WO2019045214A1 - 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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WO2019045214A1
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atopic dermatitis
skin
preventing
symptoms
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최계영
남현진
박미영
정경미
이지해
최창순
박영호
노종화
박은실
박제홍
신광현
우병영
이기화
조원경
최준호
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for external use for skin for prevention and / or treatment of atopic dermatitis.
  • Atopic dermatitis is a chronic recurrent eczema, the cause of which is not clear yet, and is a result of complicated interaction of various factors such as genetic predisposition, immune system abnormality, skin barrier function and environmental factors .
  • Typical clinical features are severe itching, keratin and dry eczema lesions. Severe diseases can lead to major psychological problems and poor quality of life, which can lead to high socioeconomic losses. Corticosteroids, antihistamines, immunosuppressants and the like are used as therapeutic agents for atopic dermatitis, but they have side effects or only temporary and incomplete symptom relief. Patients with moderate atopic dermatitis are particularly resistant to treatment with topical corticosteroids. Thus, there is a need in the art for effective treatment for the treatment and / or prevention of atopic dermatitis.
  • a sensitization model induced by applying hapten or house dust mite to the skin a genetically modified model in which a specific gene is artificially overexpressed or removed, a specific animal species (NC / Nga, NOA mouse) for a situation with no choice but to use the animal model, such as a spontaneous model of generating by natural exposure to the sensitizing substances or bacteria in the air (Jin et al.,. animal models of atopic dermatitis J Invest Dermatol, 2009 (18), 129, 31-40).
  • NC / Nga, NOA mouse a specific animal species
  • transcripts of IL-23-injected, NC / Nga, and oxazolone-challenge models among various atopic dermatitis-like animal models were analyzed by human meta-analysis-derived AD transcriptome ) Showed the largest homology, but the values were 37%, 18% and 17%, respectively. Furthermore, the IL-23-injected NC / Nga model showed TH1, TH2 and TH17 activity, while the oxazolone-challenge model showed an immune response through TH1 activity. This means that such drugs even may receive different effects depending on the animal model (Ewald et al., Major differences between human atopic dermatitis and murine models, as determined by using global transcriptomic profiling.
  • TRPV1 transient receptor potential vanilloid subfamily, member 1
  • skin tissues such as keratinocytes, sebocytes, and sensory nerve fibers, which constitute more than 90% of the epidermis.
  • keratinocytes keratinocytes
  • sebocytes sebocytes
  • sensory nerve fibers which constitute more than 90% of the epidermis.
  • TRPV1 transient receptor potential vanilloid subfamily, member 1
  • TRPV1 Activation of TRPV1 by various external stimuli, vanilloid compounds, thermal stimuli, and pH may result in the formation of a substance P, SP, or calcitonin from the peripheral terminus of capsaicin-sensitive neurons Secretory neuropeptides such as calcitonin gene-related peptide (CGRP) and the like, which cause neurogenic inflammation (for example, migraine, asthma, inflammatory bowel disease Inflammatory bowel disease (IBD), various acute / chronic pain, and the like). Therefore, the TRPV1 antagonist is expected to be useful as a therapeutic agent for various skin diseases, inflammatory diseases, and the like, including pain, neuropathy, atopic dermatitis and the like, which are related to TRPV1.
  • CGRP calcitonin gene-related peptide
  • TRPV1 antagonists have been developed by a variety of multinational pharmaceutical companies for the treatment of neuropathic pain, but most of them have been discontinued at the clinical trial stage and have not yet been marketed as new drugs until recently. The discontinuation of clinical trials and development is often attributed to side effects, which are interpreted to be due to the serious adverse effects such as elevated body temperature in humans due to TRPV1 antagonism during oral administration of various chemotypes compounds.
  • the clinical half-life test of the AMG 517 compound increased body temperature by inhibiting TRPV1 and even showed severe hyperthermia with a long lasting body temperature of up to 40 ° C.
  • the inventors of the present invention have unexpectedly found that a certain TRPV1 antagonistic compound treats atopic dermatitis very effectively during the course of research on a therapeutic agent for atopic dermatitis and completed the present invention.
  • an object of the present invention is to provide a composition containing a TRPV1 antagonist which can effectively prevent and / or treat atopic dermatitis and a method for preventing and / or treating atopic dermatitis using the composition.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for the prevention and / or treatment of atopic dermatitis, which comprises a TRPV1 antagonist and has no side effects such as elevated body temperature and epidermal atrophy when applied as transdermal patch.
  • the present invention provides a dermatological composition
  • a dermatological composition comprising a compound represented by the following formula (1) as a TRPV1 antagonist together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dermatological composition of the present invention can effectively prevent and / or treat atopic dermatitis.
  • the present invention provides a method for preventing or treating atopic dermatitis comprising applying the above-described composition for external use to the skin of mammals including humans in an effective amount.
  • the present invention also provides a composition for preventing and / or treating atopic dermatitis without side effects such as elevated body temperature and epidermal atrophy.
  • composition for external use on the skin comprising the compound of formula (I) according to the present invention can effectively prevent or treat atopic dermatitis without side effects such as a rise in body temperature.
  • FIG. 1A and 1B show the results of pre-clinical tests on body temperature change during transdermal administration according to Experimental Example 1, wherein FIG. 1A shows the results of body temperature change during transdermal administration of AMG 517 compound (Amgen) as a TRPV1 antagonist, FIG. Of the present invention.
  • FIG. 2A and 2B show results of preclinical experiments on changes in body temperature at the time of oral administration according to Experimental Example 1.
  • Fig. 2A shows the result of body temperature change of AMG 517 compound (Amgen) as a TRPV1 antagonist and Fig. Of the present invention.
  • FIG. 3A and 3B are graphs showing the results of experiment of application of the composition for external application to the skin
  • FIG. 3A shows the EASI (Eczema Area and Severity Index) score change rate before and after application of the composition for external use for skin of Example 1 and Comparative Example 1, (B) of the EASI scores over time.
  • EASI Equizema Area and Severity Index
  • FIG. 4 is a graph showing the degree of improvement of 50% (EASI-50), 75% (EASI-75) and 90% (EASI-90) of the EASI scores before and after administration of the composition of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing mean changes from baseline in Pruritus VAS before and after application of the composition of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 5 is a graph showing mean changes from baseline in Pruritus VAS before and after application of the composition of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing mean changes from baseline in Pruritus severity score before and after application of the composition of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing mean changes from baseline in Pruritus severity score before and after application of the composition of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIGS. 7A and 7B show the results of clinical tests on changes in body temperature at the time of oral administration according to Experimental Example 1.
  • FIG. 7A shows the results of body temperature changes at the time of oral administration of the compound of Formula 1
  • FIG. 7B shows the results of body temperature change Fig.
  • FIG. 8 is a graph showing the results of comparative experiments on the degree of adverse skin reaction caused by the steroid agent and the composition of Example 1. Fig.
  • FIG. 9 is a graph comparing the side effects of atopic dermatitis treatment by measuring the moisture content in the skin after administration of the steroid agent and the composition of Example 1.
  • FIG. 10a and 10b are graphs showing the results of experiments on the change of symptoms of atopic dermatitis when the dosage form of the composition for prevention or treatment of atopic dermatitis according to the present invention is changed.
  • FIG. 10a shows the degree of atopic symptoms
  • 10b is a graph showing the degree of atopic symptoms when the composition is applied in the form of a cream vehicle.
  • FIG. 11a and 11b are graphs showing the results of experiments on the change of the expression level of IgE antibody when the form of the composition for prevention or treatment of atopic dermatitis according to the present invention is changed.
  • FIG. 11B is a graph showing the amount of IgE antibody expression when the composition is applied in the form of a cream vehicle.
  • atopic dermatitis is a chronic recurrent eczematous disease that starts in early infancy and is accompanied by itch. It is a disease with a characteristic distribution according to age. Among the characteristic symptoms of atopic dermatitis, itching is the most common. In acute skin lesions, severe itching and erythema papules and blisters appear, and if lesions are scratched, an exudative lesion may occur and lead to secondary infection. Clinical manifestations of atopic dermatitis include scratching, scarring, scaly papules and plaques on the subacute phase, repeated skin scratching on the skin, thickening of the skin, and nodular itchy rash.
  • the Hanifiin & Rajka Criteria is the internationally accepted diagnostic criteria, which includes four main diagnostic criteria: itching, characteristic lesion types and distribution, chronic or recurrent dermatitis, history of atopic disease or family history, And serum IgE, among others.
  • Atopic dermatitis can be diagnosed when there are at least three of the main diagnostic criteria findings and three or more of the subdiagnostic criteria findings.
  • the Haniffin & Rajka Criteria are as described in Table 1 (Acta Dermato 1980; 92: 44-47).
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating atopic dermatitis, which comprises a compound represented by the following formula (1), and is preferably a dermatological composition to be applied percutaneously.
  • the compound represented by Formula 1 is useful as a TRPV1 (or vanilloid receptor-1) antagonist in the treatment of various chronic diseases including inflammation, neuropathy, atopic dermatitis, inflammatory skin diseases and the like.
  • TRPV1 or vanilloid receptor-1
  • the compound of formula (I) of the present invention, its preparation method and vanilloid receptor antagonistic activity are described in detail in International Publication WO 2008/013414, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
  • the compound of formula (1) inhibits excessive activity of TRPV1 expressed on the skin nerve fiber end and keratinocyte, and prevents neuropeptide secretion and calcium influx. As a result, it has been found that it was possible to prevent and / or treat atopic dermatitis effectively by preventing pruritus, inflammation and destruction of skin barrier.
  • the chemical name of the compound of Formula 1 is (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino- phenyl) -ethyl] -3- (2- Methyl-pyridin-3-yl) -acrylamide.
  • the compound of formula (I) includes both the parent compound as well as the pharmaceutically acceptable salts.
  • Examples include (1) formed with inorganic acids; Acid addition salts formed with organic acids; Or (2) salts formed when the acidic proton present in the parent compound is substituted.
  • the compound represented by Formula 1 as an active ingredient of the external-use composition for skin according to the present invention may be present in an amount of 0.1 to 1.5% by weight, preferably 0.5 to 1.2% by weight, more preferably 0.8 to 1.2% by weight, %. ≪ / RTI > When the content of the compound represented by the formula (1) is within the above range, it can exhibit the maximum efficacy for preventing and / or treating atopic dermatitis.
  • composition for external use on the skin of the present invention is directly applied to the skin and exhibits the preventive or therapeutic efficacy of atopic dermatitis without TRPV1 target-specific side effects such as a rise in body temperature.
  • the present invention also relates to a method for treating, reducing, improving or preventing atopic dermatitis by applying a composition comprising the compound of formula (I) as an active ingredient to the skin of mammals including humans.
  • a composition comprising the compound of formula (I) as an active ingredient to the skin of mammals including humans.
  • Is effective for effectively preventing and / or treating atopic dermatitis.
  • compositions of the present invention may be administered to mild, moderate or elevated atopic dermatitis (AD) patients, preferably to mild or moderate atopic dermatitis patients, and in one embodiment, the patient is a moderate atopic dermatitis patient to be.
  • AD atopic dermatitis
  • atopic dermatitis can be divided into mild, moderate, and severe depending on the severity of symptoms. Specifically, the degree of symptoms of atopic dermatitis can be classified according to an IGA (Investigator's Global Assessment) rating and an EASI (Eczema Area and Severity Index) score.
  • IGA Investigator's Global Assessment
  • EASI Equivalent Area and Severity Index
  • IGA was used to assess the severity of atopic dermatitis and the clinical response to treatment based on a 6-point scale ranging from 0 (no symptom) to 5 (very severe symptom) Am Acad Dermatol 2002; 46: 495-504).
  • the subject to be administered with the external composition for skin of the present invention may be IGA of 1 to 4, preferably 2 to 4, more preferably 2 to 3, and in this case, prevention of atopic dermatitis and / Or the therapeutic effect can be excellent.
  • the EASI (Eczema area & Severity index) is a validated measure used in clinical settings as an indicator of the severity of atopic dermatitis objectively.
  • the EASI score was assessed from 0 to 6 points according to the area of the atopic dermatitis lesions in the head / neck, upper limb, trunk, and lower limbs of the body, and the erythema, induration / papulation, excoriation, (0 points: none, 1 point: mild, 2 points: moderate, 3 points: severe) according to the severity of the symptoms.
  • the EASI score can be obtained by multiplying the clinical score by the area score of the body part, and adding all together to calculate the total score.
  • the area score of the atopic dermatitis lesion is classified according to criteria as shown in Table 3 below, and the EASI score arithmetic formula is as described in Table 4 (Exp. Dermatol 2001; 10: 11-18).
  • a preferable subject of administration of the composition for external use for skin of the present invention generally corresponds to IGA 1 to 4, preferably 2 to 4, more preferably 2 (mild) to 3 (moderate), or 0.1 (British Journal of Dermatology 2015; 172: 1353-1357).
  • the effect of preventing or treating atopic dermatitis can be achieved without side effects It can be excellent.
  • the subject to be administered with the external composition for skin according to the present invention is a patient with atopic dermatitis whose lesion site is 1% to 100%, preferably 5% to 30% of BSA (Body Surface Area) 9), the area of the lesion was evaluated in 100% of the entire skin area.
  • BSA Body Surface Area
  • the subject to be administered with the composition for external dermatosis according to the present invention may be a patient with atopic dermatitis secondary to moderate to severe dyskinesia, which is resistant to, resistant to, or not responding to a local corticosteroid (TCS).
  • TCS corticosteroid
  • patients with moderate to severe atopic dermatitis should be frequently treated with topical corticosteroids, so that patients with moderate atopic dermatitis may be resistant or refractory to topical corticosteroids.
  • composition for external use on the skin is generally classified into EASI 6.1 (or 7.1) to 50, more preferably 6.1 (or 7.1) corresponding to IGA 3 to 4, preferably IGA 3 according to general criteria as described above. ) To 21 in patients with moderate atopic dermatitis, or in patients who are resistant, unresponsive, or insufficient in response to topical corticosteroids, among others.
  • composition for external use on the skin according to the present invention is applied percutaneously, but can be applied twice a day until the improvement of the lesion, preferably for 8 weeks.
  • the single dose of the composition for external use for skin varies depending on the condition of the patient, the body weight, the degree of disease, the composition type, the administration route and the period of time, (FTU) (0.5 g) corresponds to a single dose to be applied to an area twice the size of the palm of the patient ( ⁇ 2% of BSA).
  • FTU degree of symptoms and the administration method of atopic dermatitis patients as described above, it may be 25 mg to 150 mg, preferably 5 to 30% for patients with BSA lesion.
  • the size, the form, the degree of symptom, and the age of the patient may be 25 mg to 150 mg, preferably 5 to 30% for patients with BSA lesion.
  • the dermatological composition according to the present invention can improve atopic dermatitis-related parameters as follows (a) to (d):
  • compositions for external use on the skin of the present invention may be applied to various skin care compositions such as creams, gels, patches, sprays, ointments, alerts, lotions, liniments, pastes and cataplasms, essences, packs, oils, waxes, Suspension, emulsion, or soap.
  • skin care compositions such as creams, gels, patches, sprays, ointments, alerts, lotions, liniments, pastes and cataplasms, essences, packs, oils, waxes, Suspension, emulsion, or soap.
  • the carrier may contain an emulsifier, a moisturizer, a skin conditioner, a surfactant, Chelating agents, antioxidants, bactericides, stabilizers, and any combination thereof.
  • the carrier examples include an animal fiber, a plant fiber, a wax, a paraffin, a starch, a tragacanth, a cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide, lactose, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, poly Amide powder, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol, liquid diluent, ethoxylated isostearyl alcohol, Polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tragacanth, aliphatic alcohol sulfates, aliphatic alcohol ether sulfates,
  • moisturizing agent examples include, but are not limited to, glycerin, glyceryl stearate and the like.
  • the skin conditioning agent includes, but is not limited to, cyclomethicone, dimethicone, and the like.
  • surfactant examples include polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, cetearyl glucoside and mono / diglyceride But is not limited thereto.
  • chelating agent examples include sodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA), alpha alpha -hydroxy fatty acid, lactoferrin, alpha alpha -hydroxy acid, citric acid, lactic acid, malic acid, bilirubin, biliverdin, no.
  • EDTA sodium ethylenediaminetetraacetate
  • alpha alpha -hydroxy fatty acid lactoferrin
  • alpha alpha -hydroxy acid citric acid
  • lactic acid malic acid
  • bilirubin biliverdin
  • antioxidants examples include butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, and propyl gallate, but are not limited thereto.
  • composition for external use for the skin may further contain, as a possible component, a pH adjusting agent, a plasticizer, a solubilizing agent, a gelling agent, a binder, an isotonizing agent, an anhydrous agent, a preservative, a dispersant, an opacifying agent, an antioxidant, Emulsifiers, organic and inorganic pigments, organic powders, ultraviolet absorbers, alcohols, blood circulation promoters, coolants, restraint agents, and the like may be added to the composition of the present invention. have.
  • the dermatological composition of the present invention is preferably
  • At least one solvent selected from the group consisting of diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene glycol, 2-pyrrolidone and dimethyl sulfoxide;
  • polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer, cetearyl glucoside and mono / At least one component selected from the group consisting of rides;
  • the thickening agent may be in the form of an oil-in-water (O / W) emulsion, comprising at least one component selected from the group consisting of xanthan gum, gelatin, gellan gum, carrageenan and carbomer.
  • O / W oil-in-water
  • the content of the compound of Formula 1 as a drug in the composition of the present invention may be 0.1 to 1.5% by weight based on the total weight of the composition.
  • the content of the cellulose-based polymer or vinylpyrrolidone-based polymer as the stabilizer may be 1 to 5% by weight of the total composition.
  • the solvent content may be from 5 to 20% by weight of the total composition weight.
  • the content of the water phase may be 45 to 90% by weight of the total composition.
  • the content of the oil phase may be 5 to 30% by weight.
  • the surfactant content may be from 1 to 10% by weight.
  • the thickening agent may be 0.01 to 5% by weight.
  • the skin external composition of the present invention as described above is applied to 97 patients diagnosed with mild to moderate atopic dermatitis by skin application twice a day for 8 weeks, about 60% superior to the placebo group (See Experimental Example 2).
  • the rate of change in body temperature of the test group treated with the test drug during the treatment showed a lower body temperature rise rate of 0.02 ° C, which is lower than that of the placebo group. From this, it was confirmed that the composition for external use for skin containing the compound of formula (I) of the present invention as an active ingredient can effectively treat atopic dermatitis caused by mild or severe depression without fear of adverse effects such as a rise in body temperature.
  • Example 1 Preparation of an external composition for skin containing the compound of formula
  • a cream-formulated external skin composition containing a compound of formula (I) in a composition as shown in Table 5 below was prepared. Specifically, the oil phase and water phase of the composition shown in the following Table 5 were first emulsified at 65 DEG C, and then a solution of the compound of Formula 1 dissolved in polyethylene glycol (PEG400, Merck) was added thereto. Thereafter, the thickening agent and additives were added, homogenized, and then cooled to 35 ° C to prepare a cream-form external skin composition.
  • PEG400 polyethylene glycol
  • a cream-formulated external skin composition was prepared by the same method as that described in Example 1, except that the compound of formula (1) was not used.
  • a gel containing the compound of formula (I) of the present invention was prepared by a conventional method according to the composition shown in Table 6 below.
  • An ointment containing the compound of formula (I) of the present invention was prepared by a conventional method according to the composition of Table 7 below.
  • Lotion preparations containing the compound of formula (I) of the present invention were prepared in a conventional manner according to the composition shown in Table 8 below.
  • the AMG 517 compound represented by the following formula (2) was stopped due to the side effects of body temperature during the clinical trial for treating toothache in a multinational pharmaceutical company, Amgen.
  • the body temperature of the rat increased by about 1.3 ° C at 3 mg / kg, and the effective concentration to maximize analgesic efficacy was less than 0.3 mg / kg in the rat Therefore, we believe that clinical trials have been conducted.
  • body temperature has been reported to rise to about 40 ° C and hyperthermia side effects have been observed in a concentration-dependent manner (Gavva et al ., 2008. Pain 136, 202- 210):
  • AMG 517 which is a representative reference drug, as a TRPV1 antagonist and the compound of formula 1 of the present invention
  • C57BL / 6 mice were sacrificed by tape stripping in the back skin of the experimental animals (C57BL / 6 mice) in consideration of differences in drug absorption patterns due to damage to the skin barrier in the case of skin diseases such as atopic dermatitis. %, 0.3%, and 1.0%, respectively, and body temperature changes were observed at 0, 1, 2, 4, and 6 hours before and after percutaneous application.
  • body temperature ⁇ 1.59 ° C
  • body temperature was increased ( ⁇ 0.84 °C) in the 1.0% dose group only for 2 hours, but no concentration dependence was observed.
  • FIGS. 2A and 2B a concentration-dependent increase in body temperature due to TRPV1 antagonism was observed (see FIGS. 2A and 2B). Specifically, changes in body temperature were observed for 4 hours in 0.03, 0.1 and 0.3 mg / kg of AMG 517 (FIG. 2a) and 3, 10 and 30 mg / kg of the compound of formula 1 in Balb / c mice (Fig. 2B). Both drugs increased body temperature in a concentration-dependent manner, and AMG 517 significantly increased body temperature at a very low dose of 0.03 mg / kg.
  • BSA body surface area
  • IGA Investigator's Global Assessment
  • the method of administration of this clinical trial was to apply percutaneous application of the composition for external application to the skin twice a day for 8 weeks.
  • the daily dose was applied to the skin to approximately 25-150 mg / day.
  • IGA is evaluated based on a 6-point scale ranging from 0 (none) to 5 (very severe) for clinical severity and treatment response to atopic dermatitis.
  • Treatment success was defined as an IGA grade of 0 to 1
  • treatment failure was defined as an IGA grade of 2 to 5.
  • EASI was evaluated for patients with atopic dermatitis and the success rate of treatment with atopic dermatitis by the composition for external application for skin was analyzed.
  • EASI evaluates atopic dermatitis disease features as 0 ⁇ 6 points according to area of atopic dermatitis lesions in the body of head / neck, upper body, trunk, and lower body, and observes the degree of erythema, sclerosis / Based on the scale from 0 (none) to 3 (severe) according to severity. Thereafter, the clinical score is multiplied by the area score of the body part, and then the total score is calculated.
  • the EASI score change rate after 8 weeks of transdermal application compared to before transdermal application was calculated using the EASI scores evaluated before and after the transdermal application and the 8-week transdermal application of the composition of Example 1 and Comparative Example 1, 10.
  • the severity of improvement of clinical symptoms such as erythema, cure / papule, scratching, and hot flashes of EASI was scored and compared, the clinically meaningful reduction efficacy was confirmed after 8 weeks of Example 1 skin external composition (Figs. 3A and 3B).
  • the EASI score of the patient at the time of administration of the dermatological composition of Example 1 of the present invention decreased by 51.4% from the baseline, and thus it can be clinically confirmed that the treatment of excellent atopic dermatitis is effective.
  • VAS Vehicle analogue scale
  • itching severity index and the average of the amount of itching is shown in FIG. 5 and FIG. 6, respectively, after the first, third, sixth, .
  • FIG. 5 is a graph showing mean changes from baseline in Pruritus VAS before and after application of the composition of Example 1 and Comparative Example 1,
  • FIG. 6 is a graph showing mean changes from baseline in Pruritus severity score before and after application of the composition of Example 1 and Comparative Example 1.
  • evaluation criteria of the itching severity score are as shown in Table 11 below.
  • the composition of the present invention showed statistically significant improvement of the itching from the first dose at the time of preparation in the placebo group.
  • patients were evaluated for efficacy against changes in pruritus severity score after placebo or test drug administration, and significant improvement in itching was observed, similar to the VAS assessment.
  • the itching severity score was measured by directly assessing the patient's score of the itch and scratching behavior over the past 24 hours after the placebo or test drug administration for a score of 4 on the scale as shown in the table below. 1 < / RTI > compound effectively treats itching in patients with atopic dermatitis by transdermal administration.
  • the change in body temperature of the atopic dermatitis patients in Table 12 was calculated by dividing the baseline of the external application composition for skin and the end of study after 8 weeks of application.
  • Example 1 of the present invention when the composition of Example 1 of the present invention was applied percutaneously according to the subject of administration and the administration method, clinically significant body temperature changes were observed for the rise in body temperature, which is a side effect of conventional TRPV1 antagonists .
  • Example 1 The composition of Example 1 containing the compound of Formula 1 was applied percutaneously to healthy volunteers, not atopic dermatitis patients, and the change in body temperature was examined.
  • Example 1 Twenty-four healthy adults were randomly assigned to three groups, six for each group (Example 1) and two for placebo (Comparative Example 1). According to the prescribed dosing method every morning, the same clinician will apply 25 x 40 cm size, 1000 cm 2 5, 15, and 50 mg doses were applied for 7, 15, and 30 days, respectively.
  • Example 1 and Comparative Example 1 No clinically meaningful findings were found in the 24 body weight samples taken before and after the administration of the 24 subjects who were administered the Example 1 and Comparative Example 1.
  • the range of body temperature measured during the study period was 35.4 - 37.3 °C in 24 subjects.
  • Table 13 shows the results of body temperature change relative to the baseline values before each dose in each group. No specific tendency was observed according to dose group and duration of administration.
  • Example 1 of the present invention was administered to atopic dermatitis patients who are thought to have considerable skin barrier damage, and healthy persons who have skin without skin barrier damage, from 1 to 8 weeks once a day or once a day No clinically significant increase in body temperature was observed after 2 applications.
  • the compound of the formula (1) increases body temperature in a dose-dependent manner by inhibiting TRPV1 activity upon oral administration.
  • AMG 517 (Amgen, a multinational pharmacopoeia, stopped clinical development), a representative TRPV1 antagonist, showed a solid temperature proportional to the concentration of AMG 517 in the plasma in an oral administration study for the treatment of toothache, in particular, the body temperature was 39.9 ° C (Pain 2008; 136: 202-210). This is similar to that of hyperthermia side effects in a concentration-dependent manner by oral administration of a pharmacological compound 1.
  • Example 1 As a result of application of the composition of Example 1 twice a day for 8 weeks in patients with atopic dermatitis, there was a gross finding of the clinician that there was no specific adverse effect such as epidermal atrophy in lesional skin.
  • Epidermal atrophy is a typical side effect of continuous application of steroids to the skin for more than 2 weeks, which is confirmed by preclinical testing because it is more severe in animal models with thinner skin thickness than humans.
  • Toxic dermatitis induced by oxazolone (Ox) was applied to the neck of the rats. Ethanol vehicle was applied once a day, cream medicine twice a day for 14 days, and the degree of atopic dermatitis symptoms and IgE antibody expression . The atopic dermatitis symptoms measured at this time are excoriation, scaling, edema, and erythema.
  • FIG. 10A is a result of measurement of symptoms of atopic dermatitis after applying ethanol vehicle to hairless mice induced with oxazolone atopic dermatitis. Specifically, as a result of applying ethanol (Ox + EtOH) and ethanol containing 1% by weight of the compound of formula (1) (Ox + compound of formula (1)), in the case of an ethanol vehicle, It can be seen that the symptoms of atopic dermatitis are not alleviated.
  • FIG. 10B is a measurement result of atopic dermatitis symptoms after application of a cream vehicle to hairless mice induced with oxazolone atopic dermatitis.
  • the composition of the cream 1 (Ox + Compound 1) containing 1% by weight of the composition of the Comparative Example 1 (Ox + Veh) 1 compound), in the case of a cream vehicle the symptoms of atopic dermatitis are remarkably alleviated when the compound of the formula (1) is applied to the composition of the example 1.
  • FIG. 11A shows the results of measurement of the serum IgE antibody expression level (serum IgE) after applying an ethanol vehicle to hairless mice induced atopic dermatitis with oxazolone.
  • serum IgE antibody expression level serum IgE
  • Ox + EtOH ethanol application
  • Ox + compound of formula 1 ethanol containing 1% by weight of the compound of formula (1)
  • FIG. 11B shows the results of measurement of the serum IgE antibody expression level (Serum IgE) after applying a cream vehicle to hairless mice induced with atopic dermatitis with oxazolone.
  • the composition of the cream 1 (Ox + Compound 1) containing 1% by weight of the composition of the Comparative Example 1 (Ox + Veh) 1 compound) it can be seen that in the case of a cream vehicle, the amount of the serum IgE antibody is decreased when the compound of the formula 1 is applied to the composition of Example 1.

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Abstract

본 발명은 TRPV1 수용체 길항제를 포함하는 피부 외용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 체온 상승, 표피위축과 같은 부작용 없이 아토피피부염의 예방 및/또는 치료가 가능한 피부 외용 조성물에 관한 것이다.

Description

아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물
본 출원은 2017년 8월 31일자 한국 특허 출원 제10-2017-0110669호 및 2018년 4월 12일자 제10-2018-0042816호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 아토피피부염의 예방 및/또는 치료를 위한 피부 외용 조성물에 관한 것이다.
아토피피부염(atopic dermatitis; AD)은 만성재발습진질환으로서 그 발병원인이 아직 명확하지 않으며, 유전적 소인, 면역체계의 이상, 피부장벽기능, 환경요인 등 다양한 인자들이 복잡하게 상호작용한 결과로 발생한다고 추정되고 있다.
대표적 임상 특징은 극심한 가려움, 각질과 마른 습진 병변이며, 특히 중증 질환은 큰 심리적 문제와 삶의 질 저하를 초래할 수 있으며, 이는 높은 사회 경제적 손실로 이어질 수 있다. 아토피피부염의 치료제로는 코르티코스테로이드제, 항히스타민제, 면역억제제 등이 사용되나 이 치료제들은 부작용을 가지고 있거나, 일시적이고 불완전한 증상 완화만을 제공한다. 특히 중등도 아토피피부염 환자들은 국소 코르티코스테로이드제에 의한 치료에 내성을 갖게 된다. 따라서, 당업계에는 아토피피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 치료가 필요하다.
통상, 질환 연구나 질환 치료 약물 개발을 위한 효능 평가, 또는 임상 투여 시의 효과 예측을 위해 임상실험에 앞서 동물모델을 이용한 전임상 실험을 수행한다. 그러나, 앞서 언급한 바와 같이, 아토피피부염은 그 발병원인이 아직 명확하지 않고, 다양한 인자들의 복잡한 상호작용 결과로 발생된다고 추정 되고 있는 바, 그 동물 모델 수립에 한계가 있다. 따라서 아토피피부염의 경우 대표적으로 감작물질(hapten)이나 집먼지 진드기 등을 피부에 도포하여 유도된 감작 모델, 특정 유전자를 인위적으로 과발현 또는 제거한 유전자 변형 모델, 특정 실험 동물 종(NC/Nga, NOA mouse)을 공기 중 감작물질이나 균에 자연적으로 노출하여 생성하는 자발 모델 등의 동물모델들을 사용할 수 밖에 없는 실정이다(Jin et al., Animal models of atopic dermatitis. J Invest Dermatol , 2009 (18), 129, 31-40). 이와 같은 전임상 실험의 한계는, 록펠러 대학-교토 대학-레오파마 공동 연구 결과에서 자명하게 확인된다. 본 연구에 따르면, 다양한 아토피피부염 유사 동물모델 중, IL-23-주입, NC/Nga, 옥사졸론-챌린지 모델의 전사체를 메타분석을 통한 인간 아토피피부염 전사체(human meta-analysis-derived AD transcriptome)와 비교했을 때 가장 큰 homology(상동관계)를 보였으나 그 값은 각각 37%, 18%, 17%로 낮게 나타났다. 더구나 IL-23-주입 NC/Nga 모델은 TH1, TH2 와 TH17 활성을 통해, 옥사졸론-챌린지 모델은 TH1 활성을 통해 면역반응을 보이는 것으로 나타났다. 이는 같은 약물이더라도 동물실험모델에 따라 효능이 다르게 나타날 수 있음을 의미한다(Ewald et al., Major differences between human atopic dermatitis and murine models, as determined by using global transcriptomic profiling. J Allergy Clin Immunol. 2016(19)). 이와 같이 특히 아토피피부염의 경우, 동물모델을 통한 전임상 시험 결과를 토대로 임상시험 성공을 예측하기가 상당히 어렵고, 동물실험에서 유의미한 결과를 얻었더라도 임상시험에서는 실패할 확률이 상당히 높은 경향이 있다.
TRPV1(Transient receptor potential vanilloid subfamily, member 1)은 표피의 90% 이상을 차지하는 주요 구성세포인 각질형성세포 (keratinocytes), 피지분비세포 (sebocytes) 및 감각신경섬유 (sensory nerve fibers) 등 피부조직에 광범위하게 분포되어 있으면서, 생체에서 다양한 외부 유해 자극을 신경세포 내로 전달하는데 주요한 기능을 담당하는 통합적 조절자로서 역할을 한다. 다양한 외부 자극, 바닐로이드계 화합물, 열 자극 및 산 (pH) 등에 의해서 TRPV1이 활성화되면 캡사이신 감응성 신경(capsaicin-sensitive neurons)의 말초 말단(peripheral termini)로부터 서브스턴스 P (substance P, SP) 혹은 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(calcitonin gene-related peptide, CGRP)등과 같은 다양한 전-염증 뉴로펩티드(pro-inflammatory neuropeptides)를 분비하게 되고, 이들은 신경병증성 염증 질환 (neurogenic inflammation, 예를 들어 편두통, 천식, 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease, IBD), 다양한 급/만성 통증 등)의 주요 원인이 되는 세포 신호 조절에 매우 중요한 역할을 한다. 따라서 TRPV1 길항제는 TRPV1과 관련된 질환인 통증, 신경 장애, 아토피피부염 등을 포함하는 다양한 피부 질환, 염증 질환 등에 효과적인 치료제로서의 용도가 기대된다.
이에 신경병성 통증 등의 치료를 목적으로 다양한 다국적 제약회사들에 의해 TRPV1 길항제들이 개발되었으나, 대부분 임상 시험 단계에서 개발이 중단되었고 최근까지도 신약으로 시판된 경우는 아직 없다. 임상시험 및 개발의 중단은 부작용에 의한 경우가 대부분으로, 이는 다양한 chemotypes 화합물들의 경구투여 시 TRPV1 길항 작용에 의해 인간에서 체온 상승과 같은 심각한 부작용을 초래했기 때문으로 해석된다. 대표적 예로서, AMG 517 화합물의 임상 1/2상 시험에서 TRPV1을 억제함으로써 체온이 증가되었고, 심지어 40℃ 에 이르는 높은 체온이 오래 지속되는 심각한 hyperthermia를 나타내기도 하였다.
본 발명자들은 아토피피부염 치료제에 대해 꾸준히 연구하던 중 예기치 않게 특정 TRPV1 길항제 화합물이 매우 효과적으로 아토피피부염을 치료한다는 것을 임상적으로 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 효과적으로 아토피피부염을 예방 및/또는 치료할 수 있는 TRPV1 길항제 함유 조성물 및 이를 이용하여 아토피피부염을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경피로 적용하였을 때, 체온 상승, 표피위축과 같은 부작용이 없는 TRPV1 길항제 함유 피부 외용 아토피피부염 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 TRPV1 길항제로서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 피부 외용 조성물을 제공한다. 본 발명의 피부 외용 조성물은 효과적으로 아토피피부염을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2018004328-appb-I000001
상기 화학식 1 화합물은 본 발명자 등이 TRPV1에 대한 선택적 길항제로 개발한 물질로서 기 공개된 WO 2008/013414호에 개시된 바 있다.
본 발명은 상기 피부 외용 조성물을 효과적인 양으로 인간을 비롯한 포유동물의 피부에 적용하는 것을 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
그리고 본 발명은 체온 상승, 표피위축과 같은 부작용 없는 아토피피부염 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물을 포함하는 피부 외용 조성물은 체온 상승과 같은 부작용 없이 효과적으로 아토피피부염을 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1a 및 1b는 실험예 1에 따른 경피 투여시 체온 변화에 대한 전임상실험 결과로서, 도 1a 는 TRPV1 길항제로서 AMG 517 화합물(Amgen社)의 경피 투여 시 체온 변화 결과이고, 도 1b는 화학식 1 화합물의 경피 투여 시 체온 변화 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a 및 2b는 실험예 1에 따른 경구 투여 시 체온 변화에 대한 전임상실험 결과로서, 도 2a는 TRPV1 길항제로서 AMG 517 화합물(Amgen社)의 경구 투여 시 체온 변화 결과이고, 도 2b는 화학식 1 화합물의 경구 투여 시 체온 변화 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a 및 3b는 피부 외용 조성물의 도포 실험으로서, 도 3a는 실시예 1 및 비교예 1의 피부 외용 조성물의 도포 전 및 후의 EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수 변화율이고, 도 3b는 도포 후 경과 시간에 따른 EASI 점수의 변화(b)를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1 및 비교예 1의 조성물 투약 전 후 EASI 점수의 50% (EASI-50), 75% (EASI-75), 90% (EASI-90) 개선 정도를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 및 비교예 1의 조성물 도포 전 및 후의 가려움증 VAS 평균 변화(Mean changes from baseline in Pruritus VAS)을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1 및 비교예 1의 조성물 도포 전 및 후의 가려움 중증도 점수의 평균 변화(Mean changes from baseline in Pruritus severity score)를 나타낸 그래프이다.
도 7a 및 7b는 실험예 1에 따른 경구 투여 시 체온 변화에 대한 임상실험 결과로서, 도 7a는 화학식 1 화합물의 경구 투여 시 체온 변화 결과이고, 도 7b는 화학식 1 화합물의 경구 투여 시 체온 변화량 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 스테로이드제 및 실시예 1의 조성물에 의한 피부위축 부작용의 정도에 대한 비교 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 스테로이드제 및 실시예 1의 조성물에 대하여 투약 후 피부 내 수분함량 측정을 통한 아토피피부염 치료 부작용을 비교 분석한 그래프이다.
도 10a 및 10b는 본 발명에 따른 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물의 제형 형태가 달라질 경우 나타나는 아토피피부염 증상의 변화에 대한 실험 결과로서, 도 10a는 에탄올 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 아토피 증상의 정도를 측정한 그래프이고, 10b는 크림 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 아토피 증상의 정도를 측정한 그래프이다.
도 11a 및 11b는 본 발명에 따른 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물의 제형 형태가 달라질 경우 나타나는 IgE 항체 발현량의 변화에 대한 실험 결과로서, 도 11a 에탄올 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 IgE 항체 발현량을 측정한 그래프이고, 및 도 11b는 크림 비히클 형태로 조성물을 적용할 경우 IgE 항체 발현량을 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에서 사용된 용어 "아토피피부염(Atopic Dermatitis, AD)"이란 주로 영유아기에 시작하며 가려움을 동반하는 만성재발습진 질환으로 연령에 따라 특징적인 병변의 분포와 양상을 보이는 질환이다. 아토피피부염의 특징적인 증상 중에서는 가려움증이 가장 흔하며, 급성 피부 병변에는 심한 가려움증과 함께 홍반구진과 물집의 형태가 나타나고, 병변을 긁게 되면 삼출병터가 발생하여 이차감염으로 이어질 수 있다. 아토피피부염의 임상단계에 따른 증상으로 아급성기에는 긁은 상처, 홍반 혹은 비늘이 덮인 구진과 판이 발생하며, 만성기에는 반복적으로 긁은 결과 피부가 두꺼워진 태선화가 생기고 결절가려움발진이 관찰될 수 있다. 특히 만성아토피피부염 환자에서는 이러한 다양한 단계의 피부질환 상태가 동시에 반복적으로 관찰 될 수 있다. 모든 단계에서 환자는 건조하고 윤기 없는 피부상태를 보이며 재발이 빈번하고 만성 질환의 양상을 보이게 된다. 지속적인 가려움은 피부의 기계적인 손상으로 이어지며, 각종 염증반응을 가속화시키고 이로 인해 가려움증이 다시 유발되는 Scratch-Itch cycle이 지속된다.
또한 아토피피부염의 임상양상은 매우 다양하며 현재까지도 특이적 검사 소견이 없어 여러 임상양상을 종합하여 진단하게 된다. 국제적으로 통용되는 대표적 진단기준은 'Haniffin & Rajka Criteria'가 있는데, 이는 가려움증, 특징적인 병변의 형태와 분포, 만성 또는 반복성 피부염, 아토피질환의 병력 또는 가족력 등 4가지 주 진단기준과 그밖에 건조증, 높은 혈청 IgE 등을 포함하는 26가지 부 진단기준 소견으로 구성되어 있다. 주 진단기준 소견 중 적어도 3개 이상과 부 진단기준 소견 중 3가지 이상이 있을 때 아토피피부염을 진단할 수 있다. Haniffin & Rajka Criteria는 하기 표 1 (Acta Dermato 1980; 92:44-47)에 기재된 바와 같다.
Hanifin 및 Rajka 진단기준
진단기준 소견
주진단기준(Major criteria) 가려움증 (Pruritus)
전형적인 병변의 형태와 분포 (Typical morphology and distribution)굴측의 태선화 (성인), 안면 및 신측 부위의 발진 (유··소아)(Flexural lichenification or linearity in adults, Facial and extensor involvement in infants and children)
만성 혹은 재발성 피부염(Chronic or chronically relapsing dermatitis)
아토피(천식, 알레르기성 비염, 아토피피부염)의 병력 또는 가족력(Personal or family history of atopy)
부진단기준(Minor criteria) 건조증 (Xerosis)
어린선, 손바닥의 잔주름, 모공 각화증(Ichthyosis / palmar hyperlinearity / keratosis pilaris)
즉시형 피부시험 양성반응(Immediate(type1) skin test reactivity)
높은 혈청 IgE(Elevated serum IgE)
저연령 발증(Early age of onset)
피부감염에 대한 감수성(Tendency towards cutaneous infections)
손/발의 비특이적 피부염(Tendency towards non-specific hand or foot dermatitis)
유두 습진(Nipple eczema)
입술염(Cheilitis)
재발성 결막염(Recurrent conjunctivitis)
하안검 주름(Dennie-Morgan infraorbital fold)
원추각막(Keratoconus)
재발성 백내장(Anterior subcapsular cataracts)
눈꺼풀피부염 및 눈 주위의 어두운 피부(Orbital darkening)
안면 창백, 안면 홍조(Facial pallor / facial erythema)
백색잔비늘증(Pityriasis alba)
전방 목 병변의 접힘(Anterior neck folds)
발한 시 가려움증(Itch when sweating)
양모 및 유지용매에 대한 불내성(Intolerance to wool and lipid solvents)
모낭 주위 피부의 두드러짐(Perifollicular accentuation)
음식 불내성(Food intolerance)
환경, 감정 인자에 의해 영향을 받기 쉬운 경과(Course influenced by environmental / emotional factors)
백색피부그림증(White dermographism / delayed blanch)
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 아토피피부염의 예방 또는 치료를 위한 조성물에 관한 것이며, 바람직하게는 경피로 적용되는 피부 외용 조성물이다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2018004328-appb-I000002
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 TRPV1(또는 바닐로이드 수용체-1) 길항제로서, 통증, 신경 장애, 아토피피부염 등을 포함하는 다양한 만성 질환, 염증성 피부 질환등의 치료에 유용하다. 본 발명의 화학식 1 화합물, 그 제조방법 및 바닐로이드 수용체 길항활성은 국제 공개 WO 2008/013414호에 상세히 개시되어 있으며, 이 문헌에 개시된 모든 내용은 본 발명에 참조로서 포함된다.
상기 화학식 1 화합물은 특히 피부에 분포하는 신경섬유말단과 각질 세포에 발현하는 TRPV1의 과도한 활성을 억제하여, 뉴로펩타이드 분비와 칼슘 유입을 막는다. 이를 통해, 소양증, 염증 및 피부장벽 파괴를 효과적으로 방지하여 아토피피부염을 예방 및/또는 치료할 수 있었던 것으로 파악된다.
상기 화학식 1 화합물의 화학명은 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드이다.
본 발명에서, 화학식 1 화합물은 모 화합물은 물론 약학적으로 허용되는 염 모두를 포함한다. 그 예로는 (1) 무기산으로 형성되거나; 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 피부 외용 조성물의 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 1.5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 1.2 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.2 중량%로 포함될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 함량이 상기 범위 내에 있을 때 아토피피부염에 대한 예방 및/또는 치료 최대 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 피부 외용 조성물은 피부에 직접 적용되며, 체온 상승과 같은 TRPV1 타겟 특이적 부작용 없이 아토피피부염의 예방 또는 치료 활성 효능을 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 1 화합물을 유효 성분으로 하는 조성물을 사람을 비롯한 포유동물의 피부에 적용함으로써 아토피피부염을 치료, 감소, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 바람직하게는 체온 상승과 같은 부작용 발생 없이 효과적으로 아토피피부염을 예방 및/또는 치료할 수 있는 피부 외용 조성물이다.
본 발명의 조성물은 경증, 중등증 또는 증증 아토피피부염(AD) 환자에 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경증 또는 중등증 아토피피부염 환자에 투여될 수 있고, 한 실시예에서, 환자는 중등도 아토피피부염 환자이다.
일반적으로, 아토피피부염은 증상의 정도에 따라 경증(mild), 중등증(moderate), 중증(severe)으로 구분할 수 있다. 구체적으로 상기 아토피피부염의 증상의 정도는 IGA(Investigator's Global Assessment) 등급 및 EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수에 의해 구분될 수 있다.
IGA는 0 (증상 없음)에서 5 (매우 심각한 증상)까지 범위의 6점 척도를 바탕으로 아토피피부염의 중증도 및 치료에 대한 임상 반응을 진단하기 위한 척도로서, 구체적인 등급 구분 기준은 하기 표 2 (J Am Acad Dermatol 2002;46:495-504)에 나타난 바와 같다.
등급 상세 증상
0 증상 없음(Clear) 아토피피부염에 의한 염증 징후 없음(No inflammatory signs of atopic dermatitis)
1 증상이 거의 없음(Almost Clear) 인지할 수 있을 정도의 홍반 및 구진/침윤 증상(Just perceptible erythema, and just perceptible papulation/infiltration)
2 경증 증상(Mild) 경증의 홍반 및 구진/침윤 증상(Mild erythema, and mild papulation/infiltration)
3 중등증 증상(Moderate) 중등증의 홍반 및 구진/침윤 증상(Moderate erythema, and moderate papulation/infiltration)
4 심각한 증상(Severe) 중증의 홍반 및 구진/침윤 증상(Severe erythema, and severe papulation/infiltration)
5 매우 심각한 증상(Very Severe) 중증의 홍반과 삼출/딱지를 동반하는 중증의 구진/침윤 증상(Severe erythema, and severe papulation/infiltration with oozing/crusting)
상기 표 2를 참조하면, 본 발명의 피부 외용 조성물의 투여 대상은 IGA가 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 2 내지 3일 수 있으며, 이 경우 부작용 없이 아토피피부염 예방 및/또는 치료 효과가 우수할 수 있다.
EASI(Eczema area & Severity index)는 아토피피부염의 중증도를 객관적으로 나타내기 위한 지표로서 임상 환경에서 사용되는 검증된 척도이다. EASI 점수는 머리/목, 상지, 몸통, 하지 4 부위의 신체에서 아토피피부염 병변의 면적에 따라 0 내지 6점으로 평가하고, 홍반 (erythema), 경화/구진 (induration/papulation), 찰상 (excoriation), 태선화 (lichenification) 증상의 정도를 관찰하여 그 중증도에 따라 0 내지 3점으로 점수화 (0점: 없음, 1점: 경증, 2점: 중등증, 3점: 중증)한다. 이후, 이 임상 소견 점수에 신체 부위별 면적 점수를 곱한 후, 모두 더하여 총점을 산출함으로써 EASI 점수를 얻을 수 있다. 이때, 상기 아토피피부염 병변의 면적 점수는 하기 표 3에 기재된 바와 같은 기준에 의해 구분되고, 상기 EASI 점수 산술 공식은 하기 표 4 (Exp. Dermatol 2001; 10:11-18)에 기재된 바와 같다.
아토피피부염 병변의 면적 점수(Area of involvement a 7-point ordinal scale)
스케일(scale) 상세 설명
0 병변 없음(No eruption)
1 < 10%
2 10% ~ 29%
3 30% ~ 49%
4 50% ~ 69%
5 70% ~ 89%
6 90% ~ 100%
EASI 점수 산출 공식 (Severity and Area Formulae)
신체부위 산출 공식
머리/목 (Head/Neck) (E+I+Ex+L) × Area involvement × 0.1
상지 (Upper limbs) (E+I+Ex+L) × Area involvement × 0.2
몸통(Trunk) (E+I+Ex+L) × Area involvement × 0.3
하지(Lower limbs) (E+I+Ex+L) × Area involvement × 0.4
EASI = 상기 4가지 신체부위 점수의 합
E=Erythema (홍반)I=Induration (경화)/Papulation (구진)Ex=Excoriation (찰상)L=Lichenification (태선화)Area involvement: 아토피피부염 병변의 면적 점수
상기 표 4를 참조하면, 본 발명의 피부 외용 조성물의 바람직한 투여 대상은 보편적으로 IGA 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 2(mild) 내지 3(moderate)에 해당하거나, 0.1 ~ 50, 바람직하게는 1.1 내지 50, 보다 바람직하게는 1.1 내지 21의 EASI를 갖는 환자 일 수 있으며(British Journal of Dermatology 2015; 172: 1353-1357), 이 경우 부작용 없이 아토피피부염 예방 또는 치료 효과가 우수할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 피부 외용 조성물의 투여 대상은 병변 부위가 BSA(Body Surface Area) 1% 내지 100%, 바람직하게는 5% 내지 30%인 아토피피부염 환자로서, BSA는 9의 법칙(Rule of 9)에 따라 전체 피부 면적을 100% 중 병변 부위의 면적을 평가한 수치이다.
또한, 본 발명에 따른 피부 외용 조성물의 투여 대상은 국소 코르티코스테로이드제(TCS)에 내성이 있거나, 무반응이거나, 반응이 충분하지 않은 중등증 이상의 아토피피부염 환자일 수 있다.
일반적으로, 중등증 이상의 아토피피부염 환자는 국소 코르티코스테로이드제를 이용한 치료를 자주 받아야하므로, 상기 중등증 아토피피부염 환자는 국소 코르티코스테로이드제에 대해 내성이거나 불응성일 수 있다.
따라서, 상기 피부 외용 조성물은 상술한 바와 같은 일반적인 기준에 의해 보편적으로 IGA 3 내지 4, 바람직하게는 IGA 3(moderate)에 해당하는 EASI 6.1 (혹은 7.1) 내지 50, 보다 바람직하게는 6.1 (혹은 7.1) 내지 21의 EASI를 갖는 환자인 중등증 아토피피부염 환자 또는 그 중에서도 국소 코르티코스테로이드제에 내성이 있거나, 무반응이거나, 반응이 충분하지 않은 환자에 대해서 우수한 치료효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 피부 외용 조성물은 경피로 적용하되, 1일 2회 병변 호전 시까지 도포할 수 있으며, 바람직하게는 8주간 도포할 수 있다.
또한, 상기 피부 외용 조성물의 1회 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 조성물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 도포량은 환자의 검지손가락 마지막 마디길이만큼 크림을 일렬로 짰을 때의 용량(1 finger-tip unit(FTU), 0.5g)이 환자의 손바닥 크기 2배의 면적(~BSA 2%)에 도포할 1회 적정량에 해당된다. 앞서 설명한 바와 같은 아토피피부염 환자의 증상의 정도와 투여 방법을 고려하여 5% ~ 30% BSA 병변의 환자일 경우 바람직하게는 25 mg ~ 150 mg 일 수 있으며, 상기 1일 투여량의 범위 내에서 병변의 크기, 형태, 증상 정도, 연령을 고려하여 적절히 조절하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 피부 외용 조성물을 하기 (a) 내지 (d)와 같이 아토피피부염 관련 파라미터를 개선시킬 수 있다:
(a) IGA 2 (경증 증상) 환자가 1 (증상 거의 없음) 또는 0 (증상 없음)으로 개선;
(b) IGA 3 (중등증 증상) 환자가 2 (경증 증상), 1 (증상 거의 없음) 또는 0 (증상 없음)으로 개선, 바람직하게는 1 (증상 거의 없음) 또는 0 (증상 없음)으로 개선; 또는
(c) EASI 점수가 기준선에서 적어도 50% 이상 감소, 바람직하게는 75% 이상 감소 및
(d) VAS 또는 가려움 중증도로 표시되는 소양증 지수의 감소.
IGA 및 EASI의 정의 및 등급 평가 방법은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 피부 외용 조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제, 에센스, 팩, 파우더, 오일, 왁스, 스프레이, 페이스트, 용액, 현탁액, 유탁액, 또는 비누로 제제화될 수 있다.
한편, 원하는 제형에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 각종 공지의 성분들을 추가로 포함할 수 있으며, 구체예에 따르면 담체, 유화제, 보습제, 피부컨디셔닝제, 계면활성제, 킬레이팅제, 산화방지제, 살균제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 담체로는 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀,전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연, 락토오스, 실리카, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트, 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세라이드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 리놀린 유도체, 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 보습제로는 글리세린, 글리세릴 스테아레이트 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 피부 컨디셔닝제로는 사이클로메치콘, 디메치콘 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 세테아릴 글루코사이드 및 모노/다이글리세라이드 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 킬레이팅제로는 에틸렌디아민테트라아세트산나트륨(EDTA), αα-하이드록시 지방산, 락토페린, αα-하이드록시산, 시트르산, 락트산, 말산, 빌리루빈, 빌리버딘(biliverdin) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 산화 방지제로는 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔 또는 프로필 갈레이트 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이외에도, 상기 피부 외용 조성물에 배합 가능성 성분으로서 pH조절제, 가소제, 가용화제, 겔화제, 결합제, 등장화제, 무통화제, 보존제, 분산제, 불투명화제, 항산화제, 삼투압조절제, 소포제, 습윤제, 점증제, 점착제, 차폐제, 착색제, 착향제, 피막형성제, 현탁화제, 휘발억제제, 흡착제, 유지 성분, 에몰리언트제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 알코올, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한제 등이 있다.
본 발명의 피부 외용 조성물은 바람직하게
(1) 약물로서 상기 화학식 1의 화합물;
(2) 안정제로서 셀룰로오스계 폴리머 또는 비닐피롤리돈계 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분;
(3) 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 2-피롤리돈 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분;
(4) 수상의 성분으로서 물;
(5) 유상의 성분으로서, PEG-30 수소첨가 캐스터 오일, 중쇄트리글리세라이드, 세토스테아릴알코올, 스쿠알란 및 사이클로메치콘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분;
(6) 계면활성제로서, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 세테아릴 글루코사이드 및 모노/다이글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분; 및
(7) 점증제로서, 잔탄검, 젤라틴, 젤란검, 카라기난 및 카보머로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는, 수중유(O/W) 에멀젼 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물 중 약물로서 상기 화학식 1의 화합물의 함량은 전체 조성물 중량의 0.1 내지 1.5 중량%일 수 있다. 안정제로서 셀룰로오스계 폴리머 또는 비닐피롤리돈계 폴리머의 함량은 전체 조성물 중량의 1 내지 5 중량%일 수 있다. 상기 용매 함량은 전체 조성물 중량의 5 내지 20 중량%일 수 있다. 상기 수상의 함량은 전체 조성물 중량의 45 내지 90 중량%일 수 있다. 상기 유상의 함량은 5 내지 30 중량%일 수 있다. 상기 계면활성제 함량은 1 내지 10 중량%일 수 있다. 상기 점증제는 0.01 내지 5 중량%일 수 있다.
전술한 바와 같은 본 발명의 피부 외용 조성물은 후술하는 바와 같이 경증 내지 중등증 아토피피부염으로 진단받은 97명의 환자에 대해 피부 적용으로 1일 2회 8주간 투여 시 위약군 대비 시험군에서 약 60%의 우수한 치료 성공율을 나타내었다(실험예 2 참조). 또한, 치료과정 중 시험약을 투여 받은 시험군의 체온 변화율은 위약군 보다 오히려 낮은 0.02℃의 체온 상승율을 나타내었다. 이로부터 본 발명의 화학식 1 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부외용 조성물은 체온상승과 같은 부작용의 우려 없이 경피적용하여 경증 또는 증등증의 아토피피부염을 효과적으로 치료할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 1: 화학식 1 화합물 함유 피부 외용 조성물의 제조
하기 표 5에 기재된 바와 같은 조성으로 화학식 1 화합물을 함유하는 크림 제형의 피부 외용 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 하기 표 5에 기재한 조성의 유상과 수상을 먼저 65 ℃ 에서 유화한 후, 이에 기제인 폴리에틸렌글리콜(PEG400, Merck社)에 용해시킨 화학식 1 화합물 용액을 투입하였다. 이후, 점증제와 첨가제를 투입한 후 균질화한 후 35 ℃로 냉각하여 크림 제형의 피부 외용 조성물을 제조하였다.
비교예 1: 실시예 1에 대한 위약군 (화학식 1 화합물 미포함) 제조
화학식 1 화합물을 사용하지 않는 것을 제외하고는 하기 표 5와 동일한 조성으로 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법에 의해 크림 제형의 피부 외용 조성물을 제조하였다.
단위:중량% 성분 실시예 1 비교예 1
유상 중쇄트리글리세라이드 4.5 4.5
세토스테아릴알코올 3.5 3.5
사이클로메치콘 4.5 4.5
계면활성제 폴리소르베이트 60 1.5 1.5
모노/다이글리세라이드 1.5 1.5
점증제 카보머 0.25 0.25
유효성분 화학식 1 화합물 1 0
수상 정제수 잔량 잔량
기제 PEG 400 10 10
안정제 Hypromellose 2910 2.5 2.5
첨가제 방부제, 중화제, 색소, 향료 적량 적량
제형예 1: 젤
하기 표 6의 조성에 따라 통상적인 방법으로 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 겔을 제조하였다.
성분 중량%
화학식 1 화합물 1
PEG 400 10
Hypromellose 2910 2
알파-케토글루타르산 1.0
나이아신아마이드 1.0
베타-1,3-글루칸 0.1
에틸렌디아민초산나트륨 0.05
글리세린 5.0
카르복시비닐폴리머 0.3
에탄올 5.0
트리에탄올아민 0.3
방부제, 향료 0.1
정제수 잔량
제형예 2: 연고제
하기 표 7의 조성에 따라 통상적인 방법으로 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 연고제를 제조하였다.
성분 중량%
화학식 1 화합물 1
PEG 400 10
Hypromellose 2910 2.5
알파-케토글루타르산 1.0
나이아신아마이드 1.0
베타-1,3-글루칸 10.0
밀납 10.0
폴리솔베이트 5.0
피이지 60 경화피마자유 2.0
솔비탄세스퀴올레이트 0.5
바세린 5.0
유동파라핀 10.0
스쿠알란 5.0
쉐어버터 3.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0
글리세린 10.0
프로필렌글리콜 10.2
트리에탄올아민 0.2
방부제, 향료 0.1
정제수 잔량
제형예 3: 로션제
하기 표 8의 조성에 따라 통상적인 방법으로 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 로션제를 제조하였다.
성분 중량%
화학식 1 화합물 1
PEG 400 10
Hypromellose 2910 2
쉐어버터 3.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0
폴리솔베이트 3.0
글리세린 10.0
프로필렌글리콜 10.2
트리에탄올아민 0.2
방부제, 향료 0.1
정제수 잔량
실험예 1: TRPV1 길항제 투약에 의한 전임상실험에서 체온 변화 비교
대표적 TRPV1 길항제로서, 하기 화학식 2로 표시되는 AMG 517 화합물은 다국적 제약사 Amgen에서 치통치료를 위한 임상실험 중 체온 부작용 이슈로 인해 개발이 중단되었다. Amgen의 발표에 의하면 3 mg/kg, 경구 투여 시 rat에서 체온이 약 1.3℃ 증가함을 확인하였고, 진통효능을 최대로 나타낼 수 있는 유효한 농도는 rat에서 0.3 mg/kg 이하로 부작용 이슈가 크지 않았기 때문에 임상 시험을 진행 한 것으로 판단된다. 치통치료 (dental pain)를 위한 경구 투여 시 사람에서 체온이 약 40℃ 까지 오르는 것으로 보고 되었으며 농도 의존적으로 고체온 (hyperthermia) 부작용현상이 나타났음이 확인되었다 (Gavva et al., 2008. Pain 136, 202-210):
<화학식 2>
Figure PCTKR2018004328-appb-I000003
위에 기술한 바와 같이 TRPV1 길항제로서 대표적 참고 약물인 AMG 517과 본 발명 화학식 1 화합물을 경피 투여 시 체온 증가에 대한 시험을 진행하였다. 아토피피부염 등의 피부질환 환자들의 경우 전반적으로 피부장벽 손상으로 인한 약물 흡수 패턴이 다른 점을 감안하여 실험 동물 (C57BL/6 mice)의 등 피부를 tape stripping을 통해 각질을 손상시킨 후 시험물질을 0.1%, 0.3%, 1.0% 도포하여 경피 도포 전ㆍ후 0, 1, 2, 4, 및 6 시간에 체온 변화를 관찰하였다. 이때 도 1a에서와 같이 AMG 517 도포 시 농도의존적으로 모든 농도의 투약 후 2 시간에 도포 전과 비교하여 유의적인 체온 증가 (~1.59℃)를 확인 할 수 있었고, 도 1b에서와 같이 화학식 1 화합물을 도포한 경우 1.0% 투약 군, 2 시간에서만 체온 증가 (~0.84℃)를 보이긴 하였으나 농도 의존성은 나타나지 않았다.
한편 동일 약물을 경구투여 하였을 때 예상한 바와 같이 TRPV1 길항에 의한 농도 의존적인 체온상승이 관찰되었다(도 2a 및 2b 참조). 구체적으로 실험 동물 (Balb/c mice)에 AMG 517은 0.03, 0.1 그리고 0.3 mg/kg을(도 2a), 화학식 1 화합물은 3, 10, 30 mg/kg투여 하여 4시간까지 체온 변화를 관찰 하였다 (도 2b). 두 약물 모두 농도 의존적으로 체온을 증가시키는 것으로 나타났으며 AMG 517의 경우 매우 낮은 용량인 0.03 mg/kg에서도 체온을 유의적으로 증가시켰다.
실험예 2: 피부 외용 조성물 종류에 따른 임상 투약
실시예 1 및 비교예 1에서 각각 제조된 피부 외용 조성물의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 임상시험을 실시하였다.
이때, 투여 대상은 Hanifin 및 Rajka 진단기준으로 아토피피부염 진단을 받은 환자로서 IGA 2 ~ 3에 해당되는 경증 내지 중등증 아토피피부염의 병변을 갖는 환자를 투여 대상으로 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약대조 병행설계 시험을 하였다.
실시예 1 및 비교예 1의 피부 외용 조성물의 도포 대상은 아토피피부염 환자 각각 48명(n=48) 및 49명(n=49)을 대상으로 하였다. 만 19세 이상 70세 이하 남녀 아토피피부염을 진단 받은, 병변 부위가 체표면적 (BSA, Body surface area) 5% 이상이며, IGA (Investigator's Global Assessment) 등급 2 ~ 3의 경증 및 중등증 환자를 대상으로 하였다.
본 임상시험의 투여 방법은 1일 2회, 8주간 피부 외용 조성물을 경피 도포하는 것으로 하였다. 1일 투약량이 대략 25 ~ 150 mg/day가 되도록 피부에 적용하였다.
실험예 2-1: IGA 에 의한 아토피피부염 치료 성공률 분석
본 임상시험에서IGA를 평가하여 상기 피부 외용 조성물에 의한 아토피피부염 치료 성공률을 분석하였다.
이때, IGA는 아토피피부염에 대한 중증도 및 치료에 대한 임상 반응에 대해서 0 (없음)에서 5 (매우 심함)까지 범위의 6점 척도를 바탕으로 평가된다.
IGA 등급이 0 내지 1인 경우 치료 성공이라 하고, IGA 등급이 2 내지 5인 경우 치료 실패라고 판단하였다.
치료 성공률(IGA 등급) 실시예 1(시험군, n=48) 비교예 1(위약군, n=49) p-value
성공(IGA 0 내지 1) 57.45% 14.58% < 0.0001(비교예 1, 위약군 대비)
실패(IGA 2 내지 5) 42.55% 85.42%
상기 표 9을 참조하면, 비교예 1 및 실시예 1의 피부 외용 조성물 투여후 8주차 시점의 아토피피부염 치료 성공률은 각각 14.58 % 및 57.45 %로서 이로부터 본 발명의 피부 외용 조성물은 통계적으로 유의한 우수한 치료효과를 확인할 수 있다.
실험예 2-2: EASI 에 의한 아토피피부염 치료 성공률 분석
아토피피부염 환자에 대해EASI를 평가하여 상기 피부 외용 조성물에 의한 아토피피부염 치료 성공률을 분석하였다.
이때, EASI는 아토피피부염 질환 특징을 머리/목, 상지, 몸통, 하지 4 부위의 신체에서 아토피피부염 병변의 면적에 따라 0 ~ 6 점으로 평가하고, 홍반, 경화/구진, 찰상, 태선화 정도를 관찰하여 중증도에 따라 0 (없음)에서 3 (중증)까지의 척도에 근거하여 평가된다. 이후, 이 임상 소견 점수에 신체 부위별 면적 점수를 곱한 후, 모두 더하여 총점을 산출한다.
상기 실시예 1 및 비교예 1 피부 외용 조성물의 경피 도포 전 및 8주간 경피 도포 후 각각 평가된 EASI 점수를 이용하여, 경피 도포 전 대비 8주간 경피 도포 후의EASI 점수 변화율을 계산하여 그 결과를 하기 표 10에 기재하였다. 또한 EASI의 홍반, 경화/구진, 찰상, 태선화 등 임상 증상 (clinical signs)에 대한 중증도 호전 정도를 점수화하여 비교하였을 때 실시예 1 피부 외용 조성물 8주 투여 후 임상적으로 의미 있는 감소 효능을 확인할 수 있었다 (도 3a 및 3b).
실시예 1(n=48) 비교예 1(n=49)
EASI 점수 변화율 -51.43 % -39.83 %
(n: 평가 대상 아토피피부염 환자의 수)
상기 표 10에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 피부 외용 조성물을 투여 시 환자의 EASI 점수는 기준선에서 51.4%가 감소되어, 우수한 아토피피부염 치료효과를 나타냄을 임상적으로 확인할 수 있다.
또한 실시예 1 또는 비교예 1에 대한 투약 전ㆍ후 EASI 점수의 75% (EASI-75), 90% (EASI-90) 개선(감소)을 보인 환자군 비교 시, 본 발명의 실시예 1의 피부 외용 조성물 투여 한 경우 43% (EASI-75), 21% (EASI-90)로 비교예 1 투여 시 25% (EASI-75), 8% (EASI-90) 보다 임상적으로 우수한 치료효과가 있음을 확인하였다 (도 4).
실험예 2-3: 가려움증 개선에 의한 아토피피부염 효능
피부 외용 조성물 도포 1, 3, 6 및 8주차 후에 각 환자들이 느끼는 가려움 정도를 VAS (Visual analogue scale, 시각상사척도) 및 가려움 중증도 지수로 평가하고 가려움 변화량의 평균을 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5는 실시예 1 및 비교예 1의 조성물 도포 전 및 후의 가려움증 VAS 평균 변화(Mean changes from baseline in Pruritus VAS)을 나타낸 그래프이고,
도 6은 실시예 1 및 비교예 1의 조성물 도포 전 및 후의 가려움 중증도 점수의 평균 변화(Mean changes from baseline in Pruritus severity score)를 나타낸 그래프이다. 이때, 상기 가려움 중증도 점수의 평가 기준은 하기 표 11에 기재된 바와 같다.
가려움 중증도 점수 (Pruritus severity score)
Score Grade Description
0 없음 (absent) 가렵지 않음 (no pruritus)
1 경증 (mild) 가끔씩 가렵고 긁음 (occasional slight itching & scratching)
2 중등증 (moderate) 지속적 또는 간헐적으로 가렵고 긁으나 수면장애는 없음 (constant or intermittent itching & scratching that is not disturbing sleep)
3 중증 (severe) 일상생활에 방해가 될 정도로 불편한 가려움과 긁는 증상이 있으며 수면장애가 있음 (bothersome itching & scratching that is disturbing sleep)
도 5 및 도 6로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 조성물은 위약군에 대비 시 투약 1주차부터 통계적으로 유의한 가려움 개선 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한 환자들로 하여금 위약 또는 시험약 투약 후 가려움 중증도(pruritus severity score) 변화에 대한 유효성을 평가한 결과 VAS 평가에서와 유사하게 유의한 가려움 개선 효과를 확인 할 수 있었다. 가려움 중증도 점수는 아래 표와 같이 4점 척도의 점수에 대해 환자로 하여금 위약 또는 시험약 투약 후 지난 24 시간 동안의 가려움과 긁은 행위의 강도를 직접 평가하도록 하여 측정하였다.이상의 결과로부터 본 발명의 화학식 1 화합물을 포함하는 조성물은 경피 투여로 아토피피부염 환자에서 나타나는 가려움증을 효과적으로 치료함을 확인할 수 있다.
실험예 2-4: 경피 투여 후 체온 변화량 비교
다음으로 피부 외용 조성물 도포 전 체온(Baseline)과 8주 도포 후 체온(End of study)의 차이를 하기 표 12의 아토피피부염 환자의 체온 변화량(Change)을 계산하였다.
체온(℃) 실시예 1(n=48) 비교예 1(n=49)
Baseline 36.50 ± 0.19 36.48 ± 0.19
End of study 36.51 ± 0.24 36.52 ± 0.20
Change 0.02 ± 0.16 0.06 ± 0.14
상기 표 12를 참조하면, 본 발명의 실시예 1 조성물을 상기 투여 대상 및 투여 방법에 따라 경피 도포할 경우, 기존의 TRPV1 길항제들이 대체적으로 갖는 부작용인 체온 상승에 대해 임상적으로 유의미한 체온 변화가 나타나지 않는 것을 알 수 있다.
실험예 3: 건강한 자원자에서 경피 투여 후 체온 변화량 측정
화학식 1 화합물을 포함하는 실시예 1 조성물을 아토피피부염환자가 아닌 건강한 자원자를 대상으로 경피 도포하여 체온변화를 확인해 보았다.
건강한 성인 24명을 세 개의 군에 배정하고, 각 군에 대해 6명은 시험군 (실시예 1), 2명은 위약군 (비교예 1)이 되도록 무작위 배정하였다. 매일 오전 정해진 투약 방법에 따라 동일한 임상의가 등 피부에 25 x 40 cm 크기, 1000 cm2 면적이 되도록 5g 씩 5, 15, 50 mg용량을 각 7, 15, 30일 동안 도포하였다.
본 임상시험에 참여하여 실시예 1과 비교예 1을 투여 받은 24명의 대상자에 대하여 투여 전과 투여 후에 따른 매일 측정된 체온변화에서 임상적으로 의미 있는 소견은 발견되지 않았다. 24명 대상자에서 임상시험기간 측정된 체온의 범위는 35.4 - 37.3℃였다. 각 그룹별 투약 전 기저치 대비 체온 변화 결과는 아래 표 13과 같으며 용량군 및 투약 기간에 따른 특이적 경향성은 보이지 않았다.
실시예 1 비교예 1
용량, 투약기간(n) 5 mg, 7일n=6 15 mg, 15일n=6 50 mg, 30일n=6 위약n=6
1-2℃ 체온증가 0 0 2 2
≥2℃ 체온증가 0 0 0 0
1-2℃ 체온감소 0 0 1 0
≥2℃ 체온감소 0 0 0 0
따라서 본 발명의 실시예 1 조성물을 피부장벽 손상이 상당히 있을 것으로 판단되는 아토피피부염 환자와, 피부장벽손상이 없는 피부를 갖는 건강한 사람을 대상으로 하여 1주부터 8주까지 1일 1회 혹은 1일 2회 도포한 결과 임상적으로 유의미한 체온상승은 관찰되지 않음을 확인하였다.
실험예 4: 건강한 자원자에서 경구 투여 후 체온 변화량 측정
건강한 성인 10명을 두 개의 군에 배정하고, 각 군에 화학식 1 화합물을 5 mg 또는 10 mg 을 1일 1회, 8일 동안 경구 투여하였다. 각 군 중 2명에게는 위약(Placebo)을 투여하고, 14일간 체온을 측정한 후 그 평균 체온 및 체온 변화를 관찰하여 도 7a 및 도 7b에 나타내었다.
도 7a 및 도 7b에서 알 수 있는 바와 같이 화학식 1 화합물은 경구투여 시 TRPV1활성을 억제함으로써 용량 의존적으로 체온을 증가시킴이 확인되었다.
대표적 TRPV1 길항제인 AMG 517 (다국적 제약사 Amgen 개발, 임상개발 중 중단)은 치통 치료를 위한 경구 투여 임상시험에서 혈장 내 AMG 517 농도에 비례한 고체온이 나타났으며, 특히 25mg 투약군에서는 체온이 39.9 ℃ 까지 오르는 것으로 보고 되었다(Pain 2008;136:202-210). 이는 화힉식 1 화합물의 경구투여에 의해 농도 의존적으로 고체온 (hyperthermia) 부작용이 나타난 것과 유사하다.
따라서 피부 적용 시에도 TRPV1 길항작용에 의한 체온 상승이 일어날 수 있을 것으로 예상되었다. 그러나, 놀랍게도 상기 표13에 나타난 결과처럼 경피 적용 시에는 이러한 체온상승이 나타나지 않음이 본 발명에서 임상적으로 확인된 것이다.
실험예 5: 국소 스테로이드제 및 실시예 1의 조성물에 의한 피부위축 부작용 비교
아토피피부염 환자에서 8주간 1일 2회 실시예 1의 조성물을 도포한 결과 병변 피부에서 표피위축과 같은 특이적 부작용은 관찰되지 않았다는 임상의의 육안적 소견이 있었다.
스테로이드제를 피부에 2주 이상 지속적으로 도포하면 나타나는 대표적인 부작용으로 표피위축을 들 수 있는데, 이는 사람보다 얇은 피부두께를 갖는 동물 모델에서는 더 심하게 나타나기 때문에 이를 전임상 시험을 통해 확인해 보았다.
아토피피부염 치료를 위해 사용하며, 서로 강도가 다른 국소 스테로이드제 3종류 {2등급(0.05% fluocinonide)-강한 제제. Ox+Steroid 2}, {4등급(0.1% mometasone furoate)-중등도 제제, Ox+Steroid 4}, {6등급(0.05% desonide)- 약한제제, Ox+Steroid 6}) 와 실시예 1 조성물(화학식 1 화합물)을 옥사졸론 (oxazolone, Ox) 유도 아토피피부염 무모 생쥐에 하루 2회, 26일간 투약하여 부작용에 대한 결과를 분석하였다.
국소 스테로이드를 도포하였을 때 나타나는 일반적인 부작용인 피부위축을 확인한 결과, 도포 후 16일차와 26일차의 피부두께는 국소 스테로이드 3종류(Ox+Steroid 2, Ox+Steroid 4, Ox+Steroid 6) 모두에서 정상 생쥐보다 낮게 나타났다. 반면 실시예 1 조성물(Ox+화학식 1 화합물) 투약 시 옥사졸론(Ox)에 의해 유도된 아토피피부염으로 두꺼워진 피부 두께가 오히려 완화됨을 확인 할 수 있었다 (도 8).
또 아토피피부염 환자들의 피부 특성인 건조와 깊은 관련이 있는 피부 내 수분함량을 측정한 결과 3종류 국소 스테로이드제를 투약한 군들(Ox+Steroid 2, Ox+Steroid 4, Ox+Steroid 6) 대비 실시예 1 조성물(Ox+화학식 1 화합물)의 피부 내 수분함량이 유의적으로 증가 함을 확인할 수 있었다. 반면, 국소 스테로이드 투여 군 모두 옥사졸론(Ox) 유도 아토피피부염 군 보다 피부 내 수분 함량이 감소되는 경향성이 확인되었는데, 이는 일정기간 이상 국소 스테로이드제 투여 시 피부위축으로 인해 피부 장벽기능에 이상이 생겨서 보습력 유지에도 부작용이 발생된 것으로 판단된다 (도 9).
실험예 6: 제형의 형태에 따른 아토피피부염 치료 효능 실험
아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물의 제형 형태가 달라질 경우 나타나는 아토피피부염 증상의 변화 및 아토피피부염을 유발하는 IgE 항체의 발현량 변화를 관찰하기 위한 실험을 실시하였다.
옥사졸론(oxazolone, Ox)으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐를 대상으로 하여, 에탄올 비히클은 하루 1회, 크림 비히클을 하루 2회, 14일간 목 부위에 도포하여 아토피피부염 증상의 정도 및 IgE 항체 발현량을 측정하였다. 이때, 측정된 아토피피부염 증상은 찰과상(Excoriation), 인설(Scaling), 부종(Edema) 및 홍반(Erythema)이다.
도 10a는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 에탄올 비히클을 적용한 후 나타나는 아토피피부염 증상의 측정 결과이다. 구체적으로는, 에탄올을 적용한 경우(Ox + EtOH) 및 화학식 1 화합물을 1 중량% 만큼 포함하는 에탄올을 적용한 경우(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 에탄올 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 포함한다 하더라도 아토피피부염 증상이 완화되지는 않는다는 것을 알 수 있다.
도 10b는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 크림 비히클을 적용한 후 나타나는 아토피피부염 증상의 측정 결과이다. 구체적으로는, 대조군(Ox), 화학식 1 화합물을 포함하지 않는 크림 제형의 비교예 1 조성물(Ox + Veh) 및 화학식 1 화합물을 1 중량% 만큼 포함하는 크림 제형의 실시예 1 조성물(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 크림 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 실시예 1 조성물을 적용할 경우 아토피피부염 증상이 현저히 완화되는 것을 알 수 있다.
도 11a는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 에탄올 비히클을 적용한 후 혈청 IgE 항체의 발현량(Serum IgE) 측정 결과이다. 구체적으로는, 에탄올을 적용한 경우(Ox + EtOH) 및 화학식 1 화합물을 1 중량% 만큼 포함하는 에탄올을 적용한 경우(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 에탄올 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 포함하는 경우 오히려 혈청 IgE 항체의 발현량이 증가하는 것을 알 수 있다.
도 11b는 옥사졸론으로 아토피피부염을 유도한 무모 생쥐에 대하여 크림 비히클을 적용한 후 혈청 IgE 항체의 발현량(Serum IgE) 측정 결과이다. 구체적으로는, 대조군(Ox), 화학식 1 화합물을 포함하지 않는 크림 제형의 비교예 1 조성물(Ox + Veh) 및 화학식 1 화합물을 1 중량% 만큼 포함하는 크림 제형의 실시예 1 조성물(Ox + 화학식 1 화합물)의 결과로서, 크림 비히클의 경우, 화학식 1 화합물을 실시예 1 조성물을 적용할 경우 혈청 IgE 항체의 발현량이 저하되는 것을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는, 아토피피부염 예방 또는 치료 조성물:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2018004328-appb-I000004
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아토피피부염은 경증 또는 중등증 (IGA 점수 2-3)인 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아토피피부염을 앓고 있는 환자는 스테로이드제에 내성이 있거나, 무반응이거나, 혹은 반응이 충분하지 않은 환자에서 표피위축과 같은 특이적 부작용 없이 투여되는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 아토피피부염을 앓고 있는 환자는 병변 크기와 중증도 지수(EASI)가 1.1 내지 21 인 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 아토피피부염을 앓고 있는 환자는 병변 부위가 BSA(body surface area, 체표면적) 5% 이상인 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 하기 (a) 내지 (d)중 어느 하나 이상인 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물:
    (a) IGA 2 (경증 증상) 환자가 1 (증상이 거의 없음) 또는 0 (증상 없음)으로 개선;
    (b) IGA 3 (중등증 증상) 환자가 1 (증상이 거의 없음) 또는 0 (증상 없음)으로 개선;
    (c) EASI 점수의 개선 및 적어도 75% 이상의 감소; 및
    (d) VAS (visual analogue scale, 시각상사척도) 또는 가려움중증도로 표시되는 소양증 지수의 감소.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 화학식 1 화합물을 0.1 내지 1.5 중량%로 포함하는 것인 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 피부에 적용되는 것인 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 1일 2회 경피 투여되는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 1일 2회 8주간 투여되는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 1일 2회 8주간 경피 도포되는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 그 투여 시 체온변화가 관찰되지 않는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 4주 이상 반복적 투여 시에도 표피위축의 부작용 없이 투여되는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 제제화되는 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102587300B1 (ko) 2017-08-31 2023-10-12 (주)아모레퍼시픽 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물
KR102587297B1 (ko) * 2017-08-31 2023-10-12 (주)아모레퍼시픽 수면장애 예방 또는 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008013414A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
KR20170110669A (ko) 2015-03-30 2017-10-11 애플 인크. 저전압 검출 및 성능 스로틀링
KR20180042816A (ko) 2016-10-18 2018-04-26 보그워너 인크. 얼터네이터의 전기적 절연

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007047575A2 (en) 2005-10-14 2007-04-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pharmacological treatments for sleep-related breathing disorders
KR102587300B1 (ko) 2017-08-31 2023-10-12 (주)아모레퍼시픽 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008013414A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
KR101410318B1 (ko) * 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
KR20170110669A (ko) 2015-03-30 2017-10-11 애플 인크. 저전압 검출 및 성능 스로틀링
KR20180042816A (ko) 2016-10-18 2018-04-26 보그워너 인크. 얼터네이터의 전기적 절연

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA DERMATO, vol. 92, 1980, pages 44 - 47
BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY, vol. 172, 2015, pages 1353 - 1357
EWALD ET AL.: "Major differences between human atopic dermatitis and murine models, as determined by using global transcriptomic profiling", J ALLERGY CLIN IMMUNOL., 2016, pages 19
EXP. DERMATOL, vol. 10, 2001, pages 11 - 18
GAVVA ET AL., PAIN, vol. 136, 2008, pages 202 - 210
J AM ACAD DERMATOL, vol. 46, 2002, pages 495 - 504
JIN ET AL., ANIMAL MODELS OF ATOPIC DERMATITIS. J INVEST DERMATOL, vol. 129, no. 18, 2009, pages 31 - 40
LIM, KYUNG-MIN ET AL.: "Development of PAC-14028, a Novel Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 (TRPV1) Channel Antagonist as a New Drug for Refractory Skin Diseases", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, vol. 35, no. 3, 2012, pages 393 - 396, XP035040204, DOI: doi:10.1007/s12272-012-0321-6 *
PARK, YANG-HUI ET AL.: "Oral and Topical Pharmacokinetic Studies of a Novel TRPV1 Antagonist, PAC-14028 in Rats and Minipigs Using Liquid Chromatography/tandem Mass Spectrometric Method", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, vol. 61, 2012, pages 8 - 14, XP028886699, DOI: doi:10.1016/j.jpba.2011.11.011 *
YUN, JUN-WON ET AL.: "Antipruritic Effects of TRPV1 Antagonist in Murine Atopic Dermatitis and Itching Models", THE JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 131, July 2011 (2011-07-01), pages 1576 - 1579, XP055582204 *
YUN, JUN-WON ET AL.: "TRPV1 Antagonist Can Suppress the Atopic Dermatitis-tike Symptoms by Accelerating Skin Barrier Recovery", JOURNAL OF DERMATOLOGICAL SCIENCE, vol. 62, 2011, pages 8 - 15, XP028166554, DOI: doi:10.1016/j.jdermsci.2010.10.014 *

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