CN112294819B - 一种炎症小体抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种炎症小体抑制剂及其应用。本发明的炎症小体抑制剂KPT‑8602可制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物，通过施用KPT‑8602抑制炎症小体活性，可减轻、缓解或消除例如多发性硬化症的症状、创伤后应激障碍、炎症性肠病、二型糖尿病和痛风的症状。

Description

一种炎症小体抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及治疗创伤后应激障碍的化合物及其应用，尤其涉及炎症小体抑制剂及其应用。
背景技术
炎症小体激活参与机体多种疾病的发生发展，如多发性硬化症、炎症性肠病、二型糖尿病、痛风和创伤后应激障碍。经典的炎症通路包括NLRP3(NOD-like receptor protein3,NLRP3)炎症小体和AIM2(Absent in melanoma 2,AIM2)炎症小体。炎症小体的激活由两步组成，首先为病原相关模式分子通过其受体激活NF-kB通路，促进炎症因子前体蛋白表达，然后再通过炎症复合体形成，招募caspase1对这些前体蛋白进行切割，释放具有活性的炎症因子。炎症小体激活将导致IL-1β和IL-18等促炎细胞因子表达和分泌增加，导致组织炎症和损伤。开发靶向炎症小体的抑制剂具有良好的应用前景和药用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种炎症小体抑制剂及其应用，通过施用本发明的KPT-8602抑制剂，从而抑制炎症小体活性，以减轻、缓解或消除多发性硬化症的症状，或减轻、缓解或消除多发性硬化症的倾向或趋势。本发明提供的目的是通过下述技术方案来实现的：
本发明的第一方面，提供一种靶向炎症小体的抑制剂KPT-8602，所述抑制剂具有式1所示的结构：
Figure GDA0003167298540000021
本发明的第二方面，提供KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，其中，所述KPT-8602具有下式1所示的结构：
Figure GDA0003167298540000022
根据本发明所述的KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，优选地，所述受试者患有多发性硬化症或具有多发性硬化症的倾向，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除多发性硬化症的症状，或减轻、缓解或消除多发性硬化症的倾向或趋势。本发明中，受试者为哺乳动物或人类，包括但不限于人、鼠、猴、猪、猫和狗等。
根据本发明所述的KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，优选地，所述受试者具有创伤后应激障碍的场景恐惧症状或恐惧记忆和心理创伤记忆相关疾病，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除所述场景恐惧症状或恐惧记忆和心理创伤记忆相关疾病的症状。
根据本发明所述的KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，优选地，所述受试者患有肌萎缩侧索硬化症或具有肌萎缩侧索硬化症的倾向，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除肌萎缩侧索硬化症的症状。
根据本发明所述的KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，优选地，所述受试者患有痛风症或具有痛风症的倾向，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除痛风症的症状。
根据本发明所述的KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，优选地，所述受试者患有炎症性肠病或具有炎症性肠病的倾向，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除炎症性肠病的症状。
根据本发明所述的KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，优选地，所述受试者患有二型糖尿病或具有二型糖尿病的倾向，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除二型糖尿病的症状。
根据本发明所述的KPT-8602在制备用于向需要抑制炎症小体活性的受试者施用的药物中的用途，优选地，所述炎症小体为NLRP3炎症小体和/或AIM2炎症小体。本发明提供的技术方案具有以下优异效果：
本发明揭示的炎症小体抑制剂KPT-8602通过抑制NLRP3炎症小体和AIM2炎症小体的激活，进而发挥治疗多发性硬化症、创伤后应激障碍、炎症性肠病、肌萎缩侧索硬化症、视神经脊髓炎症和痛风的作用。本发明人通过大量实验和研究，结果表明，本发明的炎症小体抑制剂KPT-8602在这些应用中对于这些病症临床症状的改善作用显著。
附图说明
图1为KPT-8602对NLRP3炎症小体激活的影响；
图2为KPT-8602对AIM2炎症小体激活的影响；
图3为KPT-8602对多发性硬化症临床症状的治疗效果；
图4为KPT-8602对PTSD场景恐惧症状的治疗效果。
具体实施例
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。
本发明中，KPT-8602为(E)-3-[3-(3,5-双-三氟甲基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑基-2-(嘧啶-5-基)-丙烯酰氨的缩写，该化合物具有下式1的结构。
Figure GDA0003167298540000051
本发明人经大量研究、试验，从一组化合物中筛选并验证得到式1所示的KPT-8602，其能够特异性抑制NLRP3炎症小体和AIM2炎症小体的激活，进而发挥治疗多种疾病的作用，这些疾病包括但不限于多发性硬化症和创伤后应激障碍、二型糖尿病、炎症性肠病、痛风和肌萎缩侧索硬化症。
实施例1
本实施例为KPT-8602抑制NLRP3炎症小体激活实验。
1.实验步骤
巨噬细胞接种至12孔细胞培养板，分为5组(组1，组2，组3，组4，组5)，每组2个重复孔。组1为对照组，加入药物等体积生理盐水；剩余4组加入磷酸脂多糖(LPS，Sigma-Aldrich)，处理3h后，组1、组2和组3加入1μlDMSO，组4和组5加入终浓度分别为5μM和10μM的KPT-8602，细胞继续培养0.5h后，加入尼日利亚菌素至终浓度为5μg/ml，再继续培养45min，收集细胞培养上清，低速离心(1000xg)去除细胞碎片后，通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IL-1β。
ELISA实验步骤(按照说明书操作，购自Biolegend公司)：
1)根据待测样品数量和标准品的数量决定所需的板条数，并增加1孔作为空白对照孔。分别将标本和不同浓度标准品(100μl/孔)加入相应孔中(零孔只加标准品/样本稀释液)，用封板胶纸封住反应孔，37℃孵箱孵育90分钟(空白对照孔除外)。
2)洗板4次：(1)自动洗板机：要求注入的洗涤液为350μl，注入与吸出间隔15-30秒。(2)手工洗板：甩尽孔内液体，每孔加洗涤液350μl，静置30秒后甩尽液体，在厚迭吸水纸上拍干。
3)加入生物素化抗体工作液(100μl/孔)。用封板胶纸封住反应孔，37℃孵箱孵育60分钟(空白对照孔除外)。
4)洗板4次。
5)加入酶结合物工作液(100μl/孔)。用封板胶纸封住反应孔，37℃孵箱孵育30分钟(空白对照孔除外)。
6)洗板4次。
7)加入显色剂100μl/孔，避光，37℃孵箱孵育10-20分钟。
8)加入终止液100μl/孔，混匀后即刻测量OD450值(5分钟内)。
2.实验结果
检测结果图1所示，加入LPS和尼日利亚菌素通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β释放；再加入KPT-8602则可以显著抑制IL-1β的释放，并且呈现显著的剂量效应。
实施例2
本实施例为KPT-8602抑制AIM2炎症小体激活实验。
1.实验步骤
巨噬细胞接种至12孔细胞培养板，分为5组(组1，组2，组3，组4，组5)，每组2个重复孔。组1为对照组，加入药物等体积生理盐水；剩余4组加入磷酸脂多糖(LPS，Sigma-Aldrich)，处理3h后，组1、组2和组3加入1μlDMSO，组4和组5加入终浓度分别为5μM和10μM的KPT-8602，细胞继续培养0.5h后，加入poly(dA:dT)至终浓度为1μg/ml，再继续培养2h，收集细胞培养上清，低速离心(1000xg)去除细胞碎片后，通过ELISA检测IL-1β(ELISA方法同实施例1)。
2.实验结果
检测结果如图2所示，加入LPS和poly(dA:dT)通过激活AIM2炎症小体，促进IL-1β释放；再加入KPT-8602则可以显著抑制IL-1β的释放，并且呈现显著的剂量效应。
实施例3
本实施例为KPT-8602改善实验性脑脊髓炎(EAE模型，为多发性硬化症常用动物模型)实验。
1.实验步骤
(1)体重约16g雌鼠(品系C57，年龄6-8周，购自维通利华)40只，先随机分为2组，每组20只。
(2)制备EAE模型：一组为非模型组，另一组为模型组。模型制备方式为：小鼠皮下注射100μl乳化均匀的MOG35-55多肽与弗氏完全佐剂(MOG35-55多肽终浓度为2mg/ml)，并于当天及48h时各注射一次百日咳毒素。每天记录体重并进行临床评分，评分标准为：1分，尾巴瘫痪；2分，尾巴及单后肢瘫痪；3分，尾巴及双后肢瘫痪；四分，尾巴及双后肢瘫痪，并伴有脊柱弯曲变形；5分，小鼠死亡。
(3)给药：根据文献记载，小鼠将于造模第10天开始陆陆续续发病，所以本实施例中，于造模后第7天开始给药。将非模型组和模型组分别再随机各分为两组，共4组小鼠，即：溶剂对照组，单纯给药组，溶剂模型组，给药模型组。给药方式为将KPT-8602先用DMSO配制为25mg/ml，然后再加入4倍DMSO体积PEG300混匀，之后加入0.5倍DMSO体积Tween-80混匀，最后再加入4.5倍体积生理盐水，混匀之后灌胃给药，给药剂量为15mg/kg。给药组及给药模型组每只每天灌胃给药150μl，溶剂对照组及溶剂模型组每只每天灌胃150μl溶剂对照。继续记录每日体重与临床评分，记录至造模后第32天。
2.实验结果
结果如图3所示，溶剂对照组和单纯给药组均未发病，临床评分一直为0。溶剂模型组及给药模型组在8天开始陆续发病，并于发病后17天开始达到高峰。给药模型组在给予KPT-8602之后，临床评分显著低于溶剂模型组，并且恢复速度显著快于溶剂模型组。这些结果表明KPT-8602可以显著改善多发性硬化症模型小鼠的临床症状。
实施例4
本实施例为KPT-8602改善创伤后应激障碍模型小鼠场景恐惧症状实验。
1.实验步骤
(1)PTSD建模：将小鼠放入不透光电击箱中，盒子下部为可通过电流的不锈钢栅栏，使小鼠处于无法逃避足部受到持续电流刺激的状态，刺激电流强度0.8mA；实验分为两个阶段：自由活动时间(5min)和刺激时间(5min，10s刺激，10s间隔)。每只小鼠造模间隙，使用75％的酒精擦拭电击箱。连续电击两天。
(2)给药：从PTSD建模开始，每天给药一次，连续给药3天，给药方式为将KPT-8602先用DMSO配制为25mg/ml，然后再加入4倍DMSO体积PEG300混匀，之后加入0.5倍DMSO体积Tween-80混匀，最后再加入4.5倍体积生理盐水，混匀之后灌胃给药，给药剂量为15mg/kg。给药组及给药模型组每只每天灌胃给药150μl，溶剂对照组及溶剂模型组每只每天灌胃150μl溶剂对照。
(3)PTSD建模后连续给药3天，然后在PTSD建模后第14天时测试小鼠对建模时所处环境的恐惧记忆，即场景恐惧。测试方法为将小鼠放回电击箱中，记录小鼠5min内的不动时间。
2.实验结果
如图4所示，结果显示：首先，与对照组相比，模型组的不动时间显著增加；给予KPT-8602之后，可以挽回由于PTSD建模导致的不动时间增加，二者具有显著差异，表明KPT-8602可以改善PTSD的场景恐惧症状。

Claims (4)

1.KPT-8602在制备用于向有需要的受试者施用的药物中的用途，其特征在于，所述受试者患有多发性硬化症或具有多发性硬化症的倾向，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除多发性硬化症的症状，或减轻、缓解或消除多发性硬化症的倾向或趋势；
所述KPT-8602具有下式1所示的结构：
Figure FDA0003210264190000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述炎症小体为NLRP3炎症小体或AIM2炎症小体。
3.KPT-8602在制备用于向有需要的受试者施用的药物中的用途，其特征在于，所述受试者具有创伤后应激障碍的场景恐惧症状或恐惧记忆和心理创伤记忆相关疾病，通过施用KPT-8602抑制炎症小体活性，从而减轻、缓解或消除所述场景恐惧症状或恐惧记忆和心理创伤记忆相关疾病的症状；
所述KPT-8602具有下式1所示的结构：
Figure FDA0003210264190000021
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述炎症小体为NLRP3炎症小体或AIM2炎症小体。
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GR01 Patent grant
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