KR101410318B1 - 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체(바닐로이드 수용체 1; VR1; TRPV1) 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 통증, 편두통, 관절통, 신경통, 신경 장해, 신경 손상, 피부 질환, 방광 과민증, 과민성 대장 증후군, 대변절박증, 호흡 질환, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 위-십이지장 궤양, 염증성 질환, 귀 질환, 심장 질환 등과 같은 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{NOVEL COMPOUNDS, ISOMER THEREOF, OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AS VANILLOID RECEPTOR ANTAGONIST; AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 TRPV1 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다
바닐로이드 수용체-1(VR1, 또는 TRPV1(transient receptor potential vanilloid-1))은 고추의 매운 성분인 캡사이신 수용체(8-메틸-N-바닐일-6-노넨아마이드)이다. 비선택성 양이온 채널(non-selective cation channel)의 TRP 채널계(channel family)에 속하는 TRPV1의 분자 클로닝이 1997년에 보고되었다(카테리나(Caterina) 등, 1997, 네이처(Nature), 389, 816-824쪽). TRPV1은 캡사이신, 레지니페라톡신 (resiniferatoxin), 열, 산, 아나다마이드(anandamide), 지질 대사 산물 등과 같은 자극으로 활성화되거나 또는 감작되어 포유동물에 있어서 유해한 자극의 통합자 (molecular integrator)로서 중요한 역할을 한다(토미나 가(Tominaga) 등, 1998, 뉴런(Neuron), 21, 531-543쪽; 황(Hwang) 등, 2000, PNAS, 97, 6155-6160쪽). TRPV1는 일차 구심성 감각 신경 (primary afferent sensory neuron)에서 높게 발현되며, 보고에 의하면 방광, 신장, 폐, 장, 피부, 중추신경계(CNS : central nervous system) 및 비신경 조직(non-neuronal tissues)과 같은 여러 기관 및 조직에서도 발현되며(미지(Mezey) 등, 2000, PNAS, 97, 3655-3660쪽; 스탠더(Stander) 등, 2004, Exp. Dermatol. 13, 129-139쪽; 코트라이트(Cortright) 등, 2001, BBRC, 281, 1183-1189쪽), 또한 심한 통증 수반 질환 상태에서 TRPV1 단백질이 증가된다. 내인성/외인성(endogenous/exogenous) 자극에 의한 TRPV1의 활성화는 유해한 자극 전달뿐만 아니라 신경에서 서브스턴스 피, CGRP(칼시토닌 유전자 연관 펩타이드(Calcitonin Gene-Related Peptide))와 같은 뉴로펩타이드(neuropeptide)를 유리시킴으로써 신경성 염증을 일으킨다. TRPV1 넉아웃 생쥐는 유해한 기계적 및 강렬한 열 자극을 포함하는 광범위한 행동 시험(behavioural tests)에서 정상적인 반응(normal responses)을 보였으나, 염증 상태에서 열과민증(thermal hypersensitivity)을 거의보이지 않았다(카테리나 등, 2000, 사이언스(Science), 288, 306-313쪽; 데이비스(Davis) 등, 2000, 네이처, 405, 183-187쪽; 카라이(Karai) 등, 2004, J.Clin.Invest.(임상연구저널), 113, 1344-1352쪽).
상기한 바와 같이 TRPV1 넉아웃 생쥐는 열 또는 유해한 자극에 대하여 반응이 감소되는 것으로 보이는데 이는 다양한 통증 동물 모델에서 TRPV1 길항제 효과에 의하여 지지된다(임케(Immke) 등, 2006, 세포 및 발생생물학 세미나(Semin. Cell. Dev. Biol.), 17(5), 582-91쪽; 마(Ma) 등, 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11(3), 307-20쪽). 주지의 TRPV1 길항제, 캡사제핀(capsazepine)은 염증성 및 신경병증성 통증의 일부 모델에서 물리적 자극으로 야기되는 통각과민을 감소시킨다 (워커(Walker) 등, 2003, JPET, 304, 56-62쪽; 가르시아-마르티네즈(Garcia-Martinez) 등, 2002, PNAS, 99, 2374-2379쪽). 또한, 구심성 감각 신경을 일차 배양하여 TRPV1 길항제, 캡사이신 등을 처리하면 신경 기능이 손상되고, 더 나아가 신경 세포가 죽는다. TRPV1 길항제는 상기 신경 기능 손상 및 신경 세포사(nerve cell death)에 대한 방어 작용을 한다(홀저 피(Holzer P.), 1991, 파마콜로지컬 리뷰(Pharmacological Reviews), 43, 143-201쪽; 미지 등, 2000, PNAS, 97, 3655-3660쪽). TRPV1은 위장계(gastrointestinal tract)의 전 영역에 분포되어 있는 감각 뉴런에 발현되어 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)과 같은 염증성 질환에서 높게 발현된다(찬(Chan) 등, 2003, 란셋(Lancet), 361, 385-391쪽; 양고우(Yiangou) 등, 2001, Lancet, 357, 1338-1339쪽). 또한, TRPV1의 활성화는 감각 신경을 자극하여 위-식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease, GERD) 및 위-십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer)과 같은 위장 장해(gastrointestinal disorder) 발병에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있는 뉴로 펩타이드 방출을 야기한다(홀저 피, 2004, 파마콜로지 유러피안 저널(Eur. J. Pharmacol.), 231-241쪽; 게페티(Geppetti) 등, 2004, 파마콜로지 브리티시 저널(Br. J. Pharmacol.), 141, 1313-1320쪽).
TRPV1-발현 구심성 신경은 기도 점막에 풍성하게 분포되어 있으며, 기관지 과민반응은 통각과민과 메카니즘이 매우 유사하다. TRPV1에 대한 내인성 리간드 (endogenous ligand)로서 알려진 프로톤 및 리폭시지나아제(lipoxygenase) 생성물은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 발병을 초래하는 주요 요인으로 잘 알려져 있다(황 등, 2002,  파마콜로지 최신 오피니언(Curr. Opin. Pharmacol.) 235-242쪽; 스피나(Spina) 등, 2002,  Curr. Opin. Pharmacol. 264-272쪽). 또한, 일종의 천식 야기 물질(asthma-causing substance)인 공기 오염 물질, 즉 미세입자 물질(particulate matter)은 특히 TRPV1에 작용하고, 상기 작용은 캡사제핀에 의해 억제되는 것으로 보고되고 있다(베로네시(Veronesi) 등, 2001, 뉴로톡시콜로지(NeuroToxicology), 22, 795-810쪽). 방광 과민증 및 요실금은 다양한 중추/말초 신경 장해 또는 손상으로 야기되며, 구심성 신경 및 요로 상피 세포에서 발현된 TRPV1은 방광 염증에 주요 역할을 한다(버더(Birder) 등, 2001, PNAS, 98, 13396-13401쪽). 또한 TRPV1 넉아웃 생쥐는 해부학적으로 정상이지만 야생형 생쥐에 비하여 더 빈번하게 낮은 정도의, 비배설성 방광 수축(non-voiding bladder contracts)을 하며, 방광이 채워질 때 배뇨 반사가 저하됨으로써 TRPV1이 방광의 기능에 영향을 미침을 나타낸다(버더 등, 2002, 네이쳐 뉴로사이언스(Nat. Neuroscience), 856-860쪽). TRPV1은 일차 구심성 감각 신경뿐만 아니라 인간 표피 각질 형성 세포(human epidermal keratinocytes)에 분포되어 있고(덴다(Denda) 등, 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, 1250-1250쪽; 이노우에(Inoue) 등, 2002, Biochem Biophys Res Commun., 291, 124-129쪽), 또한 피부 자극과 가려움증과 같은 다양한 유해성 자극 및 통증을 전달함으로써 신경성/비신경성 인 자(neurogenic/non-neurogenic factors)로 인한 피부자극과 같은 피부 질환 및 장해의 병인론과 밀접한 관련이 있다. 이는 TRPV1 길항제, 캡사제핀은 사람의 피부 세포에서 염증 매개 물질(inflammatory mediators)을 억제한다는 보고에 의해 뒷받침되고 있다(사우스올(Southall) 등, 2003, 파마콜로지 및 실험 치료 저널(J. Pharmacol. Exp. Ther.), 304, 217-222쪽). 최근 몇 년 동안 TRPV1의 다른 역할에 대한 증거가 수집되고 있다. TRPV1은 감각 혈관 작용성 뉴로펩타이드 방출을 통한 혈류/혈압 조절 및 혈장 글루코오스 농도 조절 또는 제1형 당뇨병 병인에 관여되어 있을 수 있다(이노우에 등, Cir. Res., 2006, 99, 119-31쪽; 라자비(Razavi) 등, 2006, 셀(Cell), 127, 1123-35쪽; 그램(Gram) 등, 2007, Eur. J. Neurosci., 25, 213-23쪽). 또한, TRPV1 넉아웃 생쥐는 운동성에서 차이가 없는 야생형 한 배 새끼보다 불안 관련 행동(anxiety-related behavior)을 덜 보이는 것으로 보고되고 있다(마쉬(Marsch) 등, 2007, J. Neurosci., 27(4), 832-9쪽).
상술한 정보를 바탕으로 다양한 TRPV1 길항제 개발이 진행중이며, 개발 중인 TRPV1과 관련된 몇몇 특허와 특허 출원이 공개되어 있다(살라시(Szallasi) 등, 2007, 네이쳐 리뷰 드러그 디스커버리(Nat. Rev. Drug. Discov.), 6, 357-72쪽; 아펜디노(Appendino) 등, 2006, 의약 화학의 진전(Progress in Medicinal Chemistry), 44, 145-180쪽; 라미(Rami) 등, 2004, 드러그 디스커버리 투데이(Drug Discovery Today); 치료 방침(Therapeutic Strategies), 1, 97-104쪽; 코렐(Correll) 등, 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, 783-795쪽; 카일(Kyle) 등, 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, 977-996쪽).
본 발명의 화합물은 TRPV1의 활성과 관련된 질병의 예방 및 치료에 유용하며(나기(Nagy) 등, 2004, Eur. J. Pharmacol., 500, 351-369쪽), 상기 질병은 이하의 질병을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 수술후 통증(post-operative pain), 류마티스 관절통(rheumatic arthritic pain), 골관절염성 통증, 대상포진후 신경통(postherpectic neuralgia), 신경통, 두통, 치통, 골반 통증(pelvic pain), 편두통, 골암통(bone cancer pain), 유방통(mastalgia) 및 내장통증(visceral pain)과 같은 통증(피터슨(Petersen) 등, 2000, 페인(Pain) 88, 125-133쪽; 워커(Walker) 등, 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, 56-62쪽; 모건(Morgan) 등, 2005, 구강안면 통증 저널(J. Orofac. Pain ), 19, 248-60쪽; 디니스(Dinis) 등, 2005, 유러피안 비뇨기학(Eur. Urol.), 48, 162-7쪽; 아커만(Akerman) 등, 2004, Br. J. Pharmcol., 142, 1354-1360쪽; 길라디(Ghilardi) 등, 2005, J. Neurosci., 25, 3126-31; 고피나스(Gopinath) 등, 2005, BMC 여성 건강(BMC Womens Health), 5, 2-9); 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 퇴행 및 뇌졸중과 같은 신경 관련 질병(박(Park) 등, 1999, Arch. Pharm. Res. 22, 432-434쪽; 김(Kim) 등, 2005, J. Neurosci. 25(3), 662-671쪽); 당뇨병성 말초신경증(카메이(Kamei) 등, 2001, Eur. J. Pharmacol. 422, 83-86쪽); 배변 조절 능력의 이상 상태(fecal urgency); 과민성 대장 증후군(찬 등, 2003, Lancet, 361, 385-391쪽); 염증성 장질환(양고우 등, 2001, Lancet, 357, 1338-1339쪽); 위-식도 역류 질환(GERD), 위-십이지장 궤양 및 크론씨병(Crohn's disease)과 같은 위장 장해(홀저 피, 2004, Eur. J. Pharm., 500, 231- 241쪽; 게페티 등, 2004, Br. J. Pharmacol., 141, 1313-1320쪽); 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침과 같은 호흡기 질환(황(Hwang) 등, 2002, Curr. Opin. Pharmacol. 235-242쪽; 스피나(Spina) 등, 2002, Curr. Opin. Pharmacol., 264-272쪽; 게페티 등, 2006, Eur. J. Pharmacol., 533, 207-214쪽; 맥레오드(McLeod) 등, 2006, 기침(Cough), 2, 10); 요실금(버더 등, 2002, Nat. Neuroscience 5, 856-860쪽); 방광 과민증(버더 등, 2001, PNAS, 98, 13396-13401쪽); 건선, 소양감, 양진(prurigo), 및 피부자극과 같은 신경성증(neurotic)/알레르기성/염증성 피부병(사우스올 등, 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, 217-222쪽); 피부자극, 눈 또는 점막의 염증(토미나가 등, 1998, Neuron 21, 531-543쪽); 청각 과민증; 이명; 전정 과민증(vestibular hypersensitiveness)(발라반(Balaban) 등, 2003, Hear Res. 175, 165-70쪽); 심근 허혈과 같은 심장 질환(스코틀랜드(Scotland) 등, 2004, Circ. Res. 95, 1027-1034쪽); 팬(Pan) 등, 2004, 순환 110(Circulation 110), 1826-1831쪽); 출혈성 쇼크(아카보리(Akabori) 등, 2007, Ann. Surg., 245(6), 964-70쪽); 다모증(hirsutism), 악취, 탈모증과 같은 발모 관련 장해(hair growth-related disorders)(보도(Bodo) 등, 2005, Am. J. Patho. 166, 985-998쪽; 비로(Biro) 등, 2006, J. Invest. Dermatol. 1-4쪽); 비염(세키(Seki) 등, 2006, 비과학(鼻科學)(Rhinology), 44, 128-34쪽); 췌장염(허터(hutter) 등, 2005, 췌장(Pancreas), 30, 260-5쪽); 방광염(디니스(Dinis) 등, 2004, J. Neurosci., 24, 11253-63쪽; 스컬프토레아누(Sculptoreanu) 등, 2005, Neurosci,. Lett. 381, 42-6쪽); 외음부 통증(vulvodynia)(팀파니디스(Tympanidis) 등, 2004, Eur. J. Pain, 8, 12-33쪽); 불안 또는 두려움과 같은 정신 질환(마쉬 등, 2007, J. Neurosci., 27(4), 832-9쪽).
VR1 활성과 관련된 화합물은 국제 특허 공보 WO 02/61317, 국제 특허 공보 WO 02/090326, 국제 특허 공보 WO 02/16318, 국제 특허 공보 WO 02/16319, 국제 특허 공보 WO 03/053945, 국제 특허 공보 WO 03/099284, 국제 특허 공보 WO 03/049702, 국제 특허 공보 WO 03/029199, 국제 특허 공보 WO 03/70247, 국제 특허 공보 WO 04/07495, 국제 특허 공보 WO 04/72068, 국제 특허 공보 WO 04/035549, 국제 특허 공보 WO 04/014871, 국제 특허 공보 WO 04/024154, 국제 특허 공보 WO 04/024710, 국제 특허 공보 WO 04/029031, 국제 특허 공보 WO 04/089877, 국제 특허 공보 WO 04/089881, 국제 특허 공보 WO 04/072069, 국제 특허 공보 WO 04/111009, 국제 특허 공보 WO 05/03084, 국제 특허 공보 WO 05/073193, 국제 특허 공보 WO 05/051390, 국제 특허 공보 WO 05/049613, 국제 특허 공보 WO 05/049601, 국제 특허 공보 WO 05/047280, 국제 특허 공보 WO 05/047279, 국제 특허 공보 WO 05/044802, 국제 특허 공보 WO 05/044786, 국제 특허 공보 WO 06/097817, 국제 특허 공보 WO 06/098554, 국제 특허 공보 WO 06/100520, 국제 특허 공보 WO 06/101321, 국제 특허 공보 WO 06/102645, 국제 특허 공보 WO 06/103503, 국제 특허 공보 WO 06/111346, 국제 특허 공보 WO 06/101321, 국제 특허 공보 WO 06/101318, 국제 특허 공보 WO 06/1113769, 국제 특허 공보 WO 06/116563, 국제 특허 공보 WO 06/120481, 국제 특허 공보 WO 06/122250, 국제 특허 공보 WO 06/122799, 국제 특허 공보 WO 06/129164, 국제 특허 공보 WO 06/51378, 국제 특허 공보 WO 06/95263, 국제 특허 공보 WO 07/42906, 국제 특허 공보 WO 07/45462, 국제 특허 공보 WO 07/50732, 국제 특허 공보 WO 07/54474, 국제 특허 공보 WO 07/54480, 국제 특허 공보 WO 07/63925, 국제 특허 공보 WO 07/65663, 국제 특허 공보 WO 07/65888, 국제 특허 공보 WO 07/67619, 국제 특허 공보 WO 07/67710, 국제 특허 공보 WO 07/67711, 국제 특허 공보 WO 07/67756, 국제 특허 공보 WO 07/67757, 국제 특허 공보 WO 07/63925, 국제 특허 공보 WO 07/65662, 국제 특허 공보 WO 07/65663, 국제 특허 공보 WO 07/65888, 국제 특허 공보 WO 07/69773, 미국 특허 출원 US 20070149517 또는 미국 특허 출원 US 20070149513 등에서 논의되고 있다.
더 구체적으로는 국제 특허 공보 WO 06/101321 및 국제 특허 공보 WO 06/101318은 바이페닐 부분 구조를 갖는 VR1 조절자(modulator)에 관한 것이다. 포괄적이고 심층적인 연구 결과로서 본원 발명자들은 치환 헤테로사이클릭 고리를 갖는 페닐 고리 하나를 치환하여 그 결과 VR1 길항 작용(antagonistic activity)을 갖는 신규의 화합물을 합성하였다. 또한, 본원 발명자들은 놀랍게도 상기한 하나의 페닐 고리 치환으로 대사적 안정성 또는 약물동태 프로파일과 같은 그 물리화학적 성질이 개선됨을 알았다.
그러므로, 본 발명의 목적은 TRPV1에 대한 강력한 길항제로서 유용한 신규 화합물, 그 이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112009012470759-pct00001
상기 식에서,
X는 CR11=CR12, CHR11CHR12,
Figure 112009012470759-pct00002
,
Figure 112009012470759-pct00003
, 또는 C≡C이며, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-C10 알킬이고;
Y 및 Z는 독립적으로 CH, CR6 또는 N이고, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이며;
R1은 수소, 할로젠, 또는 알킬(바람직하게는 C1-C10 알킬)이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, 알킬(바람직하게는 C1-C10 알킬), 알콕시(바람직하게는 C1-C10 알콕시), 할로알킬(바람직하게는 할로 (C1-C10) 알킬), 알켄일(바람직하게는 C2-C10 알켄일), 알킨일(바람직하게 C2-C10 알킨일), 카복시, 알콕시카보닐(바람직하게는 C1-C10 알콕시카보닐), 또는 알킬티오(바람직하게는 C1-C10 알킬티오)이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, 알킬(바람직하게는 C1-C10 알킬), 알콕시(바람직하게는 C1-C10 알콕시), 알켄일(바람직하게는 C2-C10 알켄일), 알킨일(바람직하게는 C2-C10 알킨일), 알킬티오(바람직하게는 C1-C10 알킬티오), 알킬설폰일(바람직하게는 C1-C10 알킬설폰일), 알킬카보닐(바람직하게는 C1-C10 알킬카보닐), 알콕시카보닐(바람직하게는 C1-C10 알콕시카보닐), 알켄일옥시(바람직하게는 C2-C10 알켄일옥시), 알콕시알콕시(바람직하게는 C1-C10 알콕시 (C1-C10) 알콕시), 알콕시알콕시알킬(바람직하게는 C1-C10 알콕시 (C1-C10) 알콕시 (C1-C10) 알킬), 피페리딜, 피페라진일, 알콕시알킬아미노(바람직하게는 C1-C10 알콕시 (C1-C10) 알킬아미노), 알킬아미노(바람직하게는 C1-C10 알킬아미노), 다이알킬아미노(바람직하게는 다이(C1-C10 알킬) 아미노), 사이클로알킬(바람직하게는 C3-C8 사이클로알킬), 사이클로알킬아미노(바람직하게는 C3-C8 사이클로알킬아미노), 사이클로알콕시(바람직하게는 C3-C8 사이클로알콕시), 옥사사이클로알킬옥시(바람직하게는 C3-C8 옥사사이클로알킬옥시), N-알콕시알킬-N-알킬아미노(바람직하게는 N-(C1-C10) 알콕시 (C1-C10) 알킬-N-(C1-C10) 알킬아미노), N-사이클로알킬-N-알킬아미노(바람직하게는 N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C10) 알킬아미노), N-아릴-N-알킬아미노(바람직하게는 N-아릴-N-(C1-C10) 알킬아미노, 보다 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C10) 알킬아미노), 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 아릴티오 바람직하게는 페닐티오, 헤테로아릴 바람직하게는 피리딘일 또는 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 헤테로아릴옥시 바람직하게는 피리딘일옥시, 피롤리딘일, 또는 모폴린일이며,
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노, 또는 알켄일옥시와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠, 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 할로 (C1-C3) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되고,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각, 또한 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 또는 헤테로아릴옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬, 비치환된 C1-C5 알콕시 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되고,
- 각 사이클로알킬, 또한 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 그리고
- 각 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일 및 피롤리딘일은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 그리고
R10은 알킬(바람직하게는 C1-C10 알킬), 할로알킬(바람직하게는 할로 (C1-C10) 알킬) 또는 알켄일(바람직하게는 C2-C10 알켄일)이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112009012470759-pct00004
상기 식에서,
X는 CR11=CR12, CHR11CHR12, 또는 C≡C이고, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이고;
Y 및 Z는 독립적으로 CH, CR6, 또는 N이고, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이며, R1은 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, 피페라진일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5)-알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 아릴티오 바람직하게는 페닐티오, 헤테로아릴 바람직하게는 피리딘일 또는 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 헤테로아릴옥시 바람직하게는 피리딘일옥시, 피롤리딘일, 또는 모폴린일이고,
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노, 또는 알켄일옥시와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠, 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 할로 (C1-C3) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 또는 할로 치환되거나 또는 비치환된된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되며,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각, 또한 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴아미노 또는 헤테로아릴옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬, 비치환된 C1-C5 알콕시, 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되며,
- 각 사이클로알킬, 또한 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시, 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 그리고
- 각 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일, 및 피롤리딘일은 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고; 그리고
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알켄일이며,
일 실시양태에 있어서, 바람직하게는 Z는 N이고, Y는 CR6이며, R7은 C3-C6 알킬 또는 할로 (C1-C5 알킬), 예를 들면 트라이플루오로메틸이고, 다른 실시양태에 있어서, 상기 화학식Ⅰ의 화합물에서 바람직하게는 X는 CR11=CR12 또는 C≡C이고, Z는 N이며, Y는 CR6이고, R6은 수소와 다르고, R7은 할로 (C1-C5 알킬)이며, 특히 바람직하게는 트라이플루오로메틸이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다;
[화학식 I]
Figure 112009012470759-pct00005
상기 식에서,
X는 CR11=CR12, CHR11CHR12,
Figure 112009012470759-pct00006
,
Figure 112009012470759-pct00007
, 또는 C≡C이며, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우, 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이며;
Y 및 Z는 독립적으로 CH, CR6, 또는 N이고, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이며;
R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, 피페라진일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 헤테로아릴옥시 바람직하게는 피리딘일옥시, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고,
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노, 또는 알켄일옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되고,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각, 또한 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴아미노 또는 헤테로아릴옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며,
- 각 사이클로알킬, 또한 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 그리고
- 각 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일 및 피롤리딘일은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며; 그리고
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 C2-C5 알켄일이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다;
[화학식 I]
Figure 112009012470759-pct00008
상기 식에서,
X는 CR11=CR12, CHR11CHR12,
Figure 112009012470759-pct00009
,
Figure 112009012470759-pct00010
, 또는 C≡C이며, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우, 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이고;
Y 및 Z는 독립적으로 CH, CR6 또는 N이고, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이며;
R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 하이드록시 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, C2-C5 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, 하나 이상의 C1-C3 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 피롤리딘일, 페닐 또는 모폴린일이며, 상기 페닐은 할로젠, C1-C5 알킬 및 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고; 그리고
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 C2-C5 알켄일이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 화학식 Ⅰ에 따른 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
X는 CR11=CR12이며, 상기 R11 및 R12은 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 또는 메톡시카보닐이고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 하이드록시 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, C2-C5 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C3 알킬) 아미노, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 피롤리딘일, 페닐, 또는 모폴린일이며, 상기 페닐은 할로젠, C1-C5 알킬 및 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며; 그리고
R10은 C1-C3 알킬 또는 C2-C3 알켄일이다.
본 발명의 일 실시양태에 의하면, 본 명세서에서 추가로 기술되는 바와 같은 화학식 I의 화합물에 있어서, R6은 수소와 다르고, R7은 할로 (C1-C5) 알킬, 바람직하게는 할로 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 CF2Cl 또는 CF2CF3와 같은 할로 (C1-C2) 알킬이고, 특히 바람직하게는 R7은 CF3이다.
본 발명의 다른 실시양태에 의하면, 본 명세서에서 추가로 기술되는 바와 같은 화학식 I의 화합물에 있어서,
- Z는 N이며;
- Y는 CR6이고;
- X는 CR11=CR12, CHR11CHR12, 또는 C≡C이며;
- R7은 C3-C6 알킬 또는 할로 (C1-C5) 알킬이고; R7은 터셔리-뷰틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이 보다 더 바람직하며; 그리고
R6은 피리딘일, 피리딘일옥시, 피페라진일, 하이드록실기로 치환된 알킬아미노 또는 치환된 피롤리딘이 아니다. 일부 실시양태에 있어서 R6는 또한 수소가 아니다. 다른 실시양태에 있어서 R6은 수소가 아니며, 또한 페닐티오도 아니다.
이에 따라, 본 발명의 일 실시양태는 화학식 I의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
[화학식 I]
Figure 112009012470759-pct00011
상기 식에서,
- X는 CR11=CR12, 또는 C≡C이며; 상기 R11 및 R12가 존재하는 경우, 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이고;
- Z는 N이며;
- Y는 CR6이고;
R1은 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이며;
R6은 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-10 알킬카보닐, C1-C10 알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 피롤리딘일, 또는 모폴린일이고, 단 R6은 하이드록실-치환된 알킬아미노가 아니고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, 피페라진일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 아릴티오 바람직하게는 페닐티오, 헤테로아릴 바람직하게는 피리딘일 또는 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 헤테로아릴옥시 바람직하게는 피리딘일옥시, 피롤리딘일 또는 모폴린일이며,
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노, 또는 알켄일옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환된거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되며,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 또한 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 또는 헤테로아릴옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬, 비치환된 C1-C5 알콕시, 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되고,
- 각 사이클로알킬은, 또한 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시, 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 그리고
- 각 피페리딜 및 모폴린일은, 하나 이상 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며;
R7은 할로 (C1-C5) 알킬이고; 그리고
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알켄일이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물에서,
X는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(C2H5)=CH-, -CH=C(C2H5)-, -CF=CH-, -CH=CF- 또는 C≡C이며;
R1은 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 메톡시카보닐이며;
R6은 하이드록시, 플루오로, 브로모, 클로로, 하이드록시메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로 (C1-C6) 알킬, 할로 (C1-C6) 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 다이(C1-C6 알킬) 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 옥사사이클로알콕시, N-(C1-C2) 알콕시 (C1-C3) 알킬-N-(C1-C3) 알킬아미노, N-(C3-C6) 사이클로알킬-N-(C1-C3) 알킬아미노, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, 피롤리딘일, 할로페닐, 페닐, 펜옥시, 페닐아미노, 할로펜옥시, 모폴린일, C1-C2 알콕시 (C1-C3) 알킬, 페닐 (C1-C3) 알킬, 페닐 (C2-C3)알켄일, C1-C3 알콕시알킨일, 다이(C1-C3) 알킬아미노알킨일, (C1-C3) 알콕시페닐, 티엔일, (C3-C6) 사이클로알킬 (C1-C3) 알콕시, 페닐 (C1-C3) 알콕시, C1-C5 알킬티오, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 아릴아미노, N-페닐-N-(C1-C3) 알킬아미노,  (C1-C3) 알콕시카보닐, 또는 피페리딜이며;
R7은 CF2Cl, CF2CF3, 또는 특히 바람직하게는 CF3와 같은 할로 (C1-C5) 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이며; 그리고
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 C2-C5 알켄일이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 신규 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다;
[화학식 Ⅱ]
Figure 112009012470759-pct00012
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, 하이드록시 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, C2-C5 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, 하나 이상의 C1-C3 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 피롤리딘일, 페닐, 또는 모폴린일이고, 상기 페닐은 할로젠, C1-C5 알킬 및 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알켄일이며;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 할로젠이다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
[화학식 Ⅲ]
Figure 112009012470759-pct00013
상기 식에서,
R1은 수소, 할로젠 또는 C1-C10 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, 알킬(바람직하게는 C1-C10 알킬), 알콕시(바람직하게는 C1-C10 알콕시), 할로알킬(바람직하게는 할로 (C1-C10) 알킬), 알켄일(바람직하게는 C2-C10 알켄일), 알킨일(C2-C10 알킨일), 카복시, 알콕시카보닐(바람직하게는 C1-C10 알콕시카보닐), 또는 알킬티오(바람직하게는 C1-C10 알킬티오)이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, 알킬(바람직하게는 C1-C10 알킬), 알콕시(바람직하게는 C1-C10 알콕시), 알켄일(바람직하게는 C2-C10 알켄일), 알킨일(바람직하게는 C2-C10 알킨일), 알킬티오(바람직하게는 C1-C10 알킬티오), 알킬설폰일(바람직하게는 C1-C10 알킬설폰일), 알킬카보닐(바람직하게는 C1-C10 알킬카보닐), 알콕시카보닐(바람직하게는 C1-C10 알콕시카보닐), 알켄일옥시(바람직하게는 C2-C10 알켄일옥시), 알콕시알콕시(바람직하게는 C1-C5 알콕시 (C1-C10) 알콕시), 알콕시알콕시알킬(바람직하게는 C1-C5 알콕시 (C1-C10) 알콕시 (C1-C10) 알킬), 피페리딜, 피페라진일, 알콕시알킬아미노(바람직하게는 C1-C10 알콕시 (C1-C10) 알킬아미노), 알킬아미노(바람직하게는 C1-C10 알킬아미노), 다이알킬아미노(바람직하게는 다이(C1-C10 알킬) 아미노), 사이클로알킬(바람직하게는 C3-C8 사이클로알킬), 사이클로알킬아미노(바람직하게는 C3-C8 사이클로알킬아미노), 사이클로알콕시(바람직하게는 C3-C8 사이클로알콕시), 옥사사이클로알킬옥시(바람직하게는 C3-C8 옥사사이클로알킬-옥시), N-알콕시알킬-N-알킬아미노(바람직하게는 N-(C1-C10) 알콕시 (C1-C10) 알킬-N-(C1-C10) 알킬아미노), N-사이클로알킬-N-알킬아미노(바람직하게는 N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C10) 알킬아미노), N-아릴-N-알킬아미노(바람직하게는 N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노, 보다 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노), 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 아릴티오 바람직하게는 페닐티오, 헤테로아릴 바람직하게는 피리딘일 또는 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 헤테로아릴옥시 바람직하게는 피리딘일옥시, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고;
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노 또는 알켄일옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되고,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 또한 독립적으로 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬, 비치환된 C1-C5 알콕시, 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되며;
- 각 사이클로알킬은 또한, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 그리고
- 각 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일 및 피롤리딘일은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며,
R10은 알킬(바람직하게는 C1-C10 알킬), 할로알킬(바람직하게는 할로 (C1-C10) 알킬), 또는 알켄일(바람직하게는 C2-C10 알켄일)이고; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 또는 할로젠이다.
화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
[화학식 Ⅲ]
Figure 112009012470759-pct00014
상기 식에서,
R1은 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-C10  알킬카보닐, C1-C10  알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, 피페라진일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬-옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노, 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 아릴티오 바람직하게는 페닐티오, 헤테로아릴 바람직하게는 피리딘일 또는 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 헤테로아릴옥시 바람직하게는 피리딘일옥시, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고,
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노 또는 알켄일옥시와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠, 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 할로 (C1-C3) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되며,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 또한 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 하나 이상의 치완기로 치환되거나 또는 비친환될 수 있고, 상기 치환기는 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬, 비치환된 C1-C5 알콕시, 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되며,
- 각 사이클로알킬은 또한, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 그리고
- 각 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일 및 피롤리딘일은, 하나 이상의 할로젠으로치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 C2-C5 알켄일이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 할로젠이고, 일 실시양태에 있어서 R6은 수소와 다른 것이 바람직하고, R7은 할로 (C1-C5) 알킬이다.
본 발명의 바람직한 일 양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
[화학식 Ⅲ]
Figure 112009012470759-pct00015
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, 피페라진일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬-옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 헤테로아릴옥시 바람직하게는 피리딘일옥시, 피롤리딘일, 또는 모폴린일이고;
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노 또는 알켄일옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노 또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되고,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 또한 아릴아미노, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되며,
- 각 사이클로알킬은 또한, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 그리고
- 각 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일 및 피롤리딘일은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며,
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알켄일이고; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 할로젠이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
[화학식 Ⅲ]
Figure 112009012470759-pct00016
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, 사이아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 카복시, C1-C5 알콕시카보닐 또는 C1-C5 알킬티오이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, 하이드록시 (C1-C5) 알킬, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬카보닐, C1-C5 알콕시카보닐, C2-C5 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, 하나 이상의 C1-C3 알킬기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 피롤리딘일, 페닐, 또는 모폴린일이고, 상기 페닐은 할로젠, C1-C5 알킬 및 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며;
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 C2-C5 알켄일이고; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 할로젠이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태는, 본 명세서에 추가로 정의된 바와 같이 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, X는 CR11=CR12 또는 C≡C이고, 특히 바람직하게는 CR11=CR12이며, R11 및 R12는 수소, 할로젠 또는 C1-C3 알킬이 바람직하고, 수소 또는 메틸이 보다 더 바람직하다.
따라서, 본 발명의 바람직한 일 양태는 본 명세서에 더 정의된 바와 같이 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, X는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(C2H5)=CH-, -CH=C(C2H5)-, -CF=CH-, -CH=CF- 또는 C≡C 중에서 선택되며, 보다 더 바람직하게는 -CH=CH-,  -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)-이고, 특히 바람직하게는 -CH=CH-이다.
본 발명의 일 양태는, 본 명세서에 추가로 정의된 바와 같이 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 여기서 R7은 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬기이거나, 또는 클로로, 브로모 또는 바람직하게는 플루오로 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 할로젠화되는 C1-C5 알킬기이다. 메틸사이클로프로필, 트라이플루오르메틸, 아이소프로필, 터셔리-뷰틸 및 아이소뷰틸이 그 예이다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 있어서, 본 명세서에 추가로 기술된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물에서 R7은 C3-C6 알킬 또는 할로 (C1-C5 알킬)이고, R7은 터셔리-뷰틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이 보다 더 바람직하다. 본 발명의 바람직한 일 실시양태에 있어서, 본 명세서에 더 기술된 바와 같이 화학식 Ⅲ의 화합물에서 R7은 CF2Cl, CF2CF3, 또는 특히 바람직하게는 CF3와 같은 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 할로 (C1-C4) 알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물에서 R6은 피리딘일옥시, 페닐티오 또는 치환된 피롤리딘이 아니다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에 있어서, R6은 수소와 다르다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명에서 추가로 기술된 바와 같이 화학식 Ⅲ의 화합물에서
- R7은 C3-C6 알킬 또는 할로 (C1-C5 알킬)이고, R7은 터셔리-뷰틸, 아이소프로필, 아이소뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이 보다 더 바람직하고; 그리고
- R6은 피리딘일, 피리딘일옥시, 피페라진일, 하이드록실-치환된 알킬아미노 또는 치환된 피롤리딘이 아니다. 일부 실시양태에 있어서, R6은 또한 수소 및/또는 페닐티오가 아니다.
본 발명의 다른 양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 여기서 R6은 수소, 브로모, 클로로, n-뷰틸, 메톡시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 메톡시에톡시, 다이에틸아미노, N-피롤리딘일, N-피페리딜, N-모폴린일, 사이클로펜틸아미노, n-뷰틸아미노, 펜옥시, n-뷰틸옥시 및 메톡시에틸아미노 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 여기서 R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 에텐일, 에틴일 및 사이아노에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 여기서 R10은 메틸이다.
본 발명의 다른 양태는, 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이고, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우 모두 수소이다. 다른 실시양태에 있어서, R11 및 R12 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸, 에틸 및 프로필 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에 있어서 R11은 수소일 수 있고, R12는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있고, 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 다른 양태는, 상기에소 추가로 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 여기서 R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 양태는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 여기서 R1 및 R2는 모두 수소이다.
본 발명의 다른 양태는, 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, R1, R2 그리고 R11 및 R12가 존재하는 경우는 모두 수소이다.
본 발명의 다른 양태는, 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 여기서 R1, R2 그리고 R11 및 R12가 존재하는 경우는 모두 수소이고, R10은 메틸이며, 그리고 R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 에텐일, 에틴일 및 사이아노 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우 모두 수소이고, R10은 메틸 또는 에틸이며, R3은 수소, 플루오로, 브로모클로로, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 에텐일, 에틴일 및 사이아노에서 선택되고, 그리고 R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 사이아노 또는 트라이플루오로메틸 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우 모두 수소이고, R10은 메틸 또는 에틸이며, R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 에텐일, 에틴일 및 사이아노 중에서 선택되고, R7은 사이클로프로필메틸, 또는 클로로, 브로모, 또는 바람직하게는 플루오로 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 할로젠화되는 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 다른 양태는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이며, 여기서 R11 및 R12가 존재하는 경우 모두 수소이고, R10은 메틸 또는 에틸이며, R2, R5 및 R8은 수소이고, R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 에텐일, 에틴일 및 사이아노 중에서 선택되며, R7은 클로로, 브로모, 또는 바람직하게는 플루오로 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 할로젠화되는 C1-C5 알킬이다.
본 발명의 바람직한 일 양태는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 메톡시카보닐이며;
R6이 존재하는 경우, 수소, 하이드록시, 플루오로, 브로모, 클로로, 하이드록시메틸, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, C2-C5 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 다이(C1-C3 알킬) 아미노, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, 피롤리딘일, 할로페닐, 페닐 또는 모폴린일이고, 그 중 상기 R6은 수소와 다른 것이 바람직하며;
R7은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C4) 알킬, 할로젠, 피페리딜, 모폴린일, 피롤리딘일, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 알켄일이고, 그 중 상기 R7은 할로 (C1-C4) 알킬이 바람직하며;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알켄일이며; 그리고
R11 및 R12가 존재하는 경우, 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1, R2 및 R5는 수소이며;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R6이 존재하는 경우, 수소, 하이드록시, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 다이에틸아미노, 피페리딜, 피롤리딘일, 트라이플루오로페닐, 페닐 또는 모폴린일이고, 여기서 R6은 수소와 다른 것이 바람직하며;
R7은 메틸, 아이소프로필, 터셔리-뷰틸, 트라이플로오로메틸, 클로로, 브로모, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 피페리딜, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고, 상기 R7은 트라이플루오로메틸이 바람직하며;
R8은 수소이고;
R11 및 R12가 존재하는 경우, 수소이며;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고; 그리고
R10은 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2은 수소이며,
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸, 또는 트라이플루오로메틸이며;
R6이 존재하는 경우, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 피페리딜 또는 모폴린일이고;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸, 또는 바람직하게는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 수소이며;
R11 및 R12가 존재하는 경우, 수소이고;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며; 그리고
R10은 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
X는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(C2H5)=CH-, -CH=C(C2H5)-, -CF=CH-, -CH=CF- 또는 C≡C이고;
R1은 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 메톡시카보닐이고;
R6은 수소, 하이드록시, 플루오로, 브로모, 클로로, 하이드록시메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로 (C1-C6) 알킬, 할로 (C1-C6) 알콕시, C2-C6 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 다이(C1-C6 알킬) 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 옥사사이클로알콕시, N-(C1-C2) 알콕시 (C1-C3) 알킬-N-(C1-C3) 알킬아미노, N-(C3-C6) 사이클로알킬-N-(C1-C3) 알킬아미노, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, 피롤리딘일, 할로페닐, 페닐, 펜옥시, 피리딘일옥시, 페닐아미노, 할로펜옥시 또는 모폴린일이며;
R7은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C4) 알킬, 할로젠, 피페리딜, 모폴린일, 피롤리딘일, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 알켄일이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이며; 그리고
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, 또는 C2-C5 알켄일이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서
R1, R2 및 R5은 수소이고;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에텐일, 에틴일, 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸, 또는 트라이플루오메틸이고;
R6은 수소, 하이드록시, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜톡시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 트라이플루오로메틸, 다이에틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 뷰틸아미노, 펜틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N,N-다이에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노, N-메틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-뷰틸아미노, N-메틸-N-메톡시메틸아미노, N-메틸-N-메톡시에틸아미노, N-메틸-N-메톡시프로필아미노, N-메틸-N-사이클로뷰틸아미노, N-메틸-N-사이클로펜틸아미노, N-메틸-N-사이클로헥실아미노, 펜옥시, 할로펜옥시, 피페리딜, 피롤리딘일, 트라이플루오로페닐, 페닐 또는 모폴린일이고, 여기서 R6은 수소와 다른 것이 바람직하며;
R7은 메틸, 아이소프로필, t-뷰틸, 트라이플루오로메틸, 클로로, 브로모, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 피페리딜, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고, 그리고 트라이플루오로메틸이 바람직하며;
R8은 수소이고;
R11 및 R12는 수소이며;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고; 그리고
R10은 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이며;
R3는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, n-뷰틸, 메톡시, n-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 메톡시에톡시, 메톡시에틸아미노, 다이에틸아미노, n-뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 펜옥시, N-피롤리딘일, N-피페리딜 또는 N-모폴린일이고, 상기 일 양태에 있어서 R6은 수소와 다르며;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸, 또는 바람직하게는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 수소이고;
R11 및 R12는 수소이며;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고; 그리고
R10은 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 에텐일, 또는 에틴일이고;
R4는 수소 또는 플루오로이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소, 하이드록시, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜톡시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 트라이플루오로메틸, N,N-다이메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N,N-다이에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노, N-메틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-뷰틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, N-메틸-N-메톡시메틸아미노, N-메틸-N-메톡시에틸아미노, N-메틸-N-메톡시프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, N-메틸-N-사이클로뷰틸아미노, N-메틸-N-사이클로펜틸아미노, N-메틸-N-사이클로헥실아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 뷰틸아미노, 펜틸아미노, 펜옥시, 할로펜옥시, N-피페리딜, N-피롤리딘일, 트라이플루오로페닐, 페닐 또는 N-모폴린일이고, 상기 일 양태에서 R6은 수소와 다르며;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸이고, 또는 바람직하게는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며;
R10은 메틸이고; 그리고
R11 및 R12은 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 일 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 에텐일 또는 에틴일이고;
R4는 수소 또는 플루오로이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소, 브로모, 클로로, n-뷰틸, 메톡시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 메톡시에톡시, 다이에틸아미노, N-피롤리딘일, N-피페리딜, N-모폴린일, 사이클로펜틸아미노, n-뷰틸아미노, 펜옥시, n-뷰틸옥시, 메톡시에틸아미노이고, 상기 일 양태에서 R6은 수소와 다르며;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸, 또는 바람직하게는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 수소이고;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며;
R10은 메틸이고; 그리고
R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 추가로 기술된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1이 수소 또는 메틸이고, 여기서 R1이 메틸이면 상기 화합물은 순수 광학이성질체이거나, 또는 (R) 및 (S)-광학이성질체의 혼합물일 수 있으며; 이때 R1이 결합되는 C-원자는 (R)-컨피규레이션을 갖는 것이 바람직하고; 
R2 및 R5 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소, 메틸 또는 할로젠, 바람직하게는 플루오로이며;
R3은 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 에텐일, 에틴일 및 사이아노이고, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 및 사이아노 중에서 선택되고;
R4는 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸 또는 에틸이며;
R6은 본 발명의 다양한 실시양태에서 추가로 기술된 바와 같고;
R7은 클로로, 브로모, 또는 바람직하게는 플루오로 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 할로젠화된 C1-C5 알킬, 또는 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬이며, 특히 바람직하게는 상기 R7은 CF3이고;
R8 및 R9 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 할로젠, CF3, 또는 바람직하게는 수소이며,
R10은 메틸, 에틸, 또는 바이닐이고, 바람직하게는 메틸이며,
R11은 수소이고;
R12는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이며, 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 추가로 기술되어 있는 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R6은 수소, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬-옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5)-알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노, 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 아릴티오 바람직하게는 페닐티오, 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고, 단, R6은 하이드록실-치환 알킬아미노가 아니며, 바람직하게는,
R6은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 트라이플루오로메틸, 에톡시메틸, 메톡시프로필, 페닐에틸, 페닐에텐일, 에틴일, 메톡시프로핀일, 다이에틸아미노프로핀일, 페닐, 할로페닐, 메톡시페닐, 티엔일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜톡시, 트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 메톡시에톡시, 테트라하이드로피란일옥시, 펜옥시, 할로펜옥시, 벤질옥시, 에틸티오, 프로필티오, 뷰틸티오, 펜틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 뷰틸아미노, 펜틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N,N-다이메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노, N-메틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-피롤리딘일, N-피페리딜, 에톡시카보닐 N-피페리딜 또는 N-모폴린일이며, 바람직하게는
R6은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 에톡시메틸, 2-페닐에틸, 페닐에텐일, 페닐, 플루오로페닐, 티엔일, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 3-메틸뷰톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 펜옥시, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-피롤리딘일, N-피페리딜 또는 에톡시카보닐 N-피페리딜이고, 보다 바람직하게는
R6은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노 또는 N-메틸-N-페닐아미노이며, 보다 바람직하게는
R6은 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 벤질아미노 또는 N-메틸-N-페닐아미노이고, 보다 더 바람직하게는
R6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노 또는 메톡시에틸아미노이며, 특히 바람직하게는
R6은 C3-C5 알킬, 또는 C2-C4 알킬아미노이고; 특히 바람직하게는
R6은 C2-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬아미노이며; 특히 바람직하게는
R6은 선형 또는 분지형 C3 알킬, 선형 C4 알킬, 또는 선형 (C2-C3) 알킬아미노이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예는 하기한 것들로 이루어진 군에서 선택된다;
3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아미이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-아이소프로필옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-6-트라이플루오메틸-피리딘-3-일]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(피리딘-3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드, 및
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-펜옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예는 하기한 것들로 이루어진 군에서 선택된다;
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-바이닐-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-3'-일)-아크릴아마이드,
3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드, 및
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-3'-일)-아크릴아마이드.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다;
3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-아이소프로필옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드, 및
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-펜옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다;
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-아크릴아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-바이닐-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-3'-일)-아크릴아마이드,
3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드, 및
3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅲ의 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
X는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(C2H5)=CH-, -CH=C(C2H5)-, -CF=CH-, -CH=CF- 또는 C≡C이며;
R1은 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 메톡시카보닐이며;
R6은 C1-C2 알콕시 (C1-C3) 알킬, 페닐 (C1-C3) 알킬, 페닐 (C2-C3) 알켄일, C1-C3 알콕시알킨일, 다이(C1-C3) 알킬아미노알킨일, (C1-C3) 알콕시페닐, 티엔일, 피리딘일, 할로피리딘일, (C3-C6) 사이클로알킬 (C1-C3) 알콕시, 페닐 (C1-C3) 알콕시, C1-C5 알킬티오, 페닐티오, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 아릴아미노, N-페닐-N-(C1-C3) 알킬아미노, 하이드록시 (C1-C3) 알킬 N-피롤리딘일, C1-C2 알콕시 N-피롤리딘일, (C1-C3) 알콕시카보닐 피페리딜, 피페라진일 또는 C1-C3 알킬피페라진일이며, 여기서 일 실시양태에서 R6은 수소와 다르고;
R7은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C4) 알킬, 할로젠, 피페리딜, 모폴린일, 피롤리딘일, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 알켄일이며, 여기서 R7은 바람직하게는 할로 (C1-C4) 알킬이며;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이고; 그리고
R10은 C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬 또는 C2-C5 알켄일이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 사이아노, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
R5는 수소이고;
R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 트라이플루오로메틸, 에톡시메틸, 메톡시프로필, 페닐에틸, 페닐에텐일, 에틴일, 메톡시프로핀일, 다이에틸아미노프로핀일, 페닐, 할로페닐, 메톡시페닐, 티엔일, 피리딘일, 할로피리딘일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜톡시, 트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 메톡시에톡시, 테트라하이드로파이라닐옥시, 펜옥시, 할로펜옥시, 벤질옥시, 피리딘일옥시, 에틸티오, 프로필티오, 뷰틸티오, 펜틸티오, 페닐티오, 에틸아미노, 프로필아미노, 뷰틸아미노, 펜틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N,N-다이메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노, N-메틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-피롤리딘일, 메톡시 N-피롤리딘일, 하이드록시메틸 N-피롤리딘일, N-피페리딜, 에톡시카보닐 N-피페리딜, 피페라진일 또는 N-모폴린일이며;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 수소이며;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10은 메틸이며; 그리고
R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸 또는 에틸이며;
R6은 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N-에틸-N-페닐아미노 또는 N-메틸-N-페닐아미노이고;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 수소 또는 클로로이고;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10은 메틸이며; 그리고
R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이며;
R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R3은 수소, 플루오로, 메틸, 사이아노, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이며;
R5는 수소이고;
R6은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 에톡시메틸, 2-페닐에틸, 페닐에텐일, 페닐, 플루오로페닐, 티엔일, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 3-메틸뷰톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 펜옥시, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 페닐티오, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N-에틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-피롤리딘일, 메톡시 N-피롤리딘일, N-피페리딜 또는 에톡시카보닐 N-피페리딜이며;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 수소 또는 클로로이며;
R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고;
R10은 메틸이며; 그리고
R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 플루오로, 메틸, 사이아노, 에텐일 또는 에틴일이고;
R4는 수소, 플루오로 또는 메틸이며;
R5는 수소이고;
R6은 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노, N-에틸-N-페닐아미노 또는 N-메틸-N-페닐아미노이며;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8 및 R9는 수소이며;
R10은 메틸이며; 그리고
R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소이며;
R4가 플루오로이면, R3은 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틴일이거나, 또는 R4가 수소이면 R3은 메틸이고;
R5는 수소이며;
R6은 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노, N-에틸-N-페닐아미노 또는 N-메틸-N-페닐아미노이고;
R7은 아이소프로필, t-뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8 및 R9는 수소이고;
R10은 메틸이며; 그리고
R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물에 있어서 R7은 CF3 기이다. 본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물이고, 여기서 R7은 CF2Cl 또는 CF2CF3이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예는 하기의 것들로 이루어진 군에서 선택되되며, 이들의 이성질체, 라세미 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다;
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
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N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
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N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, 및
(S)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예는 하기의 것에서 이루어진 군에서 선택되며, 이들의 이성질체, 라세미 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다;
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(메틸-페닐-아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, 및
(R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예는 하기의 것들로 이루어진 군에서 선택되며, 이들의 이성질체, 라세미 혼합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다;
(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(R)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-1-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에텐일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드,
3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드,
N-(4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
N-(4-에텐설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
(Z)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드,
(E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드,
(Z)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드,
(E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드, 및
N-(3-에텐일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드.
본 발명의 다른 양태는 화학식 Ⅲ의 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것으로, 상기 식에서
R1은 수소 또는 메틸이며;
R2는 수소이며;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 사이아노, 에텐일 또는 에틴일이고;
R4는 수소이며;
R5는 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, 바람직하게는 플루오로이며;
R6은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 에톡시메틸, 2-페닐에틸, 페닐에텐일, 페닐, 플루오로페닐, 티엔일, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 3-메틸뷰톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 펜옥시, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N-에틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-피롤리딘일, N-피페리딜 또는 에톡시카보닐 N-피페리딜이고, 그리고 여기서 R6은 바람직하게는 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노, N-에틸-N-페닐아미노 또는 N-메틸-N-페닐아미노이고;
R7은 할로 (C1-C3)알킬이며, 바람직하게는 CF3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이며, R8은 바람직하게는 수소 또는 클로로를 나타내고, R9는 수소이며;
R10은 메틸이고; 그리고
R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
[화학식 Ⅳ]
Figure 112009012470759-pct00017
상기 식에서
R1은 수소, 메틸, 또는 에틸이고;
R12는 수소 또는 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 수소 또는 프로필이고;
R6은 C2-C6 알킬, 다이(C1-C6 알킬) 아미노, C1-C6 알콕시, 2,2,2-트라이플루오로 (C1-C3) 알콕시, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 펜옥시, 페닐아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬, N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 메톡시-N-피롤리딘일, 또는 C1-C6 알킬티오이며;
R7은 CF3, CF2Cl 또는 CF2CF3이고; 그리고
R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3 또는 할로젠이다.
본 발명의 구체적인 양태에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 상기에 기술된 바와 같으며, 상기 식에서
R1은 수소 또는 메틸이고;
R6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노, 메톡시 또는 메톡시에틸아미노이며;
R7은 CF3이고;
R8 및 R9는 모두 수소이며; 그리고
R12는 수소이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다;
[화학식 Ⅴ]
Figure 112009012470759-pct00018
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
R6은 C2-C6 알킬, 다이(C1-C6 알킬) 아미노, C1-C6 알콕시, 2,2,2-트라이플루오로 (C1-C3) 알콕시, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 펜옥시, 페닐아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬, 또는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노이고;
R7은 CF3, CF2Cl 또는 CF2CF3이며;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3 또는 할로젠이고; 그리고
R12는 수소 또는 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 수소 또는 프로필이다.
본 발명의 구체적인 일 양태에 있어서, 상기 화학식Ⅴ의 화합물은 상기 기술된 바와 같으며, 상기 식에서
R1은 수소 또는 메틸이고;
R3는 수소 또는 플루오로이며;
R6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노, 메톡시, 또는 메톡시에틸아미노이고;
R7은 CF3이며;
R8 및 R9는 모두 수소이고; 그리고
R12는 수소이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 Ⅵ을 갖는 화합물, 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다;
[화학식 Ⅵ]
Figure 112009012470759-pct00019
상기 식에서,
W은 수소 또는 플루오로이고;
X는 -CR11=CR12- 또는 -C≡C-이며;
R1은 수소 및 C1-C3 알킬 중에서 선택되고;
R6은 하이드록시, 할로젠, 나이트로, 카복시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬설폰일, C1-C10 알킬카보닐, C1-C10 알콕시카보닐, C2-C10 알켄일옥시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, 다이(C1-C10 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C8 옥사사이클로알킬옥시, N-(C1-C5) 알콕시 (C1-C5) 알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-(C3-C8) 사이클로알킬-N-(C1-C5) 알킬아미노, N-아릴-N-(C1-C5) 알킬아미노 바람직하게는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 아릴 바람직하게는 페닐, 아릴아미노 바람직하게는 페닐아미노, 헤테로아릴 바람직하게는 티엔일, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시 바람직하게는 펜옥시, 피롤리딘일, 또는 모폴린일이며;
R11 및 R12가 존재하는 경우, 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬, 바람직하게는 수소 또는 프로필 중에서 선택되고;
R7은 CF2CF3, CF2Cl 또는 바람직하게는 CF3이고;
R8 및 R9는 족립적으로 수소, 할로젠 또는 CF3 중에서 선택되며;
여기서,
- 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각, 또한 알콕시, 알킬설폰일, 알킬카보닐, 알킬아미노 또는 알켄일옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알콕시, 하나 또는 두 개의 할로젠 라디칼 및/또는 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 (C3-C8) 사이클로알킬, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠, 비치환된 C1-C3 알킬 또는 할로 (C1-C3) 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 다이(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되고,
- 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 또한 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 각각은, 할로젠, 비치환된 C1-C5 알킬, 비치환된 C1-C5 알콕시 또는 할로 (C1-C5) 알킬 중에서 선택되며,
- 각 사이클로알킬은 또한, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 사이클로알킬은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 그리고
- 각 피페리딜 또는 모폴린일은, 하나 이상의 비치환된 또는 할로젠으로 치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 비치환된 또는 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 상기 기술된 바와 같은 일반식 Ⅵ의 화합물이며, 상기 식에서
ㆍR8 및 R9는 모두 수소이고, 및/또는
ㆍX는 -CH=CH-이며, 및/또는
ㆍX는 -CH=CH-이고, W, R8 및 R9는 모두 수소이고, 및/또는
ㆍR1은 수소 또는 메틸이며; 및/또는
ㆍR6은 C2-C6 알킬, 다이(C1-C6 알킬) 아미노, 2,2,2-트라이플루오로 (C1-C3) 알콕시, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 페닐, 페닐아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬 또는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되고, 여기서 각 페닐은 하나 이상의 할로젠으로 치환될 수 있으며; 및/또는
ㆍR7은 CF3이다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 일반식 Ⅵ의 화합물이며, 상기 식에서
ㆍR1은 수소 또는 메틸이며; 및/또는
ㆍR6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노 또는 메톡시에틸아미노 중에서 선택되고; 바람직하게는 R6은 -NH-(C1-C4) 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C2-C5 알킬이며; 및/또는
ㆍR7은 CF3이고; 및/또는
ㆍR12는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 상술된 바와 같은 화학식 Ⅵ의 화합물이며, 상기 식에서
ㆍW, R8 및 R9는 모두 수소이고;
ㆍX는 -CH=CH-이며;
ㆍR6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노 또는 메톡시에틸아미노 중에서 선택되고; 바람직하게는 R6은 -NH-(C1-C4) 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C2-C5 알킬이며;
ㆍR1은 수소, 또는 메틸이고; 그리고
ㆍR7은 CF3이다.
본 발명의 다른 양태는, 본 명세서에 기술된 바와 같은, 화학식Ⅰ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다. 보다 구체적인 실시양태에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸이면 R1이 결합되는 원자는 (R)-컨피규레이션을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물은 하기 반응식에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이들 반응식은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이들에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112009012470759-pct00020
반응식 1은 다양한 치환기를 갖는 아크릴아마이드 화합물을 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 치환된 벤질아민(1)을 DMTMM{4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드}을 사용하여 피리딘일 아크릴산(2)과 반응시켜 벤질 피리딘일 아크릴아마이드(3)를 생성한다(Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5327).
Figure 112009012470759-pct00021
반응식 2는 다양한 치환기를 갖는 피리딘일 아크릴산(9)을 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 치환된 피리딘카복스알데하이드(7)를 공지의 방법으로 제조한다. 치환된 니코틴산(4) 또는 니코틴산 에스터(5)를 피리딘일메틸알코올을 거 쳐 이에 상응하는 피리딘카복스알데하이드(7)로 전환한다. 피리딘일메틸알코올을 스원 산화(Swern Oxidation)에 의하여 피리딘카복스알데하이드(7)로 전환한다. 피리딘카복스알데하이드(7)를 비티히 반응(Witting reaction)에 의해 메틸 피리딘일 아크릴산 에스터(8)로 전환한다. 메틸 피리딘일 아크릴산 에스터(8)를 수산화 칼륨으로 가수분해하여 피리딘일 아크릴산(9)을 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00022
반응식 3은 t-뷰틸기를 갖는 피리딘일 아크릴산 아마이드(16)을 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. t-뷰틸기를 갖는 치환된 피리딘카복스알데하이드(12)를 환원에 이어서 라디칼 치환법으로 제조한다(J. Heterocyclic Chem., 1989, 25, 45-48). 치환된 니코틴산 에스터(10)를 상응하는 피리딘-3-메탄올(11)로 전환한다. 피리딘일-3-메탄올을 타다 라디칼 치환(Tada's radical substitution)에 의하여 피발산 및 질산은과 반응시켜 피리딘카복스알데하이드(12)를 생성한다. 화합물(14)을 반응식 2와 유사한 방법으로 화합물(12)로부터 합성한다. 4-t-뷰틸피리딘일 아크릴산(14)을 화합물(15)과 반응시켜 화합물(16)을 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00023
반응식 4는 피리딘에 트라이플루오로메틸기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(22)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-니코틴산 에스터(17)를 사이클릭 2차 아민과 반응시켜 화합물(18)을 생성한다. 화합물(18)을 반응식 2의 반응과 유사하게 화합물(21)로 전환한다. 화합물(21)을 화합물(15)과 반응시켜 화합물(22)을 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00024
반응식 5는 피리딘일 아크릴아마이드(28)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 2-클로로-니코틴산 화합물(23)을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화합물(24)을 생성한다. 화합물(24)을 LAH로 환원시켜 화합물(25)을 생성하고, 이 화합물을 비티히 반응으로 메틸피리딘일 아크릴 에스터(26)로 전환한다. 화합물(26)을 LiOH를 사용하여 가수분해하여 피리딘일 아크릴산(27)을 생성한 다음, 화합물(15)과 반응시켜 화합물(28)을 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00025
반응식 6은 피리딘에 각각 2-알킬아미노기 또는 2-알콕시기를 갖는 피리딘일 아크릴산 에스터(30) 또는 피리딘일 아크릴산(31)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 화합물(29)을 K2CO3 또는 NaH와 같은 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 다양한 아민 또는 알코올과 반응시켜 화합물(30) 또는 화합물(31)을 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00026
반응식 7은 피리딘에 각각 알킬아미노(또는 아릴아미노)기 또는 알콕시기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(32) 또는 (33)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 화합물(28)을 K2CO3 또는 NaH와 같은 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 다양한 아민 또는 알코올과 반응시켜 화합물(32) 또는 화합물(33)을 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00027
반응식 8은 피리딘에 2-알킬기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(40)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 케토에스터(34)를 화합물(35)과 반응시켜 2- 알킬-6-트라이플루오로메틸-니코틴산 알킬 에스터(36)를 생성하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드로 알코올 화합물(37)로 환원시킨다. 화합물을 스원 산화하고 이어서 비티히 반응으로 3-(2-알킬-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(38)를 생성한다. 상기 화합물(38)을 LiOH로 가수분해하여 얻은 3-(2-알킬-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(39)을 아민 화합물(1)과 반응시켜 피리딘에 2-알킬기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(40)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00028
반응식 9는 피리딘에 2-아릴 또는 2-헤테로아릴을 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(44)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 마이크로파를 조사하여 여러 가지 붕소산 (boronic sacid)과 화합물(41)의 스즈키 커플링으로 얻은 화합물(42)을 LiOH로 가수분해하여 아크릴산(43)을 생성한 다음, 아크릴산(43)을 상기 화합물(1)과 반응시켜 피리딘에 2-아릴 또는 2-헤테로아릴기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(44)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00029
반응식 10은 피리딘에 2-알킬기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(49)를 합성하기 위하여 제안된 다른 공정을 나타낸다. 마이크로파를 조사하여 다양한 알카인 (alkynes)과 화합물(45)의 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling)으로 얻은 화합물(46)을 수소화로 환원시켜 와인렙(Weireb) 아마이드(47)를 생성한다. 상기 아마이드(47)를 알데하이드로 환원시키고, 수득된 알데하이드를 비티히 반응시킨후 LiOH로 가수분해하여 아크릴산(48)을 생성한다. 이어서 아크릴산(48)을 상기 화합물(1)과 반응시켜 피리딘에 2-알킬기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(49)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00030
반응식 11은 피리딘에 2-알킬티오 또는 2-아릴티오기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(55)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. NaH를 사용하여 여러 가지 알킬티올 또는 아릴티올과 화합물(45)의 반응으로 얻은 화합물(50)을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 알데하이드를 생성하고, 수득된 알데하이드를 비티히 반응시켜 화합물(51)을 생성한다. 화합물(51)을 LiOH로 가수분해하여 아크릴산(54)을 생성한다. 이어서 아크릴산(54)을 상기 화합물(1)과 반응시켜 피리딘에 2-알킬티오 또는 2-아릴티오기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(55)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00031
반응식 12는 피리딘에 2-알킬설폰일 또는 2-아릴설폰일기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(56)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 화합물(55)를 mCPBA로 산화시켜 피리딘에 2-알킬설폰일 또는 2-아릴설폰일기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(56)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00032
반응식 13은 피리딘에 2-스타이릴기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(59)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 화합물(41)의 헤크 반응(Heck reaction)으로 얻은 화합물(57)을 마이크로파를 조사하여 LiOH로 가수분해시켜 아크릴산(58)을 생성한다. 이어서 아크릴산(58)을 상기 화합물(1)과 반응시켜 피리딘에 2-스타이릴기를 갖는 피리딘일 아크릴아마이드(59)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00033
반응식 14는 피리딘일 아크릴아마이드(64)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다 2-클로로-니코틴산 화합물(23)을 여러 가지 아민과 반응시켜 2-알킬아미노, 2-다이알킬아미노, 2-아릴아미노 또는 2-N-알킬-N-아릴-아미노기를 갖는 니코틴산 화합물(60)을 생성하고, 이 화합물을 반응식 5와 유사한 반응을 시켜 피리딘일 아크릴산(63)을 생성한다. 이어서 아민 화합물(1)과 피리딘일 아크릴산(63)의 반응으로 피리딘일 아크릴아마이드(64)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00034
반응식 15는 2-알킬-6-트라이플루오로메틸-니코틴산 알킬 에스터(36)를 합성하기 위하여 제안된 다른 공정을 나타낸다. 3-아미노-알크-2-에노산, 알킬 에스 터(65)를 화합물(66)과 반응시켜 2-알킬-6-트라이플루오로메틸-니코틴산 알킬 에스터(36)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00035
반응식 16은 3-(2-알킬-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(36)을 합성하기 위하여 제안된 다른 공정을 나타낸다. 2-알킬-6-트라이플루오로메틸-니코틴산 알킬 에스터(36)를 LiOH와 같은 염기로 처리하여 상응하는 산을 생성하고, 이를 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 아마이드 화합물(67)을 생성하였다. 상기 화합물(67)을 LAH로 환원시켜 상응하는 알데하이드를 생성하고, 이를 비티히 반응으로 3-(2-알킬-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(38)로 전환한다.
Figure 112009012470759-pct00036
반응식 17은 3-피리딘-3-일-프로피노산(propynoic acid), 벤질아마이드(71)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 상기 와이렙 아마이드(67)를 LAH로 환원시켜 상응하는 알데하이드를 생성하고, 이를 다이브로마이드 화합물(68)로 전환한다. 상기 화합물(68)을 BuLi로 처리하고, 이어서 메틸클로로포르메이트로 처리하여 3-피리딘-3-일-프로피노산, 메틸 에스터(69)를 생성한 다음, LiOH를 사용하여 3-피리딘-3-일-프로피노산(70)으로 전환한다. 아민 화합물(1)과 프로피노산(70)을 반응시켜 3-피리딘-3-일-프로피노산, 벤질아마이드(71)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00037
반응식 18은 피리딘일 아크릴아마이드(76)를 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 다이케톤(72)을 화합물(35)과 반응시켜 피리딘일 케톤 화합물(73)을 생성하고, 이를 사이아노메틸포스폰산 다이에틸 에스터 및 NaH와 반응시켜 피리딘일 아크릴로나이트릴 화합물(74)로 전환한다. KOH로 상기 피리딘일 아크릴로나이트릴 화합물(74)을 가수분해하여 얻어진 3-(2-알킬-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(75)을 상기 아민 화합물(1)과 반응시켜 피리딘일 아크릴아마이드(76)를 생성한다.
Figure 112009012470759-pct00038
반응식 19는 여러 가지 치환기를 갖는 아크릴아마이드 화합물을 합성하기 위하여 제안된 공정을 나타낸다. 치환된 벤질아민(77)을 DMTMM을 사용하여 피리딘일 아크릴산(2)과 반응시켜 벤질 피리딘일 아크릴아마이드(78)를 생성한다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 이상 발현과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하며, 상기 조성물은 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다.
바람직한 일 양태에 있어서, 본 발명은 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금을 포함하는 방광 과민증, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈과 같 은 심장 질환, 다모, 탈모와 같은 발모 관련 장해, 탈모증, 비염, 췌장염, 외음부 통증, 출혈성 쇼크 및 불안 또는 두려움과 같은 정신 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질병의 치료를 위해 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것으로서, 상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격계 통증(섬유조직염, 근막동통 증후군 및 요통 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 골암통, 유방통 및 내장통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병이거나 또는 질병과 관련된 것이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유효 성분으로서 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 이상 발현과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것으로서, 상기 조성물은 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다.
바람직한 일 양태에 있어서, 본 발명은 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장애, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금을 포함하는 방광 과민증, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질 환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈과 같은 심장 질환, 다모, 탈모와 같은 발모 관련 장해, 탈모증, 비염, 췌장염, 외음부 통증, 출혈성 쇼크 및 불안 또는 두려움과 같은 정신 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 상술한 바와 같은 통증 치료를 위한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격계 통증(섬유조직염, 근막동통 증후군 및 요통 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 골암통, 유방통 및 내장통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병이거나 또는 질병과 관련된 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 환자의 바닐로이드 수용체에 바닐로이드 리간드가 결합하는 것을 저해하는 방법에 관한 것으로서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 환자의 바닐로이드 수용체를 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 또한 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금을 포함하는 방광 과민증, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈과 같은 심장 질환, 다모, 탈모와 같은 발모 관련 장해, 탈모증, 비염, 췌장염, 외음부 통증, 출혈성 쇼크 및 불안 또는 두려움과 같은 정신 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 약학적 유효량으로, 이를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 상술한 바와 같은 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 투여함으로써 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격계 통증(섬유조직염, 근막동통 증후군 및 요통 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 골암통, 유방통 및 내장통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질 병이거나 또는 질병과 관련된 것이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 바닐로이드 수용체의 이상 발현 및/또는 이상 활성과 관련된 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금을 포함하는 방광 과민증, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈과 같은 심장 질환, 다모, 탈모와 같은 발모 관련 장해, 탈모증, 비염, 췌장염, 외음부 통증, 출혈성 쇼크 및 불안 또는 두려움과 같은 정신 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 상술한 바와 같은 통증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체의 용도에 관한 것으로서, 상기 질병은 통증이거나, 또는 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염 증성 근골격계 통증(섬유조직염, 근막동통 증후군 및 요통 포함), 편두통, 다른 유형의 두통, 골암통, 유방통 및 내장통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병이거나 또는 질병과 관련된 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅲb으로 표시되는 화합물과 화학식Ⅲa으로 표시되는 화합물의 반응을 포함하는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다;
[화학식 Ⅲ]
Figure 112009012470759-pct00039
[화학식 Ⅲa]
Figure 112009012470759-pct00040
[화학식 Ⅲb]
Figure 112009012470759-pct00041
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 전술한 모 든 실시양태에서 기술된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 일 양태는, 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조 방법이며, 상기 반응은 커플링제의 존재 하에서 실시된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조 방법이며, 상기 커플링제는 DCC(N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드), EDCI{1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI)} 및 DMTMM{4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드}으로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물의 환원 단계를 포함하는, 화학식 Ⅲc의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅲc]
Figure 112009012470759-pct00042
본 발명의 바람직한 일 양태는 화학식 Ⅲc의 화합물의 제조 방법으로, 상기 환원 단계는 수소 기체 및 Pd/C의 존재 하에서 실시된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화학식 Ⅲ 또는 Ⅲc의 화합물의 제조 방법으로, 상기 R1, R11 및 R12는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 화학식 Ⅲ 또는 Ⅲc의 화합물의 제조 방법으로, 상기 식에서 R1, R2, R8, R11 및 R12는 수소이고; R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이며; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이고; R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 다이에틸아미노, 피롤리딘일, 피페리딜 또는 모폴린일이며; R7은 아이소프로필, t-뷰틸 또는 트라이플루오로메틸이고; R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며; 그리고 R10은 메틸이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅲd의 신규 화합물을 제공한다;
[화학식 Ⅲd]
Figure 112009012470759-pct00043
상기 식에서,
W는 수소 또는 플루오로이고;
R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 메틸이고; 그리고
R10은 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일 또는 할로 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 메틸이고; 단, R1이 수소이고, R10이 메틸이면 W는 플루오로이다.
화학식 Ⅲd의 화합물의 구체적인 예는 이하와 같다;
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염,
(R)-N-[4-(1-아미노-프로필)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염,
N-(4-아미노메틸-2,3,6-트라이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염,
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,3,6-트라이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염,
(R)-N-[4-(1-아미노-프로필)-2,3,6-트라이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염,
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-에텐설폰아마이드, HCl 염,
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-에텐설폰아마이드, HCl 염,
(R)-N-[4-(1-아미노-프로필)-2,6-다이플루오로-페닐]-에텐설폰아마이드, HCl 염,
N-(4-아미노메틸-2,3,6-트라이플루오로-페닐)-에텐설폰아마이드, HCl 염,
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,3,6-트라이플루오로-페닐]-에텐설폰아마이드, HCl 염, 또는
(R)-N-[4-(1-아미노-프로필)-2,3,6-트라이플루오로-페닐]-에텐설폰아마이드, HCl 염.
본 발명의 다른 양태는, 본 명세서에 기술한 바와 같은 VR1 리간드의 화합물, 바람직하게는 일반식Ⅰ, Ⅲ의 화합물, 또는 가장 바람직하게는 일반식 Ⅵ의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서의 상술한 바와 같은 화학식 Ⅲd의 화합물의 사용에 대한 것이고, , 상기 식에서 W는 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 식에서 R1은 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 메틸인 화학식 Ⅲd의 화합물의 제조 방법으로, 상기 방법은
(a) 화학식 Ⅲe의 화합물을 용매 중 산의 존재 하에서 화학식 Ⅲf의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅲg을 생성하는 단계;
(b) 화학식 Ⅲg의 화합물을 용매 중 촉매 및 리간드의 존재 하에서 화학식 Ⅲh의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅲi을 생성하는 단계;
(c) 화학식 Ⅲi의 화합물과 용매 중 염기의 존재 하, 이어서 용매 중 NaOH의 존재 하에서 화학식 Ⅲj의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲk을 생성하는 단계; 및
(d) 화학식 Ⅲk의 화합물을 용매 중 산의 존재 하에서 이어서 용매 중 NaBH4, 다음으로 용매 중 HCl의 존재 하에서 (R)-(+)-2-메틸-2-프로페인설핀아마이드와 반응시켜 화학식 Ⅲd의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며, 이때 W 및 R10은 상술한 바와 같고, R1은 C1-C3 알킬이며, 바람직하게는 메틸이다;
[화학식 Ⅲe]
Figure 112009012470759-pct00044
상기 식에서, W는 상술한 바와 같고,
[화학식 Ⅲf]
Figure 112009012470759-pct00045
상기 식에서, A는 I 또는 Br이며,
[화학식 Ⅲg]
Figure 112009012470759-pct00046
상기 식에서, W 및 A는 상술한 바와 같고,
[화학식 Ⅲh]
Figure 112009012470759-pct00047
상기 식에서, R13은 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 바람직하게는 수소이며,
[화학식 Ⅲi]
Figure 112009012470759-pct00048
상기 식에서, W 및 R1은 상술한 바와 같고,
[화학식 Ⅲj]
Figure 112009012470759-pct00049
상기 식에서, R10은 상술한 바와 같으며,
[화학식 Ⅲk]
Figure 112009012470759-pct00050
상기 식에서, W, R1 및 R10은 상술한 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태는 R1이 수소인 화학식 Ⅲd의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 공정은
(a) 화학식 Ⅲg의 화합물을 용매 중 CuCN과 반응시켜 화학식 Ⅲm의 화합물을 생성하는 단계;
(b) 화학식 Ⅲm의 화합물을 용매 중의 염기의 존재 하에서, 다음으로 용매 중 NaOH의 존재 하에서 화학식 Ⅲj의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅲn의 화합물을 생성하는 단계; 및
(c) 용매 중 촉매와 산의 존재 하에서 화학식 Ⅲn의 화합물을 수소와 반응시켜 화학식 Ⅲd의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다;
[화학식 Ⅲg]
Figure 112009012470759-pct00051
상기 식에서, W 및 A는 상술한 바와 같고,
[화학식 Ⅲm]
Figure 112009012470759-pct00052
상기 식에서, W는 상술한 바와 같으며,
[화학식 Ⅲj]
Figure 112009012470759-pct00053
상기 식에서, R10은 상술한 바와 같고,
[화학식 Ⅲn]
Figure 112009012470759-pct00054
상기 식에서, W 및 R10은 상술한 바와 같으며,
[화학식 Ⅲd]
Figure 112009012470759-pct00055
상기 식에서, W 및 R10은 상술한 바와 같고, R1은 수소이다.
이하, 제조 방법 및 여러 종의 첨가제를 기술하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ의 화합물, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석액 등을 함유하는 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 오일, 프로필렌 글라이콜, 또는 주사액 제조에 통상적으로 사용되는 다른 용매에 용해될 수 있다. 상기 담체의 적합한 예는 생리 식염수, 폴리에틸렌 글라이콜, 에탄올, 식물성 유지, 아이소프로필 미리스테이트 등을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 국소성 투여를 위하여 본 발명의 화합물은 연고 또는 크림의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 형태로 사용될 수도 있고, 단독으로 사용되거나 또는 다른 약학적으로 유효한 화합물과 병용되거나 또는 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 식염수 및 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매, 또는 식물성 유지, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스터 및 프로필렌 글라이콜 과 같은 수불용성 용매 중에 용해, 현탁 또는 유화에 의하여 주사액으로 제제화될 수 있다. 본 발명에 있어 제조는 용해제(dissolving agents), 등장제(isotonic agents), 현탁화제(suspending agents), 유화제(emulsifiers), 안정화제(stabilizers) 및 보존제(preservatives)와 같은 통상의 모든 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 복용량은 환자의 상태 및 체중, 구체적인 질환의 중증도, 투약 형태 그리고 투여 경로 및 투여 기간을 포함한 여러 가지 요소에 좌우되지만, 당해 기술분야의 숙련자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일, 체중 당 0.001 내지 100㎎/㎏ 범위의 양을 투여되는 것이 바람직하고, 1일, 체중 당 0.01 내지 30㎎/㎏ 범위의 양을 투여되는 것이 보다 바람직하다. 투여는 1일에 1회로 투여하거나, 또는 각각 분할하여 1일에 수 회 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 조성물의 총량을 기준으로 0.0001~10 중량%, 바람직하게는 0.001-1 중량%의 양으로 약제학적 조성물에 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 랫트, 생쥐, 가축, 인간 등과 같은 포유류 실험대상에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 용이하게 예상될 수 있는 투여 방법은 구강 및 직장 투여; 정맥 주사, 근육 내 주사, 피하 주사, 자궁 내 주사, 경막(duramatral) 주사 및 뇌실 내의 주사를 포함한다.
화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 이용 방법, 그리고 상기 화합물 및 조성물의 용도를 기술할 때, 본 명세서에 사용 된 모든 용어는 당해 기술 분야의 숙련된 자들, 예컨대 의약 화학자, 약사 또는 의사가 일상적으로 사용하는 의미를 갖는다. 구체적인 기들에 대한 정의를 예로서 하기에 나타낸다:
"알킬"은 1가의 포화 지방족 하이드로카르빌기를 포함한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. "알킬"은 바람직하게는 1-15 탄소 원자("C1-C15 알킬"), 보다 바람직하게는 1-10 탄소 원자("C1-C10 알킬"), 보다 더 바람직하게는 1-8 탄소 원자("C1-C8 알킬") 또는 1-6 탄소 원자("C1-C6 알킬")를 갖고, 경우에 따라서는 1-5 탄소 원자("C1-C5 알킬"), 1-4 탄소 원자("C1-C4 알킬") 또는 오직 1-3 탄소 원자("C1-C3 알킬")를 갖는 것이 보다 더 바람직하다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, t-아밀 등과 같은 기에 의하여 예시된다.
"알콕시"는 -OR 기를 포함하고, 여기서 R은 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 "알킬"이다. 구체적으로 알콕시기는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, tert-뷰톡시, sec-뷰톡시, n-펜톡시, 1,2-다이메틸뷰톡시 등을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 -OROR' 기를 말하며, R 및 R'는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 "알킬" 기이며, 상호 동일하거나 또는 상이하다.
"알콕시알콕시알킬"은 -ROR'OR'' 기를 말하며, 여기서 R, R' 및 R''는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 "알킬" 기이며, 상호 동일하거나 또는 상이하다.
"알콕시알킬아미노"는 -NH(ROR') 기를 말하며, 여기서 R 및 R'는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 "알킬" 기이며, 상호 동일하거나 또는 상이하다.
"N-알콕시알킬-N-알킬아미노"는 -NR(R'OR'') 기를 말하며, 여기서 R, R' 및 R''는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 ""알킬" 기이며, 상호 동일하거나 또는 상이하다.
"알콕시알킨일"은 -C≡C-(CH2)nOR 기를 말하며, 여기서 n은 0 내지 8의 정수이고, R은 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 "알킬" 기이다.
"다이알킬아미노알킨일"은 -C≡C-(CH2)nNRR' 기를 말하며, 여기서 n은 0 내지 8의 정수이고, R 및 R'는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 "알킬" 기이며, 상호 동일하거나 또는 상이하다.
"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(=O)-O-R을 말하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"알켄일"은 직쇄 또는 분지쇄이며 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가의 올레핀계 불포화 하이드로카빌 기를 포함한다. "알켄일"은 바람직하게는 2-15 탄소 원자("C2-C15 알켄일"), 보다 바람직하게는 2-10 탄소 원자("C2-C10 알켄일"), 보다 더 바람직하게는 2-8 탄소 원자("C2-C8 알켄일") 또는 2-6 탄소 원자("C2-C6 알켄일")를 갖고, 경우에 따라서는 2-5 탄소 원자("C2-C5 알켄일"), 2-4 탄소 원자("C2-C4 알켄일") 또는 단지 2-3 탄소 원자("C2-C3 알켄일")를 갖는 것이 보다 더 바람직하다. 구체적으로 알켄일 기는 에텐일(-CH=CH2), n-프로펜일(-CH2CH=CH2), 아이소프로펜일 (C (CH3)=CH2) 등을 포함한다. 바람직한 "알켄일" 기는 에텐일(바이 닐)이다.
"알킨일"은 직쇄 또는 분지쇄이며 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 아세틸렌계 불포화 하이드로카빌 기를 포함한다. "알킨일"은 바람직하게는 2-15 탄소 원자("C2-C15 알킨일"), 보다 바람직하게는 2-10 탄소 원자("C2-C10 알킨일"), 보다 더 바람직하게는 2-8 탄소 원자("C2-C8 알킨일") 또는 2-6 탄소 원자("C2-C6 알킨일")를 갖고, 경우에 따라서는 2-5 탄소 원자("C2-C5 알킨일"), 2-4 탄소 원자("C2-C4 알킨일") 또는 단지 2-3 탄소 원자("C2-C3 알킨일")를 갖는 것이 보다 더 바람직하다. 바람직한 "알킨일" 기는 에틴일(아세틸레닐)이다.
"알킬아미노"는 -NHR' 기를 포함하며, 여기서 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"다이알킬아미노"는 -NR'R'' 기를 포함하며, 여기서 R' 및 R''는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"알킬설폰일"은 라디칼-S(O)2R을 포함하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기이다. 대표적인 예는 메테인설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 뷰틸설폰일 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"알킬티오"는 라디칼-S-R을 포함하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기로서 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 뷰틸티오 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"아미노"는 라디칼-NH2를 말한다.
"아릴"은 방향족 하이드로카빌 라디칼을 말한다. "아릴" 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 또는 안트라센이며, 페닐이 바람직하다.
"아릴아미노"는 -NHAr 기를 말하며, 여기서 Ar은 상기 정의된 바와 같은 "아릴" 기이다.
"아릴옥시"는 -OAr 기를 말하며, 여기서 Ar은 상기 정의된 바와 같은 "아릴" 기를 말한다.
"카복시"는 라디칼-C(=O)OH를 말한다.
"사이클로알킬"은 사이클릭 포화 지방족 하이드로카빌 기를 말한다. C-원자 수는 고리를 형성하는 탄소 원자의 수에 상응하여 주어진 사이클로알킬기와 함께 언급하였다. 예컨대 "C3-C6 사이클로알킬"은 고리 형성 C 원자를 3 내지 6개 갖는 사이클로알킬을 말한다. "사이클로알킬"의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다. 필요하다면 "사이클로알킬" 기는 하나 이상의 알킬기, 예컨대, C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 특히 바람직하게는 메틸기로 비치환 또는 치환될 수 있다. "사이클로알킬"이 하나 이상의 치환기를 갖는다면 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이한 고리 형성 탄소 원자에 결합될 수 있다.
"사이클로알콕시"는 -OR 기를 말하며, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 "사이클로알킬" 기이다.
"사이클로알킬아미노"는 -NHR 기를 말하며, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 "사이클로알킬" 기이다.
"N-사이클로알킬-N-알킬아미노"는 -NRR' 기를 말하며, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 "알킬" 기와 동일하거나 또는 상이하고, R'는 상기에 정의된 바와 같은 "사이클로알킬" 기이다.
"N-아릴-N-알킬아미노"는 -NRAr 기를 말하며, Ar은 상기에 정의된 바와 같은 "아릴" 기이고,  R은 상기에 정의된 바와 같은 "알킬" 기이다.
"옥사사이클로알킬"은 고리의 임의의 위치에 산소 원자 하나를 갖는 사이클릭 포화 지방족 하이드로카르빌기를 말한다. C-원자의 수는 고리를 형성하는 탄소 원자의 수에 상응하여 주어진 옥사사이클로알킬기와 함께 언급하였다. 예컨대, "C3-C6 옥사사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 형성 C 원자 및 하나의 O 원자를 갖는 옥사사이클로알킬을 말한다. "옥사사이클로알킬"의 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로파이라닐 등이다. 필요하다면 "옥사사이클로알킬" 기는 하나 이상의 알킬기, 예컨대 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 특히 바람직하게는 메틸기로 치환 또는 비치환될 수 있다. "옥사사이클로알킬"가 하나 이상의 알킬 치환기를 갖는다면 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이한 고리 형성 탄소 원자에 결합될 수 있다.
"옥사사이클로알킬-옥시"는 -OR 기를 말하며, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 "옥사사이클로알킬" 기이다.
"사이아노"는 라디칼 -C≡N을 말한다.
"에텐일"은 본 명세서에서 "바이닐"이라고도 하는 -CH=CH2를 말한다.
"에틴일"은 -C≡CH를 말한다.
"할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 말한다. 바람직한 할로기는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 동일하거나(예, 트라이플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸), 또는 상이할 수 있는, 하나 이상의 할로젠으로 치환되는 상기에서 추가로 정의된 바와 같은 "알킬"기를 포함한다. 
"헤테로아릴"은 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 방향족 고리 화합물(aromatic ring system)을 말한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 아이소옥사졸일, 아이소티아졸일, 트라이졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 파이라닐, 피리딘일, 피리다진일, 파이리미딘일, 피라진닐, 트리아진일, 테트라진일, 인돌린일, 인돌일, 아이소인돌일, 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 벤조이미다졸일, 벤즈티아졸일, 퓨리닐, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 프테리딘일, 카바졸일이 예시되며, 여기서 고리가 하나인 화합물, 그리고 특히 피리딘일과 이미다졸일이 바람직하다.
"헤테로아릴아미노"는 -NHAr' 기를 말하며, 여기서 Ar'는 상기에 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 기이다.
"헤테로아릴옥시"는 -OAr' 기를 말하며, Ar'는 상기에 정의된 바와 같은 "헤 테로아릴" 기이다.
"하이드록시"는 라디칼 -OH를 말한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환되는 상기에 정의된 바와 같은 "알킬" 기를 포함한다.
"나이트로"는 라디칼-NO2를 말한다.
"알킬피페라진일"은 치환기로서 "알킬"을 갖는 피페라진 고리를 말하며, 상기 피페라진일 고리는 그 질소 원자를 통해서 "알킬"은 물론 제 2의 결합 위치에도 결합되는 것이 바람직하다.
"피페라진일"은 임의의 C-원자에 의해서 뿐만 아니라 질소 원자에 의해서도 결합될 수 있는 피페라진일을 포함하며, 여기서 그 질소 원자 하나에 의한 결합이 바람직하다.
"피롤리딘일"은 임의의 C-원자에 의해서 뿐만 아니라 질소 원자에 의해서도 결합될 수 있는 피롤리딘 고리를 포함하며, 여기서 그 질소 원자에 의한 결합이 바람직하다.
"모폴린일"은 임의의 C-원자에 의해서 뿐만 아니라 질소 원자에 의해서도 결합될 수 있는 모폴린 고리를 포함하며, 여기서 그 질소 원자에 의한 결합이 바람직하다.
"피리딘일"은 임의의 C-원자에 의해서 뿐만 아니라 질소 원자에 의해서도 결합될 수 있는 피리딘 고리를 포함한다.
"알킬", "알켄일", "알킨일", "아릴", "헤테로아릴", "사이클로알킬", "피페라진일", "피페리딜", "모폴린일" 또는 "피롤리딘일" 모두는 또한 "알콕시", "알킬설폰일", "알켄일옥시", "아릴옥시", "헤테로아릴옥시", "사이클로알킬아미노" 등과 같은 보다 큰 기의 부분으로서 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 적합한 치환기는 예컨대, 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C5 알콕시, 한 번 이상 메틸 및/또는 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, 아미노, 사이아노 또는 나이트로이다. 구체적으로 명시되어 있는 않는 한, "알킬", "알켄일", "알킨일", "아릴", "헤테로아릴", "사이클로알킬", "피페라진일", "피페리딜", "모폴린일" 또는 "피롤리딘일" 모두는(또한 더 큰 기의 부분으로서도) 치환되지 않는 것이 바람직하다.
"이성질체"는 특히 광학 이성질체 (optical isomers) (예를 들면 본래 순수한 거울상 이성질체 (essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체 (essentially pure diastereomers) 및 그의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체 (conformation isomers )(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체 (position isomers) (특히 호변이성체 (tautomers)) 및 기하 이성질체 (geometric isomers) (예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
"본래 순수 (essentially pure)"란 예컨대, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용할 때, 구체적인 화합물, 예컨대 특히 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체가 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 특히 바람직하게는 약 99.5% 이상 (w/w)존재하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 연방 또는 주 정부의 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 또는 바람직하게는 승인받거나, 또는 미국 약전에 열거되거나, 또는 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 염을 말하는 것이다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트라이메틸아세트산, 삼차 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 투여되는 희석제, 보조약, 첨가제 또는 담체를 말한다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질병 또는 장해를 얻을 위험의 감소(즉, 질병의 하나 이상의 임상 증상이 상기 질병에 노출되거나 또는 발병하기 쉽지만 아직 상기 질병이 발병하지 않았거나 상기 질병의 증상이 보이지 않는 실험 대상에게서 진행되지 않도록 하는 것)를 말한다.
"실험 대상(subject)"은 인간을 포함한다. "인간", "환자" 및 "실험 대상"이란 용어는 본 명세서에서 호환될 수 있다.
"치료 유효량"은 질병 치료를 위해 환자에게 투여하였을 때 상기 질병을 충분히 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질병 및 그 중증도 및 치료받는 환자의 연령, 체중 등에 따라 다양할 수 있다.
일 실시양태에 있어서, 임의의 질병 또는 장해를 "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질병 또는 장해를 개선시키는 것(즉, 질병의 진행 또는 상기 질병의 하나 이상의 임상 증상을 저지 또는 감소시키는 것)을 의미한다. 다른 실시양태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 하나 이상의 물리적 지표(physical parameter)를 개선시키는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장해를 물리적이거나(예, 인식하지 못하는 증상의 안정화), 정신적으로(예, 물리적 지표의 안정화), 또는 양쪽 방면으로 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장해의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.
이하의 실시예와 실험예로 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이하의 실시예 및 실험예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00056
단계 1 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산의 합성
공지된 공정으로 제조된 톨루엔 중의 6-tert-뷰틸-피리딘-3-카복스알데하이드(1.34g, 8.75mmol) 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(2.93g)를 첨가하여 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=4/1)로 정제하여, 에스터 생성물(1.56g, 81%)을 수득하였다. 수득된 에스터를 1,4-다이옥세인에 용해시키고 물과 KOH로 처리한 후, 18시간 동안 교반하여 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석한 다음 에테르로 세척하였다. 수상(aqueous phase)을 1N HCl로 산성화한 다음, CHCl3로 추출하고, 수거된 유기상을 염수로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(1.00g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.78(d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=2.1 및 8.4Hz), 7.78(d, 1H, J=16.2Hz), 7.42(d, 1H, J=8.4Hz), 6.53(d, 1H, J=16.2Hz), 1.40(s, 9H)
단계 2 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(50㎎, 0.20mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(40㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(75㎎, 92%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.70(d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=2.1 및 8.1Hz), 7.64(d, 1H, J=15.6Hz), 7.48(m, 1H), 7.38(d, 1H, J=8.4Hz), 7.13(m, 2H), 6.77(s, 1H), 6.51(d, 1H, J=15.6Hz), 6.43(t, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.02(s, 3H), 1.38(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 406.2.
실시예 2 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00057
N-(4-아미노메틸-2-클로로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(100㎎, 0.35mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(110㎎, 74%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.66(d, 1H, J=2.1Hz), 7.74(dd, 1H, J=2.1 및 8.1Hz), 7.64(d, 1H, J=15.6Hz), 7.57(d, 1H, J=8.7Hz), 7.41(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(d, 1H, J=8.1Hz), 7.24(dd, 1H, J=2.1 및 8.1Hz), 6.82(s, 1H), 6.48(d, 1H, J=15.6Hz), 6.42(t, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.00(s, 3H), 1.37(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 422.2.
실시예 3 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00058
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(70 ㎎, 0.25mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(52㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(63㎎, 64%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.71(d, 1H, J=2.4Hz), 7.76(dd, 1H, J=2.4 및 8.4Hz), 7.63(d, 1H, J=16.0Hz), 7.39(d, 1H, J=8.4Hz), 7.28(s, 1H), 7.16(dd, 1H, J=2.1 및 11.0Hz), 6.64(s, 1H), 6.52(d, 1H, J=16.0Hz), 6.47(t, 1H), 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 3.45(s, 1H), 3.24(s, 3H), 1.38(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 430.1.
실시예 4 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00059
N-(4-아미노메틸-2-바이닐-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(70㎎, 0.28mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(52㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-아크릴아마이드(62㎎, 54%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.66(d, 1H, J=1.8Hz), 7.74(dd, 1H, J=2.1 및 8.4Hz), 7.63(d, 1H, J=16.0Hz), 7.44(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.90(dd, 1H, J=11.0 및 17.0Hz), 6.70(s, 1H), 6.48(d, 1H, J=16.0Hz), 6.40(t, 1H), 5.70(d, 1H, J=17.0Hz), 5.43(d, 1H, J=11.0Hz), 4.54(d, 2H, J=5.7Hz), 2.98(s, 3H), 1.37(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 414.2.
실시예 5 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00060
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(100㎎, 0.40mmol)을 공지의 공정으로 제조된 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(121㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(118㎎, 66%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ 9.13(s, 1H), 8.32(t, 1H), 7.96(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=15.9Hz), 7.56(t, 1H, J=8.4Hz), 7.38(d, 1H, J=7.8Hz), 7.26(m, 2H), 6.80(d, 1H, J=15.9Hz), 4.63(d, 2H, J=5.7Hz), 3.98(m, 4H), 3.46(m, 4H), 3.13(s, 3H)
ESI[M+H]+ : 503.1
실시예 6 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00061
N-(4-아미노메틸-2-바이닐-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(70㎎, 0.27mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(81㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여, N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(55㎎, 45%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=7.8Hz), 7.83(d, 1H, J=16.0Hz), 7.73(s, 1H), 7.44(m, 3H), 7.33(dd, 1H, J=11.0 및 17.0Hz), 6.83(d, 1H, J=16.0Hz), 5.93(d, 1H, J=17.0Hz), 6.55(d, 1H, J=11.0Hz), 4.69(d, 2H, J=5.1Hz), 4.01(m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.09(s, 3H)
ESI[M+H]+ : 511.1
실시예 7 : N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00062
N-(4-아미노메틸-2-클로로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(62㎎, 0.22mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(67㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1)로 정제하여, N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(93㎎, 91%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ 8.37(s, 1H), 8.27(t, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.8Hz), 7.86(d, 1H, J=15.9Hz), 7.72(d, 1H, J=8.4Hz), 7.62(m, 1H), 7.44(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=15.9Hz), 4.68(d, 2H, J=5.7Hz), 4.04(m, 4H), 3.52(m, 4H), 3.19(s, 3H)
ESI[M+H]+ : 519.1
실시예 8 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00063
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(100㎎, 0.35mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(116㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(120㎎, 74%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.76(d, 1H, J=7.8Hz), 7.71(d, 1H, J=15.6Hz), 7.24(m, 3H), 6.42(d, 1H, J=15.6Hz), 6.32(s, 1H), 6.06(t, 1H), 4.59(d, 2H, J=6.3Hz), 3.85(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.25(d, 3H, J=2.1Hz)
ESI[M+H]+ : 517.1
실시예 9 : 3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00064
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(17.8㎎, 0.052mmol)를 THF 중에서 3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴산(12㎎), DMTMM(1.1eq, 16㎎) 및 NMM(1.2eq, 90㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래 피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 표제 화합물(14㎎, 61.8%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.70(d, 1H, J=15.6Hz), 7.61(d, 1H, J=9.3Hz), 7.51(m, 1H), 7.13(m, 2H), 6.90(d, 1H, J=7.8Hz), 6.84(d, 1H, J=15.6Hz), 6.61(bs, 1H), 6.10(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J=6Hz), 4.01(s, 3H), 3.02(s, 3H), 1.33(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 436.1
실시예 10 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-바이닐-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00065
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-바이닐-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(84㎎, 0.30mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(62㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-바이닐-벤질)-아크릴아마이드(34㎎, 26%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ 8.68(d, 1H, J=2.4Hz), 8.09(s, 1H), 7.78(dd, 1H, J=2.1 및 8.4Hz), 7.61(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=15.9Hz), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz), 7.33(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J=14.8 및 18.0Hz), 7.01(dd, 1H, J=1.8 및 10.2Hz), 6.60(d, 1H, J=15.9Hz), 5.73(d, 1H, J=18.0Hz), 5.33(d, 1H, J=11.4Hz), 4.46(d, 2H, J=6.0Hz), 2.97(d, 3H, J=0.9Hz), 1.34(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 432.2
실시예 11 : 3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00066
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(82.4㎎, 0.30mmol)을 THF 중에서 3-(6-tert-뷰틸-2-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴산(66㎎), DMTMM(1.1eq, 90㎎) 및 NMM(1.2eq, 40㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(51.2㎎, 37.6%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.70(d, 1H, J=15.9Hz), 7.62(d, 1H, J=8.4Hz), 7.30(s, 1H), 7.17(m, 1H), 6.91(d, 1H, J=7.8Hz), 6.69(d, 1H, J=15.6Hz), 6.41(s, 1H), 6.02(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J=6Hz), 4.02(s, 3H), 3.47(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.34(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 460.1
실시예 12 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00067
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(100㎎, 0.22mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(108㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(190㎎, 100%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 8.73(t, 1H), 7.92(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=15.6Hz), 7.31(d, 1H, J=7.8Hz), 7.25(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=10.8Hz), 6.71(d, 1H, J=15.6Hz), 4.38(d, 2H, J=5.7Hz), 4.14(s, 1H), 3.76(m, 4H), 3.22(m, 4H), 3.04(s, 3H)
ESI[M+H]+ : 527.2
실시예 13 : 2-(2-피페리드-1-일-6-클로로-피리딘일-3-일옥시)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00068
N-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(32㎎, 0.12mmol) 및 NMM(0.05㎖)를 20㎖의 THF에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DMTMM(51㎎, 0.18mmol) 및 2-(2-피페리드-1-일-6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산(20㎎, 0.092mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(30㎖×3) 및 H2O(30㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 포화 NaHCO3(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체(11㎎)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz): δ 7.87(d, J=15.9Hz, 1H), 7.62(d, J=9.0Hz, 1H), 7.51(t, J=7.8Hz 1H), 7.12(m, 2H), 6.39(br, 1H), 6.51(d, J=9.0Hz, 1H), 6.20(d, J=15.6Hz), 6.00(br, 1H), 5.53(d, J=6.3Hz, 2H), 3.60(m, 4H), 3.01(s, 3H), 1.65(m, 6H)
ESI[M+H]+ : 467.1
실시예 14 : 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00069
단계 1 : 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
톨루엔 중의 6-클로로-피리딘-3-카복스알데하이드(300㎎, 2.12mmol)에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(708㎎, 2.12mmol)를 첨가하고, 그 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음 H2O, 염수로 3회 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물은 컬럼-크로마토그래피하여 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(380㎎, 90%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.51(d, 1H, J=2.7Hz), 7.80(dd, 1H, J=8.1, 2.4Hz), 7.65(d, 1H, J=15.9Hz), 7.36(d, 1H, J=8.4Hz), 6.48(d, 1H, J=15.9Hz), 3.83(s, 3H)
단계 2: 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산
THF 중의 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(107㎎, 0.541mmol)를 0.5N-LiOH(2eq)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 H2O에 용해한 다음 Et2O로 3회 세척하고, 1N HCl로 pH5~7로 중화하였다. 수득된 고체를 여과하고, H2O로 세척한 다음 진공 건조하여 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산(80㎎, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.64(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.54(d, 1H, J=16.8Hz), 7.50(d, 1H, J=9.9Hz), 6.63(d, 1H, J=15.9Hz)
단계 3: 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(78.3㎎, 0.272mmol)을 THF 중에 현탁하고 트라이에틸아민(30㎎, 0.299mmol)으로 처리한 다음, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.272mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 10분 후에 DMTMM(82㎎, 0.299mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 수득된 용액을 연속적으로 물, 포화 NaHCO3(×2), 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 재결정화하여(CH2Cl2) 표제 화합물(26㎎, 23%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(s, 1H), 8.74(t, 1H, J=6.0Hz), 8.61(d, 1H, J=2.4Hz), 8.07(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.56(d, 1H, J=8.4Hz), 7.51(d, 1H, J=15.9Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1H, J=12.0Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.79(d, 1H, J=15.9Hz), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 408.0.
실시예 15 : 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00070
단계 1 : 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
톨루엔 중의 6-브로모-피리딘-3-카복스알데하이드(300㎎, 1.61mmol)에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(647㎎, 1.94mmol)를 첨가하고, 그 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음 H2O, 염수로 3회 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물은 컬럼-크로마토그래피하여 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(380㎎, 97%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.47(d, 1H, J=2.4Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.60(d, 1H, J=15.9Hz), 7.51(d, 1H, J=8.4Hz), 6.49(d, 1H, J=15.9Hz), 3.81(s, 3H)
단계 2: 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산
THF 중 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(120㎎, 0.495mmol)를 0.5N-LiOH(2eq)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 H2O에 용해한 다음 Et2O로 3회 세척하고, 1N HCl로 pH5~7로 중화하였다. 수득된 고체를 여과하고 H2O로 세척한 다음, 진공 건조하여 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.67(d, 1H, J=2.1Hz), 8.11(dd, 1H, J=8.4, 2.1Hz), 7.69(d, 1H, J=8.4Hz), 7.59(d, 1H, J=15.9Hz), 6.71(d, 1H, J=15.9Hz)
단계 3: 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(63㎎, 0.219mmol)을 THF 중에 현탁하고, 트라이에틸아민(25㎎, 0.241mmol)으로 처리한 다음, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.219mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 10분 후에 DMTMM(66㎎, 0.241mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 수득된 용액을 연속적으로 물, 포화 NaHCO3(×2) 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 재결정화하여(EtOAc/n-헥세인) 표제 화합물(71㎎, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.42(s, 1H), 8.77(t, 1H, J=6.0Hz), 8.60(d, 1H, J=2.4Hz), 7.96(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 7.70(d, 1H, J=8.1Hz), 7.48(d, 1H, J=15.9Hz), 7.28(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.7Hz), 6.81(d, 1H, J=15.9Hz), 4.50(s, 1H), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.06(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 452.0.
실시예 16 : 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00071
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(51㎎, 0.201mmol)를 THF 중에 현탁하고 트라이에틸아민(23㎎, 0.22mmol)으로 처리한 다음, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산(37㎎, 0.201mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이어서 10분 후에 DMTMM(61㎎, 0.22mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 수득된 용액을 연속적으로 물, 포화 NaHCO3(×2), 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(74㎎, 96%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(s, 1H), 8.74(t, 1H, J=6.0Hz), 8.62(d, 1H, J=2.4Hz), 8.07(dd, 1H, J=6.0, 2.4Hz), 7.57(d, 1H, J=8.4Hz), 7.51(d, 1H, J=15.9Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1H, J=12.0Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.79(d, 1H, J=15.9Hz), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 384.0
실시예 17 : 3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00072
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(41.2㎎, 0.162mmol)를 THF 중에서 3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(1.0eq, 44.2㎎), DMTMM(1.0eq, 44.8㎎) 및 NMM(1.2eq, 22㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(48㎎, 62.6%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.84(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=15.3Hz), 7.57(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.14(m, 1H), 6.60(bs, 1H), 6.45(d, 1H, J=15.6Hz), 6.24(bs, 1H), 6.50(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.03(s, 3H), 1.39(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 474.2.
실시예 18 : 3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00073
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(11.2㎎, 0.04mmol)을 THF 중에서 3-(6-tert-뷰틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(1.0eq, 11.0㎎), DMTMM(1.0eq, 11.1㎎) 및 NMM(1.2eq, 6㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 표제 화합물(6㎎, 30.2%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.85(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=13.5Hz), 7.58(s, 1H), 7.32(bs, 1H), 7.20(d, 1H, J=12.6Hz), 6.05(bs, 1H), 4.54(d, 1H, J=6.0Hz), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.40(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 498.2.
실시예 19 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-피페리드-1-일-피리딘일-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00074
단계 1 : 3-(6-피페리드-1-일-피리딘일-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(180㎎, 0.74mmol)를 피페리딘(1㎖)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, H2O, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 3-(6-피페리드-1-일-피리딘일-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(60㎎, 33%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.25(d, 1H, J=2.1Hz), 7.63(dd, 1H, J=6.0, 2.4Hz), 7.58(d, 1H, J=15.9Hz), 6.62(d, 1H, J=9.3Hz), 6.21(d, 1H, J=15.9Hz), 3.78(s, 3H), 3.64-3.61(m, 4H), 1.66-1.60(m, 6H)
단계 2 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-피페리드-1-일-피리딘일-3-일)-아크릴아마이드
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(25.2㎎, 0.099mmol)를 THF 중에 현탁하고, 트라이에틸아민(11㎎, 0.108mmol)으로 처리한 다음, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-(6-피페리드-1-일-피리딘일-3-일)-아크릴산(23㎎, 0.099mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 10분 후에 DMTMM(30㎎, 0.108mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다 음 EtOAc로 희석하였다. 수득된 용액은 연속적으로 물, 포화 NaHCO3(×2), 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 재결정화하여(CH2Cl2) 표제 화합물(15㎎, 35%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.25(d, 1H, J=2.7Hz), 7.59(dd, 1H, J=6.0, 2.7Hz), 7.52(d, 1H, J=15.9Hz), 7.15(t, 1H, J=6.0Hz), 6.62(d, 1H, J=9.0Hz), 6.21(d, 1H, J=15.3Hz), 6.01(s, 1H, br), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.62-3.59(m, 4H), 3.01(s, 3H), 1.65-1.64(m, 6H)
ESI[M+H]+ : 433.2.
실시예 20 : 3-(6-브로모-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00075
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(183㎎, 0.719mmol)를 THF 중에 현탁하고 트라이에틸아민(80㎎, 0.791mmol)으로 처리한 다음, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산(164㎎, 0.719mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 10분 후에 DMTMM(218㎎, 0.791mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희 석하였다. 수득된 용액을 연속적으로 물, 포화 NaHCO3(×2), 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 재결정화하여 (CH2Cl2) 표제 화합물(225㎎, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(s, 1H), 8.75(t, 1H, J=6.0Hz), 8.59(d, 1H, J=2.1Hz), 7.95(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.71(d, 1H, J=8.4Hz), 7.49(d, 1H, J=15.9Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1H, J=12.0Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.79(d, 1H, J=15.9Hz), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 428.0.
실시예 21 : N-(3,5- 다이플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-(2- 모폴린 -4-일-6-트 라이플루오로메 틸-피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00076
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(50㎎, 0.22mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(37㎎, 39%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78(d, 1H, J=8.1Hz), 7.75(d, 1H, J=15.3Hz), 7.25(d, 1H, J=8.1Hz), 6.98(d, 2H, J=8.4Hz), 6.46(d, 1H, J=15.3Hz), 6.15(s, 1H), 6.10(t, 1H), 4.38(d, 2H, J=6.6Hz), 3.85(m, 4H), 3.35(m, 4H), 3.21(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 521.1.
실시예 22 : N-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -5- 트라이플루오로메틸 -벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00077
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(80㎎, 0.25mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(76㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-트라이플루오로메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(56㎎, 39%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.71(s, 1H), 8.21(t, 1H), 7.65(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=15.6Hz), 7.29(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=9.9Hz), 7.07(d, 1H, J=7.8Hz), 6.48(d, 1H, J=15.6Hz), 4.36(d, 2H, J=6.0Hz), 3.67(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.02(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 571.
실시예 23 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00078
단계 1 : 3-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
3-(6-브로모-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(100㎎, 0.413mmol)를 피페리딘(1㎖)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피하여 3-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(40㎎, 21%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.27(d, 1H, J=2.4Hz), 7.68(dd, 1H, J=6.0, 2.4Hz), 7.59(d, 1H, J=15.9Hz), 6.62(d, 1H, J=9.3Hz), 6.25(d, 1H, J=15.3Hz), 3.82-3.78(m, 7H), 3.61-3.57(m, 4H).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(20.0㎎, 0.072mmol)를 THF 중에 현탁하고, 트라이에틸아민(11㎎, 0.108mmol)으로 처리한 다음 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산(17㎎, 0.072mmol)을 반응 혼합물을 첨가하고, 이어서 10분 후에 DMTMM(22㎎, 0.08mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 수득된 용액은 연속적으로 물, 포화 NaHCO3(×2), 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 재결정화하여(CH2Cl2) 표제 화합물(8㎎, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.39(s, 1H), 8.52(t, 1H, J=5.4Hz), 8.24(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=8.7Hz), 7.34(d, 1H, J=15.9Hz), 7.22-7.19(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=9.3Hz), 6.45(d, 1H, J=15.9Hz), 4.46(s, 1H), 4.31(d, 2H, J=5.7Hz), 3.63-3.62(m, 4H), 3.48-3.47(m, 4H), 3.01(s, 3H),
ESI[M+H]+ : 459.
실시예 24 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00079
단계 1 : 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴산의 합성
2-클로로-6-트라이플루오로메틸니코틴산으로부터 전술한 바와 유사한 방법에 의하여 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴산(720㎎)을 총 수율 54%로 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(m, 2H), 7.18(d, 1H, J=7.5Hz), 6.45(d, 1H, J=16.2Hz), 3.31(m, 4H), 1.72(m, 6H).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(139㎎, 0.50mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴산(150㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴아마이드(132㎎, 50%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.16(m, 2H), 6.44(s, 1H), 6.43(d, 1H, J=15.6Hz), 6.10(s, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.30(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.65(m, 6H).
ESI[M+H]+ : 525.
실시예 25 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00080
3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(15㎎, 0.413mmol)를 피롤리딘(0.5㎖)에 첨가하고, 그 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 EtOAc에 용해한 다음 H2O로 3회 세척하고, 1N HCl로 pH5~7로 중화하였다. 수득된 용액을 염수로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 재결정화하여(CH2Cl2) 표제 화합물(4㎎, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.41(t, 1H, J=6.0Hz), 8.15(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=8.7Hz), 7.29(d, 1H, J=16.8Hz), 7.26(d, 1H, J=16.5Hz), 7.10(d, 1H, J=11.7Hz), 7.02(d, 1H, J=7.5Hz), 6.43(d, 1H, J=9.3Hz), 6.36(d, 1H, J=15.6Hz), 4.29(d, 2H, J=5.7Hz), 3.85-3.75(m, 4H), 2.92(s, 3H), 3.48-3.47(m, 4H), .
ESI[M+H]+ : 419.
실시예 26 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00081
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(127㎎, 0.50mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(150㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(175㎎, 70%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.70(m, 2H), 7.50(t, 1H, J=8.1Hz), 7.12(m, 3H), 6.65(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=15.6Hz), 6.14(t, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.29(m, 4H), 3.02(s, 3H), 1.70(m, 6H).
ESI[M+H]+ : 501.
실시예 27 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드
Figure 112009012470759-pct00082
MeOH 중의 N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린- 4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(32㎎, 0.069mmol) 및 10% Pd/C(3㎎)의 현탁액을 40psi 수소압 하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드(22㎎, 69%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.61(d, 1H, J=6.9Hz), 7.27(d, 1H, J=8.4Hz), 7.10(m, 2H), 6.51(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.42(d, 2H, J=5.1Hz), 3.86(m, 4H), 3.20(m, 4H), 3.07(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.63(m, 2H), 2.22(d, 3H, J=2.4Hz).
ESI[M+H]+ : 519.
실시예 28 : 2-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일옥시)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00083
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(72㎎, 0.25mmol)를 THF 중에서 (2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산(64㎎), DMTMM(1.2eq, 83㎎) 및 NEt3(2.5eq, 90㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(71㎎, 58.2%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.56(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.11(m, 3H), 6.48(bs, 1H), 4.58(s, 2H), 4.55(d, 2H, J=6Hz), 3.03(s, 3H), 1.33(s, 9H).
ESI[M+H]+ : 488
실시예 29 : 2-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일옥시)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00084
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(158㎎, 0.62mmol)는 THF 중에서 (6-tert-뷰틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산(130㎎), DMTMM(1.2eq, 206㎎) 및 NEt3(2.5eq, 220㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/3)로 정제하여, 표제 화합물(165㎎, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.33(d, 1H, J=0.6Hz), 7.38(m, 1H), 7.21(bs, 1H), 6.96(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.71(s, 2H), 4.52(d, 2H, J=6Hz), 2.99(s, 3H), 1.47(s, 9H)
ESI[M+H]+ : 409
실시예 30 : 2-(6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일옥시)-N-(3-플루오로-4-메테인설 폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00085
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(21㎎, 0.08mmol)를 THF 중에서 (6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산(1.0eq, 20㎎), DMTMM(1.2eq, 27㎎) 및 NMM(1.5eq, 14㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(10㎎, 28.2%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.55(m, 1H), 7.23(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.13(m, 2H), 7.10(bs, 1H), 6.50(bs, 1H), 4.59(s, 2H), 4.54(d, 2H, J=6.3Hz), 3.03(s, 3H), 1.33(s, 9H).
ESI[M+H]+ : 444.
실시예 31 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-2-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00086
단계 1 : (2-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산의 합성
상술한 바와 유사한 공정에 의해 2,6-루티딘-α2,3-디올로부터 (2-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산(200㎎)을 총 수율 51%로 제조하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.24(d, 1H, J=8.1Hz), 7.10(d, 1H, J=8.1Hz), 4.73(s, 2H), 4.54(s, 2H), 2.40(s, 3H).
단계 2 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-2-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(270㎎, 1.00mmol)을 (2-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산(200㎎)과 반응시키고 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=10/1)로 정제하여, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-2-(2-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드(350㎎, 88%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.69(t, 1H), 7.29(m, 2H), 7.09(m, 3H), 5.10(t, 1H), 4.66(s, 2H), 4.60(d, 2H, J=5.4Hz), 4.31(d, 2H, J=6.3Hz), 2.99(s, 3H), 2.40(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 398.
실시예 32 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00087
단계 1 : (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산의 합성
상술한 바와 유사한 공정으로 2-트라이플루오로메틸-5-하이드록시피리딘으로 부터 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산(410㎎)을 총 수율 93%로 제조하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.29(d, 1H, J=2.7Hz), 7.75(d, 1H, J=8.7Hz), 7.34(dd, 1H, J=2.7 및 8.7Hz), 4.33(s, 2H).
단계 2 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(270㎎, 1.00mmol)을 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산(221㎎)과 반응시키고 Hex/EtOAc로 재결정화하여 N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일옥시)-아세트아마이드(54㎎, 88%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.52(s, 1H), 8.80(t, 1H), 8.49(d, 1H, J=2.7Hz), 7.87(d, 1H, J=9.0Hz), 7.60(dd, 1H, J=2.7 및 9.0Hz), 7.32(m, 1H), 7.11(m, 2H), 4.80(s, 2H), 4.33(d, 2H, J=6.3Hz), 2.99(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 422.
실시예 33 : 2-(6-tert-뷰틸-5-클로로-피리딘-3-일옥시)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00088
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(192㎎, 0.751mmol)를 THF 중에서 (6-tert-뷰틸-5-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산(183㎎), DMTMM(1.1eq, 229㎎) 및 NMM(1.2eq, 100㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(102㎎, 30.6%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.18(d, 1H, J=1.8Hz), 7.56(t, 1H), 7.10(m, 2H), 7.07(m, 1H), 6.71(bs, H), 6.50(bs, 1H), 4.60(s, 2H), 4.54(d, 2H, J=6Hz), 3.03(s, 3H), 1.38(s, 9H).
ESI[M+H]+ : 444.
실시예 34 : 2-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일옥시)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00089
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(120㎎, 0.43mmol)을 THF 중에서 (6-tert-뷰틸-피리딘-3-일옥시)-아세트산(90㎎), DMTMM(1.1eq, 131㎎) 및 NMM(1.2eq, 60㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(62㎎, 33.3%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.36(d, 1H, J=1.8Hz), 7.22(bs, 1H), 7.18(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.89(ts, 1H), 6.64(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.51(d, 2H, J=6Hz), 3.46(s, 1H), 3.23(s, 3H), 1.47(s, 9H).
ESI[M+H]+ : 434.
실시예 35 : 2-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
Figure 112009012470759-pct00090
단계 1 : (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터
CH3CN 중의 6-클로로-피리딘-3-올(1000㎎, 7.72mmol)과 브로모에틸 아세테이트(1933㎎, 11.57mmol)의 현탁액에 Cs2CO3(3772㎎, 11.57mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 H2O 및 염수로 3회 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터(1.5g, 90%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07(dd, 1H, J=2.7 및 0.9Hz), 7.27-7.23(m, 2H), 4.65(s, 2H), 4.28(q, 2H, J=7.2Hz), 1.30(t, 1H, J=7.2Hz).
단계 2 : (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산
THF 중의 (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산 에틸 에스터(800㎎, 3.71mmol)를 0.5N-LiOH(2eq)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 잔류물은 H2O에 용해한 다음 Et2O로 3회 세척하고 1N HCl로 pH5~7로 중화하였다. 상기 용액은 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 농축하여, (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산(300㎎, 36%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H, J=3.3Hz), 7.43-7.35(m, 2H), 4.74(s, 2H).
단계 3 : 2-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아세트아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드(74.3㎎, 0.266mmol)을 THF에 현탁하고, 트라이에틸아민(27㎎, 0.266mmol)으로 처리한 다음, 수득된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. (6-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산(50㎎, 0.266mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 10분 후 DMTMM(62.5㎎, 0.266mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석하였다. 수득된 용액을 연속적으로 물, 포화 NaHCO3(×3) 및 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 재결정화하여(CH2Cl2) 표제 화합물(25㎎, 25%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.13(dd, 1H, J=3.0, 0.9Hz), 7.34-7.24(m, 3H), 7.14(dd, 1H, J=10.5, 2.1Hz), 6.90(s, 1H, br), 6.44(s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.53(s, 1H), 4.50(d, 2H, J=6.3Hz), 3.26(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 412.
실시예 36 : 3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00091
3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(116㎎, 0.454mmol)를 THF 중에서 3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(1.0eq, 129㎎), DMTMM(1.0eq, 126㎎) 및 NMM(1.2eq, 60㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(72㎎, 32.8%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89(d, 1H, J=12.9Hz), 7.72(d, 1H, J=7.8Hz), 7.56(m, 1H), 7.29(d, 1H, J=8.4Hz), 7.15(m, 2H), 6.46(bs, 1H), 6.36(d, 1H, J=15.3Hz), 6.01(bs, 1H), 4.56(d, 2H, J=6.3Hz), 3.03(s, 3H), 1.35(s, 9H).
실시예 37 : 3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00092
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(41.2㎎, 0.148mmol)을 THF 중에서 3-(2-브로모-6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(1.0eq, 42㎎), DMTMM(1.0eq, 41㎎) 및 NMM(1.2eq, 20㎕)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 표제 화합물(42㎎, 55.8%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H, J=15.9Hz), 7.73(d, 1H, J=7.5Hz), 7.31(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.17(dd, 1H, J=2.1Hz 및 1.5Hz), 6.41(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=15.7Hz), 6.09(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.35(s, 9H).
실시예 38 : 3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00093
단계 1 : 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
CH2Cl2(3㎖) 중의 2-클로로-6-트라이플루오메틸-니코틴산(200㎎, 0.88mmol)과 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(95㎎, 0.97mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(0.106㎖, 0.97mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(185㎎, 0.97mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 1N HCl, 포화 탄산수소 나트륨 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 진공 건조하여 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(220㎎, 92%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(d, 1H, J=7.8Hz), 7.69(d, 1H, J=7.8Hz), 3.52(s, 3H), 3.42(s, 3H).
단계 2 : 2-다이에틸아미노-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
DMF(4㎖) 중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(400㎎, 1.489mmol) 및 다이에틸아민(0.773㎖, 7.44mmol)의 현탁액에 K2CO3(1.02g, 7.44mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석한 다음, 1N HCl(30㎖) 및 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피하여 2-다이에틸아미노-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(400㎎, 88%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.50(d, 1H, J=7.5Hz), 6.90(d, 1H, J=7.5Hz), 3.54-3.41(m, 7H), 3.29(s, 3H), 1.71(t, 6H, J=7.2Hz).
단계 3 : 2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데하이드
THF(2㎖) 중의 2-다이에틸아미노-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(66㎎, 0.216mmol)의 현탁액에 1.0M LiAlH4(0.108㎖, 0.108mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -20℃까지 승온하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고 1N KHSO4 및 염수로 2회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 진공건조하여 2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드(43㎎, 75%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.98(s, 1H), 8.07(d, 1H, J=7.5Hz), 7.05(d, 1H, J=7.5Hz), 3.54(q, 4H, J=7.2Hz), 1.27(t, 6H, J=7.2Hz).
단계 4 : 3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
톨루엔 중의 2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드(39㎎, 0.147mmol) 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(73.8㎎, 0.221mmol)을 첨가하고, 상기 수득된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=10/1)로 정제하여, 3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(40㎎, 90%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73(d, 1H, J=16.2Hz), 7.72(d, 1H, J=8.1Hz), 6.36(d, 1H, J=16.2Hz), 3.82(s, 3H), 3.38(q, 4H, J=7.2Hz), 1.78(t, 6H, J=7.2Hz).
단계 5 : 3-(다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
THF(1㎖) 중의 3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(40㎎, 0.132mmol)의 현탁액에 0.5N-LiOH(0.3㎖) 중의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 H2O에 용해한 다음 EtOAc로 3회 세척하고, 1N HCl로 pH1~2로 산성화하였다. 그 용액을 메틸 렌 클로라이드로 3회 추출하여 무수 Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 3-(다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(33㎎, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.79(d, 1H, J=18.0Hz), 7.74(d, 1H, J=8.1Hz), 7.09(d, 1H, J=7.5Hz), 6.37(d, 1H, J=15.6Hz), 3.38(q, 4H, J=7.2Hz), 1.22(t, 6H, J=7.2Hz).
단계 6 : 3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
THF(5㎖) 중의 N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(476㎎, 1.66mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(0.365㎖, 3.32mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 교반하고, 3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(434㎎, 1.51mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 수화물(DMTMM, 459㎎, 1.66mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 CH2Cl2로 재결정화하여 표제 화합물(645㎎, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73(d, 1H, J=16.5Hz), 7.69(d, 1H, J=8.4Hz), 7.28(d, 1H, J=7.8Hz), 7.16(d, 1H, J=11.1Hz), 7.07(d, 1H, J=7.8Hz), 6.44(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.10(s, 1H), 4.51(d, 2H, J=5.7Hz), 3.47(s, 1H), 3.38(q, 4H, J=7.2Hz), 3.26(s, 1H), 1.19(t, 6H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 513.
실시예 39 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00094
단계 1 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산
공지의 공정으로 제조된 6-tert-뷰틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드(1.34g, 8.75mmol)를 톨루엔 중에 용해시켜 제조한 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(2.93g)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=4/1)로 정제하여, 에스터 생성물(1.56㎎, 81%)을 수득하였다. 수득된 에스터를 1,4-다이옥세인에 용해하고, 물 및 KOH로 처리하여 교반하고, 18시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석한 다음, 에테르로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 산성화한 다음 CHCl3로 추출하고 수거된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(1.00g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.78(d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=2.1 및 8.4Hz), 7.78(d, 1H, J=16.2Hz), 7.42(d, 1H, J=8.4Hz), 6.53(d, 1H, J=16.2Hz), 1.40(s, 9H).
단계 2 : 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(50㎎, 0.18mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(37㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(60㎎, 79%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ 8.69(d, 1H, J=2.4Hz), 7.98(d, 1H, J=6.0Hz), 7.76(dd, 1H, J=2.4 및 8.4Hz), 7.63(d, 1H, J=15.6Hz), 7.37(d, 1H, J=8.4Hz), 6.99(d, 2H, J=8.1Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.50(d, 2H, J=6.0Hz), 3.11(s, 3H), 1.37(s, 9H).
ESI[M+H]+ : 424.
실시예 40 : 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루 오로-4-메테인슬포닐아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00095
단계 1 : 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드
실시예 38(단계 3)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(1.109㎎, 4.128mmol)을 1.0M LiAlH4(0.5eq)를 반응시켜 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드(844㎎, 97%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.49(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=7.8Hz).
단계 2 : 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
실시예 38(단계 4)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드(844㎎, 4.027mmol)를 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(1.62g, 4.83mmol)과 반응시켜 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(900㎎, 84%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 1H, J=8.1Hz), 7.99(d, 1H, J=15.9Hz), 7.67(d, 1H, J=8.1Hz), 6.53(d, 1H, J=15.9Hz), 3.86(s, 3H).
단계 3 : 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
실시예 38(단계 5)에서 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(200㎎, 0.753mmol)를 0.5N-LiOH(2eq)와 반응시켜 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(189㎎, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.56(d, 1H, J=8.1Hz), 7.93(d, 1H, J=8.1Hz), 7.68(d, 1H, J=15.9Hz), 6.77(d, 1H, J=15.9Hz).
단계 4 : 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
실시예 38(단계 6)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(228㎎, 0.795mmol)을 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(200 ㎎, 0.795mmol)과 반응시켜 표제 화합물(340㎎, 90%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.47(s, 1H), 8.96(t, 1H, J=6.0Hz), 8.43(d, 1H, J=7.8Hz), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.31-7.27(m, 2H), 6.90(d, 1H, J=15.6Hz), 4.52(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=5.7Hz), 3.07(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 476.
실시예 41 : N-(3-에틴일-5-플로오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00096
단계 1 : 메틸-6-메톡시-4-트라이플루오로메틸니코티네이트의 합성
클로로포름(25㎖) 중의 6-하이드록시-4-트라이플루오로메틸니코틴산(400㎎, 1.93mmol)의 용액에 탄산은(1.06g, 3.84mmol) 및 메틸 아이오다이드(2.4㎖, 3.84mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온의 어두운 곳에서 밤새 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥세인=1/10 내지 1/1)로 정제하여, 고체의 메틸 6-메톡시-4-트라이플루오로메틸니코티네이트(300㎎, 69.9%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.79(s, 1H), 7.08(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.93(s, 3H).
단계 2 : 6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-3-피리딘메탄올의 합성
톨루엔(10㎖) 중의 메틸 6-메톡시-4-트라이플루오메틸니코티네이트(300㎎, 1.35mmol) 냉각 용액(-78℃)에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL, 1M/톨루엔, 1.35㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 승온하여 2일 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL(1M/톨루엔, 2㎖)을 첨가하여 반응을 완료하였다. 4시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(1㎖)으로 종료시키고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에서 농축하여 6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-3-피리딘메탄올(220㎎, 78.6%)을 수득하였다. 조제 생성물을 하기 스원 산화(Swern oxidation)에 바로 사용하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.41(s, 1H), 7.00(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98(s, 3H).
단계 3 : 6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스알데하이드의 합성
다이클로로메테인(2㎖) 중의 DMSO(0.15㎖, 2.13mmol) 냉각 용액(-78℃)에 옥살일 클로라이드(0.14㎖, 1.60mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메테인(4㎖) 중의 6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-3-피리딘메탄올(220㎎, 1.06mmol)을 그 반응 혼합물에 첨가하였다. -40℃에서 50분 동안 교반한 후, 그 혼합물을 트라이에틸아민(0.44㎖, 3.16mmol)으로 처리하,여 실온까지 승온하면서 90분 동안 교반하고 물로 종료하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 고체의 6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스알데하이드(162㎎, 74.4%)를 수득하였다. 조제 생성물은 하기 스원 산화에 바로 사용하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.25-10.23(m, 1H), 8.91(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.08(s, 3H).
단계 4 : 3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터의 합성
톨루엔(8㎖) 중의 6-메톡시-4-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스알데하이드(150㎎, 0.73mmol)의 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(270㎎, 0.81mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥세인=1/4)로 정제하여, 시스- 및 트랜스 이성질체의 혼합물(시스-/트랜스-=1/10)로서 3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(140㎎, 73.3%)를 수득하였다. 이어서 트랜스 이성질체를 헥세인으로 재결정화하여 단리하여 고체로서 60㎎를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 7.90-7.84(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.38(d, 1H, J=15.9Hz), 4.01(s, 3H), 3.83(s, 3H).
단계 5 : 3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-아크릴산의 합성
THF(2㎖) 중의 3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(트랜스 이성질체, 59㎎, 0.23mmol)의 용액에 1N LiOH(2㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 3N HCl로 pH5로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 농축하여 고체의 3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴산(50㎎, 89.6%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.57(s, 1H), 7.80-7.94(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.41(d, 1H, J=15.9Hz), 4.02(s, 3H).
단계 6 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드의 합성
THF(2㎖) 중의 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(67㎎, 0.24mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(40㎕, 0.36mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴산(50㎎, 0.20mmol)을 THF(3㎖) 중에 용해하고, 4-(4,6-다이메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 수화물(DMTMM, 67㎎, 0.24mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 조제 생성물을 EtOAc/헥세인으로 재결정화하여 정제하여, 고체의 N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드(75㎎, 66.2%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.83(t, 1H, J=6Hz), 8.70(d, 1H, J=0.6Hz), 7.59-7.54(m, 1H), 7.28-7.24(m, 3H), 6.71(d, 1H, J=15.6Hz), 4.49(s, 1H), 4.38(d, 2H, J=5.7Hz), 3.96(s, 3H), 3.05(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 472.
실시예 42 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00097
CH3OH(1㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(50㎎, 0.105mmol)의 현탁액에 CH3OH(3eq) 중의 30% NaOCH3를 0℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl 및 염수로 2회 세척하 고 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(10㎎, 20%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(s, 1H), 8.86(s, 1H, br), 8.19(d, 1H, J=7.5Hz), 7.60-7.54(m, 2H), 7.29-7.26(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=15.9Hz), 4.51(s, 1H), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 4.01(s, 3H), 3.07(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 472.
실시예 43 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00098
THF(4㎖) 중의 3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(40㎎, 0.16mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(26㎕, 0.24mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 3-[6-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]아크릴산(32㎎, 0.13mmol)을 THF(3㎖)에 용해하고 4-(4,6-다이메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메톡시모폴리늄 클로라이드 수화물(DMTMM, 43㎎, 0.16mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 EtOAc/헥세인으로 재결정화하여 정제하여, 고체의 N-(3-플루 오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(6-메톡시-4-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드(30㎎, 42.7%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.80(t, 1H, J=5.7Hz), 8.68(s, 1H), 7.59-7.53(m, 1H), 7.35(t, 1H, J=8.4Hz), 7.24(s, 1H), 7.22-7.18(m, 1H), 7.14-7.11(m, 1H), 6.70(d, 1H, J=15.6Hz), 4.38(d, 2H, J=5.7Hz), 3.96(s, 3H), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 448
실시예 44 : 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00099
실시예 38(단계 6)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(467㎎, 1.84mmol)을 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(420㎎, 1.67mmol)과 반응시켜 표제 화합물(737㎎, 98%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(s, 1H), 8.92(t, 1H, J=5.7Hz), 8.41(d, 1H, J=8.1Hz), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.67(d, 1H, J=15.9Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.20(d, 1H, J=11.4Hz), 7.13(d, 1H, J=8.1Hz), 6.89(d, 1H, J=15.9Hz), 4.40(d, 2H, J=5.4Hz), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 452
실시예 45 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00100
DMF(0.5㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(35㎎, 0.077mmol) 및 메톡시에틸아민(5eq)의 현탁액에 K2CO3(5eq)를 첨가하였다. 그 혼합물을 110℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 1N HCl 및 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(10㎎, 26%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.67(m, 3H), 7.13(t, 2H, J=9.3Hz), 6.92(d, 1H, J=7.8Hz), 6.57(s, 1H), 6.37(d, 1H, J=15.3Hz), 6.11(s, 1H, br), 5.25(s, 1H, br), 4.55(d, 2H, J=6.0Hz), 3.74-3.69(m, 2H), 3.65-3.58(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.01(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 491.
실시예 46 : 삭제
실시예 47 : 3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00101
실시예 45(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(27㎎, 0.06mmol)을 다이에틸아민(5eq)과 반응시켜 표제 화합물(14㎎, 48%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 1H, J=15.9Hz), 7.68(d, 1H, J=7.8Hz), 7.52(t, 1H, J=7.8Hz), 7.17-7.11(m, 2H), 7.06(d, 1H, J=7.8Hz), 6.57(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.04(t, 1H, J=5.7Hz), 4.55(d, 2H, J=6.0Hz), 3.38(q, 4H, J=7.2Hz), 3.02(s, 3H), 1.19(t, 6H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 489.
실시예 48 : 삭제
실시예 49 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00102
단계 1 : 2-모폴린-4-일-피리딘-3-카르브알데하이드의 합성
DMF 중의 2-클로로-피리딘-3-일-카르브알데하이드(0.5g, 3.53mmol)의 용액에 모폴린(0.37㎖, 1.2eq)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=4/1)로 정제하여, 표제 화합물(0.38g, 56.1%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.04(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.01(m, 1H), 6.96(m, 1H), 3.88(m, 4H), 3.47(m, 4H).
단계 2 : 3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산의 합성
톨루엔 중의 2-모폴린-4-일-피리딘-3-일-카르브알데하이드(0.38g, 1.98mmol) 의 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(0.793g, 1.2eq)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=4/1)로 정제하여, 에스터 생성물(0.35g, 71.2%)을 수득하였다. 수득된 에스터를 1,4-다이옥세인 중에 용해하고 물과 KOH로 처리하고, 교반하고, 18시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석한 다음 에테르로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 산성화한 다음 EtOAc로 추출하고, 수거된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 3-(6-tert-뷰틸-피리딘-3-일)-아크릴산(0.25g, 75.7%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.33(m, 1H), 7.90(d, 1H, J=15.9Hz), 7.77(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.42(d, 1H, J=15.9Hz), 3.86(m, 4H), 3.27(m, 4H).
단계 3 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(96㎎, 0.35mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산(81㎎, 1.0eq)과 반응시키고 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/10)로 정제하여, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(105 ㎎, 63.6%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.29(m, 1H), 7.80(d, 1H, J=15.3Hz), 7.30(bs, 1H), 7.18(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.43(bs, 1H), 6.40(d, 1H, J=15.3Hz), 5.99(bs, 1H), 4.54(d, 1H, J=6.0Hz), 3.88(m, 4H), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 3.26(m, 4H).
ESI[M+H]+ : 459.
실시예 50 : N-(5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00103
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(57㎎, 0.22mmol)을 3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산(52㎎, 1.0eq)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/7)로 정제하여, N-(5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(67㎎, 69.5%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.29(m, 1H), 7.81(d, 1H, J=15.6Hz), 7.69(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.46(bs, 1H), 6.40(d, 1H, J=15.6Hz), 5.92(bs, 1H), 4.56(d, 1H, J=6.0Hz), 3.88(m, 4H), 3.26(m, 4H), 3.03(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 435.
실시예 51 : 3-(6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00104
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(30㎎, 0.11mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산(30㎎, 1.0eq)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(19㎎, 37.9%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93(d, 1H, J=15.6Hz), 7.23(m, 3H), 7.00(m, 1H), 6.42(bs, 1H), 6.41(d, 1H, J=15.6Hz), 6.08(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.36(s, 9H).
ESI[M+H]+ : 464.
실시예 52 : 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00105
단계 1 : N-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-O,N-다이메틸-하이드록실아민의 합성
메틸렌 클로라이드 중의 6-클로로-4-트라이플루오로메틸-니코틴산(0.9g, 3.99mmol)의 용액에 0℃에서 N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl(0.39g, 1.0eq), NMM(0.44㎖) 및 EDC(0.768g)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=4/1)로 정제하여, 생성물(0.824g, 76.9%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 1H), 7.63(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.38(s, H).
단계 2 : 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산의 합성
N-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-O,N-다이메틸-하이드록실아민(0.824g, 3.07mmol)을 무수 THF 중에 용해하고 -78℃로 냉각하고, 1.0M LAH(1.54㎖)을 주사기로 첨가한 다음, 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1M NaOH(2㎖) 및 H2O(2㎖)를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가한 다음, 수득된 용액을 30분 동 안 교반하였다. 혼합물을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 농축하여 담황색 오일의 6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드(0.643g, 100%)를 수득하였다. 톨루엔 중의 6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-카르브알데하이드(0.643g, 3.07mmol)의 용액에 메틸(트라이페닐포스포스포란일리덴)아세테이트(1.13g, 1.1eq)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=8/1)로 정제하여, 에스터 생성물(0.56g, 68.4%)을 수득하였다. 수득된 에스터를 1,4-다이옥세인 중에 용해하고, 물 및 KOH로 처리하여 교반하고 18시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물로 희석한 다음 에테르로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 산성화한 다음 EtOAc로 추출하고 수거된 유기상을 염수로 세척하여 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(0.43g, 81.4%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.65(s, 1H), 6.52(d, 1H, J=15.9Hz).
단계 3 : 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(123㎎, 0.40mmol)을 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(105㎎, 1.0eq)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(136g, 73.3%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.70(s, 1H), 7.90(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.46(d, 1H, J=15.3Hz), 6.14(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 476.
실시예 53 : 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00106
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(56㎎, 0.22mmol)을 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(54㎎, 1.0eq)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(66㎎, 65.7%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.69(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.57(d, 1H, J=15.3Hz), 7.54(m, 1H), 7.15(m, 2H), 6.53(bs, 1H), 6.46(d, 1H, J=15.3Hz), 6.13(bs, 1H), 4.56(d, 2H, J=5.7Hz), 3.03(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 452.
실시예 54 : 삭제
실시예 55 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00107
피롤리딘(0.4㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(40㎎, 0.088mmol)의 현탁액에 DMF(0.5㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 12시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 1N HCl 및 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(40㎎, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.95(s, 1H), 8.72(t, 1H, J=6.0Hz), 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.69(d, 1H, J=15.3Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1H, J=11.4Hz), 7.13-7.08(m, 2H), 6.43(d, 1H, J=15.3Hz), 4.37(d, 1H, J=6.0Hz), 3.48-3.41(m, 4H), 3.00(s, 3H), 1.88-1.86(m, 4H).
ESI[M+H]+ : 487.
실시예 56 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00108
피롤리딘-3-올(0.4㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(40㎎, 0.088mmol)의 현탁액에 DMF(0.5㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 12시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 1N HCl 및 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(40㎎, 91%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.72(t, 1H, J=5.7Hz), 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.68(d, 1H, J=15.3Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1H, J=11.1Hz), 7.12-7.08(m, 2H), 4.98(d, 1H, J=2.7Hz), 4.37(d, 2H, J=6.0Hz), 4.31(s, 1H, br), 3.74-3.64(m, 4H), 3.00(s, 3H), 1.98-1.84(m, 2H).
ESI[M+H]+ : 503.
실시예 57 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00109
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(137㎎, 0.49mmol)을 3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(107㎎, 1.0eq)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(105㎎, 48.5%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44(bs, 1H), 8.97(s, 1H), 8.84(m, 1H), 8.28(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.60(d, 1H, J=16.2Hz), 7.25(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=15.9Hz), 4.39(d, 2H, J=6.0Hz), 3.33(s, 1H), 3.02(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 442
실시예 58 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(6-트라이플루오로메틸- 피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00110
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(59㎎, 0.23mmol)을 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 1.0eq)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=4/5)로 정제하여, 3-(6-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(47㎎, 49.0%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.97(s, 1H), 8.83(m, 1H), 8.28(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.60(d, 1H, J=15.9Hz), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.92(d, 1H, J=16.2Hz), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 418
실시예 59 : 3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00111
단계 1 : 3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산의 합성
3-(6-tert-뷰틸-2-클로로-피리딘-3-일)-아크릴산, 메틸 에스터(0.281g, 1.11mmol)을 DMF 중에 용해하고, 모폴린(0.15㎖), NEt3(0.31㎖) 및 팔라듐 시약(48㎎)을 단계적으로 첨가한 다음 그 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=8/1)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(76㎎, 0.25mmol, 22.5%)를 수득하였다. 메틸 에스터를 1,4-다이옥세인 중에 용해하고, 물 및 KOH로 처리하여 교반하고, 18시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜 물로 희석한 다음 에테르로 세척하였다. 수상을 1N HCl로 산성화한 다음 EtOAc로 추출하고 수거된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산(67㎎, 92%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J=15.9Hz), 7.68(d, 1H, J=8.1Hz), 6.97(d, 1H, J=8.1Hz), 6.38(d, 1H, J=15.9Hz), 3.87(m, 4H), 3.30(m, 4H), 1.33(s, 9H).
단계 2 : 3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(59 ㎎, 0.23mmol)을 3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산(67㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 3-(6-tert-뷰틸-2-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(60㎎, 92%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78(d, 1H, J=15.9Hz), 7.61(m, 1H), 7.25(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.41(bs, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.9Hz), 5.91(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.3Hz), 3.86(m, 4H), 3.48(s, 1H), 3.29(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.32(s, 9H).
ESI[M+H]+ : 515.
실시예 60 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00112
실시예 42(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(40㎎, 0.088mmol)을 CH3OH의 30% NaOCH3와 반응시켜 표제 화합물(39㎎, 98%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(s, 1H), 8.82(s, 1H, br), 8.17(d, 1H, J=7.5Hz), 7.59-7.54(m, 2H), 7.34(t, 1H, J=7.8Hz), 7.19(d, 1H, J=11.4Hz), 7.12(d, 1H, J=7.8Hz), 6.95(d, 1H, J=15.9Hz), 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 4.00(s, 3H), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 448.
실시예 61 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00113
실시예 56(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(40㎎, 0.088mmol)을 2-아미노에탄올(과량)과 반응시켜 표제 화합물(10㎎, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.60(d, 1H, J=15.0Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.19(d, 1H, J=10.8Hz), 7.13(d, 1H, J=8.1Hz), 7.04(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=7.2Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 4.68(s, 1H), 4.40(d, 2H, J=4.5Hz), 3.55-3.54(m, 2H), 3.42-3.40(m, 2H), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 477.
실시예 62 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00114
단계 1 : 3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
피롤리딘(1.0㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.397mmol)의 현탁액에 DMF(1.0㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 1N HCl 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 91%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H, J=15.9Hz), 7.69(d, 1H, J=10.8Hz), 6.97(d, 1H, J=10.8Hz), 6.21(d, 1H, J=15.9Hz), 3.64-3.60(m, 4H), 1.96-1.92(m, 4H).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
실시예 38(단계 6)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(94㎎, 0.327mmol)을 3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(78㎎, 0.272mmol)과 반응시켜 표제 화합물(110㎎, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44(s, 1H), 8.73(t, 1H, J=9.0Hz), 7.82(d, 1H, J=7.5Hz), 7.69(d, 1H, J=15.3Hz), 7.29-7.26(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=7.8Hz), 6.43(d, 1H, J=15.9Hz), 4.52(s, 1H), 4.38(d, 2H, J=5.7Hz), 3.51-3.47(m, 4H), 3.07(s, 3H), 1.88-186(m, 4H).
ESI[M+H]+ : 511.
실시예 63 : 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00115
1-뷰탄올(0.5㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(40㎎, 0.088mmol)의 현탁액에 K2CO3(5eq)를 첨가하였다. 그 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 1N HCl 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 CH2Cl2/n-헥세인으로 재결정화하여 표제 화합물(40㎎, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(s, 1H), 8.83(t, 1H, J=5.7Hz), 8.16(d, 1H, J=7.8Hz), 7.58(d, 1H, J=15.9Hz), 7.52(d, 1H, J=7.5Hz), 7.35(t, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1H, J=11.4Hz), 7.12(d, 1H, J=8.1Hz), 6.92(d, 1H, J=15.9Hz), 4.42-4.38(m, 4H), 3.00(s, 3H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.47-1.40(m, 2H), 0.94(d, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 490.
실시예 64 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00116
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(70㎎, 0.057mmol)를 실시예 46에서와 같이 N-메틸피페라진(30㎕)과 반응시킨 후 Hex/EtOAc로 재결정화하여 표제 화합물(13㎎, 15%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 1H, J=7.2Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.29(s, 1H), 7.18(m, 2H), 6.44(d, 1H, J=15.3Hz), 6.12(t, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.39(m, 4H), 3.26(s, 3H), 2.59(m, 4H), 2.35(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 540.
실시예 65 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00117
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(30㎎, 0.28mmol) 및 2-메톡시에틸아민(100㎕)의 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 2N HCl 용액으로 산성화하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고 수거된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여 표제 화합물(4.0㎎, 12%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=15.6Hz), 7.59(d, 1H, J=7.2Hz), 7.21(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=10.5Hz), 6.92(d, 1H, J=7.2Hz), 6.33(d, 1H, J=15.6Hz), 6.33(t, 1H), 5.40(s, 1H), 4.47(d, 2H, J=5.7Hz), 3.71(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.44(s, 1H), 3.37(s, 3H), 3.28(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 515.
실시예 66 : 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00118
단계 1 : 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
DMF(2㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(40㎎, 0.158mmol) 및 1-뷰탄올(0.029㎖, 0.316mmol)의 현탁액에 0℃에서 NaH(19㎎, 0.47mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 1N HCl, 포화 탄산수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(21㎎, 92%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J=16.2Hz), 7.88(d, 1H, J=7.8Hz), 7.28(d, 1H, J=7.8Hz), 6.73(d, 1H, J=16.2Hz), 4.49(t, 2H, J=6.6Hz), 1.86-1.79(m, 2H), 1.53-1.47(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7.5Hz).
단계 2 : 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
실시예 38(단계 6)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(25㎎, 0.087mmol)을 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(21㎎, 0.73mmol)과 반응시켜 표제 화합물(24㎎, 54%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44(s, 1H), 8.85(t, 1H, J=6.0Hz), 8.18(d, 1H, J=7.5Hz), 7.58(d, 1H, J=15.9Hz), 7.52(d, 1H, J=7.5Hz), 7.29-7.25(m, 2H), 6.93(d, 1H, J=15.9Hz), 4.50(s, 1H), 4.42-4.37(m, 2H), 3.06(s, 3H), 1.83- 1.73(m, 2H), 1.50-1.42(m, 2H), 0.94(d, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 514.
실시예 67 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00119
실시예 63(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(70㎎, 0.155mmol)를 메톡시에탄올과 반응시켜 표제 화합물(50㎎, 66%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(s, 1H), 8.82(t, 1H, J=5.7Hz), 8.19(d, 1H, J=7.5Hz), 7.61-7.53(m, 2H), 7.34(t, 1H, J=8.4Hz), 7.21(d, 1H, J=11.4Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.92(d, 1H, J=15.9Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.74(t, 2H, J=4.5Hz), 3.31(s, 3H), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 492.
실시예 68 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00120
단계 1 : N-메톡시-N-메틸-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스아마이드의 합성
다이클로로메테인(10㎖) 중의 2-메틸-6-트라이플루오로메틸니코틴산(500㎎, 2.44mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(285㎎, 2.92mmol)의 용액에 N-메틸모폴린(0.32㎖, 2.92mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC, 560㎎, 2.92mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 정량적으로 N-메톡시-N-메틸-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스아마이드를 오일로서 수득하였다. 조제 생성물을 하기 반응에 바로 사용하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.77(d, 1H, J=7.5Hz), 7.56(d, 1H, J=7.8Hz), 3.44(br s, 3H), 3.39(br s, 1H), 2.63(s, 3H).
단계 2 : 2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스알데하이드의 합성
THF(10㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복 스아마이드(615㎎, 2.48mmol)의 냉각 용액(-78℃)에 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH, 1M/THF, 1.23㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 -10℃로 승온하였다. 30분 동안 추가 교반한 후에, 혼합물을 황산 수소 칼륨 포화 용액(1㎖)으로 냉각하고 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 정량적으로 2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스알데하이드를 오일로서 수득하였다. 조제 생성물을 하기 반응에 바로 사용하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 10.40(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=8.1Hz), 7.71(d, 1H, J=8.1Hz), 2.61(s, 3H).
단계 3 : 3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴산의 합성
톨루엔(10㎖) 중의 2-메틸-6-트라이플루오로메틸-3-피리딘카복스알데하이드(440㎎, 2.32mmol)의 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(855㎎, 2.56mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하여 실온까지 냉각시킨 후 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥세인=1/4)로 정제하여 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물(시스-/트랜스-=1/10)로서 3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스터(376㎎, 65.9%)를 수득하였다. THF(5㎖) 중의 에스터(376㎎, 1.53mmol)의 용액에 1N LiOH(2.5㎖)를 첨가하 였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 이어서 수층을 분리하고, 3N HCl로 pH4로 산성화한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 EtOAc/헥세인으로 재결정화하여 정제함으로써, 고체의3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴산(트랜스 이성질체, 200㎎, 56.4%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05-7.97(m, 2H), 7.58(d, 1H, J=8.1Hz), 6.47(d, 1H, J=15.9Hz), 2.75(s, 3H).
단계 5 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드의 합성
THF(5㎖) 중의 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(73㎎, 0.26mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(43㎕, 0.39mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴산(60㎎, 0.26mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 수화물(DMTMM, 73㎎, 0.26mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 EtOAc/헥세인으로 재결정화하여 정제함으로써, 고체의 N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설 폰일아미노벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드(89㎎, 75.5%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ 8.22(s, 1H), 8.16(t, 1H, J=5.7Hz), 7.94(d, 1H, J=8.1Hz), 7.84(d, 1H, J=15.6Hz), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz), 7.33(s, 1H), 7.19(dd, 1H, J=10.5, 1.8Hz), 6.61(d, 1H, J=15.3Hz), 4.50(d, 2H, J=5.7Hz), 3.18(s, 3H), 2.72(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 456.
실시예 69 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00121
단계 1 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드의 합성
THF(5㎖) 중의 3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질아민 하이드로클로라이드(67㎎, 0.26mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(43㎕, 0.39mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후 3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴산(60㎎, 0.26mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 수화물(DMTMM, 73㎎, 0.26mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하 고 감압 하에서 농축한 후, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 EtOAc/헥세인으로 재결정화하여 정제함으로써, 고체의 N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)아크릴아마이드(66㎎, 58.8%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95-7.88(m, 2H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.18-7.11(m, 2H), 6.51(br s, 1H), 6.41(d, 1H, J=15.6Hz), 6.07(br t, 1H), 4.57(d, 2H, J=6Hz), 3.03(s, 3H), 2.72(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 432.
실시예 70 : 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00122
단계 1 : 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산의 합성
60% NaH(24㎎, 3.0eq)를 플라스크에 넣고 DMF(1㎖) 중의 2-프로판올(30㎕)을 주사기로 첨가한 후 잠시 교반하고, 마지막으로 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸 -4-일-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. TLC 체크로 반응을 완료한 후, 그 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조제 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(23㎎, 42%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.71(d, 1H, J=15.9Hz), 5.49(m, 1H), 1.43(m, 6H).
단계 2 : 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(23㎎, 0.084mmol)을 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(23㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(19㎎, 45%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(m, 1H), 7.75(d, 1H, J=15.9Hz), 7.29(s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.73(d, 1H, J=15.9Hz), 6.44(s, 1H), 6.12(bs, 1H), 5.48(m, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.47(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.43(m, 6H).
ESI[M+H]+ : 500.
실시예 71 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-벤질옥시카보닐-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00123
DMF 중의 L-프롤린 벤질 에스터 하이드로클로라이드(96㎎, 2.0eq)를 플라스크에 넣고 K2CO3(132㎎, 2.0eq)를 첨가하여 잠시 동안 교반하고 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-4-일-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. TLC 체크로 반응을 완료한 후, 그 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 조제 6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일}-피롤리딘-2-일 카복실산 벤질 에스터(45㎎)를 수득하였다. N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(30㎎, 0.11mmol)을 6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일}-피롤리딘-2-일-카복실산 벤질 에스터(45㎎)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH=10/1)로 정제하여, 1-{3-[2-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질카바모일)-바이닐]-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일}-피롤리딘-2-일-카복실산 벤질 에스터(3.2㎎, 4.5%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(d, 1H, J=15.6Hz), 7.67(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.19(m, 5H), 6.92(m, 1H), 6.86(bs, 1H), 6.40(m, 2H), 6.09(d, 1H, J=15.0Hz), 4.49(d, 2H, J=5.7Hz), 4.32(d, 2H, J=5.7Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.02(m, 3H).
실시예 72 : 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00124
3-(2-클로로-6-트라이플루오메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(30㎎, 0.057mmol)을 실시예 65에서와 같이 n-뷰틸아민(500㎕)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(3.6㎎, 12%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J=15.3Hz), 7.57(d, 1H, J=7.8Hz), 7.23(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J=1.8 및 10.8Hz), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz), 6.64(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.24(t, 1H), 5.04(s, 1H), 4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 3.50(m, 2H), 3.46(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 513.
실시예 73 : 3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00125
3-(2-클로로-6-트라이플루오메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(30㎎, 0.057mmol)을 실시예 65에서와 같이 사이클로펜틸아민(500㎕)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(2.5㎎, 8%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=15.0Hz), 7.58(d, 1H, J=7.5Hz), 7.29(s, 1H), 7.17(dd, 1H, J=2.1 및 10.8Hz), 6.90(d, 1H, J=7.5Hz), 6.46(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.0Hz), 6.07(t, 1H), 4.82(s, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.3Hz), 4.41(m, 1H), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.70-1.30(m, 6H).
ESI[M+H]+ : 525.
실시예 74 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00126
DMF 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(50㎎, 0.11mmol), 2-메틸-1-프로판올(20㎕, 0.22mmol) 및 60% NaH(13㎎, 0.33mmol)의 혼합액을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 2N HCl 용액으로 산성화하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 수거된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(12㎎, 40%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(d, 1H, J=7.8Hz), 7.83(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.22(dd, 1H, J=1.8 및 10.5Hz), 6.94(d, 1H, J=15.9Hz), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 4.22(d, 2H, J=6.6Hz), 3.64(s, 1H), 3.18(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.04(d, 6H, J=6.6Hz).
ESI[M+H]+ : 514.
실시예 75 : N-(3-에틴일-5- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-[2-(2- 메톡시 -에톡시)-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00127
단계 1 : 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산
실시예 66(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(86.6㎎, 0.344mmol)을 메톡시에탄올과 반응시켜 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(100㎎, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H, J=7.5Hz), 7.88(d, 1H, J=16.2Hz), 7.30(d, 1H, J=7.5Hz), 4.66-4.63(m, 2H), 3.86-3.82(m, 2H), 3.47(s, 3H).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
실시예 38(단계 6)에 기술된 바와 같은 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(45㎎, 0.156mmol)을 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(38㎎, 0.13mmol)과 반응시켜 표제 화합물(47㎎, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.44(s, 1H), 8.85(t, 1H, J=6.0Hz), 8.20(d, 1H, J=7.5Hz), 7.58(d, 1H, J=16.8Hz), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz), 7.29-7.26(m, 2H), 6.93(d, 1H, J=15.9Hz), 4.54-4.51(m, 2H), 4.40(d, 2H, J=6.0Hz), 3.97(s, 1H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.07(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 516.
실시예 76 : 3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00128
단계 1 : 3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
THF(2㎖) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(78㎎, 0.31mmol)의 현탁액에 -78℃에서 2.5M n-뷰틸리튬(2eq)을 적가하였다. 그 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 1N HCl, 포화 탄산수소 나트륨 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(14㎎, 17%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J=16.5Hz), 7.51(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=16.5Hz), 2.79-2.66(m, 2H), 1.66-1.50(m, 2H), 1.50-1.44(m, 2H), 0.98(t, 3H, J=7.5Hz).
단계 2 : 3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
실시예 38(단계 6)에 기술된 바와 같은 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(13㎎, 0.044mmol)을 3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(14㎎, 0.036mmol)과 반응시켜 표제 화합물(18㎎, 86%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(s, 1H), 8.92(t, 1H, J=6.0Hz), 7.92(s, 1H), 7.50(d, 1H, J=15.6Hz), 7.30-7.29(m, 2H), 6.55(d, 1H, J=15.9Hz), 4.52(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=5.7Hz), 3.02(s, 3H), 2.80-2.75(m, 2H), 1.59-1.49(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 532.
실시예 77 : 3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5- 플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00129
단계 1 : 3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
2-뷰탄올(70.1㎎, 0.945mmol) 및 수소화나트륨(70㎎, 1.8mmol)을 DMF 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(67㎎, 0.266mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(52㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89(d, 1H, J=7.2Hz), 7.86(d, 1H, J=3.6Hz), 7.25(d, 1H, J=7.8Hz), 6.72(d, 1H, J=16.2Hz), 5.35(h, 1H, J=6.0Hz), 1.79(m, 2H), 1.26(m, 3H), 1.02(m, 3H).
단계 2 : 3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(35㎎, 0.13mmol)을 3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(22 ㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(10㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82(d, 1H, J=7.8Hz), 7.75(d, 1H, J=15.6Hz), 7.27(d, 1H, J=15.9Hz), 7.21(m, 3H), 6.73(d, 1H, J=15.6Hz), 6.44(s, 1H), 6.11(t, 1H), 5.33(h, 1H, J=6.3Hz), 4.53(d, 2H, J=6.3Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.37(d, 3H, J=6.0Hz), 0.98(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 514.
실시예 78 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00130
단계 1 : 3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
페놀(57㎎, 0.60mmol) 및 수소화나트륨(32㎎, 0.8mmol)을 DMF(15㎖) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.27mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래 피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 반응물(15㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07(d, 1H, J=15.9Hz), 8.04(d, 1H, J=7.5Hz), 7.43(m, 3H), 7.21(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=15.9Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에텐일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(35㎎, 0.13mmol)을 3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(17㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(22㎎, 75%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H, J=7.5Hz), 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.33(m, 3H), 7.21(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.80(d, 1H, J=15.6Hz), 6.45(s, 1H), 6.37(t, 1H), 4.43(d, 2H, J=6.0Hz), 3.32(s, 1H), 3.22(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 534.
실시예 79 : 3-[2-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3- 일옥시 )-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]-N-(3-에틴일-5- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00131
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(50㎎, 0.11mmol) 및 3-하이드록시테트라하이드로퓨란(18㎕, 0.22mmol)을 실시예 72에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(23㎎, 21%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J=7.8Hz), 7.71(d, 1H, J=15.9Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.29(s, 1H), 7.18(dd, 1H, J=2.1 및 10.8Hz), 6.77(d, 1H, J=15.9Hz), 6.51(s, 1H), 6.41(t, 1H), 5.74(m, 1H), 4.52(d, 2H, J=6.0Hz), 4.05(m, 3H), 3.91(m, 1H), 3.46(s, 1H), 3.25(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.30(m, 1H).
ESI[M+H]+ : 528.
실시예 80 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-
피라졸-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00132
단계 1 : 3-(5-클로로-2-피라졸-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
실시예 66(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였 다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.397mmol)을 피라졸과 반응시켜 3-(5-클로로-2-피라졸-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.59(d, 1H, J=15.9Hz), 8.53(d, 1H, J=2.7Hz), 8.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.84(d, 1H, J=0.6Hz), 7.64(d, 1H, J=8.1Hz), 5.52(d, 1H, J=2.7Hz), 6.42(d, 1H, J=15.9Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
실시예 38(단계 6)에 기술된 일반적인 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(8.5㎎, 0.029mmol)을 3-(5-클로로-2-피라졸-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(7㎎, 0.025mmol)과 반응시켜 표제 화합물(9㎎, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.47(d, 1H, J=2.7Hz), 8.32(d, 1H, J=15.9Hz), 8.11(d, 1H, J=7.8Hz), 7.80(d, 1H, J=0.6Hz), 7.60(d, 1H, J=7.8Hz), 7.23(s, 1H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.59-6.49(m, 3H), 6.38(d, 1H, J=15.9Hz), 4.46(d, 2H, J=6.0Hz), 3.44(s, 1H), 3.24(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 534.
실시예 81 : N-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-[2-(피리딘-3- 일옥시 )-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00133
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(48㎎, 0.11mmol), 3-하이드록시피리딘(97㎎) 및 탄산칼륨(421㎎)를 40㎖ DMF 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×2) 및 물(30㎖)로 추출하였다. 수거된 유기층을 H2O(30㎖×4) 및 염수(40㎖)로 세척하여 MgSO4로 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥세인/에틸아세테이트=1/4)로 정제하여, 표제 화합물(46㎎, 82%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, 아세톤 d6): δ 8.53(d, 1H, J=2.4Hz), 8.45(dd, 1H, J=4.5, 1.2Hz), 8.31(d, 1H, J=7.8Hz), 8.00(br t, 1H), 7.83(d, 1H, J=15.9Hz), 7.71(m, 1H), 7.60(d, 1H, J=7.8Hz), 7.44(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.12(d, 1H, J=15.9Hz), 4.50(d, 2H, J=6.0Hz), 2.98(s, 3H).
실시예 82 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-펜옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00134
단계 1 : 3-[2-(4-플루오로-펜옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산
4-플루오로-페놀(116㎎, 1.03mmol) 및 수소화나트륨(53㎎, 1.3mmol)을 DMF(7㎖) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(132㎎, 0.52mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(57㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 1H, J=15.9Hz), 7.99(d, 1H, J=7.8Hz), 7.36(d, 1H, J=7.8Hz), 7.08(m, 3H), 6.73(d, 1H, J=15.9Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-펜옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에텐일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드 HCl 염(32 ㎎, 0.13mmol)을 3-[2-(4-플루오로-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(25㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(42㎎, 67%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=15.6Hz), 7.30(d, 1H, J=7.5Hz), 7.19(s, 1H), 7.03(m, 4H), 6.79(d, 1H, J=15.6Hz), 6.64(br t, 1H), 6.57(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.37(s, 1H), 3.16(s, 3H).
실시예 83 : N-(3-에틴일-5- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-[2-(2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00135
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(17㎎, 0.06mmol)을 2-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(19㎎, 0.06mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(15㎎, 46%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J=15.6Hz), 7.68(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.20(d, 1H, J=15.0Hz), 6.05(bs, 1H), 4.52(d, 1H, J=6.3Hz), 3.79(m, 6H), 3.41(m, 3H), 3.27(s, 3H).
실시예 84 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00136
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(69㎎, 0.25mmol)을 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-아크릴산(78㎎, 0.26mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(73㎎, 54%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J=7.5Hz), 7.73(d, 1H, J=16.8Hz), 7.42(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(m, 2H), 6.77(d, 1H, J=15.6Hz), 6.41(s, 1H), 6.03(bs, 1H), 4.90(d, 2H, J=8.1Hz), 4.55(d, 2H, J=5.7Hz), 3.89(s, 1H), 3.26(s, 3H).
실시예 85 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00137
단계 1 : 3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산의 합성
3-메톡시-피롤리딘(40㎎, 0.396mmol) 중의 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.198mmol)의 현탁액에 DMF(1.0㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 1N HCl 및 염수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피하여 3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(59㎎, 98%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.06(d, 1H, J=15.9Hz), 7.71(d, 1H, J=7.5Hz), 7.01(d, 1H, J=7.50Hz), 6.23(d, 1H, J=15.9Hz), 4.05(t, 1H, J=2.1Hz), 3.89-3.58(m, 2H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.18-2.11(m, 1H), 2.05-1.94(m, 1H).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(16.6㎎, 0.057mmol)을 3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(15.2㎎, 0.048mmol)과 반응시키고, n-헥세인/EtOAc로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(18㎎, 58%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45(s, 1H, br), 8.75(t, 1H, J=6.0Hz), 7.83(d, 1H, J=7.8Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.28(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=7.8Hz), 7.13(d, 1H, J=7.8Hz), 6.45(d, 1H, J=15.6Hz), 4.50(s, 1H), 4.38(d, 2H, J=5.7Hz), 4.00(d, 1H, J=1.8Hz), 3.71-3.12(m, 7H), 3.06(s, 3H), 2.00-1.92(m, 2H).
실시예 86 : 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-프로피온아마이드
Figure 112009012470759-pct00138
5% Pd/C(6㎎)와 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루 오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(19.3㎎, 0.039mmol)를 CH3OH(1.0㎖)에 첨가한 혼합물을 수소 기체(50psi)로 3회 퍼지(purge)하고 실온에서 40분 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하여, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피하여 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-프로피온아마이드(19㎎, 98%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.49(s, 1H, br), 8.43(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=7.5Hz), 7.35(d, 1H, J=7.2Hz), 7.28(t, 1H, J=8.1Hz), 6.70(d, 1H, J=8.4Hz), 6.96(d, 1H, J=9.0Hz), 4.31(t, 2H, J=3.3Hz), 4.21(d, 2H, J=5.7Hz), 2.87(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=8.2Hz), 2.51-2.47(m, 2H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 87 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00139
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(41㎎, 0.16mmol)을 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(53㎎, 64%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J=8.1Hz), 7.73(d, 1H, J=15.3Hz), 7.55(t, 1H, J=8.7Hz), 7.42(d, 1H, J=7.42Hz), 7.15(m, 2H), 6.78(d, 1H, J=16.2Hz), 6.50(bs, 1H), 6.03(bs, 1H), 4.09(q, 2H, J=7.8Hz), 4.57(d, 2H, J=5.7Hz), 3.03(s, 3H).
실시예 88 : 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00140
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(53㎎, 0.19mmol)을 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(10㎎, 0.036mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(12㎎, 69%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.68(d, 1H, J=15.0Hz), 7.57(d, 1H, J=7.5Hz), 7.48(t, 1H, J=8.4Hz), 7.10(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=7.5Hz), 6.80(s, 1H), 6.37(d, 1H, J=15.0Hz), 6.12(t, 1H, J=6.0Hz), 6.95(t, 1H, J=5.4Hz), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.50(m, 2H), 3.03(s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 89 : 3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00141
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(53㎎, 0.19mmol)을 3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(10㎎, 0.034mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(6.3㎎, 38%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=15.3Hz), 7.56(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz), 6.60(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.03(t, 1H), 4.82(d, 1H, J=6.3Hz), 4.56(d, 2H, J=6.0Hz), 4.40(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.14(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.44(m, 2H).
실시예 90 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00142
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(14.5㎎, 0.057mmol)을 3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]- 아크릴산(15㎎, 0.047mmol)과 반응시키고 n-헥세인/CH2Cl2로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(22㎎, 76%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.55(s, 1H, br), 8.71(t, 1H, J=5.7Hz), 7.81(d, 1H, J=7.5Hz), 7.67(d, 1H, J=15.3Hz), 7.34(t, 1H, J=8.4Hz), 7.21-7.10(m, 2H), 6.44(d, 1H, J=15.6Hz), 4.38(d, 1H, J=6.0Hz), 4.01(s, 1H), 3.71-3.16(m, 7H), 2.99(s, 3H), 2.00-1.93(m, 2H).
실시예 91 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드
Figure 112009012470759-pct00143
5% Pd/C(5㎎)와 N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(15㎎, 0.029mmol)를 CH3OH(1.0㎖)에 첨가한 혼합물을 수소 기체(50psi)로 3회 퍼지한 다음 40분 동안 실온에서 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피하여 N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테 인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드(15㎎, 98%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.33(d, 1H, J=7.2Hz), 7.12(s, 1H), 6.96(dd, 1H, J=10.5, 1.8Hz), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz), 6.39(s, 1H), 5.78(s, 1H, br), 4.27(d, 2H, J=6.0Hz), 3.89(s, 1H), 3.50-3.42(m, 4H), 3.20(s, 3H), 3.05(t, 2H, J=7.5Hz), 2.41(t, 2H, J=7.5Hz), 1.91-1.86(m, 4H).
실시예 92 : 3-(2-사이클로펜톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00144
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(41㎎, 0.15mmol)을 3-(2-사이클로펜톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(40㎎, 0.13mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(50㎎, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.74(d, 1H, J=15.9Hz), 7.22(m, 3H), 6.72(d, 1H, J=15.9Hz), 6.41(s, 1H), 6.02(t, 1H), 5.58(m, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 1.82(m, 8H).
실시예 93 : 3-(2-사이클로프로필메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00145
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(41㎎, 0.15mmol)을 3-(2-사이클로프로필메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(10㎎, 0.036mmol)과 반응시키고 EtOAc/Hex로 재결정화하여 표제 화합물(48㎎, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(m, 2H), 7.26(m, 3H), 6.80(d, 1H, J=15.6Hz), 6.40(s, 1H), 6.00(t, 1H), 4.55(d, 2H, J=6.3Hz), 4.31(d, 2H, J=7.5Hz), 3.48(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.39(m, 1H), 0.63(m, 2H), 0.40(m, 2H).
실시예 94 : 3-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00146
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(33㎎, 0.12mmol)을 3-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴 산(26㎎, 0.10mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(42㎎, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.77(d, 1H, J=15.6Hz), 7.70(d, 1H, J=7.8Hz), 7.30(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=10.8Hz), 7.10(d, 1H, J=7.8Hz), 6.41(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.6Hz), 5.96(t, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.46(s, 1H), 3.27(s, 3H), 3.01(s, 6H).
실시예 95 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00147
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(60㎎, 0.24mmol)을 3-[2-(4-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(34㎎, 25%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.74(d, 1H, J=7.8Hz), 7.69(d, 1H, J=15.6Hz), 7.54(m, 1H), 7.18(m, 2H), 6.51(s, 1H), 6.47(d, 1H, J=15.9Hz), 6.04(bs, 1H), 4.57(d, 2H, J=6.0Hz), 4.16(d, 2H, J=7.2Hz), 3.72(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.99(m, 2H), 2.50(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 96 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-벤질옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00148
N-(5-에틴일-4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(58㎎, 0.21mmol)을 3-(2-벤질옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(87㎎, 0.21mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(75㎎, 66%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(m, 1H), 7.75(d, 1H, J=15.9Hz), 7.49(m, 2H), 7.35(m, 5H), 7.15(m, 1H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 6.39(s, 1H), 5.93(bs, 1H), 5.54(s, 2H), 4.51(d, 2H, J=6.3Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H).
실시예 97 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00149
N-(4-아미노메틸-2-사이아노-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(33㎎, 0.118mmol)을 3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(33㎎, 0.118mmol)과 반응시키고 Et2O로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(33㎎, 55%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.07(s, 1H, br), 8.77(t, 1H, J=6.0Hz), 7.82(d, 1H, J=7.8Hz), 7.70(d, 1H, J=15.6Hz), 7.76-7.60(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=7.8Hz), 6.43(d, 1H, J=15.6Hz), 4.44(d, 1H, J=6.0Hz), 3.51-3.34(m, 4H), 3.11(s, 3H), 1.88-1.84(m, 4H).
실시예 98 : 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00150
N-(4-아미노메틸-2-사이아노-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(33㎎, 0.118mmol)을 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(34㎎, 0.118mmol)과 반응시키고 Et2O로 재결정화하여 정제함으로써, 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아 미노-벤질)-아크릴아마이드(32㎎, 53%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.07(s, 1H, br), 8.90(t, 1H, J=6.0Hz), 8.18(d, 1H, J=7.5Hz), 7.76-7.51(m, 4H), 6.93(d, 1H, J=15.9Hz), 4.45(d, 2H, J=5.4Hz), 4.40(t, 2H, J=6.3Hz), 3.10(s, 3H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.47-1.40(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 99 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00151
N-(4-아미노메틸-2-사이아노-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(33㎎, 0.118mmol)을 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(34㎎, 0.118mmol)과 반응시키고 Et2O로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(38㎎, 62%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.08(s, 1H, br), 8.89(t, 1H, J=5.4Hz), 8.20(d, 1H, J=7.5Hz), 7.64-7.53(m, 3H), 6.93(d, 1H, J=15.9Hz), 4.54-4.44(m, 4H), 3.74(t, 2H, J=4.5Hz), 3.31(s, 3H), 3.09(m, 4H).
실시예 100 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00152
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(58㎎, 0.21mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(48㎎, 0.18mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/5)로 정제하여, 표제 화합물(40㎎, 45%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 8.40(bs, 1H), 8.20(t, 1H, J=5.7Hz), 7.59(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.19(dd, 1H, J=2.1 및 10.5Hz), 6.88(d, 1H, J=7.8Hz), 6.53(d, 1H, J=15.3Hz), 5.01(d, 1H, J=7.2Hz), 4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 4.33(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.17(s, 3H), 1.25(d, 1H, J=6.3Hz).
ESI[M+H]+ : 499
실시예 101 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00153
N-(4-아미노메틸-5-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(168㎎, 0.60mmol)을 3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(145㎎, 0.50mmol)과 반응시키고 MeOH/EtOAc/Hex로 결정화하여 표제 화합물(189㎎, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 9.90(bs, 1H), 8.63(t, 1H, J=6.0Hz), 7.64(d, 1H, J=7.8Hz), 7.58(d, 1H, J=15.3Hz), 7.45(s, 1H), 7.43(dd, 1H, J=1.8 및 10.2Hz), 6.83(d, 1H, J=7.8Hz), 6.24(t, 1H, J=5.1Hz), 6.52(d, 1H, J=15.3Hz), 4.42(d, 2H, J=6.0Hz), 3.52(m, 4H), 3.27(s, 3H), 3.04(s, 3H).
실시예 102 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00154
N-(4-아미노메틸-6-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(130㎎, 0.46mmol)을 3-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 및 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산의 혼합물(120㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)에 이어서 EtOAc/ 헥세인으로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(59㎎)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78(d, 1H, J=15Hz), 7.71(d, 1H, J=7.2Hz), 7.49-7.42(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=7.8Hz), 6.39-6.34(m, 2H), 6.05(m, 1H), 4.59(d, 2H, J=6.3Hz), 3.33(s, 3H), 3.02(s, 6H).
실시예 103 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00155
N-(4-아미노메틸-6-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(130㎎, 0.46mmol)을 3-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 및 3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산의 혼합물(120㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)에 이어서 EtOAc/헥세인으로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(7㎎)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(d, 1H, J=7.5Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.42-7.38(m, 2H), 7.23(d, 1H, J=7.8Hz), 6.75(t, 1H, J=6Hz), 6.55(d, 1H, J=15.3Hz), 4.56(d, 2H, J=6Hz), 3.85-3.82(m, 4H), 3.35-3.32(m, 4H), 3.23(s, 3H).
실시예 104 : 3-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00156
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(76㎎, 0.30mmol)을 3-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(60㎎, 0.20mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(70㎎, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J=7.8Hz), 7.71(d, 1H, J=15.9Hz), 7.51(t, 1H, J=8.4Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.13(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=15.9Hz), 6.73(s, 1H), 6.46(t, 1H, J=6.0Hz), 5.76(m, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 4.05(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.20(m, 1H).
실시예 105 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시- 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00157
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-사이아노-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(48.5㎎, 0.173mmol)을 NMM(0.07㎖), DMTMM(55㎎) 및 3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(66㎎, 76%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.20(d, 1H, J=7.5Hz), 7.83(d, 1H, J=16.2Hz), 7.45(m, 4H), 7.15(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=15.9Hz), 4.47(s, 2H), 3.05(s, 3H).
실시예 106 : 3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00158
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-사이아노-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(46.1㎎, 0.165mmol)을 NMM(0.2㎖), DMTMM(60.1㎎) 및 3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(43㎎, 0.15mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(57㎎, 75%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.02(d, 1H, J=7.8Hz), 7.69(d, 1H, J=15.9Hz), 7.52(m, 1H), 7.47(dd, 1H, J=0.75 및 9.9Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 6.87(d, 1H, J=15.9Hz), 5.27(m, 1H), 4.89(s, 1H), 3.07(s, 3H), 1.33(d, 3H, J=6.0Hz), 0.95(t, 3H, J=7.5Hz).
EST[M+H]+ : 515.
실시예 107 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00159
단계 1 : 3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터의 합성
마이크로파 바이알(microwave vial)을 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(100㎎, 0.376mmol), 페닐보론산(2eq), Cs2CO3(3eq), Pd(PPh3)2Cl2(0.08eq), DME(1㎖) 및 에탄올(0.25㎖)로 채웠다. 상기 바이알을 20분 동안 140℃에서 마이크로파 합성기(microwave synthesizer)에서 조사 하였다. 바이알의 내용물을 메탄올로 철저히 세척한 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(96㎎, 80%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07(d, 1H, J=7.5Hz), 7.73(d, 1H, J=16.2Hz), 7.64(d, 1H, J=8.1Hz), 7.57-7.53(m, 2H), 7.47-7.43(m, 3H), 6.45(d, 1H, J=16.3Hz), 4.21(q, 2H, J=7.2Hz), 1.26(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
THF(1㎖) 중의 3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(20㎎, 0.062mmol)의 현탁액에 0.5 N-LiOH의 수용액(0.3㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 H2O 중에 용해한 다음 EtOAc로 3회 세척하고, 1N HCl로 pH1~2까지 산성화하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(19㎎, 96%)을 수득하였다. THF(3㎖) 중의 N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(21㎎, 0.074mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(0.015㎖, 0.148mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 5분 동안 교반한 후, 3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(19㎎, 0.065mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로 라이드 수화물(DMTMM, 19㎎, 0.068mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨, 1N HCl 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 Et2O로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(18㎎, 56%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.46(s, 1H, br), 8.85(t, 1H, J=5.7Hz), 8.39(d, 1H, J=8.1Hz), 7.98(d, 1H, J=8.1Hz), 7.61-7.54(m, 5H), 7.45(d, 1H, J=15.9Hz), 7.26(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=15.9Hz), 4.52(s, 1H), 4.36(d, 2H, J=5.7Hz), 3.06(s, 3H).
실시예 108 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00160
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(46㎎, 0.18mmol)을 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.18mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/1)로 정제하여, 표제 화합물(34㎎, 25%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81(d, 1H, J=7.8Hz), 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.54(m, 1H), 7.19(m, 3H), 6.72(d, 1H, J=15.6Hz), 6.51(s, 1H), 6.03(bs, 1H), 5.48(septet, 1H, J=6.0Hz), 4.57(d, 2H, J=6.3Hz), 3.03(s, 3H), 1.41(d, 6H, J=7.2Hz).
실시예 109 : N-(3-사이아노-5- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-(2- 아이소프로폭시 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00161
N-(4-아미노메틸-6-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(51㎎, 0.18mmol)을 3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.18mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(44㎎, 51%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.08(bs, 1H), 8.90(m, 1H), 8.177(d, 1H, J=7.8Hz), 7.56(m, 4H), 7.35(septet, 1H, J=6.0Hz), 4.44(d, 2H, J=5.7Hz), 3.08(s, 3H), 1.38(d, 6H, J=6.0Hz).
실시예 110 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-에톡시 카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00162
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(75㎎, 0.27mmol)을 3-[2-(4-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(100㎎, 0.27mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(111㎎, 69%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72(m, 2H), 7.31(bs, 1H), 7.19(m, 2H), 6.45(d, 2H, J=15.6Hz), 6.41(bs, 1H), 6.00(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.3Hz), 4.15(q, 2H, J=7.2Hz), 3.71(m, 2H), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 3.01(m, 2H), 2.51(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.27(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 111 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00163
N-(4-아미노메틸-5-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(39㎎, 0.14mmol)을 3-[2-(4-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]-아크릴산(52㎎, 0.14mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(63㎎, 75%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.77(m, 1H), 7.70(d, 1H, J=15.0Hz), 7.46(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.50(d, 1H, J=15.6Hz), 6.44(bs, 1H), 4.59(d, 2H, J=6.6Hz), 4.16(q, 2H, J=7.2Hz), 3.72(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.52(m, 1H), 1.96(m, 4H), 1.28(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 112 : 3-(2-벤질옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00164
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(21㎎, 0.083mmol)을 3-(2-벤질옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(35㎎, 0.083mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(18㎎, 41%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(m, 1H), 7.76(d, 1H, J=15.9Hz), 7.49(m, 3H), 7.35(m, 4H), 7.12(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 6.46(s, 1H), 5.92(bs, 1H), 5.54(s, 2H), 4.54(d, 2H, J=6.3Hz), 3.02(s, 3H).
실시예 113 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00165
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(31㎎, 0.11mmol)을 3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(19㎎, 0.06mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(10㎎, 17%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.57(d, 1H, J=16.2Hz), 7.43(m, 5H), 7.23(m, 3H), 7.06(m, 1H), 6.49(d, 1H, J=15.9Hz), 6.45(bs, 1H), 6.29(bs, 1H), 4.34(d, 2H, J=6.6Hz), 3.46(s, 1H), 3.31(s, 3H).
실시예 114 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00166
N-(5-에틴일-4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(75 ㎎, 0.27mmol)을 3-[2-(3-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(100㎎, 0.27mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=4/5)로 정제하여, 표제 화합물(75㎎, 46%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.79(d, 1H, J=7.2Hz), 7.67(d, 1H, J=16.2Hz), 7.32(bs, 1H), 7.21(m, 2H), 6.82(bs, 1H), 6.54(d, 1H, J=16.2Hz), 6.39(s, 1H), 4.54(t, 2H, J=6.6Hz), 4.10(m, 2H), 3.48(s, 1H), 3.43(m, 4H), 3.26(s, 3H), 3.19(m, 2H), 2.75(m, 1H), 1.92(m, 2H), 1.24(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 115 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00167
N-(4-아미노메틸-3-사이아노-5-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(23㎎, 0.081mmol)을 3-[2-(3-에톡시카보닐-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(30㎎, 0.081mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(35㎎, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.10(bs, 1H), 8.85(m, 1H), 8.03(d, 1H, J=7.5Hz), 7.63(m, 2H), 7.43(m, 2H), 6.76(d, 1H, J=16.2Hz), 4.45(d, 2H, J=5.7Hz), 4.03(q, 2H, J=6.9Hz), 3.72(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.94(m, 4H), 1.81(m, 4H), 1.12(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 116 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페라즈-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, HCl 염
Figure 112009012470759-pct00168
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(192㎎, 0.70mmol)을 3-(2-피페라즈-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(230㎎, 0.57mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-Boc-피페라즈-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 수득하였다. 이어서 아크릴아마이드를 다이옥세인 중의 4M HCl로 처리하고 MeOH를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(90㎎, 28%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 9.57(bs, 2H), 9.08(s, 1H), 8.75(t, 1H, J=5.7Hz), 7.86(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=15.9Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.23(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J=2.1 및 10.2Hz), 6.75(d, 1H, J=15.9Hz), 4.37(d, 2H, J=5.7Hz), 3.68(s, 1H), 3.51(m, 4H), 3.25(m, 4H), 3.03(s, 3H).
실시예 117 : 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00169
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(84㎎, 0.30mmol)을 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.24mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(75㎎, 63%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 9.40(bs, 1H), 8.71(t, 1H), 7.74(d, 1H, J=7.8Hz), 7.64(d, 1H, J=15.3Hz), 7.26(m, 2H), 6.87(d, 1H, J=7.8Hz), 6.68(d, 1H, J=8.1Hz), 6.59(d, 1H, J=15.3Hz), 4.39(d, 2H, J=6.0Hz), 4.38(s, 1H), 4.09(m, 1H), 3.05(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.86(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 514.
실시예 118 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메틸-뷰톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00170
N-(4-아미노메틸-2-사이아노-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(17.3㎎, 0.062mmol)을 3-[2-(3-메틸-뷰톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(15.7㎎, 0.052mmol)과 반응시키고, 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(22㎎, 80%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 10.08(s, 1H, br), 8.83(t, 1H, J=5.7Hz), 8.12(d, 1H, J=7.5Hz), 7.59-7.45(m, 4H), 6.86(d, 1H, J=16.2Hz), 4.49-4.35(m, 4H), 3.02(s, 3H), 1.73-1.60(m, 3H), 0.87(d, 6H, J=6.0Hz).
실시예 119 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-티엔-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00171
단계 1 : 3-(2-티엔-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스 터의 합성
3-(2-티엔-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터를 실시예 107(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(100㎎, 0.357mmol)을 3-티엔일 보론산(2eq)과 반응시켜 3-(2-티엔-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(80㎎, 68%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.99(d, 1H, J=6.0Hz), 7.91(d, 1H, J=16.5Hz), 7.61(dd, 1H, J=2.7, 1.2Hz), 7.57(d, 1H, J=8.1Hz), 7.49(dd, 1H, J=4.8, 1.2Hz), 7.39(dd, 1H, J=5.4, 3.0Hz), 6.43(d, 1H, J=15.9Hz), 4.24(q, 2H, J=7.2Hz), 1.30(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-티엔-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-티오펜-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(19㎎, 0.068mmol)을 3-(2-티엔-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(17㎎, 0.057mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤 질)-3-(2-티엔-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(12㎎, 34%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.39(s, 1H, br), 8.80(t, 1H, J=6.0Hz), 8.26(d, 1H, J=8.1Hz), 7.86(d, 1H, J=8.4Hz), 7.76(d, 1H, J=2.4Hz), 7.66(dd, 1H, J=4.8, 2.7Hz), 7.56(d, 1H, J=15.6Hz), 7.35(d, 1H, J=5.4Hz), 7.23(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=7.5Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.45(s, 1H), 4.33(d, 2H, J=5.4Hz), 3.00(s, 3H).
실시예 120 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00172
단계 1 : 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터의 합성
3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터를 실시예 107(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(110 ㎎, 0.393mmol)를 3-플루오로페닐 보론산(2eq)과 반응시켜 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터(70㎎, 53%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.13(d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.72(d, 1H, J=8.4Hz), 7.51-7.43(m, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.27-7.16(m, 1H), 6.50(d, 1H, J=15.6Hz), 4.26(q, 2H, J=7.2Hz), 1.30(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드의 합성
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(71.45㎎, 0.255mmol)을 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(53㎎, 0.170mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(52㎎, 57%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45(s, 1H, br), 8.86(t, 1H, J=6.0Hz), 8.40(d, 1H, J=8.1Hz), 8.01(d, 1H, J=8.1Hz), 7.63-7.56(m, 1H), 7.45-7.35(m, 4H), 7.27(s, 1H), 7.26(d, 1H, J=8.7Hz), 6.83(d, 1H, J=15.9Hz), 4.51(s, 1H), 4.36(d, 2H, J=6.0Hz), 3.06(s, 3H).
실시예 121 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00173
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(95㎎, 0.37mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(84㎎, 0.31mmol)과 반응시키고 메틸렌 클로라이드로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(125㎎, 84%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.72(t, 1H, J=5.7Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.63(d, 1H, J=15.6Hz), 7.34(t, 1H, J=8.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=2.1 및 11.4Hz), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5Hz), 6.61(d, 1H, J=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 4.21(m, 1H), 3.00(s, 3H), 1.18(d, 6H, J=6.6Hz).
실시예 122 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00174
N-(4-아미노메틸-5-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(104㎎, 0.37mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(84㎎, 0.31mmol)과 반응시키고 메틸렌 클로라이드로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(115㎎, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.1(bs, 1H), 8.79(t, 1H, J=5.7Hz), 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.63(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5Hz), 6.61(d, 1H, J=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 4.21(m, 1H), 3.10(s, 3H), 1.18(d, 6H, J=6.6Hz).
ESI[M+H]+ : 500.
실시예 123 : 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00175
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(325㎎, 1.27mmol)을 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴 산(306㎎, 1.06mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(490㎎, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.70(t, 1H, J=6.0Hz), 7.77(d, 1H, J=7.8Hz), 7.64(d, 1H, J=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J=8.4Hz), 7.21(dd, 1H, J=1.5 및 11.4Hz) 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94(d, 1H, J=7.5Hz), 6.74(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=6.0Hz), 4.07(m, 1H), 3.00(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.86(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 489.
실시예 124 : 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00176
N-(4-아미노메틸-5-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(104㎎, 0.37mmol)을 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.34mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(130㎎, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.1(bs, 1H), 8.77(t, 1H, J=6.0Hz), 7.80(d, 1H, J=7.2Hz), 7.63(m, 3H), 6.94(d, 1H, J=7.8Hz), 6.76(d, 1H, J=7.8Hz), 6.62(d, 1H, J=15.6Hz), 4.55(d, 2H, J=6.0Hz), 4.07(m, 1H), 3.09(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.85(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 514.
실시예 125 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00177
단계 1 : 3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터의 합성
3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터를 실시예 107(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(103㎎, 0.368mmol)는 3-메톡시 페닐 보론산(2eq)과 반응시켜 3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터(70㎎, 54%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09(d, 1H, J=8.4Hz), 7.79(d, 1H, J=15.9Hz), 7.68(d, 1H, J=7.8Hz), 7.39(dd, 1H, J=7.2, 1.5Hz), 7.51-7.12(m, 2H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.47(d, 1H, J=15.9Hz), 4.25(q, 2H, J=7.2Hz), 3.85(s, 3H), 1.31(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드의 합성
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(15.6㎎, 0.056mmol)을 3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(15㎎, 0.046mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(15㎎, 60%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.44(s, 1H, br), 8.84(t, 1H, J=6.0Hz), 8.37(d, 1H, J=8.1Hz), 7.97(d, 1H, J=8.1Hz), 7.47(d, 1H, J=15.9Hz), 7.46(t, 1H, J=7.8Hz), 7.27(s, 1H), 7.25(d, 1H, J=8.1Hz), 7.11(dd, 2H, J=3.0, 2.4Hz), 7.07(dd, 1H, J=5.1, 1.8Hz), 6.82(d, 1H, J=15.9Hz), 4.51(s, 1H), 4.37(d, 2H, J=5.7Hz), 3.79(s, 3H), 3.06(s, 3H).
실시예 126 : N-(3-에틴일-5- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-(2-피리딘-3-일-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00178
단계 1 : 3-(2-피리딘-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터의 합성
3-(2-피리딘-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터를 실시예 107(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(103㎎, 0.368mmol)을 3-피리딘 보론산(2eq)과 반응시켜 3-(2-피리딘-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(60㎎, 50%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.84(d, 1H, J=1.8Hz), 8.74(d, 1H, J=4.8Hz), 8.14(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(dd, 1H, J=6.3, 1.8Hz), 7.75(d, 1H, J=7.8Hz), 7.72(d, 1H, J=15.9Hz), 7.46(dd, 1H, J=4.8, 3.0Hz), 6.54(d, 1H, J=15.9Hz), 4.26(q, 2H, J=7.2Hz), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피리딘-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피리딘-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(68㎎, 0.24mmol)을 3-(2-피리딘-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(60㎎, 0.20mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피리딘-3-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(60㎎, 58%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.81(d, 1H, J=2.4Hz), 8.69(dd, 1H, J=3.6, 1.5Hz), 8.11(d, 1H, J=8.1Hz), 7.97(dd, 1H, J=4.2, 1.2Hz), 7.72(d, 1H, J=8.4Hz), 7.69(d, 1H, J=15.6Hz), 7.44(dd, 1H, J=7.8, 5.1Hz), 7.72(dd, 1H, J=9.0, 1.8Hz), 6.53(d, 1H, J=15.6Hz), 6.45(t, 1H, J=5.7Hz), 4.46(d, 2H, J=6.3Hz), 3.50(s, 1H), 3.24(s, 3H).
실시예 127 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00179
N-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(74㎎, 0.29mmol)을 3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(90㎎, 0.29mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(100㎎, 67%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.57(s, 1H), 8.80(m, 1H), 8.02(d, 1H, J=7.8Hz), 7.80(d, 1H, J=15.9Hz), 7.63(m, 2H), 7.29(m, 6H), 6.98(m, 1H), 6.73(d, 1H, J=15.6Hz), 4.41(d, 2H, J=5.1Hz), 2.99(s, 3H).
실시예 128 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00180
N-(4-아미노메틸-2-사이아노-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(81㎎, 0.29mmol)을 3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(90㎎, 0.29mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/3)로 정제하여, 표제 화합물(95㎎, 61%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.09(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.88(m, 1H), 8.04(d, 1H, J=7.5Hz), 7.82(m, 1H), 7.64(m, 4H), 7.29(m, 3H), 6.98(m, 1H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 3.10(s, 3H).
실시예 129 : 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00181
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(86㎎, 0.32mmol)을 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(90㎎, 0.31mmol)과 반응시키고, 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(106㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.76(t, 1H, J=6.0Hz), 7.79(d, 1H, J=7.5Hz), 7.65(d, 1H, J=15.3Hz), 7.11(d, 2H, J=8.4Hz), 6.95(d, 1H, J=7.8Hz), 6.78(d, 1H, J=7.8Hz), 6.62(d, 1H, J=15.3Hz), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 4.07(m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.86(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 130 : 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루 오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00182
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(99㎎, 0.37mmol)을 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.34mmol)과 반응시키고, 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(140㎎, 82%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.1(bs, 1H), 8.64(t, 1H, J=5.7Hz), 7.75(d, 1H, J=7.5Hz), 7.63(d, 1H, J=15.3Hz), 7.16(m, 2H), 6.94(d, 1H, J=7.2Hz), 6.76(d, 1H, J=7.8Hz), 6.62(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 4.06(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.20(d, 3H, J=2.4Hz), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.85(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+: 503.
실시예 131 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00183
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(50㎎, 0.19mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(56㎎, 0.19mmol)과 반응시키고, EtOAc/헥세인으로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘일-3-일)-아크릴아마이드(66㎎, 69%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H), 8.72(t, 1H, J=5.7Hz), 7.97(d, 1H, J=7.8Hz), 7.46-7.37(m, 2H), 7.22-7.10(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.41(d, 2H, J=5.7Hz), 3.20-3.17(m, 4H), 2.98(s, 3H), 2.21(d, 3H, J=2.1Hz), 1.62(br, 6H).
실시예 132 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00184
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(41.7㎎, 0.162mmol)을 NMM(0.07㎖), DMTMM(44.7㎎) 및 3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(45㎎, 0.15mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(63㎎, 85%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96(d, 1H, J=7.8Hz), 7.86(d, 1H, J=15.6Hz), 7.53(t, 1H, J=7.8Hz), 7.39(m, 3H), 7.15(m, 4H), 6.87(d, 1H, J=15.6Hz), 6.53(s, 1H), 6.13(t, 1H), 4.56(d, 2H, J=6.0Hz), 3.01(s, 3H).
실시예 133 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-바이닐-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00185
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-바이닐-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(85㎎, 0.302mmol)을 NMM(0.1㎖), DMTMM(83.7㎎) 및 3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(69㎎, 0.245mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(69㎎, 53%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96(d, 1H, J=8.1Hz), 7.87(d, 1H, J=15.6Hz), 7.40(m, 3H), 7.17(m, 2H), 7.10(m, 2H), 6.88(d, 1H, J=15.6Hz), 6.20(t, 1H), 6.09(m, 1H), 5.80(dd, 1H, J=3.6 및 17.4Hz), 5.46(d, 1H, J=11.1Hz), 4.57(d, 2H, J=6.0Hz), 3.37(s, 1H), 3.07(s, 3H).
실시예 134 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(피리딘- 3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00186
단계 1 : 3-[2-(피리딘-3-일옥시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산
3-하이드록시피리딘(69.1㎎) 및 수소화나트륨(65㎎, 1.6mmol)을 THF에 첨가하였다. 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(156㎎, 0.620mmol)을 그 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/4)로 정제하여, 표제 화합물(15㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.48(m, 1H), 8.32(d, 1H, J=7.8Hz), 8.03(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=16.2Hz), 7.73(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.79(d, 1H, J=16.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(피리딘-3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-에틴일-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(50.5㎎, 0.198mmol)을 NMM(0.08㎖), DMTMM(57.8㎎) 및 3-[2-(피리딘-3-일옥시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산(40.5㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래 피(Hex/EtOAc=1/4)로 정제하여, 표제 화합물(29㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.52(d, 1H, J=2.7Hz), 8.45(md, 1H), 8.30(d, 1H, J=7.2Hz), 7.88(d, 1H, J=15.9Hz), 7.77(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.21(dd, 1H, J=1.2 및 10.2Hz), 7.02(d, 1H, J=15.9Hz), 4.49(s, 2H), 3.31(s, 1H), 3.11(s, 3H).
실시예 135 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00187
단계 1 : 3-[2-(4-플루오로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터의 합성
3-[2-(4-플루오로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터를 실시예 107(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(110㎎, 0.393mmol)을 2-플루오로-5-피리딘-보론산(2eq)와 반응시켜 3-[2-(4-플루오로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터(40㎎, 30%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.45(d, 1H, J=2.4Hz), 8.16-8.08(m, 2H), 7.76(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70(d, 1H, J=15.9Hz), 7.11(dd, 1H, J=5.4, 3.0Hz), 6.55(d, 1H, J=15.9Hz), 4.27(q, 2H, J=7.2Hz), 1.33(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(4'-플루오로-6-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-3-일)-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(29.5㎎, 0.107mmol)을 3-[2-(4-플루오로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(22㎎, 0.070mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-피리딘-3-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(14㎎, 39%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.46(s, 1H, br), 8.88(t, 1H, J=6.0Hz), 8.43(d, 1H, J=8.1Hz), 8.41(s, 1H), 8.23-8.16(m, 1H), 8.04(d, 1H, J=8.1Hz), 7.42(d, 1H, J=15.6Hz), 7.41(d, 1H, J=2.7Hz), 7.28(s, 1H), 7.26(d, 1H, J=4.8Hz), 6.83(d, 1H, J=15.6Hz), 4.52(s, 1H), 4.37(d, 2H, J=5.7Hz), 3.06(s, 3H).
실시예 136 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00188
N-(4-아미노메틸-2-사이아노-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(18㎎, 0.065mmol)을 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(17㎎, 0.054mmol)과 반응시키고, n-헥세인/EtOAc로 재결정화하여 정제함으로써, N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(21㎎, 62%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 8.90(t, 1H, J=6.0Hz), 8.41(d, 1H, J=8.1Hz), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.62-7.57(m, 3H), 7.45-7.35(m, 4H), 6.83(d, 1H, J=15.6Hz), 4.42(d, 2H, J=6.0Hz), 3.06(s, 3H).
실시예 137 및 138 : 삭제
실시예 139 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00189
단계 1 : 3-(2-페닐티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
3-(2-페닐티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(80㎎)를 1M LiOH 용액(3mmol)으로 실온에서 가수분해하여 표제 화합물(63㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.13(d, 1H, J=15.6Hz), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.48(d, 1H, J=15.9Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-에틴일-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(43㎎, 0.154mmol)을 NMM(0.1㎖), DMTMM(46㎎) 및 3-(2-페닐티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(41㎎, 0.126mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(25.6㎎, 37%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J=15.6Hz), 7.76(d, 1H, J=8.1Hz), 7.48(m, 2H), 7.32(m, 4H), 7.21(s, 1H), 7.08(d, 1H, J=10.5Hz), 6.45(d, 1H, J=15.3Hz), 6.43(s, 1H), 4.44(d, 2H, J=6.3Hz), 3.40(s, 1H), 3.20(s, 3H).
실시예 140 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00190
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(21㎎, 0.082mmol)을 NMM(0.1㎖), DMTMM(26㎎) 및 3-(2-페닐티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(21㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(18㎎, 53%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J=15.6Hz), 7.76(d, 1H, J=7.8Hz), 7.48(m, 2H), 7.32(m, 4H), 7.11(s, 1H), 6.91(m, 2H), 6.43(d, 1H, J=15.3Hz), 6.42(s, 1H), 4.52(d, 2H, J=6.3Hz), 3.00(s, 3H).
실시예 141 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00191
단계 1 : 2-펜에틸-4-트라이플루오로메틸-니코틴산, 메틸 에스터
톨루엔(30㎖) 중의 β-케토에스터(2.43g, 17.5mmol)의 용액에 4-아미노-1,1,1-트라이플루오로뷰텐-2-온(3.60g, 17.5mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1.30㎖, 17.5mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 60시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 20% Na2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=10:1)로 정제하여, 2-펜에틸-4-트라이플루오로메틸-니코틴산, 메틸 에스터(1.84g, 4.1%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.30(d, 1H, J=8.1Hz), 7.59(d, 1H, J=8.1Hz), 7.24(m, 5H), 3.92(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.07(m, 1H).
단계 2 : 2-펜에틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일 메틸 알코올
THF(50㎖) 중의 2-펜에틸-4-트라이플루오로메틸-니코틴산, 메틸 에스 터(1.84g, 5.95mmol)의 현탁액에 1.0M LiAlH4(6.0㎖, 6.0mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10% 주석산 칼륨 나트륨(50㎖)을 첨가하여 반응을 종료하고, 수득된 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 두 상을 분리하여 수상을 에테르로 추출하였다. 수거된 유기층은 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=10:1)로 정제하여, 알코올 생성물(1.55g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz), 7.20(m, 5H), 5.59(d, 2H, J=5.4Hz), 3.11(s, 4H).
단계 3 : 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산, 메틸 에스터
-78℃에서 CH2Cl2(30㎖) 중의 옥살일 클로라이드(540㎖, 6.06mmol)의 용액에 DMSO(860㎖, 12.2mmol)를 적가하고, 수득된 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 단계 2에서 제조된 CH2Cl2(10㎖) 중의 알코올 용액(1.55g, 5.51mmol)을 그 반응 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 그 반응을 트라이에틸아민(3.84㎖, 27.6mmol)을 첨가함으로써 종료하고 수득된 혼합물을 실온까지 승온하였다. 물(40㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 두 상을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 수거된 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 알데하이드 생성물을 생성하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
상기 제조된 톨루엔(20㎖) 중의 알데하이드 생성물 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(1.77g, 5.51mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=10/1)로 정제하여, 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산, 메틸 에스터(2 단계에 이후 1.46g, 79%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=15.9Hz), 7.54(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(m, 5H), 6.30(d, 1H, J=15.9Hz), 3.82(s, 3H), 3.29(m, 2H), 3.07(m, 2H).
단계 4 : 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
THF(3㎖) 중의 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산, 메틸 에스터(1.46g, 4.35mmol)의 현탁액에 1N LiOH 용액(6.0㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 실온에서 가열하였다. 수득된 잔류물을 H2O 중에 용해한 다음 EtOAc로 세척하고, 1N HCl로 pH1~2로 산성화하였다. 그 용액을 메틸렌 클로라이드 로 3회 추출한 다음 무수 MgSO4로 건조하고 진공 농축하여 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(1.37g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(m, 2H), 7.58(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(m, 5H), 6.31(d, 1H, J=15.9Hz), 3.31(m, 2H), 3.09(m, 2H).
단계 5 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(153㎎, 0.60mmol)을 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(160㎎, 0.50mmol)과 반응시켜서 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(174㎎, 67%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 8.70(bs, 1H), 7.91(m, 2H), 7.82(d, 1H, J=15.3Hz), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz), 7.46(t, 1H, J=8.1Hz), 7.20(m, 7H), 6.51(d, 1H, J=15.3Hz), 4.50(d, 2H, J=5.7Hz), 3.29(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.00(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 528
실시예 142 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6- 트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00192
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(167㎎, 0.60mmol)을 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(160㎎, 0.50mmol)과 반응시켜서 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(175㎎, 64%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 8.20(bs, 1H), 8.11(t, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.55(d, 1H, J=8.1Hz), 7.33(s, 1H), 7.20(m, 6H), 6.52(d, 1H, J=15.3Hz), 4.49(d, 2H, J=6.0Hz), 3.47(s, 1H), 3.29(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.08(m, 2H).
ESI[M+H]+ : 546.
실시예 143 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00193
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(153㎎, 0.60mmol)을 상기한 바와 유사하게 제조된 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘 -3-일)-아크릴산(137㎎, 0.50mmol)과 반응시켜서 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(160㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.84(t, 1H, J=5.7Hz), 8.16(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J=8.1Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=6.3Hz), 2.99(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 144 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00194
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(167㎎, 0.60mmol)을 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(137㎎, 0.50mmol)과 반응시켜서 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(158㎎, 64%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.88(t, 1H, J=5.7Hz), 8.18(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71(d, 1H, J=15.6Hz), 7.29(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.52(s, 1H), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.06(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M+H]+ : 498.
실시예 145 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틴일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00195
단계 1 : 3-(6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터의 합성
마이크로파 바이알을 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(103㎎, 0.368mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.06eq), CuI(0.06eq), PPh3(0.2eq), Et3N(15eq), (트라이메틸실릴)아세틸렌 및 DMF(0.25㎖)로 채웠다. 상기 바이알을 120℃에서 25분 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 바이알의 내용물은 EtOAc로 완전히 세척한 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(58㎎, 46%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 1H, J=16.4Hz), 8.0(d, 1H, J=8.1Hz), 6.55(d, 1H, J=8.1Hz), 6.54(d, 1H, J=16.4Hz), 4.25(q, 2H, J=7.2Hz), 1.30(t, 3H, J=7.2Hz), 0.27(s, 9H).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틴일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
THF(1㎖) 및 CH3OH(0.5㎖) 중의 3-(6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(68㎎, 0.169mmol)의 현탁액에 1N NaOH 용액(0.5㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 H2O 중에 용해한 다음 EtOAc로 3회 세척하고 1N HCl로 pH1~2로 산성화하였다. 그 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 3-(2-에틴일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(48㎎, 99%)을 수득하였다.
THF(3㎖) 중의 N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(83㎎, 0.298mmol)의 현탁액에 N-메틸모폴린(0.066㎖, 0.597mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 교반하여 3-(2-에틴일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(48㎎, 0.065mmol) 및 4-(4,6-다이메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 수화물(DMTMM, 71.4㎎, 0.258mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨, 1N HCl 및 염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물은 CH2Cl2로 재결정화하고 정제하여, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틴일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(30㎎, 32%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.46(s, 1H, br), 8.94(t, 1H, J=5.4Hz), 8.39(d, 1H, J=8.4Hz), 8.00(d, 1H, J=8.4Hz), 7.83(d, 1H, J=15.9Hz), 7.30(s, 1H), 7.28(d, 1H, J=7.8Hz), 6.97(d, 1H, J=15.9Hz), 4.94(s, 1H), 4.51(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=5.7Hz), 3.06(s, 3H).
실시예 146 : 삭제
실시예 147 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00196
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(153㎎, 0.60mmol)을 상기한 바와 유사하게 제조된 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸- 피리딘-3-일)-아크릴산(137㎎, 0.50mmol)과 반응시켜서 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(151㎎, 64%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.83(t, 1H), 8.17(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=7.8Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J=8.4Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H), 2.83(d, 2H, J=6.9Hz), 2.01(m, 1H), 0.89(t, 6H, J=6.6Hz).
실시예 148 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00197
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(167㎎, 0.60mmol)을 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(137㎎, 0.50mmol)과 반응시켜서 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(153㎎, 62%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.86(t, 1H, J=5.7Hz), 8.19(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.29(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.3Hz), 4.50(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=5.7Hz), 3.07(s, 3H), 2.83(d, 2H, J=7.2Hz), 2.01(m, 1H), 0.89(t, 6H, J=6.6Hz).
ESI[M+H]+ : 498.
실시예 149 : (R)- N -[1-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 페닐아미노 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00198
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(78㎎, 0.29mmol)을 3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(90㎎, 0.29mmol)과 반응시켜서 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(120㎎, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.34(d, 1H, J=8.1Hz), 8.12(s, 1H), 7.72(m, 5H), 7.40(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 3H), 7.01(m, 1H), 6.66(d, 1H, J=15.6Hz), 5.16(q, 1H, J=6.6Hz), 2.93(s, 3H), 1.51(d, 3H, J=6.9Hz).
실시예 150 : 3-(2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00199
단계 1 : N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-니코틴아마이드의 합성
N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-니코틴아마이드를 실시예 145(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(1.2g, 4.52mmol)을 (트라이메틸실릴)아세틸렌(0.689㎖, 4.97mmol)과 반응시켜서 N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-니코틴아마이드(896㎎, 60%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J=7.8Hz), 7.66(d, 1H, J=7.8Hz), 3.51(s, 3H), 3.39(s, 3H), 0.29(s, 9H).
단계 2 : 2-에틴일-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드의 합성
THF(1㎖) 및 CH3OH(0.5㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-니코틴아마이드(148g, 0.449mmol)의 현탁액에 1N NaOH 용액(0.5㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 H2O에 용해한 다음 EtOAc로 3회 세척하고 1N HCl로 pH1~2로 산성화하였다. 그 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 2-에틴일-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(116㎎, 99%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82(d, 1H, J=7.8Hz), 7.65(d, 1H, J=7.8Hz), 3.69(s, 3H), 3.45(s, 3H).
단계 3 : 2-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드의 합성
5% Pd/C(30㎎) 중의 2-에틴일-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(145㎎, 0.561mmol)의 현탁액에 CH3OH(4㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 수소 기체(50psi)로 3회 퍼지하고 실온에서 2시간 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피하여 2-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(112㎎, 76%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 1H, J=7.8Hz), 7.54(d, 1H, J=7.8Hz), 3.43(s, 3H), 3.39(s, 3H), 2.89(q, 2H, J=7.5Hz), 1.33(t, 3H, J=7.5Hz).
단계 4 : 3-(2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
THF(4㎖) 중의 2-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(113㎎, 0.43mmol)의 냉각 용액(-78℃)에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1M LAH, 0.22㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 -10℃까지 승온하였다. 30분 동안 추가 교반한 후 그 혼합물을 황산 수소 칼륨 포화 용액(1㎖)으로 종료하고, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하여 감압 하에서 농축하여 정량적으로 2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데하이드를 오일로서 수득하였다. 조제 생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
톨루엔(10㎖) 중의 2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데하이드의 용액에 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(172㎎, 0.516mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하고 실온까지 냉각하여 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥세인=1/4)로 정제하여, 3-(2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(89㎎, 80%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, 1H, J=15.9Hz), 7.94(d, 1H, J=7.8Hz), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz), 6.44(d, 1H, J=15.9Hz), 3.85(s, 3H), 3.02(q, 2H, J=7.5Hz), 1.31(t, 3H, J=7.5Hz).
단계 5 : 3-(2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
3-(2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(74㎎, 0.263mmol)을 3-(2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(43㎎, 0.175mmol)과 반응시켜 3-(2-에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(45㎎, 37%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45(s, 1H, br), 8.87(t, 1H, J=6.0Hz), 8.18(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.71(d, 1H, J=15.6Hz), 7.30(s, 1H), 7.28(d, 1H, J=8.4Hz), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.51(s, 1H), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H), 2.96(q, 2H, J=7.5Hz), 1.21(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 151 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00200
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(153㎎, 0.60mmol)을 상기한 바와 유사하게 제조된 3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(144㎎, 0.50mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(176㎎, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(bs, 1H), 8.83(t, 1H), 8.17(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=7.8Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J=8.4Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.30(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz), 0.81(d, 3H, J=6.6Hz).
실시예 152 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00201
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(167㎎, 0.60mmol)을 3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(144㎎, 0.50mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)으로 정제하여, 표제 화합물(175㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(bs, 1H), 8.85(t, 1H, J=5.7Hz), 8.19(d, 1H, J=8.4Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.28(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.52(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.07(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.30(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz), 0.81(d, 3H, J=6.6Hz).
ESI[M+H]+ : 512
실시예 153 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로프(prop)-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00202
단계 1 : N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-니코틴아마이드의 합성
N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-트라이메틸실란일에틴일-니코틴아마이드를 실시예 145(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(128㎎, 0.457mmol)을 3-메톡시-프로파인(propyne)(0.042㎎, 0.504mmol)과 반응시켜 3-[2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스터(89㎎, 62%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.11(d, 1H, J=16.2Hz), 8.08(d, 1H, J=9.0Hz), 7.66(d, 1H, J=9.0Hz), 6.60(d, 1H, J=16.2Hz), 4.44(s, 2H), 4.30(d, 2H, J=7.2Hz), 3.53(s, 3H), 1.36(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(59㎎, 0.21mmol)을 3-[2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(40㎎, 0.14mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3- 일]-아크릴아마이드(35㎎, 33%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.04(d, 1H, J=7.2Hz), 8.00(d, 1H, J=16.5Hz), 7.62(d, 1H, J=8.1Hz), 7.22(s, 1H), 7.09(dd, 1H, J=10.8, 1.8Hz), 6.73(d, 1H, J=15.9Hz), 6.68(d, 1H, J=5.7Hz), 6.61(s, 1H), 4.47(d, 2H, J=5.7Hz), 4.40(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.24(s, 3H).
실시예 154 : N-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-[2-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00203
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(19.1㎎, 0.075mmol)을 3-[2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(18㎎, 0.063mmol)과 반응시키고, n-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(35㎎, 33%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.04(d, 1H, J=16.2Hz), 8.01(d, 1H, J=7.2Hz), 7.63(d, 1H, J=8.1Hz), 7.52(t, 1H, J=8.1Hz), 7.17-7.11(m, 2H), 6.73(d, 1H, J=15.6Hz), 6.56(s, 1H), 6.22(t, 1H, J=6.0Hz), 4.56(d, 2H, J=6.0Hz), 4.42(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.03(s, 3H).
실시예 155 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00204
단계 1 : N-메톡시-2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드의 합성
N-메톡시-2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드를 실시예 145(단계 1)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(1000㎎, 3.72mmol)를 3-메톡시-프로파인(0.345㎖, 4.09mmol)과 반응시키고, n-메톡시-2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(247㎎, 22%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, 1H, J=7.8Hz), 7.68(d, 1H, J=7.8Hz), 4.35(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.41(s, 3H).
단계 2 : N-메톡시-2-(3-메톡시-프로필)-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드의 합성
5% Pd/C(50㎎)와 N-메톡시-2-(3-메톡시-프로프-1-인일)-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(247㎎, 0.817mmol)를 CH3OH(6㎖)에 첨가한 혼합물을 수소 기체(50psi)로 3회 퍼지하고 실온에서 2시간 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피하여 N-메톡시-2-(3-메톡시-프로필)-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(160㎎, 64%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.74(d, 1H, J=7.8Hz), 7.68(d, 1H, J=7.8Hz), 3.46-3.34(m, 8H), 3.32(s, 3H), 2.93(t, 2H, J=7.8Hz), 2.12-2.03(m, 2H).
단계 3 : 3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 메틸 에스터의 합성
3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 메틸 에스터를 실시예 150(단계 4)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-메톡시-2-(3-메톡시-프로필)-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(156㎎, 0.509mmol)를 THF 중의 1M LAH 용액과 반응시켜 정량적으로 2-(3-메톡시 -프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데하이드를 오일로서 수득하였다. 조제 생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다. 2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카르브알데하이드를 메틸(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(204㎎, 0.61mmol)과 반응시켜 3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산 메틸 에스터(124㎎, 80%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J=15.9Hz), 7.93(d, 1H, J=7.8Hz), 7.53(d, 1H, J=7.8Hz), 6.43(d, 1H, J=15.9Hz), 3.84(s, 3H), 3.43(t, 2H, J=6.0Hz), 3.33(s, 3H), 3.09-3.04(m, 2H), 2.09-1.99(m, 2H).
단계 4 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드의 합성
N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(57.9㎎, 0.207mmol)을 3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(40㎎, 0.138mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(18㎎, 17%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J=15.9Hz), 7.90(d, 1H, J=8.1Hz), 7.52(d, 1H, J=8.1Hz), 7.27(d, 1H, J=5.4Hz), 7.16(dd, 1H, J=9.0, 1.8Hz), 6.48(d, 1H, J=11.7Hz), 6.41-6.36(m, 2H), 4.51(d, 2H, J=5.7Hz), 3.47-3.42(m, 3H), 3.31(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.09-3.04(m, 2H), 2.07-1.98(m, 2H).
실시예 156 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00205
N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(21㎎, 0.083mmol)을 3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(20mg, 0.096mmol)과 반응시키고, n-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-프로필)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(18㎎, 17%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93(d, 1H, J=15.0Hz), 7.89(d, 1H, J=7.4Hz), 7.55- 7.49(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.59(s, 1H), 6.43(d, 1H, J=15.6Hz), 6.27(t, 1H, J=6.0Hz), 4.55(d, 2H, J=6.0Hz), 3.44(t, 2H, J=2.0Hz), 3.31(s, 3H), 3.09-3.04(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.07-1.98(m, 2H).
실시예 157 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-스타이릴-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00206
단계 1 : 3-(2-스타이릴-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터의 합성
마이크로파 바이알을 3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스터(100㎎, 0.357mmol), Pd(OAc)4(0.05eq), NaHCO3(2eq), PPh3(0.5eq), 스타일렌(5eq) 및 DMF(1㎖)로 채웠다. 바이알을 135℃에서 3시간 동안 마이크로파 합성기에서 조사하였다. 바이알의 내용물을 EtOAc로 완전히 세척한 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-스타이릴-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스 터(37㎎, 20%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.10(d, 1H, J=15.6Hz), 7.95(d, 1H, J=15.6Hz), 7.93(d, 1H, J=7.8Hz), 7.63(d, 1H, J=7.2Hz), 7.25(d, 1H, J=7.8Hz), 7.43-7.34(m, 5H), 6.45(d, 1H, J=15.9Hz), 4.32(q, 2H, J=7.2Hz), 1.36(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-스타이릴-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(36㎎, 0.127mmol)을 3-(2-스타이릴-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(37㎎, 0.115mmol)과 반응시키고, n-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-스타이릴-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(38㎎, 55%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.45(s, 1H, br), 8.91(t, 1H, J=6.0Hz), 8.23(d, 1H, J=8.1Hz), 7.97(d, 1H, J=15.9Hz), 7.82-7.74(m, 4H), 7.61(d, 1H, J=15.9Hz), 7.46-7.29(m, 5H), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.51(s, 1H), 4.42(d, 2H, J=5.7Hz), 3.07(s, 3H).
실시예 158 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(N-메틸-N-프로필- 아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00207
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(53㎎, 0.21mmol)을 3-[2-(메틸-프로필-아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(50㎎, 0.18mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(62㎎, 71%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.75(t, 1H), 8.17(d, 1H), 7.92(d, 1H, J=7.2Hz), 7.49(d, 1H, J=15.6Hz), 7.20(m, 4H), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.1Hz), 3.21(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.63(m, 2H), 0.81(t, 3H, J=4.8Hz).
실시예 159 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(N-메틸-N-프로필-아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00208
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(93㎎, 0.33mmol)을 3-[2-(메틸-프로필-아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(80㎎, 0.28mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(96㎎, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.78(t, 1H, J=5.3Hz), 7.93(d, 1H, J=7.5Hz), 7.49(d, 1H, J=15.6Hz), 7.28(m, 3H), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.51(s, 1H), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.21(m, 2H), 3.07(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.63(m, 2H), 0.81(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 160 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에톡시메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00209
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(53㎎, 0.21mmol)을 상기한 바와 유사하게 제조한 3-(2-에톡시메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(52㎎, 0.19mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(53㎎, 59%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 8.03(m, 2H), 7.86(t, 1H), 7.65(d, 1H, J=7.8Hz), 7.46(t, 1H, J=7.8Hz), 7.13(m, 2H), 6.64(d, 1H, J=15.3Hz), 4.77(s, 2H), 4.52(d, 2H, J=5.7Hz), 3.66(q, 2H, J=6.9Hz), 3.01(s, 3H), 1.25(t, 3H, J=6.9Hz).
실시예 161 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에톡시메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00210
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(140㎎, 0.50mmol)을 3-(2-에톡시메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(125㎎, 0.45mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(141㎎, 63%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 8.41(s, 1H), 8.20(t, 1H), 8.01(d, 1H, J=7.8Hz), 7.94(d, 1H, J=15.6Hz), 7.61(d, 1H, J=8.1Hz), 7.27(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=10.2Hz), 6.51(d, 1H, J=15.6Hz), 4.71(s, 2H), 4.4(d, 2H, J=5.7Hz), 3.60(q, 2H, J=6.9Hz), 3.11(s, 3H), 1.19(t, 3H, J=6.9Hz).
실시예 162 : 3-(2- sec - 뷰톡시 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-N-(4- 메테인설폰일아미노 -3- 메틸 -벤질)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00211
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(43㎎, 0.156mmol)을 NMM(0.1㎖), DMTMM(44㎎) 및 3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸- 피리딘-3-일)-아크릴산(42㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(52.7㎎, 75%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.75(d, 1H, J=16.2Hz), 7.41(d, 2H, J=8.1Hz), 7.21(m, 3H), 6.70(d, 2H, J=15.6Hz), 6.19(s, 1H), 5.95(t, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.02(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.36(d, 3H, J=6.0Hz), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 163 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00212
N-(4-아미노메틸-6-사이아노-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(101㎎, 0.36mmol)을 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(82㎎, 0.30mmol)과 반응시켜 메틸렌 클로라이드로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(102㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.78(t, 1H), 8.04(d, 1H, J=8.4Hz), 7.81(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=7.8Hz), 7.53(s, 1H), 7.47(d, 1H, J=10.2Hz), 6.67(d, 1H, J=15.6Hz), 4.51(d, 2H, J=5.4Hz), 3.12(s, 3H), 2.86(d, 2H, J=7.5Hz), 2.15(m, 1H), 0.93(d, 6H, J=6.6Hz).
실시예 164 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00213
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(89㎎, 0.33mmol)을 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(82㎎, 0.30mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(116㎎, 79%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.30(bs, 1H), 8.78(t, 1H), 8.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.70(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.42(d, 2H, J=5.7Hz), 2.97(s, 3H), 2.82(d, 2H, J=7.2Hz), 2.20(d, 3H, J=2.1Hz), 2.10(m, 1H), 0.88(d, 6H, J=6.6Hz).
ESI[M+H]+ : 488.
실시예 165 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-[2-(메틸-페닐아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00214
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(46㎎, 0.17mmol)을 2-메틸-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-아크릴산(55㎎, 0.17mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, 표제 화합물(45㎎, 49%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.23(m, 4H), 7.03(m, 4H), 6.89(d, 1H, J=15.9Hz), 6.47(bs, 1H), 6.03(d, 1H, J=16.2Hz), 5.16(d, 1H, J=7.5Hz), 5.00(q, 1H, J=7.2Hz), 3.53(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.40(d, 3H, J=6.9Hz).
실시예 166 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(메틸-페닐아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00215
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(47㎎, 0.17mmol)을 3-(2-메틸-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎, 0.17mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(30㎎, 32%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.65(m, 1H), 7.20(m, 4H), 7.00(m, 5H), 6.43(bs, 1H), 6.02(d, 1H, J=16.2Hz), 5.31(bs, 1H), 4.32(d, 2H, J=6.0Hz), 3.52(s, 3H), 3.48(s, 1H), 3.29(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 547
실시예 167 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-[2-(메틸-페닐아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00216
N-(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(46㎎, 0.17mmol)을 3-(2-메틸-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎, 0.17mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(32㎎, 36%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.08(m, 9H), 6.18(bs, 1H), 6.05(d, 1H, J=16.2Hz), 5.25(bs, 1H), 4.31(d, 2H, J=5.7Hz), 3.51(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.33(s, 3H).
실시예 168 : 3-(2- 뷰톡시 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-N-(3- 플루오로 -4-메 테인설폰일아미노- 5-트라이플루오로메틸 -벤질)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00217
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(68㎎, 0.21mmol)을 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(51㎎, 0.17mmol)과 반응시켜 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-트라이플루오로메틸-벤질)-아크릴아마이드(80㎎, 68%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82(d, 1H, J=7.5Hz), 7.76(d, 1H, J=15.9Hz), 7.40-7.23(m, 3H), 6.76(d, 1H, J=15.6Hz), 6.37-6.34(m, 2H), 4.57(d, 2H, J=6.0Hz), 4.48-4.44(m, 2H), 3.27(s, 3H), 1.83-1.76(m, 2H), 1.51-1.44(m, 2H), 0.97(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 169 : (R)-3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00218
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(57 ㎎, 0.21mmol)을 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(51㎎, 0.17mmol)과 반응시켜 (R)-3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드(57㎎, 54%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.73(d, 1H, J=15.6Hz), 7.24(d, 1H, J=8.4Hz), 7.16(d, 2H, J=9.6Hz), 6.69(d, 1H, J=15.9Hz) 6.53(s, 1H), 5.87(d, 1H, J=7.5Hz), 5.24-5.19(m, 1H), 4.46(t, 2H, J=6.9Hz), 3.02(s, 3H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.56-1.45(m, 5H), 0.9(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 170 : 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00219
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(58㎎, 0.21mmol)을 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(51㎎, 0.17mmol)과 반응시켜 3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드(58㎎, 57%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.76(d, 1H, J=9.9Hz), 7.71(d, 1H, J=16.5Hz), 7.35(dd, 1H, J=5.7, 2.4Hz), 7.21-7.11(m, 3H), 6.68(dd, 1H, J=13.4, 2.7Hz), 6.28(s, 1H), 6.00(s, 1H), 4.49-4.38(m, 4H), 2.96(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.79-1.74(m, 2H), 1.47-1.40(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 171 : 3-(2-에틴일 티오 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플 루오 로-4- 메테인설폰일아미노 -벤질)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00220
단계 1 : 3-(2-에틴일티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(214㎎, 0.850mmol)과 소듐 메톡사이드(95㎎, 1.13mmol)를 마이크로파 바이알에 넣었다. 상기 바이알을 바이오타지(Biotage) 합성기에서 10분 동안 200℃에서 조사하였다. 그 반응 혼합물을 정제하여(Hex/EtOAc=5/1), 표제 화합물(15㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.38(d, 1H), 3.23(q, 2H), 1.37(t, 3H).
단계 2 : 3-(2-에틸티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-에틴일-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(67㎎, 0.240mmol)을 NMM(0.2㎖), DMTMM(65㎎) 및 3-(2-에틸티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(56㎎, 0.200mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(22㎎, 21%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J=7.5Hz), 7.75(d, 1H, J=15.3Hz), 7.50(d, 1H, J=7.5Hz), 7.28(d, 1H, J=7.8Hz), 7.08(m, 1H), 6.44(d, 1H, J=15.6Hz), 6.37(t, 1H), 4.44(d, 2H, J=5.7Hz), 3.40(s, 1H), 3.21(t, 2H, J=7.2Hz), 3.02(s, 3H), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 172 : N-(4- 메테인설폰일아미노 -3- 메틸 -벤질)-3-(2- 펜에틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00221
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(57.8㎎, 0.210mmol)을 NMM(0.15㎖), DMTMM(64.8㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(76㎎, 0.236mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(61.5㎎, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J=8.7Hz), 7.79(d, 1H, J=15.6Hz), 7.51(d, 1H, J=8.4Hz), 7.41(d, 1H, J=8.4Hz), 7.20(m, 5H), 6.30(s, 1H), 6.25(d, 1H, J=15.3Hz), 5.99(t, 1H), 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 3.28(t, 2H, J=8.4Hz), 3.06(t, 2H, J=8.4Hz), 3.01(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 518.
실시예 173 : N-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -5- 메틸 -벤질)-3-(2- 펜에틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00222
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(56㎎, 0.208mmol)을 NMM(0.15㎖), DMTMM(62.4㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(74㎎, 0.230mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(62㎎, 56%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82(d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.50(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(m, 6H), 6.62(s, 1H), 6.25(d, 1H, J=15.6Hz), 6.18(t, 1H), 4.55(d, 2H, J=5.4Hz), 3.26(t, 2H, J=8.4Hz), 3.05(t, 2H, J=8.4Hz), 3.01(s, 3H), 2.23(d, 3H, J=2.1Hz).
실시예 174 : 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00223
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(47㎎, 0.17mmol)을 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(41㎎, 0.15mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(68㎎, 96%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.05(bs, 1H), 8.78(t, 1H, J=6.0Hz), 8.16(d, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=8.1Hz), 7.71(d, 1H, J=15.6Hz), 7.17(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.36(d, 2H, J=5.7Hz), 2.95(s, 3H), 2.83(d, 2H, J=6.9Hz) 2.29(s, 3H), 2.10(m, 1H), 0.89(d, 6H, J=6.6Hz).
ESI[M+H]+ : 470.
실시예 175 : (R)-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 아이소뷰틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00224
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(44㎎, 0.17mmol)을 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(41㎎, 0.15mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(47㎎, 64%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.78(d, 1H, J=8.1Hz), 8.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.80(d, 1H, J=8.1Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.17(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.03(t, 1H, J=7.2Hz), 3.00(s, 3H), 2.81(d, 2H, J=7.2Hz), 2.01(m, 1H), 1.41(d, 3H, J=7.2Hz), 0.88(dd, 6H, J=2.1 및 6.6Hz).
ESI[M+H]+ : 488.
실시예 176 : 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00225
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(60㎎, 0.22mmol)을 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(58㎎, 0.20mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(85㎎, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.04(bs, 1H), 8.65(t, 1H, J=6.0Hz), 7.76(d, 1H, J=7.8Hz), 7.63(d, 1H, J=15.3Hz), 7.17(m, 3H), 6.94(d, 1H, J=7.5Hz), 6.79(d, 1H, J=7.5Hz), 6.61(d, 1H, J=15.3Hz), 4.35(d, 2H, J=5.7Hz), 4.07(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.85(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 485
실시예 177 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00226
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-에틴일-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(53㎎, 0.190mmol)을 NMM(0.15㎖), DMTMM(62㎎) 및 3-(2-아이소프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(51㎎, 0.175mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(65㎎, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J=15.9Hz), 7.74(d, 1H, J=7.5Hz), 7.34(d, 1H, J=8.1Hz), 7.29(m, 1H), 7.15(dd, 1H, J=2.1 및 10.8Hz), 6.45(d, 1H, J=15.9Hz), 6.42(s, 1H), 6.16(t, 1H), 4.52(d, 2H, J=6.3Hz), 4.14(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.27(s, 3H), 1.43(d, 6H, J=6.6Hz).
실시예 178 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00227
단계 1 : 3-(2-아이소프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(245㎎, 0.974mmol)을 2-프로페인티올(240㎎, 3.15mmol) 및 수소화나트륨(143㎎, 3.56mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2.5/1)로 정제하여, 표제 화합물(103㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J=15.9Hz), 7.82(d, 1H, J=7.8Hz), 7.37(d, 1H, J=8.1Hz), 6.46(d, 1H, J=15.6Hz), 4.13(m, 1H), 1.44(d, 6H, J=6.9Hz).
단계 2 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(37㎎, 0.145mmol)을 NMM(0.15㎖), DMTMM(39㎎) 및 3-(2-아이소프로필티오-6-트라이플루오 로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(31㎎, 0.106mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(49㎎, 94%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.72(d, 1H, J=7.5Hz), 7.53(t, 1H, J=8.1Hz), 7.34(d, 1H, J=7.5Hz), 7.16(d, 1H, J=10.2Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.52(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=15.6Hz), 6.10(t, 1H), 4.55(d, 2H, J=6.0Hz), 4.11(m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.43(d, 6H, J=6.9Hz).
실시예 179 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00228
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(49㎎, 0.19mmol)을 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시키고, n-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(58㎎, 71%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.57(s, 1H, br), 8.84(t, 1H, J=5.7Hz), 8.38(d, 1H, J=7.8Hz), 8.02(d, 1H, J=7.8Hz), 7.61-7.56(m, 1H), 7.45-7.31(m, 5H), 7.18(d, 1H, J=11.1Hz), 7.10(d, 1H, J=8.1Hz), 6.83(d, 1H, J=15.6Hz), 4.36(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H).
실시예 180 : N-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -5- 메틸 -벤질)-3-[2-(3- 플루오로 -페닐)-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00229
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(51㎎, 0.19mmol)을 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시키고, n-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(47㎎, 56%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.28(s, 1H, br), 8.80(t, 1H, J=6.0Hz), 8.36(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(d, 1H, J=8.4Hz), 7.59(dd, 1H, J=7.8, 5.7Hz), 7.43-7.34(m, 4H), 7.19-7.09(m, 2H), 6.83(d, 1H, J=15.6Hz), 4.37(d, 2H, J=5.4Hz), 2.98(s, 3H), 2.20(s, 3H).
실시예 181 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00230
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(51㎎, 0.19mmol)을 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시켜 (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(54㎎, 64%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.70(d, 1H, J=8.1Hz), 7.56-7.41(m, 2H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.19-7.15(m, 3H), 6.48(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=15.3Hz), 5.87(d, 1H, J=7.5Hz), 5.20-5.15(m, 1H), 3.02(s, 3H), 1.54(d, 3H, J=7.2Hz).
실시예 182 : 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00231
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(53㎎, 0.19mmol)을 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시켜 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3- 일]-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드(48㎎, 59%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.06(d, 1H, J=8.1Hz), 7.75(d, 1H, J=15.3Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.50-7.33(m, 3H), 7.26-7.20(m, 3H), 6.44(d, 1H, J=15.0Hz), 6.15(s, 1H), 5.93(s, 1H), 4.51(d, 2H, J=5.7Hz), 3.03(s, 3H), 2.31(s, 3H).
실시예 183 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00232
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(54㎎, 0.19mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시켜 (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(54㎎, 64%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71(d, 1H, J=8.1Hz), 7.66(d, 1H, J=15.6Hz), 7.52(d, 1H, J=8.1Hz), 7.17-7.12(m, 3H), 6.56(s, 1H), 6.42(d, 1H, J=15.6Hz), 5.92(d, 1H, J=7.5Hz), 5.24-5.19(m, 1H), 3.29-3.26(m, 4H), 3.03(s, 3H), 1.70-1.64(m, 6H), 1.54(d, 3H, J=7.2Hz).
실시예 184 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00233
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(55㎎, 0.19mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시켜 N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(33㎎, 40%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72-7.67(m, 2H), 7.41(d, 1H, J=8.4Hz), 7.21-7.12(m, 3H), 6.34(d, 1H, J=15.6Hz), 6.24(s, 1H), 5.96(t, 1H, J=5.7Hz), 4.53(d, 2H, J=5.7Hz), 3.30-3.25(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.71-1.63(m, 6H).
실시예 185 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00234
단계 1 : 3-(2-프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
3-(2-클로로-6-트라이플루오메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(243㎎, 0.966mmol)을 프로판티올(229㎎, 3.01mmol) 및 수산화 나트륨(145㎎, 3.62mmol)과 반응시켜고 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(115mg)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(d, 1H, J=15.9Hz), 7.77(d, 1H, J=7.8Hz), 7.32(d, 1H, J=7.8Hz), 6.42(d, 1H, J=15.9Hz), 3.21(t, 2H, J=7.2Hz), 1.73(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-에틴일-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(60.2㎎, 0.215mmol)을 NMM(0.15㎖), DMTMM(70.2㎎) 및 3-(2-프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(58.7㎎, 0.201mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(60㎎, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J=15.6Hz), 7.74(d, 1H, J=7.8Hz), 7.34(d, 1H, J=8.1Hz), 7.30(m, 1H), 7.16(dd, 1H, J=1.8 및 10.8Hz), 6.47(d, 1H, J=15.3Hz), 6.42(m, 1H), 6.17(m, 1H), 4.52(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 3.23(q, 2H, J=7.5Hz), 1.73(m, 2H), 1.03(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 186 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00235
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(115.3㎎, 0.420mmol)을 NMM(0.15㎖), DMTMM(123㎎) 및 3-(2-프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(114.4㎎, 0.393mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(57㎎, 30%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J=15.6Hz), 7.72(d, 1H, J=7.8Hz), 7.41(d, 1H, J=7.8Hz), 7.320(d, 1H, J=7.8Hz), 7.19(m, 2H), 6.45(d, 1H, J=15.6Hz), 6.22(m, 1H), 6.03(m, 1H), 4.52(d, 2H, J=5.7Hz), 3.23(q, 2H, J=6.9Hz), 3.02(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.30(t, 3H, J=6.9Hz).
실시예 187 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00236
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(47㎎, 0.17mmol) 을 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.17mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(39㎎, 47%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.61(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=7.5Hz), 6.33(d, 1H, J=15.0Hz), 6.17(bs, 1H), 5.90(bs, 1H), 4.80(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J=5.7Hz), 3.50(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.49(m, 4H), 1.40(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 485
실시예 188 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00237
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(56㎎, 0.21mmol)을 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(60㎎, 0.21mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(60㎎, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.60(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz), 6.33(d, 1H, J=15.3Hz), 6.30(bs, 1H), 6.01(bs, 1H), 4.84(bs, 1H), 4.59(d, 2H, J=6.0Hz), 3.49(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.25(d, 3H, J=2.1Hz), 1.60(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 503
실시예 189 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-트라이플루오로메틸-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00238
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-트라이플루오메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(51.7㎎, 0.160mmol)을 NMM(0.17㎖), DMTMM(57.2㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(49.7㎎, 0.154mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(82㎎, 90%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J=8.1Hz), 7.77(d, 1H, J=15.3Hz), 7.53(d, 1H, J=8.1Hz), 7.43(m, 1H), 7.39(d, 1H, J=9.9Hz), 7.22(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.14(m, 1H), 6.25(d, 1H, J=15.3Hz), 6.18(s, 1H), 6.08(t, 1H), 4.58(d, 2H, J=6.0Hz), 3.29(t, 2H, J=8.7Hz), 3.28(s, 3H), 3.08(t, 2H, J=8.7Hz).
실시예 190 : 3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00239
단계 1 : 3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 에틸 에스터의 합성
3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 에틸 에스터를 실시예 145(단계 1)에서 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
2-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(50㎎, 0.178mmol)를 다이에틸-프로프-2-인일-아민(2eq)과 상기한 바와 같이 반응시켜 3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산 에틸 에스터(30㎎, 47%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.14(d, 1H, J=16.2Hz), 8.05(d, 1H, J=8.4Hz), 7.63(d, 1H, J=8.4Hz), 6.57(d, 1H, J=16.2Hz), 4.30(q, 2H, J=7.2Hz), 3.81(s, 2H), 2.69(q, 4H, J=7.2Hz), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 1.15(t, 6H, J=7.2Hz).
단계 2 : 3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드의 합성
3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드를 실시예 107(단계 2)에서 기술된 일반적인 공정에 따라 수득하였다.
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(31㎎, 0.11mmol)을 상기한 바와 같이 3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-아크릴산(30㎎, 0.092mmol)과 반응시켜 3-[2-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드(7㎎, 12%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H, J=15.9Hz), 8.81(d, 1H, J=8.1Hz), 7.61(d, 1H, J=8.4Hz), 7.28-7.26(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=10.2Hz), 6.70(d, 1H, J=15.6Hz), 6.60(s, 1H), 4.52(d, 2H, J=6.0Hz), 3.77(s, 2H), 3.47(s, 1H), 3.25(s, 3H), 2.71(q, 4H, J=7.2Hz), 1.13(t, 6H, J=7.2Hz).
실시예 191 : 3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00240
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(40㎎, 0.15mmol)을 3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(40㎎, 0.12mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(32㎎, 51%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.04(bs, 1H), 8.63(t, 1H), 7.78(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=15.9Hz), 7.25(m, 8H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 6.65(d, 1H, J=15.9Hz), 4.53(d, 2H, J=5.1Hz), 4.35(d, 2H, J=6.3Hz), 2.99(s, 3H), 2.28(s, 3H).
실시예 192 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00241
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(65㎎, 0.24mmol)을 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎, 0.20mmol)과 반응시켜 메틸렌 클로라이드로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(43㎎, 44%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.18(bs, 1H), 8.77(t, 1H, J=5.7Hz), 8.14(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70(d, 1H, J=15.6Hz), 7.16(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.42(d, 2H, J=5.4Hz), 2.99(s, 3H), 2.94(m, 2H), 2.22(d, 3H, J=2.7Hz), 1.62(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 488
실시예 193 : (R)-3-(2- 뷰틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00242
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(65㎎, 0.24mmol)을 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎, 0.20mmol)과 반응시켜 메틸렌 클로라이드로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(49㎎, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(bs, 1H), 8.76(d, 1H, J=7.8Hz), 8.15(d, 1H, J=7.8Hz), 7.80(d, 1H, J=8.1Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.24(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(t, 1H, J=7.5Hz), 3.01(s, 3H), 2.93(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.42(d, 3H, J=7.5Hz), 1.33(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 488
실시예 194 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00243
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(66㎎, 0.24mmol)을 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎, 0.20mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(69㎎, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97(d, 1H, J=15.6Hz), 7.88(d, 1H, J=8.4Hz), 7.51(d, 1H, J=8.4Hz), 7.44(d, 1H, J=8.1Hz), 7.20(m, 2H), 6.37(d, 1H, J=15.6Hz), 6.11(bs, 1H), 5.92(t, 1H), 4.55(d, 2H, J=5.4Hz), 3.03(s, 3H), 2.99(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.41(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 470
실시예 195 : (R)-3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00244
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(27 ㎎, 0.10mmol)을 3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(30㎎, 0.093mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(39㎎, 78%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.30(bs, 1H), 8.35(d, 1H, J=7.8Hz), 7.64(m, 2H), 7.27(m, 8H), 7.01(t, 1H), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz), 6.59(d, 1H, J=15.3Hz), 5.11(t, 1H, J=7.5Hz), 4.63(d, 2H, J=5.7Hz), 2.98(s, 3H), 1.48(d, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M+H]+ : 537
실시예 196 : 3-(2- 벤질아미노 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루 로-4- 메테인설폰일아미노 -벤질)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00245
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(28㎎, 0.10mmol)을 3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(30㎎, 0.093mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(44㎎, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(bs, 1H), 8.75(t, 1H), 7.81(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=15.3Hz), 7.27(m, 7H), 6.99(d, 1H, J=7.2Hz), 6.66(d, 1H, J=15.3Hz), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 4.48(s, 1H), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.04(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 547
실시예 197 : N -(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00246
단계 1 : 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산
THF(3㎖) 중의 화합물 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산, 메틸 에스터(366㎎, 1.22mmol)의 현탁액에 1N LiOH(3.0㎖) 중의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 잔류물을 H2O 중에 용해한 다음 EtOAc로 세척하고 1N HCl로 pH1~2로 산성화하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한 다음 무수 MgSO4로 건조하고 진공 농축하여 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(340㎎, 97%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H, J=15.9Hz), 7.98(d, 1H, J=8.4Hz), 7.56(d, 1H, J=8.1Hz), 6.46(d, 1H, J=15.6Hz), 3.00(t, 2H, J=7.8Hz), 1.73(m, 2H), 1.39(m, 4H), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(74㎎, 0.27mmol)을 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(77㎎, 0.27mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드(57㎎, 42%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93(m, 2H), 7.52(d, 1H, J=8.1Hz), 7.30(bs, 1H), 7.17(m, 1H), 6.39(d, 1H, J=15.3Hz), 6.42(bs, 1H), 6.09(bs, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.98(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.37(m, 4H), 0.89(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 512
실시예 198 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00247
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(70㎎, 0.26mmol) 을 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(74㎎, 0.26mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3/2)로 정제하여, N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드(57㎎, 46%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96(d, 1H, J=15.9Hz), 7.88(d, 1H, J=7.8Hz), 7.47(m, 2H), 7.22(m, 2H), 6.37(d, 1H, J=15.3Hz), 6.14(bs, 1H), 5.94(bs, 1H), 4.55(d, 2H, J=5.7Hz), 3.03(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.37(m, 4H), 0.89(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 484
실시예 199 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00248
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(49㎎, 0.18mmol)을 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(52㎎, 0.18mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(58㎎, 63%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(m, 2H), 7.41(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.40(d, 1H, J=15.0Hz), 6.09(bs, 1H), 6.06(bs, 1H), 4.56(d, 2H, J=6.0Hz), 3.22(s, 3H), 2.96(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.37(m, 4H), 0.89(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 506
실시예 200 : N-(4-메테인설폰일아미노-3,5-다이플루오로-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
Figure 112009012470759-pct00249
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(55㎎, 0.19mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시켜 N-(4-메테인설폰일아미노-3,5-다이플루오로-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(35㎎, 41%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.50(s, 1H, br), 8.82(t, 1H, J=6.0Hz), 7.01(d, 1H, J=7.8Hz), 7.45(d, 1H, J=15.9Hz), 7.40(d, 1H, J=7.8Hz), 7.13(s, 1H), 7.12(d, 1H, J=8.7Hz), 6.75(d, 1H, J=15.9Hz), 4.42(d, 2H, J=6.0Hz), 3.19(s, 4H), 3.04(s, 3H), 1.63(s, 6H).
실시예 201 : N-(4-메테인설폰일아미노-3,5-다이플루오로-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00250
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(53㎎, 0.19mmol)을 3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(50㎎, 0.16mmol)과 반응시키고, n-(4-메테인설폰일아미노-3,5-다이플루오로-벤질)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드(31㎎, 37%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.50(s, 1H, br), 8.87(t, 1H, J=6.0Hz), 8.40(d, 1H, J=8.1Hz), 8.02(d, 1H, J=8.4Hz), 7.63-7.56(m, 2H), 7.46-7.35(m, 3H), 7.11-7.09(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.04(s, 3H).
실시예 202 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00251
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(47㎎, 0.17mmol)을 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(50㎎, 0.17mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(52㎎, 59%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(m, 1H), 7.51(d, 1H, J=7.8Hz), 6.79(m, 1H), 6.47(bs, 3H), 6.30(d, 1H, J=15.6Hz), 4.05(d, 2H, J=2.1Hz), 3.50(m, 2H), 3.32(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.95(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 507
실시예 203 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00252
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(107.2㎎, 0.393mmol)을 NMM(0.20㎖), DMTMM(123㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(101.3㎎, 0.315mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(99㎎, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=15.6Hz), 7.52(d, 1H, J=7.8Hz), 7.17(m, 4H), 6.91(d, 2H, J=8.4Hz), 6.40(d, 1H, J=15.6Hz), 6.32(t, 1H), 6.28(s, 1H), 4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 3.27(t, 2H, J=7.2Hz), 3.17(s, 3H), 3.06(t, 2H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 540
실시예 204 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00253
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(100㎎, 0.37mmol)을 3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(102㎎, 0.35mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(107㎎, 60%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.52(bs, 1H), 8.76(t, 1H), 7.81(d, 1H, J=7.8Hz), 7.59(d, 1H, J=15.3Hz), 7.11(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=7.8Hz), 6.64(d, 1H, J=15.3Hz), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.50(m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.03(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 509
실시예 205 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00254
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(100㎎, 0.37mmol)을 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(96㎎, 0.35mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(125㎎, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.88(t, 1H), 8.18(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=7.8Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.7Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.43(d, 2H, J=5.7Hz), 3.05(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 492
실시예 206 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00255
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(167㎎, 0.60mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(30㎎, 0.50mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(211㎎, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(bs, 1H), 8.87(t, 1H), 8.18(d, 1H, J=8.4Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(m, 2H), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.53(s, 1H), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.07(s, 3H), 2.93(m, 2H), 1.66(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 484
실시예 207 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00256
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(100㎎, 0.37mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(90㎎, 0.35mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(134㎎, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.88(t, 1H), 8.18(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.4Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.43(d, 2H, J=5.7Hz), 3.05(s, 3H), 2.92(m, 2H), 1.67(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M+H]+ : 478
실시예 208 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00257
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(102㎎, 0.37mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(90㎎, 0.35mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(120㎎, 75%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.03(bs, 1H), 8.77(t, 1H), 8.15(d, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70(d, 1H, J=15.6Hz), 7.18(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.37(d, 2H, J=6.0Hz), 2.96(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.67(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 456
실시예 209 : (R)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00258
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(105㎎, 0.39mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(90㎎, 0.35mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(151㎎, 91%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.77(d, 1H, J=7.8Hz), 8.14(d, 1H, J=8.1Hz), 7.80(d, 1H, J=8.4Hz), 7.66(d, 1H, J=15.6Hz), 7.27(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(t, 1H, J=7.5Hz), 3.00(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 0.92(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 474
실시예 210 : (R)-3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00259
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(92 ㎎, 0.34mmol)을 3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(82㎎, 0.28mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(133㎎, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.56(bs, 1H), 8.64(d, 1H, J=8.4Hz), 7.76(d, 1H, J=7.8Hz), 7.58(d, 1H, J=15.6Hz), 7.25(m, 3H), 6.94(d, 1H, J=7.8Hz), 6.77(d, 1H, J=7.8Hz), 6.53(d, 1H, J=15.6Hz), 5.03(t, 1H), 4.06(m, 1H), 3.00(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.40(d, 3H, J=7.2Hz), 1.12(m, 3H), 0.84(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 503
실시예 211 : (R)-3-[2-(2- 메틸 - 뷰틸 )-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]-N-[1-(3-플 루오 로-4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00260
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(105㎎, 0.39mmol)을 3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(101㎎, 0.35mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(73㎎, 42%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.76(d, 1H, J=8.1Hz), 8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.78(d, 1H, J=15.6Hz), 7.25(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(t, 1H, J=7.5Hz), 3.01(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 1.30(m, 2H), 0.84(m, 6H).
ESI[M+H]+ : 502
실시예 212 : (R)-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]-3-[2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00261
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(105㎎, 0.39mmol)을 3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴산(102㎎, 0.35mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(114㎎, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(bs, 1H), 8.65(d, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=7.8Hz), 7.54(d, 1H, J=15.3Hz), 7.25(m, 4H), 6.99(d, 1H, J=7.8Hz), 6.64(d, 1H, J=15.3Hz), 5.04(t, 1H, J=6.9Hz), 3.48(s, 4H), 3.25(s, 3H), 3.01(s, 3H), 1.41(d, 3H, ,J=6.9Hz).
실시예 213 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-뷰틸 아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00262
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(103㎎, 0.38mmol)을 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(110㎎, 0.38mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(120㎎, 63%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 9.23(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.56(m, 3H), 7.41(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.86(d, 1H, J=7.5Hz), 6.56(d, 1H, J=15.6Hz), 5.15(m, 1H), 3.46(m, 2H), 2.99(s, 3H), 1.60(m, 2H), 1.50(d, 3H, J=7.2Hz), 0.94(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 503
실시예 214 : N-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -5- 메틸 -벤질)-3-(2- 펜틸 -6- 트라이플루오로메틸 )-피리딘-3-일- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00263
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(52㎎, 0.19mmol)을 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎, 0.19mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(65㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=5.8Hz), 7.25(m, 2H), 6.36(d, 1H, J=15.3Hz), 6.15(bs, 1H), 6.01(bs, 1H), 4.61(d, 2H, J=6.0Hz), 3.05(s, 3H), 2.97(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.34(m, 2H), 0.89(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 502
실시예 215 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00264
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(54㎎, 0.20mmol)을 3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(57㎎, 0.20mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(35㎎, 35%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(m, 2H), 7.53(m, 2H), 6.45(bs, 1H), 6.37(d, 1H, J=15.6Hz), 5.85(d, 1H, J=7.8Hz), 5.22(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.96(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.36(m, 4H), 0.88(m, 3H).
ESI[M+H]+ : 502
실시예 216 : N-(4- 메테인설폰일아미노 -3- 메틸 -벤질)-3-[2-(프로페인-1- 설폰일 )-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00265
N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필티오-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(34.9㎎, 0.0715mmol)는 m-CPBA(60%, 43.7㎎)와 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/4)로 정제하여, 표제 화합물(31㎎, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.24(d, 1H, J=14.1Hz), 8.20(d, 1H, J=8.1Hz), 7.86(d, 1H, J=8.1Hz), 7.33(d, 1H, J=8.4Hz), 7.15(m, 2H), 6.55(d, 1H, J=15.9Hz), 6.50(t, 1H), 6.38(s, 1H), 4.45(d, 2H, J=6.0Hz), 3.62(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.68(s, 3H), 1.94(m, 2H), 1.11(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 217 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00266
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(109㎎, 0.40mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(82㎎, 0.30mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(109㎎, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.76(t, 1H, J=6.0Hz), 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.64(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.7Hz), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.6Hz), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 4.22(m, 1H), 3.05(s, 3H), 1.18(d, 6H, J=6.3Hz).
ESI[M+H]+ : 493
실시예 218 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00267
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(107㎎, 0.40mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아 크릴산(82㎎, 0.30mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(137㎎, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.54(bs, 1H), 8.65(d, 1H, J=7.8Hz), 7.76(d, 1H, J=7.8Hz), 7.57(d, 1H, J=15.3Hz), 7.25(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.80(d, 1H, J=7.5Hz), 6.60(d, 1H, J=15.3Hz), 5.03(t, 1H, J=7.5Hz), 4.20(m, 1H), 3.01(s, 3H), 1.40(d, 3H, J=6.9Hz), 1.16(dd, 6H, J=2.1 및 6.3Hz).
ESI[M+H]+ : 489
실시예 219 : 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00268
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(110㎎, 0.40mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(82㎎, 0.30mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(92㎎, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.00(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.76(d, 1H, J=7.2Hz), 7.62(d, 1H, J=15.3Hz), 7.18(m, 3H), 6.95(d, 1H, J=7.5Hz), 6.80(d, 1H, J=7.2Hz), 6.61(d, 1H, J=15.3Hz), 4.45(d, 2H, J=5.4Hz), 4.20(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.18(d, 6H, J=5.7Hz).
ESI[M+H]+ : 471
실시예 220 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00269
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(71㎎, 0.26mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(55㎎, 0.20mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(88㎎, 90%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.25(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.75(d, 1H, J=7.5Hz), 7.62(d, 1H, J=15.3Hz), 7.14(m, 2H), 6.95(d, 1H, J=6.6Hz), 6.80(d, 1H, J=7.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.3Hz), 4.41(d, 2H, J=5.4Hz), 4.21(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.18(d, 6H, J=6.3Hz).
ESI[M+H]+ : 489
실시예 221 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00270
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(106㎎, 0.39mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.26mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(86㎎, 66%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(bs, 1H), 8.74(t, 1H, J=5.7Hz), 7.79(d, 1H, J=7.5Hz), 7.60(d, 1H, J=15.3Hz), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.95(d, 1H, J=7.5Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 4.52(s, 1H), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.30(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.58(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 499
실시예 222 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00271
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(92㎎, 0.34mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.26mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(74㎎, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.49(bs, 1H), 8.75(t, 1H, J=6.0Hz), 7.79(d, 1H, J=7.5Hz), 7.60(d, 1H, J=15.3Hz), 7.13(m, 3H), 6.95(d, 1H, J=7.5Hz), 6.64(d, 1H, J=15.3Hz), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.30(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.58(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 493
실시예 223 : N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00272
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(91㎎, 0.34mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.26mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(98㎎, 77%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.27(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.75(d, 1H, J=7.2Hz), 7.58(d, 1H, J=15.6Hz), 7.15(m, 3H), 6.95(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.40(d, 2H, J=5.4Hz), 3.27(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.57(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 224 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00273
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(91㎎, 0.34mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.26mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(106㎎, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.64(d, 1H, J=7.5Hz), 7.76(d, 1H, J=7.5Hz), 7.55(d, 1H, J=15.6Hz), 7.25(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 5.03(t, 1H, J=7.2Hz), 3.27(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.40(d, 3H, J=6.6Hz), 0.86(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 225 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00274
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(93㎎, 0.34mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.26mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(85㎎, 69%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.12(bs, 1H), 8.64(t, 1H), 7.76(d, 1H, J=7.8Hz), 7.58(d, 1H, J=15.6Hz), 7.25(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.36(d, 2H, J=4.2Hz), 3.30(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.57(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 226 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00275
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(30㎎, 0.11mmol)을 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(20㎎, 0.73mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토크래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(30㎎, 84%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.88(t, 1H), 8.19(d, 1H, J=8.1Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.73(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.7Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.43(d, 2H, J=5.4Hz), 3.05(s, 3H), 2.83(d, 2H, J=6.9Hz), 2.01(m, 1H), 0.88(t, 3H, J=6.6Hz).
실시예 227 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00276
단계 1 : 2,6-다이플루오로-4-아이오도아닐린의 합성
DMF(70㎖) 중의 2,6-다이플루오로아닐린(5.0g, 38.7mmol) 및 p-톨루엔설폰산(1.45g, 7.62mmol)의 용액에 DMF(50㎖)에 용해시킨 N-아이오도석신이미드(9.6g, 42.7mmol)을 5℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 티오황 산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 EtOAc 및 헥세인으로 결정화로 정제하여, 2,6-다이플루오로-4-아이오도아닐린(9.12g, 92.4%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.16(d, 1H, J=1.8Hz), 7.14(d, 1H, J=1.8Hz), 3.76(br s, 2H)
단계 2 : 1-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온의 합성
[bmim][BF3](6㎖) 중의 2,6-다이플루오로-4-아이오도아닐린(1g, 3.92mmol) 및 Pd(OAc)2(0.025eq), DPPP(0.05eq)의 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 3회 탈기한 후, 뷰틸 바이닐 에테르(5eq) 및 Et3N(1.2eq)을 연속적으로 주입하였다. 그 혼합물을 115℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 1N HCl을 첨가하였다. 그 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온(300㎎, 45%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.15(d, 1H, J=1.2Hz), 7.13(d, 1H, J=1.2Hz), 3.76(s, 2H, br)
단계 3 : N-(4-아세틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드의 합성
CH2Cl2(10㎖) 중의 1-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온(2.35g, 13.73mmol) 및 Et3N(2㎖) 중의 용액에 0℃에서 MsCl(2.34㎖, 2.34mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 그 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다. 조제 잔류물을 THF(8㎖) 중에 용해하고, 이후 1N NaOH(4㎖) 및 CH3OH(4㎖)를 용액에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피함으로써 정제하여, N-(4-아세틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드(1.85g, 54%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.60(d, 1H, J=3.3Hz), 7.56(d, 1H, J=3.3Hz), 6.43(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.58(s, 3H).
단계 4 : N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일아미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드의 합성
THF(15㎖) 중의 N-(4-아세틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이 드(1.84g, 7.38mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로페인설핀아마이드(1.07g, 8.86㎖) 용액에 Ti(OEt)4(2.61㎖, 12.6mmol)를 실온에서 적가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 염수를 첨가하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일이미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드(2.2g, 85%)를 수득하였다. THF(20㎖) 중의 N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일이미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드(2.2g, 6.24mmol) 용액에 THF(2㎖) 중에 용해된 NaBH4(944㎎, 24.9mmol)를 -48℃에서 조금씩 첨가하였다. 그 혼합물을 10시간 동안 -48℃ 내지 실온에서 교반한 다음, CH3OH를 기체가 더 이상 방출되지 않을 때까지 적가하였다. 그 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 크로마토그래피로 정제하여, N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일아미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드(1.89g, 50%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.04(d, 1H, J=2.4Hz), 6.99(d, 1H, J=2.4Hz), 6.59(s, 1H), 4.54-4.49(m, 1H), 3.53(d, 1H, J=3.6Hz), 3.20(s, 3H), 1.50(d, 3H, J=6.6Hz), 1.23(s, 9H).
단계 5 : (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염의 합성
CH3OH(8㎖) 중의 N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일아미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드(789㎎, 2.22mmol) 용액에 실온에서 다이옥세인(2㎖) 중의 4M HCl을 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 CH2Cl2 및 Et2O로 재결정하여 정제함으로써, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(611g, 96%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 8.73(s, 3H, br), 7.48(d, 1H, J=2.7Hz), 7.43(d, 1H, J=2.7Hz), 4.43(q, 1H, J=3.6Hz), 3.53(d, 1H, J=3.6Hz), 3.07(s, 3H), 1.51(d, 3H, J=6.9Hz).
단계 6 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 합성
(R)-N-[4-(1-아미노에틸-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(70㎎, 0.24mmol)을 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(67㎎, 0.24mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(108㎎, 89%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.49(bs, 1H), 8.68(d, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.57(d, 1H, J=15.3Hz), 7.17(d, 2H, J=9.0Hz), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.3Hz), 5.03(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.04(s, 3H), 1.40(d, 3H, J=6.9Hz), 1.17(dd, 6H, J=2.4 및 6.3Hz).
ESI[M+H]+ : 507
실시예 228 : (R)-3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00277
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(70㎎, 0.24mmol)을 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(67㎎, 0.24mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(115㎎, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.80(d, 1H, J=7.5Hz), 8.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.80(d, 1H, J=8.4Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.17(d, 2H, J=8.4Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.93(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 1.36(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 506
실시예 229 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00278
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(60㎎, 0.21mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(56㎎, 0.20mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(95㎎, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.68(d, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=7.8Hz), 7.55(d, 1H, J=15.3Hz), 7.16(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 5.03(m, 1H), 3.28(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.40(d, 3H, J=6.5Hz), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 507
실시예 230 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00279
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(62㎎, 0.22mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(56㎎, 0.22mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(81㎎, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.81(d, 1H, J=7.8Hz), 8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.18(d, 2H, J=7.2Hz), 6.76(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M+H]+ : 492
실시예 231 : N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00280
N-(4-아미노메틸-6-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(75㎎, 0.27mmol)을 3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.27mmol)과 반응시켜 재결정화(Hex/EtOAc)함으로써 정제하여, N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(54㎎, 42%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.04(d, 1H, J=15.6Hz), 7.85(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.31(s, 1H), 7.19(m, 1H), 6.41(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.6Hz), 6.02(bs, 1H), 4.55(d, 2H, J=5.7Hz), 3.49(s, 1H), 3.48(m, 1H), 3.27(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.29(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 484
실시예 232 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00281
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(74㎎, 0.27mmol)을 3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.27mmol)과 반응시켜 재결정화(Hex/EtOAc)함으로써 정제하여, 표제 화합물(46㎎, 36%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.60(s, 1H), 8.89(t, 1H, J=6.0Hz), 8.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.78(m, 2H), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 6.72(d, 1H, J=15.9Hz), 4.43(d, 2H, J=5.7Hz), 3.47(m, 1H), 3.04(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.21(s, 3H).
실시예 233 : N-(4- 메테인설폰일아미노 -3- 메틸 -벤질)-3-(2- 아이소프로필 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00282
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(74㎎, 0.27mmol)을 3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(74㎎, 0.27mmol)과 반응시켜 재결정화(Hex/EtOAc)함으로써 정제하여, 표제 화합물(61㎎, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.03(d, 1H, J=15.6Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.45(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.34(d, 1H, J=15.3Hz), 6.19(s, 1H), 5.98(s, 1H), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.47(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.29(s, 3H).
실시예 234 : (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00283
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(73㎎, 0.27mmol)을 3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.27mmol)과 반응시킨 후 재결정화(Hex/EtOAc)하여 정제함으로써, 표제 화합물(69㎎, 54%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.49(d, 1H, J=15.6Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.51(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.50(s, 1H), 6.34(d, 1H, J=15.9Hz), 5.87(bs, 1H), 5.21(bs, 1H), 3.90(d, 1H, J=5.1Hz), 3.44(m, 1H), 3.04(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.27(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 474
실시예 235 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00284
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(89㎎, 0.33mmol)을 3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(89㎎, 0.33mmol)과 반응시킨 후, 재결정화(Hex/EtOAc=2:3)하여 정제함으로써, 표제 화합물(33㎎, 20%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H, J=15.6Hz), 7.86(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=7.8Hz), 7.00(d, 2H, J=7.8Hz), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.03(bs, 2H), 4.57(d, 2H, J=6.0Hz), 3.22(s, 3H), 1.88(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.27(d, 2H, J=6.6Hz), 0.82(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 236 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00285
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(61.8㎎, 0.215mmol)을 NMM(0.10㎖), DMTMM(93㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(67㎎, 0.208mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(98.3㎎, 85%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J=7.8Hz), 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.51(d, 1H, J=7.8Hz), 7.19(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 6.48(s, 1H), 6.27(d, 1H, J=15.6Hz), 6.12(d, 1H), 5.14(m, 1H), 3.24(t, 2H, J=6.3Hz), 3.18(s, 3H), 3.07(t, 2H, J=8.4Hz).
실시예 237 : (R)-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 펜에틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00286
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(61.4㎎, 0.228mmol)을 NMM(0.10㎖), DMTMM(97㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(72㎎, 0.224mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(80.8㎎, 67%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(d, 1H, J=15.3Hz), 7.55(m, 2H), 7.19(m, 5H), 6.528(s, 1H), 6.22(d, 1H, J=15.3Hz), 5.83(d, 1H, J=7.5Hz), 5.20(m, 1H, J=6.9Hz), 3.25(t, 2H, J=7.8Hz), 3.07(t, 2H, J=7.8Hz), 3.02(s, 3H).
ESI[M+H]+ : 554
실시예 238 : (R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[(1R)-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00287
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(80㎎, 0.28mmol)을 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴 산(96㎎, 0.33mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(140㎎, 96%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.49(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=7.2Hz), 7.77(d, 1H, J=7.2Hz), 7.54(d, 1H, J=15.3Hz), 7.19-7.12(m, 3H), 6.95(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 5.05-5.01(m, 1H), 3.34-3.26(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.40(d, 3H, J=5.7Hz), 0.88(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 521
실시예 239 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00288
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(80㎎, 0.28mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.33mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(140㎎, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.95(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.99(d, 1H, J=7.5Hz), 7.42(d, 1H, J=7.2Hz), 7.41(d, 1H, J=15.0Hz), 7.25-7.15(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.06-5.02(m, 1H), 3.32(s, 4H, br), 3.05(s, 3H), 1.61(s, 5H, br), 1.40(t, 3H, J=5.1Hz).
ESI[M+H]+ : 533
실시예 240 : (S)-3-(2- 뷰틸아미노 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-N-[(1S)-(3,5-다 이플루 오로-4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00289
(S)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(40㎎, 0.14mmol)을 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(48㎎, 0.16mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(57㎎, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO): δ 9.49(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.77(d, 1H, J=7.5Hz), 7.54(d, 1H, J=15.3Hz), 7.19-7.14(m, 3H), 6.95(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 5.05-5.00(m, 1H), 3.34-3.29(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.58-1.48(m, 2H), 1.40(d, 3H, J=6.9Hz), 0.88(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M+H]+ : 521
실시예 241 : (R)-3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-1-(4-메테 인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00290
N-(4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(98㎎, 0.359mmol)을 NMM(0.10㎖), DMTMM(99㎎) 및 3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(98㎎, 0.359mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(25㎎, 15%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.03(d, 1H, J=15Hz), 7.84(d, 1H, J=7.8Hz), 7.45(m, 2H), 7.22(s, 1H), 6.99(bs, 1H), 6.33(d, 1H, J=15.3Hz), 6.20(s, 1H), 4.54(d, 2H, J=5.7Hz), 3.21(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.26(d, 3H, J=6.6Hz), 0.81(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 242 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00291
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(77㎎, 0.27mmol)을 NMM(0.10㎖), DMTMM(90㎎) 및 3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.27mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(75㎎, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.99(d, 1H, J=15.6Hz), 7.85(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=8.1Hz), 7.02(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.12(s, 1H), 5.95(d, 1H, J=7.2Hz), 5.19(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.22(s, 3H), 1.53(d, 3H, J=6.6Hz), 1.30(s, 3H), 1.28(s, 3H).
실시예 243 : (R)-3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00292
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(69㎎, 0.256mmol)을 NMM(0.10㎖), DMTMM(85㎎) 및 3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70㎎, 0.256mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(40㎎, 32%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 1H, J=15.3Hz), 7.84(d, 1H, J=8.1Hz), 7.56(t, 1H, J=7.8Hz), 7.48(d, 1H, J=8.1Hz), 7.19(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.46(s, 1H), 6.32(d, 1H, J=15.3Hz), 5.85(d, 1H, NH), 5.22(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.03(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.25(dd, 3H, J=6.6Hz, 1.2Hz), 0.80(m, 3H).
실시예 244 : (R)-N-[1-(3,5- 다이플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]-3- (2-에 틸아미 노-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00293
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(22㎎, 0.215mmol)을 NMM(0.10㎖), DMTMM(43㎎) 및 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(21㎎, 0.081mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(22㎎, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H, J=15.3Hz), 7.62(m, 3H), 7.08(d, 1H, J=7.8Hz), 6.53(d, 1H, J=15.3Hz), 5.20(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.99(s, 3H), 1.56(m, 2H), 1.49(d, 3H, J=6.5Hz), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 245 : (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00294
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(138㎎, 0.48mmol)을 NMM(0.11㎖), DMTMM(138㎎, 0.499mmol) 및 3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(127㎎, 0.467mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(178㎎, 74%)을 수득 하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(d, 1H, J=4.2Hz), 7.90(d, 1H, J=2.7Hz), 7.49(d, 1H, J=8.1Hz), 6.93(d, 1H, J=8.4Hz), 6.64(s, 1H), 6.45(d, 1H, J=15.3Hz), 6.35(d, 1H, J=7.5Hz), 5.13(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.83(d, 2H, J=7.2Hz), 2.12(m, 1H), 1.46(d, 3H, J=6.9Hz), 0.90(d, 6H).
ESI[M-H]- : 504
실시예 246 : N-[1-(3- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 에틸아미노 )-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00295
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(145㎎, 0.54mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(140㎎, 0.54mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(113㎎, 41%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.58(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.14(m, 1H), 6.90(d, 1H, J=7.2Hz), 6.48(s, 1H), 6.33(d, 1H, J=15.0Hz), 5.82(bs, 1H), 5.21(m, 1H), 4.78(bs, 1H), 3.53(m, 2H), 3.03(s, 3H), 1.56(d, 3H, J=5.5Hz), 1.25(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M-H]- : 473
실시예 247 : N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00296
N-(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(78㎎, 0.284mmol)을 2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-아크릴산(74㎎, 0.284mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2:3)로 정제하여, 표제 화합물(83㎎, 64%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J=14.7Hz), 7.57(m, 1H), 7.19(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.30(s, 1H), 5.96(s, 1H), 4.86(s, 1H), 4.53(d, 2H, J=5.4Hz), 3.54(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.26(t, 3H, J=6.6Hz).
ESI[M-H]- : 455
실시예 248 : N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00297
N-(4-아미노메틸-2,5-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(33㎎, 0.12mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(38㎎, 0.14mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(35㎎, 59%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.84(bs, 1H), 8.69(t, 1H, J=5.7Hz), 7.77(d, 1H, J=7.5Hz), 7.59(d, 1H, J=15.6Hz), 7.25(m, 2H), 7.14(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.28(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.57(m, 2H), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M-H]- : 491
실시예 249 : 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00298
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(301㎎, 1.07mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(200㎎, 0.76mmol)과 반응시키고, 다이에틸 에테르로 재결정화하여 정제함으로 써, 표제 화합물(110㎎, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.45(s, 1H), 8.75(t, 1H, J=6.0Hz), 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.59(d, 1H, J=15.6Hz), 7.30(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=9.0Hz), 7.13(t, 1H, J=5.1Hz), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 4.51(s, 1H), 4.39(d, 2H, J=6.0Hz), 3.41-3.37(m, 2H), 3.06(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M-H]- : 483
실시예 250 : 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-바이닐-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00299
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-바이닐-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(258㎎, 0.92mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(200㎎, 0.76mmol)과 반응시키고, 다이에틸 에테르로 재결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(270㎎, 60%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.32(s, 1H), 8.74(t, 1H, J=6.0Hz), 7.79(d, 1H, J=7.5Hz), 7.58(d, 1H, J=15.3Hz), 7.50(s, 1H), 7.18-7.04(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 6.64(d, 1H, J=15.6Hz), 5.86(d, 1H, J=18.0Hz), 5.42(d, 1H, J=11.4Hz), 4.42(d, 2H, J=5.7Hz), 3.50-3.40(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.13(t, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M-H]- : 485
실시예 251 : N-(2-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00300
N-(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염 및 N-(4-아미노메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염의 혼합물(80㎎)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(76㎎, 0.28mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(77㎎, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.98(bs, 1H), 8.76(t, 1H, J=5.7Hz), 8.15(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=7.8Hz), 7.70(d, 1H, J=15.9Hz), 7.36(d, 1H, J=8.4Hz), 7.27(d, 1H, J=2.4Hz), 7.17(dd, 1H, J=8.4 및 2.4Hz), 6.78(d, 1H, J=15.9Hz), 4.43(d, 2H, J=5.4Hz), 3.02(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.66(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=7.5Hz).
ESIESI[M-H]- : 474
실시예 252 : N-(4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00301
N-(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염 및 N-(4-아미노메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염의 혼합물(80㎎)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(76㎎, 0.28mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(50㎎, 39%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.69(bs, 1H), 8.77(t, 1H, J=5.7Hz), 8.14(d, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=7.8Hz), 7.71(d, 1H, J=15.9Hz), 7.28(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 6.73(d, 1H, J=15.9Hz), 4.37(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(m, 5H), 1.66(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M-H]- : 440
실시예 253 : N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00302
N-(4-아미노메틸-2-클로로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(58㎎, 0.22mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(60㎎, 0.22mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(65㎎, 62%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.46(m, 4H), 6.38(d, 1H, J=15.3Hz), 6.02(bs, 1H), 4.59(dd, 2H, J=7.8Hz, 6.0Hz), 3.49(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.26(m, 2H), 1.01(m, 3H).
실시예 254 : N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00303
N-(3-클로로-4-아미노메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(61㎎, 0.22mmol)을 3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(60㎎, 0.22mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(73㎎, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.59(m, 3H), 7.31(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.84(bs, 1H), 6.36(d, 1H, J=15.0Hz), 6.13(bs, 1H), 4.55(dd, 2H, J=14.1Hz, 6.3Hz), 3.48(s, 3H), 1.65(m, 4H), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 255 : N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸)-피리딘-3-일-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00304
N-(4-아미노메틸-2,5-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(61㎎, 0.22mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(58㎎, 0.22mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(20㎎, 18%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.91(m, 1H), 8.22(m, 1H), 7.67(d, 1H, J=15.3Hz), 7.57(d, 1H, J=7.5Hz), 6.87(m, 2H), 6.36(d, 1H, J=15.0Hz), 6.25(bs, 1H), 5.01(bs, 1H), 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.06(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.25(m, 3H).
ESI[M-H]-: 477
실시예 256 : 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00305
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(117㎎, 0.46mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.38mmol)과 반응시키고, 다이에틸 에테르로 재결정하여 정제함으로써, 표제 화합물(118㎎, 56%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(s, 1H), 8.71(t, 1H, J=6.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.2Hz), 7.58(d, 1H, J=15.3Hz), 7.34(t, 1H, J=8.1Hz), 7.21(dd, 1H, J=11.4, 1.8Hz), 7.14-7.11(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.42-3.37(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M-H]-: 459
실시예 257 : N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00306
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(125㎎, 0.46mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.38mmol)과 반응시키고, 다이에틸 에테르로 재결정하여 정제함으로써, 표제 화합물(110㎎, 60%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H), 8.76(t, 1H, J=6.0Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.59(d, 1H, J=15.3Hz), 7.13(s, 1H), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.64(d, 1H, J=15.6Hz), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.42-3.35(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M-H]-: 477
실시예 258 : 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00307
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(124㎎, 0.46mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.38mmol)과 반응시키고, 다이에틸 에테르로 재결정하여 정제함으로써, 표제 화합물(230㎎, 62%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H), 8.64(t, 1H, J=6.0Hz), 7.75(d, 1H, J=7.5Hz), 7.57(d, 1H, J=15.6Hz), 7.22-7.17(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.41(d, 2H, J=5.4Hz), 3.42-3.37(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.9Hz).
ESI[M-H]-: 473
실시예 259 : N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00308
N-(4-아미노메틸-2-사이아노-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(129㎎, 0.46mmol)을 3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(100㎎, 0.38mmol)과 반응시키고, 다이에틸 에테르로 재결정하여 정제함으로써, 표제 화합물(113㎎, 54%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.07(s, 1H), 8.79(t, 1H, J=6.0Hz), 7.80(d, 1H, J=7.2Hz), 7.66-7.56(m, 3H), 7.13(t, 1H, J=8.1Hz), 6.97(d, 1H, J=7.5Hz), 6.64(d, 1H, J=15.6Hz), 4.45(d, 2H, J=5.7Hz), 3.42-3.38(m, 2H), 3.11(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.9Hz).
실시예 260 : 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산, 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00309
단계 1 : 뷰틸-[3-(2,2-다이브로모-바이닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-아민
THF(50㎖) 중의 2-뷰틸아미노-N-메톡시-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(2.00g, 6.55mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시켜고 THF(3.3㎖, 3.3mmol) 중의 1M LiAlH4를 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 -20℃까지 천천히 가열한 후, 10% 주석산 칼륨 나트륨을 첨가하고 이어서 EtOAc을 조심스럽게 첨가하여 종료하였다. 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반한 후 두 개의 상을 분리하고 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 수거된 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 알데하이드를 수득하였다.
0℃, 질소 하에서 메틸렌 클로라이드의 카본 테트라브로마이드(4.35g, 13.1mmol) 용액을 트라이페닐포스핀(6.87g, 26.2mmol)로 처리하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 상기에서 얻은 알데하이드로 처리하여 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물로 종료하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 헥세인으로 처리하고 상청액을 회수하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하여 헥세인에 넣었다. 상청액을 수집하였다. 공정을 2회 더 반복하였다. 회수된 상청액을 실리카겔을 통과시킨 다음 농축하여 표제 화합물(1.60g, 61%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.51(d, 1H, J=7.8Hz), 7.09(s, 1H), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz), 4.40(bs, 1H), 3.45(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2 : (2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피노산 메틸 에스터
-78℃, 질소 하에서 THF 중의 뷰틸-[3-(2,2-다이브로모로-바이닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일]-아민(1.02g, 2.54mmol) 용액을 헥세인(2.0㎖, 5.00mmol)의 2.5M BuLi로 서서히 처리한 다음 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 -78℃에서 클로로폼산 메틸(0.235㎖, 3.05mmol)로 처리하여 1시간 동안 0℃까지 승온시켰다. 그 혼합물을 포화 NaHCO3 및 NH4Cl 용액의 1:1 혼합물로 희석하고 수층을 에테르(×3)로 추출하였다. 수거된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 크로마토그래피(Hex/EtOAc=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(78㎎, 10%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.85(d, 1H, J=7.8Hz), 7.52(d, 1H, J=7.8Hz), 3.78(m, 2H), 3.64(s, 3H), 1.48(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.82(t, 3H, J=7.5Hz).
단계 3 : (2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로피노산
THF(0.50㎖) 중의 (2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 메틸 에스터(78㎎, 0.26mmol)의 현탁액에 1N LiOH(1.0㎖) 중의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 1N HCl로 pH1~2로 산성화하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공 농축하여, 표제 화합물(50㎎, 65%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.17(d, 1H, J=7.8Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 3.71(m, 5H), 1.47(m, 2H), 1.26(m, 2H), 0.81(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 4 : 3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산, 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
N-(4-아미노메틸-2-에틴일-6-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(80㎎, 0.29mmol)을 (2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산(70㎎, 0.24mmol)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(84㎎, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(m, 2H), 8.38(d, 1H, J=7.8Hz), 7.92(d, 1H, J=7.8Hz), 7.27(m, 2H), 4.53(s, 1H), 4.36(d, 2H, J=5.7Hz), 3.77(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.51(m, 2H), 1.28(m, 2H), 0.82(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 261 : 3-(2- 뷰틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-프로피온산 3,5- 다이플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00310
N-(4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(82㎎, 0.30mmol)을 실시예 260의 단계 1-3에 기술된 바와 같이 제조된 (2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산(68㎎, 0.25mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(74㎎, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.55(t, 1H, J=5.7Hz), 9.50(bs, 1H), 8.25(d, 1H, J=8.1Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.13(d, 2H, J=8.4Hz), 4.40(d, 2H, J=6.0Hz), 3.03(m, 5H), 1.70(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 262 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드
Figure 112009012470759-pct00311
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(86㎎, 0.30mmol)을 (2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산(68 ㎎, 0.25mmol)과 반응시켜 Hex/EtOAc로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(76㎎, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.24(d, 1H), 8.25(d, 1H, J=8.1Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 2H, J=8.7Hz), 5.02(t, 1H), 3.06(m, 5H), 1.70(m, 2H), 1.38(m, 5H), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M-H]-: 502
실시예 263 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 2-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00312
N-(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염 및 N-(4-아미노메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염의 혼합물(80㎎)을 (2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산(76㎎, 0.28mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(80㎎, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.99(bs, 1H), 9.44(bs, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.8Hz), 7.82(d, 1H, J=8.1Hz), 7.27(m, 3H), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.03(m, 5H), 1.69(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 264 : N-(4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00313
N-[4-(1-아미노-메틸)-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(111㎎, 0.47mmol)을 NMM(0.11㎖), DMTMM(138㎎, 0.499mmol) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(132㎎, 0.472mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(144㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J=8.7Hz), 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.49(d, 1H, J=8.1Hz), 7.53(d, 1H, J=7.8Hz), 7.33(m, 2H), 7.18(m, 6H), 6.71(s, 1H), 6.22(d, 1H, J=15.3Hz), 5.99(m, 1H), 4.54(d, 2H, J=5.7Hz), 3.28(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.08(m, 3H).
실시예 265 : 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00314
N-[4-(1-아미노-메틸)-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(117㎎, 0.496mmol) 을 NMM(350㎕), DMTMM(165㎎) 및 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(116㎎, 0.498mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/2)로 정제하여, 표제 화합물(92㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93(d, 1H, J=15.6Hz), 7.90(d, 1H, J=9.3Hz), 7.46(d, 1H, J=8.1Hz), 7.31(s, 1H), 7.23(m, 4H), 6.48(m, 1H), 6.44(d, 1H, J=15.3Hz), 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 2.97(s, 3H), 2.83(d, J=6.9Hz), 2.15(m, 1H), 0.90(d, 6H).
실시예 266 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00315
N-(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염 및 N-(4-아미노메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염의 혼합물(80㎎)을 (2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산(76㎎, 0.28mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(45㎎, 33%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.72(bs, 1H), 9.45(bs, 1H), 8.24(d, 1H, J=7.8Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.27(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 4.34(d, 2H, J=6.0Hz), 2.97(m, 5H), 1.70(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz).
ESI[M-H]- : 452
실시예 267 : N-(4-에텐설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00316
N-[4-(1-아미노-메틸)-페닐]-에텐설폰아마이드, HCl 염(97.8㎎, 0.392mmol)을 NMM(0.2㎖), DMTMM(121㎎) 및 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(97.9㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(62㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=15.3Hz), 7.51(d, 1H, J=7.8Hz), 7.11(d, 2H, J=8.4Hz), 7.01(d, 2H, J=6.6Hz), 6.77(d, 1H, J=7.8Hz), 6.46(m, 1H), 6.40(d, 1H, J=19.2Hz), 6.15(d, 1H, J=16.5Hz), 5.85(d, 1H, J=9.6Hz), 5.00(d, 1H), 4.43(d, 2H, J=6.0Hz), 4.30(m, 1H), 1.20(d, 6H).
ESI[M-H]- : 467
실시예 268 : N-(4-에텐설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00317
N-[4-(1-아미노-메틸)-페닐]-에텐설폰아마이드, HCl 염(95.5㎎, 0.384mmol)을 NMM(0.2㎖), DMTMM(116㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(99.9㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(17㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=15.3Hz), 7.48(d, 1H, J=8.1Hz), 7.22(m, 6H), 6.47(d, 1H, J=9.9Hz), 6.30(d, 1H, J=15.3Hz), 6.20(d, 1H, J=16.5Hz), 5.89(d, 1H, J=9.6Hz), 4.47(d, 2H, J=5.7Hz), 3.32(m, 2H), 3.04(m, 2H).
실시예 269 : N-(4-에텐설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00318
N-[4-(1-아미노-메틸)-페닐]-에텐설폰아마이드, HCl 염(96.6㎎, 0.388mmol)을 NMM(0.2㎖), DMTMM(124.8㎎) 및 3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(107.2㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(19㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95(d, 1H, J=15.6Hz), 7.88(d, 1H, J=7.5Hz), 7.50(d, 1H, J=8.1Hz), 7.26(m, 2H), 7.12(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.40(d, 1H, J=15.6Hz), 6.27(d, 1H, J=16.5Hz), 6.20(m, 1H), 5.96(d, 1H, J=9.6Hz), 4.53(d, 2H, J=5.7Hz), 2.86(d, 1H, J=7.2Hz), 2.15(m, 1H), 0.92(d, 6H, J=6.6Hz).
실시예 270 : 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-트라이플루오로메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00319
N-[4-(1-아미노-메틸)-페닐]-트라이플루오로메테인설폰아마이드, HCl 염(78.4㎎)을 NMM(0.2㎖), DMTMM(119.8㎎) 및 3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(70.8㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(20㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.08(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.28(m, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.1Hz), 6.87(m, 1H), 6.65(d, 1H, J=8.4Hz), 6.32(d, 1H, J=16.5Hz), 4.72(m, 1H), 4.44(d, 2H, J=8.4Hz), 4.35(m, 1H), 1.25(d, 6H).
ESI[M-H]- : 509
실시예 271 : (Z)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 1-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00320
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.58(d, 1H, J=8.1Hz), 7.52(d, 1H, J=8.1Hz), 7.41(d, 1H, J=8.1Hz), 7.25(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.73(s, 1H), 5.76(s, 1H), 5.63(t, 1H, J=7.5Hz), 4.34(d, 2H, J=6.0Hz), 3.33(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.29(m, H), 1.74(m, 2H), 1.10(t, 1H, J=7.5Hz), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 272 : (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 1-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00321
단계 1 : 3-프로피오닐-2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘
2구 플라스크에서 2-펜탄온(1㎖, 9.4mmol)을 건성 톨루엔 15㎖에 용해시킨 후, 아르곤 하에서 0℃까지 냉각시켰다. LiHMDS(9.4㎖, THF 중 1.0M, 2.1mmol)을 교반하면서 주사기로 첨가하고, 형성된 음이온을 1분 동안 그대로 둔 후, 뷰티릴 클로라이드(0.49㎖, 4.7mmol)을 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 그 후에 플라스크를 얼음조로부터 꺼내어 1분 동안 방치한 후 1M HCl 용액을 교반하면서 첨가하였다. 그 용액 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 그 후에 유기 혼합물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔(20㎖) 중의 수득된 조제 잔류물 용액에 4-아미노-1,1,1-트라이플루오로-3-뷰텐-2-온(0.72g, 4.7mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.42㎖, 5.64mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 24시간 동안 환류 교반하였다. 그 반응 혼합물을 20% Na2CO3 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.62g, 51%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(d, 1H, J=8.1Hz), 7.57(d, 1H, J=7.8Hz), 2.90(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.00(m, 4H).
단계 2 : 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산
DMF 중의 3-프로피오닐-2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘(0.62g, 2.39mmol) 및 사이아노메틸 포스폰산 다이에틸 에스터(1.1eq, 2.7g) 용액을 50㎖ 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이어서 NaH(144㎎, 3.59mmol)를 조금씩 첨가하였다. 그리고 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 10㎖ 얼음물로 종료시켰다. 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 다음 1N HCl 용액으로 세척하였다. 그리고 수거된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 액체를 밤새 환류하면서 20% KOH로 가수분해하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 세척한 후, 수상을 c-HCl로 산성화하여 50㎖ EtAOc로 3회 세척하였다. 수거된 유기층을 감압 하에서 농축하여 조제 잔류물(0.349g, 49%)을 수득하였다. 그 조제 잔류물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3 : (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 1-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
N-(3-클로로-4-아미노메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(69㎎, 0.23mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산(59㎎, 0.23mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(69㎎, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.58(d, 1H, J=8.4Hz), 7.45(m, 2H), 7.10(m, 1H), 6.73(bs, 1H), 5.82(ts, 1H), 5.75(bs, 1H), 4.33(d, 2H, J=6.3Hz), 3.20(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.71(m, 2H), 1.74(m, 4H), 0.94(m, 3H).
ESI[M-H]- : 516
실시예 273 : 3-(2- 뷰틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 프로피노산 3-플루오 로-4- 메테인설폰일아미노 -5- 메틸 - 벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00322
N-(4-아미노메틸-2-클로로-6-메틸-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(60㎎, 0.30mol)을 (2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산(50㎎, 0.18mmol)과 반응시키고 Hex/EtOAc로 결정하여 정제함으로써, 표제 화합물(48㎎, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.46(t, 1H), 9.18(bs, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.8Hz), 7.82(d, 1H, J=7.8Hz), 7.17(m, 2H), 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.00(m, 5H), 2.22(d, 3H), 1.69(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 274 : 3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 [1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드
Figure 112009012470759-pct00323
(R)-N-[4-(1-아미노에틸)-2-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(91㎎, 0.34mol)을 (2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산(92㎎, 0.34mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(68㎎, 43%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H, J=7.8Hz), 7.50(d, 1H, J=7.8Hz), 6.97(m, 2H), 6.77(t, 3H, J=8.4Hz), 6.04(d, 1H, J=7.5Hz), 5.12(m, 1H), 3.03(m, 5H), 1.77(m, 2H), 1.55(m, 3H), 1.40(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 275 : (Z)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드
Figure 112009012470759-pct00324
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.46(m, 3H), 7.14(s, 1H), 6.97(m, 1H), 6.42(s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.62(t, 1H, J=7.5Hz), 4.32(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H), 3.26(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.75(m, 4H), 1.10(m, 3H), 0.94(m, 3H).
실시예 276 : (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 1-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드
Figure 112009012470759-pct00325
N-(4-아미노메틸-5-에틴일-2-플루오로-페닐)-메테인설폰아마이드, HCl 염(113㎎, 0.41mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에 노산(122㎎, 0.41mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 1-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드(139㎎, 65.3%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44(s, 2H), 7.15(s, 1H), 6.98(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.83(m, 2H), 4.32(d, 2H, J=6.0Hz), 3.49(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.71(m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.26(m, 2H), 0.95(m, 6H).
ESI[M-H]- : 524
실시예 277 : (Z)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드
Figure 112009012470759-pct00326
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.62(t, 1H, J=7.2Hz), 4.97(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.37(d, 3H, J=7.2Hz), 1.10(t, 3H, J=7.8Hz), 0.95(t, 3H, J=7.5Hz).
ESI[M-H]- : 532
실시예 278 : (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드
Figure 112009012470759-pct00327
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(150㎎, 0.52mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산(158㎎, 0.52mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1:1)로 정제하여, (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 1-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드(162㎎, 58%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44(s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.87(d, 2H, J=8.4Hz), 6.76(d, 1H, J=8.4Hz), 6.06(s, 1H), 5.80(t, 1H, J=7.2Hz), 5.59(s, 1H), 4.97(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.71(m, 2H), 1.75(m, 4H), 1.37(m, 3H), 0.94(m, 6H).
ESI[M-H]- : 532
실시예 279 : 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-트라이플루오로메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00328
N-[4-(1-아미노-메틸)-페닐]-트라이플루오로메테인설폰아마이드, HCl 염(75㎎)을 NMM(0.2㎖), DMTMM(119㎎) 및 3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(78㎎)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=2/3)로 정제하여, 표제 화합물(8.5㎎)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.19(m, 3H), 6.66(d, 1H, J=6.6Hz), 6.18(d, 1H, J=17.4Hz), 5.80(m, 1H), 4.42(d, 2H, J=5.4Hz), 3.29(m, 2H), 3.05(m, 2H).
실시예 280 : (E)-3-(2-프로필-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 뷰트 -2- 에노 산 [1-(3,5- 다이플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 - 페닐 )-에틸]- 아마이드
Figure 112009012470759-pct00329
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(70㎎, 0.25mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-뷰트-2-에노산(67㎎, 0.25mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=3:2)로 정제하여, 표제 화합물(32㎎, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.45(bs, 2H), 6.82(m, 2H), 6.06(s, 1H), 5.80(t, 1H, J=7.2Hz), 5.57(s, 1H), 4.97(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.37(d, 3H, J=6.9Hz), 0.93(t, 3H, J=7.8Hz).
실시예 281 : N-(3- 에텐일 -5- 플루오로 -4- 메테인설폰일아미노 -벤질)-3-(2- 모폴린 -1-일-6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴아마이드
Figure 112009012470759-pct00330
N-[4-(1-아미노-메틸)-2-에텐일-6-플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염(70㎎, 0.25mmol)을 NMM(0.055㎖), DMTMM(83㎎, 0.30mmol) 및 3-(2-모폴린-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(76㎎, 0.25mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(95㎎, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 8.84(bs, 1H), 8.37(t, 1H, J=5.7Hz), 7.76(d, 1H, J=7.5Hz), 7.55(d, 1H, J=15.6Hz), 7.33(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=7.5Hz), 7.10(dd, 1H, J=17.1 및 10.8Hz), 7.01(d, 1H, J=9.3Hz), 6.61(d, 1H, J=15.6Hz), 5.73(d, 1H, J=17.1Hz), 5.32(d, 1H, J=10.8Hz), 4.42(d, 2H, J=5.7Hz), 3.75(m, 4H), 3.24(m, 4H), 2.90(s, 3H).
실험예 : 생물학적 효능 시험(Biological potency test)
1. 45 Ca 유입 시험(influx test)
1) 신생 랫트에서 척수 후근신경절(dorsal root ganglia, DRG)의 분리 및 이의 일차 배양
신생(2-3일 이하) SD 랫트를 5분 동안 얼음에 넣어 마비시키고 70% 에탄올로 소독하였다. 척수 전체의 DRG를 절개하여(우드(Wood) 등, 1988, J. Neurosci. 8, 3208-3220쪽), 1.2g/ℓ 탄산수소 나트륨과 50㎎/ℓ 겐타마이신을 첨가한 DME/F12 배지에 수집하였다. DRG를 200U/㎖ 콜라게나제(collagenase)와 2.5㎎/㎖ 트립신 각각에서 30분 동안 37℃에서 연속하여 배양하였다. 그 신경절을 10% 말 혈청(horse serum)이 보충된 DME/F12 배지로 2회 세척하고, 파이어 폴리쉬드 파스퇴르 피펫(firepolished Pasteur pipette)으로 세포를 분리하고, 니텍스 80 멤브레인(Nitex 80 membrane)으로 여과하여 단일세포 현탁액 (single cell suspension)을 얻은 후, 그 현탁액을 한 번 더 세척하였다. 이것을 원심분리한 다음 일정 수준의 세포 농도로 세포 배양 배지에 다시 현탁시켰다. 세포 배양 배지로서 10% 말 혈청이 보충된 DME/F12 배지를 융합성 단층(confluent monolayer) (1:1)에서 2일 배양된 C6 신경교종 세포(glioma cell)로 조절된 동일 배지로 희석하고, NGF(Nerve Growth Factor, 신경 성장 인자)를 첨가하여 최종 농도 200ng/㎖로 조절하였다. 분할하는 비신경성 세포(nonneuronal cell)를 사멸시키기 위하여 사이토신 아라비노 사이드(cytosine arabinoside)(Ara-C, 100μM)를 첨가한 배지에서 세포를 2일간 성장시킨 후에 Ara-C 없는 배지로 변경하였다. 재부유시킨 세포를 10㎍/㎖ 폴리-D-오르니틴으로 미리 도포된 테라사키 플레이트(Terasaki plate)에 1500-2000 뉴런/웰(neurons/well)의 밀도로 플레이팅하였다.
2) 45 Ca 유입 실험
2일째의 일차 배양의 DRG 신경 세포를 HEPES(10mM, pH7.4)-완충 Ca2+,Mg2+-free HBSS(H-HBSS)로 4회 세척함으로써 평형화했다. 개별 웰에서 각 웰의 용액을 제거하였다. H-HBSS에 캡사이신 (최종 농도 0.5μM) 및 45Ca(최종 농도 10μCi/㎖)을 더한 시험 화합물을 함유하는 배지를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다. 테라사키 플레이트를 H-HBSS로 5회 세척하고, 실온에서 건조하였다. 각 웰에 0.3% SDS(10㎕)를 첨가하여 45Ca를 용리하였다. 섬광 칵테일(scintillation cocktail)을 각각의 웰에 첨가한 후 뉴런에 유입하는 45Ca의 양을 방사능 계수로 측정하였다. 바닐로이드 수용체에 대한 시험 화합물의 길항 작용을 농도 0.5μM에서 캡사이신의 최대 반응 억제 비율로서 산출하였다.
<칼슘 유입 시험의 결과>

실시예
길항제
실시예
길항제
칼슘 유입 시험
(IC50, μM)
칼슘 유입 시험
(IC50, μM)
1 1.3 147 0.22
2 1.3 148 0.051
3 0.52 149 0.25
4 0.22 150 0.21
5 1.5 151 0.15
6 0.30 152 0.043
7 1.0 153 1.1
8 0.42 154 2.1
9 0.40 155 0.78
10 0.28 156 2.2
11 0.29 157 0.45
12 0.26 158 0.48
13 3.5 159 0.27
14 >10 160 2.4
15 5.9 161 0.55
16 >10 162 0.12
17 0.57 163 0.15
18 0.13 164 0.083
19 >10 165 0.16
20 >10 166 0.069
21 1.1 167 0.12
22 3.3 168 1.8
23 >10 169 0.17
24 0.34 170 0.34
25 >10 171 0.18
26 1.1 172 0.069
27 2.9 173 0.20
28 1.6 174 0.070
29 >10 175 0.024
30 3.8 176 0.057
31 >10 177 0.20
32 >10 178 0.92
33 1.0 179 0.78
34 >10 180 0.46
35 >10 181 0.27
36 0.18 182 0.40
37 0.059 183 0.22
38 0.22 184 0.23
39 1.6 185 0.28
40 0.98 186 0.51
41 1.6 187 0.075
42 0.096 188 0.087
43 9.2 189 0.40
44 >10 190 2.3
45 0.51 191 0.22
47 0.96 192 0.090
49 5.4 193 0.042
50 >10 194 0.076
51 0.14 195 0.067
52 3.0 196 0.076
53 >10 197 0.065
55 1.4 198 0.054
56 >10 199 0.092
57 >10 200 0.58
58 >10 201 0.42
59 0.21 202 0.035
60 2.1 203 0.12
61 4.9 204 0.17
62 0.26 205 0.086
63 0.56 206 0.040
64 6.5 207 0.14
65 0.089 208 0.049
66 0.25 209 0.087
67 1.0 210 0.022
68 1.3 211 0.062
69 3.2 212 0.11
70 0.13 213 0.028
71 >10 214 0.098
72 0.16 215 0.054
73 0.15 216 2.0
74 0.51 217 0.13
75 0.37 218 0.046
76 0.20 219 0.073
77 0.34 220 0.071
78 0.12 221 0.023
79 0.43 222 0.049
80 3.1 223 0.055
81 11.9 224 0.016
82 0.60 225 0.052
83 2.1 226 0.085
84 0.24 227 0.019
85 0.18 228 0.012
86 1.2 229 0.015
87 2.2 230 0.062
88 0.40 231 0.076
89 0.28 232 0.19
90 0.41 233 0.080
91 0.58 234 0.041
92 0.52 235 0.19
93 0.36 236 0.049
94 0.59 237 0.096
95 0.55 238 0.045
96 1.7 239 0.12
97 0.29 240 0.20
98 0.19 241 0.034
99 1.8 242 0.025
100 0.069 243 0.041
101 0.84 244 0.067
102 1.6 245 0.024
103 5.9 246 0.010
104 1.6 247 0.013
105 0.63 248 0.12
106 0.083 249 0.025
107 0.51 250 0.032
108 0.74 251 0.70
109 0.15 252 0.33
110 0.58 253 0.50
111 0.82 254 0.15
112 1.4 255 0.13
113 0.27 256 0.068
114 0.43 257 0.056
115 0.47 258 0.021
116 4.5 259 0.19
117 0.077 260 0.81
118 0.20 261 0.35
119 0.27 262 0.15
120 0.31 263 4.7
121 0.12 264 0.34
122 0.076 265 0.77
123 0.093 266 1.4
124 0.088 267 0.45
125 >1 268 2.9
126 4.9 269 1.4
127 0.32 270 >10
128 0.60 271 1.3
129 0.047 272 0.74
130 0.054 273 0.84
131 1.0 274 1.2
132 >3 275 0.31
133 0.28 276 0.24
134 2.6 277 0.32
135 2.3 278 0.16
136 0.90 279 3.9
139 0.34 280 3.0
140 9.7 281 0.22
141 0.18
142 0.035
143 0.20
144 0.033
145 1.9
2. 진통 효능 시험 : 페닐-p-퀴논으로 유도되는 생쥐 통감 시험(Mouse writhing test)
수컷 ICR 생쥐(평균 몸무게 25g)을 실험을 위해 빛이 제어된 환경(12시간 밝음/12시간 어둠)에서 사육하였다. 이 동물들에게 화학성 자극제 페닐-p-퀴논(5% 에탄올을 함유하는 생리식염수에 용해, 1회 용량은 4.5㎎/㎏) 0.3㎖를 복강내 주사하고, 6분 후에 복부 수축 횟수를 이어서 6분 동안 계수하였다. 페닐-p-퀴논을 주사하기 30분 전에 에탄올/트윈(Tween) 80/생리식염수(10/10/80) 부형제 중의 시험 화합물 용액 0.2㎖를 동물들(10마리/군)에게 복강 내 투여하였다. 경구 투여를 하는 경우 에탄올/트윈 80/생리식염수(5/5/90) 부형제 중의 시험 화합물 용액 0.2㎖를 0.02% 페닐-p-퀴논 0.2㎖를 주사하기 54분 전에 투여하였다. 생리식염수 대조군의 반응 횟수에 비하여 시험 약물 화합물에 대한 통감 반응 횟수가 감소한 것을 진통 효과(analgesic effect)의 평가지표로 삼았다. 진통 효과는 % 억제율 식(inhibition equation)(% 억제율=(C-T)/C×100)으로 산출되며, 여기서 C 및 T는 각각 대조군 및 화합물 치료군의 통감 횟수를 나타낸다. 양호한 시험관내 작용을 갖는 본 발명의 대부분의 실시예를 다양한 용량(0.1 내지 3㎎/㎏의 범위)으로 시험하였고, 생체내에서 시험한 모든 화합물은 각각의 용량에서 12 내지 70% 억제율의 진통 효과를 보였다.
3. 대사 안정성 및 PK 연구
1) 대사 안정성 시험
희석된 샘플(최종적으로 0.1M 인산 칼륨 완충액 중 5㎍/㎖, pH7.4)을 보조인자(글루코오스-6-포스페이트 3.3mM, NADPH 1.3mM, MgCl2 0.16mM, 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 0.4U/㎖ 최종)로 사전 배양하고, 효소 반응을 인간 장(1㎎/㎖ 단백질) 또는 랫트의 간 마이크로솜(0.5㎎/㎖ 단백질) 첨가로 개시하였다. 반응은 1분(초기점) 또는 30분(반응된 샘플) 배양 후에 차가운 아세토나이트릴의 2배 용량으로 종료시켰다. 인간의 장 마이크로솜의 경우 반응 시간은 2시간이었다. 반응 혼합물을 진탕조(shaking bath)에서 20분에 걸쳐 추출하고 원심분리로 상층액을 분리하여 얻었다. 상층액에서 모화합물의 피크 영역을 HPLC-UV법을 사용하여 분석하고, 대사의 정도는 초기점부터 감소되는 화합물 피크 영역(%)으로 나타냈다.
본 발명에 따른 CF3-피리딘일 부분 구조를 갖는 화합물의 대사 안정성은, 당해 기술분야 예컨대, 국제 특허 공보 WO 06/101318에 적어도 일부 개시되어 있는, 일반적으로 상응하는 tert-뷰틸 페닐 함유 화합물보다 양호하였다. 얻어진 대사 안정성 데이터의 상세는 표 2에 나타내었다.
2) PK 연구
랫트에서의 화합물의 약물 동태를 이하의 실험에 따라 분석하였다. 투여 전 하룻밤 그리고 투여 후 약 4시간까지 랫트는 먹이를 먹지 않았다. 동일한 용량의 화합물을 랫트들에게 1회 경구투여하였다. 투여 용량은 10㎖/㎏이었다. 혈액 샘플을 이후의 7시간 동안 다양한 횟수로 후안구동(retro orbital sinus)에서 채취하였다. 각각의 채취 후에 즉시 원심분리로 혈장을 혈구에서 분리하여 분석하기 전까지 -20℃에서 보존하였다. 혈장 샘플을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)법을 사용하여 분석하였다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 CF3-피리딘일 부분 구조를 갖는 화합물의 PK 프로파일은 당해 기술분야 예컨대, 국제 특허 공보 WO 06/101318에 적어도 일부 개시되어 있는, 일반적으로 상응하는 tert-뷰틸 페닐 함유 화합물보다 양호하였다. 흡수 및 겉보기 반감기(apparent half-life)의 상당한 증가가 CF3 피리딘일으로 tert-뷰틸 페닐을 치환함으로써 관찰되었다.
Figure 112009012470759-pct00331
Figure 112009012470759-pct00332
Figure 112009012470759-pct00333
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은, 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금을 포함하는 방광 과민증, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈과 같은 심장 질환, 다모, 탈모와 같은 발모 관련 장해, 탈모증, 비염 및 췌장염 예방 및 치료에 유용하다.
더 구체적으로는 본 발명에 의한 화합물은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 비염증성 근골격계 통증(섬유조직염, 근막동통 증후군 및 요통 포함), 편두통, 및 다른 유형의 두통으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나 또는 질환과 관련이 있는 통증의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (50)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112014007251116-pct00334
    상기 식에서,
    -X는 CR11=CR12, 또는 C≡C이고, R11 및 R12가 존재하는 경우, 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이며;
    -Z는 N이고;
    -Y는 CR6이며;
    R1은 수소, 할로젠, 또는 C1-C5 알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일 또는 C2-C5 알킨일이며;
    R6은 수소, 할로젠, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 하이드록시 (C1-C5)알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, 피페리딜, 피페라진일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, C3-C8 사이클로알킬아미노, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 옥사사이클로알킬옥시, N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 페닐, 페닐아미노, 페닐티오, 피리딘일, 티엔일, 펜옥시, 피리딘일옥시, 피롤리딘일, 또는 모폴린일이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠, 하이드록시 또는 C1-C5 알킬이며,
    여기서,
    - 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 또한 알콕시, 알킬설폰일 또는 알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠 또는 비치환된 C1-C3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 중에서 선택되고,
    - 페닐, 피리딘일 또는 티엔일 각각은, 또한 페닐아미노 또는 페닐옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 페닐, 피리딘일 또는 티엔일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 그리고
    - 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일 및 피롤리딘일 각각은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며,
    R7은 할로 (C1-C5) 알킬이고; 그리고
    R10은 C1-C5 알킬 또는 할로 (C1-C5) 알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    X는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(C2H5)=CH-, -CH=C(C2H5)-, -CF=CH-, CH=CF- 또는 C≡C이고;
    R1은 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R6은 플루오로, 브로모, 클로로, 하이드록시메틸, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 옥사사이클로알콕시, 피페리딜, 피롤리딘일, 할로페닐, 페닐, 펜옥시, 페닐아미노, 할로펜옥시, 모폴린일이며; 페닐 (C1-C3) 알킬, 페닐 (C2-C3) 알켄일, 페닐 (C1-C3) 알콕시, C1-C5 알킬티오, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 페닐아미노, N-페닐-N-(C1-C3) 알킬아미노, 또는 피페리딜이며,
    R7은 할로 (C1-C5) 알킬이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이며; 그리고
    R10은 C1-C5 알킬 또는 할로 (C1-C5) 알킬인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X는 CR11=CR12이고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 C1-C3 알킬이며;
    R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R6은 수소, 할로젠, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 하이드록시 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C3 알킬) 아미노, 피롤리딘일, 페닐, 또는 모폴린일이고, 상기 페닐은 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이고;
    R7은 할로 (C1-C4) 알킬이고; 그리고
    R10은 C1-C3 알킬인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R7이 트라이플루오로메틸인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R7이 CF2Cl 또는 CF2CF3인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112014007251116-pct00335
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로젠 또는 C1-C5 알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, C1-C5 알킬, 할로 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일 또는 C2-C5 알킨일이며;
    R6은 할로젠, 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 하이드록시 (C1-C5) 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, 피페리딜, 피페라진일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 옥사사이클로알킬-옥시, N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 페닐, 페닐아미노, 페닐티오, 티엔일, 펜옥시, 피리딘일옥시, 피롤리딘일 또는 모폴린일이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 C1-C5 알킬이며,
    여기서
    - 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 또한 알콕시, 알킬설폰일 또는 알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠 또는 비치환된 C1-C3 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 중에서 선택되며,
    - 페닐, 피리디닐 또는 티엔일 각각은, 또한 페닐아미노 또는 페닐옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 페닐, 피리디닐 또는 티엔일 각각은, 독립적으로 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 그리고
    - 피페라진일, 피페리딜, 모폴린일 및 피롤리딘일 각각은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며;
    R7은 할로 (C1-C5) 알킬이고;
    R10은 C1-C5 알킬 또는 할로 (C1-C5) 알킬이며; 그리고
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 할로젠이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R6은 플루오로, 브로모, 클로로, 하이드록시메틸, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 할로 (C1-C5) 알킬, 할로 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, 다이(C1-C3 알킬) 아미노, C1-C3 알킬피페라진일, 피페리딜, 피롤리딘일, 할로페닐, 페닐 또는 모폴린일이고;
    R7은 할로 (C1-C4) 알킬이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R10은 C1-C5 알킬 또는 할로 (C1-C5) 알킬이며; 그리고
    R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    R1, R2 및 R5는 수소이고;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R4는 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸, 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R6은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 다이에틸아미노, 피페리딜, 피롤리딘일, 트라이플루오로페닐, 페닐 또는 모폴린일이며;
    R7은 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 수소이며;
    R11 및 R12는 수소이고;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며; 그리고
    R10은 메틸인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R1, R2 및 R5는 수소이고;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R4는 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R6은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜톡시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 트라이플루오로메틸, 다이에틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 뷰틸아미노, 펜틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 N,N-다이에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노, N-메틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-뷰틸아미노, 펜옥시, 할로펜옥시, 피페리딜, 피롤리딘일, 트라이플루오로페닐, 페닐, 또는 모폴린일이며;
    R7은 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 수소이며;
    R11 및 R12는 수소이고;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며; 그리고
    R10은 메틸인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  11. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R6는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, n-뷰틸, 메톡시, n-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 메톡시에톡시, 메톡시에틸아미노, 다이에틸아미노, n-뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 펜옥시, N-피롤리딘일, N-피페리딜 또는 N-모폴린일이고;
    R7은 트라이플루오로메틸이며;
    R8은 수소이고;
    R11 및 R12은 수소이며;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고; 그리고
    R10은 메틸인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  12. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소, 에텐일, 또는 에틴일이며;
    R4는 수소 또는 플루오로이고;
    R5는 수소이며;
    R6은 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜톡시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 트라이플루오로메틸, N,N-다이메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N,N-다이에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노, N-메틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-뷰틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 뷰틸아미노, 펜틸아미노, 펜옥시, 할로펜옥시, N-피페리딜, N-피롤리딘일, 트라이플루오로페닐, 페닐 또는 N-모폴린일이고;
    R7은 트라이플루오로메틸이며;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R10은 메틸이고; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  13. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 수소, 에텐일 또는 에틴일이고;
    R4는 수소 또는 플루오로이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 브로모, 클로로, n-뷰틸, 메톡시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 메톡시에톡시, 다이에틸아미노, N-피롤리딘일, N-피페리딜, N-모폴린일, 사이클로펜틸아미노, n-뷰틸아미노, 펜옥시, n-뷰틸옥시, 또는 메톡시에틸아미노이며;
    R7은 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 수소이며;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R10은 메틸이며; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  14. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 사이아노, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 트라이플루오로메틸, 에톡시메틸, 메톡시프로필, 페닐에틸, 페닐에텐일, 에틴일, 다이에틸아미노프로핀일, 페닐, 할로페닐, 티엔일, 피리딘일, 할로피리딘일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, 펜톡시, 트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 메톡시에톡시, 펜옥시, 할로펜옥시, 벤질옥시, 피리딘일옥시, 에틸티오, 프로필티오, 뷰틸티오, 펜틸티오, 에틸아미노, 프로필아미노, 뷰틸아미노, 펜틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, 사이클로뷰틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N,N-다이메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노, N,N-다이프로필아미노, N-메틸-N-뷰틸아미노, N-에틸-N-뷰틸아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-피롤리딘일, 메톡시 N-피롤리딘일, 하이드록시메틸 N-피롤리딘일, N-피페리딜, 에톡시카보닐 N-피페리딜, 피페라진일 또는 N-모폴린일이며;
    R7은 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 수소이며;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R10은 메틸이며; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  15. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이아노, 메틸, 에틸, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 사이아노, 메틸 또는 에틸이고;
    R6은 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, 또는 N-메틸-N-페닐아미노이며;
    R7은 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 수소 또는 클로로이며;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R10은 메틸이며; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  16. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 수소이고;
    R4는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이며;
    R3은 수소, 플루오로, 메틸, 사이아노, 에텐일, 에틴일 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R5는 수소이며;
    R6은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 에톡시메틸, 2-페닐에틸, 페닐에텐일, 페닐, 플루오로페닐, 티엔일, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 펜옥시, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 페닐티오, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N-에틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-피롤리딘일, 메톡시 N-피롤리딘일, N-피페리딜 또는 에톡시카보닐 N-피페리딜이고;
    R7은 트라이플루오로메틸이며;
    R8은 수소 또는 클로로이고;
    R9는 수소 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R10은 메틸이고; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  17. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 수소, 플루오로, 메틸, 사이아노, 에텐일 또는 에틴일이고;
    R4는 수소, 플루오로 또는 메틸이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노, 또는 N-메틸-N-페닐아미노이며;
    R7은 트라이플루오로메틸이고;
    R8 및 R9는 수소이며;
    R10은 메틸이고; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  18. 제 9 항에 있어서,
    R7은 CF3 대신에 CF2Cl 또는 CF2CF3인 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  19. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 사이아노, 에텐일 또는 에틴일이고;
    R4는 수소이며;
    R5는 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R6은 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 에톡시메틸, 2-페닐에틸, 페닐에텐일, 페닐, 플루오로페닐, 티엔일, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로프로필메톡시, 펜옥시, 에틸티오, 프로필티오, 아이소프로필티오, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-피롤리딘일, N-피페리딜 또는 에톡시카보닐 N-피페리딜이며;
    R7은 할로 (C1-C3) 알킬이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R10은 메틸이고; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  20. 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소이며;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 사이아노, 에텐일 또는 에틴일이고;
    R4는 수소이며;
    R5는 플루오로이고;
    R6은 n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, n-펜틸, 2-페닐에틸, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 벤질아미노, 또는 N-메틸-N-페닐아미노이며;
    R7은 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 수소 또는 클로로이며;
    R9는 수소이고;
    R10은 메틸이며; 그리고
    R11 및 R12는 수소인, 화학식 Ⅲ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  21. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112014007251116-pct00336
    상기 식에서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R12는 수소 또는 프로필이며;
    R6은 C2-C5 알킬, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, C1-C5 알콕시, 2,2,2-트라이플루오로(C1-C3) 알콕시, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 펜옥시, 페닐아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬, N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 메톡시-N-피롤리딘일 또는 C1-C6 알킬티오이고;
    R7은 CF3, CF2Cl 또는 CF2CF3이며; 그리고
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3 또는 할로젠이다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노, 메톡시 또는 메톡시에틸아미노이며;
    R7은 CF3이고;
    R8 및 R9는 모두 수소이며;
    R12는 수소인, 화학식 Ⅳ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  23. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112014007251116-pct00337
    상기 식에서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 수소, 플루오로 또는 클로로이며;
    R6은 C2-C5 알킬, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, C1-C5 알콕시, 2,2,2-트라이플루오로 (C1-C3) 알콕시, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 펜옥시, 페닐아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬 또는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노이고;
    R7은 CF3, CF3Cl, 또는 CF2CF3이며;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, 또는 할로젠이고; 그리고
    R12는 수소 및 프로필이다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 메틸이고;
    R3은 수소 또는 플루오로이며;
    R6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노, 메톡시 또는 메톡시에틸아미노이고;
    R7은 CF3이며;
    R8 및 R9는 모두 수소이고; 그리고
    R12는 수소인, 화학식 Ⅴ의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  25. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅵ을 갖는 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112014007251116-pct00338
    상기 식에서,
    W는 수소 또는 플루오로이고;
    X는 -CR11=CR12- 또는 -C≡C-이며;
    R1은 수소 및 C1-C3 알킬에서 선택되고;
    R6은 수소, 할로젠, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, 피페리딜, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C7 알킬아미노, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C8 사이클로알콕시, C3-C6 옥사사이클로알킬-옥시, N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노, 페닐, 페닐아미노, 티엔일, 펜옥시, 피롤리딘일 또는 모폴린일이며;
    R11 및 R12가 존재하는 경우, 수소 및 프로필에서 독립적으로 선택되고;
    R7은 CF3, CF2Cl 또는 CF2CF3이며;
    R8 및 R9는 수소, 할로젠 또는 CF3에서 독립적으로 선택되고;
    여기서,
    - 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 또한 알콕시, 알킬설폰일 또는 알킬아미노에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 알킬, 알켄일 및 알킨일 각각은, 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환기는 할로젠, 하이드록실, 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 (C1-C5) 알킬아미노, 할로젠 또는 비치환된 C1-C3 알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 중에서 선택되며,
    - 페닐 또는 티엔일 각각은, 또한 페닐아미노 또는 페닐옥시에서와 같은 기의 일부로서 존재하는 페닐 또는 티엔일 각각은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 그리고
    - 각 피페리딜 또는 모폴린일은, 하나 이상의 할로젠으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬기, 하이드록시 (C1-C3) 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3) 알콕시카보닐 또는 하이드록실로 치환 또는 비치환될 수 있다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R8 및 R9는 모두 수소인, 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  27. 제 25 항에 있어서,
    X는 -CH=CH-인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  28. 제 25 항에 있어서,
    X는 -CH=CH-이고, W, R8 및 R9는 모두 수소인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
  29. 제 25 항에 있어서,
    R6은 C2-C5 알킬, 다이(C1-C5 알킬) 아미노, 2,2,2-트라이플루오로 (C1-C3) 알콕시, C1-C3 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 페닐, 페닐아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬아미노, 페닐 (C1-C3) 알킬 또는 N-페닐-N-(C1-C5) 알킬아미노 중에서 선택되며, 각각의 페닐은 하나 이상의 할로젠으로 치환될 수 있고; 그리고
    R7은 CF3인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  30. 제 25 항에 있어서,
    R6은 C2-C5 알킬, C1-C4 알킬아미노, 또는 메톡시에틸아미노 중에서 선택되고;
    R7은 CF3이며; 그리고
    R12는 수소인, 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  31. 제 25 항에 있어서,
    R6은 -NH-(C1-C4) 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C2-C5 알킬이며;
    R7은 CF3인, 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  32. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸인, 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  33. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸이면 R1이 결합된 원자는 (R)-컨피규레이션인 화합물인, 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  34. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물은
    3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-아이소프로필옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-펜옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-사이클로프로필메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-에톡시카보니-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-에톡시카보니-피페리드-1-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(3-메틸-뷰톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
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    (R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
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    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (S)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-1-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드, 및
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 화합물은
    3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-다이에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-사이클로펜틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-5-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-아이소프로필옥시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-[2-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(4-플루오로-펜옥시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-3-바이닐-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, 및
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-피페리드-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  36. 제 34 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰톡시-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(메틸-페닐-아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    3-(2-벤질아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-sec-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-[2-(2-메틸-뷰틸)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일]-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-뷰틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-1-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-sec-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드, 및
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  37. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물은
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-1-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에텐일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-사이아노-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드,
    3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드,
    N-(4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-펜에틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(4-에테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-아이소프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (Z)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질아마이드,
    (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 3-에틴일-5-플루오로-4-메테인술포닐아미노-벤질아마이드,
    (Z)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드,
    (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드, 및
    N-(3-에텐일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-모폴린-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 화합물은
    (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-아이소뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    (R)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[1-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아크릴아마이드,
    3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-1-(4-메테인설폰일아미노-3-메틸-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에틴일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(3-에텐일-5-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-아크릴아마이드,
    N-(3-클로로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(2,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    N-(3-플루오로-4-메테인설폰일아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-에틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드,
    3-(2-뷰틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드, 및
    (E)-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-헥스-2-에노산 [1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-아마이드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  39. 삭제
  40. 제 1 항 또는 제 7 항에 따른 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈, 다모, 탈모, 탈모증, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택되는 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 이상 발현과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  41. 삭제
  42. 제 40 항에 있어서,
    상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 섬유조직염, 근막동통 증후군, 요통, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나 또는 질환과 관련된 약제학적 조성물.
  43. 제 40 항에 있어서,
    경구 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 하기 화학식 Ⅲa로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲb로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112014007251116-pct00339
    <화학식 Ⅲa>
    Figure 112014007251116-pct00340
    <화학식 Ⅲb>
    Figure 112014007251116-pct00341
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 제 7 항에 기술된 바와 같다.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 반응은 DCC(N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드), EDCI{1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드}, 및 DMTMM{4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드}으로 이루어진 군에서 선택되는 커플링제의 존재 하에서 실시되는 제조 방법.
  49. 삭제
  50. 삭제
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