UA119238C2 - Модулятори ядерного транспорту та їх застосування - Google Patents

Модулятори ядерного транспорту та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA119238C2
UA119238C2 UAA201600474A UA201600474A UA119238C2 UA 119238 C2 UA119238 C2 UA 119238C2 UA A201600474 A UAA201600474 A UA A201600474A UA 201600474 A UA201600474 A UA 201600474A UA 119238 C2 UA119238 C2 UA 119238C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trifluoromethyl
bis
phenyl
triazol
cancer
Prior art date
Application number
UAA201600474A
Other languages
English (en)
Inventor
Еркан Балоглу
Шерон Шачам
Діляра МакКолі
Трінаян Кашьяп
Вільям Сенапедіс
Йосеф Ландесман
Галі Голан
Орі Калід
Шерон Шехтер
Original Assignee
Каріофарм Терапеутікс Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Каріофарм Терапеутікс Інк. filed Critical Каріофарм Терапеутікс Інк.
Publication of UA119238C2 publication Critical patent/UA119238C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І) (І) та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, і способів застосування вказаних сполук, солей і композицій у лікуванні різних порушень, асоційованих із активністю CRM1.

Description

СПОРІДНЕНА ЗАЯВКА
ЇО0О1| Дана заявка заявляє пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 61/838172, поданою 21 червня 2013 року. Вся інформація згідно з даною заявкою включена в даний документ за допомогою посилання.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Ї0002| Клітини найбільш переважаючих солідних злоякісних новоутворень і гемобластозів людини характеризуються аномальною клітинною локалізацією ряду онкогенних білків, білків- супресорів пухлинного росту і регуляторів клітинного циклу (Стоп5Ппам еї аї, 2004, Раїїйнпі еї аї 2006). Наприклад, певні мутації в р53 призводять до обмеження його локалізації в цитоплазмі, а не в ядрі. Результатом цього є втрата нормальної регуляції росту, незважаючи на незмінені функції супресора пухлинного росту. В інших пухлинах р53 дикого типу секвеструється в цитоплазмі або піддається швидкій деградації, що знову ж таки призводить до втрати його супресорної функції. Відновлення відповідної внутрішньоядерної локалізації функціонального білка роЗ може приводити в норму деякі властивості неопластичних клітин (Саї еї аї, 2008;
Нозпіпо еї аїЇ 2008; І аіп еї а! 1999а; І аіп еї а! 1999р; Зтаїї еї а! 1999), може відновлювати чутливість ракових клітин до засобів, що викликають пошкодження ДНК (Саї еї аї, 2008), і може приводити до регресії сформованих пухлин (Зпагріеє55 85 ЮеРіппо 2007, Хиеє еї аї, 2007). Подібні дані були отримані для інших білків-супресорів пухлинного росту, таких як тогкпеай (Тигпег апа
ЗМПмап 2008) їі с-АБІ (мМідпагі апа Улапуд 2001). Крім того, аномальна локалізація декількох супресорів пухлинного росту і білків-регуляторів росту може залучатися до патогенезу аутоїмунних захворювань (ЮОамі5 2007, МаКайпага 2009). Інгібування СЕКМІ може передбачати застосування, що становить особливий інтерес, у випадку синдромів сімейного раку (наприклад, синдрома Лі-Фраумені, що виникає в результаті втрати алеля ро53, ВКСА1- або 2-асоційованих ракових синдромів), за яких гени специфічних білків-супресорів пухлинного росту (Т5Р) делетовані або дисфункціональні, і за яких підвищення рівнів ТОР шляхом системного введення (або місцевого застосування) інгібіторів СЕКМІ може сприяти відновленню нормальної функції супресора пухлинного росту.
ЇО0ООЗ| Специфічні білки та РНК транспортуються в ядро та з ядра за допомогою спеціалізованих молекул-транспортерів, що належать до імпортінів, якщо вони транспортують
Зо молекули в ядро, та експортинів, якщо вони транспортують молекули з ядра (Те!ту евї аї, 2007;
ЗогоКіп еї а! 2007). Білки, що транспортуються в ядро та з ядра, містять послідовності внутрішньоядерного імпорту/локалізації (Мі 5) або експорту (МЕ5), що дозволяють їм взаємодіяти з відповідними транспортерами. Білок Спготозотаї! Кедіоп Маїіпіепапсе 1 (Стті), який також має назву експортин-1 або Хрої, є основним експортином.
Ї0004| Повідомляли про надекспресією Спт! у ряді пухлин, включаючи рак яєчників людини (Мо5кКе еї аї, 2008), рак шийки матки (мап дег Маї! сеї аї, 2009), рак підшлункової залози (Ниапо еї аї, 2009), гепатоцелюлярну карциному (Разсаїйе еї аї, 2005) та остеосаркому (Уао еї аї, 2009), при цьому дана надекспресія незалежно корелює з несприятливим клінічним результатом за даних типів пухлин. 0005 Інгібування Стт1і блокує масовий вихід з ядра білків-супресорів пухлинного росту й/або регуляторів росту, таких як р53, с-АБІ, рг1, ре7, рАВ, ВАСАТ, ІКВ, ІСр27, Е2РЕ4, КІ Е5,
ХАРІ1, 2АР, КІ Е5, НОАС4, НОАСЗ5 або білків тогКпеай (наприклад, РОХОЗа), що асоційовані з експресією генів, проліферацією клітини, ангіогенезом та епігенетикою. Показано, що інгібітори
Спт1 навіть за наявності активуючих онкогенних або стимулюючих ріст сигналів індукують апоптоз ракових клітин, захищаючи при цьому нормальні (нетрансформовані) клітини. У більшості досліджень з інгібування Стпгт! використовували інгібітор Спт!і природного походження, лептоміцін В (МВ). ГМВ сам по собі є високотоксичним для неопластичних клітин, проте погано переноситься тваринами (Кобегі5 еї аїЇ, 1986) і людьми (Меулапаз еї аї, 1996) з помітною гастроінтестинальною токсичністю. Отримання похідних Ї/МВ з метою покращення
БО властивостей, подібних лікарським засобам, дозволяє отримати сполуки, які зберігають протипухлинну активність і краще переносяться тваринними моделями пухлинного росту (Уапд егаї, 2007, Хапо еї аї, 2008, МиїКка еї аї, 2009). Таким чином, інгібітори ядерного експорту можуть характеризуватися сприятливими ефектами за неопластичних та інших проліферативних порушень. Проте, на сьогоднішній день низькомолекулярні інгібітори Стгт1!, що подібні лікарським засобам, для застосування іп міїго та іп мімо є малопоширеними.
ЇО0ОО6| Окрім білків-супресорів пухлинного росту, Сппт1 також експортує декілька ключових білків, залучених у численні запальні процеси. Такі білюи включають ІКВ, МЕ-КВ, Сох-2, ВХРВа,
Сотта!, НІЕ 1, НМОВІ, РОХО, ЕОХР та інші. Ядерний фактор капа В (МЕ-КВ/геї) являє собою сімейство транскрипційних активаторів, названих так завдяки відкриттю, в результаті якого було бо виявлено їх роль у керуванні експресії генів легкого капа ланцюга імуноглобулінів, регуляції експресії різноманітних генів на рівні ІРНК, залучених у запалення, проліферацію, імунітет та виживання клітини. У початковому стані білок-інгібітор МЕ-КВ, під назвою ІКВ, зв'язується в ядрі з МЕ-КВ, ї комплекс ІКВ-МЕ-КВ інактивує транскрипційну функцію МЕ-КВ. У відповідь на стимули запалення, ІКВ дисоціює від комплексу ІКВ-МЕ-КВ, при цьому відбувається вивільнення МЕ-КВ і демаскування його високої транскрипційної активності. Численні сигнали, які активують МЕ-КВ, з цією метою спрямовують ІКВ на протеоліз (фосфорилювання ІКВ робить його "міченим" для убіквітинування та подальшого протеолізу). Ядерний комплекс ІкВа-МЕ-кВ може бути експортованим в цитоплазму за допомогою Стті, де відбувається його дисоціація й може бути відновлена активність МЕ-КВ. Убіквітинований ІКВ також може диссоціювати від комплексу МЕ-
КВ, що відновлює транскрипційну активність МЕ-КВ. Інгібування за допомогою МВ Стт!- індукованого транспорту в нейтрофілах і клітинах, подібних до макрофагів (0937), призводить не лише до накопичення транскрипційно-неактивного ядерного комплексу ІкВа-МЕ-КВ, але також перешкоджає первинній активації МЕ-КВ навіть за стимуляції клітин (Зпо5п 2008, Ниапа 2000). У різних дослідженнях обробка за допомогою МВ інгібувала індуковане 1 -1рф зв'язування МЕ-КВ з ДНК (перша стадія транскрипційної активності МЕ-КВ), експресію ІІ -8 та експресію молекул міжклітинної адгезії в ендотеліальних клітинах легеневих капілярів (Умаївп 2008). СОММО1 являє собою ще один внутрішньоядерний інгібітор транскрипційної активності як МЕ-КВ, так і фактора 1, індукованого гіпоксією (НІЕТ). Блокування ядерного експорту
СОММАМОТ1 шляхом інгібування Спт1 приводить до підвищеного інгібування транскрипционої активності МЕ-КВ ї НІЕТ (Миїег 2009).
Ї0007| Спт1 також опосередковує транспорт ретиноїдного Х рецептора а (ЕХКа). ЕХхКа характеризується високим рівнем експресії в печінці й відіграє центральну роль у регуляції метаболізму та гомеостазу жовчних кислот, холестерину, жирних кислот, стероїдів і ксенобіотиків. Під час запалення печінки рівні внутрішньоядерного КХКа значно знижені, головним чином внаслідок експорту ЕХКа з ядра, опосередкованого запаленням, за допомогою
Сп. Гер В здатен перешкоджати ІІ -1В-індукованому підвищенню в цитоплазмі рівнів ЕХКа у клітинах печінки, отриманих від людини (2іттепгтап 2006).
ІЇО00О8| Роль Спт!1-опосередкованого ядерного експорту у сигнальних шляхах МЕ-КВ, НІЕ-1 і
ЕХКа вказує на те, що блокування ядерного експорту може бути потенційно сприятливим у
Зо багатьох запальних процесах в різних тканинах і органах, у тому числі судинної системи (васкуліт, запалення артерій, ревматична поліміалгія, атеросклероз), шкіри (див. вище), захворювання ревматологічного профілю (ревматоїдний і споріднений до нього артрит, псоріатичний артрит, спондилоартропатії, кристалічні артропатії, системний червоний вовчак, захворювання сполучної тканини змішаного типу, синдроми з супутнім міозитом, дерматоміозит, міозит з тільцями-включеннями, недиференційоване захворювання сполучної тканини, синдром
Шегрена, склеродермія та синдроми, що перекриваються |і т. д.).
ЇО009| Інгібування СЕМІ впливає на експресію генів шляхом інгібування/активації ряду транскрипційних факторів, наприклад, ІСр27, Е2Е4, КІ Е5, ХАР, 2АР.
ЇОО1О| Інгібування Спт! чинить значні терапевтичні ефекти у випадку багатьох дерматологічних синдромів, у тому числі запальних дерматозів (атопії, алергічного дерматиту, хімічного дерматиту, псоріазу), пошкоджень, викликаних сонячними променями (пошкоджень, обумовлених ультрафіолетовим випромінюванням/УФ), і інфекцій. Інгібування СКМІ, найбільш вивчене з використанням ІМВ, продемонструвало мінімальний вплив на нормальні кератиноцити, і проявляло протизапальну активність відносно кератиноцитів, які піддавали впливу УФ, ТМЕРа або запальних стимулів (Кобауазйі 5 ЗпіпКкаі 2005, Каппап 4. даіївжма! 2006).
Інгібування Стпт!і також позитивно регулює активність МКЕ2 (ядерного фактора еритроїд- зв'язаного фактора 2), що захищає кератиноцити (5спагег еї аї, 2 010, Каппап 5. даізула! 2006) та інші типи клітин (Умапуд еї аіІ, 2009) від оксидативного пошкодження. МВ індукує апоптоз кератиноцитів, інфікованих штамами папіломавірусу людини (НРУ) з високим онкогенним ризиком, таким як НРМ16, але не неінфікованих кератиноцитів (доїу еї аїЇ, 2009).
Ї0011| Спт1 також опосередковує транспорт ключових нейропротекторних білків, що може бути корисним у випадку нейродегенеративних захворювань, у тому числі хвороби Паркінсона (РО), хвороби Альцгеймера та аміотрофічного латерального склерозу. Наприклад, (1) шляхом примусового утримання в ядрі ключових нейропротекторних регуляторів, таких як МКЕ2 (УМапд 2009), РОХАЗ (Кіцарра еї аї, 2007), збереження в клітинах-нейронах і/або шляхом (2) інгібування транскрипційної активності МЕКВ шляхом секвестрації ІкВ в ядрах гліальних клітин, інгібування
Спт1 може уповільнювати або попереджати загибель нейронів, яка виникає за даних порушень.
Також існують дані, що позв'язують аномальну проліферацію гліальних клітин із аномальними рівнями СКМ'І або функцією СК1 (Зпеп 2008). 60 ЇО0О12| Інтактний ядерний транспорт, здебільшого опосередкований СЕМ, також необхідний для повного дозрівання багатьох вірусів. Віруси, у життєвий цикл яких залучений ядерний експорт і/або власне СЕМ'І, включають вірус імунодефіциту людини (НІМ), аденовірус, ретровірус мавп типу 1, вірус, що викликає хворобу Борна, вірус грипу (звичайні штами, а також
НІМІ і штами пташиного грипу Н5ЬМТІ), віруси гепатиту В (НВМУ) і С (НСУ), вірус папіломи людини (НРУ), респіраторно-синцитіальних вірус (К5М), вірус денге (ЮОипдеє), коронавірус, що викликає тяжкий гострий респіраторний синдром, вірус жовтої лихоманки, вірус лихоманки Західного
Нілу, вірус простого герпесу (НБ5М), цитомегаловірус (СММ) і поліомавірус клітин Меркеля (МСМ). (ВпимапаКкапіпат 2010, Сопеп 2010, УМ/пішаКег 1998). Передбачається, що додаткові вірусні інфекції, які залежать від інтактного ядерного експорту, будуть відкриті у найближчому майбутньому.
ЇО0О13| Білок Кем НІМ-1, який проходить через ядерце і переміщюється між ядром і цитоплазмою, сприяє експорту несплайсованих і одноразово сплайсованих РНК-транскриптів
НІМ, що містять ділянки активації Кем (ККЕ), за допомогою експортного шляху, опосередкованого СКЕМ1. Пригнічення Кекх-опосередкованого транспорту КМА з використанням інгібіторів СЕМ'ІЇ, як наприклад, ГерВ або РКЕО50-638, може блокувати процес транскрипції НІМ- 1, що пригнічує утворення нових віріонів НІМ-1 і, таким чином, знижує рівні НІМ-1 (Роїїага 1998,
Равіеєтапь 2002). 00141 Вірус денге (ОЕММ) являє собою збудник поширеного вірусного захворювання, що передається членистоногими, лихоманки денге (ОР), та її тяжчої і потенційно смертельної геморагічної лихоманки (ОНЕ). Вважають, що ОНЕ є результатом гіперчутливої запальної реакції на ОЕММ. М55 являє собою найбільший за розміром і найбільш консервативний білок
РЕММ. СКМІ регулює транспорт М55 з ядра в цитоплазму, де опосередковується більша частина функцій М55. Результатом інгібування СЕМ'І опосередкованого експорту М55 є змінена кінетика продукування вірусу та зниження індукування вироблення запального хемокіну інтерлейкіну-8 (ІІ -8), що є новим підходом у лікуванні захворювань, які викликають ОЕММУ та інші важливі з точки зору медицини флавівіруси, у тому числі вірус гепатиту С (Кам/іпзоп 2009).
Ї0015| Інші ЕМА-зв'язуючі білки, що кодуються вірусом, і які використовують СЕМІ для виходу з ядра, включають білок тегументу (МР13/14 або пПШІ 47) Н5М типу 1, білок ррб5 СММ людини, білок ОКЕ З3р коронавірусу, що викликає ЗАК5, і матричний (М) білок ЕЗМ (МШате 2008, Запспег 2007, Егейпаї 2009, СПідуа! 2009).
ЇО016| Цікаво, що дані віруси асоційовані з конкретними типами раку у людини, що включають гепатоцеллюлярную карциному (НСС), обумовлену хронічною інфекцією НВМ або
НСМ, рак шийки матки, обумовлений НРУ, і карциному із клітин Меркеля, асоційовану з МСУМ.
Таким чином, інгібітори СЕМІ можуть чинити сприятливі ефекти як щодо процесу вірусної інфекції, так і щодо процесу злоякісного переродження, обумовленого даними вірусами.
Ї0017| СЕМ! контролює внутрішньоядерну локалізацію і, таким чином, активність багатьох ферментів, що метаболізують ДНК, включаючи гістон-деацетилази (НОАС), гістон- ацетилтрансферази (НАТ) і гістон-метилтрансферази (НМТ). Продемонстровано пригнічення гіпертрофії кардіоміоцитів за допомогою незворотніх інгібіторів СЕМ'І, і вважають, що воно пов'язане з утриманням у ядрі (й активацією) НОАС 5, ферменту, відомого своєю здатністю пригнічувати генетичну програму гіпертрофії (Мопомісп еї аї, 2009). Таким чином, інгібування
СКМІ може чинити бажані ефекти у випадку гіпертрофічних синдромів, що включають певні форми застійної серцевої недостатності й гіпертрофічних кардіоміопатій.
Ї0018| СЕМ'І також пов'язували із іншими порушеннями. Порушення Лебера, яке є спадковим порушенням, що характеризується дегенерацією гангліонарних клітин сітківки і втратою зору, асоційоване з неактивним станом перемикача СКМІ (Сиріа М 2008). Також існують дані, що пов'язують нейродегенеративні порушення з відхиленнями в ядерному транспорті.
ЇО019| Виходячи з вищевикладеного, актуальним є відкриття сполук, які модулюють ядерний транспорт.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІЇ0020| Даний винахід належить до сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, придатних в якості модуляторів ядерного транспорту; фармацевтично прийнятних композицій, що містять сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі; і способів застосування зазначених сполук, солей і композицій у лікуванні різних порушень.
І0021| Сполуки за даним винаходом мають загальну формулу І, да в" Ь ( перу чи
ХО,
де кожна змінна величина визначена й описана в даному документі.
І0022| Сполуки за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, та композиції є придатними для лікування ряду захворювань, порушень або станів, асоційованих з аномальними клітинними відповідями, які запускаються неналежним ядерним транспортом.
Таким чином, один варіант здійснення за даним винаходом являє собою застосування сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для лікування ряду захворювань, порушень або станів, асоційованих з аномальними клітинними відповідями, які запускаються неналежним ядерним транспортом. інший варіант здійснення за даним винаходом являє собою спосіб пікування у суб'єкта, що цього потребує, ряду захворювань, порушень або станів, асоційованих з активністю САМІ, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, або їх композиції. Такі захворювання, порушення або стани включають описані у даному документі.
ІЇО023| Сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі також є придатними для виробництва лікарських препаратів для лікування ряду захворювань, порушень або станів, асоційованих з аномальними клітинними відповідями, які запускаються неналежним ядерним транспортом. Такі захворювання, порушення або стани включають описані у даному документі.
І0024| Сполуки, передбачені в даному винаході, також придатні для вивчення модуляції ядерного транспорту в біологічних і патологічних процесах; вивчення внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів, опосередкованих, наприклад, кіназами; і порівняльної оцінки нових модуляторів ядерного транспорту.
СТИСЛИЙ ОПИС ФІГУР
І0025| Все вищевикладене буде зрозуміло з наступного більш конкретного опису ілюстративних варіантів здійснення за даним винаходом.
І0026б| Фіг. 1 являє собою зображення результату вестерн-блоттингу, і демонструє, що результатом обробки клітин НТ1080 сполукою 124 є залежне від дози розщеплення СЕМ'1.
І0027| Фіг. 2 являє собою графік середнього клінічного показника для всіх лап мишачої моделі ревматоїдного артриту САЇА, описаної у прикладі З, залежно від дня дослідження, при цьому графік показує вплив за умов обробки тільки наповнювачем і сполукою 124 на середні клінічні показники для всіх лап у мишей у даному дослідженні. (0028) Фіг. ЗА являє собою графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує вплив за умов обробки сполукою 124 або сполукою 149 на середнє значення об'єму пухлини у мишей із ксенотрансплантатними пухлинами МОА-МВ-468.
І0029| Фіг. ЗВ являє собою графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує вплив за умов обробки сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг) або циклофосфамідом на середнє значення об'єму пухлини у мишей із ксенотрансплантатними пухлинами 2-138.
ЇООЗО| Фіг. ЗС являє собою графік середнього значення об'єму пухлини в залежності від часу, при цьому графік показує вплив за умов обробки сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг) або доксорубіцином на середнє значення об'єму пухлини у мишей із ксенотрансплантатними пухлинами Нер ЗВ.
Ї0ООЗ1| Фіг. ЗО являє собою графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує вплив за умов обробки сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг) або 5-ГО на середнє значення об'єму пухлини у мишей із ксенотрансплантатними пухлинами СОЇ О 205.
ІЇ0ООЗ2| Фіг. ЗЕ являє собою графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує вплив за умов обробки сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг) або доксорубіцином на середнє значення об'єму пухлини у мишей із ксенотрансплантатними пухлинами МОЇ 4.
ЇООЗЗ| На фіг. 4 представлені зображення контрольних сфероїдів О87МО і 0О251МО та сфероїдів ОВ7МО і 00251МО, оброблених 1 мкМ сполуки 124, при цьому показані впливи обробки сполукою 124 на дві лінії клітин гліобластоми.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполуки за даним винаходом
Ї0034| Перший варіант здійснення за даним винаходом являє собою сполуку структурної формули І, ва в! Ь ( перу чи хв, або її фармацевтично прийнятну сіль, де
Х являє собою -С(Н)- або -М-; кожен К! незалежно вибраний з галогену; галогеналкілу; -(СНг)1-487; -««(СНг)о2ОК; -0О-(СНг)о-
СОЮ; ««СНг)о«СН(ОК)2; «СНг)оа ЗА; -«(СНе)ол-карбоциклілу, який може бути заміщений К"; -(СНг)о-арилу, який може бути заміщений ЕК"; -(СНг)о--гетероциклілу, який може бути Ззаміщений К"; -«(СН2г)о--гетероарилу, який може бути заміщений К"; -«СН-СН-карбоциклілу, який може бути заміщений ЕК"; -СН-СН-арилу, який може бути заміщений К"; -«СН-СН-гетероциклілу, який може бути заміщений К"; -«СН-СН-гетероарилу, який може бути заміщений К"; -МО»2; -СМ; -
Ма; ««СНг)оа М)»; ««СНаг)о ААУ С(О ««СНег)оаМ(АКС()А; ««СНг)о АМКУ С(ОМА 2; «(СНег)о-
АК) С()ІМАК 2; «(СНг)о-а МАСОК; ««СНг)оаМщ(АЗМЩАРІС(ОК ««СНг)оАМЩ(АОМАС(ОМАК г; - (СНг)о а ЩО МАСОК; ««СНг)оаС(О; «(СНег)оаС()А; ««СНг)о-аС(О)ОК; «(СНг)о« (0); - (СНго«ОС(Ов 0 -«СНгю«ОС(ОуСН»)0аЗА, 0 -(СНг)о-4ЗС(5)5АК 0 -(СНг)ю« СК; О0С-(СНе)о-
АС(О)МК 2; «(СНг)о-аС(5)МК 2; -(СНг)о-аС(5)ЗАК; ««СНг)ю«ОС(О)МА 2; ««СНг)о АСОМ; - (СНгоа СОС «СНг)ю« С(О)СНаС(ОК «СНг)аС(МОКОК"; -«(СНег)оаЗА; «(СНг)о-а(О)2А; -(СНг)о25(0)2ОК; «"СНг)о-405(О)2К; -«СНг)о-45(О)2МАК 2; ««СНг)о а Б(О; «(СНг)о-аМ(К"ІЗ(О)2МА2; 15. -«(СНа)оАМ(А)Б(О2К ««СНг)оАМ(ОБА ««СНг)оаС(МНІМЕ 2; «(СНг)оаР(О2А «(СНг)о АРОК»; - (СНг)о2ОР(О)К 2; ««"СНг)о«ОР(ОХОКУ) 2; -««СНг)о-4ОМ(К)» і ««СНг)о-4С(0)0-М(К)», де кожен К" незалежно являє собою водень, Сі-в-аліфатичний радикал, -СНе-карбоцикліл, -
СНе-арил, -СНо-гетероцикліл, -СНе-гетероарил, -О(СНг)о--карбоцикліл, -О(СНг)о-і-арил, -О(СН?г)о- 1-гетероцикліл, -О(СНг)о-і-гетероарил, карбоцикліл, арил, гетероцикліл або гетероарил, або два незалежних випадки К", взятих разом з атомом(ами) між ними, утворюють 3-12-членний карбоцикліл, арил, гетероцикліл або гетероарил; і кожен К", і кожне кільце, утворене з двох незалежних випадків К", взяті разом з атомом(ами) між ними, необов'язково і незалежно заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, ОН, незаміщеного С1-Сзалкілу, галоген-С1-Сзалкілу, -МН», -МО», -МН(незаміщеного Сі-Сз-алкілу), -М(незаміщеного Сі-Сзалкілу)г, -0-С1-Сзалкілу, - (ООН, -
С(О)О-(незаміщеного Сі-Сзалкілу), -С(О)-(незаміщеного Сі-Сзалкілу), -О-(незаміщеного Сі-
Сзалкілу) і -5-(незаміщеного Сі-Сзалкілу);
В? вибраний з необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного арилу; один з Рг і Р? являє собою водень, а інший вибраний із -С(0)-М(В») (Ве), -СМ, -С(0)-О-НУ, - 0 С(5)-0-83, -С(5)-М(82(ВУ), -С(0)-Щ(А7-М(В8(ВУ), -С(5)-Щ(А7-М(А8(ВУ), -С(0)-Щ(А7-М(А7-С(0)-
Ве -6(5)-Ж(АЛ-М(А7)-С(0)-82,. -С(0)-М(А7-М(А87)-С(5)-82,. -С(5)-Щ(А7-М(87)-С(5)-82,. -С(0)-М(А)-
М(8А7-5(0)1-- 82 ії -0(5)-М(А7)-М(А7)-5(0)1-2-8У, де
ВАЗ вибраний з водню, Сі-Слалкілу, Со-Слалкенілу, Сг2-Сзалкінілу, карбоциклілу, арилу, гетероциклілу й гетероарилу;
А" вибраний з -М(Н)(Сз-Свциклоалкілу), -М(С1-Слалкіл)(Сз-Свциклоалкілу), -С1-Свалкілу, -(Со-
Слалкілен)-карбоциклілу, -(Со-Сзалкілен)-гетероциклілу, -(Со-Сзалкілен)-арилу й -(Со-Слалкілен)- гетероарилу; кожен із Б? ії КУ незалежно вибраний із водню, С:і-Сзалкілу, Се-С4алкенілу, Сг-Сзалкінілу, карбоциклілу, арилу, гетероциклілу й гетероарилу; або
В? ї КУ взяті разом із атомом азоту, до якого вони зазвичай приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; кожен ВЕ" незалежно являє собою водень або Сі-Слалкіл; і п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; де, якщо не вказано інше, кожен алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл і гетероарил є необов'язково й незалежно заміщеним.
І0035| Відповідно до першого аспекту першого варіанту здійснення один із Ка ії К? являє собою водень, а інший вибраний з -2(0)-0О-83, -С(0)-М(В8»)(ВА8), -С(0)-М(А7)-М(А»(Ае), -С(О)-
М(АЛ)-М(АЛ-С(0)-82 її -С(0)-МЩ(А7-М(А7)-5(0)1-2-8У. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення.
І0ОЗ6б| Відповідно до другого аспекту першого варіанту здійснення один із Ка і БЕ? являє собою водень, а інший вибраний із -С(0)-ОН, -С(0)-МН»е, -С(0)-М(87-М(В?уРе), -С(0)-Щ(А)-
М(А7-С(0)-8И та -С(0)-МЩ(А7)-М(А7)-5(0)1-2-А". Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його першому аспекті.
ІЇ0ОЗ37| Відповідно до третього аспекту першого варіанту здійснення один із Бе і ЕР являє собою водень, а інший являє собою -С(0)-ОН; або -С(О0)-МН»г; або -С(0)-МН-МН|(НР), і К9 являє собою необов'язково заміщений гетероарил; або -С(0)-МН-МН-С(0)-В"У, або -С(0)-МН-МН-5(О) - 2-8, ії К? вибраний із необов'язково заміщеного -М(Н)(Сз-Свциклоалкілу), -М(С1-Слалкіл)(Сз-
Сециклоалкілу), -Сі-Свалкілу, -(Со-Слалкілен)-гетероциклілу й -(Со-С4 алкілен)-гетероарилу.
Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в його першому аспекті, 60 або в його другому аспекті.
0038) Відповідно до четвертого аспекту першого варіанту здійснення один із Ка і РЕ? являє собою водень, а інший являє собою -С(О)МН»г. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по третій.
Ї0ОЗ39| Відповідно до п'ятого аспекту першого варіанту здійснення Кг являє собою водень.
Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по четвертий. 0040) Відповідно до шостого аспекту першого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений С5-СіБгетероарил. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по п'ятий.
Ї0041| Відповідно до сьомого аспекту першого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил із 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисеньу й сірки. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по шостий.
Ї0042| Відповідно до восьмого аспекту першого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений 5--ленний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню та сірки. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по сьомий.
Ї0043| Відповідно до дев'ятого аспекту першого варіанту здійснення БК? являє собою необов'язково заміщений піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл або оксадіазоліл. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по восьмий.
Ї0044| Відповідно до десятого аспекту першого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарил з 1, 2 або З гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню й сірки. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по дев'ятий. 0045) Відповідно до одинадцятого аспекту першого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по десятий. 0046) Відповідно до дванадцятого аспекту першого варіанту здійснення КВ? необов'язково
Ко) заміщений галогеном, Сі-Сзалкілом, С-і-Слалкоксі, Сі-Слтіоалкоксі, гідроксилом, аміно, С1-
Сзалкіліміно, Сі-Садіалкіліміно, сульфгідрилом або ціано. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по одинадцятий.
Ї0047| Відповідно до тринадцятого аспекту першого варіанту здійснення К? необов'язково заміщений галогеном, Сі-Слалкілом або С.і-Слалкоксі. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по дванадцятий. 0048) Відповідно до чотирнадцятого аспекту першого варіанту здійснення Х являє собою -
С(Н)-. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по тринадцятий.
Ї0049| Відповідно до п'ятнадцятого аспекту першого варіанту здійснення п являє собою 0, 1 або 2. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по чотирнадцятий.
ЇОО50О|Ї Відповідно до шістнадцятого аспекту першого варіанту здійснення кожен К' незалежно вибраний із -СЕз, -СМ, галогену, -ОН, Сі-Сзалкілу, Сз-Свциклоалкілу, Сз-
Сіггетероциклоалкілу, галоген-Сі-Сзалкілу, -МНег, -МО», -МН(С:1-Сзалкілу), -М(С1-Сзалкілу)(С1-
Сзалкілу), -С(О)ОН, -С(0)0-(С1-Свалкілу), -С(0)-(С1-Сзалкілу), -О-(С1-Сзалкілу), --О-(С1-
Сзгалогеналкілу) і -5-(С1-Сзалкілу), або відсутній. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по п'ятнадцятий.
Ї0051| Відповідно до сімнадцятого аспекту першого варіанту здійснення кожен К' незалежно вибраний із галогену, -Сі-Слалкілу, -Сі-Садгалогеналкілу й -0О-Сі-Слалкілу, або відсутній. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по шістнадцятий. 00521) Відповідно до вісімнадцятого аспекту першого варіанту здійснення один із Ка і Б? являє собою водень, а інший являє собою -С(ФО)ОН; або -С(О)МН»г; або -С(0)-МН-МН(РУ,, і ке являє собою необов'язково заміщений С5-Свгетероарил; або -С(0)-МН-МН-С(0)-В", або -С(0)-
МН-МН-5(О0)1-2-ВЯ, ії К? вибраний із необов'язково заміщеного -М(Н)(Сз-Свциклоалкілу), -М(Сч1-
Слалкіл)хСз-Свциклоалкілу), -С1-Свалкілу, -(Со-Слалкілен)-(Сз-С7)гетероциклілу й -(Со-Слалкілен)- (С5-Св)гетероарилу. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по сімнадцятий.
Ї0О5З| Відповідно до дев'ятнадцятого аспекту першого варіанту здійснення кожен К" являє бо собою водень. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по вісімнадцятий.
Ї0054| Відповідно до двадцятого аспекту першого варіанту здійснення К? вибраний із водню й Сі-Сзалкілу; і К9 вибраний із Сі-Сзалкілу, карбоциклілу, арилу, гетероциклілу. й гетероарилу. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по дев'ятнадцятий. 0055) Відповідно до двадцять першого аспекту першого варіанту здійснення КЗ? і К5 взяті разом з атомом азоту, до якого вони зазвичай приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по двадцятий.
Ї0056| Відповідно до двадцять другого аспекту першого варіанту здійснення КЗ вибраний із необов'язково заміщеного Сі-Сзалкілу, карбоциклілу, арилу, гетероциклілу й гетероарилу.
Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по двадцять перший.
Ї0057| Відповідно до двадцять третього аспекту першого варіанту здійснення К" вибраний 15. їз -М(В88З)(Сз-Свциклоалкілу), -Сз-Свалкілу, -(Со-Сіалкілен)-гетероциклілу й -(Со-Сіалкілен)- гетероарилу, де КЗ являє собою водень або -С1-Сзалкіл; будь-яка алкільна або алкіленова частина КЕ" необов'язково й незалежно заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо й -М(ВУ)г2, де кожен К? незалежно вибраний із водню й С--
Слалкілу; будь-яка гетероциклільна частина К" містить щонайменше один атом азоту в кільці й необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з Сі-Сзалкілу й оксо; і будь-яка гетероарильна частина ЕК" містить щонайменше один атом азоту в кільці й необов'язково заміщена одним або декількома С:і-Слалкілами. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по двадцять другий.
ІЇ0058| Відповідно до двадцять четвертого аспекту першого варіанту здійснення Кк? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Сдлалкілу, галоген-Сі-Слалкілу, Сі-Слалкоксі, С--С«тіоалкоксі, гідроксилу, аміно, С--Слалкіламіно, Сч1-
Сздіалкіламіно, сульфгідрилу, ціано, Сварилу й С5-Свєгетероарилу. Значення змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по двадцять третій.
ЇОО59| Відповідно до двадцять п'ятого аспекту першого варіанту здійснення Кк? необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, С1-
Сзалкілу, -СЕз, аміно й ціано. Значення змінних описані в першому варіанті здійснення або в його аспектах з першого по двадцять четвертий.
ЇОО6О| Другий варіант здійснення за даним винаходом являє собою сполуку структурної формули ІЇ, вза ва
Ь
Дон уй
Мих в2 (в (0), або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен із Ва ії К'Є незалежно вибраний із галогену; галогеналкілу; -(СНг):-4К"; -(СНг)о-4ОКг; -
О-(СНг)а«С(ФО)ОК" -(СНг)оаСН(ОК)г; -(СНг)оаЗА"; -(СНег)о-карбоциклілу, який може бути заміщений К"; -(СНг)о---арилу, який може бути заміщений К"; -(СНг)о---гетероциклілу, який може бути заміщений ЕК"; -(СНг)о--гетероарилу, який може бути заміщений КК"; -СН-СН-карбоциклілу, який може бути заміщений ЕК"; -СН-СН-арилу, який може бути заміщений К"; -СН-СН- гетероциклілу, який може бути заміщений К"; -СН-СН-гетероарилу, який може бути заміщений
КО -МО»; -0М; -Ма; -«(СбНг)оаМ(КО)»г5; 0 «(СНаг)о ам С(Ов; -(СНаг)о ам; 0 -(СНег)о-
АМ(К)С(О)МАг; -«(СНег)оаМ(К)С(5)МА 2; -«(СНг)о а МКС; (СН) ам С(ОК - (СН. МЩАОС(ОМА 2; ««СНг)ю ЩА С(ООК «СНг)а СОКУ; «(СНг)оаС(ЗК; «(СНег)о-
АС(ООВ -«(СНг)о а С(О)5А ««СНг) ОС «(СНг)ю« ОС СН»)0аЗА, -(СНг)о-4С(5)ЗА; - (СНг)оЗС(О) «(СНг)оАС(О)МА 2; «(СНг)оаС(5)МА2; «(СНг)о-4С(5)З5А; -(СНг)ОС(О)МА 2; - (СНгоа СОМ"; «(СНг) а СОС «СНг)оаАС(О)СНе (ОК «(СНг) а С(МОКОК"; -«(СНег)о- 00 4ЗЗК; «(СНг)ол5(О)2К; «(СНг)о-4 (0207; ««СНг)о-105(0)2К7; -(СНг)о-а5(О)2МА»; ««СНег)оАЗ(ОК; -«(СНг)оаМ(КІ(О)2МА2; «(«СНг)оаМ(К) (2 «(СНг)оаМ(ОКЗ «(СНг)о-аС(МНІМА 2; «(СНег)о-
АРОК"; «(СНег)оаР(О)Кг; «(СНг)о2ОР(О)К 2; «(«СНг)о4ОРОХОК)»; «(СНг)о2ОМ(А)» Її «(СНег)о- 4Б(00)0-М(К)», де кожен К" незалежно являє собою водень, С:-валіфатичний радикал, -СНо-карбоцикліл, -СНе- арил, -СНе-гетероцикліл, -СНо-гетероарил, -О(СНг)о--карбоцикліл, -О(СНг)о--арил, -О(СН?г)о-1-
гетероцикліл, -О(СНг)о---гетероарил, карбоцикліл, арил, гетероцикліл або гетероарил, або два незалежних випадки К", взятих разом з атомом(ами) між ними, утворюють 3-12-членний карбоцикліл, арил, гетероцикліл або гетероарил; і кожен К", і кожне кільце утворене двома незалежними випадками К", взятих разом з атомом(ами) між ними, необов'язково й незалежно заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, ОН, незаміщеного С.1-Сзалкілу, галоген-С1-
Сзалкілу, -МНег, -МО», -МН(незаміщеного С:-Сзалкілу), -Ж(незаміщеного С.і-Сзалкілу)2, -О-01-
Сзалкілу, -С(О)ОН, -С(0)О-(незаміщеного Сі-Сзалкілу), -С(О0)-(незаміщеного Сі-Сзалкілу), -О- (незаміщеного Сі-Сзалкілу) й -5-(незаміщеного Сі-Сзалкілу); і т дорівнює 0 або 1.
Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення або в будь-якому його аспекті.
Ї0О61| Відповідно до першого аспекту другого варіанту здійснення т дорівнює 1. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або у другому варіанті здійснення. (00621) Відповідно до другого аспекту другого варіанту здійснення К'2 являє собою галоген або -С1-Слгалогеналкіл. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в другому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті.
Ї0О6З| Відповідно до третього аспекту другого варіанту здійснення Кз являє собою -С1-
Слгалогеналкіл. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь- якому його аспекті, або в другому варіанті здійснення, або в першому, або в другому його аспекті. 0064) Відповідно до четвертого аспекту другий варіант здійснення Б'Є являє собою -С1-
Слгалогеналкіл або -0-С1-Слалкіл. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в другому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по третій.
І0О65| Відповідно до п'ятого аспекту другого варіанту здійснення Б? являє собою -С1-
Слгалогеналкіл. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь- якому його аспекті, або в другому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по
Зо четвертий.
Ї0О6б6| Відповідно до шостого аспекту другого варіанту здійснення К': являє собою -СЕ», і
ВА" являє собою -СЕз. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в другому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по п'ятий.
Ї0О67| Третій варіант здійснення за даним винаходом являє собою сполуку структурної формули ПП,
ЕзС
Ь
День ме! в зо (1), або її фармацевтично прийнятну сіль, де
В: вибраний із -С(О)ОН, -С(О)МН», -С(0)-М(87)-М(А85(Ве), -С(0)-М(А7)-М(А7)-С(0)-82 і -Ф(0)-
М(АЛ)-М(АЛ)-5(0)1-2-ВУ; де
В" вибраний із -МЩ(Н)(Сз-Свциклоалкілу), -М(С1-Сзалкіл)(Сз-Сециклоалкілу), -С1-Свалкілу, -(Со-
Слалкілен)-карбоциклілу, -(Со-Сзалкілен)-гетероциклілу, -(Со-Сзалкілен)-арилу й -(Со-Слалкілен)- гетероарилу; кожен із Б? ії КУ незалежно вибраний із водню, С:і-Сзалкілу, Се-С4алкенілу, Сг-Сзалкінілу, карбоциклілу, арилу, гетероциклілу й гетероарилу; або
В? ії Вб взяті разом з атомом азоту, до якого вони зазвичай приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; і кожен КЕ" незалежно являє собою водень або Сі-Слалкіл; і
В2 являє собою необов'язково заміщений С5-Сі5гетероарил, де, якщо не вказано інше, кожен алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл і гетероарил є необов'язково і незалежно заміщеним.
Альтернативні значення для змінних у структурній формулі ІІЇ описані в першому варіанті здійснення або будь-якому його аспекті. 0068) Відповідно до першого аспекту третього варіанту здійснення Е? являє собою -С(0)-
ОН; або -С(0)-МНг; або -С(0)-МН-МН(НУ), і КУ являє собою необов'язково заміщений гетероарил; або -С(0)-МН-МН-С(0)-", або -С(0)-МН-МН-5(0)1-2-Н", і КК" вибраний із необов'язково заміщеного -М(Н)(Сз-Свциклоалкілу), -М(С1-Сзалкілу«Сз-Свциклоалкілу), --С1-
Свалкілу, -"(Со-Слалкілен)-гетероциклілу й -(Со-С4 алкілен)-гетероарилу. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення.
ІЇ0О69| Відповідно до другого аспекту третього варіанту здійснення КО являє собою -
С(О)МН». Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті. 0070) Відповідно до третього аспекту третього варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню та сірки. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в першому, або в другому його аспекті.
Ї0071| Відповідно до четвертого аспекту третього варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню й сірки. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по третій.
І0072| Відповідно до п'ятого аспекту третього варіанту здійснення БК? являє собою необов'язково заміщений піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл або оксадіазоліл. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по четвертий.
Ї007З3| Відповідно до шостого аспекту третього варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню й сірки. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по п'ятий.
Ї0074| Відповідно до сьомого аспекту третього варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл. Значення
Зо решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по шостий.
Ї0075| Відповідно до восьмого аспекту третього варіанту здійснення К? необов'язково заміщений галогеном, Сі-Сзалкілом, С-і-Слалкоксі, Сі-Слтіоалкоксі, гідроксилом, аміно, С1-
Слзалкіламіно, Сі-Садіалкіламіно, сульфгідрилом або ціано. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по сьомий.
Ї0076| Відповідно до дев'ятого аспекту третього варіанту здійснення К? необов'язково заміщений галогеном, Сі-Слалкілом або С.і-Слалкоксі. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по восьмий.
І0077| Відповідно до десятого аспекту третього варіанту здійснення БК? являє собою -
С(ФООН; або -С(О)МН»; або -С(0)-МН-МН(РЄ), ії КУ являє собою необов'язково заміщений Св-
Свгетероарил; або -С(0)-МН-МН-С(0)-А", або -С(0)-МН-МН-5(0)1-2-НУ, і К' вибраний із необов'язково заміщеного -М(Н)(Сз-Свциклоалкілу), -М(С1-Сзалкілу«Сз-Свциклоалкілу), --С1- Свалкілу, -(Со-Слалкілен)-(Сз-С7)гетероциклілу й -(Со-Сзалкілен)-(С5-Св)гетероарилу. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по дев'ятий.
ІЇ0078| Відповідно до одинадцятого аспекту третього варіанту здійснення К? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Слалкілу, галоген-С1-
БО Слалкілу, Сі-Слалкоксі, Сі-Сатіоалкоксі, гідроксилу, аміно, Сі-Слалкіламіно, С:-Садіалкіламіно, сульфгідрилу, ціано, Сварилу й Со-Свгетероарилу. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по десятий. 00791) Відповідно до дванадцятого аспекту третього варіанту здійснення КВ? необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, Сі-Слалкілу, -СЕз, аміно й ціано. Значення решти змінних описані в першому варіанті здійснення, або в будь-якому його аспекті, або в третьому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по одинадцятий.
ІЇ0О80| Четвертий варіант здійснення за даним винаходом являє собою сполуку структурної формули ІМ,
ЕЗС о
М.
У Ше: МНо ме зо (М), або її фармацевтично прийнятну сіль, де К? вибраний із необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного арилу.
Ї0081| Відповідно до першого аспекту четвертого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений С5-С:і5гетероарил.
І0082| Відповідно до другого аспекту третього варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений 5-б--ленний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню й сірки.
Ї0О83| Відповідно до третього аспекту четвертого варіанту здійснення БК? являє собою необов'язково заміщений 5--ленний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню й сірки. 0084) Відповідно до четвертого аспекту четвертого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл або оксадіазоліл.
І0085| Відповідно до п'ятого аспекту четвертого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню й сірки.
І0086| Відповідно до шостого аспекту четвертого варіанту здійснення К? являє собою необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл.
Ї0087| Відповідно до сьомого аспекту четвертого варіанту здійснення К? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Слалкілу, галоген-С1-
Слалкілу, Сі-Слалкоксі, Сі-Сатіоалкоксі, гідроксилу, аміно, Сі-Слалкіламіно, С:-Садіалкіламіно, сульфгідрилу, ціано, Сварилу й С5-Свгетероарилу. Значення й альтернативні значення для К? описані у варіантах здійснення з першого по третій, або в будь-яких їх аспектах, або в четвертому варіанті здійснення, або в його аспектах з першого по шостий.
І0088| Відповідно до восьмого аспекту четвертого варіанту здійснення К? необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, Сі-Слалкілу, -СЕз, аміно й ціано. Значення й альтернативні значення для К2 описані в варіантах здійснення з першого по третій, або в будь-яких їх аспектах, або в четвертому варіанті здійснення, або в його
Зо аспектах з першого по сьомий.
Ї0089| Ілюстративні сполуки наведені в таблиці А й таблиці 1.
Таблиця А
Структура Е-ізомер 27-ізомер
СМ см З - - -КМ
М-М / М М-М / М - вс ЩІ Х Ес І й Х мк См м - м - ой 2
М
СЕЗ СЕЗ
СЕЗ о о що - - уко - Мм-М її» Ї 7 ЕзС і 7279
ЕзС. З її? д- зб. - в - З Год /)-
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
Таблиця А
Структура
Ге СМ па
М-М - М - пе 24 вас ! а. ММ см
М - М - шов
СЕЗ СЕЗ
СЕЗ о (о) и он он - с Й с Й М-М 0 У-он то к оду їй вас. : 2 в
СЕз СЕЗ СЕЗ о о ва
Мн» Мо - во Й Й М-МОу-кн «со «отГо що ри ДИ
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
М см см -
М я -
Ес й а взс Її ра; М-М о см
М -к М -км ЕзС ще
СЕЗ СЕЗ
СЕЗ
3 9- У 9- о
М-М Щ М-М Щ -М0 но
ЕзС І г ке ! г ЕЗС / До
М -км М -кМ Год ,-
ЕС ЕзС взС о о З на 5 -
ММ т - / / / /х ММ он оди -к оди -к шоу Ге)
СЕз СЕЗ СЕЗ о о /Дх в -
ММ т - / / Ї / М-М МН» шоу щ оди не. : ло 9
СЕз СЕЗ СЕЗ
Таблиця А
Структура о У- М о У- и ша -
Й 7
ЕзС Й ЕзС / тю о Езс. Ц р М.
К) ІФ я м Іди | щ 2
ЕзС ЕзС ЕЗС 5 см М см св ред ні в / / М-М см Де
ЕзСс Е М ЕзС. 2 М жо чо
СЕЗ Те СЕЗ
З
(о; МОЗ (о) и Я МН»
МАМО -в м-м у-нн ММ 5 / 2 / оди М шов (о) оди М
СЕЗ СЕЗ СЕЗ о и Щи ж
М М - - х - і у
М-М М-М - іх їх М-М М то Тк то М ще и ДЕ
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
М в) / (9) / / х
М М - -х с х
М-М М-М шк ЧИ
М-М М то м од с од в) х
СЕЗ СЕЗ СЕЗ о о Ак
МАМО зн МАМО М-М уУ-мн 2 од КИ. од Зм ЕзС. С у е (в)
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
М о -- о /- Ч що
У і 7 т ММ м Уоо
Й / Ме ЕС 7 5 / Ме ц (9) то М- З годи М-/ оди --
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
Таблиця А
Структура у» у» й
У У
М-М - м-М - м-М о ! Ге) І Ко) І о шо зм шо ся то )
СЕЗ СЕз СЕЗ но но І
ММ 5 ММ -- Мч Ге)
І ! Ко) шод зщо шо зм вас ЇЇ Ф но
СЕЗ СЕЗ СЕ о.
НМ НОМ М
-Ж й У
ММ 5-5 М-М - Ки ч Ге!
І ! се)
ЕЗС у щ зо ЕЗС Л щ зм ЕС ЇЇ щ НОМ
СЕЗ СЕЗ СЕ
Е
(в) у- (в) уУ- УЖ ле т - їх Х Мм-М (в взс ДК ЕзС Де / А в
М - М - ЕЗС м
Е Е )-
СЕз СЕз СЕЗ о- (є) (в х Ге) х (є) т г 5 г я - Ге) гзе що М-- зо ща М- ЕзС "о о- о- З М )-
СЕЗ СЕЗ Фе о- (в) (в) як он же шк их м, ЧИ ДЬх -
І; ЩО М-м о
ЕЗС М Ес М М й с о-- о- оди но
СЕЗ СЕЗ ее
Таблиця А
Структура (о) У- Ге) У- йо де ;
МАМО МАМ х- М-Мо-о то З: то че; оди У-
СЕЗ СЕЗ СЕз
Ге) Ге) У он он - и м- ра «оо «ото ЕЗС що ІФ)
Ез Ез ва о) Ге) У
МН» МН» мМ мМ ай «оо «оо ЕЗС. ще (9)
Ез Ез в.
Е о о
У г чи угон
І | - вс фо вас Фо код
Ез Ез
Ез
Е о (в)
Мф муч Де ОУу-мн ! І - 2 по б ОУ- гзо ФоУу- Її» о
Ез Ез й
З
"о о о
МНь Мн» лк
М ,/ х М / -
ЕзС ! га вс І га цей о- о- ЕзС Що о
Ез Ез
Ез
Таблиця А
Структура (в) (в) 7 о
М- щ М- - лі утон є) є) М то Ф хх що Ф ся ще | Ф о
Ез Ез Ез о (в) 70
М- -- М- - лі ут о (в) М вас Й Ф хх вас ЇЇ Ф с вес | Ф о
Ез Рз Ез о у- о уУ- я (в) (в) - і - і - МАМ О0-о / / /
ЕЗС 2 ЕзС. 2 о
К) Год ЗМ з Год зм то )
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
(е) ІФ) А т м-М о У-- -
Мм-М (в / / то зм оди зм Езб в ра е но
СЕЗ СЕЗ СЕЗ
Е
(о) Ге)
Мн» МН» ве
М- хх М- Лк т
ЕзС. І Ф ЕЗС ! Ф Шо М у Мне
ЕЗС Ф
Е Е
Ез Ез
Ез
М о о м
МН Мне -
М- М- ді у-мн
ЕЗС ! д / ЕЗС ! Фд у В АХ "Ди -у -М ЕзС Кк
Ез Ез Ез о) о / х Е
МН» Мне -
М- М М- м щі у-мн. вас | (2 "ул о | вес (а ув ще ЇЇ 2 9
Ез Ез Ез
Таблиця А
Структура о (о в-йИ З
МН МН» -- п- Е - Е к
М- М- й МН
ЕС І Ф «В ЕС І Ф я ще М АХ 7
Ез Ез Ез
МН; (о) (в) М-
М- М- -
ЕС І / Ес І / -М Мн і є - і є - вс 129
Мн Мне М
Ез Ез
Ез
Е
(в) о М
ЕС І / м Ес І / - Мне з де м - з с - ЕзС І Ф Ге)
Е Е
Езі Ез
Ез (в) (в) в х
Мне МН» - - - .
М М - МН.
ЕС. / (й З ЕС Що, ч вс Що; з
Ез Ез Є
Е
(в) о
Мн» Мне / - М- -
ЕЗС ій д че ЕзС ! Ф чу вс як МН»
Е Е І Год
Ез Ез
Ез (в) о / ді Е
Мн» МН -
ЕзС її» 0 У ЕзС А У в м-н,
К) од Кк) оди ЕзС. ще (9)
Ез Езі з
Таблиця А
Структура (о; (є) хх
Мне Мне н сі
М- Їх М- ,/ їх М- ЩІ МНо
ЕзС Ії Ф о-о ЕзС і Ф оу-о взс / д в
Ез Езі й
Геї (е) о М
Мне Мне З
М- М- -
ЕзЗС І Ж ЕзС І ж М- Мн
Й т - й щ4 -- ЕзС. ! Ф Го! й
СІ СІ
Ез Ез
Рз (о (в сі ж" -4 вс - вс шк
М-М М- -- МН. па 5; а у, Езс. Її Фе 9) й
Ез Ез Ез
Е
(в) (о; М
МН» МН» в-й.3 - Е - Е -
М- М- -
ЕзС й / ЕзС І! ух - Мн
К) є шк З Ф ШИ вс М д а 2
Е Е
Ез Ез
Ез (в) (в)
МН» Мне
М М- м Улмн па То р; що м З фр»
Ез Ез й
М
(о) (о) / х
МН» МН» щШ/утсв
Езс Й Й У св вс З м-н пал че
М
Ез Ез Ез о о под
Мн» Мне - м- М щі
Езс Нут ЕзС ух вас М д с МН» за Ме од - х Ь А
Ез Ез Ез
Таблиця А
Структура (в) о) М
МН» МН» , З
М- М- - взС ! / ЕзС ! Ж М- МН»
Кк) од . З оди - ЕЗС. Ї р о
М
Ез Ез
Рз 19) (Фо) те Ще Ся
М- М- нео А ДУ ук | не. АД Туя -
Кі од з од що. МН» а У З Іов
Гз ух (о) (о) --
Мне МН
М- М-
ЕЗС. ! ЕзЗС / - з ща й с М- МН
ЕЗС. / / І з щ о
Ез - Ез --
Гз в! о) (о) |!
МНь Мне МН то МН то цін ЕзС 15. Мі
М АЙ АЙ З од р иа
Е Е з з га (в)
МН. го ФІ ох вас ФІ
М. с М- Х М. с йо ЕзС. ! / й ана ру ле вне ван
Ез осн, Ез о7смн,
Ез (в)
Мне
ЕзС 2 Е - ЕзС 2 Е
М-
М. с /х М. с /Ав й: Езс. ЩО лі
Ез о7 мн, Е Ез ом,
Ез
Таблиця А о
МН»
ЕзС 4 м - ЕзС ХО М вно вас / о. сх -і Год - -і
Ез о7 мн, Ез о мн,
Рз с)
МН»
ЕЗС З СІ - ЕзС дис и Езс Що; ух Л-м аз є годи З
Ез о мн; сі Ез о Мне
Ез с)
МН»
ЕС е 2 - ЕзС й 2 -і шк і з о7 Мн, од Ез о Мн,
Ез
Сполуки та визначення
ЇО090| Сполуки за даним винаходом включають сполуки, які в загальному описані вище, й додатково пояснені на прикладах класів, підкласів і функціональних груп, описаних в даному документі. У контексті даного документу, наступні визначення слід застосовувати, якщо не вказано інше. Для цілей даного винаходу хімічні елементи вказані відповідно до періодичної таблиці елементів, версії СА5, Напароок ої Спетівігу апа РНузісв, 75" Ей. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотав 5оїтеїЇ, Опімегейу Зсієпсе Воокв,
Зашизаїйо: 1999, і "Магсп'5 Адмапседа Огдапіс Спетівзігу", 5 Еда., Ед.: тій, М.В. апа Магсн, ..,
УЧойп МУйеу б 5оп5, Мем Могк: 2001, повний зміст яких включений у даний документ за допомогою посилання.
ЇОО91| Якщо в межах даного опису не вказано інше, використана в даному описі номенклатура загалом відповідає прикладам і правилам, наведеним у Мотепсіаїцге ої Огдапіс
Спетівігу, Зесійопв А, В, С, 0, Е, Е, апа Н, Регдатоп Ргев5, Охіога, 1979, яка включена в даний документ за допомогою посилання з метою ілюстрації назв хімічних структур і правил назви хімічних структур. Необов'язково назву сполуки можна утворювати шляхом використання програм для присвоєння назви хімічним сполукам: АСВ/Спетекеїсі, версія 5.09/вересень 2001,
Адуапсед Спетізігу ОемеІортепі, Іпс., Торонто, Канада.
Ї0092| Сполуки за даним винаходом можуть мати центри асиметрії, осі хіральності й площини хіральності (наприклад, як описано в: Е. Ї. ЕїїєїЇ апа 5. Н. М/Пеп, біегео-спетівігу ої
Сатбоп Сотроипавз, допп Ууйеу а опе, Мем/ МогКк, 1994, радез 1119-1190) і зустрічаються у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, і у вигляді окремих діастереоізомерів або енантіомерів із всіма можливими ізомерами та їх сумішами, у тому числі оптичними ізомерами, що включені у даний винахід.
ЇО0О93)| У контексті даного документа термін "аліратичний радикал" або "аліфатична група" означає одновалентний вуглеводневий радикал, який являє собою прямий ланцюг (тобто нерозгалужений), розгалужений або циклічний (у тому числі конденсований, містковий і спіро- конденсований поліциклічний). Аліфатична група може бути насиченою або може містити один або декілька ненасичених фрагментів, але не ароматичних. Якщо не вказано інше, аліфатичні
Зо групи містять 1-12 атомів вуглецю. Проте, відповідно до деяких варіантів здійснення аліфатична група містить 1-6 або 2-8 атомів вуглецю. Відповідно до деяких варіантів здійснення аліфатичні групи містять 1-4 атоми вуглецю, і відповідно до інших варіантів здійснення аліфатичні групи містять 1-3 атоми вуглецю. Придатні аліфатичні групи включають без обмеження нерозгалужену або розгалужену, алкільну, алкенільну й алкінільну групи, і гібриди з цих груп, як наприклад (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл.
Ї0094| У контексті даного документа термін "алкіл"у, якщо не вказано інше, означає нерозгалужені або розгалужені насичені одновалентні вуглеводневі радикали, зазвичай С1-Сн2, переважно Сі-Св6. Власне "Сі-Свалкіл" означає нерозгалужений або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або 6). Приклади алкільних груп включають без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил.
ЇО095| У контексті даного документа "алкоксі" означає групу "алкіл-О-", для якої алкіл визначений вище. Приклади алкоксі включають метокси та етокси.
ЇО096| У контексті даного документа термін "алкеніл" означає насичений нерозгалужений ланцюг або розгалужений ациклічний вуглеводень із 2-12 атомами вуглецю, і який має щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Алкенільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками. Термін "алкеніл" охоплює радикали, що містять подвійні зв'язки вуглець-вуглець у положенні "цис" або "транс", або в якості альтернативи, у "Е" та "7" конфігураціях. Якщо алкенільна група включає більше ніж один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, кожен подвійний зв'язок вуглець-вуглець незалежно являє собою подвійний зв'язок у цис- або транс-положенні або їх поєднання.
Ї0097| У контексті даного документа термін "алкініл" означає насичений нерозгалужений ланцюг або розгалужений ациклічний вуглеводень із 2-12 атомами вуглецю, і який має щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Алкінільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками.
ЇО098) У контексті даного документа термін "алкілен" відноситься до алкільної групи з 2-12 атомами вуглецю й двома точками приєднання до іншої частини сполуки. Необмежуючі приклади алкіленових груп включають метилен (-СНег-), етилен (-СН»СН»2-), н-пропілен (-
СНгСНеСНег-), ізопропілен (-СНаСН(СНз)-) тощо. Алкіленові групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками.
Ї0099| У контексті даного документа термін "аміно" відноситься до фрагменту хімічної сполуки з формулою -М(В)», в якому кожен К незалежно вибраний із водню й Сі-Сзалкілу.
ЇОО10О0| У контексті даного документа термін "арил"', окремо або у поєднанні, означає карбоциклічну ароматичну систему, яка містить одне або декілька кілець, які можуть бути зв'язані лінійно або сконденсовані. Відповідно до конкретних варіантів здійснення арил має вигляд одного, двох або трьох кілець. Відповідно до одного аспекту арил має від шести до дванадцяти атомів у кільці. Термін "арил" охоплює ароматичні радикали, як наприклад, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, біфеніл, фенантрил, антрил і аценафтил. Арильна група необов'язково може бути заміщена як визначено й описано в даному документі. 00101) Терміни "циклоаліфатичний", "карбоцикліл", "карбоцикло" і "карбоциклічний", що використовуються окремо або як частина більшого фрагмента, відносяться до насиченої або частково ненасиченої циклічної аліфатичної моноциклічної або біциклічної кільцевої системи, описаної в даному документі, яка містить від З до 12 членів, при цьому аліфатична кільцева система є необов'язково заміщеною, як визначено і описано в даному документі.
Циклоаліфатичні групи включають без обмеження циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил і циклоалкеніл, наприклад, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл і циклооктадієніл. Терміни "циклоаліфатичний", "«карбоцикліл", "карбоцикло" і "карбоциклічний" також включають аліфатичні кільця, конденсовані з одним або декількома ароматичними або неароматичними кільцями, як наприклад, декагідронафтил, тетрагідронафтил, декалін або біцикло|2.2.2|октан.
ЇО0102| У контексті даного документа термін "циклоалкіл" означає насичені циклічні вуглеводні, тобто сполуки, в яких всі атоми кільця являють собою вуглець. Приклади циклоалкілу включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Відповідно до деяких варіантів здійснення циклоалкіл необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи -ОН, -5Н, галогену, аміно, нітро, ціано, Сі-Сігалкілу, Со-Сігалкенілу або С2-Сігалкінілу, Сі-С1галкоксі, Сі-Сіггалогеналкілу й
С1-Сіггалогеналкоксі.
ЇО0О10О3)| У контексті даного документа термін "галогено" або "галоген' означає галоген і включає, наприклад, і без обмеження, фтор, хлор, бром, йод тощо, як в радіоактивній, так і нерадіоактивній формах. Відповідно до переважного варіанту здійснення галоген вибраний із групи, що складається з фтору, хлору й брому. 00104) У контексті даного документа термін "галогеналкіл" включає алкіл, заміщений одним або декількома ЕК, СІ, Вг або І, де алкіл визначений вище. 00105) У контексті даного документа термін "гетероарил" відноситься до ароматичної групи, що містить один або декілька гетероатомів (наприклад, один або декілька гетероатомів, 60 незалежно вибраних із О, З і М). Гетероарильна група може бути моноциклічною або поліциклічною, наприклад, моноциклічним гетероарильним кільцем, сконденсованим із одним або декількома карбоциклічними ароматичними групами або іншими моноциклічними гетероарильними групами. Гетероарильні групи за даним винаходом можуть також включати кільцеві системи, заміщені одним або декількома фрагментами оксо. Відповідно до одного аспекту гетероарил містить від п'яти до п'ятнадцяти атомів кільця й переважно 5 або 6 атомів кільця. Приклади гетероарильних груп включають без обмеження піридиніл, піридазиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіїндоліл, пуриніл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалиніл, нафтирідиніл, дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроіїзохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензофурил, фуропіридиніл, піролопіримідиніл й азаіїндоліл. Наступні гетероарильні групи можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними (де це можливо). Наприклад, група, отримана з піролу, може являти собою пірол-1-іл (М-приєднаний) або пірол-З3-іл (С-приєднаний). 00106) "Гетероцикліл" означає циклічне 3-12--ленне насичене або ненасичене аліфатичне кільце, що містить 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів (наприклад, один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних із 0, 5 і М). Якщо один гетероатом являє собою 5, він необов'язково може бути моно- або диоксигенованим (тобто -5(0)- або -5(0)2-). Гетероцикліл може бути моноциклічним або поліциклічним, в цьому випадку кільця можуть бути з'єднані лінійно, або можуть бути конденсовані, або можуть бути спіро-конденсовані. Відповідно до одного аспекту гетероцикліл являє собою три-семичленну кільцеву систему. Ілюстративні гетероцикліли включають, наприклад, і без обмеження, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл тощо. 001071) "Гідроксил" означає -ОН. 00108) "Оксо" означає 50. 001091 "Тіоалкоксі" означає -5-алкіл, в якому алкіл визначений вище.
ЇОО110| Слід розуміти, що замісники й ділянки заміщення сполук за даним винаходом можуть бути вибрані фахівцем в даній галузі техніки для отримання сполук, які є хімічно стабільними, і які можуть бути легко синтезовані за допомогою методик, відомих із рівня техніки, а також способів, наведених нижче. В цілому, термін "заміщений", незалежно від того, передує йому термін "необов'язково" або ні, означає, що один або декілька атомів водню в зазначеному фрагменті заміщені відповідним замісником. Якщо не вказано інше, "необов'язково заміщена група" може містити відповідний замісник у кожному положенні групи, що заміщують, і якщо більш ніж одне положення в будь-якій зазначеній структурі може бути заміщене більш ніж одним замісником, вибраним із зазначеної групи, даний замісник може бути або однаковим, або відмінним у кожному положенні. В якості альтернативи, "необов'язково заміщена група" може бути незаміщеною. 00111) Комбінації замісників, передбачені в даному винаході, переважно є такими, що в результаті приводять до утворення стабільних або можливих з погляду хімічного синтезу сполук. Якщо сам по собі замісник заміщений більше ніж однією групою, то слід розуміти, що таке різноманіття груп може бути на одному атомі вуглецю або на різних атомах вуглецю, за умови отримання стабільної структури. У контексті даного документа термін "стабільний" відноситься до сполук, які фактично не змінюються за впливу умов для їх отримання, визначення і, відповідно до певних варіантів здійснення, їх виділення, очищення й застосування для однієї або декількох цілей, розкритих в даному документі. 00112) Відповідні одновалентні замісники за атомом вуглецю, що може бути заміщений, "необов'язково заміщеної групи" незалежно являють собою галоген; -(СНг)о-аВ"; -(СНг)о«О; -
О(СНг)оаве, -0О-(СНг)оаС(О)О ««СНг)СН(ОК)»; «(СНег)оаЗА"; -(СНег)оАРА, який може бути
БО заміщений К"; -(СНг)о-4О(СНг)о-1РИ, який може бути заміщений ЕК"; -СНАСНРІ, який може бути заміщений К"; -(СНг)о-«О(СНг)о---піридил, який може бути заміщений К"; -МО»; -СМ; -Мз; -«(СНг)о-
АМ(АК)2; ««СНг)о АМС -МЩ(АКОС(А; «(СНг)оАМ(АЙІС(ОМА 2; -МЩ(АІС(ІМА 2; -(СНег)о-
АЩ(АС(ООЮВ «ЩА С(ОК «ЩА МА С(ОМАК 2; -ЩАЗЗМЩАС(ООК"; «СНао) АСК; - с(З; ««СНг)о а С(О)О; «(СНг)оаС(О)5АК «(СНг)о а С(ОО51К"з; «"СНгю«ОС(ОК; -ОС(ОХСН»)о- 458-, ЗС(5)ЗК"; «(СНг)оЗС(О)К «(СНег)о АСОМ 2; -С(5)МАК 2; -С(5)5К; -56(5)587,. -(СНг)о- аХОС(ОМА 2; -«ССОМОКЗА -С(О)С(О -С(О)СНае(оОв; -С(МОКУК-(СНг)о5ЗА; -«(СНг)о- (ФО); -(СНг)о-45(0)20ОК7;. ««СНг)о4О5(О)2А; -5(О)2МА2;. «(СНг)о а (ОК -М(КОЗ(О)2МАг;. -
Мм(К)5(О2 -МЩОК -С(МН)ІМА 2; -Р(ОК; -Р(ОК2; -ОР(ОК 2; -ОР(ІФОХОКО)»; БІК з; -(О- анерозгалужений або розгалужений алкілен)О-М(К")2 або -(Сі«нерозгалужений або 60 розгалужений алкілен)С(0)0О-М(К")г, де кожен К" може бути заміщений як визначено нижче і незалежно являє собою водень, Сі-валіфатичний радикал, -СНегРИ, -ФО(СНг)о- РИ, -СНе-(5-6- членне гетероарильне кільце), або 5-6-ч-ленне насичене, частково ненасичене, або арильне кільце з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки, або, не враховуючи визначення вище, два незалежних випадки К", взятих разом з атомом(ами) між ними, утворюють 3-12--ленне насичене, частково ненасичене, або арильне моноциклічне або біциклічне кільце з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки, які можуть бути заміщені як визначено нижче. 00113) Відповідні одновалентні замісники за КК" (або кільцем, утвореним двома незалежними випадками К", що взяті разом із атомами між ними) незалежно являють собою галоген, -(СНг)о-г В, -(галоген-Ве), -«"«СНг)ог26 ОН, -(СНг)о25ОВе, -(СНг)о2 СН(ОВ)2; -Ф(галоген-В), -
СМ, -Мз, ««СНг)ю2С(О)В, -«СНг)юг6С(О)ОН, -«(СНг)юС(О)ОВе, -«(СНг)о25А, -«(СНг)югН, -(СНг)о- 2МН»е, -(СНг)о28МНАг, -(СНг)о2 МА», -МО», -5іВез, -О51В8з, -СБ(О0)582, -(Сі«нерозгалужений або розгалужений алкілен)С(Ф0)ОК" або -5582, де кожен К" є незаміщеним, або якщо йому передує "галоген", то він заміщений лише одним або декількома галогенами, і незалежно вибраний із С- 4аліфатичного радикала, -СНеоРИ, -О(СНег)-1Рп або 5-6б6--ленного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки. Відповідні двовалентні замісники за насиченим атомом вуглецю у К" включають -0 і -5. 00114) Відповідні двовалентні замісники за насиченим атомом вуглецю "необов'язково заміщеної групи" включають наступні: -0, -5, ММ», -ММНСОС(О)В, -ММНС(ООВ", -ММНВ(О)2В, -МАУ, -МОВ, -О(С(А2))23О- і -5(С(ВА2))235-, де кожен незалежний тип ЕК вибраний із водню, С:-валіфатичного радикала, який може бути заміщений як визначено нижче, або незаміщеного 5-6--ленного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки. Придатні двовалентні замісники, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю, що можуть бути заміщені, "необов'язково заміщеної" групи, включають: -О(СВ2)2-30-, де кожен незалежний тип БВ вибраний із водню, С:- валіфатичного радикала, який може бути заміщений як визначено нижче, або незаміщеного 5-6- членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки. 00115) Придатні замісники за аліфатичною групою В" включають галоген, -В", -(галоген-В"), -ОН, -ОВ", -Ф(галоген-В"), -СМ, -С(О)ОН, -С(О0)ОВ, -МН», -МНА, -МА"» ії -МО», де кожен ЕК" є незаміщеним або якщо йому передує "галоген", то він заміщений лише одним або декількома галогенами, і незалежно являє собою Сі-заліратичний радикал, -СНегРИ, -О(СНг)о-1РИ або 5-6- членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки. 00116) Відповідні замісники на атомі азоту, що може бути заміщений, "необов'язково заміщеної групи" включають -Вї, -МАТ», -С(О)В8Т, -С(О)ОВІ, -С(О)С(ОВІ, -С(О)СНС(ОНІ, -
З(О)281, -5(0)2МАТ», -С(5)МАТ», -«С(МН)МНАТ» і -«ЩАМБ(О)2В; де кожен К! незалежно являє собою водень, Сі-валіратичний радикал, який може бути заміщений як визначено нижче, незаміщений-ОРИ або незаміщене 5-6--ленне насичене, частково ненасичене або арильне кільце з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки, або не враховуючи наведених вище визначень, два незалежних випадки В, взятих разом з атомом(ами) між ними, утворюють незаміщене 3-12-ч-ленне насичене, частково ненасичене, або арильне моноциклічне, або біциклічне кільце з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки.
Ї00117| Придатні замісники за аліфатичною групою КІ! незалежно являють собою галоген, -
Ве, -(галоген-В"), -«ОН, -ОВ", -О(галоген-В), -СМ, -С(О)ОН, -«С(О)0ОВ82, -МН», -МНАг, -МАг» або -
МО», де кожен К" є незаміщеним, або, якщо йому передує "галоген", то він заміщений лише одним або декількома галогенами, й незалежно являє собою С.і-4аліфатичний радикал, -СНеРИ, -О(СНг)о1Рй або 5-6б--ленне насичене, частково ненасичене або арильне кільце з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки. 00118) Переважні замісники за гетероарилом можуть бути вибрані з групи, що складається з -ОН, -5Н, нітро, галогену, аміно, ціано, С1-Сігалкілу, С2-Сігалкенілу, С2-Сігалкінілу, С1-
Сігалкоксі, Сі-Сіггалогеналкілу, Сі-С1іггалогеналкоксі й С1-Сігтіоалкоксі. Переважні замісники за алкілом, алкіленом і гетероциклілом включають переважні замісники за гетероарилом і оксо.
Відповідно до одного варіанту здійснення замісник за алкілом, алкіленом, гетероциклілом або гетероарилом являє собою аміногрупу формули -М(Р)2, в якій кожен К незалежно вибраний із водню й Сі-Сзалкілу. 00119) У контексті даного документа термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солей, які в межах медичної точки зори є придатними для застосування в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції бо тощо, які відповідають обгрунтованому співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі з рівня техніки. Наприклад, 5. М. Вегде еї аїЇ., детально описують фармацевтично прийнятні солі в у). Рпагтасеційса! Зсіепсе5, 1977, 66, 1-19, включеної в даний документ за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу включають солі, отримані із придатних неорганічних і органічних кислот і основ. У прикладах фармацевтично прийнятних, нетоксичних солей приєднання кислот представлені солі з аміногрупами, утворені за допомогою неорганічних кислот, як наприклад, хлоридна кислота, бромідна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота й перхлоратна кислота, або за допомогою органічних кислот, як наприклад, оцтова кислота, трифтороцтова кислота (2,2,2- трифтороцтова кислота), щавелева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом застосування інших способів, що застосовують у рівні техніки, як наприклад, іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипатні, альгінатні, аскорбатні, аспартатні, бензолсульфонатні, бензоатні, бісульфатні, боратні, бутиратні, камфоратні, камфорсульфонатні, цитратні, циклопентанпропіонатні, диглюконатні, додецилсульфатні, етансульфонатні, форміатні, фумаратні, глюкогептонатні, гліцерофосфатні, глюконатні, гемісульфатні, гептаноатні, гексаноатні, гідройодидні, 2-гідрокси-етансульфонатні, лактобіонатні, лактатні, лауратні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, метансульфонатні, 2-нафталінсульфонатні, нікотинатні, нітратні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, пектинатні, персульфатні, 3- фенілпропіонатні, фосфатні, півалатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, тартратні, тіоцианатні, п-толуолсульфонатні, трифторацетатні (2,2,2-трифторацетатні), ундеканоатні, валератні тощо. 00120) Солі, отримані за допомогою відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонієві й М'У(Сі-залкіл)4- солі. Типові солі лужних і лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію тощо. Додатково фармацевтично прийнятні солі включають, якщо це доцільно, катіони нетоксичного амонію, четвертинного амонію та аміну, утворені шляхом використання протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
ЇО0О121| Якщо не вказано інше, структури, зображені в даному документі, також передбачають включення всіх ізомерних (наприклад, енантіомерних, діастереїзомерних і
Зо геометричних (або конформаційних)) форм даних структур; наприклад, Е- і 5-конфігурації для кожного центру асиметрії, 2- і Е-ізомери з подвійним зв'язком, і 2- й Е-конформаційні ізомери.
Отже, окремі стереоізомері, а також суміші енантіомерних, діастереоіїзомерних і геометричних (або конформаційних) форм за даним винаходом включені в обсяг даного винаходу. Якщо не вказано інше, всі таутомерні форми сполук за даним винаходом включені в обсяг даного винаходу. 00122) Якщо спеціально не вказано інше, (за допомогою хімічної назви або іншої ознаки, що вказує на подвійний зв'язок, як приклад), кожна структурна формула, що застосовується в даному документі, має на увазі включення сполук із подвійним зв'язком вуглець-вуглець (наприклад, екзоциклічним подвійним зв'язком) що має конфігурацію, яка являє собою цис (або ва в" Ь ( пу му 2), транс (або Е) або суміш цис і транс. Наприклад, формула |: - мех (І), ве ве 1 Ь в! 2 (в пу ми ( чоу му має на увазі позначення як - МеХ в , такі - МАХ в та їх
ЕЗС
Лу юм мен! де
М
ЕзС сумішей. Так само, наступні структурні формулі: й: і
ЕзС ЕзС ї У зу ОМ Хм й: «й
ЕзС ке В (9; що т
Е й сх л мають на увазі позначення (і. й хх і
ЕЗС я
А зм ме Фі
Езо , їх сумішей. 00123) У контексті даного документа "екзоциклічний подвійний зв'язок" відноситься до подвійного зв'язку вуглець-вуглець у сполуці формули І, зазначеного стрілюою в наступній т / 1 Ь (к ноу чи
І структурі: - Мих в - Відповідно до деяких описаних в даному документі варіантів здійснення екзоциклічний подвійний зв'язок знаходиться в цис-конфігурації. Відповідно до інших описаних в даному документі варіантів здійснення екзоциклічний подвійний зв'язок знаходиться в транс-конфігурації. 00124) Конфігурація екзоциклічного подвійного зв'язку сполук 7, 104, 124 і 153 визначили за допомогою рентгеноструктурної кристалографії. Пояснення на прикладі відображає, чи існує екзоціклічний подвійний зв'язок у сполуках 7, 104, 125 в 153 в цис- або транс-конфігурації, шляхом зазначення конфігурації екзоциклічного подвійного зв'язку в хімічній назві, що відноситься до сполук 7, 104, 124 і 153.
І00125| Сполука 7 і сполука 104 виступають в якості проміжних продуктів синтезу інших сполук, описаних в даних прикладах (наприклад, сполук 115, 123, 124 і т. д.) Не заглиблюючись у яку-небудь конкретну теорію, вважають, що, (і грунтуючись на результатах рентгеноструктурної кристалографії) реакції, що застосовують для перетворення сполуки 7 або сполуки 104, наприклад, у наступні сполуки (в якості прикладу, такі сполуки, як 115, 123 ї 124), проводять стереоспецифічно. У зв'язку з цим можливим є присвоєння конфігурації екзоциклічним подвійним зв'язкам в багатьох сполуках, описаних в прикладах. Там, де це можливо, в якості прикладів показано, чи існує подвійний екзоциклічний зв'язок у конкретній сполуці в цис- або транс-конфігурації шляхом зазначення конфігурації екзоциклічного подвійного зв'язку в хімічній назві, що належить даній сполуці. 00126) У контексті даного документа "цис" або "цис-конфігурація" належить до подвійного зв'язку вуглець-вуглець, зазвичай, екзоциклічного подвійного зв'язку, який переважно перебуває в цис формі. Відповідно до деяких варіантів здійснення більш ніж близько 8595 молекул сполуки в суміші сполуки мають подвійний зв'язок вуглець-вуглець (наприклад, екзоциклічний подвійний зв'язок), що перебуває у цис формі. Відповідно до деяких варіантів здійснення більш ніж близько 9095, більш ніж близько 9595, більш ніж близько 9895, більш ніж близько 9995, більш ніж близько 99,595 або більш ніж близько 99,895 молекул сполуки в суміші сполуки мають подвійний
Зо зв'язок вуглець-вуглець (наприклад, екзоциклічний подвійний зв'язок), що перебуває у цис формі.
Ї00127| У контексті даного документа "транс" або "транс-конфігураціяї належить до подвійного зв'язку вуглець-вуглець, зазвичай, екзоциклічного подвійного зв'язку, який переважно перебуває в транс формі. Відповідно до деяких варіантів здійснення більш ніж близько 8595 молекул сполуки в суміші сполуки мають подвійний зв'язок вуглець-вуглець (наприклад, екзоциклічний подвійний зв'язок), що перебуває у цис формі. Відповідно до деяких варіантів здійснення більш ніж близько 9095, більш ніж близько 9595, більш ніж близько 9895, більш ніж близько 9995, більш ніж близько 99,595 або більш ніж близько 99,895 молекул сполуки в суміші сполуки мають подвійний зв'язок вуглець-вуглець (наприклад, екзоциклічний подвійний зв'язок), що перебуває у цис формі. 00128) Крім того, якщо не вказано інше, структури, зображені в даному документі, також мають на увазі включення сполук, які відрізняються тільки наявністю одного або декількох ізотопно-збагачених атомів. Наприклад, сполуки за структурою за даним винаходом, що включають заміщення водню на дейтерій або тритій, або заміщення вуглецю на 730- або 770- збагачений вуглецем, включені в обсяг даного винаходу. Такі сполуки застосовують, наприклад, у якості аналітичних засобів, у якості зондів у біологічних аналізах або в якості терапевтичних засобів відповідно до даного винаходу. 00129) Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає або сіль приєднання кислоти, або сіль приєднання основи, призначеної для лікування пацієнтів. 00130) Відповідно до деяких варіантів здійснення ілюстративні неорганічні кислоти, за допомогою яких утворюються придатні солі, включають без обмеження хлоридну, бромідну, сірчану й фосфорну кислоту, і кислі солі металів, натрію моногідроортофосфат і калію гідросульфат. Ілюстративні органічні кислоти, за допомогою яких утворюються придатні соли, включають моно-, ди- і трикарбонові кислоти. Ілюстративними прикладами таких кислот є, наприклад, оцтова, трифтороцтова кислота (2,2,2-трифтороцтова кислота), гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, п-толуолсульфонова кислота й інші сульфонові кислоти, як наприклад, метансульфонова кислота й 2-гідроксиетансульфонова кислота. Можуть бути утворені або моно-, або двокислотні солі, й такі солі можуть перебувати або в гідратованій, або в сольватованій, або майже в безводній формі. Загалом солі приєднання кислот даних сполук більш розчинні у воді й різних гідрофільних органічних основах, і зазвичай демонструють вищі точки плавлення у порівнянні з їх основними формами. Інші неприйнятні в фармакології солі, наприклад, оксалати, можна застосовувати, наприклад, для виділення сполук, описаних в даному винаході, для застосування в лабораторних умовах або для подальшого перетворення у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Ї00131| "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання основи" являє собою будь-яку нетоксичну органічну або неорганічну сіль приєднання кислоти кислих сполук, описаних в даному документі, або будь-яких їх проміжних продуктів. Ілюстративні неорганічні основи, які утворюють придатні соли, включають без обмеження гідроксиди літію, натрію, калію, кальцію, магнію або барію. Ілюстративні органічні основи, які утворюють придатні соли, включають аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, як наприклад, метиламін, триметиламін і піколін або аміак. Вибір придатної солі відіграє важливу роль з тією метою, щоб складноефірна функціональна група, за наявності такої будь-де в молекулі, не була гідролізована. Критерії вибору відповідної солі відомі фахівцеві в даній галузі. 001321 Солі приєднання кислоти сполук, описаних в даному документі, найбільш переважно утворюються з фармацевтично прийнятних кислот і включають, наприклад, солі, утворені за допомогою неорганічних кислот, наприклад, хлоридної, сірчаної або фосфорної кислот, і органічних кислот, наприклад, бурштинової, малеїнової, оцтової, трифтороцтової або фумарової кислоти. Інші неприйнятні в фармакології солі, наприклад, оксалати, можна застосовувати, наприклад, для виділення сполук, описаних в даному документі, для
Зо застосування в лабораторних умовах або для подальшого перетворення у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Також в обсяг даного винаходу включені солі приєднання основи (як наприклад, солі натрію, калію й амонію), сольвати й гідрати сполук за даним винаходом. Перетворення солі даної сполуки в необхідну сіль сполуки досягають за допомогою стандартних методик, які добре відомі фахівцеві в даній галузі. 00133) Термін "стереоїзомери" являє собою узагальнюючий термін для всіх ізомерів окремих молекул, які відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у просторі. Термін включає дзеркальні ізомери (енантіомери), геометричні (цис/гранс) ізомери й ізомери сполук із більш ніж одним хіральним центром, які не є дзеркальним відображенням один одного (діастереоізомери). 00134) Термін "лікувати" або "лікування" означає полегшення тяжкості симптомів, усунення причини симптомів або на тимчасовій, або на постійній основі, або попередження, або сповільнення появи симптомів порушення або стану, що згадується. 00135) У контексті даного документа термін "стимуляція загоєння ран" означає лікування суб'єкта з раною і досягнення або часткового, або повного загоєння рани. Стимуляція загоєння ран може означати, наприклад, одне або декілька з наступного: стимуляція епідермального закриття; стимуляція міграції клітин дерми; стимуляція дермального закриття в шарі дерми; зменшення ускладнень при загоєнні ран, наприклад, гіперплазії епідермісу і рубцевого зрощення, зменшення ризику розходження країв рани і стимуляція належного утворення рубця.
ІЇ00136| Термін "терапевтично ефективна кількістьї означає кількість сполуки, яка є ефективною в лікуванні або зменшенні тяжкості одного або декількох симптомів порушення або стану. У випадку загоєння ран терапевтично ефективною кількістю є кількість, яка стимулює загоєння рани.
ІЇ00137| Термін "фармацевтично прийнятний носій' означає нетоксичний розчинник, диспергуючий засіб, наповнювач, допоміжний засіб або інший матеріал, який змішують з активним інгредієнтом для забезпечення утворення фармацевтичної композиції, тобто лікарської форми, яку можна вводити суб'єкту. Одним із прикладів такого носія є фармацевтично прийнятне масло, яке зазвичай застосовується для парентерального введення.
Фармацевтично прийнятні носії добре відомі із рівня техніки. 00138) У разі введення розкритих у даному документі елементів форм однини і множини, вони означають один або декілька елементів. Терміни "що містить", "що має", "що включає" 60 передбачені в якості необмежуючих і означають, що можуть бути додаткові елементи, що відрізняються від перерахованих елементів.
Застосування, складання і введення
Фармацевтично прийнятні композиції
Ї00139| Відповідно до іншого варіанта здійснення в даному винаході пропонують композицію, що містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятне похідне й фармацевтично прийнятний носій, допоміжний засіб або наповнювач. Кількість сполуки в композиції за даним винаходом є такою, що вона є ефективною для інгібування СЕМ'І, що піддається вимірюванню в біологічному зразку або у пацієнта. Відповідно до певних варіантів здійснення композицію за даним винаходом складають для введення такої композиції пацієнту, що цього потребує. У контексті даного документа термін "пацієнт" означає тварину. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єктом є ссавець. Відповідно до певних варіантів здійснення пацієнтом є пацієнт ветеринарного лікаря (тобто пацієнтом-ссавцем, що не відноситься до пацієнта-людини). Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єктом є собака. Відповідно до інших варіантів здійснення суб'єктом є людина. 00140) Термін "фармацевтично прийнятний носій, допоміжний засіб або наповнювач" означає нетоксичний носій, допоміжний засіб або наповнювач, який не порушує фармакологічну активність сполуки, з якою він складений. Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні засоби або наповнювачі, які можна застосовувати в композиціях за даним винаходом, включають без обмеження іонообмінні засоби, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, як наприклад, сироватковий альбумін людини, буферні речовини, як наприклад, фосфати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, як наприклад, протамінсульфат, динатрію гідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліакрилати, воски, блок-сополімери поліетилену і поліоксипропілену, полієтиленгліколь і ланолін.
Ї00141| Композиції за даним винаходом можна вводити перорально, парентерально (у тому числі підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньошкірно), у складі інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, трансбукально, вагінально або через
Зо імплантований резервуар. Відповідно до деяких варіантів здійснення запропоновані сполуки або композиції можна вводити внутрішньовенно й/або внутрішньочеревно. 00142) У контексті даного документа термін "парентеральне" включає методики підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язевих, внутрішньоочних, інтравітреальних, внутрішньосуглобових, інтрасиновіальних, інтрастернальних, інтратекальних, внутрішньопечінкових, в місце ураження й інтракраніальних ін'єкцій або інфузій. Переважно дані композиції вводять перорально, підшкірно, внутрішньочеревно або внутрішньовенно. Стерильні ін'єкційні форми композицій за даним винаходом можуть бути водними або масляними суспензіями. Дані суспензії можна складати згідно з методиками, відомими з рівня техніки, із застосуванням придатних диспергуючих або зволожуючих засобів і суспендуючих засобів.
Стерильний ін'єкційний препарат може також являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Прийнятними наповнювачами і розчинниками, які можна застосовувати серед інших, є вода, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла традиційно використовують як розчинник або суспендуюче середовища.
Ї00143| Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити перорально або в будь-якій прийнятній для перорального введення лікарській формі, включаючи без обмеження капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У разі таблеток для перорального застосування, носії що зазвичай використовують, включають лактозу й кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають змащувальні засоби, такі як стеарат магнію. У разі перорального введення у формі капсул придатні розчинники включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо водні суспензії необхідні для перорального застосування, активний інгредієнт об'єднують із емульгуючими і суспендуючими засобами. За необхідності можна додавати певні підсолоджувачі, ароматизатори або барвники. Відповідно до деяких варіантів здійснення запропонований пероральний склад складають для негайного вивільнення або тривалого/сповільненого вивільнення. Відповідно до деяких варіантів здійснення дана композиція є придатною для трансбукального або сублінгвального введення, включаючи таблетки, таблетки для розсмоктування і пастилки. Запропонована сполука також может бути в мікроінкапсульованій формі. бо 00144) В якості альтернативи, фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна також застосовувати місцево, особливо якщо мішень для лікування включає ділянки або органи, які є легко доступними у разі місцевого нанесення, включаючи захворювання очей, шкіри або нижнього відділу кишечника. Придатні склади для місцевого застосування можна легко отримувати для кожної з даних ділянок або органів. 00145) Місцеве нанесення в нижньому відділі кишечника можна здійснювати за допомогою складу у формі ректального супозиторія (дивися вище) або клізми придатного складу. Також можна застосовувати пластирі для місцевого застосування і трансдермальні пластирі. 00146) Для застосування в офтальмології передбачені фармацевтично прийнятні композіції можна складати у вигляді дрібнодисперсної суспензії або у вигляді мазі, як наприклад, на основі вазеліну.
ІЇ00147| Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна також вводити у складі назального аерозолю або лікарської форми для інгаляції. 00148) Відповідно до деяких варіантів здійснення фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом складені для внутрішньочеревного введення. 00149) Кількість сполук за даним винаходом, яку можна об'єднувати з матеріалами носіїв для отримання композиції в одиничній дозованій лікарській формі, буде варіювати залежно від хазяїна, що підлягає лікуванню, конкретного методу введення. Відповідно до одного варіанта здійснення запропоновані композиції варто складати таким чином, щоб пацієнту, що отримує дані композиції, можна було вводити дозу інгібітора, що становить 0,01-100 мг/кг маси тіла/день.
Відповідно до іншого варіанта здійснення доза становить від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/маси тіла, або від 1 мг і до 1000 мг/доза кожні 4-120 годин, або відповідно до вимог конкретного лікарського засобу. Зазвичай фармацевтичні композиції за даним винаходом будуть вводити від приблизно 1 до приблизно 6 разів на день. 001501 Слід розуміти, що конкретне дозування і схема лікування для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від ряду факторів, що включають активність конкретної сполуки, що застосовують, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів і висновок лікаря, а також тяжкість конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Кількість сполуки за даним винаходом в
Зо даній композиції також буде залежати від конкретної сполуки в композиції. 00151) У разі поліпшення стану пацієнта, якщо це необхідно, можна вводити підтримуючу дозу сполуки, композіції або комбінації за даним винаходом. Надалі дозування або частоту введення, або і перше, і друге можна знижувати в залежності від симптомів до рівня, за якого підтримується покращений стан, якщо тяжкість симптомів послаблювалась до необхідного рівня. Однак пацієнти можуть потребувати довготривалої інтермітуючої терапії у разі будь-якого повторного прояву симптомів захворювання.
Застосування сполук і фармацевтично прийнятних композицій
ЇО0152| Сполуки й композиції, описані в даному документі, загалом є придатними для інгібування СКМІ і, таким чином, придатними для лікування одного або декількох порушень, асоційованих із активністю СКМ'І. Таким чином, відповідно до певних варіантів здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування СЕМ1-опосередкованого порушення, який передбачає стадію введення пацієнту, що цього потребує, сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної композиції. Сполуки й композиції, описані в даному документі, можна також вводити в клітини у культурі, наприклад, іп мйго або ех мімо, або суб'єкту, наприклад, іп мімо, для лікування, попередження та/або діагностики різноманітних порушень, включаючи описані в даному документі нижче. 00153) Активність сполуки, що використовують в даному винаході, як інгібітора СЕМ'І, можна аналізувати іп міїго, іп мімо або в лінії клітин. Детальні умови для аналізу сполуки, що використовують в даному винаході, як інгібітора СЕМ'І, викладені нижче в прикладах. 00154) У контексті даного документа термін "СЕМ'1-опосередковане" порушення або стан означає будь-яке захворювання або інший хворобливий стан, у виникненні якого СКЕМІ відіграє певну роль. Відповідно, інший варіант здійснення за даним винаходом відноситься до лікування або полегшення тяжкості одного або декількох захворювань, у виникненні яких СКМІ відіграє певну роль. Відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу пропонують способи лікування у суб'єкта захворювання, асоційованого з експресією або активністю білків р53, р73З, р21, рКВ, р27, ІкВ, МЕкВ, с-АБІ, РОХО, СОХ-2 або НОАС |(деацетилази гістонів), що передбачають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості описаної в даному документі сполуки. Відповідно до іншого варіанта здійснення даний винахід відноситься до способа лікування або полегшення тяжкості захворювання або стану, вибраних із бо проліферативного порушення (наприклад, раку), запального порушення, аутоімунного порушення, вірусної інфекції, офтальмологічного порушення або нейродегенеративного порушення, де зазначений спосіб передбачає введення пацієнту, що цього потребує, сполуки або композиції відповідно до даного винаходу. Відповідно до більш конкретного варіанта здійснення даний винахід відноситься до способа лікування або полегшення тяжкості раку.
Конкретні приклади згаданих вище порушень детально викладені нижче. 00155) Форми раку, що підлягають лікуванню сполуками за даним винаходом, включають без обмеження гемобластози (лейкемії, лімфоми, мієломи, у тому числі множинну мієлому, мієлодиспластичний і мієлопроліферативний синдроми) і солідні пухлини (карциноми, як наприклад, карцинома передміхурової залози, молочної залози, легенів, товстого кишечника, підшлункової залози, нирок, яєчників, а також пухлини м'яких тканин і остеосаркоми, й стромальні пухлини). Рак молочної залози (ВС) може включати базальноподібний рак молочної залози (ВІ ВС), рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом (ТМВС) і рак молочної залози, що включає як ВІ ВС, так і ТМВС. Крім того, рак молочної залози може включати інвазивну або неінвазивну, внутрішньопротокову або часточкову карциному, тубулярну, медулярну, слизоутворюючу, папілярну, кріброзну карциному молочної залози, рак молочної залози у чоловіків, рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози, листоподібну пухлину молочної залози і рак соска молочної залози (хвороба Педжета). 00156) Запальні порушення, що підлягають лікуванню сполуками за даним винаходом, включають без обмеження розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, дегенеративне захворювання суглоба, системний вовчак, системний склероз, синдроми, що супроводжуються васкулітом (вражає дрібні, середні і великі судини), атеросклероз, запальне захворювання кишечника, синдром подразненого кишечника, хворобу Крона, слизовий коліт, виразковий коліт, гастрит, сепсис, псоріаз і дерматологічні запальні порушення (такі як екзема, атопічний дерматит, контактний дерматит, кропив'янка, склеродермія й дерматоз із компонентами гострого запалення, пемфігус, пемфігоїд, алергічний дерматит) і синдроми, що супроводжуються кропив'янкою.
І00157| Вірусні захворювання, що підлягають лікуванню сполуками за даним винаходом, включають без обмеження гострий гарячковий фарингіт, фарингокон'юнктивальну лихоманку, епідемічний кератокон'юнктивіт, гастроентерит новонароджених, інфекції Коксакі, інфекційний
Зо мононуклеоз, лімфому Беркіта, гострий гепатит, хронічний гепатит, цироз печінки, гепатоцелюлярну карциному, первинну НЗМ-1 інфекцію (наприклад, гінгівостоматит у дітей, тонзиліт і фарингіт у дорослих, кератокон'юнктивіт), латентну НеМ-1 інфекцію (наприклад, герпес губ і герпетичні лихоманки), первинну НОЗМ-2 інфекцію, латентну НБЗМ-2 інфекцію, асептичний менінгіт, інфекційний мононуклеоз, цитомегаловірусну хворобу, саркому Капоші, мультицентричну хворобу Кастлемана, первинну ефузійну лімфому, СНІД, грип, синдром Рея, кір, постінфекційний енцефаломієліт, епідемічний паротит, гіперпластичні епітеліальні утворення (наприклад, звичайні, плоскі, підошовні й аногенітальні бородавки, папіломатоз гортані, бородавчасту епідермодисплазію), карциному шийки матки, плоскоклітинні карциноми, круп, пневмонію, бронхіоліт, вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів, поліомієліт, сказ, грипоподібний синдром, тяжкий бронхіоліт із пневмонією, кірну краснуху, вроджену краснуху, вітряну віспу й оперізуючий герпес. Вірусні захворювання, що підлягають лікуванню сполукими за даним винаходом, також включають хронічні вірусні інфекції, у тому числі гепатит В і гепатит б. 00158) Ілюстратівні офтальмологічні порушення включають без обмеження набряк жовтої плями (діабетичний і недіабетичний набряк жовтої плями), суху і вологу форми вікової макулодистрофії, вікову дископодібну макулодистрофію, кістозний макулярний набряк, набряк повік, набряк сітківки, діабетичну ретинопатію, хоріоретинопатію, неоваскулярну макулопатію, неоваскулярну глаукому, увеїт, ірит, ретинальний васкуліт, ендофтальміт, панофтальміт, метастатичну офтальмію, хоріоїдит, запалення пігментного епітелію сітківки, кон'юнктивіт, цикліт, склерит, епісклерит, неврит зорового нерва, ретробульбарний неврит, кератит, блефарит, ексудативне відшарування сітківки, виразку рогівки, виразку кон'юнктиви, хронічний монетоподібний кератит, офтальмологічне захворювання, асоційоване з гіпоксією або ішемією, ретинопатію недоношених, проліферативну діабетичну ретинопатію, поліпоподібну хоріоїдальну васкулопатію, ретинальну ангіоматозну проліферацію, оклюзію центральної артерії сітківки, оклюзію вен сітківки, хворобу Коутса, сімейну ексудативну форму вітреоретинопатії, хворобу відсутності пульсу (хворобу Такаясу), хворобу Ілза, синдром антифосфоліпідних антитіл, лейкемічну ретинопатію, синдром підвищеної в'язкості крові, макроглобулінемію, інтерферон- асоційовану ретинопатію, гіпертензивну ретинопатію, променеву ретинопатію, ретикулярну дисгенезію рогівкового епітелію або катаракту. бо 00159) Нейродегенеративні захворювання, що підлягають лікуванню сполукою формули І,
включають без обмеження хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера і хорею Гантінгтона, й аміотрофічний латеральний склероз (АЇ 5/хвороба Лу-Геріга).
Ї0О0160)| Сполуки й композіції, описані в даному документі, також можна застосовувати для лікування порушень аномального росту тканин і фіброзу, у тому числі дилатаційну кардіоміопатію, гіпертрофічну кардіоміопатію, рестриктивну кардіоміопатію, фіброз легенів, фіброз печінки, гломерулонефрит, порушення функції нирок, обумовлене полікістозом (РКО), та інші порушення функції нирок.
Ї00161| Сполуки ї композіції, описані в даному документі, також можна застосовувати для лікування порушень, пов'язаних із харчуванням, як наприклад ожиріння й гіперфагії. 00162) Відповідно до іншого варіанта здійснення сполуку або композицію, описану в даному документі, можна застосовувати для лікування або попередження алергій і порушень діяльності органів дихання, що включають астму, бронхіт, фіброз легенів, алергічний риніт, кисневе отруєння, емфізему, хронічний бронхіт, гострий респіраторний дистрес-синдром і будь-яке хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО). 00163) Відповідно до деяких варіантів здійснення порушення або стан, асоційований із активністю СЕМ, являє собою м'язеву дистрофію, артрит, наприклад, остеоартрит і ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, травматичне пошкодження головного мозку, пошкодження спинного мозку, сепсис, ревматичне захворювання, рак, атеросклероз, діабет 1 типу, діабет 2 типу, захворювання нирок, спричинене лептоспірозом, глаукому, захворювання сітківки, старіння, головний біль, біль, комплексний регіонарний больовий синдром, гіпертрофію серця, м'язеву атрофію, порушення катаболізму, ожиріння, затримку розвитку плода, гіперхолестеринемію, захворювання серця, хронічну серцеву недостатність, ішемію/реперфузію, інсульт, аневризму судин головного мозку, стенокардію, захворювання легенів, кістозний фіброз, індуковане кислотою пошкодження легенів, легеневу гіпертензію, астму, хронічне обструктивне захворювання легенів, синдром Шегрена, синдром гіалінових мембран, захворювання нирок, захворювання гломерулярного апарату нирок, алкогольне захворювання печінки, захворювання шлунково-кишкового тракту, перитонеальний ендометріоз, захворювання шкіри, риносинусит, мезотеліому, ангідротичну ектодермальну дисплазію-іО, хворобу Бехчета, синдром нетримання пігменту, туберкульоз, астму, хворобу Крона, коліт, алергічні захворювання очей, апендицит, хворобу Педжета, панкреатит, періодонтит, ендометріоз, запальне захворювання кишечника, запальне захворювання легенів, захворювання, індуковані діоксидом кремнію, синдром обструктивного апное уві сні, СНІД, ВІЛ- 1, аутоїмунні захворювання, антифосфоліпідний синдром, вовчак, вовчаковий нефрит, сімейну середземноморську лихоманку, синдром вродженої періодичної лихоманки, психосоціальні стресові захворювання, нейропатологічні захворювання, сімейну амілоїдну полінейропатію, запальну нейропатію, хворобу Паркінсона, розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, аміотрофічний латеральний склероз, хворобу Гентінгтона, катаракту або втрату слуху. 00164) Відповідно до інших варіантів здійснення порушення або стан, асоційований із активністю СКМ'І, являє собою травму голови, увеїт, запальний біль, алерген-індуковану астму, астму, індуковану не алергеном, гломерулонефрит, виразковий коліт, некротизуючий ентероколіт, гіперімуноглобулінемію Ю з оборотною лихоманкою (НІО5), періодичний синдром, асоційований з ТМЕ-рецептором (ТКАРЗБ), кріопірин- асоційовані періодичні синдроми, синдром
Макла-Уелса (кропив'янка, глухота, амілоїдоз), сімейну холодову кропив'янку, мультисистемні запальні захворювання неонатального віку (МОМІЮВ), періодичну лихоманку, афтозний стоматит, фарингіт і аденіт (синдром РЕАРА), синдром Блау, піогенний стерильний артрит, гангренозну піодермію, акне (РАРА), недостатність антагоніста рецептора інтерлейкіну-! (ОІВА), субарахноїдальний крововилив, полікістоз нирок, трансплантацію, трансплантацію органів, трансплантацію тканин, мієлодиспластичний синдром, запалення, індуковане подразником, запалення, індуковане рослинним подразником, запалення, індуковане отруйним плющем/урусіоловим маслом, запалення, індуковане хімічним подразником, запалення, індуковане бджолиною отрутою, запалення, індуковане укусами комах, сонячний опік, опіки, дерматит, ендотоксемію, пошкодження легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, алкогольний гепатит або пошкодження нирок, викликане паразитарними інфекціями. 00165) Відповідно до додаткових аспектів даний винахід пропонує застосування сполуки, описаної в даному документі, для виготовлення лікарського засобу для лікування у суб'єкта захворювання, асоційованого з експресією або актівністю білків р53, р73, р21, рЕВ, р27, ІкВ,
МЕКВ, с-АБІ, РОХО, СОХ-2 або НОАС. Відповідно до деяких варіантів здійснення даний винахід пропонує застосування сполуки, описаної в даному документі, у виготовленні лікарського засобу для лікування будь-якого раку й/або неопластичних порушень, порушень ангіогенезу, бо аутоїмунних порушень, запальних порушень і/або захворювань, епігенетичних змін,
гормональних порушень і/або захворювань, вірусних захворювань, нейродегенеративних порушень і/або захворювань, ран і офтальмологічних порушень. 00166) Відповідно до деяких варіантів здійснення даний винахід пропонує спосіб інгібування
СКМІ у біологічному зразку, який передбачає приведення біологічного зразку в контакт із фармацевтично прийнятної сіллю сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної композиції, або їх введення пацієнту.
Неопластичні порушення
Ї00167| Сполуку або композицію, описану в даному документі, можна застосовувати для лікування неопластичного порушення. "Неопластичне порушення" являє собою захворювання або порушення, яке характеризується здатністю клітин до автономного росту або реплікації, наприклад, аномальний статус або стан, що характеризується проліферацією клітин.
Ілюстративні неопластичні порушення включають карциному, саркому, метастатичні порушення, наприклад, пухлини, що виникають із передміхурової залози, головного мозку, кісткової тканини, товстого кишечника, легені, молочної залози, яєчника і печінки, гематопоетичні неопластичні порушення, наприклад, лейкемії, лімфоми, мієлому й інші злоякісні порушення плазматичних клітин, а також метастази пухлини. Переважаючі форми раку включають рак молочної залози, передміхурової залози, товстого кишечника, легені, печінки та підшлункової залози. Лікування сполукою можна проводити у кількості, яка є ефективною для зменшення інтенсивності щонайменш одного симптому неопластичного порушення, наприклад, зниження проліферації клітин, зниження маси пухлини і т. д. 00168) Розкриті способи є придатними для попередження й лікування раку, включаючи, наприклад, солідні пухлини, пухлини м'яких тканин і їх метастази, а також синдроми сімейного раку, як наприклад, синдром Лі-Фраумені, синдроми сімейного раку молочної залози-яєчника (мутації в ВКСА!1 або ВКАСЗ) та інші. Розкриті способи також є придатними для лікування форм раку, які не є солідними. Ілюстративні солідні пухлини включають злоякісні новоутворення (наприклад, саркоми, аденокарциноми і карциноми) у різних системах органів, які виникають в легені, молочній залозі, лімфоїдній тканині, шлунково-кишковому (наприклад, товстому кишечнику) і урогенітальному (наприклад, пухлини нирки, уротелія або яєчка) трактах, в глотці, передміхуровій залозі та яєчнику. Ілюстративні аденокарциноми включають форми
Зо колоректального раку, нирково-клітинну карциному, рак печінки, недрібноклітинну карциному легені та рак тонкого кишечника. 00169) Ілюстративні форми раку, описані Національним інститутом охорони здоров'я, включають гострий лімфобластний лейкоз у дорослих; гострий лімфобластний лейкоз у дітей; гострий мієлоїдний лейкоз у дорослих; адренокортикальну карциному; адренокортикальну 35 карциному у дітей; СНІД-асоційовану лімфому; СНІД-асоційовані злоякісні новоутворення; рак анального каналу; астроцитому мозочка у дітей; астроцитому головного мозку у дітей; рак позапечінкової жовчної протоки; рак жовчного міхура; рак жовчного міхура у дітей; рак кісток, остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому; гліому стовбура головного мозку у дітей; пухлину головного мозку у дорослих; пухлину головного мозку, гліому стовбура головного мозку у дітей; 40 пухлину головного мозку, астроцитому мозочка у дітей; пухлину головного мозку, астроцитому мозочка/злоякісну гліому у дітей; пухлину головного мозку, епендимому у дітей; пухлину головного мозку, медулобластому у дітей; пухлину головного мозку, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини у дітей; пухлину головного мозку, гліому зорового шляху і гіпоталамуса у дітей; пухлину головного мозку у дітей (інша форма); рак молочної 45 залози; рак молочної залози і вагітність; рак молочної залози у дітей; рак молочної залози у чоловіків; аденоми/карциноїди бронха у дітей; карциноїдну пухлину у дітей; карциноїдну пухлину шлунково-кишкового тракту; адренокортикальну карциному; карциному з острівцевих клітин; карциному з невідомою первинною локалізацією; первинну лімфому центральної нервової системи; астроцитому головного мозку у дітей; астроцитому мозочка/злоякісну гліому у 50 дітей; рак шийки матки; форми раку у дітей; хронічний лімфоцитарний лейкоз; хронічний мієлогенний лейкоз; хронічні мієлопроліферативні порушення; світлоклітинну саркому сухожильної піхви; рак товстого кишечника; колоректальний рак у дітей; Т-клітинну лімфому шкіри; рак ендометрія; епендимому у дітей; епітеліальний рак яєчника; рак стравоходу; рак стравоходу у дітей; сімейство пухлин Юінга; екстракраніальну герміногенну пухлину у дітей; 55 позагонадну герміногенну пухлину; рак позапечінкових жовчних протоків; рак ока у формі інтраокулярної меланоми; рак ока у формі ретинобластоми; рак жовчного міхура; рак шлунково- кишкового тракту (шлунка); рак шлунково-кишкового тракту (шлунка) у дітей; гастроінтестинальну карциноїдну пухлину; екстракраніальну гермінативну пухлину У дітей; позагонадну герміногенну пухлину; герміногенну пухлину яєчника; гестаційну трофобластичну бо пухлину; гліому стовбура головного мозку у дітей; гліому зорового шляху і гіпоталамуса у дітей;
волосатоклітинний лейкоз; рак голови і шиї; гепатоцелюлярний рак (печінки) у дорослих (первинний); гепатоцелюлярний рак (печінки) у дітей (первинний); лімфому Ходжкіна у дорослих; лімфому Ходжкіна у дітей; лімфому Ходжкіна під час вагітності; гіпофарингеальний рак; гліому гіпоталамуса і зорового шляху у дітей; внутрішньоочну меланому; неходжкінську лімфому у дорослих; неходжкінську лімфому у дітей; неходжкінську лімфому під час вагітності; первинну лімфому центральної нервової системи; макроглобулінемію Вальденстрема; рак молочної залози у чоловіків; злоякісну мезотеліому у дорослих; злоякісну мезотеліому у дітей; злоякісну тимому; медулобластому у дітей; меланому; внутрішньоочну меланому; карциному з клітин Меркеля; злоякісну мезотеліому; метастатичний плоскоклітинний рак шиї невідомого походження; синдром множинної ендокринної неоплазії у дітей; множинну мієлому/новоутворення з плазматичних клітин; грибоподібні мікози; мієлодиспластичні синдроми; хронічний мієлогенний лейкоз; гостру мієлоїдну лейкемію у дітей; множинну мієлому; хронічні мієлопроліферативні порушення; рак носової порожнини та придаткових пазух носа; рак носоглотки; рак носоглотки у дітей; нейробластому; неходжкінську лімфому у дорослих; неходжкінську лімфому у дітей; неходжкінську лімфому під час вагітності; недрібноклітинний рак легені; рак ротової порожнини у дітей; рак ротової порожнини і губи; рак ротоглотки; остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки; рак яєчника у дітей; рак епітелію яєчника; герміногенну пухлину яєчника; пухлину яєчника з низьким потенціалом злоякісності; рак підшлункової залози; рак підшлункової залози у дітей; рак з острівцевих клітин підшлункової залози; рак носової порожнини та придаткових пазух носа; рак паращитовидної залози; рак статевого члена; феохромоцитому; пінеальні і супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини у дітей; пухлину гіпофіза; новоутворення з плазматичних клітин/множинну мієлому; плевролегеневу бластому; вагітність і рак молочної залози; вагітність і лімфому Ходжкіна; вагітність і неходжкінську лімфому; первинну лімфому центральної нервової системи; первинний рак печінки у дорослих; первинний рак печінки у дітей; рак передміхурової залози; рак прямої кишки; рак клітин ниркового епітелію (нирки); рак клітин ниркового епітелію у дітей; перехідно-клітинний рак ниркової миски і уретри; ретинобластому; рабдоміосаркому у дітей; рак слинної залози; рак слинної залози у дітей; саркому, пухлини сімейства Юінга; саркому Капоші; саркому (остеосаркому)/злоякісну фіброзну гістіоцитому
Зо кістки; саркому, рабдоміосаркому у дітей; саркому м'яких тканин у дорослих; саркому м'яких тканин у дітей; синдром Сезарі; рак шкіри; рак шкіри у дітей; рак шкіри (меланому); карциному шкіри з клітин Меркеля; дрібноклітинний рак легені; рак тонкого кишечника; саркому м'яких тканин у дорослих; саркому м'яких тканин у дітей; плоскоклітинний метастатичний рак шиї невідомого походження; рак шлунково-кишкового тракту (шлунка); рак шлунково-кишкового тракту (шлунка) у дітей; супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини у дітей; Т- клітинну лімфому шкіри; рак яєчка; тимому у дітей; злоякісну тимому; рак щитовидної залози; рак щитовидної залози у дітей; перехідно-клітинний рак ниркової миски і уретри; гестаційну трофобластичну пухлину; рак невідомої первинної локалізації у дітей; нетипові форми раку у дітей; перехідно-клітинний рак ниркової миски і уретри; рак уретри; саркому матки; рак піхви; гліому зорового шляху і гіпоталамуса у дітей; рак вульви; макроглобулінемію Вальденстрема і пухлину Вільмса.
І00170| Додаткові ілюстративні форми раку включають дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому (ОІ ВСІ) і лімфому з клітин мантійної зони (МС). Інші додаткові ілюстративні форми раку включають рак каналу шийки матки, В-клітинний АЇЇ, Т-клітинну АГ, В- або Т-клітинну лімфому, тучноклітинний рак, гліобластому, нейробластому, фолікулярну лімфому і синдром
Ріхтера. 00171) Ілюстративні саркоми включають фібросаркому, альвеолярну саркому м'яких тканин (АБРБ), ліпосаркому, лейоміосаркому, хондросаркому, синовіальну саркому, хордому, веретеноклітинну саркому, гістіоцитому, рабдоміосаркому, саркому Юінга, нейроектодермальну саркому, листоподібну саркому/остеогенну саркому і хондробластну остеосаркому.
Ї00172| Метастази згаданих вище форм раку можна також лікувати або попереджати відповідно до способів, описаних у даному документі.
Види комбінованої терапії
Ї00173| Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуку, описану в даному документі, вводять одночасно з додатковим "другим' терапевтичним засобом або одночасно з проведенням курсу лікування. Другий терапевтичний засіб можна вибирати з будь-якого засобу, який зазвичай використовують у монотерапії для лікування зазначеного захворювання або стану. У контексті даного документа термін "вводять разом", і пов'язані з ним терміни, що означає одноразове або послідовне введення терапевтичних засобів згідно з даним винаходом. 60 Наприклад, сполуку за даним винаходом можна вводити з іншим терапевтичним засобом одночасно або послідовно в окремих дозованих лікарських формах або разом в одиничній дозованій лікарській формі. Відповідно, даний винахід пропонує одиничну дозовану лікарську форму, що містить сполуку за даним винаходом, додатковий терапевтичний засіб і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або наповнювач. 00174) Відповідно до одного варіанта здійснення за даним винаходом, якщо суб'єкту вводять другий терапевтичний засіб, то ефективна кількість сполуки за даним винаходом є меншою від її ефективної кількості, що була б необхідна без введення другого терапевтичного засобу. Відповідно до іншого варіанта здійснення ефективна кількість другого терапевтичного засобу є меншою від його ефективної кількості, що була б необхідна без введення сполуки за даним винаходом. Таким шляхом можна мінімізувати небажані побічні ефекти, асоційовані з високими дозами того чи іншого засобу. Інші потенційні переваги (у тому числі без обмеження покращені схеми дозування й/або знижена вартість лікарського засобу) будуть очевидні фахівцеві в даній галузі. Додаткові засоби можна вводити окремо від сполук за даним винаходом як частини схеми із багаторазовим введенням. В якості альтернативи, такі засоби можуть бути частиною одиничної дозованої форми, змішаної із сполукими за даним винаходом в єдину композицію.
Комбіновані способи терапії раку 00175) Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуку, описану в даному документі, вводять одночасно з проведенням додаткової протипухлинної терапії. Ілюстративні види протиракової терапії включають, наприклад: хіміотерапію, види цільової терапії, як наприклад, терапія антитілами, терапія інгібіторами кіназ, імунотерапія й гормональна терапія, епігенетична терапія, терапія інгібіторами протеасом й анти-ангіогенна терапія. Приклади кожного з даних видів лікування наведені нижче. У контексті даного документа термін "комбінований", "у комбінації" і пов'язані з ним терміни означають одночасне або послідовне введення терапевтичних засобів відповідно до даного винаходу. Наприклад, сполуку за даним винаходом можна вводити з іншим терапевтичним засобом одночасно або послідовно в окремих дозованих лікарських формах або разом в одиничній дозованої лікарській формі. Відповідно, даний винахід пропонує одиничну дозовану лікарську форму, що містить сполуку за даним винаходом, додатковий терапевтичний засіб і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або
Зо наповнювач. 00176) Кількість як сполуки за даним винаходом, так і додаткового терапевтичного засобу (у тих композиціях, які містять описаний вище додатковий терапевтичний засіб), які можна поєднувати з матеріалами носія для отримання одиничної дозованої лікарської форми, залежатиме від хазяїна, що підлягає лікуванню, й конкретного способу введення. Переважно композицію за даним винаходом варто складати таким чином, щоб можна було вводити сполуку за даним винаходом у дозі, що складає 0,01-100 мг/кг маси тіла/день.
Хіміотерапія
І00177| Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуку, описану в даному документі, вводять одночасно з проведенням хіміотерапії. Хіміотерапія являє собою лікування раку за допомогою лікарських засобів, які здатні руйнувати ракові клітини. "Хіміотерапія" зазвичай передбачає цитотоксичні лікарські засоби, які впливають загалом на клітини, що швидко діляться, на відміну від цільової терапії. Хіміотерапевтичні лікарські засоби перешкоджають поділу клітин різними можливими шляхами, наприклад, шляхом порушення дуплікації ДНК або поділу новоутворених хромосом. Більшість форм хіміотерапії цілеспрямовано впливають на клітини, що швидко діляться, і не виявляють специфічності відносно ракових клітин, хоча певний рівень специфічності може бути обумовлений нездатністю багатьох ракових клітин до репарації пошкодження ДНК, тоді як нормальні клітини зазвичай здатні до цього. 00178) Приклади хіміотерапевтичних засобів, що застосовують у протипухлинній терапії, включають, наприклад, антиметаболіти (наприклад, фолієву кислоту, похідні пурину і піримідину) і алкілюючі засоби (наприклад, азотистий іприт, нітрозосечовини, платину, алкілсульфонати, гідразини, тріазени, азиридини, отруту, що блокує веретено поділу, цитотоксичні засоби, інгібітори топоіїзомерази та інші). Ілюстративні засоби включають акларубіцін, актиноміцин, алітретиноїн, альтретамін, аміноптерин, амінолевулінову кислоту, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, триоксид миш'яку, аспарагіназу, атразентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан, камптотецин, капецитабін, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клофарабін, кризантаспазу, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцін, даунорубіцин, децитабін, демеколцин, доцетаксел, доксорубіцин, ефапроксирал, елескломол, елзамітруцин, еноцитабін, епірубіцин, естрамустин, етоглюцид, етопозид, бо флоксуридин, флударабін, фторурацил (5ЕУ), фотемустин, гемцитабін, імплантанти гліаделу,
гідроксикарбамід, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іринотекан, ірофульвен, іксабепілон, ларотаксел, лейковорин, ліпосомальний доксорубіцин, ліпосомальний даунорубіцин, лонідамін, ломустин, лукантон, маносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метотрексат, метил-амінолевулінат, мітобронітол, мітогуазон, мітотан, мітоміцин, мітоксантрон, недаплатин, німустин, облімерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксаліплатин, паклітаксел, пегаспаргазу, пеметрексед, пентостатин, пірарубіцин, піксантрон, плікаміцин, порфімер натрію, преднімустин, прокарбазин, ралтітрексед, ранімустин, рубітекан, сапацітабін, семустин, сітімаген цераденовек, сатраплатин, стрептозоцином, талапорфін, тегафур-урацил, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тезетаксел, тестолактон, тетранітрат, тіотепу, тіазофурин, тіогуанін, тіпіфарніб, топотекан, трабектедин, тріациквон, триєтиленмеламін, триплатин, третиноїн , треосульфан, трофосфамід, урамустин, валрубіцин, вертепорфін, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, воріностат, зорубіцин та інші цитостатики або цитотоксичні засоби, описані в даному документі. 001791) Оскільки певні лікарські засоби діють ефективніше при введенні разом, ніж окремо, два або більше лікарських засобів часто вводять в один і той же час. Один, два або більше хіміотерапевтичних засобів застосовують як комбіновану хіміотерапію. Згідно з деякими варіантами здійснення хіміотерапевтичні засоби (у тому числі у формі комбінованої хіміотерапії) можна застосовувати в комбінації з описаною у даному документі сполукою.
Цільова терапія 00180) Цільова терапія базується на використанні засобів, які є специфічними відносно дерегульованих білків ракових клітин. Низькомолекулярні лікарські засоби цільової терапії загалом являють собою інгібітори ферментативних доменів у мутованих, надекспресованих або інших критичних білках ракової клітини. Показовими прикладами є інгібітори тирозинкінази, як наприклад, аксітиніб, босутиніб, цедіраніб, дазатиніб, ерлотиніб, іматиніб, гефітиніб, лапатиніб, лестортиніб, нілотиніб, семаксаніб, сорафеніб, сунітиніб і вандетаніб, а також інгібітори циклін- залежної кінази, як наприклад, алвоцидіб і селіцикліб. Терапія моноклональними антитілами являє собою іншу стратегію, в якій терапевтичний засіб являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з білком на поверхні ракових клітин. Приклади включають антитіло до НЕКЗ2 /пец трастузумаб (Негсеріїп?т), що зазвичай застосовується у випадку раку молочної залози, і
Зо антитіло до СО20 ритуксимаб і тозітумомаб, які зазвичай застосовують у випадку В-клітинних злоякісних новоутворень. Інші типові антитіла включають цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, едреколомаб і гемтузумаб. Типові гібридні білки включають афліберцепт і денілейкін діфтитокс. Відповідно до деяких варіантів здійснення цільову терапію можна застосовувати в комбінації з описаною в даному документі сполукою, наприклад, з глівеком. (мМідпагі апа Умапу 2001).
І00181| Цільова терапія також може включати малі пептиди як "елементи, що наводяться", які можуть зв'язуватися з рецепторами на поверхні клітини або ураженого екстрацелюлярного матриксу, що оточує пухлину. Радіонукліди, приєднані до цих пептидів (наприклад, КОЮ), в результаті знищують ракову клітину, якщо нуклід розпадається поруч із клітиною. Приклад такої терапії включає ВЕХХАКФ).
Ангіогенез 00182) Сполуки й способи, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування або попередження захворювання або порушення, асоційованого з ангіогенезом. Захворювання, асоційовані з ангіогенезом, включають рак, серцево-судинне захворювання й макулодистрофію. 00183) Ангіогенез являє собою фізіологічний процес, який включає розростання нових кровоносних судин із вже існуючих судин. Ангіогенез являє собою нормальний і життєво важливий процес у рості й розвитку, а також у загоєнні ран і в утворенні грануляційної тканини.
Однак він також є основною стадією у переході пухлин від неактивного стану в злоякісний.
Ангіогенез може бути мішенню для боротьби із захворюваннями, які характеризуються або слабкою васкуляризацією, або аномально розвиненою судинною системою. 00184) Застосування специфічних сполук, які можуть інгібувати або індукувати утворення нових кровоносних судин в організмі, може сприяти боротьбі із такими захворюваннями.
Наявність кровоносних судин в тій ділянці, де їх не повинно бути, може порушувати механічні властивості тканин, збільшуючи ймовірність недостатності. Відсутність кровоносних судин в тканині, що заживає, або з іншої метаболічно активної тканини, може інгібувати загоєння або інші важливі функції. Ряд захворювань, як наприклад, хронічна рана з ішемією, є результатом порушення або недостатності формування кровоносних судин, і вони можуть піддаватися компенсаторному лікуванню шляхом місцевого розростання кровоносних судин, що, таким чином, сприяє доставці нових поживних речовин в уражену ділянку і сприяє загоєнню. Інші бо захворювання, такі як вікова макулодистрофія, можуть виникати в результаті місцевого розростання кровоносних судин, що порушує нормальні фізіологічні процеси.
Ї0О0185| Було продемонстровано, що фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ), є основним фактором, що впливає на ангіогенез, який збільшує число капілярів у певній судинній мережі.
Позитивна регуляція МЕСЕ являє собою основний компонент фізіологічної відповіді на фізичне навантаження, і його роль в ангіогенезі передбачається як можливе лікування у разі пошкоджень судин. Дослідження іп міго наочно демонструють, що МЕСЕ є високоактивним стимулятором ангіогенезу, оскільки в присутності даного фактора росту висіяні клітини ендотелію будуть проліферувати і мігрувати, утворюючи згодом трубчасті структури, подібні до капілярів.
ІЇ00186| Пухлини індукують ріст кровоносних судин (ангіогенез) шляхом секреції різніх факторів росту (наприклад, МЕСЕ). Фактори росту, як наприклад, БЕСЕ і МЕСЕ, можуть індукувати проростання капілярів у пухлину, за допомогою яких, як припускають деякі дослідники, відбувається доставка необхідних нутрієнтів, що сприяє поширенню пухлини. 00187) Ангіогенез являє собою відмінну терапевтичну мішень для лікування серцево- судинного захворювання. Він являє собою високоактивний фізіологічний процес, що лежить в основі природного механізму, за допомогою якого наш організм реагує на зменшення кровопостачання життєвоважливих органів, а саме шляхом створення нових колатеральних судин для подолання наслідків ішемічного інсульту. 00188) Надекспресія МЕСЕ викликає підвищену проникність кровоносних судин на додаток до стимуляції ангіогенезу. За вологої форми макулодистрофії МЕСЕ є причиною проліферації капілярів у сітківку. Оскільки підвищення інтенсивності ангіогенезу також призводить до виникнення набряку, кров та інші рідкі середовища сітківки просочуються в тканини сітківки, викликаючи втрату зору.
Ї00189| Антиангіогенна терапія може включати застосування інгібіторів кіназ, що цілеспрямовано впливають на фактор росту ендотелію (МЕСЕ), як наприклад, сунітиніб, сорафетиніб, або моноклональних антитіл, або рецептора, який "притягує"! МЕС або селективно зв'язується з рецепторами для УЕСЕ, у тому числі бевацизумаб або МЕСЕ-пастку, або талідомід, або його аналоги (леналідомід, помалідомід), або засобів, що цілеспрямовано впливають на мішені процесу ангіогенезу, що не відносяться до МЕСЕ, як наприклад, фактор
Зо росту фібробластів (ЕСЕ), ангіопоетини, або ангіостатин, або ендостатин.
Епігенетика 00190) Сполуки і способи, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування або попередження захворювання, або порушення, асоційованого з епігенетикою. Епігенетика вивчає спадкові зміни фенотипу або експресії генів, викликані механізмами, які відрізняються від механізмів, які змінюють послідовність ДНК. Одним із прикладів епігенетичних змін в біології еукаріот є процес диференціації клітин. Під час морфогенезу стовбурові клітини перетворюються на різні лінії клітин ембріона, які в свою чергу стають повністю диференційованими клітинами. Іншими словами, окрема запліднена яйцеклітина перетворюється в багато типів клітин, включаючи нейрони, м'язові клітини, клітини епітелію, кровоносних судин тощо, продовжуючи при цьому ділитися. Це відбувається шляхом активації деяких генів при інгібуванні інших. 00191) Епігенетичні зміни зберігаються у процесі ділення клітин. Більшість епігенетичних змін виникає лише протягом періоду життя окремих організмів, але якщо мутації в ДНК виникали в спермії або яйцеклітині, які в результаті дають потомство, то певні епігенетичні зміни передаються спадково від одного покоління до іншого. Специфічні епігенетичні процеси включають парамутацію, букмаркінг, імпринтинг, сайленсинг генів, інактивацію Х-хромосоми, ефект положення гена, репрограмування, трансвекцію, материнські ефекти, прогресування канцерогенезу, численні ефекти, обумовлені тератогенами, регуляцію модифікації гістонів і гетерохроматину, і технічні обмеження, які чинять вплив на партеногенез і клонування.
І00192| Ілюстративні захворювання, асоційовані з епігенетикою, включають АТК-синдром, синдром ламкої Х-хромосоми, синдром ІСЕ, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Віллі,
ВУУ5, синдром Ретта, о-таласемію, рак, лейкоз, синдром Рубінштейна-Тейбі і синдром Коффіна-
Лоурі.
Ї00193| Першим захворюванням людини, який асоціювали з епігенетикою, був рак.
Дослідники виявили, що уражені тканини пацієнтів із колоректальним раком характеризувалися меншим рівнем метилювання ДНК, ніж нормальні тканини у тих же пацієнтів. Оскільки метильовані гени зазвичай вимкнені, втрата метилювання ДНК може викликати аномально високу активацію гена шляхом зміни перебудови хроматину. З іншого боку, занадто високий рівень метилювання може послаблювати захисну функцію генів-супресорів пухлинного росту. бо Ї00194| Метилювання ДНК відбувається в сайтах Ср, і більшість цитозинів у складі Сро у ссавців є метильованими. Однак існують фрагменти ДНК поряд із промоторними ділянками, які характеризуються вищим вмістом сайтів Ср (відомих як Сро-острівці), що неметильовані у нормальних клітинах. У ракових клітинах ці Сро-острівці стають високометильованими, викликаючи таким чином вимикання генів, які не повинні піддаватися сайленсингу. Дане відхилення є відмітною ознакою епігенетичної зміни, яке відбувається у пухлинах, і виникає на ранній стадії розвитку раку. Гіперметилювання Сро-острівців може викликати утворення пухлин шляхом вимкнення генів-супресорів пухлинного росту. Фактично дані типи змін можуть бути більш поширеними у випадку раку людини, ніж мутації в послідовності ДНК. 00195) Крім того, хоча епігенетичні зміни не змінюють послідовність ДНК, вони можуть викликати мутації. Приблизно половина генів, які викликають сімейні або спадкові форми раку, вимикаються шляхом метилювання. Більшість цих генів в нормі пригнічує онкогенез і сприяє репарації ДНК, у тому числі Об-метилгуанін-ДНК-метилтрансфераза (МОМТ), МІНІ, 2В-інгібітор циклін-залежної кінази (СОКМ2В) і КАЗБЗЕТА. Наприклад, гіперметилювання промотора МОМТ викликає підвищення частоти мутацій із заміною с на А.
Ї00196)| Гіперметилювання також може призводити до нестабільності мікросателітів, які являють собою повтори у послідовностях ДНК. Мікросателіти поширені серед індивідуумів із нормальним станом, і зазвичай вони складаються з повторів динуклеотиду СА. Занадто високий рівень метилювання промотора гена МІ-НІ, що бере участь у репарації ДНК, може призвести до нестабільності мікросателіта і його подовження або вкорочення. Нестабільність мікросателітів пов'язана з багатьма видами раку, у тому числі колоректальним раком, раком ендометрія, яєчника і шлунку.
Ї00197| Синдром ламкої Х-хромосоми є найчастішою формою вродженої розумової неповноцінності, особливо у чоловіків. Обидві статі можуть бути уражені даним станом, але оскільки чоловіки мають лише одну Х-хромосому, ламкість однієї Х-хромосоми буде чинити на них тяжчий вплив. | дійсно, частота поширення синдрому ламкої Х-хромосоми становить приблизно 1 на 4000 чоловіків і 1 на 8000 жінок. Люди із даним синдромом характеризуються тяжкою розумовою відсталістю, затримкою розвитку мови і «аутично-подібною» поведінкою. 00198) Синдром ламкої Х-хромосоми отримав свою назву через частину Х-хромосоми, що має генетичний дефект, візуально помітний під мікроскопом; вона зазвичай виглядає так, ніби
Зо висить на волосині і легко може зламатися. Даний синдром викликаний порушенням у гені
ЕМЕКТ (ген розумової відсталості 1, пов'язаний з ламкою Х-хромосомою). Люди, у яких немає синдрому ламкої Х-хромосоми, мають від 6 до 50 повторів тринуклеотидів СО в їх гені ЕМК1.
Однак індивідууми з більш ніж 200 повторами мають повну мутацію, і зазвичай у них виражені симптоми даного синдрому. Занадто велика кількість СО призводить до метилювання Сро- острівців у ділянці промотора гена ЕМК1, які в нормальному стані не метильовані. Таке метилювання вимикає ген, що призводить до припинення продукування важливого білка, що кодується геном ЕМА1, продуктом якого є білок розумової відсталості, пов'язаний із ламкою Х- хромосомою. Втрата даного специфічного білка призводить до синдрому ламкої Х-хромосоми.
Хоча багато уваги було приділено мутації, що викликає збільшення кількості СОС, як причини ламкої Х-хромосоми, епігенетична зміна, асоційована з метилюванням ЕМК1, є основною причиною синдрому.
Ї00199| Синдром ламкої Х-хромосоми не є єдиним порушенням, асоційованим із розумовою відсталістю, в яке залучені епігенетичні зміни. Інші стани включають синдроми Рубінштейна-
Тейбі, Коффіна-Лоурі, Прадера-Віллі, Ангельмана, Беквіта-Відемана, АТЕ-Х і Ретта.
І0О2О0| Види епігенетичної терапії включають застосування інгібіторів ферментів, що контролюють епігенетичні модифікації, зокрема, ДНК-метилтрансфераз і деацетилаз гістонів, які продемонстрували перспективні протипухлинні властивості у ряді злоякісних новоутворень, а також антисенсових олігонуклеотидів і міРНК.
Імунотерапія
І00201| Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуку, описану в даному документі, вводять одночасно з проведенням імунотерапії. Імунотерапія раку включає різноманітні терапевтичні стратегії, розроблені для індукування власної імунної системи пацієнта для боротьби з пухлиною. Сучасні способи вироблення імунної відповіді проти пухлин включають внутрішньоміхурову ВСО-імунотерапію у випадку поверхневого раку сечового міхура, вакцину проти раку передміхурової залози Ргомепде і застосування інтерферонів та інших цитокінів для індукування імунної відповіді у пацієнтів із нирковоклітинною карциномою і меланомою. (00202) Трансплантацію алогенних гематопоетичних стовбурових клітин можна вважати формою імунотерапії, оскільки імунні клітини донора часто будуть атакувати пухлину у випадку ефекту трансплантату проти пухлини. Відповідно до деяких варіантів здійснення бо імунотерапевтичні засоби можна застосовувати в комбінації з описаною у даному документі сполукою.
Гормональна терапія (00203) Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуку, описану в даному документі, вводять одночасно з проведенням гормональної терапії. Ріст певних видів ракових клітин можна інгібувати шляхом доставки або блокування певних гормонів. Типові приклади гормон-чутливих пухлин включають певні форми раку молочної залози і передміхурової залози, а також певні форми лейкозів, які реагують на певні ретиноїди/ретиноєдні кислоти. Видалення або блокування естрогену або тестостерону часто є важливим додатковим лікуванням. У випадку певних форм раку введення агоністів гормонів, таких як прогестагени, може бути терапевтично сприятливим. Відповідно до деяких варіантів здійснення засоби для гормональної терапії можна застосовувати в комбінації з описаною в даному документі сполукою. 00204) Засоби для гормональної терапії включають введення агоністів гормонів або антагоністів гормонів і включають ретиноїди/ретиноєву кислоту, сполуки, які інгібують естроген або тестостерон, а також введення прогестагенів.
Запальні й аутоїмунні захворювання 00205) Сполуки і способи, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування або попередження захворювання або порушення, асоційованого із запаленням, зокрема у людей та інших ссавців. Описану в даному документі сполуку можна вводити перед виникненням запалення, під час запалення або після початку запалення. У разі профілактичного застосування дані сполуки бажано доставляти перед настанням будь-якої запальної реакції або симптому. Введення сполук може попереджати або послаблювати запальні реакції або симптоми. Ілюстративні запальні стани включають, наприклад, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, дегенеративне захворювання суглоба, спондилоартропатії, інші серонегативні запальні артрити, ревматичну поліміалгію, різні васкуліти (наприклад, гсгігантоклітинний артеріїт, АМСАжваскуліт), подагричний артрит, системний еритематозний вовчак, хворобу Стілла, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, діабет (наприклад, інсулінозалежний цукровий діабет або юнацький діабет), менструальні болі, кістозний фіброз, запальне захворювання кишечнику, синдром подразненого кишечнику, хворобу Крона, слизовий коліт, виразковий коліт, гастрит, езофагіт,
Зо панкреатит, перитоніт, хворобу Альцгеймера, шок, анкілозуючий спондиліт, гастрит, кон'юнктивіт, панкреатит (гострий або хронічний), синдром поліорганної недостатності (наприклад, обумовлений септицемією або травмою), інфаркт міокарда, атеросклероз, інсульт, реперфузійне пошкодження (наприклад, в результаті серцево-легеневого шунтування або діалізного лікування нирок), гострий гломерулонефрит, термічне пошкодження (тобто сонячний опію), некротизуючий ентероколіт, синдром, асоційований із трансфузією гранулоцитів, і/або синдром Шегрена. Ілюстративні запальні стани шкіри включають, наприклад, екзему, атопічний дерматит, контактний дерматит, кропив'янку, склеродермію, псоріаз та дерматоз (із компонентами гострого запалення. 00206) Відповідно до іншого варіанта здійснення сполуку або спосіб, зазначені у даному документі, можна застосовувати для лікування або попередження алергій і станів органів дихання, у тому числі астму, бронхіт, фіброз легенів, алергічний риніт, кисневе отруєння, емфізему, хронічний бронхіт, гострий респіраторний дистрес-синдром і будь-яке хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО). Дані сполуки можна застосовувати для лікування інфекційних хронічних гепатитів, у тому числі гепатит В і гепатит С. (002071 Крім того, сполуку або спосіб, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування аутоїмунних захворювань і/або запалення, що асоційовані з аутоіїмунними захворюваннями, як наприклад, аутоїмунних захворювань, що вражають органи і тканини (наприклад, синдром Рейно), склеродермії, міастенії, відторгнення трансплантата, ендотоксинового шоку, сепсису, псоріазу, екземи, дерматиту, розсіяного склерозу, аутоїмунного тиреоїдиту, увеїту, системного червоного вовчаку, хвороби Адісона, аутоімуної полігландулярної хвороби (також відомої під назвою аутоїмунний полігландулярний синдром) і дифузного токсичного зобу. (00208) Відповідно до конкретного варіанта здійснення сполуки, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування розсіяного склерозу.
Комбінована терапія 00209) Відповідно до певних варіанів здійснення сполуку, описану в даному документі, можна вводити окремо або в комбінації з іншими сполуками, придатними для лікування або попередження запалення. ілюстративні протизапальні засоби включають, наприклад, стероїди (наприклад, кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднізон, б(Іальфа|-метилпреднізон, 60 тріамцинолон, бетаметазон або дексаметазон), нестероїдні протизапальні засоби (МАЮ
(наприклад, аспірин, ацетамінофен, толметін, ібупрофен, мефенамінову кислоту, піроксикам, набуметон, рофекоксиб, целекоксиб, етодолак або німесулід). Відповідно до іншого варіанта здійснення інший терапевтичний засіб являє собою антибіотик (наприклад, ванкоміцин, пеніцилін, амоксицилін, ампіцилін, цефотаксим, цефтриаксон, цефіксим, ріфампін, метронідазол, доксициклін або стрептоміцин). Відповідно до іншого варіанта здійснення іншим терапевтичним засобом є інгібітор РОЕ4 (наприклад, рофлуміласт або роліпрам). Відповідно до іншого варіанта здійснення іншим терапевтичним засобом є антигістамінний засіб (наприклад, циклізин, гідроксизин, прометазин або дифенгідрамін). Відповідно до іншого варіанта здійснення іншим терапевтичним засобом є протималярійний засіб (наприклад, артемізинін, артеметер, артсунат, хлорохіну фосфат, мефлохіну гідрохлорид, доксицикліну гіклат, прогуанілу гідрохлорид, атоваквон або галогенфантрин). Відповідно до одного варіанта здійснення іншою сполукою є дротрекогін альфа. (00210) Додаткові приклади протизапальних засобів включають, наприклад, ацеклофенак, ацеметацин, е-ацетамідокапронову кислоту, ацетамінофен, ацетаміносалол, ацетанілід, ацетилсаліцилову кислоту, 5-аденозилметіонін, алклофенак, алклометазон, алфентаніл, алгестон, алілпродин, алмінопрофен, алоксіприн, альфапродин, алюміній-біс- (ацетилсаліцилат), амцінонід, амфенак, амінохлортеноксазин, З-аміно-4-гідроксимасляну кислоту, 2-аміно-4-піколін, амінопропілон, амінопірин, аміксетрин, амонію саліцилат, ампіроксикам, амтолметин гуацил, анілерідин, антипірин, антрафенін, апазон, беклометазон, бендазак, бенорілат, беноксапрофен, бензпіперілон, бензидамін, бензилморфін, бермопрофен, бетаметазон, бетаметазон-17-валерат, безітрамід, (альфа|-бісаболол, бромфенак, п- бромоацетанілід, 5-бромосаліцилової кислоти ацетат, бромосалігенін, буцетин, буклоксову кислоту, буколов, будезонід, буфексамак, бумадізон, бупренорфін, бутацетин, бутібуфен, буторфанол, карбамазепін, карбіфен, карпрофен, карсалам, хлорбутанол, хлорпреднізон, хлортеноксазин, холін саліцилат, цинхофен, цинметацин, цирамадол, кліданак, клобетазол, клокортолон, клометацин, клонітазен, клоніксин, клопірак, клопреднол, клов, кодеїн, кодеїн метилбромід, кодеїн фосфат, кодеїн сульфат, кортизон, кортивазол, кропропамід, кротетамід, циклазоцин, дефлазакорт, дегідротестостерон, дезоморфін, дезонід, дезокисметазон, дексаметазон, дексаметазон-21-ізонікотинат, дексоксадрол, декстроморамід, декстропропоксифен, дезоксикортикостерон, дезоцин, дизопірамід, діаморфін, диклофенак, діфенамізол, діфенпірамід, діфлоразон, дифлукортолон, дифлунізал, дифлупреднат, дигідрокодеїн, дигідрокодеїнон енолацетат, дигідроморфін, дигідроксиалюмінію ацетилсаліцилат, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетилу бутират, дипіпанон, дипроцетил, дипірон, дитазол, дроксикам, еморфазон, енфенамінову кислоту, еноксолон, епіризол, ептазоцин, етерсалат, етензамід, етогептазин, етоксазен, етилметилтіамбутен, етилморфін, етодолак, етофенамат, етонітазен, евгенол, фелбінак, фенбуфен, фенклозинову кислоту, фендозал, фенопрофен, фентаніл , фентіазак, фепрадінол, фепразон, флоктафеніном, флуазакорт, флуклоронід, флуфенамову кислоту, флуметазон, флунізолід, флуніксин, флуноксапрофен, флуоцинолону ацетонід, флуоцинонід, флуоцинолону ацетонід, флуокортинбутил, флуокортолон, флуорезон, флуорометолон, флуперолон, флупіртин, флупредніден, флупреднізолон, флупроквазон, флурандренолід, флурбіпрофен, флутиказон, формокортал, фосфозал, гентизинову кислоту, глафенін, глюкаметацин, гліколь саліцилат, гвайазулен, гальцинонід, галобетазол, галометазон, галопреднон, героїн, гідрокодон, гідрокортамат, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону сукцинат, гідрокортизону гемісукцинат, гідрокортизону 21-лізинат, гідрокортизону ципіонат, гідроморфон, гідроксипіридин, ібуфенак, ібупрофен, ібупроксам, імідазол саліцилат, індометацин, індопрофен, ізофезолак, ізофлупредон, ізофлупредон ацетат, ізоладол, ізометадон, ізоніксин, ізоксепак, ізоксикам, кетобемідон, кетопрофен, кеторолак, п-лактгофенетид, лефетамін, левалорфан, леворфанол, левофенацил-морфана, лофентаніл, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лізину ацетилсаліцилат, мазіпредон, меклофенамову кислоту, медрізон, мефенамінову кислоту, мелоксикам, меперидин, мепреднізон, мептазинол, мезаламін, метазоцин, метадон, метотримепразин, метилпреднізолон, метилпреднізолону ацетат, метилпреднізолону натрію сукцинат, метилпреднізолону сулептанат, метіазинову кислоту, метофолін, метопон, мофебутазон, мофезолак, мометазон, моразон, морфін, морфіну гідрохлорид, морфіну сульфат, морфоліну саліцилат, мірофін, набуметон, налбуфін, налорфін, 1-нафтилсаліцилат, напроксен, нарцеїн, нефопам, нікоморфін, ніфеназон, ніфлумову кислоту, німесулід, 5'-нітро-2'- пропоксиацетанілід, норлеворфанол, норметадон, норморфін, норпіпанон, олсалазін, опіум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, параметазон, паранілін, парсалмід , пентазоцин, перізоксал, фенацетин, фенадоксон, бо феназоцин, феназопіридину гідрохлорид, фенокол, феноперідин, фенопіразон, феноморфан,
фенілацетилсаліцилат, фенілбутазон, фенілсаліцилат, фенірамідолом, пікетопрофен, пімінодин, піпебузон, піперілон, піразолак, піритрамід, піроксикам, пірпрофен, пранопрофен, преднікарбат, преднізолон, преднізон, преднівал, предніліден, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, проперідин, пропірам, пропоксифен, пропіфеназон, проквазон, протізинову кислоту, проксазол, раміфеназон, реміфентаніл, рімазоліуму метилсульфат, салацетамід, саліцин, саліциламід, саліциламід о-оцтову кислоту, саліцилову кислоту, саліцилсірчану кислоту, салсалат, салверин, сіметрид, суфентаніл, сульфазалазин, суліндак, супероксиддисмутазу, супрофен, суксибузон, талніфлумат, тенідап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тіазолінобутазон, тіапрофенову кислоту, тіарамід, тілідин, тінорідин, тіксокортол, толфенамову кислоту, толметин, трамадол, тріамцинолон, ацетонід, тропезин, вімінол, ксенбуцин, ксимопрофен, залтопрофен і зомепірак.
І00211| Відповідно до одного варіанта здійснення сполуку, описану в даному документі, можна вводити із селективним інгібітором СОХ-2 для лікування або попередження запалення.
Ілюстративні селективні інгібітори СОХ-2 включають, наприклад, деракоксиб, парекоксиб, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб і люміракоксиб. (00212) Відповідно до певних варіантів здійснення, запропоновану сполуку вводять у комбінації з антрацикліном або інгібітором топоіїзомерази ІІ. Відповідно до певних варіантів здійснення запропоновану сполуку вводять у комбінації з доксорубіцином (Сох). Відповідно до певних варіантів здійснення запропоновану сполуку вводять у комбінації з бортезомібом (у тому числі в ширшому сенсі з карфілзомібом). Несподівано було встановлено, що результатом комбінації запропонованої сполуки з бох або бортезомібом спостерігався синергічний ефект (тобто сильніший ефект, ніж адитивний).
Вірусні інфекції 00213) Сполуки і способи, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування або попередження захворювання або порушення, обумовленого вірусною інфекцією, зокрема, у людей та інших ссавців. Сполуку, описану в даному документі, можна вводити перед виникненням, під час вірусної інфекції або після початку вірусної інфекції. У разі профілактичного застосування дані сполуки бажано надавати заздалегідь будь-якої вірусної інфекції або її симптому.
Зо (00214) Ілюстративні вірусні захворювання включають без обмеження гострий гарячковий фарингіт, фарингокон'юнктивальну лихоманку, епідемічний кератокон'юнктивіт, гастроентерит у новонароджених, інфекції, спричинені вірусом Коксакі, інфекційний мононуклеоз, лімфому
Беркітта, гострий гепатит, хронічний гепатит, цироз печінки, гепатоклітинну карциному, первинну НеМ-1 інфекцію (наприклад, гінгівостоматит у дітей, тонзиліт і фарингіт у дорослих, кератокон'юнктивіт), латентну НОМ-1 інфекцію (наприклад, герпес на губах і герпетичні лихоманки), первинну НеМ-2 інфекцію, латентну НЗМ-2 інфекцію, асептичний менінгіт, інфекційний мононуклеоз, інклюзивну цитомегалію, саркому Капоші, мультицентричну хворобу
Кастлемана, первинну лімфому з випотом, СНІД, грип, синдром Рея, кір, післяїнфекційний енцефаломієліт, епідемічний паротит, гіперпластичні епітеліальні утворення (наприклад, звичайні, пласкі, підошовні й аногенітальні бородавки, папіломатоз гортані, бородавчасту епідермодисплазію), карциному шийки матки, плоскоклітинні карциноми, круп, пневмонію, бронхіоліт, вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів, поліомієліт, сказ, грипоподібний синдром, важкий бронхіоліт з пневмонією, кірну краснуху, вроджену краснуху, вітряну віспу і оперізуючий герпес. (00215) Ілюстративні штами вірусу грипу А включають НІМІ, НЗМ2, Н5ЬМ1, Н7МЗ3, Н7МО.
Описану в даному документі сполуку також можна застосовувати для лікування або попередження грипу В. (00216) Ілюстративні вірусні патогенні мікроорганізми включають аденовірус, коксаківірус, вірус денге (ЮОепдиеє), вірус енцефаліту, вірус Епштейна-Барра, вірус гепатиту А, вірус гепатиту
В, вірус гепатиту С, вірус простого герпесу 1 типу, вірус простого герпесу 2 типу, цитомегаловірус, вірус герпесу людини 8 типу, вірус імунодефіциту людини, вірус грипу, вірус кору, вірус епідемічного паротиту, вірус папіломи людини, вірус парагрипу, вірус поліомієліту, вірус сказу, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус краснухи, вірус вітряної віспи, вірус лихоманки Західного Нілу, вірус денге (Юипдее) і вірус жовтої лихоманки. Вірусні патогенні мікроорганізми можуть також включати віруси, які викликають інфекції, що стійкі до дії лікарських засобів.
І00217| Противірусні препарати являють собою клас лікарських препаратів, що застосовують головним чином для лікування вірусних інфекцій. Противірусну дію зазвичай поділяють на три механізми: пригнічення здатності вірусу проникати в цільову клітину бо (наприклад, амантадин, римантадин і плеконарил), пригнічення реплікації вірусу (наприклад,
аналоги нуклеозидів, наприклад, ацикловір і зидовудін (А2Т) та пригнічення вивільнення вірусу (наприклад, занамівір і озельтамівір).
Офтальмологія 00218) Сполуки і способи, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування або попередження офтальмологічного порушення. Ілюстративні офтальмологічні порушення включають набряк жовтої плями (діабетичний набряк жовтої плями і недіабетичний набряк жовтої плями), суху і вологу форми вікової макулодистрофії, вікову дисковидну макулодистрофію, кістозний макулярний набряк, набряк повік, набряк сітківки, діабетичну ретинопатію, хоріоретинопатію, неоваскулярну макулопатію, неоваскулярну глаукому, увеїт, ірит, ретинальний васкуліт, ендофтальміт, панофтальміт, метастатичну офтальмію, хоріоїдит, запалення пігментного епітелію сітківки, кон'юнктивіт, цикліт, склерит, епісклерит, неврит зорового нерва, ретробульбарний неврит, кератит, блефарит, ексудативне відшарування сітківки, виразку рогівки, виразку кон'юнктиви, хронічний монетовидний кератит, офтальмологічне захворювання, яке асоціюється з гіпоксією або ішемією, ретинопатію недоношених, проліферативну діабетичну ретинопатію, поліпоподібну хоріоідальну васкулопатію, ретинальну ангіоматозну проліферацію, оклюзію центральної артерії сітківки, оклюзію вен сітківки, хворобу Коутса, сімейну ексудативну форму вітреоретинопатії, хворобу відсутності пульсу (хвороба Такаясу), хворобу Ілза, синдром антифосфоліпідних антитіл, лейкемічну ретинопатію, синдром підвищеної в'язкості крові, макроглобулінемію, інтерферон- асоційовану ретинопатію, гіпертензивну ретинопатію, променеву ретинопатію, дефіцит стовбурових клітин рогівкового епітелію і катаракту.
І00219| Інші офтальмологічні порушення, які можна лікувати, використовуючи описані в даному документі сполуки і способи, включають проліферативну вітроретинопатію і хронічне відшарування сітківки.
І00220| Запальні захворювання очей також піддаються лікуванню під час застосування описаних у даному документі сполук і способів.
Нейродегенеративне захворювання
І00221| Нейродегенерація є узагальнюючим терміном для прогресивної втрати структури або функції нейронів, що призводить до загибелі нейронів. Багато нейродегенеративних
Зо захворювань, включаючи хворобу Паркінсона, Альцгеймера і Гантінгтона, виникають внаслідок нейродегенеративних процесів. Через прогрес в дослідженнях виникає багато загальних рис, які встановлюють взаємозв'язок між даними захворюваннями на субклітинному рівні. Виявлення даних взаємозв'язків дає надію на успіх в терапії, який може зменшити тяжкість багатьох захворювань одночасно. Між різними нейродегенеративними порушеннями існує багато відповідностей, що включають нетипові білкові агрегати, а також індукування загибелі клітин.
І00222| Хвороба Альцгеймера характеризується втратою нейронів і синапсів в корі головного мозку і певних ділянках підкіркових структур. Така втрата призводить до вираженої атрофії уражених ділянок, що включає дегенерацію в скроневій долі та тім'яній долі, і в частинах лобового відділу кори і поясній звивині. 00223) Хвороба Гантінгтона викликає астрогліоз і втрату серединних шипастих нейронів.
Ділянки головного мозку уражаються відповідно до їх структури і типів нейронів, які вони містять, зменшуючись в об'ємі за сумарної втрати клітин. Ділянки, що уражаються, розташовані головним чином у смугастому тілі, а також у частинах лобової і скроневої відділів кори.
Гіпоталамічні ядра смугастого тіла посилають контролюючі сигнали в блідий шар, який ініціює та модулює рух. Більш слабкі сигнали, які надходять з гіпоталамічних ядер, таким чином, викликають знижену ініціацію та модуляцію руху, що в результаті призводить до виникнення характерних для даного порушення видів руху. Ілюстративні види лікування хвороби
Гантінгтона включають застосування тетрабеназину, нейролептиків, бензодіазепінів, амантадину, ремацеміду, валпроївої кислоти, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (З5КІ), міртазапіну та антипсихотичних засобів. (00224) Механізм, за допомогою якого відбувається втрата клітин головного мозку за хвороби Паркінсона, може складатися з надмірного накопичення в пошкоджених клітинах білка альфа-синуклеїну, що зв'язаний з убіквітином. Комплекс альфа-синуклеїн-убіквітин не може бути направлений до протеасоми. Це білкове накопичення утворює білкові цитоплазматичні включення, які називаються тільцями Леві. Останні дослідження патогенезу захворювання показали, що загибель дофамінергічних нейронів шляхом накопичення альфа-синуклеїну виникає внаслідок недосконалості системи, яка переносить білки між двома головними органелами клітин, а саме ендоплазматичним ретикулумом (ЕК) і апаратом Гольджі. Певні білки, як Кар!, можуть компенсувати дану недосконалість, викликану альфа-синуклеїном, в бо тваринних моделях. Ілюстративні препарати для лікування хвороби Паркінсона включають леводопу, агоністи дофаміну, такі як бромокриптин, перголід, праміпексол, ропінірол, пірибедил, каберголін, апоморфін і лісурид, інгібітори ДОФА-декарбоксилази, інгібітори МАО-В, такі як селегілен і расагілен, антихолінергічні засоби і амантадин.
І00225)| Аміотрофний латеральний склероз (АІ!З/хвороба Лу-Геріга) являє собою захворювання, у випадку якого рухові нейрони вибірково піддаються дегенерації. Ілюстративні препарати для лікування АЇ5 включають рілузол, баклофен, діазепам, тригексифенідил і амітриптилін. (00226) Інші ілюстративні препарати для лікування нейродегенеративних захворювань включають антисенсові олігонуклеотиди і стовбурові клітини.
Загоєння ран
І00227| Рани являють собою тип стану, який характеризується пошкодженням клітин або тканин. Загоєння ран являє собою динамічний каскад реакцій, які найбільш оптимальним чином призводять до відновлення цілісності та функції тканини. Процес загоєння ран складається із трьох поєднаних фаз. Перша фаза являє собою фазу запалення, яка характеризується підтриманням гомеостазу, агрегацією тромбоцитів і дегрануляцією. Тромбоцити в якості першої реакції відповіді виділяють велику кількість факторів росту для залучення імунних клітин, епітеліальних клітин і ендотеліальних клітин. Фаза запалення проходить, зазвичай, протягом 0-5 днів. Друга стадія загоєння ран являє собою проліферативну фазу, під час якої макрофаги і гранулоцити проникають у рану. Інфільтруючі фібробласти починають продукувати колаген.
Основними характеристиками цієї фази є епітелізація, ангіогенез, утворення грануляційної тканини і продукування колагену. Проліферативна фаза проходить, зазвичай, протягом 3-14 днів. Третя фаза являє собою ремоделюючу фазу, під час якої відбувається формування матриксу. Фібробласти, епітеліальні клітини і ендотеліальні клітини продовжують продукувати колаген і колагеназу, а також матриксні металопротеїнази (ММР) для ремоделювання.
Відбувається перехресне зшивання колагену, і рана піддається стягненню. Ремоделююча фаза проходить, зазвичай, протягом від 7 днів до одного року.
І00228| Сполуки та композиції, описані в даному документі, можна застосовувати для стимуляції загоєння ран (наприклад, стимуляції або прискорення закриття рани та/або загоєння ран, зменшення фіброзного рубцювання тканини в рані та/або навколо неї, інгібування апоптозу
Зо клітин, що оточують рану або знаходяться поруч з нею). Таким чином, відповідно до певних варіантів здійснення в даному винаході пропонують спосіб стимуляції загоєння ран у суб'єкта, що передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки (наприклад, інгібітора СЕМІ), або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції. Для цього способу не є необхідним досягнення повного загоєння або закриття рани, а є достатнім стимулювати будь- який ступінь закриття рани. У зв'язку з цим, цей спосіб можна застосовувати окремо або додатково до інших способів загоєння пошкодженої тканини.
І00229| Сполуки та композиції, описані в даному документі, можна застосовувати для лікування ран протягом фази запалення (або ранньої фази), протягом проліферативної (або проміжної) фази загоєння ран і/або протягом ремоделюючої (або пізньої) фази загоєння ран. 00230 Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт, що потребує загоєння ран, є людиною або твариною, наприклад, собакою, кішкою, конем, свинею або гризуном, таким як миша.
І0О0231| Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук і композицій, описаних в даному документі, які придатні для загоєння ран, застосовують місцево, наприклад, поряд з ділянкою рани, або системно.
І00232| Більш конкретно, терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції, описаних у даному документі, можна застосовувати (необов'язково у комбінації з іншими засобами) у відношенні до ділянки рани шляхом покриття рани або використання бинта, перев'язувального матеріалу, шовних матеріалів тощо, які покриті або оброблені сполукою або композицією, описаними у даному документі. Відповідним чином, сполуки та композиції, описані в даному документі, можна складати для місцевого нанесення для лікування поверхневих ран.
Склади для місцевої доставки включають такі, які використовують для доставки через рот (трансбукально) і на шкіру, при цьому шар шкіри (тобто епідерміс, власне шкіра та/або підшкірний шар) контактує з описаною в даному документі сполукою або композицією. Системи для місцевої доставки можна використовувати для введення описаних в даному документі сполук і композицій у вигляді складів для місцевого застосування. (00233) У якості альтернативи, описані в даному документі сполуки та композиції, можна наносити на ділянку рани або поруч з нею шляхом, наприклад, парентерального введенння розчину, парентерального введення складу з уповільненим вивільненням, або введення бо біорозкладаючого імплантату, які містять описану в даному документі сполуку або композицію.
І00234| Описані в даному документі сполуки та композиції можна використовувати для лікування гострих ран або хронічних ран. Хронічна рана виникає в результаті порушення нормального репаративного процесу. Хронічні рани можуть розвиватися з гострих ушкоджень, як результат невиявлених персистуючих інфекцій або невідповідного початкового лікування.
Однак у більшості випадків, хронічні пошкодження являють собою завершальну стадію прогресуючого відторгнення тканини, пов'язаного зі захворюваннями венозних судин, артеріальних судин або з метаболічними захворюваннями судин, пролежнями, променевими ушкодженнями або пухлинами.
І00235| У хронічних ранах загоєння не відбувається з певних причин, що включають порушення кровообігу в діабетичних виразках, значний ступінь некрозу, як, наприклад, у разі опіків та інфекції. У випадку цих хронічних ран життєздатність або фаза загоєння часто являє собою фактор, що обмежує швидкість загоєння. Клітини більше не є життєздатними і, таким чином, фаза первинного загоєння затягується через несприятливі умови у ложі рани.
І00236| Хронічні рани включають без обмеження до наступних: хронічні ішемічні ушкодження шкіри; виразки, обумовлені склеродермією; виразки, обумовлені артеріальною недостатністю; виразки, обумовлені синдромом діабетичної стопи; пролежні; виразки, обумовлені венозною недостатністю; рани нижніх кінцівок, що не загоюються; виразки, обумовлені запальними станами та/або рани, що тривало не загоюються. Інші приклади хронічних ран включають хронічні виразки, діабетичні рани, рани, викликані діабетичною нейропатією, венозною недостатністю і артеріальною недостатністю, а також пролежневі рани, і обмороження, і теплові опіки. Ще одні приклади хронічних ран включають хронічні виразки, діабетичні рани, рани, викликані діабетичною нейропатією, венозною недостатністю, артеріальною недостатністю і пролежневі рани.
І00237| Гострі рани включають без обмеження післяопераційні рани, рвані рани, гемороїдальні вузли і тріщини. (00238) Відповідно до конкретного варіанта здійснення описані в даному документі сполуки та композиції можна використовувати для загоєння у суб'єкта діабетичної рани або прискорення загоєння виразок ноги і стопи, що виникають на тлі діабету або ішемії. (00239) Відповідно до одного варіанта здійснення рана є поверхневою раною. Відповідно до
Зо іншого варіанту здійснення рана являє собою хірургічну рану (наприклад, хірургічну рану черевної стінки або шлунково-кишкового тракту). Відповідно до додаткового варіанта здійснення рана являє собою опік. Відповідно до ще одного варіанта здійснення рана є результатом впливу іонізуючого випромінювання. 00240) Сполуки та композиції, описані в даному документі, також можна застосовувати для загоєння діабетичної рани, рани шлунково-кишкового тракту або для загоєння рубцевих зрощень, що виникають, наприклад, у результаті операційного втручання.
І00241| Сполуки та композиції, описані в даному документі, також можна застосовувати для загоєння ран, які виникають на тлі іншого захворювання. Наприклад, у разі запальних захворювань шкіри, таких як псоріаз і дерматит, налічується ряд випадків уражень шкіри, які виникають та тлі захворювання, і які викликані глибокими тріщинами в шкірі або зчісуванням шкіри. Сполуки та композиції, описані в даному документі, можна застосовувати для загоєння ран, які виникають на тлі даних захворювань, наприклад, запальні захворювання шкіри, такі як псоріаз і дерматит. (00242) Відповідно до додаткового варіанта здійснення рана є внутрішньою раною.
Відповідно до конкретного аспекту внутрішня рана являє собою хронічну рану. Відповідно до ще одного конкретного аспекту рана являє собою трофічну виразку. Відповідно до ще одного конкретного аспекту внутрішня рана являє собою виразку. Приклади внутрішніх ран включають без обмеження нориці та внутрішні рани, обумовлені реконструктивною хірургією, ознаками захворювань внутрішніх органів, хворобою Крона, виразковим колітом, внутрішніми хірургічними швами ії кістковими швами. Інші приклади внутрішніх ран включають без обмеження нориці та внутрішні рани, обумовлені реконструктивною хірургією, ознаками захворювань внутрішніх органів, внутрішніми хірургічними швами і кістковими швами. 00243) Приклади ран включають без обмеження подряпини, авульсії, відсмоктувальні рани (тобто відкритий пневмоторакс), опікові рани, забої, вогнепальні рани, різані рани, відкриті рани, проникаючі рани, наскрізні рани, колоті рани, нориці, колото-різані рани, хірургічні рани, поверхневі рани шкіри та підшкірної клітковини, діабетичні ушкодження або дотичні рани.
Додаткові приклади ран, які можна лікувати сполуками та композиціями, описаними в даному документі, включають гострі стани чи рани, такі як термічні опіки, хімічні опіки, променеві опіки, опіки, викликані надмірною дією ультрафіолетового випромінювання (наприклад, сонячний опік); 60 пошкодження тканин тіла, таких як промежина, в результаті скоротливої діяльності матки та пологів; пошкодження, що виникли під час медичних маніпуляцій, таких як епізіотомії; пошкодження, викликані травмою, включаючи порізи, розсічення, здирання; пошкодження, що виникли в результаті нещасних випадків; постхірургічні пошкодження, а також хронічні стани, такі як наміни, пролежні, стани, пов'язані з діабетом і поганим кровопостачанням, і всі типи акне.
Крім того, рана може включати дерматит, такий як шкірна висипка, попрілість, фолікуліт та екзема, рани після стоматологічного оперативного втручання; періодонтит; рани після травми і рани, обумовлені пухлинами. Ще одні приклади ран включають укуси тварин, захворювання артерій, ужалення й укуси комах, інфекції кісток, дефектні шкірно-м'язові трансплантати, гангрену, розриви шкіри або рвані рани, старіння шкіри, хірургічні розрізи, включаючи хірургічні рани з повільним загоєнням або хірургічні рани, що незагоюються, крововилив у мозок, аневризму, шкірну астенію та післяопераційні інфекції. (00244) Відповідно до переважного варіанта здійснення рана обрана з групи, що складається з опікової рани, різаної рани, відкритої рани, операційної або післяопераційної рани, діабетичного ушкодження, термічного опіку, хімічного опіку, променевого опіку, наміну, пролежня та стану, пов'язаного з діабетом чи поганим кровопостачанням. Відповідно до більш переважних варіантів здійснення рана обрана з групи, що складається з різаної рани, відкритої рани, операційної або післяопераційної рани, діабетичного ушкодження, наміну, пролежня та стану або рани, пов'язаних з діабетом чи поганим кровопостачанням. 00245) Відповідно до деяких варіантів здійснення рана обрана з групи, що складається з опікової рани, викликаної не випроміненням, різаної рани, відкритої рани, операційної або післяопераційної рани, діабетичного ушкодження, термічного опіку, хімічного опіку, наміну, пролежня та стану, пов'язаного з діабетом чи поганим кровопостачанням. Відповідно до деяких варіантів здійснення рана обрана з групи, що складається з різаної рани, відкритої рани, операційної або післяопераційної рани, діабетичного ушкодження, наміна, пролежня та стану, пов'язаного з діабетом чи поганим кровопостачанням.
І00246| Дане розкриття також відноситься до способів і композицій для зменшення у суб'єкта утворення рубця при загоєнні рани. Сполуки та композиції, описані в даному документі, можна вводити безпосередньо в рану або в клітини поруч з раною в кількості, яка є ефективною для зменшення утворення рубця в рані та/або навколо неї. Таким чином, відповідно до деяких
Зо варіантів здійснення запропоновано спосіб зменшення у суб'єкта утворення рубця під час загоєння рани, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі, (наприклад, інгібітора СЕМ'І) або її фармацевтично прийнятної солі.
І00247| Рана може включати будь-яке пошкодження будь-якої частини тіла суб'єкта.
Відповідно до варіантів здійснення запропоновано способи усунення, зменшення або зниження утворення рубців у суб'єкта, який потерпає від опікової травми. Відповідно до переважних варіантів здійснення запропоновано способи лікування, зменшення виникнення або зменшення можливості розвитку гіпертрофічних рубців у суб'єкта, який потерпає від гострої або хронічної рани або від пошкодження.
Інші порушення 00248) Сполуки та композиції, описані в даному документі, також можна застосовувати для лікування порушень аномального росту тканин і фіброзу, включаючи дилатаційну кардіоміопатію, гіпертрофічну кардіоміопатію, рестриктивну кардіоміопатію, фіброз легенів, фіброз печінки, гломерулонефрит та інші порушення функції нирок.
Комбінована променева терапія
І00249| Сполуки та композиції, описані в даному документі, є придатними в якості радіосенсибілізуючих засобів. Таким чином, сполуки і композиції, описані в даному документі, можна вводити в комбінації з проведенням променевої терапії. Променева терапія являє собою використання в медичних цілях проникаючого випромінювання (наприклад, рентгенівського випромінювання, гамма-випромінювання, заряджених частинок) задля зменшення пухлин і знищення злоякісних клітин, і її зазвичай застосовують як частину протиракової терапії. Під час променевої терапії відбувається знищення злоякісних клітин шляхом пошкодження їх ДНК. (00250) Променеву терапію пацієнт може отримувати кількома шляхами. Наприклад, випромінювання може постачатися від зовнішнього джерела, такого як пристрій поза організмом пацієнта, у випадку дистанційної променевої терапії. Під час дистанційної променевої терапії для лікування раку використовують джерело випромінювання, що розташоване поза пацієнтом, зазвичай або радіоактивний ізотоп, такий як бо, 197С5, або джерело жорсткого рентгенівського випромінювання, таке як лінійний прискорювач. Зовнішнє джерело генерує колімований пучок, направлений на ділянку локалізації пухлини в тілі пацієнта. Під час дистанційної променевої бо терапії усуваються деякі труднощі внутрішньої променевої терапії але у цьому випадку відбувається небажане і неминуче опромінення значного обсягу непухлинної або здорової тканини, що знаходяться на шляху пучка випромінювання разом з пухлинною тканиною. (002511 Шкідливий вплив опромінення на здорову тканину можна зменшити шляхом підтримки заданої дози опромінення в пухлинній тканині, направляючи пучок зовнішнього випромінювання на пацієнта під різними кутами за допомогою пристрою "гентрі", при цьому пучки конвергуються на ділянку локалізації пухлини. Конкретний обсяг частин здорової тканини вздовж шляху пучка випромінювання змінюється, у разі чого зменшується загальна доза для кожної такої частини здорової тканини протягом повного курсу лікування. (002521 Опромінення здорової тканини також можна зменшити шляхом точної колімації пучка випромінювання на загальний поперечний профіль пухлини, взятої перпендикулярно осі пучка випромінювання. Для отримання такої кільцевої колімації існує ряд систем, деякі з яких використовують багатопелюсткові діафрагми, які можуть сегментарно створювати непроникну для радіаційного випромінювання маскуючу заслінку довільної структури. (00253) Для отримання дози зовнішнього радіоактивного випромінювання кількість разових осередкових доз може щонайменше складати приблизно 1 грей (Гр), щонайменше один раз на два дні щодо обсягу, який піддається опроміненню. Відповідно до конкретного варіанту здійснення обробку радіоактивним випромінюванням проводять при разових осередкових дозах, які складають щонайменше приблизно 2 грея (Гр), щонайменше один раз на день щодо обсягу, який піддається опроміненню, впродовж п'яти днів поспіль на тиждень. Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення обробку радіоактивним випромінюванням проводять при разових осередкових дозах, які складають 10 Гр через день, три рази на тиждень щодо обсягу, який піддається опроміненню. Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення проводять лікування потребуючого в цьому пацієнта за загальної дози щонайменше приблизно в 20 Гр. Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення проводять лікування пацієнта, що цього потребує, за дози щонайменше приблизно в 30 Гр. Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення проводять лікування потребуючого в цьому пацієнта за дози щонайменше приблизно в 40 Гр. (00254) Зазвичай пацієнт піддається до дистанційної променевої терапії чотири або п'ять разів на тиждень. Повний курс лікування триває, як правило, від одного до семи тижнів залежно
Зо від типу раку і мети лікування. Наприклад, пацієнт може отримувати дозу 2 Гр/день впродовж 30 днів. (00255) Внутрішня променева терапія являє собою місцеву променеву терапію, означаючи у цьому випадку, що джерело радіоактивного випромінювання розміщують в ділянці локалізації пухлини або в ураженій області. Засіб для внутрішньої променевої терапії можна доставляти шляхом розташування джерела радіоактивного випромінювання всередину області, що потребує лікування, або поруч з нею. Внутрішня променева терапія також називається близькофокусною променевою терапією. Близькофокусна променева терапія включає внутрішньопорожнинне лікування та внутрішньотканинне лікування. У випадку внутрішньопорожнинного лікування контейнери, які містять джерело радіоактивного випромінювання, поміщають в пухлину або поруч з нею. Джерела поміщають у порожнину тіла.
У випадку внутрішньотканинного лікування джерела радіоактивного випромінювання безпосередньо поміщають у пухлину. Ці джерела радіоактивного випромінювання можуть постійно знаходитися всередині організму пацієнта. Зазвичай, джерела радіоактивного випромінювання видаляють із тіла пацієнта через декілька днів. Джерела радіоактивного випромінювання розміщують у контейнерах.
І00256| Існує низка способів ведення радіофармацевтичного засобу. Наприклад, радіофармацевтичний засіб вводять шляхом цільової доставки або шляхом системної доставки цілеспрямовано діючих радіоактивних кон'югатів, таких як мічене радіоактивним ізотопом антитіло, мічений радіоактивним ізотопом пептид і ліпосомної системи доставки. Відповідно до одного конкретного варіанта здійснення цільової доставки фармацевтичний засіб, мічений радіоактивним ізотопом, може являти собою мічене радіоактивним ізотопом антитіло. Дивись, наприклад, ВаїЇапдгий А. М., еї а. Сапсег Невз., 2001; 61:2008-2014 і Соідепрег, О.М. 9. Мисі.
Меа., 2002; 43(5):693-713, зміст яких включено в даний документ за допомогою посилання.
І00257| Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення цілеспрямованої доставки фармацевтичний засіб, мічений радіоактивним ізотопом, можна вводити за допомогою ліпосомних систем доставки, таких як дрібні одношарові везикули, великі одношарові везикули і багатошарові везикули. Ліпосоми можна утворювати з ряду фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Дивись, наприклад, Етіїієї2одіои О, КовіагєЇоз К, 5дошйго5
С. Ап апаїуїіса! довітеїу 5шау ог Ше ивзе ої гадіописіїде-Прозоте сопішдаїевз іп іпіега) 60 гадіошпегару. У Мис! Меа 2001; 42:499-504, зміст якого включено в даний документ за допомогою посилання.
І00258| Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення цільової доставки фармацевтичний засіб, мічений радіоактивним ізотопом, може являти собою пептид, мічений радіоактивним ізотопом. Дивись, наприклад, М/єїпег ВЕ, ТнакКиг МІ. Надіоіаре!єй реріідев іп Ше аіадпо5і5 апа (Негару ої опсоодіса! дізеазев. Аррі Надіаї Ізої 2002 Мом; 57(5):749-63, зміст якого включено в даний документ за допомогою посилання.
І00259| Близькофокусну променеву терапію, крім використання для цілеспрямованої доставки, можна застосовувати для доставки фармацевтичного засобу, міченого радіоактивним ізотопом, в цільову ділянку. Близькофокусна променева терапія являє собою методику, за якої джерела радіоактивного випромінювання розташовують настільки близько до ділянки локалізації пухлини, наскільки це можливо. У багатьох випадках дане джерело вводять безпосередньо в пухлину. Джерела радіоактивного випромінювання можуть бути представлені у формі дроту, радіоактивних зерен або стрижнів. Зазвичай використовують цезій, іридій або йод.
І00260| Системна променева терапія являє собою інший тип променевої терапії, який передбачає застосування радіоактивних речовин у крові. Системна променева терапія є формою цілеспрямовано діючої терапії. Під час системної променевої терапії пацієнт, як правило, приймає всередину радіоактивну речовину або отримує ін'єкцію радіоактивної речовини, такої як радіоактивний йод, або радіоактивної речовини, пов'язаної з моноклональним антитілом.
І00261| Зазначений в даному документі "фармацевтичний засіб, мічений радіоактивним ізотопом" відноситься до фармацевтичного засобу, який містить щонайменше один радіоактивний ізотоп, що є джерелом радіоактивного випромінювання. Фармацевтичні засоби, мічені радіоактивним ізотопом, регулярно застосовують в медичній радіології для діагностики та/або терапії різних захворювань. Фармацевтичний засіб, мічений радіоактивним ізотопом, наприклад, мічене радіоактивним ізотопом антитіло, містить радіоактивний ізотоп (КІ), який виконує функцію джерела радіоактивного випромінювання. У даному документі передбачено, що термін "радіоактивний ізотоп" включає радіоактивні ізотопи металів і неметалів.
Радіоактивний ізотоп вибирають виходячи з медичного застосування мічених радіоактивним ізотопом фармацевтичних засобів. Якщо радіоактивний ізотоп є радіоактивним ізотопом металу,
Зо тоді хелатор, як правило, використовують для зв'язування радіоактивного ізотопу металу із залишком молекули. Якщо радіоактивний ізотоп є радіоактивним ізотопом неметалу, тоді радіоактивний ізотоп неметалу, як правило, сполучений безпосередньо із залишком молекули або за допомогою лінкера. (00262| "Радіоактивний ізотоп металу", що використовується в данному документі, являє собою будь-який придатний радіоактивний ізотоп металу, який можна застосовувати в терапевтичній або діагностичній процедурі іп мімо або іп міто. Придатні радіоактивні ізотопи металів включають без обмеження актиній-225, сурму-124, сурму-125, миш'як-74, барій-103, барій-140, берилій-7, вісмут-206, вісмут-207, вісмут-212, вісмут-213, кадмій-109, кадмій-115т, кальцій-45, церій-139, церій-141, церій-144, цезій-137, хром-51, кобальт-55, кобальт-56, кобальт-57, кобальт-58, кобальт-60, кобальт-64, мідь-60, мідь-62, мідь- 64, мідь-67, ербій-169, європій-152, галій-64, галій-67, галій-68, гадоліній-153, гадоліній-157 золото-195, золото-199, гафній-175, гафній-175-181, гольмій-166, індій-110, індій-111, іридій - 192, залізо-55, залізо-59, криптон-85, свинець-203, свинець-210, лютецій-177, марганець-54, ртуть-197, ртуть-203, молібден-99, неодим-147, нептуній-237, нікель-63, ніобій-95, осмій-185 -- 191, паладій-103, паладій-109, платина-195т, празеодим-143, прометій-147, прометій-149, протактиній-233, радій-226, реній-186, реній-188, рубідій-86, рутеній-97, рутеній-103, рутеній- 105, рутеній-106, самарій-153, скандій-44, скандій-46, скандій-47, селен-75, срібло-110т, срібло- 111, натрій-22, стронцій-85, стронцій-89, стронцій-90, сірка-35, тантал-182, технецій-99т, телур- 125, телур-132, талій-204, торій-228, торій-232, талій-170, олово-113, олово-114, олово-117т, титан-44, вольфрам-185, ванадій-48, ванадій-49, ітербій-169, ітрій-86, ітрій-88, ітрій-90, ітрій-91, цинк-65, цирконій-89 і цирконій-95. (00263) "Радіоактивний ізотоп неметалу", що використовується в данному документі, являє собою будь-який придатний радіоактивний ізотоп неметалу (неметалічний радіоактивний ізотоп), який є придатним для терапевтичної або діагностичної процедури іп мімо або іп міо.
Придатні радіоактивні ізотопи неметалів включають без обмеження йод-131, йод-125, йод-123, фосфор-32, астат-211, фтор-18, вуглець-11, кисень-15, бром-76 і азот-13. (00264) Визначення найбільш відповідного ізотопу для променевої терапії вимагає оцінки низки чинників. Ці чинники включають поглинання пухлиною і утримання, нирковий кліренс, інтенсивність випромінювання, час напіврозпаду і специфічну активність радіоактивного ізотопу, а також технічну можливість великомасштабного, економічно вигідного виробництва бо радіоактивних ізотопів. Ключовим моментом в терапевтичному застосуванні фармацевтичного засобу, міченого радіоактивним ізотопом, є доставка необхідної кількості дози радіоактивного випромінювання в пухлинні клітини і досягнення цитотоксичного або туморицидного ефекту, не викликаючи при цьому неконтрольованих побічних ефектів. (00265) Переважним є те, щоб фізичний період напіврозпаду терапевтичного радіоактивного ізотопу був подібний біологічному періоду напіввиведення фармацевтичного засобу, міченого радіоактивним ізотопом, в ділянці локалізації пухлини. Наприклад, якщо період напіврозпаду радіоактивного ізотопу занадто короткий, основний розпад відбудеться до досягнення фармацевтичним засобом, міченим радіоактивним ізотопом, максимального співвідношення осередок/фон. З іншого боку, занадто тривалий період напіврозпаду може призвести до надходження зайвої дози радіоактивного випромінювання в нормальні тканини. В ідеальному варіанті радіоактивний ізотоп повинен характеризуватися досить довгим напіврозпадом для досягнення мінімальної потужності дози і для опромінення всіх клітин під час фаз клітинного циклу, які найбільш чутливі до радіаційного випромінювання. Крім того, період напіврозпаду радіоактивного ізотопу повинен бути досить довгим для того, щоб забезпечити час, необхідний для виробництва, продажу і транспортування.
І00266| Іншими практичними рекомендаціями у виборі радіоактивного ізотопу для зазначеного застосування в протипухлинний терапії є доступність та якість. Чистота має бути належною і відтворюваною, оскільки невеликі кількості домішок можуть негативно впливати на мічення радіоактивним ізотопом і радіохімічну чистоту фармацевтичного засобу, міченого радіоактивним ізотопом. (00267) Як правило, кількість ділянок цільових рецепторів в пухлинах обмежена. У зв'язку з цим переважним є те, щоб радіоактивний ізотоп характеризувався високою специфічною активністю. Специфічна активність в основному залежить від способу отримання. Домішки металів-забруднювачів необхідно зводити до мінімуму, оскільки вони часто конкурують з радіоактивним ізотопом за хелатор, і їх металеві комплекси конкурують за зв'язування рецепторів з хелатуючим засобом, міченим радіоактивним ізотопом. 00268) Тип випромінювання, який є відповідним для застосування в способах за даним винаходом, може варіювати. Наприклад, випромінювання за характером може бути електромагнітним або корпускулярним. Електромагнітне випромінювання в практичній
Зо реалізації даного винаходу включає без обмеження рентгенівське випромінювання і гамма- випромінювання. Корпускулярне випромінювання, що застосовується в практичній реалізації даного винаходу, включає без обмеження електронні промені (бета-частинки), пучки протонів, пучки нейтронів, альфа-частинки і негативно заряджені пі-мезони. Дозу випромінювання можна доставляти з використанням традиційного для радіологічного лікування пристрою і способів, і шляхом інтраопераційних і стереотаксичних способів. Додаткові обговорення способів променевої терапії, придатних для застосування у практичній реалізації даного винаходу можна знайти в 5біємеп А. І єїбеї еї а!., ТехіроокК ої Радіайоп Опсоіоду (1998) (опубл. МУ. В. Зайпаетгв5
Сотрапу), і, зокрема, в розділах 13 і 14. Дозу випромінювання також можна доставляти за допомогою інших способів, таких як цільова доставка, наприклад, за допомогою радіоактивних "зерен", або за допомогою системної доставки цілеспрямовано діючих мічених радіоактивним ізотопом кон'югатів. /). Радаууег еї аІ., Сотбріпей Тгєаїтепі м/йй Радіоєзігадіо! Інсапіпопе іп Моизе
СЗНВА Маттагу Адепосагсіпота апа м/йн Езігадіо! Інсапіпопе іп ап Евзігодеп Віоаззау, Іпі. у.
Вадіаї. Опсої. Віої. Рпуз. 7:347-357 (1981). У практичній реалізації даного винаходу можна застосовувати інші способи доставки дози випромінювання.
І00269)| Для протипухлинної терапії вивчали джерела випромінювання як а-, так і р-частинок.
Альфа-частинки є особливо придатними цитотоксичними засобами, оскільки вони розсіюють велику кількість енергії в межах одного або двох діаметрів клітин. Джерела випромінювання р- частинок характеризуються відносно великою глибиною проникнення (2-12 мм в тканині) в залежності від рівня енергії. Глибоке проникнення є особливо важливим відносно солідних пухлин, які характеризуються неоднорідними потоком крові і/або експресією рецепторів.
Джерела випромінювання р-частинок забезпечують більш однорідний розподіл дози навіть у разі їх неоднорідного розподілу в цільовій тканині. (00270) Відповідно до конкретного варіанта здійснення терапевтично ефективні кількості сполук і композицій, описаних у даному документі, вводять у комбінації з терапевтично ефективною кількістю випромінювання для лікування раку (наприклад, раку легені, такого як недрібноклітинного раку легені). Кількість необхідної дози випромінювання фахівець у даній галузі може визначити грунтуючись на відомих дозах для конкретного типу раку. Дивись, наприклад, Сапсег Медісіпе 5" вд., Едіїєйд Бу В.С. Вазві вї а!., ушу 2000, ВС Оескег.
І00271| Вищеописане розкриття загалом характеризує даний винахід. Більш повного бо розуміння можна досягти за допомогою посилання на наступні конкретні приклади. Ці приклади описані виключно з метою ілюстрації і не мають на увазі обмеження обсягу даного винаходу.
Зміни у формі і заміну аналогів розглядають як умови, які можна запропонувати або представити як доцільні. Хоча в даному документі використовували специфічні терміни, такі терміни розглядаються в описовому значенні, а не з метою обмеження.
ІЛЮСТРАТИВНІ ПРИКЛАДИ
Скорочення вод. водний
ОМЕ М,М-диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид екв. еквівалентів)
КЕ етил
ЕОАс етилацетат
Г грам год година(годин)
НРІС високоефективна рідинна хроматографія
ІЇСМ5 рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
Ме метил
МГ міліграм(ів) хв хвилина мл мілілітри
МММ М-метилморфолін
ММА ядерно-магнітний резонанс
РП феніл
ТНЕ тетрагідрофуран їв час утримування (00272) У всьому подальшому описі таких способів необхідно розуміти, що за необхідності до різних реагентів і проміжних продуктів будуть додані відповідні захисні групи і згодом видалені з них таким способом, який буде абсолютно зрозумілий фахівцю в галузі органічного синтезу. Загальноприйняті процедури використання таких захисних груп, а також приклади відповідних захисних груп описані, наприклад, у "Ргоїесіїме сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпебвів", Т.М.
Стееп, Р.(х.М. МУцїв, УМіІеу-Іпіегзсієпсе, Мем МогКк, (1999). Також слід розуміти, що перетворення групи або замісника в іншу групу, або замісник, за допомогою хімічної маніпуляції, може бути проведено з будь-яким проміжним або кінцевим продуктом відповідно до шляху синтезу в напрямку кінцевого продукту, в якому тип перетворення, що здійснюють, обмежений лише специфічною несумісністю інших функціональних груп, які переносить молекула на даній стадії, а також умовами або реагентами, які використовують для перетворення. Подібні специфічні несумісності та шляхи їх подолання за допомогою проведення відповідних перетворень і стадій синтезу належним чином буде абсолютно зрозуміло фахівцю в галузі органічного синтезу.
Приклади перетворень наведені нижче, і необхідно розуміти, що описані перетворення не є обмеженими лише характерними групами або замісниками, для яких проілюстровані перетворення у прикладах. Посилання на інші відповідні перетворення та їх описи наведені в "ботргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаїйопв - А Сіціде о Рипсіїопа! Стоир Ргерагаїйоп5" В. С. І агоск,
МНС РибіїзНегв, Іпс. (1989). Посилання на інші відповідні перетворення та їх описи наведені в посібниках з органічної хімії, наприклад, "Адумапсей Огдапіс Спетівгу", Магсй, 4 єд. Мсатгам
НІЇЇ (1992) або "Огдапіс Зупіпевзів", тій, Местам НіІЇЇ, (1994). Методики очищення проміжних і кінцевих продуктів включають, наприклад, пряму хроматографію і хроматографію з оберненою фазою на колонці або обертовій пластинці, перекристалізацію, дистиляцію і екстрагування рідини рідиною або екстрагування твердої речовини рідиною, які будуть абсолютно зрозумілі
Зо фахівцю в даній галузі. Визначення замісників і груп є такими, як наведені для формули І, за винятком випадків іншого визначення. Термін "кімнатна температура" і "температура навколишнього середовища" означатиме, якщо немає інших вказівок, температуру від 16 до 25"С. Термін "флегма" означатиме, якщо не обумовлено інше, стосовно розчинника, який використовують, температуру для зазначенного розчинника, що дорівнює точці кипіння або вища за неї.
Приклад 1. Процедури синтезу
Синтез 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-2- іллуакрилонітрилу (100) оо СМ см
Фе А С 5 МНоМмн».НьО сих й СН(ОЕВ) оди | ям мн-мн» 1 2 З
З МН го МН бо 009 з МЕ
СнНаі
СЕЗ СЕЗ
4 5
ЕзС СМ
Лем Ше см ЕзС --
СН(ОЕ НнМм-МН м м? (ОЕз) С
ЕзС с снзсоон МН -
ЕзС 100 6
Синтез 3З-етокси-2-(піридин-2-іл)акрилонітрилу (2) (00273) 2-Піридилацетонітрил (1) (1,00 г, 8,46 ммоля) та триетилортоформіат (1,25 г, 8,46 ммоля) додавали до оцтового ангідриду (1,73 г, 16,93 ммоля) за кімнатної температури.
Отриману в результаті реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом З год, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (500 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували за пониженого тиску з отриманням 800 мг неочищеного З-етокси-2-(піридин-2- іл)акрилонітрилу (2), який використовували без додаткового очищення на наступній стадії. Вихід (3495), СМ5: маса/заряд 175,20 (МАНІ, ів - 1,52 хв.
Синтез 3-гідразиніл-2-(піридин-2-іллакрилонітрилу (3) (00274) 3-Етокси-2-(піридин-2-іл)акрилонітрил (2) (800 мг, 4,59 ммоля) і гідразингідрат (230 мг, 4,59 ммоля) додавали до води (8 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 1 год, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою (500 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5 і концентрували за пониженого тиску з отриманням 435 мг неочищеного 3-гідразиніл-2-(піридин-2-іл)яуакрилонітрилу (3), який використовували без додаткового очищення на наступній стадії. Вихід (4295), Ї СМ5: маса/заряд 161,18 МАНІ, їв - 0,24 хв.
Синтез метил-3,5-біс(трифторметил)бензімідотіоату (5) (00275) 3,5-Біс(трифторметил)бензотіоамід (4) (15,0 г, 54,91 ммоля) і метилйодид (38,97 г, 274,53 ммоля, 17,1 мл) додавали до діетилового етеру (120 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Твердий продукт фільтрували та сушили з отриманням метил-3,5-біс(трифторметил)бензімідотіоату (5). Вихід (8 г, 5195), "Н ЯМР
Коо) (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,51 (в, 1Н), 8,44 (5, 2Н), 2,72 (в, ЗН).
Синтез метил-М'-(2-ціано-2-(піридин-2-іл)вініл)-3,5-біс(трифторметил)бензімідогідразиду (6) (00276) Метил-3,5-біс(трифторметил)бензімідотіоат (5) (300 мг, 1,04 ммоля) і З-гідразиніл-2- (піридин-2-іл)акрилонітрил (3) (184 мг, 1,15 ммоля) додавали до диметилформаміду (1,5 мл) за кімнатної температури. Після перемішування за кімнатної температури протягом 1 год реакційну суміш розбавляли водою (500 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5 і концентрували за пониженого тиску з отриманням 400 мг неочищеного М'-(2-ціано-2-(піридин-2-іл)вініл)-3,5- біс(трифторметил)бензімідогідразиду (б), який використовували без додаткового очищення на наступній стадії. Вихід (96965).
Синтез 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-2-
іллуакрилонітрилу (100) (00277) М'-(2-ціано-2-(піридин-2-іл)вініл)-3,5-біс(трифторметил)бензімідогідразид (6) (400 мг, 1,00 ммоля) і триетилортоформіат (148 мг, 1,00 ммоля) додавали до оцтової кислоти (2 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш нагрівали при 100"С протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (500 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О» і концентрували за пониженого тиску, і очищали за допомогою хромотографії на силікагелі з отриманням 3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-2-іллакрилонітрилу (100). Вихід (100 мг, 2495). "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 10,11 (5, 1Н), 9,05-9,01 (т, ЗН), 8,68-8,67 (т, 1Н), 8,47-8,45 (т, 2Н), 8,05-8,00 (т, 1Н), 7,36-7,33 (т, 1Н). ГСМ5: маса/заряд 410,29 |МАНІ., ів - 2,71 хвилини.
Синтез (Е)-ізопропіл-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іл)уакрилату (101)
Загальна процедура 1. Крос-сполучення Сузукі
Хр хи і і ж-о ре еВ Кай я мав шив мА т
БО ши; зай Є ПД м
Ко РЕВНО КЕ са
Тк 7 діюксан, НЯЗ ік, ча (002781 (2)-ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилат (7) (1,0 г, 2,0 ммоля), піридин-3-боронову кислоту (0,39 г, 3,20 ммоля) і розчин карбонату цезію (1,38 г, 4,0 ммоля) у воді (5 мл) додавали до діоксану (20 мл) за кімнатної температури, дегазували і продували, використовуючи М». Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,23 г, 0,2 ммоля) додавали до реакційної суміші та отриману в результаті суміш дегазували, а потім продували М». Реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50х і концентрували за пониженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи (1095 ЕфТОАс у гексані), з отриманням (Е)-ізопропіл-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-З-іллуакрилату (101). Вихід (0,399 г, 4095), "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,16 (5, 1Н), 8,58 (в, 2Н), 8,48 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,06 (5, зо 2нН), 7,74 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (т, 1Н), 5,12-5,06 (т, 1Н), 1,28-1,26 (т, 6Н). І СМ5: маса/заряд 471,37 М-АНЕГ., Ів - 2,73 хвилини.
Синтези (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іл)уакрилонітрилу (102), (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-
З-іл)дакрилової кислоти (103) ї (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (піридин-3-іл)дакриламіду (104)
о У- о он -- ЛОоНн -- -М -----Ш- -КМ
ЕЗС її Р ТНЕ, НьО ЕзС ій р"
Ї Ї М - Ї й ЗМ -
ЕС 101 Езс 103 (в) ато
МММ, МНз і)
СМ Мне
М-М -м
ЕЗС. І/ а. РОСІ»з ЕзС ій р. же
М - ---2О- «(Щщ6« т Ї йй "М -
ОМ
ЕзС 102 ЕзС 104
Синтез (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іл)уакрилової кислоти (103)
Загальна процедура 2. Гідроліз естеру (002791) Ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іл)уакрилат (101) (1,1 г, 2,3 ммоля) розчиняли в розчині ТНЕ: НгО (1:1) (11 мл) і ПОН.Н2О (0,29 г, 7,0 ммоля) при 0"С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год.
Реакційну суміш переносили у крижану воду і нейтралізували за допомогою З М розчину НСІ (10 мл), ії екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Ма»5Ох. Органічний шар концентрували за пониженого тиску і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (695 МеОН у СНесіг) з отриманням (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іл)акрилової кислоти (103). Вихід (0,42 г, 4295), "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 13,33 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,59-8,56 (т, 2Н), 8,46 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,07 (5, 2Н), 7,74-7,70 (т, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1Н). І СМ: маса/заряд 429,29 МАНІ, ів - 2,17 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іл)дакриламіду (104)
Загальна процедура 3. Перетворення карбонової кислоти в первинний амід 002801 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл-2-(піридин-3-ілліакрилову кислоту (103) (1 г, 2,3 ммоля) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і охолоджували до 09С. До розчину додавали ізобутилхлорформіат (0,49 г, 3,64 ммоля), М-метилморфолін (0,33 г, 3,26 ммоля).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Реакційну суміш фільтрували і газоподібний аміак пропускали через фільтрат протягом 15 хв. при 0"С. Реакційну суміш переносили у крижану воду і сполуку екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг5О»4. Органічний шар концентрували за пониженого тиску і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з отриманням 0,370 г (Е)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3-іллакриламіду (104). Вихід (0,370 г, 37965), "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав) б 8,99 (в, 1Н), 8,61-8,59 (т, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,09 (в, 2Н),
Зо 7,71-7,69 (т, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,48-7,45 (т, 1Н), 7,23 (5, 1Н). І СМ: маса/заряд 428,30 ІМ--НІ", їв -2,31 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іл)акрилонітрилу (102)
Загальна процедура 4. Перетворення первинного аміду в нітрил
002811 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іллуакриламід (104) (260 мг, 0,60 ммоля) розчиняли в диметилформаміді (5 мл), до якого додавали оксихлорид фосфору (110 мг, 1,21 ммоля) і охолоджували до 02С. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год, переносили у крижану воду та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О., концентрували за пониженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з отриманням (Е)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3-іл)іакрилонітрилу (102). Вихід (0,08 г, 3295), "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав) б 9,04 (в, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,68-8,67 (т, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,13 (5, 2Н), 8,00-7,97 (т, 1Н), 7,55-7,52 (т, 1Н). І! СМ5: маса/заряд 410,0 (МАНІ, і - 2,37 хвилини.
Синтези (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- іл)уакрилонітрилу (105), ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (піридин-4-іл)акрилату (106), (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (піридин-4-іл)акрилової кислоти (107) ї (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол- 1-іл)-2-(піридин-4-іл)іакриламіду (108) 9, У- Сн во. о
У вон з-6 дон на г мату цен у и пи С НИ М мус с ЦИ Й
Ін що РЕ енан СвасО: у а ек ТНЕ; на т зер ох я діожсвно Ной хуй ва в ! щи вд ве 2 | КМ, МА вичоту | М ши: ще см ' екн,
Ноти (й і, о вос бути дій сю
М жй оме Хі рай ва
Ге 6 то 108
Синтез ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(стрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- іл)уакрилату (106) (002821 Ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- іллуакрилат (106) синтезували, використовуючи загальну процедуру 1. Вихід (995), "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) 56 9,13 (5, 1Н), 8,63-8,61 (т, 2Н), 8,54 (5, 1Н), 8,24 (в, 1Н), 8,06 (5, 2Н), 7,34-7,32 (т, 2Н), 5,10-5,06 (т, 1Н), 1,27-1,25 (т, 6Н). | СМ5: маса/заряд 471,5 М.АНІ", ін - 2,73 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- ілуакрилової кислоти (107)
ІО02831 (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- іл)акрилову кислоту (107) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2. Вихід (5295), "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 13,38 (5, 1Н), 9,12-9,08 (т, 1Н), 8,63-8,53 (т, ЗН), 8,25-8,22 (т, 1Н), 8,10-8,06 (т, 2Н), 7,35-7,31 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 429,11 МАНІ, ів - 2,01 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4-
Зо іл)дакриламіду (108) (оО2841 (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- іл)яакриламід (108) синтезували, використовуючи загальну процедуру 3. Вихід (3395), "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 8,95 (5, 1Н), 8,66-8,62 (т, 2Н), 8,24-8,23 (т, 2Н), 8,09 (в, 2Н), 7,63 (5, 1Н), 7,31-7,29 (т, 2Н), 7,18 (5, 1Н). І СМ5: маса/заряд 428,16 (М.АНГ, ів - 2,10 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- іл)яакрилонітрилу (105) (002851 (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-4- іл)акрилонітрил (105) синтезували, використовуючи загальну процедуру 4. Вихід (5895), "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,16 (5, 1Н), 9,04 (в, 1Н), 8,77-8,75 (т, 2Н), 8,61 (в, 2Н), 8,38 (в, 1Н), 7,72- 7,70 (т, 2Н). СМ: маса/заряд 410,1 (М-АНІ", ів - 2,64 хвилини.
Синтез ізопропіл-(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)акрилату (109), (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)акрилонітрилу (110) і (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)яакриламіду (111) 5О0
З 9- З У- З он - Гд-впвь, - М --
М-М ї М- й -
РОЦ(РРН»), діоксан с ба 7 109 ! 8 взс зо зо
Її МММ, МН витоту ше (в)
СМ МН не РОСІ; и о ії Є; М мини гзс й й М ве 110 ве 11
Синтез ізопропіл(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)яакрилату (109) (00286) Ізопропіл(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)акрилат (109) синтезували, використовуючи загальну процедуру 5, яка докладно описана для синтезу (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М,М-диметил-2-(піридин-4- іл)уакриламіду (113). Вихід (5495). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 9,27 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,59 (в, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,22 (5, 2Н), 7,88 (в, 1Н), 5,13-5,01 (т, 1Н), 1,25 (й, У - 6 Гц, 6Н). І СМ5: маса/заряд 477,18 М-АНЕГ., Ів - 2,94 хвилини.
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2-іл)акрилової кислоти (8) о02871 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2-іл)яакрилову кислоту (8) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2 і неочищений продукт використовували на наступній стадії без очистки.
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)акриламіду (111) (оо2881 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2-іл)уакриламід (111) синтезували, використовуючи загальну процедуру 3. Вихід (5595). "ЯН ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав) б 9,26 (в, 1Н), 9,97 (в, 1Н), 8,26-8,22 (т, 4Н), 7,87 (5, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,50 (5, 1Н).
ІЇСМ5: маса/заряд 434,21 ІМАНГ, ів - 2,28 хвилини.
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)яакрилонітрилу (110) 002891 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(тіазол-2- іл)акрилонітрил (110) синтезували, використовуючи загальну процедуру 4. Вихід (3095). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-абв) б 9,36 (в, 1Н), 9,36 (в, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,42 (в, 2Н), 8,35 (в, 1Н), 8,30 (5, 1Н). ЇСМ5: маса/заряд 416,01 (М-ААНІ,, ів: 2,69 хвилини.
Синтез (Є)-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М,М-диметил-2- (піридин-3-іл)акриламіду (112)
Езб (Ф) Х ЕзС (Ф)
М. сі о М ри
УВІ Ше: он А М -і - 5654 - 5- -і
Ез Я | МММ, Мен, ТНЕ Ез й Ї зо 103 хх 112 БК (00290) (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридин-3- іллуакрилову кислоту (103) (0,15 г, 0,35 ммоля) розчиняли в ТНЕ (5 мл) за кімнатної температури.
Реакційну суміш охолоджували до 0"С і краплинами додавали ізобутилхлорформіат (0,067 мл, 0,525 ммоля). Потім додавали 4-метилморфолін (0,04 мл, 0,52 ммоля). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішування протягом 30 хв.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат охолоджували до 0"С. Диметиламін (2 М у ТНЕ, 2 мл) додавали краплинами до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 15 хв, підігрівали до кімнатної температури, переносили у крижану воду та екстрагували етилацетатом (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і концентрували за пониженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-595 МеОН: СНесСіг) з отриманням (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М,М-диметил-2-(піридин-3- іл)акриламіду (112). (Вихід: 0,040 г, 2595). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 8,82 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,56 (5,1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,21 (5, 2Н), 7,80 (4,94 -11,6 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,45-7,42 (т, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,88 (5, ЗН). І СМ5: маса/заряд 456,61 (МАНІ, ів - 2,30 хвилини.
Синтез (Є)-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М,М-диметил-2- (піридин-4-іл)акриламіду (113) па А К М ше шк х ше х мМ Й о мМ Й гу х - ощ але ож вови-0 шо сх де. МММ, Мен, НЕ І Ра(рРя зм, у т 14 77 9 Іа -діоксан'ї з щ
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бром-М,М- диметилакриламіду (9) (002911 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бромакрилову кислоту (7) (0,5 г, 1,16 ммоля) розчиняли в ТНЕ (10 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і крплинами додавали ізобутилхлорформіат (0,22 мл, 1,74 ммоля).
М-метилморфолін (0,19 мл, 1,74 ммоля) далі додавали до реакційної суміші та перемішували протягом 5 хв. Забезбечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури, перемішування протягом 30 хв. і фільтрування. Фільтрат охолоджували до 0"С і диметиламін (2М у ТНЕ, 2 мл) додавали краплинами, і перемішували протягом 15 хв. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури, переносили у крижану воду та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5 і концентрували за пониженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-595 МЕеОН:
СНесіг) з отриманням (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бром-М,М- диметилакриламіду (9). (Вихід: 0,2 г, 3795). "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О ав) б 9,41 (5, 1Н), 8,70 (в, 1Н), 8,57 (5, 2Н), 8,32 (в, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,88 (5, ЗН). | СМ: маса/заряд 457,17 МАНІ, ів - 2,55 хвилини.
Зо Синтез (Є)-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М,М-диметил-2- (піридин-4-іл)акриламіду (113)
Загальна процедура 5. Сполучення Стілле (002921 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бром-М,М- диметилакриламід (9) (0,2 г, 0,437 ммоля) розчиняли в безводному 1,4-діоксані (10 мл) за кімнатної температури і дегазували за допомогою Ма протягом З0 хв. Додавали 4- (трибутилстаніл)піридин (0,19 г, 0,524 ммоля) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,05 г, 0,0437 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 90"С протягом 2 год, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш переносили у крижану воду та екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і концентрували за пониженого тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи (0-590
Меон: сСНегсіг), з отриманням (Е)3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М,М- диметил-2-(піридин-4-іл)яакриламіду (113). (Вихід: 0,05 г, 25965). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,02 (5, 1Н), 8,67 (а, У - 5,6 Гц, 2Н), 8,52 (5, 2Н), 8,33 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,49 (а, 9 - 6 Гу, 2Н), 3,10 (5, ЗН), 2,85 (5, ЗН). СМ5: маса/заряд 456,31 М.--НІ, ів - 2,20 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)акриламіду (114)
ЕзС Ї ЕзС
К) в) сто Кк) 9)
Лету тон Акти МН і Се МММ, МНз, ТНЕ і Се
Ез Х Ез Х 131 ке 114 ке 002931 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)акриламід (114) синтезували, використовуючи загальну процедуру 3. (Вихід: 0,01 г, 3396). /Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв) 5 8,79 (в, 1Н), 8,45 (5, 2Н), 8,28 (в, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 3,84 (5, ЗН). СМ: маса/заряд 431,21 ІМ-АНІ, ін -2,22 хвилини.
Синтез ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5- іл)акрилату (115)
Загальна процедура 6. Сполучення Сузукі - спосіб 2
Є 1. У в г 7 р ни не 79 но -к й з Ло о. й о-В пінні іклами Кор ря чек Се РЕ Раз ки же я Кт ся - сСОюк, ве яв ви дісксан НОЮ (00294) Ізопропіл-(Е)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилат (7) (0,7 г, 1,48 ммоля), піримідин-5-боронову кислоту (0,22 г, 1,77 ммоля) і розчин ацетату калія (0,43 г, 4,4 ммоля) у воді (3,0 мл) додавали в діоксан (15 мл) за кімнатної температури, дегазували і продували за допомогою М»2. Додавали біс(трифенілфосфін)паладію (ІЇ) дихлорид (0,1 г, 0,14 ммоля) і реакційну суміш дегазували і продували, використовуючи М».
Реакційну суміш перемішували при 1007С протягом 12 год, розбавляли водою (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували за пониженого тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи (3090
ЕТОАс у сгексані), з отриманням ізопропіл-(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-2-(піримідин-5-іллакрилату (115) (Вихід: 0,2 г, 2095). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,26 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 8,79 (5, 2Н), 8,68 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,07 (5, 2Н), 5,13-5,07 (т, 1Н), 1,27 (а, У - 6 Гц, 6Н). І СМ5: маса/заряд 472,22 МАНІ, ів -2,73 хвилини.
Синтез ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)акрилату (116) (8) он 5-9
Х о В. -о шо "МІ я м-М ! ке М - вс. ЩО, Й ». Езс ! щ зи? з М РФ(РРЕ 3515С12 -- снеоок,
СЕ 7 діоксан, НО СЕЗ 116 00295) Ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3,5- диметилізоксазол-4-іллакрилат (116) синтезували, використовуючи загальну процедуру 6. (Вихід: 0,2 г, 2095). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,21 (в, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 8,29 (5, ЗН), 5,10-5,07 (т, 1Н), 2,16 (в, ЗН), 1,98 (в, ЗН), 1,27 (й, У - 6 Гц, 6Н). СМ: маса/заряд 489,22 ІМ--НІ, ів - 2,95
Зо хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)акрилової кислоти (117)
Уу-9 но
У й У
ММ - І М-М - вас І,» че пон. но що ЩО: о
М М З М М
ТНЕ, НО
СЕз 116 СЕз 117 002961 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3,5- диметилізоксазол-4-іллакрилову кислоту (117) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2. (Вихід: 0,1 г, 5095). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 13,37 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,29 (5, ЗН), 2,15 (в, ЗН), 1,98 (5, ЗН). СМ: маса/заряд 447,23 МАНІ", ін - 2,46 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3,5- диметилізоксазол-4-іл)лакриламіду (118) но Нам (о) о) - А м-М - сі о м-М -
І ? х 0 І ? х 0
Езо М М --35353535 5 5 5 5 5 525 3-7 6 ЩЕ М М
МММ, ТНЕ, МН
СЕз 117 СЕз л18 002971 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3,5- диметилізоксазол-4-іляуакриламід (118) синтезували, використовуючи загальну процедуру 3. (Вихід: 0,015 г, 1595). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,09 (в, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 8,30 (в, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,37 (в, 1Н) 2,33 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН). І СМ5: маса/заряд 490,27 М--45Г, їн - 2,37 хвилини.
Синтез ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5- фторпіридин-3-іл)акрилату (119) х Є но МО м ож що он и
НА | ДТ, В | яю вв БИ ов -к не й й : с не Я
ЖЕО лик ж У шт ря ди шен ех и Мк пон іп ий Ше СЕ -
Ї т вена С Є кт | СНО СОК, я
ЕЕ зюкеан, НО їв, пе 00298) Ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5- фторпіридин-3-іл)акрилат (119) синтезували, використовуючи загальну процедуру 6. (Вихід: 0,2 г, 1996). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 9,21 (в, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,07 (в, 2Н), 7,83-7,80 (т, 1Н) 5,10-5,07 (т, 1Н), 1,27 (а, У - 6 Гц, 6Н). ГСМ5: маса/заряд 489,32 |МАНЕ., ів - 2,91 хвилини.
Синтез ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6- метоксипіридин-З3-іл)іакрилату (120)
у: у: о о
АГ но -М / дж ши ж ж
Ес | Є по ше ох
РІ(РРА 5)5С13 о сн.соОК, 7
Ез 7 діоксан. НО СР. 120 00299) Ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6- метоксипіридин-3-іл)акрилат (120) синтезували, використовуючи загальну процедуру 6. (Вихід: 0,14 г, 2096). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,12 (в, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,14 (в, 2Н), 8,07 (5, 1Н), 7,62 (ад, 91, 92 - 2,4 Гц, 1Н), 6,687 (а, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 5,09-5,06 (т, 1Н). 3,89 (5, ЗН), 1,27 (а, у - 6 Гц, 6Н). СМ5: маса/заряд 501,33 (М.--НІ", ів - 3,06 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-метоксипіридин-3- іл)дакрилової кислоти (121) у» і о он м-щ и | м и
ЕзС І - ч- ЦОН.НО вс | б це о- ТНЕ/Н о-
Сгз 4120 СРз 421
ІООЗООІ (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(б-метоксипіридин-3- іл)яакрилову кислоту (121) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2. (Вихід: 0,1 г, 7196). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 13,25 (в, 1Н), 9,09 (в, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,14 (5, 2Н), 8,06 (в, 1Н), 7,60 (ай, 91, уд» - 2,4 Гц, 1Н), 6,86 (ад, 91, уд» - 0,8 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН). І СМ5: маса/заряд 459,21 ІМ.АНЕ., Ів - 2,53 хвилини.
Синтез ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(фуран-3- іл)акрилату (122) у: щі 5) - но
І ше во ее чо Ве "Й Он Мм- щох
БзС щи - ше | ? за
Ра(РєРА З. снщКоОК,
Ра 7 діоксан, НгО Ез 122
ІООЗО1| Ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(фуран-3- іл)акрилат (122) синтезували, використовуючи загальну процедуру 6. (Вихід: 0,2 г, 2195). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,93 (5, 1Н), 8,42 (5, 2Н), 8,26 (й, 9 - 10 Гу, 2Н), 7,86 (в, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 6,41 (аа, оч, 9У2 2 0,8 Гц, 1Н), 5,10-5,07 (т, 1Н), 1,30 (4,9 - 6 Гу, 6Н).
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5- іл)уакрилової кислоти (123)
і) но
ЕзС ЕзС й Мік у о . з Мом о / А ПОН. Но / В. шк ТНЕ,НьО шк
Ез м; ОМ Ез 123.
І0ОЗО2 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5- іл)яакрилову кислоту (123) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2. (Вихід: 0,15 г, 1995). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 13,52 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,77 (в, 2Н), 8,69 (в, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,07 (5, 2Н). СМ: маса/заряд 430,0 (М--НІ", і - 2,21 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5- іл)акриламіду (124) де, о) НОМ
ЕзС ЕзС мік о ато мік у о / / - їй --3-3Ш37 - ХХ щу МММ, ТНЕ, МНз ща
Ез 123 Ез 134 М
І0ОЗОЗІ (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5- іл)акриламід (124) синтезували, використовуючи загальну процедуру З (вихід: 0,03 г, 3095). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,21 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,73 (5, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,06 (5, 2Н), 7,65 (в, 1Н), 7,40 (5, 1Н). СМ: маса/заряд 429,13 МАНІ, ів - 2,14 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5-фторпіридин-3- іл)акрилової кислоти (125) у-о но (6) (е,;
М- ух | М- /х вас | й ПОННО вс | й о
Е ТНЕ/ НО Е і Ез 119 Ез 125
І0ОЗО41 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5-фторпіридин-3- іллуакрилову кислоту (125) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2 (вихід: 0,07 г, 6495). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О дв) 6 13,46 (5, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,35 (І, У - 3,5 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,07 (в, 2Н), 7,81-7,77 (т, 1Н). ЇСМ5: маса/заряд 447,3 (МАНЕ., ів - 2,43 хвилини.
Синтез 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5-фторпіридин-3- іл)дакриламіду (126) у-о ном (в) р і) ми с г но НД ве ОЙ Й -- я во А
Е МММ, ТНЕ, МНз Е
Ез 125 Ез 126
І0ООЗО5І (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5-фторпіридин-3- іл)акриламід (126) синтезували, використовуючи загальну процедуру З (вихід: 0,04 г, 6695). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О дв) 5 9,08 (в, 1Н), 8,60 (49, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,43 (ї, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,08 (5, 2Н), 7,78-7,74 (т, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,24 (5, 1Н). І СМ5: маса/заряд 446,3
ІМ--НГІ, ів -2,32 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-метоксипіридин-3- іл)акриламіду (127) (о); (в) он У-МНо т--- (в) --
Її / або її у й шт
ЕзС М М вс ки м- о- о-
МММ, ТНЕ, МНз
СЕЗ 121 СЕз 127
І0ООЗОбЇ (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(б-метоксипіридин-3- іл)яакриламід (127) синтезували, використовуючи загальну процедуру З (вихід: 0,05 г, 3695). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,97 (5, 1Н), 8,23 (а, У - 10 Гц, 2Н), 8,16 (5, 2Н), 8,04 (а, У - 0,8 Гц, 1Н), 7,57 (да, 91-24 Гц, 9» - 2,4 Гц, 2Н), 7,17 (5, 1Н), 6,88 (й, 7 - 8 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН). І СМ5: маса/заряд 458,36 МАНІ". ів - 2,44 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(фуран-З-іллуакрилової кислоти (128) у-9 но - -е
М-М - ММ тп е) ІОН. в) вс І ? хх пон. но вас І ? х
ТНЕ/ НО 122 128
СЕЗ СЕз 003071 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(фуран-З3-іллуакрилову кислоту (128) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2 (вихід: 0,11 г, 8195). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 13,31 (в, 1Н), 8,91 (в, 1Н), 8,42 (5, 2Н), 8,27 (0,9 - 3,2 Гц, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 6,40 (5, 1Н). І СМ: маса/заряд 416,25 |М-НІ, ів - 2,57 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(фуран-3- іл)яакриламіду (129) но НьЬМ о ї ів) 0 3- сі г ш--
ЕС ій жи ЕС ій бл з М МММ, ТНЕ, МН з М
СЕз 128 СЕЗ 129
І0ОЗОВ81І (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(фуран-3- іл)акриламід (129) синтезували, використовуючи загальну процедуру З (вихід: 0,05 г, 5096). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,77 (5, 1Н), 8,43 (5, 2Н), 8,27 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н). 6,29 (5, 1Н).
Синтез ізопропіл( Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1-метил-1 Н- піразол-4-іллуакрилату (130)
о ха д- о -й о ев й й пух 0 -щбуея ОВ / в вВе. ї ММ
ЕВ їй НН и
Ко в Жиит ке | З в ий с - ще РЕРЕН:Ь. дюкеан Є. Я Щ ЩІ ні | Себо БО ТЕ 00309) Ізопропіл-(Е)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)акрилат (130) синтезували, використовуючи загальну процедуру 1 (вихід: 0,32 г, 1395). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б 8,96 (в, 1Н), 8,43 (5, 2Н), 8,29 (в, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 5,10-5,07 (т, 1Н), 3,86 (в, ЗН), 1,31-1,24 (т, 6Н). !СМ5: маса/заряд 474,37
ІМ-ААНЕ, їв - 2,86 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1-метил-1Н-піразол- 4-ілуакрилової кислоти (131) у- но ще 5
ММ - ММ - вс ІЙ «5 мі. поннОо що І Кк
М М З М М
ТНЕ, НЬО
СЕз 130 СЕЗ 131 003101 (ЄЕ)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іллуакрилову кислоту (131) синтезували, використовуючи загальну процедуру 2 (вихід: 0,08 мг, 8895). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 13,25 (в, 1Н), 8,93 (в, 1Н), 8,43 (в, 2Н), 8,28 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 3,86 (5, ЗН). СМ5: маса/заряд 432,29 |М--НІ", ін -2,32 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5-фторпіридин-3- іл)акриламіду (132)
В ав ша Я к й і дл. і ! Езб мк ре в ж | й Важ КЕ ннлкоко пек во Снясь о вЕ- нн шк ОК Я тео ш- С м ох
СК Ску . о тс МН» те он Ку М Мн, ій прин Вк М кришки жк Міри ДЖо яитет ! Ж. Би р ін С ших й й о но а в п І о си НА М нан иа в т- мм МНУОТНЕ ей ще Гадерієья я в їх я шаксвн. НІ 5 й 00311) Синтез ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,3- дибромпропаноату (12). (24)-ізопропіл3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)яакрилат (11) (100 г, 254,4 ммоля) розчиняли в дихлорметані (500 мл) за кімнатної температури. Бром (80 г, 500 ммолей) додавали краплинами протягом 40 хв. при 0"с.
Запезбечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та перемішування протягом б год. Реакційну суміш переносили у крижану воду та екстрагували за допомогою
СНеаСіг (500 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бісульфіту натрію (500 мл), а потім сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5ої і концентрували за пониженого тиску з отриманням ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)- 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,3-дибромпропаноату (12), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (130 г, вихід 9395). | СМ5: маса/заряд 554,09 МАНІ", їв - 1,95 хв.
00312) Синтез (2)-ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилату (13). Ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(стрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,3- дибромпропаноат (12) (120 г, 217 ммоля) розчиняли в тетрагідрофурані (350 мл) та охолоджували до 09С. Додавали триєетиламін (44 г, 434 ммоля) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли водою (120 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували за пониженого тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою перекристалізації з 8956 ЕЮАс в петролейному етері з отриманням (7)-ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилату (13) у вигляді білої твердої речовини (90 г, вихід 8895). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) 6 9,46 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,56 (5, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 5,13-5,07 (т, 1Н), 1,33 (а, У - 6 Гц, 6Н).
ІЇСМ5: маса/заряд 472,0 (М.-АНЕГ, ів - 2,10 хвилини.
Ї00ОЗ13)| Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилової кислоти (14). (7)-ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-2-бромакрилат (13) (40 г, 85 ммолей) розчиняли в тетрагідрофурані (350 мл) і воді (85 мл).
Водний розчин гідроксиду літію (20 мл, 254 ммоля, 12,7 М) додавали краплинами до суміші при 09С. Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 1 год і виливали у воду (100 мл), підкисляли за допомогою НСІ (3 М) до рН - 3, екстрагували етилацетатом (200 мл Х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма250»4, концентрували за пониженого тиску й очищали за допомогою перекристалізації із 2090 ЕАс в петролейному етері з отриманням (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)- 2-бромакрилової кислоти (14) у вигляді білої твердої речовини (27 г, вихід 7595). "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) 5 9,43 (в, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,56 (в, 2Н), 8,91 (5, 1Н). СМ5: маса/заряд 431,9
ІМ-ААНЕ, ів - 1,85 хвилини. 009314) Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакриламіду (15). (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилову кислоту (14) (50 г, 34,9 ммоля) розчиняли в ТНЕ (400 мл) і додавали ізобутилхлорформіат (31,7 г, 224 ммоля), М-метилморфолін (17,8 г, 175,5 ммоля) при 0"С.
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год. Пропускали газоподібний аміак
Зо протягом 40 хв. при 0"С. Реакційну суміш переносили у крижану воду та екстрагували етилацетатом (300 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і концентрували за пониженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою перекристалізації з Е(ОАс з отриманням 42 г (2)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)у-2-бромакриламіду (15). Вихід: 8595. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,40 (5, 1Н), 8,70 (в, 1Н), 8,54 (в, 2Н), 8,29 (в, 1Н), 8,0-7,95 (т, 2Н). 1. СМ5: маса/заряд 429,0 (М--НІ", Ів - 1,78 хвилини. 00315) Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5- фторпіридин-З-іллакриламіду (132). (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)-2-(5-фторпіридин-3-іл)яуакриламід (132) синтезували відповідно до загальної процедури 6.
Вихід: 695. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,08 (5, 1Н), 8,60 (а, 94 - З Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,08 (в, 2Н), 7,76 (а, У - 9 Гц, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,24 (в, 1Н). Ї СМ5: маса/заряд 446,1 ІМ-АНЕГ., ів - 1,70 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридазин-4- іл)яакриламіду (133)
Езе Ме 5 Іще и ва 07
М о ї о пли ша о) ; М Ше: 0-4 ж. пох ше ! с - т зі ш
М Ві РааррОсСь АсОК 0 во
ЕС оксан. НО с 15 дюксан, Ну 133 00316) (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піридазин-4- іл)яакриламід (133) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 295. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,28 (аа, 91 - 5 Гц, 92 - 1 Гц, 1Н), 9,17-9,09 (т, 2Н), 8,40 (в, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,02 (5, 2Н), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,36 (5, 1Н). СМ5: маса/заряд 429,1 ІМАНГЕ, ів - 1,54 хвилини.
Синтез (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-фторпіридин-2- іл)дакриламіду (134)
и. во . г . ок
ЕС Мнь дю м 2 ; М Ми ен ши Ше: о
ЦИ МО о ж : ш-і р.
МеВ Ра(аррОсСь,АсСОК ЕС М
Е . з діоксан, НО же Е 15 134 003171 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-фторпіридин-2- іл)акриламід (134) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 4095. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) 5 9,17 (в, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,32-8,23 (т, 2Н), 8,14-8,00 (т, 2Н), 7,91 (в, 1Н), 7,47- 7,39 (т, 1Н), 7,24-7,17 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 446,1 ІМ.-АНГ, ів - 1,84 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-3- іл)акриламіду (135). вн що І І ин г гас МН
ЕС. МН» С М 2 хи ьУ Моз о
Н й жк Ломтзрто нн - Ж ів Ра(арруСь,АсОК ЕС Її ас 1оксан, НО їх: 15 лпоксан го 135 003181 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-3- іллуакриламід (135) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 1495. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 8,90 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,34 (а, У -4 Гу, 1Н), 8,19 (в, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 7,97-7,88 (т, 1Н), 7,52-7,42 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 446,1 (МАНІ, ів - 1,82 хвилини.
Синтез (Е)-2-(2-амінопіримідин-5-іл)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)яакриламіду (136) м ЕзС Мнь
ЕзС МН ана у м 2 в Йо лм с о іш и м: ад: о п -і р. еВ Ра(аррбСьь, АСОК ес |,
Ез-С . М.
Й 15 діоксан, НО 136. ГТ
Мне 003191 (Е)-2-(2-амінопіримідин-5-іл)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)уакриламід (136). Вихід: 2595. "!Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,01 (в, 1Н), 8,30 (5, 2Н), 8,25 (в, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,07 (в, 2Н), 7,52 (в, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 6,79 (в, 2Н). Ї СМ5: маса/заряд 4441
ІМАНЕ, їв - 1,64 хвилини.
Синтез /(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіримідин-5- іл)дакриламіду (137) вс М- он Ес МН»
Е МН Е 7-8 7 до 7 он лм й: о м Лото -і й -- ооо! ву Ра(аррОСЬ, АсОК ЕС ГГ зо діоксан, НО Ми 15 137 (003201 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіримідин-5- іл)акриламід (137) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 1895. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) 6 9,19 (в, 1Н), 8,75 (5, 2Н), 8,48 (5, 1Н), 8,25 (в, 1Н), 8,09 (в, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н). СМ: маса/заряд 447,1 (М-АНІ", ів - 1,81 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3-фторпіридин-4- іллуакриламіду (138) бо що Е ЕзС Мне шт он
М.. х Он й му ж ті де Е : - в Ра(аррі)Сь, АСОК ЕзС і
Езо що х 15 діоксан, НОЮ 138 М
І0ОЗ211 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(3-фторпіридин-4- іл)яакриламід (138) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 3905.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,78 (в, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,41 (0,9 - 5 Гц, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 8,06 (5, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,43-7,37 (т, 1Н). СМ: маса/заряд 446,0 (М--НІ", ів - 1,69 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-фторпіридин-3- іллуакриламіду (139) Й Й
Кз М й З
З Ми, 1 он их, х йо Е я й М. "Ж , и г "Ре(дррдбсів, АСОК Ра щ вс (арен ия
З 18 дюжкеан; на 435: т
І0оЗ221 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-фторпіридин-3- іллуакриламід (139) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 1595. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б 8,80 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,24 (5, 2Н), 8,19 (49,9 -2 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,98-7,90 (т, 1Н), 7,27-7,19 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 446,1 (МАНІ, ів - 1,84 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-4- іл)яакриламіду (140) гас Мн ее ОН ще Ї х. ? мо и-я ї; У меч мн, иа ни ОВ й пд ові ї еаерросів АСК ЕС С Е з 45 діоксан, НОЮ гу ЗМ
І0ОЗ231 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-4- іл)яакриламід (140) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 2995. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,79 (5, 1Н), 8,36-8,30 (т, 2Н), 8,23 (5, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 7,33 (й, У - 5 Гц, 1Н), 7,17 (5, 1Н). СМ: маса/заряд 446,1|М--НІ", ів - 1,84 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1 2,4-триазол-1-іл)-2-(5-хлорпіридин-3- іл)уакриламіду (141) сі що ЕЗС о
ЕС МН - ; ? (у 7 У Аме мн,
М н с : теуо т -щ -і й
МеВ Ра(арріСь, АСОК ес Ї, зо 16 діоксан., НО 144. СІ Б: 003241 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5-хлорпіридин-3- іл)яакриламід (141) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 3195. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 9,10 (в, 1Н), 8,65 (9,94 -2 Гц, 1Н), 8,40 (4,9 -2 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,08 (5, 2Н), 7,98-91 (т, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н).
І СМ: маса/заряд 462,0 |М.АНГ, ів - 1,76 хв.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1 2,4-триазол-1-іл)-2-(6-хлорпіридин-3- іл)дакриламіду (143)
Ес ГО) г МНЬ - Он !
М й зе й уд й ОУ исмитто 0000 щ- -і й д-р! ово РеоррсьсАсоКО СРС
ЕС . - 15 дюоксан, НО 143
СІ
003251 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(б-хлорпіридин-3- іл)акриламід (143) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 2495. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) 5 9,09 (в, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,30 (9, 9 - 2,0 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,10 (в, 2Н), 7,80- 7,74 (т, 1Н), 7,65-7,55 (т, 2Н), 7,24 (5, 1Н). І СМ: маса/заряд 462,0 М-АНІ, ів - 1,77 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1 2,4-триазол-1-іл)-2-(2-хлорпіридин-3- іл)акриламіду (144). в що | І ши шо с
ЕС МНь М- фон ЕЗС о й М Й хи Рон М
У сли уто 7 ума МН -ооо ев Ра(аррбСЬь, АСК че сі зо іоксан, НО зо й 15 діоксан, Но 144 М 003261 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-хлорпіридин-3- іл)акриламід (144) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 495. "Н ЯМР (400
МГц, СОзОр) б 8,89 (в, 1Н), 8,54-8,49 (т, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,17 (5, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 7,88-7,83 (т, 1Н), 7,57-7,52 (т, 1Н). СМ: маса/заряд 462,0 (М--НІ", ів - 1,70 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2,6-дифторпіридин-3- ілуакриламіду (145)
Е ЕзС о
Е.С М- он з Мн» ун ж ро чи іч /4 ї
Ех Доутьито Он о -і Е 11 ж д ев Ра(аррОсь, АсОК Ес Ї гас 15 діоксан, НО 145 Б:
Е
(00327) (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2,6-дифторпіридин-
З-іл)акриламід (145) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 595. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) 5 8,80 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,12 (в, 2Н), 7,95-7,86 (т, 2Н), 7,01 (да, - 8 Гц, уг-2
Гц, 1Н). СМ: маса/заряд 464,0 |М.АНГ,, ів - 1,74 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-фенілакриламіду (146)
Ес Мнь ОО Ес о
ЕХ Метро Он -м хо Мнь ши ів Ра(іррОСь, АСОК -і
ЕС я ут ек Н (9) Ес 15 діоксан. Но 146
І0ОЗ281 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-фенілакриламід (146) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 3295. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,24 (5, 2Н), 8,11 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,49-7,40 (т, ЗН), 7,30-7,21 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 427,1 МАНІ", Ів - 2,10 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)акриламіду (147) ще вт Езб о
З МН. - он М шк М В тм МН и 7 2 лутуче ож. ОЗ -Ї ве Ра(дррОСІ», АСОК гзо
Езс іоксан, НО ЗМ СЕ діюксан, Н: 147 З
Коо) 003291 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)уакриламід (147) синтезували відповідно до загальної процедури 6.
Вихід: 1195. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,13 (5, 1Н), 8,81 (9, У -5 Гц, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,00 (5, 2Н), 7,88 (в, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,61 (а, - 5 Гц, 1Н), 7,25 (з, 1Н). СМ5: маса/заряд 496,0 М.АНІ", їв - 1,79 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1 2,4-триазол-1-іл)-2-(5-ціанопіридин-3- іл)яакриламіду (148)
Мо гас о
ЕС - ОН
Мнь (туя Ме мн
Лонтеузо ен що -і А
МеВ РасарруСь, АсОК ЕС |,
Езо ліокса ; се 15 дюксан. НО 148 Мо
І0ОЗЗОЇ (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(5-ціанопіридин-3- іл)акриламід (148) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 2095."Н ЯМР (400
МГц, ОМ5О-абв) б 9,14 (в, 1Н), 9,06 (94,9 -2 Гц, 1Н), 8,75(4,9 -2 Гц, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,37-8,32 (т, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,03 (5, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н).
ІЇСМ5: маса/заряд 453,1 ІМ.-АНГ, ів - 1,79 хв.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(хінолін-3- іл)акриламіду (149) в що | І ши шк
ЕС го)
ЕС - он -
Мне Ко г Мои м»
Льнтеито М он -ой ме Ве Расаррось, АсОК ЕзС й зо 15 діоксан, НгО 149 Ше:
Ж
003311 (ЄЕ)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(хінолін-3- іл)яакриламід (149) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 8095. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-адв) б 9,09 (в, 1Н), 8,75 (9,9) -2 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,29 (а, У - 2 Гц, 1Н), 8,12-7,97 (т, ЗН), 7,88 (5, 2Н), 7,821, 9 - 7 Гц, 1Н), 7,63 (ї, у - 7 Гц, 2Н), 7,31 (5, 1Н). СМ5: маса/заряд 478,1 ІМ-АНЕ,, ів - 1,64 хвилини.
Синтез (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторбіфеніл-4- іл)яакриламіду (150)
Сн З мн, що бретут» що й
Е ж ІН Су І к щ- ча у; --х
Б Що | о А КУ
Ся їх М. й с Її іі х В и К рі вд ВД ота ФІ во ще Рагдовд сь. АсОК г й діоксан, Н Ев М 15 і50 003321 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторбіфеніл-4- іл)яакриламід (150) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 3095. "Н ЯМР (400
МГу, ОМ50-ав) 5 8,89 (5, 1Н), 8,23-8,18 (т, 4Н), 7,63-7,56 (т, 4Н), 7,54-7,48 (т, 2Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,31-7,25 (т, 1Н), 7,20-7,14 (т, 2Н). І СМ5: маса/заряд 521,1 МАНІ, ів - 2,06 хвилини.
Синтез (Є)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(4-(піридин-3- іл)/уфеніл)лакриламіду (151) що Мн
Е. її Меггя випА, ан мав Щ. Яр о Ї
У ши и я С у бу чер Юрій я й х ді Н . с що Й г в Ме Ви РЕСОТЇ, док щи діокеан, НУ Ко їв 151 7 й
Бош
003331 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(4-(піридин-3- іл)феніл)акриламід (151) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 1195. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 9,19 (5, 1Н), 8,84-8,74 (т, 2Н), 8,52 (5, 1Н), 8,31-8,26 (т, ЗН), 8,07-7,95 (т,
АН), 7,59 (а, У - 8 Гц, 2Н). І СМ5: маса/заряд 504,1 МАНІ, ів - 1,55 хвилини.
Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1Н-індазол-б- іл)уакриламіду (152)
Гі
КЕ. .
Бе Мн. ве ар вс Нам м | ї 7 -щ- Ви ЗА 0 ойе бу йо Я пт ЮДИ сеї Ві й дя ше ме дев
Е. Ра(аррасіо, АсОК С - ЛИ й га і ; ак лідкеав, НО 152 х й 003341 (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(1Н-індазол-б- іл)яакриламід (152) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 4695. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) 5 8,54 (5, 1Н), 8,20-8,10 (т, ЗН), 8,06 (в, 2Н), 7,85 (й, у) - 8 Гц, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 6,98 (й, У - 8 Гц, 1Н). І СМ: маса/заряд 467,1 (М.АНІ", ів - 1,67 хвилини.
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5- іл)яакриламіду (153) ще Ве гає з а в М оячв НЕ веб ОМ вхо тнЕНо в Ме дов НИМ. МНу ТНЕ й я А Щ 16 Мч і Й є яй кас се і дк й з слеолн В
Ж од сля У Аня ви Ме джен, Райрраєювовсою БО 2
Й БІ-Я діоксвв: НО 3 00335) Синтез (Е)-ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилату (16). Ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2,3- дибромпропаноат (12) (6,2 г, 11,3 ммоля) розчиняли в тетрагідрофурані (40 мл) й охолоджували до 090. Додавали триєтиламін (2,3 г, 22,5 ммоля) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над безводним Ма»5Ої4 і концентрували за пониженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з отриманням (Е)-ізопропіл-3-(3- (3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бромакрилату (16) у вигляді білої твердої речовини (3,1 г, вихід 5995). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,95 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,29 (в, 2Н), 8,09 (в, 1Н), 5,13-5,07 (т, 1Н), 1,26 (а, У - 6 Гц, 6Н). СМ5: маса/заряд 472,0 (МАНІ, ів - 2,02 хвилини.
Ї00З3З6)| Синтез (Е)-3-(-3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилової кислоти (17). (Е)-ізопропіл-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол- 1-іл)-2-бромакрилат (16) (2,36 г, 5 ммолей) розчиняли в тетрагідрофурані (25 мл). Розчин
Зо гідроксиду літію (1,05 г, 25 ммолей) у воді (25 мл) додавали краплинами при 02С. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом З год і виливали у воду (30 мл), підкисляли за допомогою
НОСІ (3М) до рН - 5, екстрагували етилацетатом (200 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5, концентрували за пониженого тиску і очищали за допомогою перекристалізації з 2095 ЕОАс у петролейному етері з отриманням (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бромакрилової кислоти (17) у вигляді білої твердої речовини (1,2 г, вихід 5695). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,98 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,29 (в5, 2Н), 8,00 (5, 1Н). ЇСМ5: маса/заряд 433,0 ІМ-АНІ", ів - 1,81 хвилини.
Ї00337| Синтез (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакриламіду (18). (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакрилову кислоту (17) (0,9 г, 2,1 ммоля) розчиняли в ТНЕ (20 мл) і додавали ізобутилхлорформіат (0,57 г, 4,2 ммоля), М-метилморфолін (0,32 г, 3,1 ммоля) при 0"с.
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год. Пропускали газоподібний аміак протягом 40 хв. при 0"С. Реакційну суміш переносили у крижану воду та екстрагували етилацетатом (20 мл Х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і концентрували за пониженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою перекристалізації з ЕОАс з отриманням 0,8 г (Е)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-бромакриламіду (18). Вихід: 9095. "НН ЯМР (400 МГц, ОМ50-абв) б 8,88 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,29 (5, 2Н), 8,01 (5, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 7,81 (в, 1Н).
ІСМ5: маса/заряд 429,0 (МАНІ, ін - 1,80 хвилини.
Ї0ОЗЗ8І| Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5- іл)лакриламіду (153). Суміш /(Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- бромакриламіду (18) (600 мг, 1,4 ммоля), піримідин-5-ілборонової кислоти (261 мг, 2,1 ммоля), ацетату калію (277 мг, 2,8 ммоля), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію-(ІІ) хлориду (91 мг, 0,11 ммоля) в діоксані (60 мл) і воді (5 мл) нагрівали при 809 протягом 45 хвилин в атмосфері азоту. Суміш виливали в 30 мл води та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма250»4, концентрували за пониженого тиску і очищали за допомогою Ргер-НРІ С з отриманням (2)-3-(3- (3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(піримідин-5-іллуакриламіду (153) (130 мг, вихід 2295). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,22 (5, 1Н), 8,96 (5, ЗН), 8,54 (5, 2Н), 8,91 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н). І СМ5: маса/заряд 429,1 ІМ.-АНГ,, ів - 1,67 хвилини.
Синтез (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-фторпіридин-3- ілуакриламіду (154) Й І
КзЄ У он МО
Е-, як сойка уж М одетиВ Що, Рон І АХ т Що; Й Г зи пенсію бу ситу я ше бооєснн, РО(арод сі». АСОК є й Ме ом, 18 діоксан, НОЮ й 4ка 003391 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(6-фторпіридин-3- іл)яакриламід (154) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 7905. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,70 (в, 1Н), 8,56 (5, 2Н), 8,34 (й, У - З Гц, 1Н), 8,11-8,03 (т, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,11-7,05 (т, 1Н). І СМ5: маса/заряд 446,1 (МАНІ, ів - 1,68 хвилини.
Синтез (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-4- іллуакриламіду (155)
Є З- ОН в яд -и Г нання Су жи в По ЗМмн. 00 Роідропсів АсОК ом уяв, яв діоксан, НО Га 455 й 0) (003401 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-4- іллуакриламід (155) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 3095. "Н ЯМР (400
МГц, СОзОб) 5 8,75 (5, 1Н), 8,57 (5, 2Н), 8,18 (й0,94 - 5 Гц, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,19 (5, 1Н). СМ: маса/заряд 446,1 ІМ-АНІ", ів - 1,79 хвилини.
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(б-хлорпіридин-3- іл)яакриламіду (156) вас ; Ко ше сту ов каб ска и вл я Йон й у Ме ро! ве! ом Реовой ст сок дир Ж з З ! ооо й . вс М ду "Мне 418 діюхсав, НО Мо 456 003411 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(б-хлорпіридин-3- іллуакриламід (156) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 795. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) 5 8,94 (в, 1Н), 8,60 (й, 94 - 2 Гц, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,30 (в, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 8,02- 7,97 (т, 1Н), 7,93 (в, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,65 (й, У - 8 Гц, 1Н). І! СМ5: маса/заряд 462,1 (М.АНГ, ів - 1,82 хвилини.
Синтез (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-3- ілуакриламіду (157) Й Й : Е -
А. М- вч КС К. я.
Є ри аа ря ден рак До ХА щи діт ниж жи х кі ; кої Моя "Мн, РИ(ЯррОсСіз сок пл і обчнц 48 діоксавн. НО Га 157 І ? 003421 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-(2-фторпіридин-3- іл)акриламід (157) синтезували відповідно до загальної процедури 6. Вихід: 2995. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) 5 9,06 (в, 1Н), 8,60 (в, 2Н), 8,38-8,33 (т, 2Н), 8,20-8,11 (т, 1Н), 8,03 (в, 1Н), 7,86- 7,81 (т, 2Н), 7,60-7,51 (т, 1Н). ГСМ5: маса/заряд 446,1 МАНІ", їв - 1,69 хвилини.
Приклад 2. Аналізи 00343) Певні сполуки за даним винаходом тестували в різних аналізах.
Інгібування ядерного експорту - аналіз Кем-СЕР 00344) Інгібування опосередкованого СЕМІ ядерного експорту сполуками за даним винаходом визначали в аналізі КемсЕР. Кем являє собою білок вірусу імунодефіциту людини 1 типу (НІМ-1) ії містить сигнальну послідовність внутрішньоядерного транспорту (МЕ5) у його С- кінцевому домені та сигнальну послідовність внутрішньоядерної локалізації (МІ 5) у його М- кінцевому домені. Ядерний експорт білка Кем залежить від класичного шляху МЕЗ/СЕМІ1 (МеміПе єї аї, 1997, Кай єї аІї, 2003). Накопичення в ядрі та ядерцях спостерігали в клітинах, які обробляли специфічними інгібіторами СЕМІ, такими як І МВ (Каши єї аї, 2003). 00345) У цьому аналізі клітини 0О205-КемОЕР висівали в 384-лункові чорні планшети з прозорим дном напередодні експерименту. Сполуки розводили серійно 1:2, починаючи від 40
МКМ, в окремому 384-лунковому планшеті в ЮМЕМ, а потім додавали до клітин. Перед фіксацією з використанням 3,795 формальдегіду і фарбуванням ядер за допомогою Ноеспв5і 33258 клітини інкубували зі сполукою протягом приблизно 1 години. Вимірювали кількість СЕР в ядрах клітин і визначали значення ІС50 для сполук (Каши єї аї, 2003). Результати цього аналізу показані в таблиці 1.
Ї00346| В окремому експерименті клітини 0205 Кех-СЕР обробляли сполукою 124 (яку серійно розводили 1: 3, починаючи з 10 мкМ) або ОМ5О протягом 4 годин. Через 4 години клітини фіксували параформальдегідом (РЕА) і додадково фарбували барвником для ядер
БАРІ. Використовуючи криві залежності доза-ефект визначили, що ІС5О для сполуки 124 становив 40 нМ в аналізі 0205 Кех-СЕР. Таким чином, сполука 124 повторювала інгібування
Зо СЕМІ, яке спостерігали у разі використання І МВ, і результатом обробки сполукою 124 було внутрішньоядерне накопичення Кех-СЕР.
Аналіз проліферації клітин МТТ
І00347| Аналіз проліферації клітин МТ застосовували для вивчення цитотоксичних властивостей даних сполук. Цей аналіз проводили згідно зі способом, описаним КоснНе
МоїІесшіаг Віоспетісаіє, з незначними модифікаціями. Аналіз грунтується на розщепленні тетразолієвої солі МТТ у присутності реагенту - переносника електронів. Утворену водонерозчинну сіль формазану необхідно солюбілізувати на додатковій стадії. Клітини, вирощені в 9б-лунковому планшеті для культур тканин, інкубували з розчином МТТ протягом приблизно 4 годин. Після цього періоду інкубації утворювався водонерозчинний формазановий барвник. Після солюбілізації формазановий барвник оцінювали кількісно, використовуючи скануючий багатолунковий спектрофотометр (ЕГІЗА-рідер). Виявлений показник поглинання безпосередньо корелював із числом клітин. Клітини вісівали у кількості 5000-10000 клітин у кожній лунці 9б6-лункового планшета в 100 мкл свіжого культурального середовища та залишали на ніч для прикріплювання. Стокові розчини даних сполук розбавляли в 100 мкл клітинного культурального середовища задля отримання восьми концентрацій кожної сполуки, які підлягали тестуванню, що варіювали від 1 нМ до 30 мкМ. Після інкубації протягом приблизно 64-72 год у кожну лунку додавали 20 мкл СеїІТіег 96 Адиеои5 Опе 5оЇІшіоп Кеадепі (Рготеда, 3588) і планшет повертали в інкубатор (37"С; 595 СО2) до отримання для контрольних клітин абсолютної ОО 1,5. Усі оптичні щільності вимірювали при 490 нм за допомогою Мтах Кіпеїїс
Місгоріаїе Кеадег (МоїІесшіаг Ремісе5). У більшості випадків аналіз проводили у двох повторах і результати представляли у вигляді середнього значення відсотка інгібування у відношенні до негативного контролю Ж-5Е. Наступну формулу використовували для розрахунку відсотка інгібування: інгібування (95) - (1--0005/00)) Х 100. 003481) Сполуки тестували стосовно клітин 2138, ММ15 і 313. Лінія клітин 2138 являє собою зрілу лінію клітин В-клітинного госторго лімфобластного лейкозу, отриману від пацієнта з хронічним лімфоцитарним лейкозом. Лінію клітин ММІ5 отримували з периферичної крові людини зі множинною мієломою. Клітини 373 являють собою стандартні клітини-фібробласти; початково їх виділили з тканин ембріона швейцарської миші. 00349) Результати аналізу МТТ наведені в таблиці 1.
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували)
Спол. МТ МТ МТ
СМ
- 3-(3-(3,5-
ММ / М біс(трифторметил)феніл)- 100 | вс Сл 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (піридин-2- без іл)уакрилонітрил о ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5- м біс(трифторметил)феніл)- 101 кс м ? т с А С | тн ом-триазол-1-іл)-2- з Год - (піридин-З-іл)акрилат
СЕЗ
См - (Є)-3-(3-(3,5-
У уж біс(трифторметил)феніл)- 102 гзс ана, с 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (піридин-3-
Фея іл)уакрилонітрил (о) що (Е)-3-(3-(3,5-
ММ біс(трифторметил)феніл)- 103 взс ДРІТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
М - (піридин-3-іл)яакрилова кислота
СЕЗ
(о)
Мне - (Е)-3-(3-(3,5-
МАМ біс(трифторметил)феніл)- їх 104 Езс це ча М А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (піридин-3-іл)уакриламід
СЕЗ см - (Є)-3-(3-(3,5- ну біс(трифторметил)феніл)- 105.) вс Ку Мт 1Н-1,2 4-триазол-1-іл)-2- (піридин-4- фе іл)уакрилонітрил
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували)
Спол. МТ МтТ МтТ о У- - ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-
МАМ біс(трифторметил)феніл)- 106) вс ЩО З Мт М МОЇ ун-та 4-триазол-1-іл)-2-
М М (піридин-4-іл)акрилат
ЕЗС
(о) он (Е)-3-(3-(3,5-
ММ біс(трифторметил)феніл)- 107 вас АФ МТ МТ с МТ | тН-12,4-триазол-1-іл)-2-
М -км (піридин-4-іл)акрилова кислота
СЕЗ
Ге) мно і бісітрифторметилуефеніл)
Щі іс(трифторметил)феніл)- 108 ЕзС ще с А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- (піридин-4-іллуакриламід
СЕЗ о У- -е ізопропіл(7)-3-(3-(3,5-
М- 5 біс(трифторметил)феніл)- 109 | вс Ф; МА Мт Мт МОЇ Ян. а-триазол-1-іл)-2- (тіазол-2-іл)лакрилат
ЕзС см не вітрил) ес "А м іс(трифторметил)феніл)- 110 З ока Мт Мт МО) ЯН 2 4-триазол-1-іл)-2- (тіазол-2-іллуакрилонітрил
СЕЗ
Ге)
Мнь - (2)-3-(3-(3,5-
МАМ З біс(трифторметил)феніл)- /
НОЇ во ох А ми ше ІН-Т 2, а-триазол-1-іл)-2- (тіазол-2-іл)яуакриламід
СЕЗ о и
М (Е)-3-(3-(3,5- п біс(трифторметил)феніл)- 112 вас А тм МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-
М - М,М-диметил-2-(піридин-
З-іл)уакриламід
СЕЗ
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували) о и
М (Е)-3-(3-(3,5-
М біс(трифторметил)феніл)- 113 вс Де; с МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-
М -кі М,М-диметил-2-(піридин- ой 4-іллуакриламід
СЕЗ
(о
Мне (Е)-3-(3-(3,5- мА х- біс(трифторметил)феніл)- 114 взС "2 Кк й МТ А МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
М М (1-метил-1Н-піразол-4- іл)уакрилат
СЕЗ
- у ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-
М-М біс(трифторметил)феніл)- 115 ой РК Мт МО) ЯН 2 4-триазол-1-іл)-2-
М М-/ - - - (піримідин-5-іллуакрилат
СЕЗ у -о ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-
СУ біс(трифторметил)феніл)- 116 М І МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
ЕС ЇЙ -ю ;
М М (3,5-диметилізоксазол-4- с іл)уакрилат
СЕ» но -о0 (Е)-3-(3-(3,5- й біс(трифторметил)феніл)- 117 вас ІЙ» ко МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- м М (3,5-диметилізоксазол-4- іллуакрилова кислота
СЕЗ
НМ
-о0 (Е)-3-(3-(3,5- в біс(трифторметил)феніл)- 118 вас І27» ко 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
М м (3,5-диметилізоксазол-4- іллуакриламід
СЕЗ
5 - (о) ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5- кед біс(трифторметил)феніл)- 119 вс Фо их 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- з М - (5-фторпіридин-3- ой Е іл)акрилат
СЕЗ
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували)
Спол. МТ МтТ МтТ
У-9 о ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5- ве біс(трифторметил)феніл)- 120 | вс 2» З 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
З ; ПИ не У (б-метоксипіридин-3- о іл)уакрилат
СЕЗ
9 он - (Е)-3-(3-(3,5- мМ біс(трифторметил)феніл)- 121 вс 175 КК. МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- й й " о- (б-метоксипіридин-3- іл)яакрилова кислота
СЕЗ
У- и ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-
М-М - біс(трифторметил)феніл)- 122 | кю а ко Мт Мт МО) ЯН 2 4-триазол-1-іл)-2- (фуран-3-іл)акрилат
СЕЗ
Ге
Щ (Е)-3-(3-(3,5-
М- що з біс(трифторметил)феніл)- 123 вс 1 Ф Її МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- з -/ - - - (піримідин-5-іллуакрилова кислота
Ез
Ге)
МН»
А (Е)-3-(3-(3,5- мм и бісс(трифторметил)феніл)-
М
124 | вс а Хе А А А С | тн ом-триазол-1-іл)-2- (піримідин-5-іл)уакриламід
Ез о он о (Е)-3-(3-(3,5- м- ж біс(трифторметил)феніл)- 125 вас І Ф МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- й Р (5-фторпіридин-3- іллуакрилова кислота
Ез (с
МНь о (Е)-3-(3-(3,5- км- з біс(трифторметил)феніл)- 126 вс | Ф ча МТ А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- з є (Б-фторпіридин-3- іллуакриламід
Ез
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували)
Спол. МТ МтТ МтТ о
Мне -- (Е)-3-(3-(3,5- мм біс(трифторметил)феніл)- 127 вес І, ни МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- з оч (б-метоксипіридин-3- іл)акриламід
Ез
Ге) он -- (Е)-3-(3-(3,5-
М- - біс(трифторметил)феніл)- 128 вас | Ф о МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- з (фуран-3-іл)уакрилова кислота
Ез
Ге)
МН» се (Е)-3-(3-(3,5-
М Щ біс(трифторметил)феніл)- о 129 | вс фо муром МОЇ но А-триазол-1-іл)-2- (фуран-3-іллуакриламід
Ез
У- (о) ізопропіл(Е)-3-(3-(3,5-
Ж біс(трифторметил)феніл)- 130 ес їй чи МТ А МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- з М м (1-метил-1Н-піразол-4- іл)уакрилат
СЕЗ о щі (Е)-3-(3-(3,5- мМ У - біс(трифторметил)феніл)- 131 ЕзС Др ЧИТ МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
М М (1-метил-1Н-піразол-4- іллуакрилова кислота
СЕЗ
(о)
Ще (Е)-3-(3-(3,5- м-м уз біс(трифторметил)феніл)- 132 ЩО 7 А А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
ЕзС ри .
М (Б-фторпіридин-3- й іл)уакриламід
Ез о мно - (Е)-3-(3-(3,5-
М- біс(трифторметил)феніл)- /Х 133.) вс жа Мт А А ОЇ Зно а-триазол-1-іл)-2- (піридазин-4-іл)уакриламід
Ез
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували)
Ге)
Ме (Е)-3-(3-(3,5- м-М У м біс(трифторметил)феніл)- 134 ЕЗС. ЩІ / ук МТ А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
Год - (б-фторпіридин-2- іллуакриламід
Езі о
Шк (Е)-3-(3-(3,5-
М- Що біс(трифторметил)феніл)- 135 ЕзС І! д Ж МТ А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- - (2-фторпіридин-3- од іллуакриламід
Ез о
МН (Е)-2-(2-амінопіримідин-5- ки іл)-3-(3-(3,5- 136 | вс І! д Ж А біс(трифторметил)феніл)- - 1Н-1,2,4-триазол-1-
Іо МН» іл)акриламід
Езі о
МНь (Е)-3-(3-(3,5- мА що біс(трифторметил)феніл)- 137 ЕЗС ЩО) / м А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
МоОм- (2-фторпіримідин-5- й іл)акриламід
Ез о шк (Е)-3-(3-(3,5- м-М що біс(трифторметил)феніл)- 138 ЕзС ЩІ / А А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
М -кМ (З3-фторпіридин-4- од іллуакриламід
Ез о
Мне (Е)-3-(3-(3,5-
М- Що біс(трифторметил)феніл)- 139 ЕзС І! д Ж МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- - (6-фторпіридин-3- од Е іл)акриламід
Ез
Го)
МНь (Е)-3-(3-(3,5- м-М що біс(трифторметил)феніл)- 140 | вс ил. А А А 1Н-1,2,А-триазол-1-іл)-2-
М -М (2-фторпіридин-4-
Я іллуакриламід
Езі
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували)
Спол. МТ МтТ МтТ
Го)
МН; (Е)-3-(3-(3,5- мМ що біс(трифторметил)феніл)- 141 | вс ІА У с А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
Мо М- (Б-хлорпіридин-3- іллуакриламід
Езі о
МН» (Е)-3-(3-(3,5-
М- Що біс(трифторметил)феніл)- 143 ЕзС І! д Ж А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- -- (б-хлорпіридин-3- і іл)акриламід
Ез о й (Е)-3-(3-(3,5- мМ біс(трифторметил)феніл)- 144 ЕзС І! д Ж МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- - (2-хлорпіридин-3- іллуакриламід
Ез о
Шк (Е)-3-(3-(3,5-
М-М Що « біс(трифторметил)феніл)- 145 ЕС ІА Фк Мт А 1Н-1,2,А-триазол-1-іл)-2-
М - (2,6-дифторпіридин-3- й іл)акриламід
Ез о мно - (Е)-3-(3-(3,5-
М- біс(трифторметил)феніл)- 146 | во ще Мт 1-12 А-триазол-1-іл)-2- фенілакриламід
Ез о
МН» (Е)-3-(3-(3,5- - біс(трифторметил)феніл)- -М - - -1-ілу-2- 147 вс М Х І СЕ А А 1н-1,2,4 м іл)-2
М -М й (трифторметил)піридин-
Е 4-іллуакриламід
З
Ге
Мне (Е)-3-(3-(3,5-
М- Що біс(трифторметил)феніл)- 148 | вс І Ф / У см А А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- - (5-ціанопіридин-3- іллуакриламід
Ез
Таблиця 1.
Результати аналізів ілюстративних сполук (А - «100 нм; В - 100 нМ до «5 мкМ; С - від 5 мкМ до 30 мкМ; О - »30 мкМ; МТ - не тестували) о
МН» - (Е)-3-(3-(3,5-
М-М біс(трифторметил)феніл)- 149 | вс | г А А А 1Н-1,2 4-триазол-1-іл)-2- (хінолін-3-іллуакриламід
Ез (с
МН (Е)-3-(3-(3,5- к- що біс(трифторметил)феніл)- 150 | вс ій , Е Мт с с 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
Год (2-фторбіфеніл-4- іллуакриламід я а, о
Мне (Е)-3-(3-(3,5- к-М що біс(трифторметил)феніл)- 151 ЕЗС ЩІ МТ (0; 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
М (4-(піридин-3- за /Х іл)/феніл)акриламід
Ез - о
МН (Е)-3-(3-(3,5-
М- що біс(трифторметил)феніл)- 152 ЕзС ! Ф МН МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
Ай (1Н-індазол-6- од іллуакриламід
Ез взС 2 (7)-3-(3-(3,5-
М. «7 біс(трифторметил)феніл)- 153 ів ух Мт А 1Н-1,2 4-триазол-1-іл)-2-
Ез МО осн, (піримідин-5-іл)яакриламід щи о (дБ
Ї біс(трифторметил)феніл)- 154 ве МТ МТ МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- мен! о МН (6-фторпіридин-3-
Ез ? іл)акриламід (2)-3-(3-(5,5- за й; біс(трифторметил)феніл)- 155 Лоти А А А 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-
Е ні о мно (2-фторпіридин-4-
З іл)яакриламід що сі (2)-3-(3-(5,5- з я біс(трифторметил)феніл)- 156 пед 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- мені о МН (б-хлорпіридин-3-
Ез й іл)лакриламід
ЩА «и (0288435 біс(трифторметил)феніл)- 157 сани МТ 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2- -і он (2-фторпіридин-3- з 2 іл)акриламід
ЇООЗ50| Сполуку 124 додатково тестували в аналізі МТТ стосовно панелі обраних ліній клітин солідного раку і гемобластозів, і ліній нормальних клітин. Якщо коротко, вищеперелічені різні лінії клітин висівали з різною щільністю в день 1. Через 24 години росту клітини обробляли змінюваними дозами (розведення 1:3, починаючи з 10 мкМ) сполуки 124 у двох повторностях.
Клітини і сполуку 124 інкубували в термостаті при 37"С протягом 72 годин. У кожну лунку додавали Сеї!Ї Тег АОцеоиз Опе і планшети зчитували в планшет-рідері при ОО 495.
Ї0ООЗ51| Лінії клітин гемобластозів, що підлягали тестуванню, включали МОЇ Т-4, 727-138,
ТНРІ, МО7Е, ОСІАМІ-5, АМІ-193, Юацаї, Тоієдо, ТЕ-1, Рагаде, Ріїєйег, МУ-4-11, МІМО,
НЕГС.92.1.7, КО-1, ВІ-2, ММІВ, Н5-5иМйап, ВІ, 0-937, ОВ, ВІ -40, 0О-266 і АМВІ -6. Лінії клітин солідного раку, що підлягали тестуванню, включали РАТИ-8902, 5К-СО-1, МСІ-Н2170, РІ -45,
МСІ-НІТ650, ТЕК-1, МСІ-Н52О, АКО, 0118 Ма, Неї а, НиССтТ-1, САРАМ-1, МСІ-Н889, МСІ-НІ187,
І 3.6рі, НЕР ЗВ, М5751, МСІ-Н6З, АО-565, 5НОУБУ, Тега-1, 5МУ-620, РОЗ, І 5-180, 5МУ-48,. МОЇІ-
НІ299, Соіюо-205, МСІ-Н2г8, НТ1080, ЗНР-77, М5ТО-211Н, ГоМо, НСТ-15, МОСІ-Н2гОЗО, Саїш-6,
Саїш-3, 5МУ-403, НРАС, МСІ-НІ1563, РАТО-8988Т, РАТО-89885, НРАН-ІЇ, Соіюо-201, МСІ-Н747, 5МУ- 837, НСС-4006, МСІ-НЗ58, НОС-827, РАМО-10.05, 5МУ-948, 5МУ-480, ЗМУ-1417, 01 0-1, БМУ-1116,
МОА-МВ-231, МСІ-Н5ОВ, МОР7, І М-18, МСІ-НВ20, НОС-2935, 5МИ-398,. МОСІ-Н2122, МСІ-Н2г26,
І 5-174Т, НСТ116, МОА-МВ-361, 5МУ-900, МСІ-НІ993, НСТ116.1, Сб, МНОСО7Н і 5КОМЗ. Лінії нормальних клітин, що підлягали тестуванню, включали ІМК-90 ї 3Т3. Результати додаткового тестування сполуки 124 наведені в таблиці 2.
Таблиця 2 овМмтт 7777777 17771717171717170006, | БМ ЛІ6МТТ | 0411 о невиапмтт | 77//0006 | РАТШ-8902МТТ | -:(ХК 041 С катмтт 7/1 777777111009 | вкКоМмтт | 7777045 щЩ 0 Ліняяклітино | Сполукаїг4(мкМЇ | 77777771!
МсеніІвяМтТ Її 7777777053......Й. ЇЇ омМсгМмтт 7 Ї7777771171068 ЇЇ бомоМТТ ЇЇ 7777777171068 ЇЇ рим 7 Ї77777711710681Ї1111111111111111111Ї11 оМсснгігамМтт ЇЇ 7777777084 ЇЇ омсснбовМмтт ЇЇ 77777086. Ї 77777711 вм МІТ 7 Ї77777717091 ЇЇ вм МТТ ЇЇ 777777717097. Її 77771111
ОРАМСЯЛОО5МТТ ЇЇ 77770997... Ї 77777171
Мутаційний аналіз Су 528 00352) Клітини 0205 (остеосаркоми), що стабільно експресують СЕР-мічений НІМ-Нем, який злитий із САМР-залежним інгібітором протеїнкінази (РКІ), що несе сигнальну послідовність ядерного експорту (Кем-СЕР), тимчасово протягом 36 годин трансфікували конструкціями, які експресують СКЕМІ дикого типу або мутантний СЕМ1-Су5з5285ег. За оцінками ефективність тимчасової трансфекції в експерименті становила 5095. Коли Кех-СЕР і СКМІ дикого типу спільно експресувались в клітинах і клітини обробляли 30 мкМ сполуки 124 протягом 4 годин,
Вех-СЕР локалізувався в ядрі клітини та ядерці клітини. Однак за спільної експресії Кем-ОБЕР і мутантного СЕКМ-Суб55285ег в клітинах, обробка клітин 30 мкМ сполуки 124 не індукувала внутрішньоядерну локалізацію Кем-ЗЕР. Обробку 30 мкМ сполуки 124 вибрали задля забезпечення максимальної експозиції трансфікованих клітин до лікарського препарату. Ці результати демонструють важливість Су5528 для інгібування СЕКМІ у разі застосування сполуки 124.
Аналіз з вимиванням
Ї00ОЗ353)| Клітини 0205, які стабільно експресували мічений флуоресцентним білком НІМ-Нем, який злитий із САМР-залежним інгібітором протеїнкінази (РКІ), що несе сигнальну послідовність ядерного експорту (Кех-ОЕР), використовували для оцінки рівня інгібування СКМІ і кінцевого показника ІСво для сполуки 124 з вимиванням або без вимивання сполуки після обробки. Три 96- лункових планшети з клітинами 0205 Кеу-СШЕР обробляли сполукою 124 (кяку серійно розводили 1:3, починаючи з 10 мкм) або ОМ5О протягом 4 годин. Через чотири години клітини в одному з планшетів фіксували за допомогою РЕА (без вимивання, умова А). Середовища видаляли із двох інших планшетів, і клітини двічі промивали свіжими середовищами, а потім інкубували в середовищах, що не містять сполуку 124. Клітини у другому планшеті фіксували за допомогою РЕА після 4 годинного вимивання (4 год вимивання, умова В), а клітини у третьому планшеті фіксували за допомогою РЕА через 24 години вимивання (24 год вимивання, умова С).
Клітини додатково фарбували барвником для ядер САРІ. Визначали показники ІСзо для сполуки 124 при умові А, умові В та умові С, які наведені в таблиці 3. У таблиці З показано, що сполука 124 як і раніше зберігає свою високу ефективність після 4 годин вимивання, і вона знижується
Зо тільки в 6 разів після 24 годин вимивання. Ці результати підтверджують, що сполука 124 ковалентно зв'язується з ХРО.
Таблиця З відсутність вимивання 4 год вимивання 24 год вимивання
Аналіз локалізації білків, що транспортуються за допомогою ХРОЇ1
Ї00354| Клітини 0205 обробляли за допомогою 500 нМ сполуки 124 протягом 4-24 годин і фіксували або за допомогою 10095 крижаного метанолу (МеоН) з подальшою пермеабілізацією/блокуванням за допомогою 0,195 Тмееп 20, 0,3 М гліцину і 195 ВЗА в РВ5, або фіксували за допомогою РЕА (395 параформальдегіду та 295 сахарози в РВ5) з подальшою пермеабілізацією/блокуванням за допомогою 0,195 Тгйоп-Х100 і 195 В5А в РВ5. Фіксовані клітини аналізували за допомогою імунофлуоресценції (ІБ) відносно внутрішньоядерної локалізації білків, що транспортуються за допомогою ХРО: р53, ІкВ, Рохо1А, РРІА, ра1 і р27.
Ядра фарбували за допомогою САРІ. Зображення отримували за 20Х збільшення. Зображення клітин, оброблених сполукою 124, продемонстрували підвищення накопичення або абсолютне внутрішньоядерне накопичення білків, що транспортуються за допомогою ХРО.
Аналіз деградації ХРО1
ЇООЗ55| Клітини НТ1080 (фібросаркоми) обробляли сполукою 124 за п'яти різних концентрацій протягом 24 годин. Вестерн-блот аналіз лізатів клітин, отриманих з оброблених клітин, застосовували задля визначення експресії білка ХРО1. У якості контролю нанесення використовували бета-актин. На фіг. 1 представлено зображення результату вестерн-блот аналізу, і демонструється, що сполука 124 викликає дозозалежну деградацію ХРО.
Приклад 3. Мишача модель ревматоїдного артриту, індукованого антитілом до колагену (САІА) 00356) Здійснювали оцінку сполуки 124 з використанням мишачої моделі ревматоїдного артриту, індукованого антитілом до колагену. Більш конкретно, двадцять чотири (24) миші чоловічої статі Ваї/Ір/с віком від б до 7 тижнів випадковим чином розподіляли між З групами, які отримуватимуть наповнювач, сполуку 124 у кількості 20 мг/кг або сполуку 124 у кількості 40 мг/кг. У 0 день проведення дослідження (початок дослідження) всім мишам внутрішньовенно вводили 4 мг суміші антитіл АгіпгйомМАБТМ (МО Віозсіепсе5 Мо 51306001), а потім на З день проведення дослідження інтраперитонеально вводили ГРЗ (50 мкг/миша). Обробку мишей починали на 6 день, коли середні значення клінічних показників у балах досягали 2. Обробку
Зо сполукою 124 проводили пероральним шляхом (РО), двічі на тиждень (понеділками та середами) до 17 дня.
І00357| Тварин перевіряли на наявність ознак артриту на всіх лапах у 0 день проведення експерименту (передня ліва і права лапи, задня ліва і права лапи). Ознаки артриту в 0 день представляли базовий рівень для клінічних параметрів артриту в балах. Артритні реакції оцінювали щодня з З дня до 8 дня, і в дні 10, 12, 15 і 18 (завершення проведення дослідження).
Артритні реакції відзначали для кожної лапи відповідно до 0-4 бальної шкали в порядку зростання тяжкості, що показано в таблиці 4.
Таблиця 4.
Клінічний показник артриту Відсутістьреакці, нормальний 10
Помірне, але чітке почервоніння і припухання гомілковостопного суглоба/зап'ястя, або помітне почервоніння і припухання, 4 обмежені окремими пальцями, незалежно від кількості уражених пальців гомілковостопного суглоба/зап'ястя 00358) Дані клінічних ознак представлені у вигляді середніх значень х 5ЕМ (стандартна похибка середнього значення). Групи обробки 2-3 порівнювали з групою 1 наповнювача, використовуючи однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА), доповнений критерієм Тьюкі. р- значення «0,05 вважають як таке, що представляє статистично значущу різницю.
ЇО0О359| На б день дослідження у 8895 тварин, оброблених наповнювачем, проявилися клінічні ознаки артриту. Наприкінці дослідження дана величина знизилася до 7595. Кількість у відсотках тварин, у яких проявилися клінічні ознаки артриту і яких обробляли сполукою 124 в дозі 20 мг/кг, знизилася від 7895 у б день проведення дослідження до 2295 у 18 день проведення дослідження. Кількість у відсотках тварин, у яких проявилися клінічні ознаки артриту і яких обробляли сполукою 124 в дозі 40 мг/кг, знизилася від 8895 у 6 день проведення дослідження до 1395 у 18 день проведення дослідження.
І0ООЗ60ОЇ На фіг. 2 представлено графік середнього клінічного показника в балах для всіх лап в мишачій моделі ревматоїдного артриту САІА залежно від дня проведення дослідження. На фіг. 1 показано, що обробка сполукою 124 знижує клінічні показники артриту в балах у мишей у дослідженні в порівнянні з обробкою наповнювачем. 00361) Наприкінці слід зазначити, що обробка сполукою 124 при 20 мг/кг або 40 мг/кг знижувала число тварин, у яких проявлялося захворювання, а також артритні показники у тварин в даному дослідженні.
Приклад 4. Ксенотрансплантні моделі (00362) Сполуку 124 і сполуку 149 оцінювали в декількох ксенотрансплантатних мишачих моделях.
І00363| Протипухлинну дію сполуки 124 і сполуки 149 оцінювали за допомогою МОА-МВ-468 (рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом) ксенотрансплантатної моделі у мишей СВ-17 5СІЮ. МОА-МВ-468 (АТСС Мо НТВ-102) - клітини аденокарциноми молочної залози - отримали з АТСС. Ці клітини вирощували в середовищі ОМЕМ з високим вмістом глюкози, доповненому 1095 фетальної бичачої сироватки, 195 пеніциліну і стрептоміцину і 2 мМ
І -глутаміну. Клітини пересівали шляхом розведення за співвідношення 1:4. Клітини МОА-МВ-
Зо 468 збирали шляхом трипсинізації та підраховували за допомогою гемоцитометра. Клітини ресуспендували в РВЗ за концентрації 4 х 109 клітин на мл. Клітини поміщали на лід і змішували з однаковим об'ємом Маїгіде! (ВО Віозсіепсе5 СВ-40234). Двадцяти двом мишам (22) СВ-17
ЗСІО підшкірно в лівий бік інокулювали 4 х 107 клітин МОА-МВ-468. Обробку починали, коли пухлини досягали середнього об'єму «100 мм3. Мишей розподілили між трьома (3) групам по вісім (8) мишей для групи з наповнювачем і сім (7) мишей для кожної групи обробки сполукою 124 і сполукою 149 для того, щоб середнє значення об'єму пухлини становило «100 мму у кожній групі. Мишей оброблювали наповнювачем, сполукою 124 або сполукою 149. Сполуку 124 (10 мг/кг) і сполуку 149 (10 мг/кг) вводили перорально (РО) один раз на день, щодня впродовж тижня. Показники маси тварин і стан відзначали щодня, а пухлини вимірювали щопонеділка, щосереди і щоп'ятниці. 00364) На фіг. ЗА представлено графік середнього значення об'єму пухлини в залежності від часу, при цьому графік показує, що середнє значення об'єму пухлини зменшувалось у мишей, що мали ксенотрансплантатні пухлини МОА-МВ-468 і оброблених сполукою 124 або сполукою 149, порівняно з мишами, що мали ксенотрансплантатні пухлини МОА-МВ-468 і оброблені наповнювачем. 00365) В іншому дослідженні вплив сполуки 124 на ріст пухлини тестували за допомогою ксенотрансплантатної моделі лімфоми з клітин мантійної зони 727-138 у мишей СІЮ. Клітини лімфоми з клітин мантійної зони 2-138 (АТСС Мо СКІ -3001) отримували з АТСС. Ці клітини вирощували в середовищі ІМЕМ, доповненому 1095 фетальної бичачої сироватки, 195 пеніциліну і стрептоміцину і 2 мМ І-глутаміну. Клітини пересівали шляхом розведення за співвідношення від 1:5 до 1:10. Клітини 2-138 збирали шляхом центрифугування та підраховували за допомогою гемоцитометра. Клітини ресуспендували в РВЗ5 за концентрації 2 х 108 клітин на мл. Клітини поміщали на лід і змішували з однаковим об'ємом Маїгіде! (ВО
Віозсієпсез СВ-40234). Суміш зберігали на льоду й вводили мишам в лівий бік в об'ємі 0,2 мл, що відповідає 2 х 107 клітин на мишу. Тридцяти двом (32) мишам СВ-17 5СІО підшкірно в лівий бік інокулювали 2 х 107 клітин 272-138. Обробку починали, коли пухлини досягали середнього об'єму 125,2 мм3. Мишей розподіляли між чотирма (4) групами по вісім (8) мишей для того, щоб середнє значення об'єму пухлини в кожній групі варіювало в діапазоні від 106,5 до 138,8 мм3.
Мишей оброблювали наповнювачем, лікарським препаратом відповідно до стандартної терапії/позитивним контролем - лікарським препаратом (циклофосфамідом) або сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг). Сполуку 124 (5 або15 мг/кг) вводили перорально (РО) щодня, починаючи з 1 дня. Показники маси тварин та стану відзначали щодня, а пухлини вимірювали щопонеділка, щосереди і щоп'ятниці. 00366) На фіг. ЗВ представлено графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує, що середнє значення об'єму пухлини зменшувалось у мишей, що мали ксенотрансплантатні пухлини 2-138 і оброблених сполукою 124, порівняно з мишами, що мали ксенотрансплантатні пухлини 2-138 і оброблені наповнювачем. Результати, отримані для дози сполуки 124 в 15 мг/кг, зокрема, вигідно відрізняються у випадку порівняння з результатами, отриманими з використанням циклофосфаміду.
Ї00367| У ще одному дослідженні вплив сполуки 124 на ріст пухлини тестували з
Зо використанням ксенотрансплантатної моделі клітин гепатоцелюлярної карциноми НерзВ у мишей СІЮ. Клітини гепатоцелюлярної карциноми Нер ЗВ (АТОСМо НТВ-8064) отримували з
АТСОСС. Ці клітини вирощували в середовищі ОМЕМ, доповненому 1095 фетальної бичачої сироватки, 195 пеніциліну і стрептоміцину. Клітини пересівали шляхом розведення за співвідношення 1:4. Клітини НерЗзВ збирали шляхом центрифугування та підраховували за допомогою гемоцитометра. Клітини ресуспендували в РВ5 за концентрації 5 х 107 клітин на мл.
Клітини поміщали на лід і змішували з однаковим об'ємом Маїгіде! "м (ВО Віозсіепсе5 СВ-40234).
Суміш зберігали на льоду й вводили мишам в лівий бік в об'ємі 0,2 мл, що відповідає 5 х 106 клітин на мишу. Тридцяти двом (32) мишам 5СІЮ підшкірно в лівий бік інокулювали 5 х 105 клітин "Нер ЗВ. Обробку починали, коли пухлини досягали середнього об'єму в 103,7 мм3 (стандартне відхилення хї 30 мм", діапазон 17-183 мм). Мишей розподіляли між чотирма (4) групами по вісім (8) мишей для того, щоб середнє значення об'єму пухлини в кожній групі варіювало в діапазоні від 95 до 104 мм3. Мишей оброблювали наповнювачем, контрольним лікарським препаратом відповідно до стандартної терапії (доксорубіцином) або сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг). Окрім доксорубіцину (який вводили ІР), всі сполуки вводили перорально.
Сполуку 124 (5 або 15 мг/кг) вводили перорально (РО) щодня. Показники маси тварин та стану відзначали щодня, а пухлини вимірювали щопонеділка, щосереди і щоп'ятниці.
І0ОЗ68) На фіг. ЗС представлено графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує, що середнє значення об'єму пухлини зменшувалось у мишей, що мали ксенотрансплантатні пухлини Нер ЗВ і оброблених сполукою 124, порівняно з мишами, що мали ксенотрансплантатні пухлини Нер ЗВ і оброблені наповнювачем. Результати, отримані для обробки сполукою 124, зокрема, для дози сполуки 124 в 15 мг/кг, вигідно відрізняються у випадку порівняння з результатами, отриманими з використанням доксорубіцину.
Ї00369| У ще одному дослідженні вплив сполуки 124 на ріст пухлини тестували з використанням ксенотрансплантатної моделі клітин колоректальної карциноми СОГО 205 у мишей 5СІЮ. СОГО 205 (ССІ -222) - клітини раку товстої і прямої кишок - отримали з АТСС. Ці клітини вирощували в середовищі КРМІ-1640, доповненому 1095 фетальної бичачої сироватки, 1965 пеніциліну і стрептоміцину. Клітини пересівали шляхом переносу плаваючих клітин в новий флакон і трипсинізували прилипаючі клітини перед пересівом за співвідношення 14. Клітини
СОГО 205 збирали шляхом центрифугування та підраховували за допомогою гемоцитометра. бо Клітини ресуспендували в РВЗ за концентрації 5 х 107 клітин на мл. Клітини поміщали на лід і змішували з однаковим об'ємом Маїгіде! "м (ВО Віозсіепсе5 СВ-40234). Суміш зберігали на льоду й вводили мишам в лівий бік в об'ємі 0,2 мл, що відповідає 5 х 105 клітин на мишу. Тридцяти двом (32) мишам СІЮ підшкірно в лівий бік інокулювали 5 х 105 клітин СОГО 205. Обробку починали, коли пухлини досягали середнього об'єму 103,7 мм" (стандартне відхилення ж 30 мм, діапазон 17-183 мму). Мишей розподіляли між чотирма (4) групами по вісім (8) мишей для того, щоб середнє значення об'єму пухлини в кожній групі варіювало в діапазоні від 95 до 104 мм3. Мишей оброблювали наповнювачем, контрольним лікарським препаратом відповідно до стандартної терапії (5-РО, 5-фторурацил) і сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг). Окрім 5-РШ (який вводили ІР у дні 1 і 3), всі сполуки вводили перорально. Сполуку 124 (5 або 15 мг/кг) вводили перорально (РО) щодня. Показники маси тварин та стану відзначали щодня, а пухлини вимірювали щопонеділка, щосереди і щоп'ятниці. 00370 На фіг. ЗО представлено графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує, що середнє значення об'єму пухлини зменшувалось у мишей, що мали ксенотрансплантатні пухлини СОГО 205 і оброблених сполукою 124, порівняно з мишами, що мали ксенотрансплантатні пухлини СОГО 205 і оброблені наповнювачем.
Результати, отримані для обробки сполукою 124, зокрема, для дози сполуки 124 в 15 мг/кг, вигідно відрізняються у випадку порівняння з результатами, отриманими з використанням 5-ЕИ.
Ї00371| У ще одному дослідженні вплив сполуки 124 на ріст пухлини тестували з використанням ксенотрансплантатної моделі гострого лімфобластного лейкозу МОЇ Т 4 у мишей
ЗСІО. МОЇ Т 4 (СВІ -1582) - клітини гострого лімфобластного лейкозу - отримати з АТСС. Ці клітини вирощували в середовищі КРМІ-1640, доповненому 1095 фетальної бичачої сироватки, 1965 пеніциліну і стрептоміцину. Клітини пересівали шляхом переносу плаваючих клітин в новий флакон і трипсинізували прилипаючі клітини перед пересівом за співвідношення 14. Клітини
МОЇ Т 4 збирали шляхом центрифугування та підраховували за допомогою гемоцитометра.
Клітини ресуспендували в РВЗ за концентрації 5 х 107 клітин на мл. Клітини поміщали на лід і змішували з однаковим об'ємом Маїгіде! "м (ВО Віозсіепсе5 СВ-40234). Суміш зберігали на льоду й вводили мишам в лівий бік в об'ємі 0,2 мл, що відповідає 5 х 105 клітин на мишу. Тридцяти двом (32) мишам СІЮ підшкірно в лівий бік інокулювали 5 х 105 клітин СОГО 205. Обробку починали, коли пухлини досягали середнього об'єму 106,5 мм? (стандартне відхилення ж 33,9
Зо мм, СМ 31,995, діапазон 43-181 мму). Мишей розподіляли за чотирма (4) групами по вісім (8) мишей, в одну групу з 5 мишей і одну групу з чотирьох мишей для того, щоб середнє значення об'єму пухлини в кожній групі варіювало в діапазоні від 102 до 111 мм3. Мишей оброблювали наповнювачем, контрольним лікарським препаратом (доксорубіцином, 5 мг/кг, ІР, 1 і 15 дні) або сполукою 124 (5 мг/кг або 15 мг/кг). Окрім доксорубіцину (який вводили ІР), всі сполуки вводили перорально. Сполуку 124 (5 або 15 мг/кг) вводили перорально (РО) щодня. Показники маси тварин та стану відзначали щодня, а пухлини вимірювали щопонеділка, щосереди і щоп'ятниці. 00372 На фіг. ЗЕ представлено графік середнього значення об'єму пухлини залежно від часу, при цьому графік показує, що середнє значення об'єму пухлини зменшувалось у мишей, що мали ксенотрансплантатні пухлини МОЇТ 4 і оброблених сполукою 124, порівняно з мишами, що мали ксенотрансплантатні пухлини МОЇ Т 4 і оброблені наповнювачем.
Приклад 5. Гліобластома 00373) Клітини (087МОе і 0251М0) відшарували і повторно суспендували при 1х105 клітин/мл. 5000 клітин вносили у планшет типу "висяча крапля" (30 Віотаїйгіх Мо кат. НОР1096) й інкубували протягом 5 днів (3790; 595 СО») з утворенням сфероїдів. Вносили 300 мкл матричного гелю в лунку (Согпіпд Маїйгіде! Мо по кат. 354234; партія Ме 3330622) 24-лункового планшета й інкубували протягом 30 хвилин. Сфероїди видаляли з планшета типу "висяча крапля" і висівали в МАТЕКІСЕЇ М (1 сфероїд на лунку). Сфероїди інкубували протягом 15 хвилин, а потім додавали 460 мкл середовища. Після інкубування сфероїдів протягом ночі 1
МКМ сполуки 124 додавали до кінцевого об'єму 1 мл/лунка. Планшети аналізував в різні точки часу, використовуючи 40Х і 20Х фазово-контрастні мікроскопи, і проводили фотографування сфероїдів.
Ї00374| На фіг. 4 представлені зображення контрольних сфероїдів 87МО і 0251МО і сфероїдів О87МО і 0251МО, оброблених 1 мкМ сполуки 124, при цьому показані впливи обробки за допомогою сполуки 124 на дві лінії клітин гліобластоми. Сфероїди клітин О87МО, оброблені сполукою 124 (1 мкМ), проявляли суттєве зниження клітинного росту в порівнянні з контролем без прояву будь-якого розповсюдження або росту клітин за межами сфери. Тим не менш, в стероїдах 0251, оброблених сполукою 124, крім істотного зменшення клітинного росту в порівнянні з контролем, відзначали зменшення сфероїда в обємі у разі повного придушення будь-якого клітинного росту за межами сфери. У разі використання мікроскопічного аналізу бо спостерігали повне руйнування даних клітин.
ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА
00375) Стопепам УМ апа Маїшйпіз М. 2004. Тне писієаг роге сотрієх: дівєазе аззосіайопе апа Гипсійопаї! соїтеїіайопо ТАЕМО5 Епаостіп Меїаб. 15:34-39. 003761 Раїїпі В еї аІ. 2006. Воїй сагроху-їептіпиз МЕЗ тої апа тшиаїей уріорнап(з) аге списіа! ог арегтапі писіваг ехроп ої писіеворпозтіп ІєиКетіс тшиїапіє іп МРМс- АМІ Віоса. 107:4514-4523.
Ї00377| Саї Х апа Ши Х. 2008. Іппірйоп ої Тйиг-55 рпозрпогуїайоп гевіоге5 р5З писієаг
Іосаїї7айоп апа зепзійй2ез сапсег сеї то ОМА датаде.РМАБ. 105:16958-16963. 00378) Оаєїєтапз 0, Аюпіпа Е, Міїв5оп . 2002 А зупіпеїййс НІМ-1 Нем іппірйог іпіепетппа Умій
Ше САМ'1-тевдіаїей писієаг ехроп. Ргос Маї! Асай бсі ОА 99(22):14440-5.98052-2517.
Ї00З379| ЮОамів УА еї а). 2007. Сопігоїйпу ргоївіп сотраптепгіаїї2айоп Юю омегсоте адізєазе
Рпаптасеці Нев. 24:17-27. 00380) Егецпаї Е, Ми Ї, Рак Е, єї а! 2009 МоїІесшіаг дегептіпапів їТог 5ирсеїІшак Іосаїї2гайоп ої
Ше земеге асшіе гезрігаюгту 5упаготе согопамігиз ореп геадіпд їате ЗБ ргоївїп. У Міо! 83(13):6631-40. (003811) спіауа! А, Но А, Оіа5з М, еї аІ 2009 Тпе гезрігаюгу з5упсуйа! міги5 таїйіх ргоїєїп роззезвев5 а Спт1-теадіаїей писієаг ехрогі теспапізт. / Мігої 83(11):5353-62. 00382) Спозйи СО еї а! 2008 Апаїувзів ої писіеосуїоріазтіс зпийніпа ої МЕ Карра В ргоївїпв іп
Ппитап ІеиКосуїез.Меїтоавз Мої Віої. 457:279-92. 003831) Сиріа М еї а! 2008 Реїіпаї! їаи раїйоіоаду іп питап діайсотав. Сап ) ОрпіНа!тої. 2008
Еер;43(1):53-60. 003841 Нозпіпо! еї а. 2008. Сотбріпей ейесів ої ро3 депе ШТегару апа Іерюотусіп В іп питап езорпадеа! запатоизг сеї сагсіпота. Опсоіоду. 75:113-119.
ЇООЗ851 І аїп 5 евї а). 1999а Ап іппіріюг ої писієаг ехроїпї асіїмаїез Ше р5З гезропзе апа іпдисев
Те Іосаїїгайоп ої НОМ2 апа р5З3 тю ОТА-розіййме писієаг родіє5 аззосіаївй м/п Ше РОЮ» Ехр Сеї!
Вев. 248:457-472.
ІООЗ86) І аїп 5 еї а. 1999р. Асситиіаїіпа асіїме ро5З іп їпе писієизв Бу іппібйіоп ої писієаг ехроп!: а помеї зігаїеду 0 рготоїє Ше р53 Штотг зирргеззог їПшпсійп Ехр Сеї! Ве5. 253:315. 00387) Мипйег РА еї а. 2009 Мисіеаг-суїозоїїс Мапгеропі ої СОММОТ гедшагез МЕ-КарравВ апа
Зо НІЕ-1 асіїмпу. Ттайіс 10(5):514-27. (00388) Мишка 5 2007 Мисієаг Ехрогі Іппірйог5 (МЕЇ5) аз поме! сапсег ІШегаріез ААСА Аппиаї
Мееїіпа. Розієг 5609.
Ї00З89| Миїка 5, Мапду МУ, оп 5, єї аї. 2009. Ідепійісайоп ої писієаг ехроп іппіБйоге мл роїепі апіісапсег асіїміїу іп мімо. Сапсег Вев. 69: 510-7. 00390) МаКапага . еї а. 2009. Абпоптаї ехргевзвіоп ої ТІРЗО апа атевівй писієосуїоріазтіс мапзрогі мїпіп оїїдодепагосуїе ргесигзог сеїїв іп тийіріє зсіеговів У Сіїп Іпмеві. 119:169-181.
І00391| Мо5Ке А еї аіЇ. 2008. Ехргезвіоп ої Ше писієаг ехроп ргоївїп спготозотаї! гедіоп таїіпієпапсе/ехропіп 1/Хрої із а ргодпозвіїс Тасіог іп питап омагіап сапсег. Сапсег. 112:1733-1743. 00392) Роїіага М 45. Маїїт М. 1998 Тне НІМ-1 Нем роївіп Аппи Нем Містгобіо! 52:491-532. 00393) Раміїпзоп 5, Ргуог М, М/гідні Р, дхапо Ю 2009 САМІ -теадіаївєйд писієаг ехроп ої депдие мігиз АМА роїутегазе М55 тоамшіагез іпіепеикКкіп-8 іпдисіоп апа міги5 ргодисіоп. У Віої Спнет 284(23):115589-97.
Ї00394| Запснег У, Манг у, Огагіо М, еї а! 2007 Мисієаг ехроп ої Те питап суютедаїоміги5
Іїедитепі ргоїєїп ррб5 гедиігев сусііп-дерепаепі Кіпазе асіїмйу апа Ше Стт! ехропег. У Міго! 81(21):11730-6.
Ї00395І богокКіп АМ еї аї. 2007. МисіІєосуїоріазтіс ігапзрогі ої ргоївїп5. Віоспетівігу 72:1439- 1457.
ЇООЗ9б)| Тепу Її єї а). 2007. Сто55іпа Ше писієаг епмеіоре: Піегагсніса! геашіайоп ої писіеосуїоріазтіс ігаперої. Зсієпсе 318:1412-1416.
Ї00397| Мап дег Май РУ еї а. 2008. Тне Кагуорнетіп ргоївіпв, Сптті апа Кагуорнетіп Бреїа!ї, аге омегехргеззеай іп сегуіса! сапсег апа аге стйїфсаї ог сапсег сеї! вигуїмаї! апа ргоїїГегайоп. Іпі у Сапс. 124:1829-1840. 003981) УМаієп! МО еї а. 2008 Ехропіп 1 іппібйоп апепиаїев писіваг Тасюг-КарраВ-дерепаеєпі депе ехргезвіоп. З5поскК 29:160-166. 00399) УМПатве Р, Мегнадеп у), ЕПой сх 2008 СНагасієгігайоп ої а САМ1-дерепаепі писієаг ехрогі зідпа! іп Ше С їептіпиб5 ої Пегре5 вітрієх міги5 їуре 1 їедитепі ргоївїп ШІ 47. 9) Міко! 82(21):10946-52.
Ї00400| Мапд МУ 2007 Апіі-їмтог асіїмйу ої поме! писіваг ехроп іппірйоге (МЕЇ5) іп. типПіріе тигіпе ІеиКетіа тодеіз. ААСА Аппиаї! Меевїіпо. Розівг 5597. 60 ЇО0О401| Мао М еї аІ. 2009. Те ехргеззіоп ої САМІ ів авзосіаїєд м/ййп ргодповіб5 іп питап овівозагсота.
Опсої Нер. 21:229-35.
00402) Лттегптап ТІ еї аиІ 2006 Мисієаг ехроп ої гейпоід Х гесеріог аІрпа іп ге5ропзе ї0 іптепПеиКіп-1реїа-тевдіагїеа сеї! відпаїїпд: гоїе5 Тог УМК апа ЗЕН260. У Віої Спет281:15434-15440.
00403) Дані всіх без винятку патентів, патентних заявок і публікацій, згаданих у цьому документі, включені за допомогою посилання в даний документ в їх повному обсязі.
00404) Хоча даний винахід було частково представлено і описано з посиланнями на його ілюстративні варіанти здійснення, спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що різні зміни у формі і подробицях можна зробити в даному документі без відступу від обсягу даного винаходу, охопленого формулою винаходу, яка додається.

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена структурною формулою ІМ х Х М че В М, я М З ук ев ; (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? вибраний з необов'язково заміщеного гетероарилу, що містить від 5 до 15 атомів кільця й необов'язково заміщеного арилу, що містить від 6 до 12 атомів кільця.
2. Сполука за п. 1, де В? являє собою необов'язково заміщений гетероарил, що містить від 5 до 15 атомів кільця.
3. Сполука за п. 2, де В? являє собою необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил із 1, 2 або З гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню та сірки.
4. Сполука за п. 3, де В? являє собою необов'язково заміщений 5-членний гетероарил із 1, 2 або З гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню та сірки.
5. Сполука за п. 4, де В являє собою необов'язково заміщений піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл або оксадіазоліл.
6. Сполука за п. 3, де В? являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарил із 1, 2 або З гетероатомами, незалежно вибраними з групи, що складається з азоту, кисню та сірки.
7. Сполука за п. 6, де В? являє собою необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл, піразиніл, Зо піридазиніл або триазиніл.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де В? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Слалкілу, галоген-Сі--Слалкілу, Сі-Сдалкокси, Сі1- Слтіоалкокси, гідроксилу, аміно, Сі-Сзалкіламіно, Сі-Садіалкіламіно, сульфгідрилу, ціано, Сварилу й гетероарилу, що містить 5 або 6 атомів кільця.
9. Сполука за п. 8, де В? необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, Сі-Слалкілу, -СЕз, аміно і ціано.
10. Сполука за п. 1, представлена будь-якою з наступних структурних формул: п В в Бу З ВН; о щ- Яр Й Ше й Ян му " 5 пи п рія Ну й 5-Х чення ЕчЯ іч ра З тк Ж й вою р з «де : Мох кує й я щоку Ії х! « па: В шк Ж шу ее Ж рШАНИ ОНИ се май дують ія З ЩО во, " ї ! де Еж 5-Х Чун Мак хо - її Ж сх в Ж т дек не з ее г КО й тоди ха - ЕМ С ему Ге: Є З ощі як шої м-ї ех як ХЕ ях шо ЖЖ ще й БЕ сти Ж В т век ат с ни ен з ци М Щи ОС Зоо Кз Хо Шкх «й х ве -кк, гл: со г МК З Вс В сш и У ту М КУ У ст м Є, Ь: ло ОйдН. г: ау ск ; я як му ет, дос, -к о й в А: Гуд, с ГОДИН : с Ж ее УК мм хо во Ох с т М нами бе па х КО і: с С М У В « У су КЗЗ КУ М ше В ОО - Му ви ЗЕ ї ш Уа ке КНУ «Е Х х З, - т я - Я В як Ї КУ ти і й КУ Бе ВН Ні а ІН з- Ж ся як Ж х Ко чех ке щ і Ки Б ка ММ ха руси Мох Я і; З по В З Б Жде дусі Ж в ек ї " Н чек Ко кі Е Чо ша ВУ у в; Ка о я Сгх ка хх - я мий ПИ Тон ВО м: МОН Се Же бо 2 З - ЕІ хк дико чн, г "икх о Й щ-! Я Мк з х. КУ хом ке я ее Бе и ННЯ а Ди не От ди саше ЩІ ка МН ше Я Мен З - и чай Ме ї ОБУ кож х цех у
Я . еВ т сс, Я к-Х З-В ен ких кі кох пий и і ВА йти коро 5 ке Щек ко ЖК ох по КОЖ ж не тре 1 оо Б реч рас х З «а Ух ої У У " я Ук Кі г в, Й Он ко Ве Оу в ДИ НЕ ІК сн ШУ Х шк ше ре с в т їж я ЗМ-Мн, о ке, рові У маш Же Вк М сте 5-Ж рн, же М и ен ее " КУ ї тк, Ж Я АД я У КИ Уа мой кує чЕ Я я Ж що п.м ВЕ щу НУ ММ І У бжечу : М У ди, ух ОО жа М НОМ ХО ї ям Му ве ве ож ди хе? диф о и и ел МИ кя СЯ че т ї зі в кн В У ІЗ зищі І; с ШК Шо і й З яд щ ек зе те я дк Й Морок Я м що: ДИ що То ще с щі й еще у що х рн ГЯ й пк же «тою, во Зм ук х я. в ще ЕЕ м ка я КУня ЕК, я ОК зея Є дретми хи Ки дх ка; ї ще кн вн оо ВВ їж в ден Кі вий бай й но і Я чу «ч ч " сі ем, Бе кн ТЕ х т ї ї: ся м ще, я бар че Мк З а, й І мк х ЕК дея ИН ЖЖ ек ой Є К т Б. -ОТВН, и ЕЕ Й Ме ук, вах НВ її вух Хм у їх : г ке зей м ок г оз х в й Я Маск: У т М Жим Траву Е У Щ й ти р і З ї й ЗА Мей ї : о що х - и І: х ки щу Ка або фармацевтично приинятна сІЛЬ будь-якої з перерахованих вище сполук.
11. Сполука за п. 10, вибрана з: Кк о, КО є С Ку и шу ле ВВ Е бюро Ме : Ї й БУ Е БУ їх я я Е І Саша ОХ БУК т пУД Н а о и ИН ї зу хі у Мей Кд
З .Жк, ой Б с Де ве сх ІЙ ши КЕ п КО Ко) НН дсг, де НИ и ї в ВИШ оре «т у. Кк го щЕ пе неви АН, У й Є КЕ; ай, Дт, ТМ, СУД а НЕ ож ка Ж сю У КОН х -е Ше В я кача Я З у в ей і От кА У: Ос К г. Н ке а ВЕ КО Ка
КЕ рез ку Ж ок м УДОД Ж х до х Я і їй чех т ж. Я Щі хи -нм КЕ і х Б КЕ во У, оо й» меж І Й дей вх, К Ко КУ ку Он а У з хх КІ й с зах ден гу ЗУ 2 КОМ мк і Шо: я ше М р Ї б «ц в кожну Бій уко, Га ЧИ: ВШ жо СУ в ден а м ї мих й че ит щ-й ООНх ? ІН т й ех, те ВО шу ЕК на ЦК У Е я хо ск ХМ ооо иа - Ці КЗ гг, Я ще ей ХМ ве БЕЖ ло и й вне г у Кк ря т і сс У Хе М кв; ї ї ? рякя Бк шк, ж МОУ а КУ я З хг й ЕЕ ІК Бе щи Щх як-Кн, ве, ті ц-й Зх ки Б ЧА УМ " от Я вих, т: 7 Куй ЯМ ООоюех Бацея ок кох кое -е й й нов : З КА д «У г. шх Й Я ка с де я й З СК А ех бе Хе чт - й ГУ Б й ж сеОДДИеЯ Ж їз ї чу вн зе й ве - де нкх ї п х ож КР ме вок рн Хек хх С ех чНеИ ОК, ши: Де Ме ча ке Го м, я Я х хх ЗАКО я Ж - хх Х ЗЕ У ММ ся, си Ох К 00 й От в в ; кан ко Кан ще я ху Е БУМ і как й " се ех а ОАЕ їх па М ен сту КЕ з КЗ : м мя т ке Де жи Ж БК пк, КО ОК с ва Моз з шт пох ДТ, ВЕН се тик НС у; з х и БУ М ский й От ких десгї, Хе ні в ВМО Ще ин Я Ся Ре в Хе х т Ї жех і зок Ж о кую Ж З ММ, хи Ю) х по рт я до, й ГАЗ веж ь- ї Ж ню КВ БУ й ее Оу РУШ р сон й ЕН Її к й з от сЯЩОУ ей ех яко ех Ж я АВ Кк: - ї як в З нд в о Ох и хх У З хг де го В ще ді ЕХ, ІЗ о м-й й Б Кук ЕЕ що де -- Жди фе ня Я пов - же в ох, І: Хо і ву шко Ні пошн Ко ЖЕ х Ще й ке т ка го УЖО0о ши н; тЩх або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з перерахованих вище сполук, де екзоциклічний подвійний зв'язок знаходиться в транс-конфігурації.
12. Сполука за п. 10, вибрана з:
Я. РУК р дей Й барв Хі Кк ех : Ж щем Ци в Мн щоб ук, вк й в в | їй че з Є осв вдо об, або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з перерахованих вище сполук, де екзоциклічний подвійний зв'язок знаходиться в цис-конфігурації.
13. Фармацевтично прийнятна композиція, яка містить сполуку за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
14. Спосіб лікування порушення, асоційованого з активністю САМІ, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 13.
15. Спосіб за п. 14, де порушення вибрано з проліферативного порушення, раку, запального порушення, аутоїмунного порушення, вірусної інфекції, офтальмологічного порушення, нейродегенеративного порушення, порушення, що характеризується аномальним ростом тканин, порушення, пов'язаного з прийомом їжі, алергії та порушення дихальної системи.
16. Спосіб за п. 15, де порушення являє собою рак.
17. Спосіб стимуляції загоєння ран у суб'єкта, що цього потребує, який передбачає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 13.
18. Сполука за п. 1, представлена наступною структурною формулою: о Мн, Бе У тоже Бей ЗЕ Ме й Ста або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Застосування сполуки за пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 13 в способі лікування порушення, асоційованого з активністю САМІ, де вказане порушення являє собою множинну мієлому.
20. Спосіб лікування лейкемії у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, де лейкоз вибраний з: волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз і хронічний лімфоцитарний Зо лейкоз.
21. Спосіб лікування лімфоми у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, де лімфому вибирають з: Т-клітинна лімфома шкіри; дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома; лімфома з клітин мантійної зони і фолікулярна лімфома.
22. Спосіб лікування солідного раку у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, де солідний рак вибраний з: рак передміхурової залози; рак молочної залози; рак печінки; рак товстого кишечнику; рак підшлункової залози; рак нирок і рак яєчників. Сполука 124
« Е. ши шш ше о. НМ нм ям Мом СЕМІ пен Ме жену ему не п сон В в о лЛетнн що
ФГ. ж вх нн КОКО СЛЯМУМАХ УКВ, 0 заткх зе СБЕТЯ ЗЛ ЗИ як Воля ! х б тт тт т я я і х і ся в. ЗВ х в М, і 2 і 5 кою ше. х 38 . вена ; - Зч4 Жов ВК Ех КУ зи кт Я тд Ева і й че: | Н а в , ч я і : й х вс Ши У 15 ря З Щ Й «У во їв А о я що Я Міс села 5 важ к.з винне ин пон пн пін ом мн нн їх Дно Див Деяка Дюка о Денкб Дунк? ден Левь НК дев іїх Деві Дек ЕВ ДЯ нронедення досл женвня ФГ
UAA201600474A 2013-06-21 2014-06-20 Модулятори ядерного транспорту та їх застосування UA119238C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361838172P 2013-06-21 2013-06-21
PCT/US2014/043479 WO2014205389A1 (en) 2013-06-21 2014-06-20 Nuclear transport modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119238C2 true UA119238C2 (uk) 2019-05-27

Family

ID=51177201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201600474A UA119238C2 (uk) 2013-06-21 2014-06-20 Модулятори ядерного транспорту та їх застосування

Country Status (28)

Country Link
US (4) US9738624B2 (uk)
EP (2) EP3010892B8 (uk)
JP (2) JP6730922B2 (uk)
KR (2) KR102322794B1 (uk)
CN (3) CN110183422B (uk)
AU (4) AU2014284168B2 (uk)
BR (1) BR112015032071B1 (uk)
CA (1) CA2915365C (uk)
CY (1) CY1122730T1 (uk)
DK (2) DK3010892T3 (uk)
EA (1) EA029743B1 (uk)
ES (2) ES2952774T3 (uk)
HK (1) HK1223936A1 (uk)
HR (1) HRP20190524T1 (uk)
HU (1) HUE042800T2 (uk)
IL (2) IL243099B (uk)
LT (1) LT3010892T (uk)
ME (1) ME03421B (uk)
MX (1) MX365939B (uk)
PL (1) PL3010892T3 (uk)
PT (1) PT3010892T (uk)
RS (1) RS58581B1 (uk)
SG (1) SG11201510036TA (uk)
SI (1) SI3010892T1 (uk)
TR (1) TR201904455T4 (uk)
UA (1) UA119238C2 (uk)
WO (1) WO2014205389A1 (uk)
ZA (1) ZA201509015B (uk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5816635B2 (ja) 2010-03-05 2015-11-18 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核輸送調節剤およびその使用
CN103402359B (zh) 2011-01-17 2016-08-24 卡尔约药物治疗公司 含烯烃核运输调节剂及其用途
EA201490407A1 (ru) 2011-07-29 2014-05-30 Кариофарм Терапевтикс, Инк. Содержащие гидразид модуляторы нуклеарного транспорта и их применения
WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013170068A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
KR102322794B1 (ko) 2013-06-21 2021-11-05 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 핵수송 조절인자 및 이의 용도
CN107072992B (zh) 2014-08-15 2020-03-10 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3512515A1 (en) * 2016-09-16 2019-07-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of systemic mastocytosis
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
KR102556740B1 (ko) 2018-01-10 2023-07-18 엑스더블유파마 리미티드 케타민의 전구약물, 및 이의 조성물 및 용도
WO2019232724A1 (en) * 2018-06-06 2019-12-12 Xw Laboratories, Inc. Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof
US20210315897A1 (en) * 2018-09-07 2021-10-14 Karyopharm Therapeutics Inc. The combination of xpo1 inhibitors and second agents for the treatment of prostate cancer
WO2020092965A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Karyopharm Therapeutics Inc. E2f1 as a biomarker for treatments using xpo1 inhibitors
US11518763B2 (en) 2018-12-05 2022-12-06 Scohia Pharma, Inc. Macrocyclic compound and use thereof
CN111606890A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
WO2021202745A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Treatment of covid-19 with a sine compound
CN113880803A (zh) * 2020-07-03 2022-01-04 上海天慈国际药业有限公司 一种xpo-1抑制剂的制备方法
WO2022089629A1 (zh) * 2020-11-02 2022-05-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和用途
CN112294819B (zh) * 2020-12-03 2021-12-14 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种炎症小体抑制剂及其应用
CN113045550A (zh) * 2021-03-12 2021-06-29 深圳济康医药科技有限公司 一种三氮唑类衍生物及其制备方法和应用
IL308647A (en) 2021-05-20 2024-01-01 Karyopharm Therapeutics Inc Methods for the synthesis of heteroaryl derivatives of triazolyl acrylamides and crystalline forms
CN113248474A (zh) * 2021-05-24 2021-08-13 王能能 五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途
KR20240027792A (ko) 2021-08-13 2024-03-04 엑스더블유파마 리미티드 케타민 유도체의 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태
WO2023036217A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 南京明德新药研发有限公司 丙烯酰胺类化合物及其应用
CA3235436A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Fei Liu Pyridyl-containing compound
WO2023134629A1 (zh) * 2022-01-12 2023-07-20 上海海雁医药科技有限公司 核转运调节剂及其用途

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840000529A (ko) 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
CS229934B2 (en) 1981-07-07 1984-07-16 Pfizer Production method subst.indolylacryte acid derivative
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
IL97249A (en) 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
JP3111321B2 (ja) 1990-02-23 2000-11-20 武田薬品工業株式会社 縮合チアゾール化合物
US5541213A (en) 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5468353A (en) 1994-05-05 1995-11-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Mist suppressant for solvent extraction metal electrowinning
CA2205998C (en) 1994-11-23 2002-07-16 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0858457A1 (de) 1995-10-20 1998-08-19 Dr. Karl Thomae GmbH 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP1671966A1 (en) 1996-04-04 2006-06-21 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compounds and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997040009A1 (fr) 1996-04-25 1997-10-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives ethyleniques et agents pesticides
JP4054992B2 (ja) 1996-04-25 2008-03-05 日産化学工業株式会社 エチレン誘導体および有害生物防除剤
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US5994398A (en) 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
JP4416198B2 (ja) 1997-12-19 2010-02-17 武田薬品工業株式会社 アニリド誘導体、その製造法および用途
WO1999050264A1 (fr) 1998-03-30 1999-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de quinazoline
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
AU2001290134A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
JP3795044B2 (ja) 2001-09-14 2006-07-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2004037248A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP4145230B2 (ja) 2002-11-01 2008-09-03 武田薬品工業株式会社 神経障害の予防・治療剤
EP1556032A1 (en) 2002-11-01 2005-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
CA2504941C (en) 2002-11-08 2012-06-26 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
WO2004076418A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US7880009B2 (en) 2004-05-26 2011-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
KR20070050475A (ko) 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
WO2006019020A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
WO2006088246A1 (ja) 2005-02-18 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
AU2006316079B2 (en) 2005-11-15 2012-03-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
JP2007210929A (ja) 2006-02-09 2007-08-23 Sankyo Co Ltd ウレア化合物を含有する医薬
WO2007102580A1 (ja) 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
EP2007720B1 (en) 2006-04-07 2013-12-25 MethylGene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
NZ572268A (en) 2006-04-18 2011-09-30 Nippon Chemiphar Co Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta (ppar)
JP4999923B2 (ja) 2006-06-13 2012-08-15 中国科学院上海薬物研究所 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
KR101410318B1 (ko) 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
EP2090570B1 (en) 2006-09-05 2011-11-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivative
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP2124927A2 (en) 2007-02-26 2009-12-02 Kosan Biosciences Incorporated Carbamate compounds
EP2003118A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Zimtsäurederivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
TW201011003A (en) 2008-08-08 2010-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate HSP90 activity
CN102480969A (zh) 2009-07-09 2012-05-30 科锐医疗有限公司 伤口愈合和瘢痕调制方法
US8518968B2 (en) 2009-12-04 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hydrazone and diacyl hydrazine compounds and methods of use
JP5816635B2 (ja) * 2010-03-05 2015-11-18 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核輸送調節剤およびその使用
CN103402359B (zh) 2011-01-17 2016-08-24 卡尔约药物治疗公司 含烯烃核运输调节剂及其用途
EA201490407A1 (ru) 2011-07-29 2014-05-30 Кариофарм Терапевтикс, Инк. Содержащие гидразид модуляторы нуклеарного транспорта и их применения
WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2013020024A2 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
WO2013170068A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
US20160016916A1 (en) 2013-03-15 2016-01-21 Karyopharm Therapeutics Inc. Exo Olefin-Containing Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
KR102322794B1 (ko) 2013-06-21 2021-11-05 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 핵수송 조절인자 및 이의 용도
US11567063B2 (en) 2013-11-15 2023-01-31 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Methods for assessing cell viability or predicting cell response to a treatment using cell movement
WO2016015597A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof
CN107072992B (zh) 2014-08-15 2020-03-10 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US11034675B2 (en) 2016-01-08 2021-06-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of Selinexor and process for their preparation
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
WO2018129227A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Watson Laboratories Inc. Novel crystalline forms of selinexor and process for their preparation
EP3808742A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Sandoz AG Polymorph of selinexor
WO2021111103A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Bae Systems Plc Light source
US20230391754A1 (en) 2020-10-21 2023-12-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Crystalline form of selinexor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014284168B2 (en) 2018-10-25
KR102322794B1 (ko) 2021-11-05
MX365939B (es) 2019-06-19
US20180155317A1 (en) 2018-06-07
IL261612A (en) 2018-10-31
US20160152596A1 (en) 2016-06-02
WO2014205389A8 (en) 2015-04-02
EA029743B1 (ru) 2018-05-31
BR112015032071B1 (pt) 2022-06-14
HUE042800T2 (hu) 2019-07-29
EP3010892B1 (en) 2018-12-26
JP2016522266A (ja) 2016-07-28
KR102545732B1 (ko) 2023-06-20
BR112015032071A2 (pt) 2017-07-25
CN105339358B (zh) 2019-06-04
SI3010892T1 (sl) 2019-05-31
ZA201509015B (en) 2018-07-25
CY1122730T1 (el) 2021-03-12
EA201690044A1 (ru) 2016-05-31
RS58581B1 (sr) 2019-05-31
ES2952774T3 (es) 2023-11-06
CA2915365A1 (en) 2014-12-24
HK1223936A1 (zh) 2017-08-11
US10407405B2 (en) 2019-09-10
AU2020277088A1 (en) 2020-12-24
IL243099A0 (en) 2016-02-01
LT3010892T (lt) 2019-04-10
EP3010892A1 (en) 2016-04-27
ME03421B (me) 2020-01-20
AU2022283662A1 (en) 2023-02-02
DK3492455T3 (da) 2023-08-14
EP3010892B8 (en) 2019-05-22
IL243099B (en) 2020-09-30
AU2020277088B2 (en) 2022-09-08
HRP20190524T1 (hr) 2019-05-17
ES2724275T3 (es) 2019-09-09
EP3492455A1 (en) 2019-06-05
JP7061161B2 (ja) 2022-04-27
US11124493B2 (en) 2021-09-21
WO2014205389A1 (en) 2014-12-24
US9738624B2 (en) 2017-08-22
NZ714931A (en) 2021-02-26
SG11201510036TA (en) 2016-01-28
KR20160029076A (ko) 2016-03-14
PT3010892T (pt) 2019-04-12
AU2019200147A1 (en) 2019-01-31
CN110183422B (zh) 2023-07-14
TR201904455T4 (tr) 2019-04-22
US20200199099A1 (en) 2020-06-25
CN105339358A (zh) 2016-02-17
CN110386919B (zh) 2023-07-14
EP3492455B1 (en) 2023-05-17
CN110183422A (zh) 2019-08-30
US20220177445A1 (en) 2022-06-09
US11945794B2 (en) 2024-04-02
PL3010892T3 (pl) 2019-07-31
KR20210137223A (ko) 2021-11-17
AU2014284168A1 (en) 2015-12-24
JP2020172527A (ja) 2020-10-22
DK3010892T3 (en) 2019-04-15
MX2015016983A (es) 2016-07-21
CA2915365C (en) 2022-08-16
JP6730922B2 (ja) 2020-07-29
CN110386919A (zh) 2019-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020277088B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
AU2021221398B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
US10526295B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
US10709706B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014152263A1 (en) Exo olefin-containing nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014205393A1 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117406A1 (en) Substituted benzofuranyl and benzoxazolyl compounds and uses thereof
BALOGLU et al. Patent 2915365 Summary
NZ714931B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof