama koje su poznate stanju tehnike uz primenu prikladnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni preparat za injektiranje može takođe da bude sterilni rastvor ili suspenzija za injektiranje u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču, na primer kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim prenosnicima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Osim toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili medijumi za suspendovanje.
[0134] Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju oralno preko bilo koje oralno prihvatljive dozne forme uključujući, ali bez ograničenja, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu primenu, uobičajeno korišćeni nosioci uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Agensi za lubriciranje, poput magnezijum stearata, se takođe tipično dodaju. Za oralno administriranje u formi kapsule, korisni razređivači uključuje laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su potrebne vodene suspenzije za oralnu namenu, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za stvaranje emulzije i za suspendovanje. Ako je poželjno, takođe mogu da se dodaju određeni agensi za zaslađivanje, poboljšanje ukusa ili bojanje. U nekim izvedbama, obezbeđena oralna formulacija je formulisana za neposredno otpuštanje ili zadržano/odgođeno otpuštanje. U nekim izvedbama, kompozicija je prikladna za bukalno ili podjezično administriranje, uključujući tablete, dražeje i pastile. Obezbeđeno jedinjenje može takođe da dolazi kao mikro-enkapsulirana forma.
[0135] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju u formi čepića za rektalno administriranje. Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju topikalno, naročito kada meta tretmana podrazumeva delove ili organe koji su lako dostupni topikalnoj aplikaciji, uključujući bolesti oka, kože, ili nižeg crevnog trakta. Prikladne topikalne formulacije se lako pripremaju za svaki od pomenutih delova ili organa.
[0136] Topikalna aplikacija namenjena tretmanu nižeg crevnog trakta može da se ostvari preko rektalne formulacije u obliku čepića (vidi iznad) ili kao prikladna formulacija za klistir. Takođe mogu da se koriste i topikalno-transdermalne nalepnice.
[0137] Za oftalmičku namenu, obezbeđene farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu kao mikronizovane suspenzije ili u formi masti poput petrolatuma.
[0138] Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju uz pomoć nazalnog aerosola ili inhalacije.
[0139] U nekim izvedbama, farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovoga pronalaska se formulišu za intra-peritonealno administriranje.
[0140] Količina jedinjenja iz ovoga pronalaska koja može da se kombinuje sa materijalima za nosioce sa ciljem da se proizvede kompozicija u pojedinačnoj doznoj formi varira u zavisnosti o tretiranom domaćinu i naročitog modusa za administriranje. U jednoj izvedbi, obezbeđene kompozicije treba da se formulišu tako da doza inhibitora od između 0.01-100 mg/kg telesne težine/danu može da se administrira nekom pacijentu koji prima pomenute kompozicije. U drugoj izvedbi, doza se kreče od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne težine, ili između 1 mg i 1000 mg/dozi, svaka 4 do 120 h, ili u skladu sa zahtevima određenog leka. Tipično, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska se administriraju od oko 1 do oko 6 puta na dan.
[0141] Takođe se podrazumeva da specifična doza i režim tretmana za pojedinog pacijenta zavisi o brojnim faktorima, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se primenjuje, dob, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje pol, prehranu, vreme administriranja, stopa izlučivanja, kombinacija lekova, i procenu lekara i ozbiljnost bolesti koja se tretira. Količina nekog jedinjenja iz ovog pronalaska u kompoziciji takođe zavisi o korišćenom jedinjenju u njoj.
[0142] Nakon poboljšanja pacijentovog stanja, ako je potrebno, može da se administrira doza za održavanje jedinjenja, kompozicija ili kombinacija iz ovoga pronalaska. Naknado, doza ili frekvencija administriranja, ili oboje, mogu da se smanje, na osnovu primećenih simptoma, do nivoa kod kojeg se održava poboljšano stanje kada su simptomi ublaženi do željenog nivoa. Pacijenti mogu, međutim, da zahtevaju među-tretman koji je dugotrajan i koji se daje nakon povratka simptoma bolesti.
Namena jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0143] Jedinjenja i kompozicije koji su ovde opisani su generalno korisni za inhibiciju CRM1 pa, prema tome, korisni za tretiranje jednog ili više poremećaja povezanih sa aktivnosti CRM1. Tako, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kompoziciju, namenjeni za primenu u postupku za tretiranje CRM1-posredovanog poremećaja kao šta je definisano u pridodanim zahtevima, pri čemu pomenuti postupak obuhvata korak administriranja pacijentu u potrebi pomenutog jedinjenja iz ovog pronalaska, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije. Mi takođe opisujemo da su ovde opisana jedinjenja i kompozicije namenjeni za primenu u postupcima u kojima se pomenuti administriraju ćelijama u kulturi, na primer, in vitro ili ex vivo, ili nekom subjektu, na primer, in vivo, sa ciljem da se tretiraju, spreče, i/ili dijagnosticiraju brojni poremećaji, uključujući one koji su opisani ispod.
[0144] Aktivnost jedinjenja koje se koristi kao inhibitor CRM1 može da se ispita in vitro, in vivo ili u nekoj ćelijskoj liniji. Detaljni uslovi za ispitivanje jedinjenja koje se koristi kao inhibitor CRM1 su opisani ispod u delu sa Primerima.
[0145] U ovom pronalasku, termin "CRM1-posredovan" poremećaj ili stanje je definisan u pridodanim zahtevima. U drugim opisima, termin "CRM1-posredovan" poremećaj ili stanje označava bilo koju bolest ili neko drugo štetno stanje za kojeg se zna da CRM1 igra ulogu. Prema tome, drugi opis se odnosi na tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti jedne ili više bolesti za koje se zna da CRM1 igra ulogu. Mi takođe opisujemo primenu ovde opisanog jedinjenja u postupcima za tretiranje neke bolesti koja je povezana sa ekspresijom ili aktivnosti belančevina p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOKSO, COX-2, ili HDAC (histonske deacetilaze) u nekom subjektu, pri čemu pomenuti postupci podrazumevaju administriranje pacijentu neke terapeutski efektivne količine pomenutog jedinjenja. U jednoj izvedba, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje ili kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom namenjeni za primenu u postupku za tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti neke bolesti ili stanja povezanih sa aktivnosti CRM1, pri čemu je pomenuta bolest ili stanje izabrana iz grupe koja obuhvata neki proliferativni poremećaj (na primer, rak), upalni poremećaj, autoimuni poremećaj, viralnu infekciju, oftalmološki poremećaj ili neurodegenerativni poremećaj i pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pacijentu u potrebi nekog jedinjenja ili kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom. U jednoj specifičnijoj izvedbi, bolest ili stanje povezani sa aktivnosti CRM1 je rak. Specifični primeri iznad pomenutih poremećaja su detaljno nabrojani u tekstu ispod.
[0146] Tipovi raka koji mogu da se tretiraju uz pomoć jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, hematološka maligna stanja (razne leukemije, limfomi, mijelomi uključujući multipli mijelom, mijelodisplastične i mijeloproliferativne sindrome) i čvrste tumore (razne karcinome poput raka prostate, dojke, pluća, debelog creva, pankreasa, bubrega, jajnika kao i mekog tkiva i raznih osteosarkoma, i stromalnih tumora). Rak dojke (BC) uključuje rak dojke bazalnog oblika (BLBC), trostruko negativni rak dojke (TNBC) i rak dojke koji je istovremeno BLBC i TNBC. Osim toga, rak dojke može da uključuje invazioni ili neinvazioni duktalni ili lobularni karcinom, tubularni, medularni, mukozni, papilarni, kribriformni karcinom dojke, rak dojke kod muškaraca, povratni ili metastazirani rak dojke, filoidni tumor dojke i Paget-ov karcinom bradavice.
[0147] Upalni poremećaji koji mogu da se tretiraju sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, degenerativnu bolest zglobova, sistemski lupus, sistemsku sklerozu, sindrom vaskulitisa (malih, srednjih i velikih žila), aterosklerozu, upalnu bolest creva, sindrom iritiranog creva, Crohn-ovu bolest, mukozni kolitis, ulcerativni kolitis, gastritis, sepsu, psorijazu i druge dermatološke upalne poremećaje (poput ekcema, atopičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, urtikarije, skleroderme, i dermatoze sa akutnim upalnim komponentama, pemfigus, pemfigoid, alergijski dermatitis), i razni sindromi urtikarije.
[0148] Viralne bolesti koje mogu da se tretiraju sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, akutni faringitis febrila, faringokonjunktivnu groznicu, epidemijski keratokonjunktivitis, infantilni gastroenteritis, Coxsackie-infekcije, infektivnu mononukleozu, Burkitt-ov limfom, akutni hepatitis, hronični hepatitis, hepatičnu cirozu, hepatocelularni karcinom, primarnu HSV-1 infekciju (na primer, gingivostomatitis kod dece, tonzilitis i faringitis kod odraslih, keratokonjunktivitis), latentnu HSV-1 infekciju (na primer, herpes labialis i groznica na usni), primarnu HSV-2 infekciju, latentnu HSV-2 infekciju, aseptični meningitis, infektivnu mononukleozu, bolest inkluzionih telašaca citomegalovirusa, Kaposi-ev sarkom, multicentričnu Castleman-ovu bolest, primarni efuzijski limfom, AIDS, influencu, Roko-v sindrom, morbile (male boginje), postinfektivni encefalomijelitis, zauške, hiperplastične epitelijalne lezije (na primer, uobičajene, ravne, nožne tj. na stopalima i anogenitalne bradavice, laringealne papiloma, epidermodysplasia verruciformis), cervikalni karcinom, razne karcinome skvamoznih ćelija, krup, pneumoniju, bronhiolitis, običnu prehladu, poliomijelitis, besnilo, sindrom sličan influenci, snažan bronhiolitis sa pneumonijom, crvenku (rubeola), kongenitalnu rubelu, varučelu, i herpes zoster. Viralne bolesti koje mogu da se tretiraju sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska takođe uključuju hronične viralne infekcije, uključujući hepatitis B i hepatitis C.
[0149] Primeri za oftamološke poremećaje uključuju, ali bez ograničenja, makularni edem (dijabetski i ne-dijabetski makularni edem), suvu ili vlažnu starosnu makularnu degeneraciju, diskaformnu starosnu makularnu degeneraciju, cistoidni makularni edem, palpebralni edem, edem retine, dijabetsku retinopatiju, horioretinopatiju, neovaskularnu makulopatiju, neovaskularni glaukom, uveitis, iritis, retinalni vaskulitis, endoftalmitis, panoftalmitis, metastatsku oftalmiju, horoiditis, retinalni pigmentni epitelitis, konjunktivitis, cistitis, skleritis, episkleritis, optički neuritis, retrobulbalni optički neuritis, keratitis, blefaritis, odignuće retine, čir na rožnjači, čir konjunktive, hronični numularni keratitis, oftalmičku bolest povezanu sa hipoksijom ili ishemijom, retinopatiju nedonoščad, proliferativnu dijabetsku retinopatiju, polipoidnu horoidalnu vaskulopatiju, retinalnu angiomatoznu proliferaciju, retinalnu arterijsku okluziju, okluziju retinalne vene, Coats-ovu bolest, familijarnu eksudativnu vitreoretinopatiju, Takayasu-vu bolest, Eales-ovu bolest, sindrom antitela protiv fosfolipida, retinopatiju povezanu sa leukemijom, sindrom hiperviskoznosti krvi, makroglobulinemiju, retinopatiju povezanu sa interferonom, retinopatiju usled visokog pritiska, radijacijsku retinopatiju, nedostatak epitelnih matičnih ćelija rožnjače ili kataraktu.
[0150] Neurodegenerativne bolesti koje mogu da se tretiraju sa jedinjenjem sa Formulom I uključuju, ali bez ograničenja, Parkinson-ovu bolest, Alzheimer-ovu bolest, i Huntington-ovu bolest, i amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS/Lou Gehrig-ova bolest).
[0151] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu takođe da se koriste za tretiranje poremećaja abnormalnog rasta tkiva i fibrozu uključujući dilatativnu kardiomiopatiju, hipertrofičku kardiomiopatiju, restriktivnu kardiomiopatiju, pulmonalnu fibrozu, hepatičku fibrozu, glomerulonefritis, poremećaj policističnih bubrega (PKD) i drugih poremećaja bubrega.
[0152] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu takođe da se koriste za tretman poremećaja povezanih sa unosom hrane poput gojaznosti i hiperfagije.
[0153] U drugoj izvedbi, ovde opisana jedinjenja ili kompozicije mogu da se koriste za tretman ili sprečavanje alergija i respiratornih poremećaja, uključujući astmu, bronhitis, pulmonalnu fibrozu, alergijski rinitis, toksičnost kiseonika, emfizem, hronični bronhitis, akutni respiratorni distresni sindrom, i bilo koju hroničnu opstruktivnu pulmonalnu bolest (COPD).
[0154] U nekim izvedbama, poremećaj ili stanje povezano sa aktivnosti CRM1 je mišićna distrofija, artritis, na primer, osteoartritis i reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, traumatska ozleda mozga, ozleda kičmene moždine, sepsa, reumatska bolest, rak, ateroskleroza, dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, leptospiroza bubrega, glaukom, bolest retine, starenje, glavobolja, bol, kompleksni sindrom regionalnog bola, srčana hipertrofija, mišićna atrofija, poremećaji katabolizma, gojaznost, retardacija fetalnog rasta, hiperholesterolemija, bolest srca, hronično zatajanje srca, ishemija/reperfuzija, kap, cerebralni aneurizam, angina pectoris, pulmonalna bolest, cistička fibroza, ozleda pluća uzrokovana kiselinom, pulmonalna hipertenzija, astma, hronična opstruktivna pulmonalna bolest, Sjogren-ov sindrom, bolest hijalinske membrane, bolest bubrega, glomerularna bolest, bolest alkoholne jetre, bolesti creva, peritonealna endometrioza, bolesti kože, nazalni sinuzitis, mezoteliom, anhidrotična ektodermalna displazija-ID, Behcet-ova bolest, incontinentia pigmenti, tuberkuloza, astma, Crohn-ova bolest, kolitis, okularna alergija, apendicitis, Paget-ova bolest, pankreatitis, periodonitis, endometrioza, upalna bolest creva, upalna bolest pluća, bolesti indukovane silikom, apnea, AIDS, HIV-1, autoimuna bolesti, antifosfolipidni sindrom, lupus, lupus nefritis, familijarna mediteranska groznica, sindrom nasledne periodične groznice, bolesti psihosocijalnog stresa, neuropatološka bolest, familijarna amiloidna polineuropatija, upalna neuropatija, Parkinson-ova bolest, multipla skleroza, Alzheimer-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Huntington-ova bolest, razni katarakti, ili gubitak sluha.
[0155] U drugim izvedbama, poremećaj ili stanje povezano sa aktivnosti CRM1 je ozleda glave, uveitis, upalna bol, astma indukovana alergenom, astma indukovana ne-alergenom, glomerularni nefritis, ulcerativni kolitis, nekrotizirajući enterokolitis, hiperimunoglobulinemija D sa povratnom groznicom (HIDS), periodički sindrom povezan sa TNF-receptorom (TRAPS), periodički sindromi povezani sa kriopirinom, Muckle-Komoricasov sindrom
[0156] Familijarna hladna urtikarija, neonatalna multisistemska upalna bolest (NOMID), periodička groznica, aphthous stomatitis, faringitis i adenitis (PFAPA-sindrom), Blau-ov sindrom, piogeni sterilni artritis, pyoderma gangrenosum, akne (PAPA), dificijencija antagonista interleukin-1-receptora (DIRA), suparahnoidna hemoragija, bolest policističnog bubrega, transplant (presadak), transplant organa, transplant tkiva, mijelodisplastični sindrom, upala indukovana iritantom, upala indukovana biljnim iritantom, upala indukovana uljem otrovnog bršljana, upala indukovana hemijskim iritantom, upala indukovana ubodom pčele, upala indukovana ubodom drugog insekta, sunčane opekline, opekline, dermatitis, prisutnost endotoksina u krvi, ozleda pluća, akutni respiratorni distresni sindrom, alkoholni hepatitis, ili ozleda bubrega uzrokovana parazitskim infekcijama.
[0157] Mi takođe opisujemo da se ovde opisano jedinjenje može primenjivati u tretmanu bolesti povezanih sa ekspresijom ili aktivnost belančevina p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOKSO, COX-2 ili HDAC u nekom subjektu. U nekim alternativama, mi opisujemo da se ovde opisano jedinjenje može primenjivati u tretmanu bilo kojeg raka i/ili neoplastičnog poremećaja, angiogeneze, autoimunog poremećaja, upalnog poremećaja i/ili bolesti, epigenetičkog stanja, hormonalnog poremećaja i/ili bolesti, viralne bolesti, neurodegenerativnog poremećaja i/ili bolesti, rana, i oftamoloških poremećaja.
[0158] Mi takođe opisujemo postupak za inhibiranje CRM1 u nekom biološkom primeraku koji obuhvata kontaktiranje pomenutog biološkog primerka sa, ili njegovo administriranje pacijentu, nekom farmaceutski prihvatljivom soli jedinjenja iz ovog pronalaska, ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom kompozicijom.
Neoplastični poremećaji
[0159] "Neoplastični poremećaj" je bolest ili poremećaj koji je karakterizovan sa ćelijama koje imaju kapacitet za autonomni rast ili replikaciju, na primer, neko abnormalno stanje ili stanje karakterizovano sa proliferativnim rastom ćelija. Primeri za neoplastične poremećaje uključuju: karcinom, sarkom, metastatske poremećaje, na primer, tumori koji rastu na prostati, mozgu, kosti, debelom crevu, pluća, dojci, jajniku, i jetra, hematopoetske neoplastične poremećaje, na primer, razne leukemije, limfomi, mijelom i ostale maligne poremećaje plazma-ćelija, i metastatske tumore. Prevladavajući tipovi raka uključuju: rak dojke, prostate, debelog creva, pluća, jetra, i pankreasa. Tretman može da se vrši sa količinom koja je efektivna da ublaži barem jedan simptom nekog neoplastičnog poremećaja, na primer, smanjena proliferacija ćelija, smanjena masa tumora, itd.
[0160] Tipovi raka koji mogu da se pomenu uključuju, na primer, čvrste tumore, tumore mekog tkiva, i njihove metastaze, kao i sindrome familijarnog raka poput Li Fraumeni-evog sindroma, sindroma familijarnog raka dojke-jajnika (mutacije u BRCA1 ili BRAC2), i drugo. Ostali tipovi raka uključuje tumore koji nisu čvrsti. Primeri za čvrste tumore uključuju maligna stanja (na primer, razni sarkomi, adenokarcinomi, i karcinomi) raznih organskih sistema, poput pluća, dojke, limfnog sistema, gastrointestinalnog sistema (na primer, debelo crevo), i genitourinarnog sistema (na primer, tumori bubrega, urotelijalnog tkiva, ili testisa), ždrela, prostate, i jajnika. Primeri za adenokarcinome uključuju kolorektalne tumore, karcinom bubrežnih ćelija, rak jetra, nesitnoćelijski karcinom pluća, i rak tankog creva.
[0161] Primeri za tipove raka opisanih od strane National Cancer Institute uključuju: akutna limfoblastična leukemija, odrasli; akutno limfoblastična leukemija, deca; akutna mijeloidna leukemija, odrasli; adrenokortikalni karcinom; adrenokortikalni karcinom, deca; limfom povezan sa AIDS-om; maligna stanja povezana sa AIDS-om; rak anusa; astrocitom, deca, cerebelarni; astrocitom, deca cerebralni; rak žučnog kanala, ekstrahepatični; rak bešike; rak bešike, deca; rak kosti, osteosarkom/maligni fibrozni histiocitom; gliom moždanog debla, deca; tumor mozga, odrasli; tumor mozga, gliom moždanog debla, deca; tumor mozga, cerebelarni astrocitom, deca; tumor mozga, cerebralni astrocitom/maligni gliom, deca; tumor mozga, ependimom, deca; tumor mozga, meduloblastom, deca; tumor mozga, supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, deca; tumor mozga, gliom vizualnog puta i hipotalamusa, deca; tumor mozga, deca (drugo); rak dojke; rak dojke i trudnoća; rak dojke, deca; rak dojke, muškarac; bronhijalni adenomi/karcinoidi, deca; karcinoidni tumor, deca; karcinoidni tumor, gastrointestinalni; karcinom, adrenokortikalni; karcinom, ćelije Langerhansovih ostrvca; karcinom, primarno nepoznat; limfom centralnog nervnog sistema, primarno; cerebelarni astrocitom, deca; cerebralni astrocitom/maligni gliom, deca; cervikalni rak; tumori kod dece; hronična limfocitna leukemija; hronična mijelogena leukemija; hronični mijeloproliferativni poremećaji; sarkom bistrih ćelija iz sinovijalnih membrana tetive; kolorektalni rak, deca; limfom kutanih T-ćelija; rak endometrijuma; ependimom, deca; rak epitela, jajnik; rak ezofagusa; rak ezofagusa, deca; Ewing-ova porodica tumora; tumor ekstrakranijalnih germinativnih ćelija, deca; tumor ekstragonadalnih germinativnih ćelija; ekstrahepatični rak žučnog kanala; rak oka, intraokularni melanom; rak oka, retinoblastom; rak žučne kese; rak želuca; rak želuca, deca; gastrointestinalni karcinoidni tumor; tumor germinativnih ćelija, ekstrakranijalni, deca; tumor germinativnih ćelija, ekstragonadalni; tumor germinativnih ćelija, jajnik; gastacijski trofoblastni tumor; gliom, deca; moždano deblo; gliom, deca, vizualni put i hipotalamus; leukemija vlasastih ćelija; rak glave i vrata; hepatocelularni (jetra) rak, odrasli (primarni); hepatocelularni (jetra) rak, deca (primarni); Hodgkin-ov limfom, odrasli; Hodgkinov limfom, deca; Hodgkin-ov limfom tokom trudnoće; hipofaringealni rak; gliom hipotalamusa i vizualnog puta, deca; intraokularni melanom; karcinom ćelija Langerhansovih ostrvca (endokrini, pankreas); Kaposi-ev sarkom; rak bubrege; rak grkljana; rak grkljana, deca; leukemija, akutna limfoblastična, odrasli; leukemija, akutna limfoblastična, deca; leukemija, akutna mijeloidna, odrasli; leukemija, akutna mijeloidna, deca; leukemija, hronična limfocitna; leukemija, hronično mijelogena; leukemija, vlasaste ćelije; rak usana u usne šupljine; rak jetra, odrasli (primarni); rak jetra, deca (primarni); rak pluća, nesitnoćelijski; rak pluća, sitnoćelijski; limfoblastična leukemija, odraslim akutno; limfoblastična leukemija, deca, akutno; limfocitna leukemija, hronično; limfom, povezan sa AIDS-om; limfom, centralni nervni sistem (primarni); limfom, kutane T-ćelije; limfom, Hodgkin-ov, odrasli; limfom, Hodgkin-ov, deca; limfom, Hodgkin-ov tokom trudnoće; limfom, ne-Hodgkin-ov, odrasli; limfom, ne-Hodgkin-ov, deca; limfom, ne-Hodgkin-ov tokom trudnoće; limfom, primarni, centralni nervni sistem; makroglobulinemija, Waldenstrom-ova; rak dojke kod muškarca; maligni mezoteliom, odrasli; maligni mezoteliom, deca; maligni timom; meduloblastom, deca; melanom; melanom, intraokularno; karcinom Merkel-ovih ćelija; mezoteliom, maligni; metastatski skvamozni rak vrata sa okultnom primarnom; sindrom multiple endokrine neoplazije, deca; multipli mijelom/neplazma plazma-ćelija; mycosis fungoides; mijelodisplastični sindromi; mijelogena leukemija, hronična; mijeloidna leukemija, deca, akutno; mijelom, multipli; mijeloproliferativni poremećaji, hronični; rak nazalne šupljine i paranazalnog sinusa; nazofaringealni rak; nazofaringealni rak, deca; neuroblastom; ne-Hodgkin-ov limfom, odrasli; ne-Hodgkin-ov limfom, deca; ne- Hodgkin-ov limfom tokom trudnoće; nesitnoćelijski rak pluća; rak usta, deca; rak usne šupljine i usana; orofaringealni rak; osteosarkom/maligni fibrozni histiocitom kosti; rak jajnika, deca; epitelijalni rak jajnika; tumor germinativnih ćelija jajnika; tumor jajnika sa niskim potencijalom za maligni rast; rak pankreasa; rak pankreasa, deca; rak pankreasa, ćelije Langerhansovih ostrvca; rak paranazalnog sinusa i nazalne šupljine; rak paraštitaste žlezde; rak penisa; feohromocitom; supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori i tumori hipofize, deca; tumor hipofize; neoplazma plazmaćelija/multipli mijelom; pleuropulmonalni blastom; rak dojke i trudnoća; Hodgkin-ov limfom i trudnoća; ne-Hodgkin-ov limfom i trudnoća; primarni limfom centralnog nervnog sistema; primarni rak jetra, odrasli; primarni raj jetra, deca; rak prostate; rak rektuma; rak bubrežnih ćelija (bubreg); rak bubrežnih ćelija, deca; bubrežni pelvis i ureter, rak tranzicionih ćelija; retinoblastom; rabdomiosarkom, deca; rak pljuvačnih žlezda; rak pljuvačnih žlezda, deca; sarkom, Ewing-ova porodica tumora; sarkom, Kaposi-ev; sarkom (osteosarkom)/maligni fibrozni histiocitom kosti; sarkom, rabdomiosarkom, deca; sarkom, meko tkivo, odrasli; sarkom, meko tkivo, deca; Sezary-ev sindrom; rak kože; rak kože, deca; rak kože (melanom); karcinom kože, Merkel-ove ćelije; sitnoćelijski rak pluća; rak tankog creva; sarkom mekog tkiva, odrasli; sarkom mekog tkiva, deca; metastatski skvamozni rak vrata sa okultnom primarnom, metastatski; rak želuca; rak želuca, deca; supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, deca; limfom T-ćelija, kutanih; rak testisa; timom, deca; timom, maligni; rak štitaste žlezde; rak štitaste žlezde, deca; rak tranzicionih ćelija bubrežnog pelvisa i uretera; trofoblastički tumor, gestatinalni; rak sa nepoznatim primarnim mestom porekla, deca; neuobičajeni tipovi raka dece; ureter i bubrežni pelvis, rak tranzicionih ćelija; rak uretre; sarkom materice; rak vagine; gliom vizualnog puta i hipotalamusa, deca; rak vulve; Waldenstrom-ova makroglobulinemija; i Wilms-ov tumor.
[0162] Dodatni primeri za tipove raka uključuju limfom difuznih velikih B-ćelija (DLBCL) i limfom ćelija plašta (MCL). Još primera raznih tipova raka uključuje endocervikalni rak, rak B-ćelija ALL, T-ćelija ALL, limfom B- ili T-ćelija, rak masnih ćelija, glioblastom, neuroblastom, folikularni limfom i Richter-ov sindrom.
[0163] Primeri za sarkome uključuje fibrosarkom, alveolarni sarkom mekih delova (ASPS), liposarkom, leiomiosarkom, hondrosarkom, sinovijalni sarkom, hordom, sarkom ćelija vretena, histiocitom, rabdomiosarkom, Ewing-ov sarkom, neuroektodermalni sarkom, filoidni/osteogeni sarkom i hondroblastični osteosarkom.
[0164] Metastaze malopre pomenutih tipova raka mogu takođe da se tretiraju ili spreče uz pomoć primene ovde opisanih postupaka.
Kombinovane terapije
[0165] Ovde opisano jedinjenje može da se administrira zajedno sa nekim dodatnim "drugim" terapeutskim agensom ili tretmanom. Izbor ovih drugih terapeutskih agenasa može da bude iz bilo kojeg agensa koji se tipično koristi u monoterapiji sa ciljem tretmana neke indicirane bolesti ili stanja. Kao šta se ovde koristi, termin "administriraju se zajedno" i slični termini se odnosi na simultano ili sekvencijalno administriranje terapeutskih agenasa. Na primer, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se administrira zajedno sa nekim drugim terapeutskim agensom simultano ili sekvencijalno uz pomoć odvojene jedinične dozne forme ili zajedno u pojedinačnoj zajedničkoj jediničnoj doznoj formi. Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje pojedinačnu jediničnu doznu formu koja sadrži jedinjenje iz ovoga pronalaska, i neki dodatni terapeutski agens, i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac, dodatak, ili prenosnik.
[0166] Kada se ovaj drugi terapeutski agens administrira nekom subjektu, efektiva količina jedinjenja iz ovoga pronalaska može da bude manja ako se uporedi sa njegovom efektivnom količinom kada se ovaj drugi terapeutski agens ne administrira. Alternativno, efektiva količina ovog drugog terapeutskog agensa može da bude manja od njegove efektive količine kada se jedinjenje iz ovog pronalaska ne administrira. Na taj način mogu da se minimizuju neželjene nus-pojave koje se povezuju sa većim dozama bilo kojeg agensa. Druge potencijalne prednosti (uključujući, ali bez ograničenja, poboljšane dozne režime i/ili smanjene troškove leka) su vidljive stručnjacima. Pomenuti drugi agensi mogu da se administriraju odvojeno, kao deo režima sa više doza, od jedinjenja iz ovoga pronalaska. Alternativno, pomenuti agensi mogu da budu deo pojedinačne dozne forme, pomešani zajedno sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska u nekoj pojedinačnoj kompoziciji.
Kombinovane terapije za rak
[0167] Ovde opisano jedinjenje može da se administrira sporedno sa nekim drugim tretmanom raka. Primeri za dodatne tretmane raka uključuju, na primer: hemoterapiju, ciljane terapije poput terapije sa antitelom, inhibitore kinaze, imunoterapiju, i hormonsku terapiju, epigenetičku terapiju, inhibitore proteosoma, i anti-angiogene terapije. Primeri za svaki od ovih tretmana su navedeni ispod. Kao šta se ovde koristi, termin "kombinacija", "kombinuje", i slični termini se odnose na simultano ili sekvencijalno administriranje terapeutskih agenasa. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se administrira zajedno sa nekim drugim terapeutskim agensom simultano ili sekvencijalno u pomoć odvojene jedinične dozne forme ili uz pomoć zajedničke jedinične dozne forme. U skladu sa tim, ovaj pronalazak obezbeđuje pojedinačnu jediničnu doznu formu koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, neki dodatni terapeutski agens, i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac, dodatak, ili prenosnik.
[0168] Količina jedinjenja iz ovog pronalaska i dodatnog terapeutskog agensa (u onim kompozicijama koje sadrže dodatni terapeutski agens kao šta je opisano iznad) koja može da se kombinuje sa materijalima za nosioce sa ciljem da se proizvede pojedinačna dozna forma varira u zavisnosti o tretiranom domaćinu i o odabranom modusu za administriranje. Preferirano, kompozicije iz ovog pronalaska treba da se formulišu tako da može da se administrira doza jedinjenja iz ovoga pronalaska koja se kreće u rasponu od između 0.01-100 mg/kg telesne težine/danu.
Hemoterapija
[0169] Ovde opisano jedinjenje može da se administrira istovremeno sa nekom hemoterapijom. Hemoterapija je tretman raka sa lekovima koji uništavaju tumorske ćelija. "Hemoterapija" se uobičajeno odnosi na promenu citotoksičnih lekova koji utiču na ćelije koje se brzo dele, čime se razlikuje od ciljane terapije. Lekovi za hemoterapiju interferišu sa deobom ćelija na brojne moguće načine, na primer, utiču na duplikaciju DNA ili na razdvajanje novo-formiranih hromosoma. Najčešće primenjivane forme hemoterapija ciljaju ćelije koje se brzo dele, a ne specifično ćelije raka, mada određeni stepen specifičnosti može da se pojavi kao posledica nesposobnosti mnogih ćelija raka da popravljaju svoje oštećene DNA molekule, dok normalne ćelije zadržavaju sposobnost da popravljaju svoju DNA.
[0170] Primeri za hemoterapeutske agense koji se koriste kod terapije raka uključuju, na primer, antimetabolite (na primer, folna kiselina, derivati purina, i pirimidina) i agensi za alkiliranje (na promer, razni azotni iperiti, razne nitrozouree, platina, alkil-sulfonati, hidrazini, triazeni, aziridini, otrovi deobnog vretena, citotoksični agensi, inhibitori topoizomeraze i drugo). Primeri za agense uključuju aklarubicin, aktinomicin, alitretinoin, altretamin, aminopterin, aminolevulinsku kiselinu, amrubicin, amsakrin, anagrelid, arsen trioksid, asparaginazu, atrasentan, belotekan, beksaroten, bendamustin, bleomicin, bortezomib, busulfan, kamptotecin, kapecitabin, karboplatinu, karbokvon, karmofur, karmustin, celekoksib, hlorambucil, hlormetin, cisplatinu, kladribin, klofarabin, krisantaspas, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, demekolcin, docetaksel, doksorubicin, efaproksiral, elesklomol, elsamitrucin, enocitabin, epirubicin, estramustin, etoglucid, etoposid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil
[0171] (5FU), fotemustin, gemcitabin, implante gliadela, hidroksikarbamid, hidroksiureu, idarubicin, ifosfamid, irinotekan, irofulven, iksabepilon, larotaksel, leukovorin, liposomalni doksorubicin, liposomalni daunorubicin, lonidamin, lomustin, lukanton, manosulfan, masoprokol, melfalan, merkaptopurin, mesna, metotreksat, metil aminolevulinat, mitobronitol, mitoguazon, mitotan, mitomicin, mitoksantron, nedaplatinu, nimustin, oblimersen, omacetaksin, ortataksel, oksaliplatinu, paklitaksel, pegaspargazu, pemetreksed, pentostatin, pirarubicin, piksantron, plikamicin, porfimer natrijum, prednimustin, prokarbazin, raltitreksed, ranimustin, rubitekan, sapacitabin, semustin, sitimagen keradenovek, strataplatinu, streptozocin, talaporfin, tegafur-uracil, temoporfin, temozolomid, tenipozid, tesetaksel, testolakton, tetranitrat, tiotepa, tiazofurin, tiogvanin, tipifarnib, topotekan, trabektedin, triazikvon, trietilenmelamin, triplatinu, tretinoin, treosulfan, trofosfamid, uramustin, valrubicin, verteporfin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin, vinorelbin, vorinostat, zorubicin, i druge ovde opisane citostatske ili citotoksične agense.
[0172] Zbog toga šta neki lekovi deluju bolje kada se koriste kombinovano nego sami za sebe, dva ili više leka se često daju istovremeno. Često, dva ili više agensa za hemoterapiju se koriste kao kombinovana hemoterapija. Agensi za hemoterapiju (uključujući kombinovanu hemoterapiju) mogu da se koriste zajedno sa nekim ovde opisanim jedinjenjem.
Ciljana terapija
[0173] Ciljana terapija podrazumeva primenu agenasa koji su specifični za deregulisane belančevine iz tumorskih ćelija. Lekovi za ciljanu terapiju koji imaju male molekule su generalno inhibitori encimskih domena u mutiranim, prekomerno eksprimiranim, ili na neki drugi način ključnih belančevina unutar tumorskih ćelija. Važni primeri su inhibitori tirozin kinaze poput aksitiniba, bosutiniba, cediraniba, desatiniba, erolotiniba, imatiniba, gefitiniba, lapatiniba, lestaurtiniba, nilotiniba, semaksaniba, sorafeniba, sunitiniba, i vandetaniba, a takođe i inhibitori ciklin-zavisne kinaze poput alvocidiba i selicikliba. Terapija sa monoklonskim antitelom je druga strategija kod koje je terapeutski agens neko antitelo koje specifično veže neku belančevinu na površini tumorske ćelije. Primeri uključuju antitelo trastuzumab (Herceptin<®>) protiv HER2/neu koje se tipično primenjuje kod raka dojke, i antitelo rituksimab protiv CD20 i tositumomab koji se tipično promenjuju kod brojnih malignih stanja B-ćelija. Drugi primeri za antitela uključuju cetuksimab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrekolomab, i gemtuzumab. Primeri za fuzione belančevine uključuju aflibercept i denileukin diftitoks. Ciljana terapija može da se primenjuje zajedno sa ovde opisanim jedinjenjem, na primer, glivek (Vignari & Wang 2001).
[0174] Ciljana terapija može takođe da koristi male peptide kao "uređaje za navođenje" koji mogu da se vežu na ćelijske površinske receptore ili da utiču na ekstraćelijsku matricu koja okružuje tumor. Radionuklidi koji su pridodani pomenutim peptidima (na primer, razni RGD) eventualno ubijaju tumorsku ćeliju ako se nuklid raspadne u blizini pomenute ćelije. Primer za takvu terapija uključuje BEXXAR<®>.
Angiogeneza
[0175] Ovde opisana jedinjenja migu da se koriste da se tretira ili spreći neka bolest ili poremećaj koji je povezan sa angiogenezom. Bolesti koje su povezane sa angiogenezom uključuju rak, kardiovaskularnu bolest i makularnu degeneraciju.
[0176] Angiogeneza je fiziološki proces koji podrazumeva rast novih krvnih sudova iz već postojećih krvnih sudova. Angiogeneza je normalan i vitalan proces kod rasta i razvoja, kao i kod zaceljivanja rana i u granuloznom tkivu. Međutim, pomenuta takođe predstavlja fundamentalni korak kod tranzicije tumora iz dormantnog stanja u maligno. Angiogeneza može da se cilja kako bi se tretirale bolesti koje karakterizuje slaba vaskularizacija ili abnormalna vaskulatura.
[0177] Aplikacija specifičnih jedinjenja koja inhibiraju ili potiču razvoj novih krvnih sudova u telu može da pomogne da se tretiraju pomenute bolesti. Prisutnost krvnih sudova tamo gde ih ne treba biti može da utiče na mehaničke karakteristike tkiva, povećavajući verovatnost zatajenja. Odsustvo krvnih žila tokom popravka tkiva ili u nekom tkivu koje je na neki drugi način metabolički aktivno može da inhibira popravak ili neke druge esencijalne funkcije. Nekoliko bolesti, poput ishemičnih hroničnih rana, nastaju kao rezultat zatajanja formiranja ili nedovoljnog formiranja krvnih žila, a pomenute mogu da se tretiraju primenom lokalnog produženja krvnih žila koje donose sveže nutriente lokalnom mestu, koje ubrzava popravak tkiva. Druge bolesti, poput starosne makularne degeneracije, mogu da budu posledica lokalnog produženja krvnih žila, koje inter-reaguju sa normalnim fiziološkim procesima.
[0178] Za vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF) je pokazano da je glavni uzrok angiogeneze, koji povećava broj kapilara u nekoj mreži. Pozitivna regulacija VEGF je glavna komponenta fiziološkog odgovora na vežbanje, a njegova uloga u angiogenezi se posmatra kao mogući tretman kod vaskularnih ozleda. In vitro studije jasno pokazuju da VEGF predstavlja snažan stimulator angiogeneze jer će endotelne ćelije, u prisutnosti ovoga faktora rasta, proliferirati i migrirati, eventualno formirajući strukture slične tubama koje sliće kapilarima.
[0179] Tumori indukuju rast krvnih žila (angiogeneza) tako da luče razne faktore rasta (na primer, VEGF). Faktori rasta poput bFGF i VEGF mogu da indukuju rast kapilara u tumorskom tkivu, za koje neki istraživači smatraju da omogućava dostavu potrebnih nutrienata, koje omogućava ekspanziju tumora.
[0180] Angiogeneza je izvrsna terapeutska meta kod tretmana kardiovaskularnih bolesti. Potentan je fiziološki proces koji predstavlja prirodan način uz pomoć kojeg naša tela odgovaraju na smanjivanje dostave krvi u vitalne organe, naime proizvodnjom novih kolateralnih sudova kako bi se prevazišao ishemijski udar.
[0181] Prekomerna ekspresija VEGF uzrokuje povećanu permeabilnost krvnih sudova osim šta stimuliše angiogenezu. Kod vlažne makularne degeneracije, VEGF uzrokuje proliferaciju kapilara u retini. Zbog toga šta porast angiogeneze takođe uzrokuje edem, krv i ostali retinalni fluidi cure u retinu, koje uzrokuje gubitak vida.
[0182] Anti-angiogena terapija može da uključuje inhibitore kinaze koji ciljaju vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF) poput sunitiniba, sorafeniba, ili monoklonskih antitela ili receptorskih "mamaca" u VEGF ili VEGF-receptoru uključujući bevacizumab ili VEGF-Trap, ili talidomid ili njegove analoge (lenalidomid, pomalidomid), ili agense koji ciljaju ne-VEGF angiogene mete poput faktora rast iz fibroblasta (FGF), angiopoietina, ili angiostatina ili endostatina.
Epigenetika
[0183] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste za tretiranje ili sprečavanje neke bolesti ili poremećaja povezanih sa epigenetikom. Epigenetika proučava nasledne promene fenotipa ili genske ekspresije uzrokovane mehanizmima koji ne podrazumevaju promenu odgovarajuće DNA sekvence. Jedan primer za epigenetičku promenu kod eukariota je proces ćelijske diferencijacije. Tokom morfogeneze, matične ćelije se pretvaraju u brojne ćelijske linije u embrionu i sa svoje strane postaju potpuno diferencirane ćelije. Drugim rečima, pojedinačna oplođena jajna-ćelija se tokom diobe pretvara u mnoge ćelijske tipove uključujući neurone, mišićne ćelije, epitel, krvne sudove itd. Čini to tako da aktiviše neke gene uz istovremeno inhibiranje drugih gena.
[0184] Ćelije pamte epigenetičke promene kako se dele. Najveći broj epigenetičkih promena se javlja unutar životnog veka jednog pojedinačnog organizma, ali, ako je mutacija u DNA nastala u spermatozoidu ili u jajnoj-ćeliji koji prolaze kroz proces fertilizacije, tada se epigenetičke promene nasleđuju u sledećoj generaciji. Specifično, epigenetički proces uključuje paramutaciju, „obeležavanje stranica“, „otisak“, gensko utišavanje, inaktivaciju X-hromosoma, pozicioni efekt, reprogramiranje, transfekciju, razne majčine efekte, napredovanje karcinogeneze, mnoge efekte teratogena, regulisanje histonskih modifikacija i heterohromatina, i tehnička ograničenja koja utiču na partenogenezu i kloniranje.
[0185] Primeri za bolesti koje su povezane sa epigenetičkim fenomenima uključuju ATR-sindrom, sindrom lomljivog X-a, ICF-sindrom, Angelman-ov sindrom, Prader-Wills-ov sindrom, BWS, Rett-ov sindrom, α-talasamiju, rak, leukemiju, Rubinstein-Taybi-ev sindrom i Coffin-Lowry-ev sindrom.
[0186] Prva ljudska bolest koja je bila povezana sa epigenetikom je rak. Istraživači su pronašli da je DNA obolelog tkiva pacijenata koji su patili od kolorektalnog raka manje metilirana u odnosu na zdravo tkivo od istih pacijenata. Zbog toga šta su metilirani geni tipično utišani, gubitak DNA-metilacije može da uzrokuje abnormalno visoku gensku aktivaciju usled menjanja aranžmana hromatina. Sa druge strane, prevelika metilacija može da naruši delovanje zaštitnih tumor supresorskih gena.
[0187] DNA-metilacija se javlja na CpG-mestima, a kod sisara je glavnina CpG-citozina metilirana. Međutim, postoje delovi DNA blizu promotorskih regiona koji sadrže veću koncentraciju CpG-mesta (poznati kao CpG-ostrva) koji nisu metilirani u normalnim ćelijama. Ova CpG-ostrvca postaju izrazito metilirana u tumorskim ćelijama koje uzrokuje da pomenuti geni ne mogu da se utišaju. Ova abnormalnost je zaštitni znak epigenetičke promene koja se javlja u tumorima i se događa rano tokom razvoja raka. Hipermetilacija CpG-ostrvca može da uzrokuje tumorski rast tako da isključi tumor-supresorske gene. U stvari, u ljudskim tumorima ovi tipovi promena su možda uobičajeniji od mutacija DNA sekvence.
[0188] Nadalje, mada epigenetičke promene ne menjanju sekvencu DNA, ipak mogu da uzrokuju mutacije. Barem pola gena koji uzrokuju familijarne ili nasledne forme raka je utišano uz pomoć metilacije. Najveći deo ovih gena normalno suprimira formiranje tumora i pomaže popravku DNA, uključujući 06-metilgvanin-DNA metiltransfazu (MGMT), inhibitor 2B MLH1 ciklin-zavisne kinaze (CDKN2B), i RASSF1A. Na primer, hipermetilacija promotora MGMT uzrokuje porast broja mutacija tipa G-u-A.
[0189] Hipermetilacija može takođe da dovede do nestabilnosti mikrosatelita, koje su ponovljene sekvence DNA. Mikrosateliti su uobičajeni kod normalnih individua, a uobičajeno se sastoje od ponavljanja dinukleotida CA. Prevelika metilacija promotora gena MLH1 (popravak DNA) čini mikrosatelite nestabilnima i može da ih skrati ili produži. Nestabilnost mikrosatelita je povezana sa mnogim tipovima raka, uključujući kolorektalne tumore, tumore endometrija, jajnika, i želuca.
[0190] Sindrom lomljivog X-a je najčešće nasleđivana mentalna nesposobnost, naročito kod dečaka. Oba pola mogu da budu pod uticajem ovog stanja, ali zbog toga šta muškarci imaju samo jedan X-hromosom, sindrom lomljivog X ih snažno pogađa. Uistinu, sindrom lomljivog X se javlja kod približno 1 na 4,000 dečaka i 1 na 8,000 devojčica. Ljudi sa ovim sindromom pate od ozbiljnog intelektualnog poremećaja, odgođenog verbalnog razvoja, i ponašanja sličnog autističnom.
[0191] Sindrom lomljivog X je dobio svoje ime zbog izgleda dela X-hromosoma koji sadrži odgovarajuću gensku abnormalnost pod mikroskopom; obično izgleda kao da visi o niti i da bi se lako slomio. Pomenuti sindrom je uzrokovan zbog abnormalnosti gena FMR1 (fragile X mental retardation 1). Ljudi koji ne pate od sindroma lomljivog X imaju 6 do 50 ponavljanja trinukleotida CGG u svojem FMR1-genu. Međutim, individue sa preko 200 ponavljanja imaju punu mutaciju, i uobičajeno pokazuju simptome sindroma. Previše CGG-ponavljanja uzrokuje pojavu CpG-ostrvca u promotorskom regionu FMR1-gena koja postaju metilirana; dok normalno nisu. Takva metilacija isključuje gen, stopira FMR1-gen da producira važnu belančevinu koja je nazvana fragile X mental retardation protein. Gubitak ove specifične belančevine uzrokuje sindrom lomljivog X. Mada je puno pažnje posvećeno mutaciji CGG-ekspanzije kao uzroku lomljivog X, epigenetička promena povezana sa FMR1-metilacijom je realan krivac za sindrom.
[0192] Sindrom lomljivog X nije jedini poremećaj povezan sa mentalnom retardacijom koji podrazumeva epigenetičke promene. Druga takva stanja uključuju Rubenstein-Taybi-ev, Coffin-Lowry-ev, Prader-Willi-ev, Angelman-ov, Beckwith-Wiedemann-ov, ATR-X, i Rettov sindrom.
[0193] Epigenetičke terapije uključuju inhibitore encima koji kontrolišu epigenetičke modifikacije, specifično DNA-metiltransfaze i histon-deacetilaze, koje su pokazale obećavajuće anti-tumorogene efekte kod nekih malignih stanja, kao i antisense-oligonukleotide i siRNA.
Imunoterapija
[0194] Ovde opisano jedinjenje može da se administrira istovremeno sa nekom imunoterapijom. Imunoterapija raka se odnosi na raznorodnu grupu terapeutskih strategija koje su osmišljene da potaknu pacijentov imuno-sistem da se bori protiv tumora. Postojeći postupci za generisanje imuno-odgovora protiv tumora uključuju intravezikularnu BCG-imunoterapiju za površinski rak bešike, vakcinu Provenge protiv raka prostate, i upotrebu interferona i drugih citokina da se indukuju imuno-odgovori kod pacijenata sa bubrežnim karcinomom i melanomom.
[0195] Transplantacija alogenih hematopoetskih matičnih ćelija može da se posmatra kao forma imunoterapije jer će donorske imuno-ćelije često napasti tumor kod efekta kalemnaspram-tumora. Agensi za imunoterapiju mogu da se koriste zajedno sa nekim ovde opisanim jedinjenjem.
Hormonalna terapija
[0196] Ovde opisano jedinjenje može da se administrira uporedno sa nekom hormonalnom terapijom. Rast nekih tipova raka može da se inhibira obezbeđivanjem ili blokiranjem određenih hormona. Uobičajeni primeri hormon-osetljivih tumora uključuju određene tipove raka dojke i prostate, kao i određene tipove leukemija koje odgovaraju na određene retinoide/retinoinske kiseline. Odstranjivanje ili blokiranje estrogena ili testosterona je često važan dodatni tretman. Kod nekih tipova raka, administriranje hormonskih agonista, poput progestogena može da bude terapeutski korisno. Agensi za hormonsku terapiju mogu da se koriste zajedno sa nekim ovde opisanim jedinjenjem.
[0197] Agensi za hormonsku terapiju uključuju administriranje hormonskih agonista ili hormonskih antagonista i uključuje retinoide/retinoinsku kiselinu, jedinjenja koja inhibiraju estrogen ili testosteron, kao i administriranje progestogena.
Zapaljenje i autoimuna bolest
[0198] Ovde opisana jedinjenja mogu da se primenjuju kod tretiranja ili sprečavanja neke bolesti ili poremećaja koji su povezani sa zapaljenjem, naročito kod ljudi i drugih sisara. Ovde opisana jedinjenja mogu da se administriraju pre pojave, tokom trajanja, ili nakon početka zapaljenja. Kada se koriste profilaktički, pomenuta jedinjenja se preferirano obezbeđena pre pojave bilo kakvog upalnog odgovora ili simptoma. Administriranje pomenutih jedinjenja može da spreći ili uspori upalne odgovore ili simptome. Primeri za upalna stanja uključuju, na primer, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, psorijazni artritis, bolest degenerativnog zgloba, razne spondiloartropatije, druge seronegativne upalne artritise, polimyalgia rheumatica, razne vaskulitise (na primer, arteritis divovskih ćelija, ANCA+ vaskulitis), gihtni artritis, sistemski lupus erythematosus, mladenački artritis, mladenački reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporozu, dijabetes (na primer, insulin-zavisan diabetes mellitus ili mladenački dijabetes), menstrualne grčeve, cističnu fibrozu, bolest upaljenog creva, sindrom iritiranog creva, Crohnovu bolest, kolitis mukoze, ulcerativni kolitis, gastritis, ezofagitis, pankreatitis, peritonitis, Alzheimer-ovu bolest, šok, ankilozni spondilitis, gastritis, konjunktivitis, pankreatitis (akutni ili hronični), sindrom ozlede više organa (na primer, sekundarno septicemiji ili traumi), infarkt miokarda, aterosklerozu, kap, reperfuzijsku ozledu (na primer, usled kardiopulmonalnog bajpasa ili bubrežne dijalize), akutni glomerulonefritis, termalna ozleda (tj., sunčane opekline), nekrotizirajući enterokolitis, sindrom povezan sa transfuzijom granulocita, i/ili Sjogren-ov sindrom. Primeri za upalna stanja kože uključuju, na primer, ekcem, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikariju, sklerodermu, psorijazu, i dermatozu sa akutno-upalnim komponentama.
[0199] Ovde opisano jedinjenje može da se primenjuje u tretmanu ili sprečavanju alergija i respiratornih stanja, uključujući astmu, bronhitis, pulmonalnu fibrozu, alergijski rinitis, toksičnost kiseonika, emfizem, hronični bronhitis, akutni respiratorni distresni sindrom, i bilo koju hroničnu opstruktivnu pulmonalnu bolest (COPD). Pomenuta jedinjenja mogu da se koriste kod tretmana hronične hepatitis-infekcije, uključujući hepatitis B i hepatitis C.
[0200] Dodatno, ovde opisano jedinjenje može da se koristi kod tretiranja autoimunih bolesti i/ili zapaljenja povezanog sa autoimunim bolestima, poput organ-tkivo autoimunih bolesti (na primer, Raynaud-ov sindrom), skleroderme, myasthenia gravis, odbacivanja transplanta, šoka usled endotoksina, sepse, psorijaze, ekcema, dermatitisa, multiple skleroze, autoimunog tiroiditisa, uveitisa, sistemskog lupus erythematosis, Addison-ove bolesti, autoimune poliglandularne bolesti (takođe poznata kao autoimuni poliglandularni sindrom), i Grave-ove bolesti.
[0201] Naročito, jedinjenja koja su ovde opisana mogu da se koriste kod tretmana multiple skleroze.
Kombinovana terapija
[0202] Ovde opisano jedinjenje može da se administrira samo za sebe ili zajedno sa drugim jedinjenjima koja su korisna kod tretiranja ili sprečavanja zapaljenja. Primeri za anti-upalne agense uključuju, for primer, steroide (na primer, kortizol, kortizon, fludrokortizon, prednizon, 6[alfa]-metilprednizon, triamcinolon, betametazon ili deksametazon), ne-steroidne anti-upalne lekove (NSAIDS (na primer, aspirin, acetaminofen, tolmetin, ibuprofen, mefenaminska kiselina, piroksikam, nabumeton, rofekoksib, celekoksib, etodolak ili nimesulid). Alternativno, drugi terapeutski agensi mogu da budu antibiotici (na primer, vankomicin, penicilin, amoksicilin, ampicilin, cefotaksim, ceftriakson, cefiksim, rifampinmetronidazol, doksiciklin ili streptomicin). U drugoj alternativi, drugi terapeutski agens može da bude inhibitor PDE4 (na primer, roflumilast ili rolipram). U drugoj alternativi, drugi terapeutski agens može da bude antihistaminik (na primer, ciklizin, hidroksizin, prometazin ili difenhidramin). U drugoj alternativi, drugi terapeutski agens može da bude anti-malarik (na primer, artemisinin, artemeter, artsunat, hlorohin fosfat, meflohin hidrohlorid, doksiciklin hiklat, progvanil hidrohlorid, atovakvon ili halofantrin). U drugoj alternativi, drugo jedinjenje može da bude drotrekogin alfa.
[0203] Dodatni primeri za anti-upalne agense uključuje, na primer, aceklofenak, acemetacin, e-acetamidokapronsku kiselinu, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetilsalicilnu kiselinu, S-adenosilmetionin, alklofenak, alklometazon, alfentanil, algeston, alilprodin, alminoprofen, aloksiprin, alfaprodin, aluminijum bis(acetilsalicilat), amcin-id, amfenak, aminohlortenoksazin, 3-amino-4- hidroksibuternu kiselinu, 2-amino-4-pikolin, aminopropilon, aminopirin, amiksetrin, amonijum salicilat, ampiroksikam, amtolmetin guacil, anileridin, antipirin, antrafenin, apazon, beklometazon, bendazak, benorilat, benoksaprofen, benzpiperilon, benzidamin, benzilmorfin, bermoprofen, betametazon, betametazon- 17- valerat, bezitramid, [alfa]-bisabolol, bromfenak, p-bromoacetanilid, acetat 5-bromosalicilne kiseline, bromosaligenin, bucetin, bukloksičnu (flufenaminsku) kiselinu, bukolom, budesonid, bufeksamak, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butorfanol, karbamazepin, karbifen, kaiprofen, karsalam, hlorobutanol, hloroprednizon, hlortenoksazin, holin salicilat, cinkhofen, cinmetacin, kiramadol, klidanak, klobetasol, klokortolon, klometacin, klonitazen, kloniksin, klopirak, kloprednol, klove, kodein, kodein metil bromid, kodein fosfat, kodein sulfat, kortizon, kortivazol, kropropamid, krotetamid, ciklazocin, deflazakort, dehidrotestosteron, desomorfin, desonid, desoksimetazon, deksametazon, deksametazon-21-izonikotinat, degzoksadrol, dekstromoramid, dekstropropoksifen, deoksikortikosteron, dezocin, diampromid, diamorfon, diklofenak, difenamizol, difenpiramid, diflorason, diflukortolon, diflunisal, difluprednat, dihidrokodein, dihidrokodein-e enol acetat, dihidromorfin, dihidroksialuminijum acetilsalicilat, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipan-e, diproketil, dipiron, ditazol, droksicam, emorfazon, enfenamsku kiselina, enoksolon, epirizol, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoksazen, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etodolak, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinak, fenbufen, fenklozinsku kiselinu, fendosal, fenoprofen, fentanil, fentiazak, fepradinol, feprazon, floktafenin, fluazakort, flukloronid, flufenaminsku kiselinu, flumetazon, flunizolid, fluniksin, flunoksaprofen, fluocinolon acetonid, fluocin-id, fluocinolon acetonid, fluokortin butil, fluokoitolon, fluoreson, fluorometolon, fluperolon, flupirtin, flupredniden, fluprednizolon, fluprokvazon, flurandrenolid, flurbiprofen, fluticason, formokortal, fosfosal, gentizinsku kiselinu, glafenin, glukametacin, glikol salicilat, guaiazulen, halcin-id, halobetasol, halometazon, halopredn-e, heroin, hidrokodon, hidro kortamat, hidrokortizon, hidrokortizon acetat, hidrokortizon sukcinat, hidrokortizon hemisukcinat, hidrokortizon 21-lizinat, hidrokortizon cipionat, hidromorfon, hidroksipetidin, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, imidazol salicilat, indometacin, indoprofen, izofezolak, izoflupredon, izoflupredon acetat, izoladol, izometadon, izoniksin, izoksepak, izoksikam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, plactofenetid, lefetamin, levalorfan, levorfanol, levofenacil-morfan, lofentanil, lonazolak, lornoksikam, loksoprofen, lizin acetilsalicilat, mazipredon, meklofenaminsku kiselinu, medrison, mefenaminsku kiselinu, meloksikam, meperidin, meprednizon, meptazinol, mesalamin, metazocin, metadon, metotrimeprazin, metilprednizolon, metilprednizolon acetat, metilprednizolon natrijum sukcinat, metilprednizolon suleptnat, metiazinsku kiselinu, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolak, mometazon, morazon, morfin, morfin hidrohlorid, morfin sulfat, morfolin salicilat, mirofin, nabumeton, nalbufin, nalorfin, 1-naftil salicilat, naproksen, narkein, nefopam, nikomorfin, nifenazon, nifluminsku kiselinu, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoksiacetanilid, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipan-e, olsalazin, opijum, oksaceprol, oksametacin, oksaprozin, oksikodon, oksimorfon, oksifenbutazon, papaveretum, parametazon, paranilin, parsalmid, pentazocin, perizoksal, fenacetin, fenadokson, fenazocin, fenazopiridin hidrohlorid, fenokol, fenoperidin, fenopirazon, fenomorfan, fenil acetilsalicilat, fenilbutazon, fenil salicilat, feniramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperilon, pirazolak, piritramid, piroksikam, pirprofen, pranoprofen, prednikarbat, prednizolon, prednizon, prednival, predniliden, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, properidin, propiram, propoksifen, propifenazon, prokvazon, protizinsku kiselinu, proksazol, ramifenazon, remifentanil, rimazolijum metilsulfat, salacetamid, salicin, salicilamid, salicilamid o-sirćetnu kiselinu, salicilnu kiselinu, salicilsumpornu kiselinu, salsalat, salverin, simetrid, sufentanil, sulfasalazin, sulindak, superoksid dismutazu, suprofen, suksibuzon, talniflumat, tenidap, tenoksikam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, tiaprofensku kiselinu, tiaramid, tilidin, tinoridin, tiksokortol, tolfenaminsku kiselinu, tolmetin, tramadol, triamcinolon, triamcinolon acetonid, tropesin, viminol, ksenbucin, ksimoprofen, zaltoprofen i zomepirak.
[0204] Ovde opisano jedinjenje može da se administrira uporedno sa selektivnim inhibitorom COX-2 kod tretiranja ili sprečavanja zapaljenja. Primeri za selektivne inhibitore COX-2 uključuju, na primer, derakoksib, parekoksib, celekoksib, valdekoksib, rofekoksib, etorikoksib, i lumirakoksib.
[0205] Obezbeđeno jedinjenje može da se administrira zajedno sa antraciklinom ili inhibitorom Topo II. U nekim alternativama, obezbeđeno jedinjenje se administrira zajedno sa doksorubicinom (Doks). U određenim alternativama, obezbeđeno jedinjenje se administrira zajedno sa bortezomibom (a šire uključuje i carfilzomib).
Viralne infekcije
[0206] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste za tretman ili sprečavanje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa nekom viralnom infekcijom, naročito kod ljudi i ostalih sisara. Ovde opisano jedinjenje može da se administrira pre, tokom trajanja, ili nakon pojave viralne infekcije. Kada se koriste profilaktički, pomenuta jedinjenja mogu da se daju pre pojave viralne infekcije ili njenih bilo kakvih simptoma.
[0207] Primeri za viralne bolesti uključuje akutni febrilni faringitis, faringokonjunktivnu groznicu, epidemijski keratokonjunktivitis, dečji gastroenteritis, Coxsackie-infekcije, infektivnu mononukleozu, Burkitt-ov limfom, akutni hepatitis, hronični hepatitis, hepatičku cirozu, hepatocelularni karcinom, primarnu HSV-1 infekciju (na primer, gingivostomatitis kod dece, tonzilitis i faringitis kod odraslih, keratokonjunktivitis), latentnu HSV-1 infekciju (na primer, herpes labialis i groznica na usni), primarnu HSV-2 infekciju, latentnu HSV-2 infekciju, aseptički meningitis, infektivnu mononukleozu, bolest inkluzionih telašaca citomegalovirusa, Kaposi-ev sarkom, multicentričnu Castleman-ovu bolest, primarni efuzijski limfom, AIDS, influencu, Roko-v sindrom, morbile, postinfektivni encefalomijelitis, zauške, hiperplastične epitelne lezije (a primer, uobičajene, ravne, nožne i anogenitalne bradavice, laringealne papiloma, epidermodysplasia verruciformis), karcinom vrata materice, razne karcinome skvamoznih ćelija, krup, pneumoniju, bronhiolitis, običnu prehladu, poliomijelitis, besnilo, sindrom sličan influenci, snažan bronhiolitis sa pneumonijom, crvenku (rubeola) morbile, kongenitalnu rubelu, varučelu, i herpes zoster.
[0208] Primeri za viralnu influencu A-sojeva uključuju H1N1, H3N2, H5N1, H7N3, H7N9. Ovde opisano jedinjenje može takođe da se koristi za tretiranje ili sprečavanje influence B.
[0209] Primeri za viralne patogene uključuju adenovirus, Coxsackie-virus, dengue-virus, virus encefalitisa, virus Epstein-Barr, virus hepatitisa A, virus hepatitisa B, virus hepatitisa C, virus herpes simplex tipa 1, virus herpes simplex tipa 2, citomegalovirus, ljudski herpesvirus tip 8, ljudski virus imunodeficijencije, virus influence, virus morbila, virus zaušaka, ljudski papilomavirus, virus parainfluence, poliovirus, virus besnila, respiratorni sincitijalni virus, virus crvenke, virus varučela-zoster, virus groznice Zapadnog Nila, Dengue-virus, i virus žute groznice. Viralni patogeni mogu takođe da obuhvataju viruse koji uzrokuju rezistentne viralne infekcije.
[0210] Antiviralni lekovi su klasa medikamenata koji se koriste specifično za tretiranje viralnih infekcija. Antiviralno delovanje generalno spada u jedan od tri mehanizma: interferencija sa sposobnosti virusa da se infiltrira u ciljnu ćeliju (na primer, amantadin, rimantadin i plekonaril), inhibicija sinteze virusa (na primer, analozi nukleozida, na primer, aciklovir i zidovudin (AZT), i inhibicija otpuštanja virusa (na primer, zanamivir i oseltamivir).
Oftalmologija
[0211] Ovde opisana jedinjenja mogu da se primenjuju u tretmanu ili sprečavanju nekog oftalmološkog poremećaja. Primeri za oftalmološke poremećaje uključuju makularni edem (dijabetski i ne-dijabetski makularni edem), vlažnu i suvu formu starosne makularne degeneracije, starosna makularna degeneracija, cistoidni makularni edem, palpebralni edem, edem retine, dijabetsku retinopatiju, horioretinopatiju, neovaskularnu makulopatiju, neovaskularni glaukom, uveitis, iritis, retinalni vaskulitis, endoftalmitis, panoftalmitis, metastatsku oftalmiju, horoiditis, retinalni pigmentni epitelitis, konjunktivitis, cistitis, skleritis, episkleritis, optički neuritis, retrobulbalni optički neuritis, keratitis, blefaritis, eksudativna ablacija mrežnice, čir na rožnjači, konjunktivni čir, hronični numularni keratitis, oftalmičku bolest povezanu sa hipoksijom ili ishemijom, retinopatiju nedonoščad, proliferativnu dijabetsku retinopatiju, polipoidnu horoidalnu vaskulopatiju, retinalnu angiomatoznu proliferaciju, okluziju retinalne arterije, okluziju retinalne vene, Coats-ovu bolest, familijarnu eksudativnu vitreoretinopatiju, Takayasu-evu bolest, Eales-ovu bolest, sindrom antitela protiv fosfolipida, leukemijska retinopatija, sindrom hiperviskoznosti krvi, makroglobulinemija, retinopatiju povezanu sa interferonom, retinopatiju kod povećanog pritiska, radijacijsku retinopatiju, nedostatak epitelnih matičnih ćelija u rožnjači ili kataraktu.
[0212] Drugi oftalmološki poremećaji koji mogu da se tretiraju primenom ovde opisanih jedinjenja uključuju proliferativnu vitreoretinopatiju i hronično odvajanje retine.
[0213] Upalne bolesti oka mogu takođe da se tretiraju primenom ovde opisanih jedinjenja.
Neurodegenerativna bolest
[0214] Neurodegeneracija je zajednički termin za progresivan gubitak strukture ili funkcije neurona, uključujući smrt neurona. Mnoge neurodegenerativne bolesti uključujući Parkinsonovu, Alzheimer-ovu, i Huntington-ovu se javljaju kao posledica neurodegenerativnih procesa. Kako istraživanja napreduju, pojavljuju se mnoge sličnosti koje povezuju pomenute bolesti na sup-ćelijskom nivou. Otkriće ovih sličnosti nudi nadu za terapeutski napredak koji bi mogao da istovremeno ublaži mnoge bolesti. Postoji više paralela između različitih neurodegenerativnih poremećaja uključujući atipične nakupine belančevina kao i indukovana ćelijska smrt.
[0215] Alzheimer-ova bolest je karakterizovana gubitkom neurona i sinapsa u cerebralnom korteksu i određenim supkortikalnim regionima. Ovaj gubitak rezultuje pojavom snažne atrofije zahvaćenih regiona, uključujući degeneraciju u temporalnom lobu i parietalnom lobu, i u delovima frontalnog korteksa i girus cinguli.
[0216] Huntington-ova bolest uzrokuje astrogliozu i gubitak trnastih neurona srednje veličine. Delovi mozga su zahvaćeni u skladu sa njihovom strukturom i tipu neurona koje sadrže, pri čemu dolazi do smanjivanja veličine zbog kumulativnog gubitka ćelija. Zahvaćeni delovi se uglavnom nalaze u striatumu, ali takođe u frontalnim i temporalnim korteksima. Suptalamička jedra striatuma šalju signale u globus pallidus, koji inicira i modulira kretanje. Slabiji signali iz suptalamičkih jedara tako uzrokuju smanjenu inicijaciju i modulaciju kretanja, koje dovodi do pojave pokreta koji su karakteristični za poremećaj. Primeri za tretmane Huntington-ove bolesti uključuju tetrabenazin, razne neuroleptike, razne benzodiazepine, amantadin, remacemid, valproinsku kiselinu, razne selektivne inhibitore povratka serotonina (SSRI), mirtazapin i razne antipsihotike.
[0217] Mehanizam uz pomoć kojeg se gube ćelije mozga kod pacijenata sa Parkinson-ovom možda zavisi o abnormalnoj akumulaciji belančevine alfa-sinuklein koja je u oštećenim ćelijama vezana na ubikvitin. Kompleks alfa-sinuklein-ubikvitin ne može da bude usmeren prema proteosomu. Ova proteinska akumulacija formira proteinske citoplazmatske inkluzije koje su nazvane Lewy-eva tela. Najnovije istraživanje patogeneze bolesti je pokazalo da smrt dopaminergičnih neurona zbog alfa-sinukleina nastupa kao posledica defekta u mašineriji koja transportuje belančevine između dva glavna ćelijska organela – endoplazmatskog retikuluma (ER) i Golgi-evog aparata. Određene belančevine poput Rab1 mogu da isprave pomenuti defekt uzrokovan sa alfa-sinukleinom u životinjskim modelima. Primeri za terapije Parkinson-ove bolesti uključuje levodopa, agoniste dopamina poput bromokriptina, pergolida, pramipegzola, ropinirola, piribedila, kabergolina, apomorfina i lisurida, inhibitore dopa dekarboksilata, inhibitore MAO-B poput selegilena i rasagilena, razne antiholinrgične agense i amantadin.
[0218] Amiotrofna lateralna skleroza (ALS/Lou Gehrig-ova bolest) je bolest kod koje su motorni neuroni selektivna meta degeneracije. Primeri za ALS-terapije uključuje riluzol, baklofen, diazepam, triheksifenidil i amitriptilin.
[0219] Drugi primeri za neurodegenerativne terapeutike uključuju antisense-oligonukleotide i matične ćelije.
Zaceljivanja rana
[0220] Rane su stanja koja su karakterizovana oštećenjem ćelija ili tkiva. Zaceljivanje rana je dinamičan put koji optimalno dovodi do obnavljanja integriteta i funkcije tkiva. Proces zaceljivanje rana se sastoji od tri preklapajuće faze. Prva faza je upalna faza, koja je karakterizovana sa homeostazom, nakupljanjem krvnih pločica i degranulacije. Krvne pločice, kao prvi odgovor, otpuštaju brojne faktore rasta kako bi regrutirale imuno-ćelije, epitelne ćelije, i endotelne ćelije. Upalna faza tipično traje tokom 0-5 dana. Druga faza zaceljivanja rane je proliferativna faza tokom koje makrofagi i granulociti napadaju ranu. Infiltrirani fibroblasti započinju da proizvode kolagen. Glavne karakteristika ove faze su epitelizacija, angiogeneza, formiranja granuloznog tkiva i proizvodnja kolagena. Proliferativna faza tipično traje tokom 3-14 dana. Treća faza je faza remodeliranja kada nastupa formiranje matrice. Fibroblasti, epitelne ćelije, i endotelne ćelije nastavljaju da proizvode kolagen i kolagenazu kao i metaloproteaze matrice (MMP) sa ciljem remodeliranja. Tada nastupa unakrsno povezivanje kolagena i rana se steže. Faza remodeliranja tipično traje 7 dana do jedne godine.
[0221] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se primenjuju kod poticanja zaceljivanja rana (na primer, poticanja ili ubrzavanja zatvaranja rana i/ili zaceljivanja rana, uz ublažavanje fibroznog ožiljka tkiva i/ili područja oko rane, uz inhibiciju apoptoze ćelija koje okružuju ili leže proksimalno u odnosu na ranu). Tako, u određenim izvedbama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili kompoziciju iz ovoga pronalaska koji su namenjeni za primenu u postupku za poticanje zaceljivanja rana u nekom subjektu, koje obuhvata administriranje pomenutom subjektu neku terapeutski efektivnu količinu pomenutog jedinjenja (na primer, inhibitor CRM1), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicije. Pomenuti postupak ne mora da omogući kompletno zaceljivanje ili zatvaranje rane; dovoljno je da potakne bilo koji stepen zatvaranja rane. U tom smislu, ovaj postupak može da se primenjuje sam za sebe ili kao dodatak nekom drugom postupku namenjenom za zaceljivanje ranjenog tkiva.
[0222] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da budu korisna kod tretiranja rana tokom upalne (ili rane) faze, tokom proliferativne (ili srednje) faze zaceljivanja rana, i/ili tokom faze remodeliranja (ili kase) rana.
[0223] U nekim izvedbama, pomenuti subjekt koji ima ranu i treba pomoć da rana zaceli je čovek ili neka životinja, na primer, pas, mačka, konj, svinja, ili neki glodar, poput miša.
[0224] U nekim izvedbama, ovde opisana jedinjenja i kompozicije korisni za zaceljivanje rana se administriraju topikalno, na primer, proksimalno od same rane, ili sistemski.
[0225] Specifično, terapeutski efektivna količina nekog ovde opisanog jedinjenja ili kompozicije može da se administrira (opciono zajedno sa drugim agensima) u samu ranu uz pomoć prekrivanja rane ili stavljanja zavoja, materijala za zaštitu rana, šavova, itd., pri čemu su pomenuti prekriveni ili tretirani sa ovde opisanim jedinjenjem ili kompozicijom. Kao takva, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da budu formulirana za topikalno administriranje sa ciljem tretiranja površine rana. Topikalne formulacije uključuju one za dostavu na usta (bukalno) i u kožu kao kada je sloj kože (tj., epiderma, derma, i/ili supkutani sloj) kontaktiran sa ovde opisanim jedinjenjem ili kompozicijom. Mogu da se koriste sistemi za topikalnu dostavu sa ciljem da se administriraju topikalne formulacije ovde opisanih jedinjenja i kompozicija.
[0226] Alternativno, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se administriraju na samu ranu ili u blizini rane uz pomoć, na primer, injekcije rastvora, injekcije formulacije za produženo otpuštanje, ili uz pomoć uvođenja bio-raspadljivog implanta koji sadrži ovde opisano jedinjenje ili kompoziciju.
[0227] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se primenjuju kod tretiranja akutnih rana ili hroničnih rana. Hronična rana se pojavljuje kada je narušen normalan proces popravka tkiva. Hronične rane mogu da se razviju iz akutnih ozleda kao rezultat neprimećenih perzistentnih infekcija ili neadekvatnog primarnog tretmana. U najvećem broju slučajeva, međutim, hronične lezije su krajnja faza progresivnog raspadanja tkiva usled bolesti vena, arterija, ili metaboličke vaskularne bolesti, dekubitusa (hronična rana izazvana pritiskom), radijacijskih oštećenja, ili tumora.
[0228] Kod hroničnih rana, zaceljivanje ne nastupa zbog brojnih razloga, uključujući nepravilnu cirkulaciju ili dijabetske čireve, značajne nekroze, na primer kod opeklina, i infekcija. Kod ovih hroničnih rana, faza vijabilnosti ili obnavljanja je često ograničavajući korak. Ćelije više nisu vijabilne i, zbog toga, početna faza obnavljanja se produžuje usled lošeg okruženja same rane.
[0229] Hronične rane uključuju, ali bez ograničenja, sledeće: hronične ischemičke lezije kože; čireve usled skleroderme; arterijske čireve; dijabetske čireve po nogama; hronične rane izazvane pritiskom; venske čireve; ne-zaceljivanje rana donjih ekstremiteta; čireve usled raznih upalnih stanja; i/ili dugotrajne rane. Drugi primeri za hronične rane uključuju hronične čireve, dijabetske rane, rane uzrokovane dijabetskom neuropatijom, venske insuficijencije, i arterijske insuficijencije, i dekubitus i opekline usled hladnoće i vrućine. Drugi primeri za hronične rane uključuju hronične čireve, dijabetske rane, rane uzrokovane dijabetskom neuropatijom, venske insuficijencije, i arterijske insuficijencije, i dekubitus.
[0230] Akutne rane uključuju, ali bez ograničenja, post-operativne rane, razderotine, hemoroide i pukotine.
[0231] U jednoj naročitoj izvedbi, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se primenjuju kod zaceljivanja dijabetskih rana ili kod pospešivanja zaceljivanja čireva nogu i stopala koji su sekundarne posledice dijabetesa ili ishemije u nekom subjektu.
[0232] U jednoj izvedbi, pomenuta rana je površinska rana. U drugoj izvedba, pomenuta rana je hirurška rana (na primer, abdominalna ili gastrointestinalna hirurška rana). U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta rana je opeklina. U još jednoj izvedbi, pomenuta rana je posledica izlaganja radijaciji.
[0233] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu takođe da se primenjuju kod zaceljivanja dijabetskih rana, zaceljivanja gastrointestinalni rana, ili zaceljivanje adhezije usled, na primer, neke operacije.
[0234] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu takođe da se primenjuju za zaceljivanje rana koje su sekundarna posledica neke druge bolesti. Na primer, kod upalnih bolesti kože, poput psorijaze i dermatitisa, postoje brojni incidenti koji dovode do kožnih lezija koje su sekundarne posledice neke druge bolesti, a su uzrokovane dubokim pucanjem kože, ili kidanjem kože. Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se primenjuju kod zaceljivanja rana koje su sekundarne posledice pomenutih bolesti, na primer, upalne bolesti kože, poput psorijaze i dermatitisa.
[0235] U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuta rana je interna rana. U jednom specifičnom aspektu, pomenuta interna rana je hronična rana. U drugom specifičnom aspektu, pomenuta rana je vaskularna rana. U još jednom specifičnom aspektu, pomenuta interna rana je čir. Primeri za interne rane uključuju, ali bez ograničenja, fistule i interne rane povezane sa kozmetičkom operacijom, interne indikacije, Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, interne hirurške šavove i skeletnu fiksaciju. Drugi primeri za interne rane uključuje, ali bez ograničenja, fistule i interne rane povezane sa kozmetičkom operacijom, internim indikacijama, internim hirurškim šavovima i skeletnom fiksacijom.
[0236] Primeri za rane uključuje, ali bez ograničenja, abrazije, avulzije, prodorne rane (tj., otvoren pneumotoraks), rane od opeklina, kontuzije, rane od vatrenog oružja, posekotine, otvorene rane, duboke rane (penetracija), perforacije, otvorene rane, séton-rane, ubodne rane, hirurške rane, supkutane rane, dijabetske lezije, ili tangentialne rane. Dodatni primeri za rane koje mogu da se tretiraju uz pomoć ovde opisanih jedinjenja i kompozicija uključuju akutna stanja ili rane, poput toplinskih opeklina, hemijskih opeklina, opeklina od radijacije, opeklina uzrokovanih prekomernim izlaganjem ultraljubičastoj radijaciji (na primer, sunčane opekline); oštećenja telesnih tkiva, poput perineuma kao rezultat rada i porođaja; ozlede koje nastaju tokom medicinskih procedura, poput epiziotomije; ozlede uzrokovane traumom uključujući posekotine, rezovi, oguljenja; ozlede usled nesreće; post-hirurške ozlede, kao i hronična stanja, poput dekubitisa, stanja povezanih sa dijabetesom i slabom cirkulacijom, i svih tipova bubuljica. Osim toga, pomenuta rana može da obuhvata dermatitis, poput impetigo, intertrigo, folikulitisa i ekcema, rane nakon dentalne hirurgije; periodontalnu bolest; rane nakon traume; i rane povezane sa tumorom. Ostali primeri rana uključuju ugrize od životinja, arterijsku bolest, ubode i ugrize insekata, infekcije kostiju, probleme sa kalemima koža/mišić, gangrenu, kožne razderotine, starenje kože, hirurške rezove, uključujući sporo zaceljujuće hirurške rane ili hirurške rane koje ne zaceljuju, intracerebralnu hemoragiju, aneurizam, dermalnu asteniju, i post-operativne infekcije.
[0237] U preferiranim izvedbama, pomenuta rana je izabrana iz grupe koja obuhvata rane od opeklina, ureznu ranu (rez), otvorene rane, hirurške ili post-hirurške rane, dijabetsku leziju, termalnu opeklinu, hemijsku opeklinu, opeklinu od radijacije, dekubitus, i stanje koje je povezano sa dijabetesom ili slabom cirkulacijom. U dodatnim preferiranim izvedbama, pomenuta rana je izabrana iz grupe koja obuhvata ureznu ranu, otvorenu ranu, hiruršku ili posthiruršku ranu, dijabetsku leziju, dekubitus, i stanje ili ranu povezanu sa dijabetesom ili slabom cirkulacijom.
[0238] U nekim izvedbama, pomenuta rana je izabrana iz grupe koja obuhvata ranu od opekline koja nije nastupila usled radijacije, ureznu ranu, otvorenu ranu, hiruršku ili post-hiruršku ranu, dijabetsku leziju, i termalnu opeklinu, hemijsku opeklinu, dekubitus, i stanje koje je povezano sa dijabetesom ili slabom cirkulacijom. U nekim izvedbama, pomenuta rana je izabrana iz grupe koja obuhvata ureznu ranu, otvorenu ranu, hiruršku ili post-hiruršku ranu, dijabetsku leziju, dekubitus, i stanje koje je povezano sa dijabetesom ili slabom cirkulacijom.
[0239] Ovaj opis se takođe odnosi na kompozicije za (upotrebu kod) smanjivanje formiranja ožiljka tokom procesa zaceljivanja rana u nekom subjektu. Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se administriraju direktno u ranu ili u ćelije koje se nalaze proksimalno od same rane u količini koja je efektivna da smanji formiranje ožiljka u i/ili oko rane. Tako, u nekim alternativama, ovde opisano jedinjenje ili kompozicije se koriste u postupku za smanjivanje formiranja ožiljka tokom procesa zaceljivanja rane u nekom subjektu, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje pomenutom subjektu terapeutski efektivnu količinu ovde opisanog jedinjenja (na primer, inhibitor CRM1), ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0240] Pomenuta rana može da uključuje bilo koju ozledu u bilo kojem delu tela subjekta. Ovde opisano jedinjenje ili kompozicija mogu da se koriste u postupcima za ublažavanje, smanjivanje, ili slabljenje procesa formiranja ožiljka u subjektu koji pati od opeklina. Ovde opisano jedinjenje ili kompozicija može alternativno da se koristi u postupcima za tretiranje, smanjivanje pojavljivanja, ili smanjivanje verovatnosti razvoja hipertrofičkih ožiljaka u nekom subjektu koji je patio od akutne ili hronične rane ili ozlede.
Ostali poremećaji
[0241] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu takođe da se koriste za tretiranje poremećaja abnormalnog rasta tkiva i fibroze uključujući dilatacijsku kardiomiopatiju, hipertrofičku kardiomiopatiju, restriktivnu kardiomiopatiju, pulmonalnu fibrozu, hepatičku fibrozu, glomerulonefritis, i druge bubrežne poremećaje.
Kombinovana radio-terapija
[0242] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da budu korisna kao radiosenzitizeri. Prema tome, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se administriraju uporedno sa terapijom zračenja. Radio-terapija je medicinska primena visoko-energetske radijacije (na primer, x-zrake, gama-zrake, nabijene čestice) sa ciljem da se smanje tumori i da se ubiju maligne ćelije, a generalno se koristi kao deo tretmana raka. Radio-terapija ubija maligne ćelije jer im oštećuje DNA.
[0243] Radijacijska terapija može da se primeni na pacijenta na nekoliko načina. Na primer, radijacija može da se dostavi iz spoljnog izvora, poput neke mašine koja nije deo pacijentovog tela, poput terapije sa spoljnom radijacijskom zrakom. Terapija sa spoljnom radijacijskom zrakom za potrebe tretmana raka koristi izvor radijacije koji je spoljan pacijentu, tipično ili neki radioizotop, poput<60>Co,<137>Cs, ili neki izvor visoko-energetske x-zrake, poput linearnog akceleratora. Spoljni izvor proizvodi kolimiranu zraku koja je usmerena u telesni deo pacijenta u kojem se nalazi tumor. Terapija sa spoljnim izvorom radijacije izbegava neke od problema terapije sa unutrašnjim izvorom radijacije, ali nepoželjno i neizbežno zrači značajan volumen ne-tumorskog ili zdravog tkiva na putu kojeg radijacijska zraka prolazi do tumorskog tkiva.
[0244] Štetan efekt zračenja zdravog tkiva može da se smanji, uz održavanje određene radijacijske doze u tumorskom tkivu, tako da se spoljna radijacijska zraka projektuje u pacijenta kroz brojne "pokretne" uglove od kuda se zrake konvertuju u tumorsko mesto. Volumeni delova zdravog tkiva, duž puta radijacijske zrake, se menjaju koje smanjuje ukupnu doza svakom pojedinom delu zdravog tkiva tokom celog tretmana.
[0245] Zračenje zdravog tkiva takođe može da se smanji tako da se zraka snažno kolimira na opšti presek tumora koji je okomit sa osi radijacijske zrake. Postoje brojni sistemi za produciranje takve obodne kolimacije, od kojih neki koriste višestruke klizne kapke koji, deo po deo, generišu radio-neprozirnu masku arbitrarnog obrisa.
[0246] Za potrebe administriranja spoljne radijacijske zrake, količina može da se sastoji od frakcija od oko 1 Greja (Gy) barem jednom svaki drugi dan po tretiranom volumenu. Radijacija može da se administrira u frakcijama od oko 2 Greja (Gy) brem jednom na dan po tretiranom volumenu. Alternativno, radijacija može da se administrira u frakcijama od oko 2 Greja (Gy) barem jednom na dan po tretiranom volumenu tokom pet uzastopnih dana po sedmici. U drugoj alternativi, radijacija može da se administrira u frakcijama od 10 Gy svaki drugi dan, tri puta sedmično po tretiranom volumenu. U drugoj alternativi, ukupno oko 20 Gy može da se administrira pacijentu u potrebi. U drugoj alternativi, barem oko 30 Gy može da se administrira pacijentu u potrebi. U drugoj alternativi, barem oko 40 Gy može da se administrira pacijentu u potrebi.
[0247] Tipično, pomenuti pacijent prima terapiju spoljne zrake četiri ili pet puta sedmično. Celokupno trajanje tretmana uobičajeno traje od jedne do sedam sedmica u zavisnosti o tipu raka i cilju tretmana. Na primer, pacijent može da primi dozu od 2 Gy/danu tokom 30 dana.
[0248] Interna radijacijska terapija je lokalizovana radio-terapija, koje znači da je radio-izvor smešten u mestu tumora ili zahvaćenog dela. Interna radijacijska terapija može da se dostavi tako da se radio-izvor smesti unutar ili blizu područja koje zahteva tretman. Interna radioterapija je takođe nazvana brahiterapija. Brahiterapija uključuje interkavitarni tretman i intersticijalni tretman. Kod intrakavitarnog tretmana, kontejneri koji sadrže radioaktivne izvore se stavljaju u ili blizu tumora. Pomenuti izvori se stavljaju u telesne šupljine. Kod intersticijalnog tretmana, pomenuti radioaktivni izvori sami za sebe se stavljaju u tumor. Ovi radioaktivni izvori mogu da ostanu u pacijentu permanentno. Tipično, pomenuti radioaktivni izvori se odstranjuju iz pacijenta nakon nekoliko dana. Pomenuti radioaktivni izvori se nalaze u kontejnerima.
[0249] Postoje brojni postupci za administriranje nekog radio-farmaceutskog agensa. Na primer, pomenuti radio-farmaceutski agens može da se administrira preko ciljane dostave ili uz pomoć sistemske dostave ciljanih radioaktivni konjugata, poput radio-označenog antitela, radio-označenog peptida i liposomnog dostavnog sistema. U jednoj naročitoj alternativi za ciljanu dostavu, pomenuti radio-označeni farmaceutski agens može da bude radio-označeno antitelo. Vidi, na primer, Ballangrud A. M., et al. Cancer Res., 2001; 61:2008-2014 i Zlatoenber, D.M. J. Nucl. Med., 2002; 43(5):693-713.
[0250] U drugoj alternativi za ciljanu dostavu, pomenuti radio-farmaceutski agens može da se administrira u formi liposomnog dostavnog sistema, poput malih unilamelarnih vezikula, velikih unilamelarnih vezikula i multilamelarnih vezikula. Liposomi mogu da se formiraju iz brojnih fosfolipida, poput holesterola, stearilamina ili fosfatidilholina. Vidi, na primer, Emfietzoglou D, Kostarelos K, Sgouros G. An analytical dosimetry study for the use of radionuclide-liposome conjugates in internal radiotherapy. J Nucl Med 2001; 42:499-504.
[0251] U još jednoj alternativi za ciljanu dostavu, pomenuti radio-označeni farmaceutski agens može da bude radio-označeni peptid. Vidi, na primer, Weiner RE, Thakur ML. Radiolabeled peptides in the diagnosis and therapy of oncological diseases. Appl Radiat Isot 2002 Nov;57(5):749-63.
[0252] Osim ciljana dostava, brahiterapija može da se koristi za dostavu radio-farmaceutskog agensa u ciljano mesto. Brahiterapija je tehnika koja dostavlja pomenute radio-izvore koliko je moguće bliže do tumorskog mesta. Često je pomenuti izvor ugrađen direktno u sam tumor. Pomenuti radioaktivni izvori mogu da budu u formi žica, semena ili štapića. Generalno se koriste cezijum, iridijum ili jod.
[0253] Sistemska radio-terapija je drugi tip radijacijske terapije i podrazumeva upotrebu radioaktivnih supstancija u krvi. Sistemska radio-terapija je forma ciljane terapije. Kod sistemske radio-terapije, pacijent tipično uzima ili prima injekciju radioaktivne supstancije, poput radioaktivnog joda ili radioaktivne supstancija koja je vezana na neko monoklonsko antitelo.
[0254] "Radio-farmaceutski agens", kao šta je ovde definisan, se odnosi na neki farmaceutski agens koji sadrži barem jedan radioizotop koji imitira radijaciju. Radio-farmaceutski agensi se rutinski koriste u nuklearnoj medicini za dijagnozu i/ili terapiju brojnih bolesti. Pomenuti radiooznačeni farmaceutski agens, na primer radio-označeno antitelo, sadrži neki radioizotop (RI) koji služi kao izvor radijacije. Kao šta je ovde predviđeno, termin "radioizotop" uključuje metalne i ne-metalne radioizotope. Pomenuti radioizotop je izabran na bazi medicinske primene samog radio-označenog farmaceutskog agensa. Kada je pomenuti radio-izotop neki metalni radio-izotop, tipično se upotrebljava helator sa ciljem da veže sam metalni radioizotop na ostatak molekula. Kada je pomenuti radioizotop neki ne-metalni radioizotop, sam nemetalni radioizotop se tipično spaja direktno, ili preko linkera, na ostatak molekula.
[0255] Kao šta se ovde koristi, "metalni radioizotop" je bilo koji prikladni metalni radioizotop koji je primenljiv u nekoj terapeutskoj ili dijagnostičkoj proceduri in vivo ili in vitro. Prikladni metalni radioizotopi uključuju, ali bez ograničenja, sledeće: aktinijum-225, antimon-124, antimon-125, arsen-74, barijum-103, barijum-140, berilijum-7, bizmut-206, bizmut-207, bizmut-212, bizmut-213, kadmijum-109, kadmijum-115m, kalcijum-45, cerijum-139, cerijum-141, cerijum-144, cezijum-137, hrom-51, kobalt-55, kobalt-56, kobalt-57, kobalt-58, kobalt-60, kobalt-64, bakar-60, bakar-62, bakar-64, bakar-67, erbijum-169, evropijum-152, galijum-64, galijum-67, galijum-68, gadolinijum-153, gadolinijum -157 zlato-195, zlato-199, hafnijum-175, hafnijum-175-181, holmijum-166, indijum-110, indijum-111, iridijum-192, gvožđe-55, gvožđe-59, kripton-85, olovo-203, olovo-210, lutecijum-177, mangan-54, živa-197, živa-203, molibden-99, neodijum-147, nepotunijum-237, nikl-63, niobijum-95, osmijum-185+191, paladijum-103, paladijum-109, platina-195m, prazeodijum-143, prometijum-147, prometijum-149, protaktinijum-233, radijum-226, renijum-186, renijum-188, rubidijum-86, rutenijum-97, rutenijum-103, rutenijum-105, rutenijum-106, samarijum-153, skandijum-44, skandijum-46, skandijum-47, selen-75, srebro-110m, srebro-111, natrijum-22, stroncijum-85, stroncijum-89, stroncijum-90, sumpor-35, tantal-182, tehnecijum-99m, telur-125, telur-132, talijum-204, torijum-228, torijum-232, talijum-170, kalaj-113, kalaj-114, kalaj-117m, titanijum-44, volfram-185, vanadijum-48, vanadijum-49, iterbijum-169, itrijum-86, itrijum-88, itrijum-90, itrijum-91, cink-65, cirkonijum-89, i cirkonijum-95.
[0256] Kao šta se ovde koristi, "ne-metalni radioizotop" je bilo koji prikladni nemetalni radioizotop (ne-metalni radioizotop) koji je primenljiv u terapeutskoj ili dijagnostičkoj proceduri in vivo ili in vitro. Prikladni ne-metalni radioizotopi uključuju, ali bez ograničenja, sledeće: jod-131, jod-125, jod-123, fosfor-32, astat-211, fluor-18, ugljenik-11, kiseonik-15, brom-76, i azot-13.
[0257] Identifikovanje najboljih izotopa za radioterapiju zahteva razmatranje brojnih faktora. To uključuje tumorski unos i zadržavanje, čišćenje iz krvi, stopu dostave radijacije, polu-život i specifična aktivnost samog radio-izotopa, i izvodljivost industrijske proizvodnje radioizotopa na ekonomičan način. Ključna tačka koja karakterizuje nekog terapeutskog radiofarmaceutika je dostava potrebne količine radijacije (doze) u tumorske ćelije i postizanje citotoksičnog ili tumoricidnog efekta uz istovremeno onemogućavanje ne-prihvatljivih nuspojava.
[0258] Preferirano je da fizički polu-život terapeutskog radioizotopa bude sličan sa biološkim polu-životom samog radio-farmaceutika u tumorskom mestu. Na primer, ako je polu-život radioizotopa prekratak, većina raspada će se dogoditi pre no radio-farmaceutik dosegne maksimalni omer meta/pozadina. Sa druge strane, predugi polu-život može da uzrokuje nepotrebnu radijaciju (doza) u normalnim tkivima. Idealno, pomenuti radioizotop treba da ima takav polu-život koji zadržava minimalnu dozu (stopu) i ozrači sve ćelije tokom faza ćelijskog ciklusa koje su najosetljivije na radijaciju. Osim toga, polu-život nekog radioizotopa treba da bude dovoljno dug da omogući adekvatno vreme za proizvodnju, otpuštanje, i transport.
[0259] Druge praktične instrukcije kod zbora radioizotopa za određenu primenu u terapiji tumora su dostupnost i kvalitet. Čistoća mora da bude zadovoljavajuća i reproducibilna, jer tragovi nečistoća mogu da utiču na radio-označavanje i radio-hemijsku čistoću samog radiofarmaceutska.
[0260] Ciljna receptorska mesta u tumorima su tipično brojčano ograničena. Kao takav, preferirano je da radioizotop ima visoku specifičnu aktivnost. Ova specifična aktivnost zavisi primarno o proizvodnom postupku. Tragovi metalnih kontaminanata mogu da se minimizuju jer se pomenuti često takmiče sa radioizotopom za helator, a njihovi metalni kompleksi se takmiče za vezanje na receptor umesto vezanja radio-označenog heliranog agensa.
[0261] Tip radijacije koji je prikladan za primenu u terapeutskim postupcima može da varira. Na primer, radijacija može da bude elektromagnetna (talasna) ili čestična. Elektromagnetna radijacija koja moja može da se primenjuje uključuje, ali bez ograničenja, x-zrake i gama zrake. Čestična radijacija koja može da se primenjuje uključuje, ali bez ograničenja, elektronske zrake (beta-čestice), protonske zrake, neutronske zrake, alfa-čestice, i negativne pi-mezone. Pomenuta radijacija može da se dostavi primenom konvencionalnog aparata i postupaka za radiološki tretman, i uz pomoć intraoperativnih i stereotaktičkih postupaka. Dodatni podaci u vezi sa radijacijskim tretmanima mogu da se pronađu kod autora Steven A. Leibel et al., Textbook of Radiation Oncology (1998) (izdavač: W. B. Saunders Company), naročito u poglavljima 13 i 14. Radijacija može takođe da se dostavi primenom drugih postupaka poput ciljane dostave, na primer uz pomoć radioaktivnog "semena", ili preko sistemske dostave ciljanih radioaktivnih konjugata. J. Padawer et al., Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357 (1981). Takođe mogu da se primenjuju i drugi postupci za dostavu radijacije.
[0262] Kod terapije tumora su istraživani emiteri α- i β-čestica. Alfa-čestice su naročito dobri citotoksični agensi zbog toga šta oslobađaju veliku količinu energije unutar jedan ili dva ćelijska dijametra. Emiteri β-čestica imaju relativno dugi penetracijski raspon (2-12 mm u tkivu) u zavisnosti o energetskom nivou. Duboka penetracija je naročito važna kod čvrstih tumora koji sadrže heterogeni krvni protok i/ili ekspresiju receptora. Emiteri β-čestica daju homogeniju distribuciju doze čak i kada su heterogeno distribuirani unutar ciljnog tkiva.
[0263] Terapeutski efektivne količine ovde opisanih jedinjenja i kompozicija mogu da se administriraju zajedno sa nekom terapeutski efektivnom količinom radio-terapije sa ciljem tretiranja raka (na primer, rak pluća, poput nesitnoćelijskog raka pluća). Stručnjaci mogu da odrede neophodnu količinu radijacije na osnovu poznatih doza koje se koriste kod određenih tipova raka. Vidi, na primer, Cancer Medicine 5. iz., urednici: R.C. Bast et al., jul 2000., BC Decker.
[0264] Gornji opis ovaj pronalazak opisuje u opštim crtama. Potpunije razumevanje može da se ostvari proučavanjem sledećih specifičnih Primera. Ovi Primeri su opisani samo kao ilustracija. Mada su ovde korišćeni specifični termini, pomenuti imaju samo opisnu namenu.
PRIMERI
Skraćenice
[0265]
akv. vodeno
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
ekv. ekvivalent(i)
Et etil
EtOAc etil acetat
g gram
h čas(ovi)
HPLC tečna hromatografija visoke performanse
LCMS tečna hromatografija - masena spektrometrija
Me metil
mg miligram(i)
min minut
mL mililitri
NMM N-metil morfolin
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Ph fenil
THF tetrahidrofuran
tRretenciono vreme
[0266] U opisu pomenutih procesa se podrazumeva da će se, kada je prikladno, dodavati određene zaštitne grupe, koje mogu naknadno da se odstrane, a takođe i razni reaktanti i intermedijari na način koji je razumljiv stručnjacima u tehničkoj oblasti organske sinteze. Konvencionalne procedure za primenu takvih zaštitnih grupa kao i primeri za prikladne zaštitne grupe su opisani, na primer, u "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999). Takođe se podrazumeva da transformacija neke grupe ili supstituenta u drugu grupu ili supstituenta primenom neke hemijske manipulacije može da se provede na bilo kojem intermedijaru ili finalnom produktu iz sintetičkog puta koji vodi do finalnog produkta, pri čemu je mogući tip transformacije ograničen samo sa inherentnom nekompatibilnosti drugih funkcionalnosti koje molekul sadrži u toj fazi u odnosu na uslove ili reagenase koji se koriste za potrebe pomenute transformacije. Takve inherentne nekompatibilnosti, i načini da ih se zaobiđe tako da se odgovarajuće transformacije i sintetski koraci provedu prikladan način, su poznate stručnjacima organske sinteze. Primeri za transformacije su navedeni ispod, a podrazumeva se da opisane transformacije nisu ograničene samo na generičke grupe ili supstituente za koje su pomenute transformacije ovde navedene. Referentni opisi dugih prikladnih transformacija su opisani u "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Referentni opisi drugih prikladnih reakcija su opisani u udžbenicima za organsku hemiju, na primer, "Advanced Organic Chemistry", March, 4. izd. McGraw Hill (1992) ili, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Tehnike za prečišćavanje intermedijara i finalnih produkata uključuju, na primer, klasičnu hromatografiju i hromatografiju reverzne faze na koloni ili rotacione ploče, rekristalizaciju, destilaciju i ekstrakciju tečno-tečno ili čvrst-tečno, koje stručnjak razume. Definicije supstituenata i grupa su kao u formuli I osim kada je definisano drugačije. Termin "sobna temperatura" i "ambijentalna temperatura" znači, osim ako je drugačije navedeno, temperaturu između 16 i 25° C. Termin "refluks", osim ako je drugačije navedeno, se upotrebljava u odnosu na korišćeni rastvarač i znači temperaturu tačke ključanja pomenutog rastvarača ili iznad.
Primer 1. Sintetske procedure
Sinteza 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-2-il)akrilonitrila (100) (Referentni primer):
[0267]
Sinteza 3-etoksi-2-(piridin-2-il)akrilonitrila (2):
[0268] 2-piridil acetonitril (1) (1.00 g, 8.46 mmol) i trietil ortoformat (1.25 g, 8.46 mmol) su dodani u sirćetni anhidrid (1.73 g, 16.93 mmol) na sobnoj temperaturi. Nastala reakciona smeša je grejana na 100° C tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature, razređena sa vodom (500 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje 800 mg sirovog 3-etoksi-2-(piridin-2-il)akrilonitrila (2) koji je bio korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. Prinos (34%), LCMS: m/z 175.20 [M+H]<+>, tR= 1.52 min.
Sinteza 3-hidrazinil-2-(piridin-2-il)akrilonitrila (3):
[0269] 3-etoksi-2-(piridin-2-il)akrilonitril (2) (800 mg, 4.59 mmol) i hidrazin hidrat (230 mg, 4.59 mmol) su dodani u vodu (8 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je grejana na 80° C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature, razređena sa vodom (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje 435 mg sirovog 3-hidrazinil-2-(piridin-2-il)akrilonitrila (3) koji je bio korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. Prinos (42%), LCMS: m/z 161.18 [M+H]<+>, tR= 0.24 min.
Sinteza metil 3, 5-bis(trifluorometil)benzimidotioat (5):
[0270] 3,5-bis(trifluorometil)benzotioamid (4) (15.0 g, 54.91 mmol) i metil jodid (38.97 g, 274.53 mmol, 17.1 mL) su dodani u dietil etar (120 mL) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Čvrsti produkt je filtriran i osušen koje daje metil 3,5bis(trifluorometil)benzimidotioat (5). Prinos (8 g, 51%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
Sinteza metil-N'-(2-cijano-2-(piridin-2-il)vinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzimidohidrazida (6):
[0271] Metil 3,5-bis(trifluorometil)benzimidotioat (5) (300 mg, 1.04 mmol) i 3-hidrazinil-2-(piridin-2-il)akrilonitril (3) (184 mg, 1.15 mmol) su dodani u dimetilformamid (1.5 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakciona smeša je razređena sa vodom (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje 400 mg sirovog N'-(2-cijano-2-(piridin-2-il)vinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzimidohidrazida (6) koji je bio korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. Prinos (96%).
Sinteza 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-2-il)akrilonitrila (100):
[0272] N'-(2-cijano-2-(piridin-2-il)vinil)-3,5-bis(trifluorometil)benzimidohidrazid (6) (400 mg, 1.00 mmol) i trietil ortoformat (148 mg, 1.00 mmol) su dodani u sirćetnu kiselinu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je grejana na 100° C tokom 30 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razređena sa vodom (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, koncentrovani pod smanjenim pritiskom i prečišćeni primenom hromatografije na silika-gelu koje daje 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-2-il)akrilonitril (100). Prinos (100 mg, 24 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.05-9.01 (m, 3H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.47-8.45 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H). LCMS: m/z 410.29 [M+H]<+>, tR= 2.71 min.
Sinteza (E)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilata (101) (Referentni primer):
Opšta procedura 1: Suzuki-evo unakrsno-kuplovanje
[0273]
[0274] (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilat (7) (1.0 g, 2.0 mmol), piridin 3-boronska kiselina (0.39 g, 3.20 mmol) i rastvor cezijum karbonata (1.38 g,4.0 mmol) u vodi (5 mL) su dodani u dioksan (20 mL) na sobnoj temperaturi, sve je degazirano i očišćeno sa N2. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0.23 g, 0.2 mmol) je dodan u reakcionu smešu, a nastala smeša je degazirana i očišćena sa N2. Reakciona smeša je mešana na 50° C tokom 12 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom (150 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćeni primenom hromatografije na silika-gelu (10% EtOAc u heksanu) koje daje (E)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilat (101). Prinos (0.399 g, 40%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 6H). LCMS: m/z 471.37 [M+H]<+>, tR= 2.73 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilonitrila (102; Referentni primer), (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilne kiseline (103; Referentni primer) i (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilamida (104):
[0275]
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilne kiseline (103; Referentni primer).
Opšta procedura 2: Esterska hidroliza
[0276] Izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilat (101) (1.1 g, 2.3 mmol) je rastvoren u rastvoru THF:H2O (1:1) (11 mL) i LiOH.H2O (0.29 g, 7.0 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je prenesena u ledenu vodu pa je neutralizovana primenom 3M rastvora HCl (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom pa su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, a sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na silika-gelu (6% MeOH u CH2Cl2) koje daje (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilnu kiselinu (103). Prinos (0.42 g, 42%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H). LCMS: m/z 429.29 [M+H]<+>, tR= 2.17 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilamida (104).
Opšta procedura 3: Konverzija karboksilne kiseline u primarni amid
[0277] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il-2-(piridin-3-il)akrilna kiselina (103) (1 g, 2.3 mmol) je rastvorena u THF (10 mL) pa je ohlađena do 0° C. U rastvor su dodani izobutil hloroformat (0.49 g, 3.64 mmol) i N-metil morfolin (0.33 g, 3.26 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je filtrirana, a gasoviti amonijak je očišćen kroz filtrat tokom 15 min na 0° C. Reakciona smeša je prenesena u ledenu vodu, a jedinjenje je ekstrahovano sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom pa su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, a sirovi produkt je prečišćeni primenom hromatografije na silika-gelu koje daje 0.370 g (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilamida (104). Prinos (0.370 g, 37%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.23 (s, 1H). LCMS: m/z 428.30 [M+H]<+>, tR= 2.31 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilonitrila (102; Referentni primer).
Opšta procedura 4: Konverzija primarnog amida u nitril
[0278] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilamid (104) (260 mg, 0.60 mmol) je rastvoren u dimetilformamidu (5 mL) pa je sve ohlađeno do 0° C, a smeši je dodan fosforni oksihlorid (110 mg, 1.21 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 h, prenesena u ledenu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćeni primenom hromatografije na silika-gelu koje daje (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilonitril (102). Prinos (0.08 g, 32%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H). LCMS: m/z 410.0 [M+H]<+>, tR= 2.37 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilonitrila (105; Referentni primer), izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilata (106; Referentni primer), (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilne kiseline (107;
Referentni primer), i (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilamida (108):
[0279]
Sinteza izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilata (106; Referentni primer):
[0280] Izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilat (106) je sintetizovan primenom Opšte procedure 1. Prinos (9%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H). LCMS: m/z 471.5 [M+H]<+>, tR= 2.73 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilne kiseline (107; Referentni primer):
[0281] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilna kiselina (107) je sintetizovana primenom Opšte procedure 2. Prinos (52%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.12-9.08 (m, 1H), 8.63-8.53 (m, 3H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H). LCMS: m/z 429.11 [M+H]<+>, tR= 2.01 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilamida (108).
[0282] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilamid (108) je sintetizovan primenom Opšte procedure 3. Prinos (33%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 8.24-8.23 (m, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H). LCMS: m/z 428.16 [M+H]<+>, tR= 2.10 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilonitrila (105; Referentni primer):
[0283] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-4-il)akrilonitril (105) je sintetizovan primenom Opšte procedure 4. Prinos (58%),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 2H), 8.61 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H). LCMS: m/z 410.1 [M+H]<+>, tR= 2.64 min.
Sinteza izopropil (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilata (109; Referentni primer), (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilonitrila (110; Referentni primer) i (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilamida (111):
[0284]
Sinteza izopropil (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilata (109; Referentni primer):
[0285] Izopropil (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilat (109) je sintetizovan primenom Opšte procedure 5, koja je detaljno opisana kod sinteze (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N-dimetil-2-(piridin-4-il)akrilamida (113). Prinos (54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 477.18 [M+H]<+>, tR= 2.94 min.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilne kiseline (8):
[0286] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilna kiselina (8) je sintetizovana primenom Opšte procedure 2, a sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilamida (111):
[0287] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilamid (111) je sintetizovan promenom Opšte procedure 3. Prinos (55%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H). LCMS: m/z 434.21 [M+H]<+>, tR= 2.28 min.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilonitrila (110; Referentni primer):
[0288] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)akrilonitril (110) je sintetizovan primenom Opšte procedure 4. Prinos (30%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H). LCMS: m/z 416.01 [M+H]<+>, tR: 2.69 min.
Sinteza (E)-(3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N-dimetil-2-(piridin-3-il)akrilamida (112) (Referentni primer):
[0289]
[0290] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridin-3-il)akrilna kiselina (103) (0.15 g, 0.35 mmol) je rastvorena u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C pa je dodan izobutil hloroformat (0.067 mL, 0.525 mmol), kap po kap. Tada je dodan 4-metil morfolin (0.04 mL, 0.52 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je ohlađen do 0° C. U reakcionu smešu je dodan dimetilamin (2 N u THF, 2 mL), kap po kap. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 15 min, ugrejana do sobne temperature, prenesena u ledenu vodu pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4pa su koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje sirovi produkt koji je prečišćen primenom hromatografije na silika-gelu (0-5% MeOH: CH2Cl2) koje daje (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N-dimetil-2-(piridin-3-il)akrilamid (112). (Prinos: 0.040 g, 25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). LCMS: m/z 456.61 [M+H]-, tR= 2.30 min.
Sinteza (E)-(3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N-dimetil-2-(piridin-4-il)akrilamida (113) (Referentni primer):
[0291]
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromo-N,N-dimetilakrilamida (9):
[0292] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilna kiselina (7) (0.5 g, 1.16 mmol) je rastvorena u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0° C pa je dodan izobutil hloroformat (0.22 mL, 1.74 mmol), kap po kap. Tada je u reakcionu smešu dodan N-metil morfolin (0.19 mL, 1.74 mmol), a sve je mešano tokom 5 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, mešana tokom 30 min pa je filtrirana. Filtrat je ohlađen do 0° C pa je dodan dimetilamin (2 N u THF, 2 mL), kap po kap, nakon čega je sve mešano tokom 15 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, prenesena u ledenu vodu pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4pa su koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje sirovi produkt koji je prečišćen primenom hromatografije na silika-gelu (0-5% MeOH:CH2Cl2) koje daje (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromo-N,N-dimetil akrilamid (9). (Prinos: 0.2 g, 37%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). LCMS: m/z 457.17 [M+H]-, tR= 2.55 min.
Sinteza (E)-(3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N-dimetil-2-(piridin-4-il)akrilamida (113):
Opšta procedura 5: Stille-kuplovanje
[0293] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromo-N,N-dimetilakrilamid (9) (0.2 g, 0.437 mmol) je rastvoren u suvom 1,4-dioksanu (10 mL) na sobnoj temperaturi pa je sve degazirano primenom N2tokom 30 min.4-(tributilstannil)piridin (0.19 g, 0.524 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0.05 g, 0.0437 mmol) su dodani u reakcionu smešu koja je grejana na 90° C tokom 2 h, a tada je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je prenesena u ledenu vodu pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 25 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4pa su koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje sirovo jedinjenje koje je prečišćeno primenom hromatografije na kolona od silika-gela (0-5% MeOH:CH2Cl2) koje daje (E)-(3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N,N-dimetil-2-(piridin-4-il)akrilamid (113). (Prinos: 0.05 g, 25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). LCMS: m/z 456.31 [M+H]<+>, tR= 2.20 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilamida (114):
[0294]
[0295] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilamid (114) je sintetizovan primenom Opšte procedure 3. (Prinos: 0.01 g, 33%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.84 (s, 3H). LCMS: m/z 431.21 [M+H]<+>, tR= 2.22 min.
Sinteza izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilata (115) (Referentni primer):
Opšta procedura 6: Suzuki-evo kuplovanje – postupak 2
[0296]
[0297] Izopropil-(E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilat (7) (0.7 g, 1.48 mmol), pirimidin 5-boronska kiselina (0.22 g, 1.77 mmol) i rastvor kalijum acetata (0.43 g, 4.4 mmol) u vodi (3.0 mL) su dodani u dioksan (15 mL) na sobnoj temperaturi, sve je degazirano i očišćeno sa N2. Dodan je bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (0.1 g, 0.14 mmol), a reakciona smeša je degazirana i očišćena sa N2. Reakciona smeša je mešana na 100° C tokom 12 h, razređena sa vodom (150 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na silika-gelu (30% EtOAc u heksanu) koje daje izopropil-(E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilat (115) (Prinos: 0.2 g, 20%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 5.13-5.07 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472.22 [M+H]<+>, tR= 2.73 min.
Sinteza izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)akrilata (116) (Referentni primer):
[0298]
[0299] Izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il) akrilat (116) je sintetizovan primenom Opšte procedure 6. (Prinos: 0.2 g, 20 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 3H), 5.10-5.07 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.27 (d, J= 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 489.22 [M+H]<+>, tR= 2.95 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)akrilne kiseline (117) (Referentni primer):
[0300]
[0301] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)akrilna kiselina (117) je sintetizovana primenom Opšte procedure 2. (Prinos: 0.1 g, 50%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). LCMS: m/z 447.23 [M+H]<+>, tR= 2.46 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)akrilamida (118):
[0302]
[0303] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)akrilamid (118) je sintetizovan primenom Opšte procedure 3. (Prinos: 0.015 g, 15 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H) 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS: m/z 490.27 [M+45]<+>, tR= 2.37 min.
Sinteza izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilata (119) (Referentni primer):
[0304]
[0305] Izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilat (119) je sintetizovan primenom Opšte procedure 6. (Prinos: 0.2 g, 19 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H) 5.10-5.07 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 489.32 [M+H]<+>, tR= 2.91 min.
Sinteza izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)akrilata (120) (Referentni primer):
[0306]
[0307] Izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)akrilat (120) je sintetizovan primenom Opšte procedure 6. (Prinos: 0.14 g, 20%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (dd, J1, J2= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H).3.89 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 501.33 [M+H]<+>, tR= 3.06 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)akrilne kiseline (121) (Referentni primer):
[0308]
[0309] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)akrilna kiselina (121) je sintetizovana primenom Opšte procedure 2. (Prinos: 0.1 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (dd, J1, J2= 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J1, J2= 0.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). LCMS: m/z 459.21 [M+H]<+>, tR= 2.53 min.
Sinteza izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan-3-il)akrilata (122) (Referentni primer):
[0310]
[0311] Izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan-3-il)akrilat (122) je sintetizovan primenom Opšte procedure 6. (Prinos: 0.2 g, 21%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.26 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.41 (dd, J1, J2= 0.8 Hz, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6H).
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilne kiseline (123) (Referentni primer):
[0312]
[0313] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilna kiselina (123) je sintetizovan primenom Opšte procedure 2. (Prinos: 0.15 g, 19%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 2H). LCMS: m/z 430.0 [M+H]<+>, tR= 2.21 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilamida (124):
[0314]
[0315] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilamid (124) je sintetizovan primenom Opšte procedure 3 (Prinos: 0.03 g, 30%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H). LCMS: m/z 429.13 [M+H]<+>, tR= 2.14 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilne kiseline (125) (Referentni primer):
[0316]
[0317] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilna kiselina (125) je sintetizovana primenom Opšte procedure 2 (Prinos: 0.07 g, 64%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 13.46 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H). LCMS: m/z 447.3 [M+H]<+>, tR= 2.43 min.
Sinteza 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilamida (126):
[0318]
[0319] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilamid (126) je sintetizovan primenom Opšte procedure 3 (Prinos: 0.04 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24 (s, 1H). LCMS: m/z 446.3 [M+H]-, tR= 2.32 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(triflorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-metoksi piridin-3-il)akrilamida (127):
[0320]
[0321] (E)-3-(3-(3,5-bis(triflorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-metoksi piridin-3-il)akrilamid (127) je sintetizovan primenom Opšte procedure 3 (Prinos: 0.05 g, 36%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 10 Hz, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). LCMS: m/z 458.36 [M+H]<+>. tR= 2.44 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan-3-il)akrilne kiseline (128) (Referentni primer):
[0322]
[0323] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan-3-il)akrilna kiselina (128) je sintetizovana primenom Opšte procedure 2 (Prinos: 0.11 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.27 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.40 (s, 1H). LCMS: m/z 416.25 [M-H]-, tR= 2.57 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan-3-il)akrilamida (129):
[0324]
[0325] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(furan-3-il)akrilamid (129) je sintetizovana primenom Opšte procedure 3 (Prinos: 0.05 g, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).6.29 (s, 1H).
Sinteza izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilata (130) (Referentni primer):
[0326]
[0327] Izopropil (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilat (130) je sintetizovan primenom Opšte procedure 1 (Prinos: 0.32 g, 13 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 6H). LCMS: m/z 474.37 [M+H]<+>, tR= 2.86 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilne kiseline (131) (Referentni primer):
[0328]
[0329] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilna kiselina (131) je sintetizovana primenom Opšte procedure 2 (Prinos: 0.08 mg, 88 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H). LCMS: m/z 432.29 [M+H]<+>, tR= 2.32 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilamida (132):
[0330]
[0331] Sinteza izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3-dibromopropanoata (12): (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilat (11) (100 g, 254.4 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (500 mL) na sobnoj temperaturi. Tada je dodan brom (80 g, 500 mmol), kap po kap tokom 40 min na 0° C. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom 6 h. Reakciona smeša je prenesena u ledenu voda pa je ekstrahovana sa CH2Cl2(500 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bisulfita (500 mL), a nakon toga sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3-dibromopropanoat (12) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. (130 g, prinos: 93%). LCMS: m/z 554.09 [M+H]<+>, tR= 1.95 min.
[0332] Sinteza (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilata (13): izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3-dibromopropanoat (12) (120 g, 217 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (350 mL) pa je sve ohlađeno do 0° C. Dodan je trietilamin (44 g, 434 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom (120 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćeni primenom re-kristalizovanja iz 8% EtOAc u petroleum etru koje daje (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilat (13) u formi bele čvrste materije (90 g, prinos: 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472.0 [M+H]<+>, tR= 2.10 min.
[0333] Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-il)-2-bromoakrilne kiseline (14): (Z)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilat (13) (40 g, 85 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (350 mL) i vodi (85 mL). U smešu je dodan vodeni rastvor litijum hidroksida (20 mL, 254 mmol, 12.7 N), kap po kap na 0° C. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 h, pa je izlivena u vodu (100 mL), zakiseljena sa HCl (3 N) do pH=3, ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, koncentrovani pod smanjenim pritiskom, i prečišćeni primenom re-kristalizovanja iz 20% EtOAc u petroleum etru koje daje (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilnu kiselinu (14) u formi bele čvrste materije (27 g, prinos: 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.31 (s, 1H). LCMS: m/z 431.9 [M+H]<+>, tR= 1.85 min.
[0334] Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilamida (15): (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilna kiselina (14) (50 g, 34.9 mmol) je rastvorena u THF (400 mL) pa su dodani izobutil hloroformat (31.7 g, 224 mmol) i N-metil morfolin (17.8 g, 175.5 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Gasoviti amonijak je očišćen tokom 40 min na 0° C. Reakciona smeša je prenesena u ledenu vodu pa je ekstrahovana sa etil acetatom (300 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje sirovi produkt koji je prečišćeni primenom re-kristalizovanja iz EtOAc koje daje 42 g (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilamid (15). Prinos: 85%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.0-7.95 (m, 2H). LCMS: m/z 429.0 [M+H]<+>, tR= 1.78 min.
[0335] Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilamida (132): (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)akrilamid (132) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 6%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (s, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]<+>, tR= 1.70 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridazin-4-il)akrilamida (133):
[0336]
[0337] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(piridazin-4-il)akrilamid (133) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 2%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dd, J1= 5 Hz, J2= 1 Hz, 1H), 9.17-9.09 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.36 (s, 1H). LCMS: m/z 429.1 [M+H]<+>, tR= 1.54 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)akrilamida (134):
[0338]
[0339] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-fluoropiridin-2-il)akrilamid (134) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 40%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.32-8.23 (m, 2H), 8.14-8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]<+>, tR= 1.84 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-3-il)akrilamida (135):
[0340]
[0341] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-3-il)akrilamid (135) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 14%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]<+>, tR= 1.82 min.
Sinteza (E)-2-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilamida (136).
[0342]
[0343] (E)-2-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)akrilamid (136). Prinos: 25%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.79 (s, 2H). LCMS: m/z 444.1 [M+H]<+>, tR= 1.64 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropirimidin-5-il)akrilamida (137):
[0344]
[0345] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropirimidin-5-il)akrilamid (137) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 18%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (s, 1H). LCMS: m/z 447.1 [M+H]<+>, tR= 1.81 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)akrilamida (138):
[0346]
[0347] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)akrilamid (138) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 3%.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H). LCMS: m/z 446.0 [M+H]<+>, tR= 1.69 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)akrilamida (139).
[0348]
[0349] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)akrilamid (139) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 15%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]<+>, tR= 1.84 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-4-il)akrilamida (140).
[0350]
[0351] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-4-il)akrilamid (140) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 29%.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H). LCMS: m/z 446.1[M+H]<+>, tR= 1.84 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-hloropiridin-3-il)akrilamida (141).
[0352]
[0353] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-hloropiridin-3-il)akrilamid (141) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 31%.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.98-91 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
LCMS: m/z 462.0 [M+H]<+>, tR= 1.76 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-hloropiridin-3-il)akrilamida (143):
[0354]
[0355] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-hloropiridin-3-il)akrilamid (143) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 24%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.24 (s, 1H). LCMS: m/z 462.0 [M+H]<+>, tR= 1.77 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-hloropiridin-3-il)akrilamida (144):
[0356]
[0357] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-hloropiridin-3-il)akrilamid (144) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 4%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H). LCMS: m/z 462.0 [M+H]<+>, tR= 1.70 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2,6-difluoropiridin-3-il)akrilamida (145):
[0358]
[0359] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2,6-difluoropiridin-3-il)akrilamid (145) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 5%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.01 (dd, J1= 8 Hz, J2= 2 Hz, 1H). LCMS: m/z 464.0 [M+H]<+>, tR= 1.74 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-fenilakrilamida (146):
[0360]
[0361] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-fenilakrilamid (146) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 32%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 2H). LCMS: m/z 427.1 [M+H]<+>, tR= 2.10 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)akrilamida (147):
[0362]
[0363] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)akrilamid (147) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 11%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H). LCMS: m/z 496.0 [M+H]<+>, tR= 1.79 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-cijanopiridin-3-il)akrilamida (148):
[0364]
[0365] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-cijanopiridin-3-il)akrilamid (148) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 20%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
LCMS: m/z 453.1 [M+H]<+>, tR= 1.79 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(hinolin-3-il)akrilamida (149):
[0366]
[0367] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(hinolin-3-il)akrilamid (149) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 80%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.12-7.97 (m, 3H), 7.88 (s, 2H), 7.82 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H). LCMS: m/z 478.1 [M+H]<+>, tR= 1.64 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluorobifenil-4-il)akrilamida (150):
[0368]
[0369] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluorobifenil-4-il)akrilamid (150) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 30%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H). LCMS: m/z 521.1 [M+H]<+>, tR= 2.06 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)akrilamida (151):
[0370]
[0371] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)akrilamid (151) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 11%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.84-8.74 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 3H), 8.07-7.95 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z 504.1 [M+H]<+>, tR= 1.55 min.
Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1H-indazol-6-il)akrilamida (152):
[0372]
[0373] (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(1H-indazol-6-il)akrilamid (152) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 46%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 8.06 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H). LCMS: m/z 467.1 [M+H]<+>, tR= 1.67 min.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilamida (153):
[0374]
[0375] Sinteza (E)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilata (16): izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,3-dibromopropanoat (12) (6.2 g, 11.3 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (40 mL) pa je ohlađen do 0° C. Dodan je trietilamin (2.3 g, 22.5 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razređena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL X 3). Spojeni organski slojevu su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4pa su koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na silika-gelu koje daje (E)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilat (16) u formi bele čvrste materije (3.1 g, prinos: 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 6H). LCMS: m/z 472.0 [M+H]<+>, tR= 2.02 min.
[0376] Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilne kiseline (17): (E)-izopropil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilat (16) (2.36 g, 5 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (25 mL). Dodan je rastvor litijum hidroksida (1.05 g, 25 mmol) u vodi (25 mL), kao po kap na 0° C. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 3 h, pa je izlivena u vodu (30 mL), zakiseljena sa HCl (3 N) do pH = 5, pa je ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL X 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, koncentrovani pod smanjenim pritiskom, pa su prečišćeni uz pomoć re-kristalizovanja iz 20% EtOAc u petroleum etru koje daje (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilnu kiselinu (17) u formi bele čvrste materije (1.2 g, prinos: 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.00 (s, 1H). LCMS: m/z 433.0 [M+H]<+>, tR= 1.81 min.
[0377] Sinteza (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilamida (18): (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilna kiselina (17) (0.9 g, 2.1 mmol) je rastvorena u THF (20 mL) pa su dodani izobutil hloroformat (0.57 g, 4.2 mmol) i N-metil morfolin (0.32 g, 3.1 mmol) na 0° C. Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Gasoviti amonijak je korišćen za čišćenje tokom 40 min na 0° C. Reakciona smeša je prenesena u ledenu voda pa je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4pa su koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje sirovi produkt koji je prečišćen uz pomoć re-kristalizovanja iz EtOAc koje daje 0.8 g (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilamida (18). Prinos: 90%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). LCMS: m/z 429.0 [M+H]<+>, tR= 1.80 min.
[0378] Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilamida (153). Smeša (E)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-bromoakrilamida (18) (600 mg, 1.4 mmol), pirimidin-5-ilboronske kiseline (261 mg, 2.1 mmol), kalijum acetata (277 mg, 2.8 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum-(II) hlorida (91 mg, 0.11 mmol) u dioksanu (60 mL) i vodi (5 mL) je grejana na 80° C tokom 45 min u atmosferi azota. Smeša je izlivena u 30 mL vode pa je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, koncentrovani pod smanjenim pritiskom i prečišćeni uz pomoć prep-HPLC koje daje (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(pirimidin-5-il)akrilamid (153) (130 mg, prinos: 22%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (s, 3H), 8.54 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). LCMS: m/z 429.1 [M+H]<+>, tR= 1.67 min.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)akrilamida (154):
[0379]
[0380] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-fluoropiridin-3-il)akrilamid (154) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 7%.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.34 (d, J= 3 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]<+>, tR=1.68 min.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-4-il)akrilamida (155):
[0381]
[0382] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-4-il)akrilamid (155) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 30%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.18 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.19 (s, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]<+>, tR= 1.79 min.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-hloropiridin-3-il)akrilamida (156).
[0383]
[0384] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(6-hloropiridin-3-il)akrilamid (156) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 7%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H). LCMS: m/z 462.1 [M+H]<+>, tR= 1.82 min.
Sinteza (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-3-il)akrilamida (157):
[0385]
[0386] (Z)-3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluoropiridin-3-il)akrilamid (157) je sintetizovan u skladu sa Opštom procedurom 6. Prinos: 29%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H). LCMS: m/z 446.1 [M+H]<+>, tR= 1.69 min.
Primer 2. Ogledi
[0387] Određena jedinjenja iz ovoga pronalaska su testirana primenom raznih ogleda.
Inhibicija jedarnog eksporta – ogled Rev-GFP
[0388] Inhibicija CRM1-posredovanog jedarnog eksporta uz pomoć jedinjenja iz ovoga pronalaska je određena primenom RevGFP-ogleda. Rev je belančevina virusa ljudske imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) i sadrži jedarni-eksport signal (NES) na svom C-terminalnom domenu i jedarno-lokalizacijski signal (NLS) na svom N-terminalnom domenu. Jedarni eksport Rev-belančevine zavisi o klasičnom NES/CRM1-putu (Neville et al, 1997, Kau et al, 2003). Jedarna i nukleolarna akumulacija Rev je primećena u ćelijama koje su tretirane sa specifičnim inhibitorima CRM1, poput LMB (Kau et al, 2003).
[0389] U ovom ogledu, U2OS-RevGFP-ćelije su posejane u crne pločice bistrog dna sa 384-komorica jedan dan pre eksperimenta. Jedinjenja su serijski razređena u omeru 1:2 započinjući sa 40 µM u odvojenim pločicama sa 384-komorica u DMEM, a tada su prenesena u ćelije.
Ćelije su inkubirane sa jedinjenjem približno 1 h pre fiksacije uz pomoć 3.7% formaldehida, a jedra su obojena sa boljom Hoechst 33258. Količina GFP u ćelijskim jedrima je izmerena nakon čega su određeni IC50Sjedinjenja (Kau et al, 2003). Rezultat ovih ogleda je prikazan u Tabeli 1.
[0390] U odvojenom eksperimentu, U2OS Rev-GFP-ćelije su tretirane sa Jedinjenjem 124 (koje je bilo serijski razređeno u omeru 1:3 započinjući sa 10 µM) ili DMSO tokom 4 h. Nakon 4 h, ćelije su fiksirane sa paraformaldehidom (PFA) pa su kontrastovane sa bojom DAPI koja markira jedro. Uz korišćenje kriva tipa odgovor-na-dozu određen je IC50za Jedinjenje 124 koji je iznosio oko 40 nM u U2OS Rev-GFP-ogledu. Tako, Jedinjenje 124 rekapitulira CRM1-inhibiciju koja je primećena kod LMB, a tretman sa Jedinjenjem 124 rezultuje jedarnim Rev-GFP.
Ogled proliferacije MTT-ćelija
[0391] Ogled proliferacije MTT-ćelija je korišćen sa ciljem da se studiraju citotoksične karakteristike jedinjenja. Ovaj ogled je proveden u skladu sa postupkom koji je opisan od strane Roche Molecular Biochemicals, uz manje modifikacije. Ogled se bazira na cepanju tetrazolijumove soli, MTT, u prisutnosti reagenasa za kuplovanje elektrona. Proizvedena formazanska so koja ne može da se rastvori u vodi mora da se solubilizuje u dodatnom koraku. Ćelije narasle u pločici za kulturu tkiva od 96-komorica su inkubirane su MTT-rastvorom tokom približno 4 h. Nakon ovog perioda inkubacije se formira formazanska boja koja nije rastvorljiva u vodi. Nakon solubilizacije, formazanska boja je kvantifikovana uz primenu skenirajućeg spektrofotometra za multi-komorice (ELISA-čitač). Očitana apsorbancija direktno koreliše sa brojem ćelija. Ćelije su posejane u gustini od 5,000-10,000 po komorici na pločici sa 96-komorica u 100 µL svežeg medijuma za kulturu pa su ostavljene da se prihvate za podlogu tokom noći. Stock-rastvori jedinjenja su razređeni u 100 µL medijuma za kulturu ćelija koje daje osam koncentracija za svako testirano jedinjenje, u rasponu od 1 nM do 30 µM. Nakon inkubacije od približno 64-72 h u svaku komoricu je dodano po 20 µL CellTiter 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega, G358B), a pločica je vraćena u inkubator (37° C; 5% CO2) dok u kontrolnim ćelijama nije dosegnut OD od 1.5. Sve optičke gustine su izmerene na 490 nm primenom VmaxKinetic Microplate Reader (Molecular Devices). U najvećem broju slučajeva, ogled je proveden u duplikatu, a rezultat je predstavljen kao srednji procenat inhibicije u odnosu na negativu kontrolu±SE. Sledeća formula je korišćena sa ciljem da se izračuna procenat inhibicije: Inhibicija (%) = (1-(ODo/OD)) x 100.
[0392] Jedinjenja su testirana u Z138-, MM1S- i 3T3-ćelijama. Z138-ćelijska linija obuhvata zrele B-ćelije akutne limfoblastične leukemije koje su dobivene iz pacijenta sa hroničnom lumfocitnom leukemijom. MM1S-ćelijska linija je uspostavljena iz periferne krvni pacijenta koji je patio od ljudskog multiplog mijeloma. 3T3-ćelije su standardni fibroblasti; originalno su izolovani iz Swiss mouse embryo tissue.
[0393] Rezultati MTT-ogleda su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1. Rezultati ispitivanja za jedinjenja iz primera (A = <100 nM; B = 100 nM do <5 µM; C = 5 µM do 30 µM; D = >30 µM; NT = Nije testirano).
[0394] Jedinjenje 124 je dodatno testirano na panelu izabranih ćelijskih linija čvrstih i hematoloških tumora i na izabranim normalnim ćelijskim linijama primenom MTT-ogleda. Ukratko, pomenute brojne ćelijske linije su uzgajane u različitim gustinama tokom Dana 1. Nakon 24 h rasta, ćelije su tretirane primenom raznih doza (početak sa 10 µM uz razblaženja od 1:3) Jedinjenja 124 uz korišćenje duplih redova. Ćelije i Jedinjenje 124 su inkubirani na 37° C u inkubatoru tokom 72 h. U svaku komoricu je dodan Cell Titer AQueous One, a pločice su očitane na čitaču pločica kod OD495.
[0395] Ćelijske linije hematoloških tumora koje su bile testirane uključuju MOLT-4, Z-138, THP1, MO7E, OCIAML-5, AML-193, Daudi, Toledo, TF-1, Farage, Pfieffer, MV-4-11, MINO, HEL.92.1.7, KG-1, BL-2, MM1R, HS-Sultan, RL, U-937, DB, BL-40, U-266 i ANBL-6. Ćelijske linije čvrstih tumora koje su bile testirane uključuju PATU-8902, SK-CO-1, NCI-H2170, PL-45, NCI-H1650, TFK-1, NCI-H520, RKO, U118 MG, HeLa, HuCCT-1, CAPAN-1, NCI-H889, NCI-H187, L3.6pl, HEP 3B, MS751, NCI-H69, AU-565, SHSY5Y, Tera-1, SW-620, PC3, LS-180, SW-48, NCI-H1299, Colo-205, NCI-H28, HT1080, SHP-77, MSTO-211H, LoVo, HCT-15, NCI-H2030, Calu-6, Calu-3, SW-403, HPAC, NCI-H1563, PATU-8988T, PATU-8988S, HPAF-II, Colo-201, NCI-H747, SW-837, HCC-4006, NCI-H358, HCC-827, PANC-10.05, SW-948, SW-480, SW-1417, DLD-1, SW-1116, MDA-MB-231, NCI-H508, MCF7, LN-18, NCI-H820, HCC-2935, SNU-398, NCI-H2122, NCI-H226, LS-174T, HCT116, MDA-MB-361, SW-900, NCI-H1993, HCT116.1, C6, MHCC97H i SKOV3. Normalne ćelijske linije koje su testirane uključuju IMR-90 i 3T3. Rezultati dodatnog testiranja Jedinjenja 124 su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2.
Ogled sa Cys 528 mutacijom
[0396] Ćelije U2OS (osteosarkom), koje stabilno eksprimiraju GFP-označeni HIV-Rev koji je fuzionisan na jedarni-eksport signal (Rev-GFP) inhibitora cAMP-zavisne protein kinaze (PKI), su bile prolazno transfektovane sa konstruktima koje eksprimiraju divlji-tip CRM1 ili mutirani CRM1-Cys528Ser tokom 36 h. Efikasnost prolazne transfekcije u ovom eksperiment je određena na 50%. Kada su Rev-GFP i divlji-tip CRM1 bili ko-eksprimirani u ćelijama, a ćelije su bile tretirane sa 30 µM Jedinjenja 124 tokom 4 h, Rev-GFP je lokalizovan u ćelijskom jedru i jedarcu. Međutim, kada su Rev-GFP i mutirani CRM-Cys528Ser bili ko-eksprimirani u ćelijama, tretman ćelija sa 30 µM Jedinjenja 124 nije indukovao jedarnu lokalizaciju Rev-GFP. Tretman sa 30 µM Jedinjenja 124 je izabran sa ciljem da maksimizira izlaganje leku u transfektovanim ćelijama. Ovi rezultati pokazuju važnost Cys528 za CRM1-inhibiciju uz pomoć Jedinjenja 124.
Ogled ispiranja
[0397] U2OS-ćelije, koje su stabilno eksprimirale HIV-Rev označenog sa zelenom fluorescentnom belančevinom i koji je bio fuzionisan na jedarni-eksport signal (Rev-GFP) cAMP-zavisne PKI, su korišćene sa ciljem procene nivoa CRM1-inhibicije nakon čega su dobiveni IC50Jedinjenja 124, sa ili bez ispiranja nakon tretmana. Tri pločice sa 96-komorica koje su sadržavale U2OS Rev-GFP ćelije su tretirane sa Jedinjenjem 124 (koje je bilo serijski razblaženo u omeru 1:3 započinjući sa 10 µM) ili sa DMSO tokom 4 h. Nakon 4 h jedna od pločica je fiksirana sa PFA (bez ispiranja, uslov A). Medijum je odstranjen iz druge dve pločice, a ćelije su isprane dva puta sa medijumom za ispiranje pa su dodatno inkubirane u medijumu koji nije sadržavao Jedinjenje 124. Druga ploča je bila fiksirana sa PFA nakon ispiranja od 4 h (ispiranje tokom 4 h, uslov B), a treća ploča je fiksirana sa PFA nakon ispiranja tokom 24 h (ispiranje tokom 24 h, uslov C). Ćelije su kontrastovane sa bojom DAPI koja markira jedro.
Određeni su IC50s Jedinjenja 124 uz primenu uslova A, uslova B i uslova C, a vrednosti su navedene u Tabeli 3. Tabela 3 pokazuje da je Jedinjenje 124 i dalje veoma efektivno i nakon ispiranja tokom 4 h, a smanjenje od samo 6-puta nastupa tek nakon ispiranja od 24 h. Ovi rezultati potvrđuju da se Jedinjenje 124 veže kovalentno na XPO1.
Tabela 3.
Ogled XPO1 kargo lokalizacija
[0398] U2OS-ćelije su tretirane sa 500 nM Jedinjenja 124 tokom 4 do 24 h pa su fiksirane sa 100% ledeno-hladnim metanolom (MeOH) i permeabilizovane/blokirane sa 0.1% Tween 20, 0.3 M glicinom, i 1% BSA u PBS ili su fiksirane sa PFA (3% paraformaldehid i 2% saharoza u PBS) pa su permeabilizovane/blokirane sa 0.1% Triton-X100 i 1% BSA u PBS. Fiksirane ćelije su analizirane primenom imunofluorescencije (IF) sa ciljem da se prati lokalizacija sledećih XP01-kargo belančevina: p53, IκB, Fokso1A, PP2A, p21 i p27. Jedra su obojena sa DAPI. Slike su dobivene kod povećanja od 20x. Slike ćelija tretiranih sa Jedinjenjem 124 su pokazale povećanu ili kompletnu jedarnu lokalizaciju XPO1-kargoa.
Ogled XPO-degradacije
[0399] Ćelije HT1080 (fibrosarkom) su tretirane sa Jedinjenjem 124 razblaženim u pet različitih koncentracija tokom 24 h. Western-blot analize ćelijskih lizata tretiranih ćelija su korišćene za određivanje ekspresije belančevine XPO1. Beta-aktin je korišćen kao kontrola. SL. 1 je snimak Western-blota ovog eksperimenta i pokazuje da Jedinjenje 124 razgrađuje XPO1 na dozno-zavisan način.
Primer 3. Mišji model artritisa uzrokovanog antitelom protiv kolagena (CAIA)
[0400] Jedinjenje 124 je procenjeno primenom mišjeg modela reumatoidnog artritisa uzrokovanog antitelom protiv kolagena. Specifično, dvadeset-četiri (24) mužjaka miševa soja Balb/c, starih od 6 do 7 sedmica, je nasumično raspoređeno u 3 grupe koje su primile prenosnik, Jedinjenje 124 u koncentraciji od 20 mg/kg ili Jedinjenje 124 u koncentraciji od 40 mg/kg.
Tokom studijskog Dana 0 (početak studije), svi miševi su primili intravenoznu injekciju od 4 mg antitela ArthritoMAbTM (koktel; MD Biosciences #51306001), nakon čega je usledila intraperitonealna injekcija LPS (50 µg/miš) tokom studijskog Dana 3. Miševi su započeli tretman tokom Dana 6, kada su prosečni klinički bodovi dosegli vrednost 2. Tretman sa Jedinjenjem 124 podrazumeva i PO, dva puta sedmično (ponedeljkom i sredom) sve do Dana 17.
[0401] Životinje si ispitane na znakove artritisa tokom studijskog Dana 0; sve šape (prednja lava i desna šapa, zadnja leva i desna šapa). Znakovi artritisa tokom studijskoga Dana 0 su služili kao bazalna linija za primenu kliničkog bodnog parametra za artritis. Artritički odgovori su ispitivani dnevno od Dana 3 pa do Dana 8, i tokom Dana 10, 12, 15 i 18 (završetak studije). Artritičke reakcije su prikazane za svaku šapu u skladu sa skalom od 0-4 u uzlaznom prikazu ozbiljnosti stanja (Tabela 4).
Tabela 4. Kliničko bodovanje artritisa
[0402] Podaci za kliničke znakove su predstavljeni kao srednje vrednosti ±SEM (standardna pogreška srednje vrednosti). Tretirane grupe 2-3 su upoređene sa grupom sa prenosnikom 1 uz korišćenje testa one-way ANOVA nakon čega je korišćen Tukey-ev post-test. p-vrednost od <0.05 se smatrala oznakom za statistički značajnu razliku.
[0403] Tokom studijskog Dana 6, 88% životinja tretirano sa prenosnikom je pokazalo znakove artritisa. Na kraju studije, ova vrednost je opala do 75%. Procenat životinja koje su pokazale kliničke znakove artritisa i koje su bile tretirane sa Jedinjenjem 124 kod doze od 20 mg/kg je opao sa 78% tokom studijskog Dana 6 na 22% tokom studijskog Dana 18. Procenat životinja koje su pokazale kliničke znakove artritisa i koje su bile tretirane sa Jedinjenjem 124 kod doze od 40 mg/kg je opao sa 88% tokom studijskog Dana 6 na 13% tokom studijskog Dana 18.
[0404] SL.2 predstavlja grafikon srednjeg kliničkog rezultata za sve šape u modelu sa CAIA-miševima koji pate od reumatoidnog artritisa u odnosu na studijske dane. SL. 1 pokazuje da tretman sa Jedinjenjem 124 smanjuje artritis-bodove kod miševa iz ove studije ako se uporedi sa grupom koja je tretirana samo sa prenosnikom.
[0405] Kao zaključak, tretman sa 20 mg/kg ili 40 mg/kg Jedinjenja 124 smanjuje broj životinja koje su pokazivale znakove bolesti kao i artritis-bodove kod životinja iz ove studije.
Primer 4. Kalem-modeli
[0406] Jedinjenje 124 i Jedinjenje 149 su procenjena promenom nekoliko kalem-modela na miševima.
[0407] Onkološki impakt Jedinjenja 124 i Jedinjenja 149 je procenjen primenom MDA-MB-468 (trostruko negativi rak dojke) kalem-modela u miševima soja CB-17 SCID. MDA-MB-468-ćelije (ATCC # HTB-102) adenokarcinoma dojke su nabavljene iz ATCC. Ove ćelije su rasle u DMEM-medijumu (visoka glikoza) koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim kravljim serumom, 1% penicilinom i streptomicinom, i 2 mM L-glutaminom. Ćelije su bile ponovo kultivirane razblaživanjem u omeru od 1:4. MDA-MB-468-ćelije su sakupljene nakon tripsinizacije pa su prebrojane u hemocitometru. Ćelije su ponovo suspendovane u PBS u koncentraciji od 4 x 10<8>ćelija po mL. Ćelije su stavljene u led pa su pomešane sa podjednakim volumenom Matrigel (BD Biosciences CB-40234). Dvadeset-dva (22) miša soja CB-17 SCID je supkutano inokulirano (levi bok) sa po 4 x 10<7>MDA-MB-468-ćelija. Tretman je iniciran kada su tumori dosegli srednji volumen od 100 mm<3>. Miševi su podeljeni u tri (3) grupe u kojima je bilo po osam (8) miševa za prenosnik i sedam (7) miševa za svaku tretiranu grupu – Jedinjenje 124 i Jedinjenje 149 – tako da je srednji tumorski volumen bio 100 mm<3>za svaku grupu. Miševi su tretirani sa prenosnikom, Jedinjenjem 124 ili Jedinjenjem 149. Jedinjenje 124 (10 mg/kg) i Jedinjenje 149 (10 mg/kg) su davana oralno (PO) jednom tokom svakog dana sedmice. Težina životinja i njihovo stanje su ispitivani svaki dan, a tumori su izmereni ponedeljkom, sredom, i petkom.
[0408] SL.3A je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkcija vremena, i pokazuje da je srednji tumorski volumen bio smanjen kod miševa koji su nosili MDA-MB-468-kalem i koji su bili tretirani sa Jedinjenjem 124 ili Jedinjenjem 149 u odnosu na miševa koji su nosili MDA-MB-468-kalem, ali koji su bili tretirani samo sa prenosnikom.
[0409] U jednoj drugoj studiji, impakt Jedinjenja 124 na rast tumora je testiran primenom kalem-modela Z-138-ćelija limfoma plašta u miševima soja SCID. Z-138-ćelije (ATCC # CRL-3001) limfoma plašta su nabavljene kod ATCC. Ćelije su rasle u IMEM-medijumu koji je bio obogaćen sa 10% konjskim serumom, 1% penicilinom i streptomicinom, i 2 mM L-glutaminom. Ćelije su ponovo kultivirane razblaživanjem u omeru 1:5 do 1:10. Z-138-ćelije su sakupljene uz pomoć centrifugovanja pa su izbrojane na hemocitometru. Ćelije su ponovo suspendovane u PBS u koncentraciji od 2 x 10<8>ćelija po mL. Ćelije su stavljene u led pa su pomešane sa jednakim volumenom Matrigel (BD Biosciences CB-40234). Ova smeša je držana na ledu pa je injektirana u levi bok miševa u volumenu od 0.2 mL, koje je ekvivalentno sa 2 x 10<7>ćelija po mišu. Trideset-dva (32) miša soja CB-17 SCID je potkožno inokulirano u levi bok sa po 2 x 10<7>Z-138-ćelija. Tretman je započet kada su tumori dosegli srednji volumen od 125.2 mm<3>. Miševi su podeljeni u četiri (4) grupe od po osam (8) miševa tako da je srednji volumen tumora u svakoj grupi spadao u raspon od 106.5 do 138.8 mm<3>. Miševi su bili tretirani samo sa prenosnikom, standard of care/pozitivna kontrola (ciklofosfamid) ili sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg). Jedinjenje 124 (5 ili 15 mg/kg) je davano oralno (PO), dnevno započinjući sa Danom 1. Težine životinja i njihova stanja su određivani dnevno, a tumori su mereni ponedeljkom, sredom i petkom.
[0410] SL.3B je grafikon srednjeg volumena tumora kao funkcija vremena koji pokazuje da je srednji volumen tumora smanjen kod miševa koji su nosili Z-138-kalem i koji su bili tretirani sa Jedinjenjem 124 ako se uporedi sa miševima koji su nosili Z-138-kalem, a koji su bili tretirani samo sa prenosnikom. Rezulti koji su dobiveni sa dozom od 15 mg/kg Jedinjenja 124, su naročito povoljni ako se uporede sa rezultatima koji su dobiveni primenom ciklofosfamida.
[0411] U još jednoj studiji, efekti Jedinjenja 124 na rast tumora su procenjeni primenom kalemmodela sa Hep3B hepatocelularnim karcinomom kod SCID-miševa. Hep 3B-ćelije (ATCC# HTB- 8064) hepatocelularnog karcinoma su nabavljene kod ATCC. Ove ćelije su rasle u DMEM-medijumu koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim kravljim serumom, 1% penicilinom i streptomicinom. Ćelije su ponovo kultivirane razblaživanjem u omeru od 1:4. Hep3B-ćelije su sakupljene uz pomoć centrifugiranja pa su prebrojane na hemocitometru. Ćelije su ponovo suspendovane u PBS-u u koncentraciji od 5 x 10<7>ćelija po mL. Ćelije su stavljene u led, a tada su pomešane sa podjednakim volumenom Matrigel™ (BD Biosciences CB-40234). Ova smeša je držana na ledu pa je injektirana u levi bok miševa u volumenu od 0.2 mL, koje je ekvivalentno sa 5 x 10<6>ćelija po mišu. Trideset-dva (32) SCID-miša je potkožno inokulirano u levi bok sa 5 x 10<6>Hep 3B-ćelija. Tretman je započet kada su tumori dosegli srednji volumen od 103.7 mm<3>(standardna devijacija ± 30 mm<3>, raspon 17-183 mm<3>). Miševi su podeljeni u četiri (4) grupe od po osam (8) miševa tako da je u svakoj grupi srednji tumorski volumen spadao u raspon od 95 do 104 mm<3>. Miševi su tretirani sa prenosnikom, standard of care kontrolom (doksorubicin), ili sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg). Osim doksorubicin (koji je davan IP), sva jedinjenja su davana preko oralne gavaže. Jedinjenje 124 (5 ili 15 mg/kg) je davano oralno (PO), dnevno. Težine životinja i njihova stanja su ispitivani dnevno, a tumori su izmereni ponedeljkom, sredom i petkom.
[0412] SL.3C je grafikon srednjeg volumena tumora kao funkcija vremena koji pokazuje da je srednji volumen tumora smanjen kod miševa koji su nosili Hep 3B-kalem i koji su bili tretirani sa Jedinjenjem 124 ako se uporedi sa miševima koji su nosili Hep 3B-kalem, a koji su bili tretirani samo sa prenosnikom. Rezultati dobiveni kod tretmana sa Jedinjenjem 124, naročito sa dozom od 15 mg/kg su povoljni ako se uporede sa rezultatima koji su dobiveni sa doksorubicinom.
[0413] U drugoj studiji, efekti Jedinjenja 124 na rast tumora su procenjeni uz pomoć kalemmodela COLO 205 kolorektalnog karcinoma u SCID-miševima. COLO 205-ćelije (CCL-222) kolorektalnog raka su nabavljene kod ATCC. Ove ćelije su rasle u RPMI-1640-medijumu koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim kravljim serumom, 1% penicilinom i streptomicinom. Ćelije su ponovo kultivirane tako da su odcepljene ćelije prenesene u novu bocu, dok su zalepljene ćelije bile tripsinizirane pre nove sup-kulture u omeru od 1:4. COLO 205-ćelije su sakupljene uz pomoć centrifugiranja pa su prebrojane na hemocitometru. Ćelije su ponovo suspendovane u PBS u koncentraciji od 5 x 10<7>ćelija po mL. Ćelije su stavljene na led, a tada su pomešane sa podjednakim volumenom Matrigel™ (BD Biosciences CB-40234). Ova smeša je držana na ledu pa je injektirana u levi bok miševa u volumenu od 0.2 mL, koje je ekvivalent od 5 x 10<6>ćelija po mišu. Trideset-dva (32) SCID-miša je potkožno inokulirano u levi bok sa po 5 x 10<6>COLO 205-ćelija. Tretman je iniciran kada su tumori dosegli srednji volumen od 103.7 mm<3>(standardna devijacija ± 30 mm<3>, raspon: 17-183 mm<3>). Miševi su podeljeni u četiri (4) grupe od po osam (8) miševa tako da je svaka grupa imala srednji volumen tumora u rasponu od 95 do 104 mm<3>. Miševi su tretirani sa prenosnikom, standard of care kontrolom (5-FU, 5-fluorouracil) i sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg). Osim 5-FU (koja je bila davana IP tokom dana 1 i 3), sva jedinjenja su davana preko oralne gavaže. Jedinjenje 124 (5 ili 15 mg/kg) je davano oralno (PO), dnevno. Težine životinja i njihova stanja su ispitivana dnevno, a tumori su izmereni ponedeljkom, sredom i petkom.
[0414] SL.3D je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkcija vremena koji pokazuje da je srednji tumorski volumen smanjen kod miševa koji nose COLO 205-kalem i koji su tretirani sa Jedinjenjem 124 ako se uporedi sa miševima koji nose COLO 205-kalem i koji su tretirani samo sa prenosnikom. Rezulti dobiveni kod tretmana sa Jedinjenjem 124, naročito sa dozom od 15 mg/kg su povoljni ako se uporede sa rezultatima koji su dobiveni sa 5-FU.
[0415] U drugoj studiji, efekti Jedinjenja 124 na rast tumora su procenjeni primenom kalemmodela MOLT 4 akutne limfoblastične leukemije u SCID-miševima. MOLT 4-ćelije (CRL-1582) akutne limfoblastične leukemije su nabavljene kod ATCC. Ove ćelije su rasle u RPMI-1640-medijumu koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim kravljim serumom, 1% penicilinom i streptomicinom. Ćelije su ponovo kultivirane tako da su odcepljene ćelije prenesene u novu bocu, a zalepljene ćelije su bile tripsinizovane pre nove sup-kulture u omeru od 1:4. MOLT 4-ćelije su sakupljene centrifugovanjem pa su prebrojane na hemocitometru. Ćelije su ponovo suspendovane u PBS u koncentraciji od 5 x 10<7>ćelija po mL. Ćelije su stavljene na led, a tada su pomešane sa jednakim volumenom Matrigel™ (BD Biosciences CB-40234). Ova smeša je držana na ledu pa je injektirana u levi bok miševa u volumenu od 0.2 mL, koje je ekvivalent od 5 x 10<6>ćelija po mišu. Trideset-dva (32) SCID-miša je potkožno inokulirano u levi bok sa po 5 x 10<6>MOLT 4-ćelija. Tretman je započet kada su tumori dosegli srednji volumen od 106.5 mm<3>(standardna devijacija ± 33.9 mm<3>, CV 31.9%, raspon: 43-181 mm<3>). Miševi su podeljeni u četiri (4) grupe od po osam (8) miševa, jednu grupu od po 5 miševa i jednu grupu od po četiri miša, tako da je srednji volumen tumora u svakoj grupi spadao u raspon od 102 do 111 mm<3>. Miševi su tretirani sa prenosnikom, standard of care kontrolom (doksorubicin 5 mg/kg IP, Dani 1 i 15) ili sa Jedinjenjem 124 (5 mg/kg ili 15 mg/kg). Osim doksorubicin (koji je bio davan IP), sva jedinjenja su bila davana primenom oralne gavaže. Jedinjenje 124 (5 ili 15 mg/kg) je davano oralno (PO), dnevno. Težine životinja i njihova stanja su beleženi dnevno, a tumori su izmereni ponedeljkom, sredom i petkom.
[0416] SL.3E je grafikon srednjeg tumorskog volumena kao funkcija vremena koji pokazuje da je srednji volumen tumora smanjen kod miševa koji su nosili MOLT 4-kalem i koji su bili tretirani sa Jedinjenjem 124 ako se uporedi sa miševima koji su nosili MOLT 4-kalem, a koji su bili tretirani samo sa prenosnikom.
Primer 5. Glioblastom
[0417] Ćelije (U87MG i U251MG) su odvojene od podloge pa su ponovo suspendovane u koncentraciji od 1 x 10<5>ćelija/mL. 5,000 ćelija je stavljeno u ploču hanging drop (3D Biomatrix kat. br.: HDP1096) pa su inkubirane tokom 5 dana (37° C; 5% CO2) sa ciljem da se formiraju sferoidi. 300 µL Matrix Gel (Corning Matrigel kat# 354234; Lot# 3330622) je dodano u svaku komoricu iz pločice sa 24-komorica, a sve je inkubirano tokom 30 min. Sferoidi su odstranjeni iz ploče hanging drop pa su posejane u MATRIGEL™ (1 sferoid po komorici). Sferoidi su inkubirani tokom 15 min, a tada je dodano 460 µL medijuma. Nakon preko-noće inkubacije sferoida, 1 µM Jedinjenja 124 je dodano u finalnom volumenu od 1 mL/komorici. Pločice su analizirane u nekoliko vremenskih tačaka primenom faznogmikroskopa (40x i 20x), a tada su sferoidi fotografirani.
[0418] SL.4 su snimci U87MG i U251MG kontrolnih sferoida, a U87MG i U251MG sferoida tretiranih sa 1 µM Jedinjenja 124, pri čemu se vide efekti od tretmana sa Jedinjenjem 124 na dve linije glioblastom-ćelija. U87MG-sferoidi tretirani sa Jedinjenjem 124 (1 µM) su pokazali značajno opadanje ćelijskog rasta ako se uporedi sa kontrolom, bez znakova bilo kakvog širenja ili rasta ćelija izvan sfere. Kod U251-sferoida tretiranih sa Jedinjenjem 124, međutim, osim značajnog smanjivanja ćelijskog rasta u odnosu na kontrolu je primećeno i smanjivanje sferoida uz kompletnu eliminaciju bilo kakvog ćelijskog rasta izvan sfere. Mikroskopska analiza je pokazala potpuna destrukciju pomenutih ćelija.
BIBLIOGRAFIJA
[0419]
Cronshaw JM & Matunis MJ.2004. The nuclear pore complex: disease associations and functional correlations TRENDS Endocrin Metab.15:34-39
Falini B et al.2006. Both carboxy-terminus NES motif and mutated tryptophan(s) are crucial for aberrant nuclear export of nucleophosmin leukemic mutants in NPMc+ AML Blood.107:4514-4523.
Cai X & Liu X.2008. Inhibition of Thr-55 phosphorylation restores p53 nuclear localization and sensitizes cancer cells to DNA damage.PNAS.105:16958-16963. Daelemans D, Afonina E, Nilsson J 2002 A synthetic HIV-1 Rev inhibitor interfering with the CRM1-mediated nuclear export. Proc Natl Acad Sci U S A 99(22):14440-5.98052-2517.
Davis JR et al.2007. Controlling protein compartmentalization to overcome disease Pharmaceut Res. 24:17-27.
Freundt E, Yu L, Park E, et al 2009 Molecular determinants for subcellular localization of the severe acute respiratory syndrome coronavirus open reading frame 3b protein. J Virol 83(13):6631-40.
Ghildyal R, Ho A, Dias M, et al 2009 The respiratory sincitijalni virus matrix protein possesses a Crm1-mediated nuclear export mechanism. J Virol 83(11):5353-62.
Ghosh CC et al 2008 Analysis of nucleocytoplasmic shuttling of NF kappa B proteins in human leukocytes.Methods Mol Biol.457:279-92.
Gupta N et al 2008 Retinal tau pathology in human glaucomas. Can J Ophthalmol. 2008 Feb;43(1):53-60.
HoshinoL et al.2008. Combined effects of p53 gene therapy and leptomycin B in human esophageal squamous cell carcinoma. Oncology. 75:113-119.
Lain S et al.1999a An inhibitor of nuclear export activates the p53 response and induces the localization of HDM2 and p53 to U1A-positive nuclear bodies associated with the PODs Exp Cell Res.248:457-472.
Lain S et al.1999b. Accumulating active p53 in the nucleus by inhibition of nuclear export: a novel strategy to promote the p53 tumor suppressor function Exp Cell Res.
253:315.
Muller PA et al.2009 Nuclear-cytosolic transport of COMMD1 regulates NF-kappaB and HIF-1 activity. Traffic 10(5):514-27.
Mutka S 2007 Nuclear Export Inhibitors (NEIs) as novel cancer therapies AACR Annual Meeting. Poster 5609.
Mutka S, Yang W, Dong S, et al.2009. Identification of nuclear export inhibitors with potent anticancer activity in vivo. Cancer Res.69: 510-7.
Nakahara J et al.2009. Abnormal expression of TIP30 and arrested nucleocytoplasmic transport within oligodendrocyte precursor cells in multiple sclerosis J Clin Invest.119:169-181.
Noske A et al.2008. Expression of the nuclear export protein chromosomal region maintenance/exportin 1/Xpo1 is a prognostic factor in human ovarian cancer. Cancer.
112:1733-1743.
Pollard V & Malim M.1998 The HIV-1 Rev protein Annu Rev Microbiol 52:491-532.
Rawlinson S, Pryor M, Wright P, Jans D 2009 CRM1-mediated nuclear export of dengue virus RNA polymerase NS5 modulates interleukin-8 induction and virus production. J Biol Chem 284(23):15589-97.
Sanchez V, Mahr J, Orazio N, et al 2007 Nuclear export of the human cytomegalovirus tegument protein pp65 requires cyclin-dependent kinase activity and the Crm1 exporter. J Virol 81(21):11730-6..
Sorokin AV et al.2007. Nucleocytoplasmic transport of proteins . Biochemistry 72:1439-1457.
Terry LJ et al.2007. Crossing the nuclear envelope: hierarchical regulation of nucleocytoplasmic transport. Science 318:1412-1416.
Van der Watt PJ et al.2008. The Karyopherin proteins, Crm1 and Karyopherin betal, are overexpressed in cervical cancer and are critical for cancer cell survival and proliferation. Int J Canc.124:1829-1840.
Walsh MD et al.2008 Exportin 1 inhibition attenuates nuclear factor-kappaB-dependent gene expression. Shock 29:160-166.
Williams P, Verhagen J, Elliott G 2008 Characterization of a CRM1-dependent nuclear export signal in the C terminus of herpes simplex virus type 1 tegument protein UL47. J Virol 82(21):10946-52.
Yang W 2007 Anti-tumor activity of novel nuclear export inhibitors (NEIs) in multiple murine leukemia models. AACR Annual Meeting. Poster 5597.
Yao Y et al.2009. The expression of CRM1 is associated with prognosis in human osteosarcoma. Oncol Rep.21:229-35.
Zimmerman TL et al 2006 Nuclear export of retinoid X receptor alpha in response to interleukin-1beta-mediated cell signaling: roles for JNK and SER260. J Biol Chem281 :15434-15440.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time, što je predstavljeno sa strukturnom formulom IV:
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<2>je izabran iz opciono supstituisanog heteroarila koji sadrži 5 do 15 atoma u prstenu i opciono supstituisanog arila koji sadrži 6 do 12 atoma u prstenu, pri čemu pomenuti opcioni supstituenti na R<2>-grupama su 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz halogena, C1-C4alkila, halo-C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, hidroksila, amino, C1-C4alkilamino, C1-C4dialkilamino, sulfhidrila, cijano, C6arila i heteroarila koji sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što R<2>je opciono supstituisani heteroaril koji sadrži 5 do 15 atoma u prstenu.
  3. 3. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što R<2>je opciono supstituisani 5-6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor.
  4. 4. Jedinjenje iz zahteva 3, naznačeno time, što R<2>je opciono supstituisani 5-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor.
  5. 5. Jedinjenje iz zahteva 4, naznačeno time, što R<2>je opciono supstituisani pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, ili oksadiazolil.
  6. 6. Jedinjenje iz zahteva 3, naznačeno time, što R<2>je opciono supstituisani 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik i sumpor.
  7. 7. Jedinjenje iz zahteva 6, naznačeno time, što R<2>je opciono supstituisani piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil ili triazinil.
  8. 8. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1-7, naznačeno time, što R<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana iz fluoro, hloro, C1-C4alkila, -CF3, amino i cijano.
  9. 9. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je predstavljeno sa bilo kojem od sledećih strukturnih formula:
    Ċ
    ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, što je izabrano iz:
    ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu pomenuta egzociklička dvostruka veza ima trans konfiguraciju.
  11. 11. Jedinjenje iz zahteva 9, naznačeno time, što je izabrano iz:
    ili neka njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu pomenuta egzociklička dvostruka veza ima cis konfiguraciju.
  12. 12. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija, naznačena time, što sadrži neko jedinjenje iz bilo kojeg od prethodnih zahteva, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosilac.
  13. 13. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1-11, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neka kompozicija iz zahteva 12, naznačeni time, što su namenjeni za primenu u: (a) tretmanu poremećaja povezanog sa aktivnosti CRM1; ili (b) poticanju zaceljivanje rana u nekom subjektu u potrebi.
  14. 14. Jedinjenje namenjeno za primenu u skladu sa zahtevom 13, naznačeno time, što je pomenuti poremećaj izabran iz grupe koja obuhvata proliferativni poremećaj, rak, upalni poremećaj, autoimuni poremećaj, viralnu infekciju, oftalmološki poremećaj, neurodegenerativni poremećaj, poremećaj abnormalnog rasta tkiva, poremećaj povezan sa uzimanjem hrane, alergiju, i respiratorni poremećaj.
  15. 15. Jedinjenje namenjeno za primenu u skladu sa zahtevom 13, naznačeno time, što pomenuti poremećaj je rak.
  16. 16. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je predstavljeno sa sledećom strukturnom formulom
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje namenjeno za primenu u skladu sa zahtevom 13, naznačeno time, što pomenuti poremećaj je multipli mijelom.
RS20190400A 2013-06-21 2014-06-20 1,2,4-triazoli kao modulatori jedarnog transporta i njihova primena RS58581B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361838172P 2013-06-21 2013-06-21
EP14738998.5A EP3010892B8 (en) 2013-06-21 2014-06-20 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and uses thereof
PCT/US2014/043479 WO2014205389A1 (en) 2013-06-21 2014-06-20 Nuclear transport modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58581B1 true RS58581B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=51177201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190400A RS58581B1 (sr) 2013-06-21 2014-06-20 1,2,4-triazoli kao modulatori jedarnog transporta i njihova primena

Country Status (28)

Country Link
US (5) US9738624B2 (sr)
EP (2) EP3010892B8 (sr)
JP (2) JP6730922B2 (sr)
KR (2) KR102322794B1 (sr)
CN (3) CN105339358B (sr)
AU (5) AU2014284168B2 (sr)
BR (1) BR112015032071B1 (sr)
CA (1) CA2915365C (sr)
CY (1) CY1122730T1 (sr)
DK (2) DK3492455T3 (sr)
EA (1) EA029743B1 (sr)
ES (2) ES2724275T3 (sr)
HR (1) HRP20190524T1 (sr)
HU (1) HUE042800T2 (sr)
IL (2) IL243099B (sr)
LT (1) LT3010892T (sr)
ME (1) ME03421B (sr)
MX (1) MX365939B (sr)
PL (1) PL3010892T3 (sr)
PT (1) PT3010892T (sr)
RS (1) RS58581B1 (sr)
SG (1) SG11201510036TA (sr)
SI (1) SI3010892T1 (sr)
SM (1) SMT201900184T1 (sr)
TR (1) TR201904455T4 (sr)
UA (1) UA119238C2 (sr)
WO (1) WO2014205389A1 (sr)
ZA (1) ZA201509015B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103002742B (zh) 2010-03-05 2016-07-13 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其应用
JP6106605B2 (ja) 2011-01-17 2017-04-05 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド オレフィン含有核輸送調節剤およびその使用
CA2842364A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
ES2954991T3 (es) 2011-07-29 2023-11-28 Karyopharm Therapeutics Inc Moduladores del transporte nuclear que contienen hidrazida y usos de los mismos
SMT202000347T1 (it) 2012-05-09 2020-07-08 Biogen Ma Inc Modulatori di trasporto nucleare e loro usi
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
PL3010892T3 (pl) 2013-06-21 2019-07-31 Karyopharm Therapeutics, Inc. 1,2,4-triazole jako modulatory transportu jądrowego i ich zastosowania
CN111484483B (zh) 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
EP3397634A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397633A1 (en) * 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2018050801A1 (en) * 2016-09-16 2018-03-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of systemic mastocytosis
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
JP7167168B2 (ja) 2018-01-10 2022-11-08 エックスダブリューファルマ リミテッド ケタミンのプロドラッグ、組成物及びそれらの使用
WO2019232724A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Xw Laboratories, Inc. Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof
WO2020051294A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Karyopharm Therapeutics Inc. The combination of xpo1 inhibitors and second agents for the treatment of prostate cancer
WO2020092965A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Karyopharm Therapeutics Inc. E2f1 as a biomarker for treatments using xpo1 inhibitors
CA3121952C (en) 2018-12-05 2025-05-13 Scohia Pharma, Inc. MACROCYCLICAL COMPOUND AND ITS USES
CN111606890A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
CA3135712A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Brian Clinton AUSTAD Process for preparing xpo1 inhibitors and intermediates for use in the preparation of xp01 inhibitors
WO2021202745A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Treatment of covid-19 with a sine compound
CN113880803B (zh) * 2020-07-03 2024-07-02 上海天慈国际药业有限公司 一种xpo-1抑制剂的制备方法
WO2022089629A1 (zh) * 2020-11-02 2022-05-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和用途
CN112294819B (zh) * 2020-12-03 2021-12-14 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种炎症小体抑制剂及其应用
CN113045550A (zh) * 2021-03-12 2021-06-29 深圳济康医药科技有限公司 一种三氮唑类衍生物及其制备方法和应用
CN117858873A (zh) 2021-05-20 2024-04-09 卡尔约药物治疗公司 三唑基丙烯酰胺的杂芳基衍生物和结晶形式的合成方法
CN113248474A (zh) * 2021-05-24 2021-08-13 王能能 五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途
AU2022326513B9 (en) 2021-08-13 2025-10-23 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of ketamine derivatives
WO2023036217A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 南京明德新药研发有限公司 丙烯酰胺类化合物及其应用
KR20240090588A (ko) * 2021-10-29 2024-06-21 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 피리딜 함유 화합물
WO2023134629A1 (zh) * 2022-01-12 2023-07-20 上海海雁医药科技有限公司 核转运调节剂及其用途
WO2024102477A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Karyopharm Therapeutics Inc. Crystalline forms of eltanexor and process for preparing same
TWI863768B (zh) * 2023-12-21 2024-11-21 友達光電股份有限公司 顯示裝置

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS229934B2 (en) 1981-07-07 1984-07-16 Pfizer Production method subst.indolylacryte acid derivative
KR840000529A (ko) 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
IL97249A (en) 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
JP3111321B2 (ja) 1990-02-23 2000-11-20 武田薬品工業株式会社 縮合チアゾール化合物
US5541213A (en) 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5468353A (en) 1994-05-05 1995-11-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Mist suppressant for solvent extraction metal electrowinning
BR9509760A (pt) 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
JPH11513382A (ja) 1995-10-20 1999-11-16 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
US6214818B1 (en) 1996-04-04 2001-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compounds and pharmaceutical compositions containing the same
EP1360901A1 (en) 1996-04-25 2003-11-12 Nissan Chemical Industries, Limited 2,3-cyclic substituted derivatives of 3-hydroxyacrolein and 3-hydroxyacrylic acid as pesticides
JP4054992B2 (ja) 1996-04-25 2008-03-05 日産化学工業株式会社 エチレン誘導体および有害生物防除剤
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US5994398A (en) 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
JP4416198B2 (ja) 1997-12-19 2010-02-17 武田薬品工業株式会社 アニリド誘導体、その製造法および用途
AU2960599A (en) 1998-03-30 1999-10-18 Akira Karasawa Quinazoline derivatives
US6743585B2 (en) 1999-09-16 2004-06-01 Agilent Technologies, Inc. Methods for preparing conjugates
CO5271680A1 (es) 2000-02-21 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos
ATE310719T1 (de) 2000-09-29 2005-12-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren
JP3795044B2 (ja) 2001-09-14 2006-07-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
AU2003287965A1 (en) 2002-10-24 2004-05-13 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP4145230B2 (ja) 2002-11-01 2008-09-03 武田薬品工業株式会社 神経障害の予防・治療剤
PL376733A1 (pl) 2002-11-01 2006-01-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Środek do zapobiegania lub leczenia neuropatii
US7342115B2 (en) 2002-11-08 2008-03-11 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
WO2004076418A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
CA2566094A1 (en) 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
AU2005272389B2 (en) 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
US20100130737A1 (en) 2005-02-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulating Agent of GPR34 Receptor Function
US8637559B2 (en) 2005-11-15 2014-01-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
JP2007210929A (ja) 2006-02-09 2007-08-23 Sankyo Co Ltd ウレア化合物を含有する医薬
PL1992618T3 (pl) 2006-03-09 2012-06-29 Eisai R&D Man Co Ltd Policykliczna pochodna cynamidowa
WO2007118137A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
NZ572268A (en) 2006-04-18 2011-09-30 Nippon Chemiphar Co Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta (ppar)
JP4999923B2 (ja) 2006-06-13 2012-08-15 中国科学院上海薬物研究所 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
CA2658925C (en) 2006-07-27 2015-07-14 Amorepacific Corporation Novel sulfonylamino acrylamide derivatives, isomer thereof,or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
JP4388997B2 (ja) 2006-09-05 2009-12-24 協和発酵キリン株式会社 イミダゾール誘導体
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
CN101711154A (zh) 2007-02-26 2010-05-19 科森生物科学公司 氨基甲酸酯化合物
EP2003118A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Zimtsäurederivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2010017545A2 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Synta Pharamceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
MX2012000434A (es) 2009-07-09 2012-04-11 Crescendo Therapeutics Llc Metodo de sanacion de herida y modulacion de cicatriz.
US8518968B2 (en) 2009-12-04 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hydrazone and diacyl hydrazine compounds and methods of use
CN103002742B (zh) 2010-03-05 2016-07-13 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其应用
JP6106605B2 (ja) 2011-01-17 2017-04-05 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド オレフィン含有核輸送調節剤およびその使用
ES2954991T3 (es) * 2011-07-29 2023-11-28 Karyopharm Therapeutics Inc Moduladores del transporte nuclear que contienen hidrazida y usos de los mismos
CA2842364A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013020024A2 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
SMT202000347T1 (it) 2012-05-09 2020-07-08 Biogen Ma Inc Modulatori di trasporto nucleare e loro usi
WO2014152263A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Karyopharm Therapeutics Inc. Exo olefin-containing nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
PL3010892T3 (pl) 2013-06-21 2019-07-31 Karyopharm Therapeutics, Inc. 1,2,4-triazole jako modulatory transportu jądrowego i ich zastosowania
WO2015073908A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Method for selecting cancer treatment regimen
JP6805137B2 (ja) 2014-07-11 2020-12-23 アンセルム（アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル） 血液学的癌を診断するための方法
WO2016015598A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof
CN111484483B (zh) 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
CN108348547B (zh) 2015-08-28 2023-09-22 纽约市哥伦比亚大学信托人 用于匹配肿瘤学特征的系统和方法
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397634A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US11034675B2 (en) 2016-01-08 2021-06-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of Selinexor and process for their preparation
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
EP3565813A1 (en) 2017-01-05 2019-11-13 Watson Laboratories, Inc. Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation
CN106831731B (zh) 2017-01-17 2019-11-08 广州市闻皓生物科技有限公司 一种Selinexor原料药的合成方法
PH12021552349A1 (en) 2019-03-27 2022-09-12 Karyopharm Therapeutics Inc Biomarkers for selinexor
EP3808742A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Sandoz AG Polymorph of selinexor
GB2591846B (en) 2019-12-06 2024-08-14 Bae Systems Plc Light source
US20230391754A1 (en) 2020-10-21 2023-12-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Crystalline form of selinexor
CN114394950B (zh) * 2022-01-19 2023-03-28 四川省中医药科学院 一种抗ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP6730922B2 (ja) 2020-07-29
IL261612A (en) 2018-10-31
EP3010892B8 (en) 2019-05-22
CN110183422B (zh) 2023-07-14
IL243099A0 (en) 2016-02-01
EP3010892A1 (en) 2016-04-27
US11945794B2 (en) 2024-04-02
ZA201509015B (en) 2018-07-25
HUE042800T2 (hu) 2019-07-29
BR112015032071A2 (pt) 2017-07-25
US10407405B2 (en) 2019-09-10
AU2020277088A1 (en) 2020-12-24
SI3010892T1 (sl) 2019-05-31
EA029743B1 (ru) 2018-05-31
JP2020172527A (ja) 2020-10-22
HK1223936A1 (en) 2017-08-11
MX365939B (es) 2019-06-19
CA2915365C (en) 2022-08-16
US20250059158A1 (en) 2025-02-20
CN110386919B (zh) 2023-07-14
US20200199099A1 (en) 2020-06-25
KR20210137223A (ko) 2021-11-17
CA2915365A1 (en) 2014-12-24
KR20160029076A (ko) 2016-03-14
DK3010892T3 (en) 2019-04-15
NZ714931A (en) 2021-02-26
ES2952774T3 (es) 2023-11-06
CN110183422A (zh) 2019-08-30
US9738624B2 (en) 2017-08-22
SG11201510036TA (en) 2016-01-28
US12577225B2 (en) 2026-03-17
ES2724275T3 (es) 2019-09-09
ME03421B (me) 2020-01-20
WO2014205389A8 (en) 2015-04-02
DK3492455T3 (da) 2023-08-14
IL243099B (en) 2020-09-30
EP3492455A1 (en) 2019-06-05
CY1122730T1 (el) 2021-03-12
US11124493B2 (en) 2021-09-21
UA119238C2 (uk) 2019-05-27
AU2024204818A1 (en) 2024-08-01
HRP20190524T1 (hr) 2019-05-17
EA201690044A1 (ru) 2016-05-31
SMT201900184T1 (it) 2019-05-10
AU2014284168A1 (en) 2015-12-24
TR201904455T4 (tr) 2019-04-22
AU2019200147A1 (en) 2019-01-31
US20180155317A1 (en) 2018-06-07
US20160152596A1 (en) 2016-06-02
CN110386919A (zh) 2019-10-29
KR102322794B1 (ko) 2021-11-05
AU2014284168B2 (en) 2018-10-25
BR112015032071B1 (pt) 2022-06-14
JP7061161B2 (ja) 2022-04-27
AU2022283662A1 (en) 2023-02-02
EP3492455B1 (en) 2023-05-17
WO2014205389A1 (en) 2014-12-24
PL3010892T3 (pl) 2019-07-31
EP3010892B1 (en) 2018-12-26
MX2015016983A (es) 2016-07-21
CN105339358B (zh) 2019-06-04
US20220177445A1 (en) 2022-06-09
AU2020277088B2 (en) 2022-09-08
CN105339358A (zh) 2016-02-17
PT3010892T (pt) 2019-04-12
KR102545732B1 (ko) 2023-06-20
JP2016522266A (ja) 2016-07-28
LT3010892T (lt) 2019-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12577225B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
US10526295B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
US10709706B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
US20160016916A1 (en) Exo Olefin-Containing Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof
RS60424B1 (sr) Modulatori nukleusnog transporta i njihove upotrebe
HK40009479A (en) 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and use in the treatment of specific forms of cancer
HK1223936B (en) 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and uses thereof
NZ714931B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof