CN111148517A

CN111148517A - 用于预防或治疗特应性皮炎的组合物

Info

Publication number: CN111148517A
Application number: CN201880056975.2A
Authority: CN
Inventors: 崔季英; 南贤真; 朴美英; 郑京美; 李知海; 崔昌洵; 朴永镐; 卢钟和; 朴恩实; 朴题弘; 申光炫; 禹柄英; 李玘和; 赵原庆; 崔俊镐
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 2017-08-31
Filing date: 2018-04-13
Publication date: 2020-05-12
Also published as: TW201912629A; TWI822674B; US20200197379A1; US11878008B2; KR20190024594A; KR102587300B1; WO2019045214A1; EP3677264A1; EP3677264A4

Abstract

本发明涉及包含TRPV1受体拮抗剂的皮肤外用组合物，更具体地说，涉及用于预防和/或治疗特应性皮炎而没有任何副作用例如体温升高、表皮萎缩的皮肤外用组合物。

Description

用于预防或治疗特应性皮炎的组合物

技术领域

本申请要求于2017年8月31日提交的申请号为10-2017-0110669的韩国专利申请和于2018年4月12日提交的申请号为10-2018-0042816的韩国专利申请的权益，其内容通过引用合并于此。

本发明涉及用于预防和/或治疗特应性皮炎的皮肤外用组合物。

背景技术

特应性皮炎(AD)是一种慢性复发性湿疹疾病，该疾病的病因尚不清楚，据估计是由于诸如遗传易感性、免疫系统受损、皮肤屏障功能、环境因素等各种因素之间的复杂相互作用而发生。

AD的代表性临床特征包括严重瘙痒、皮肤干燥和死皮以及出疹。特别地，该疾病的严重病例可能引起严重的心理问题和生活质量下降，这可能导致社会经济高损失。皮质类固醇药物、抗组胺药物、免疫抑制剂等已用于治疗特应性皮炎。但是，这样的治疗剂具有副作用或提供暂时且不完全的症状缓解。特别是中度特应性皮炎患者可能会变成有局部皮质类固醇疗法抗性。因此，需要用于治疗和/或预防特应性皮炎的有效疗法。

为了评估疾病研究或疾病治疗药物开发的效果，或为了预期临床给药时药物的效果，通常在临床试验之前使用动物模型进行临床前试验。然而，由于特应性皮炎的原因尚不清楚，并且据估计是由于上述各种因素之间复杂相互作用而发生的，因此建立用于特应性皮炎的动物模型存在局限性。因此，在特应性皮炎的情况下，别无选择，只能使用动物模型，例如通过在皮肤上施加致敏物质(即半抗原)或屋尘螨而诱发AD的致敏模型、人为地过表达或去除某些基因的遗传修饰模型、或当使某些实验动物物种(即NC/Nga，NOA小鼠)自然暴露于空气中的致敏物质或微生物时诱发AD的自发模型(Jin et al.,Animal models ofatopic dermatitis.J Invest Dermatol,2009(18),129,31-40)。洛克菲勒大学(Rockefeller University)、京都大学(Kyoto University)和LEO Pharma的联合研究结果证实了这样的临床前试验的局限性。该研究表明，在各种特应性皮炎样动物模型中，IL-23注射、NC/Nga和噁唑酮攻击的模型的转录组与人类荟萃分析得出的AD转录组相比具有最大的同源性，但是具有低同源性值，分别为37％、18％和17％。进一步地，已证明IL-23注射和NC/Nga模型通过TH1、TH2和TH17活性诱导免疫应答，而噁唑酮攻击的模型通过TH1活性诱导免疫应答。这表明，根据动物实验模型的不同，相同的药物具有不同的作用(Ewald et al.,Major differences between human atopic dermatitis and murine models,asdetermined by using global transcriptomic profiling.J Allergy ClinImmunol.2016(19))。因此，很难基于使用动物模型的临床前试验的结果来预期临床试验的成功，特别是在特应性皮炎的情况下。即使从动物实验中获得有意义的结果，临床试验也往往具有很高的失败概率。

瞬时受体电位类香草素亚家族成员1(Transient receptor potentialvanilloid subfamily,member 1，TRPV1)广泛分布在皮肤组织(例如角质形成细胞、皮脂腺细胞和感觉神经纤维)中，它们都是构成表皮90％的主要组成细胞，因此可作为整体调节剂，在将各种外部有害刺激物体内递送到神经元中起主要作用。当TRPV1通过各种外部刺激、类香草素化合物、热刺激和酸(pH)而活化时，它会从辣椒素敏感性神经元末梢末端分泌各种促炎性神经肽，例如P物质(SP)或降钙素基因相关肽(CGRP)。在这种情况下，促炎性神经肽在主要引起神经源性炎症(例如偏头痛、哮喘、炎性肠病(IBD)、各种急性/慢性疼痛等)的细胞信号传导调节中起重要作用。因此，预期将TRPV1拮抗剂用作各种皮肤疾病(包括与TRPV1相关的疾病，例如疼痛、神经病、特应性皮炎等)、炎性疾病等的有效治疗剂。

因此，为了治疗神经源性疼痛等，各种制药公司开发了TRPV1拮抗剂，但是大部分在临床试验期间停止了开发。直到最近，新药尚未进入市场。临床试验和药物开发的停止通常是由于TRPV1拮抗剂的副作用所致，例如口服给药各种化合物(如化学型)时人体体温升高。作为代表性实例，在AMG 517化合物的1/2期临床试验中，当抑制TRPV1时导致体温升高，甚至出现体温长时间持续约40℃的严重体温过高。

发明内容

技术问题

本发明人在对特应性皮炎治疗剂持续进行研究的过程中，出乎意料地在临床上鉴定出特定TRPV1拮抗剂化合物在治疗特应性皮炎方面非常有效而完成本发明。

因此，本发明的目的是提供一种可有效地预防及/或治疗特应性皮炎的含有TRPV1拮抗剂的组合物及使用该组合物预防及/或治疗特应性皮炎的方法。

本发明的另一个目的是提供一种于经皮施用时不产生诸如体温上升、表皮萎缩的副作用的包含TRPV1拮抗剂的用于预防及/或治疗特应性皮炎的皮肤外用组合物。

技术方案

另外，本发明提供一种皮肤外用组合物，该皮肤外用组合物包含作为TRPV1拮抗剂的式1表示的化合物以及药学上可接受的载体。根据本发明的皮肤外用组合物可以用于有效预防和/或治疗特应性皮炎。

<式1>

式1的化合物是由本发明人开发的作为TRPV1的选择性拮抗剂的物质，并且在WO2008/013414中公开。

在另一种实施方式中，本发明提供了一种预防或治疗特应性皮炎的方法，该方法包括将有效量的皮肤外用组合物施用于哺乳动物(包括人)的皮肤上。

另外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗特应性皮炎而没有诸如体温上升、表皮萎缩的副作用的组合物。

有益效果

本发明的包含化学式1的化合物的皮肤外用组合物可以有效地预防或治疗特应性皮炎而没有诸如体温上升的副作用。

附图说明

图1A和1B示出了在根据实验例1经皮给药时体温变化的临床前实验结果。图1A是经皮给药作为TRPV1拮抗剂的AMG 517化合物(Amgen)时的体温变化结果，图1B是显示经皮给药式1的化合物时的体温变化结果的图。

图2A和2B示出了在根据实验例1口服给药时体温变化的临床前实验结果。图2A是口服给药作为TRPV1拮抗剂的AMG 517化合物(Amgen)时的体温变化结果，图2B是显示口服给药式1的化合物时体温变化结果的图。

图3A和3B是示出如下的图：图3A是施用实施例1和比较例1中制备的皮肤外用组合物前后的湿疹面积和严重指数(EASI)评分的变化，图3B是施用皮肤外用组合物后随时间EASI评分的变化。

图4是示出给药实施例1和比较例1的组合物前后的EASI评分提高50％(EASI-50)、75％(EASI-75)和90％(EASI-90)的程度的图。

图5是示出施用实施例1和比较例1的组合物前后瘙痒VAS相对于基线的平均变化的图。

图6是示出在施用实施例1和比较例1的组合物前后瘙痒严重程度评分相对于基线的平均变化的图。

图7A和7B示出了当口服给药实验例2的组合物时关于体温变化的临床试验的结果。图7A示出了当口服给药式1的化合物时的体温变化。图7B是示出口服给药式1的化合物时的体温变化的图。

图8是示出类固醇药物与实施例1的组合物之间的副作用程度(例如，皮肤萎缩)的比较实验的结果的图。

图9是通过在给药类固醇药物和实施例1的组合物之后测量皮肤中的水分含量来对特应性皮炎的治疗副作用进行比较分析的图。

图10A和10B是当改变根据本发明的用于预防或治疗特应性皮炎的组合物的剂型时，特应性皮炎的症状变化的实验结果。图10A和10B分别是示出在乙醇溶媒和乳霜溶媒的情况下特应性症状的程度的图。

图11A和11B是当改变根据本发明的用于预防或治疗特应性皮炎的组合物的剂型时，关于IgE抗体表达量变化的实验结果。图11A和11B是分别示出在乙醇溶媒和乳霜溶媒的情况下IgE抗体表达量变化的图。

具体实施方式

在下文中，现在将详细参考本发明的各种实施方式，其示例在附图中示出并且在下文中进行描述。

尽管将结合示例性实施方式描述本发明，但是应当理解，本说明书并不旨在将本发明限制于那些示例性实施方式。相反，本发明旨在不仅覆盖示例性实施方式，而且覆盖可以包括在由所附权利要求书限定的本发明的精神和范围内的各种替代物、修改物、等同物和其他实施方式。

本发明中使用的术语“特应性皮炎(AD)”是指始于婴儿期并伴有瘙痒的慢性复发性湿疹疾病，即，根据年龄表现出独特的出疹分布和模式的疾病。瘙痒是特应性皮炎中最常见的独特症状，急性皮疹以红斑丘疹和水疱的形式出现，并伴有严重的瘙痒。在这种情况下，当抓挠出诊时，可能会出现渗出性病灶，导致继发感染。对于根据特应性皮炎的临床阶段而出现的症状，在亚急性阶段会出现表皮脱落、红斑或鳞状丘疹和斑块，在慢性阶段会发生因反复抓挠皮肤而使皮肤变厚的苔藓化，甚至在此阶段也可观察到结节性痒疹。特别是，在患有慢性特应性皮炎的患者中，可以同时反复观察到处于这样的各种阶段的皮肤疾病状况。在所有阶段中，患者都有皮肤干燥暗哑的状况，AD频繁复发，并表现出慢性疾病模式。持续性瘙痒会导致皮肤机械性损伤并加速各种炎症反应，从而使再次引起瘙痒的发痒-抓挠-发痒周期继续。

另外，由于特应性皮炎的临床特征差异很大，并且目前还没有特应性皮炎的具体检查结果，因此通过将各种临床特征放在一起来诊断特应性皮炎。国际上使用的代表性标准是“Haniffin&Rajka标准”，该标准由以下组成：四个主要标准，例如瘙痒、典型的出疹形态和分布、慢性或慢性复发性皮炎、个人或家族特应性皮炎病史；以及其他26个次要标准，例如干燥症、血清IgE升高等。当主要标准结果中有至少三个并且次要标准结果中有至少三个时，可以诊断为特应性皮炎。Haniffin&Rajka标准在下表1中列出(Acta Dermato 1980；92:44-47)。

表1

本发明涉及用于预防或治疗特应性皮炎的组合物，所述组合物包含由下式1表示的化合物，优选经皮肤施用于皮肤上的皮肤外用组合物。

<式1>

由式1表示的化合物是TRPV1(或类香草素受体-1)拮抗剂，可用于治疗疼痛、神经病、各种慢性疾病(包括特应性皮炎等)、炎性皮肤病等。在国际公开WO 2008/013414号中具体公开了根据本发明的式1的化合物、制备式1的化合物的方法以及类香草素受体拮抗剂活性，其公开内容通过引用全文内容并入本文。

特别地，式1的化合物抑制在分布于皮肤中的末梢神经纤维和角质细胞中表达的TRPV1的过度活性，以防止神经肽释放和钙流入。以这种方式，发现式1的化合物可以有效地预防瘙痒、炎症和皮肤屏障损害以预防和/或治疗特应性皮炎。

式1的化合物的化学名称为(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。

在本发明中，式1的化合物包括母体化合物及其药学上可接受的盐。式1的化合物的实例包括：(1)由无机酸形成或由有机酸形成的酸加成盐；或(2)取代母体化合物中存在的酸性质子时形成的盐。

作为根据本发明的皮肤外用组合物的活性成分，基于组合物的总重量，由式1表示的化合物的含量可以为约0.1重量％至1.5重量％，优选为约0.5重量％至1.2重量％，更优选为约0.8重量％至1.2重量％。当式1表示的化合物的含量落入该含量范围内时，可以实现对特应性皮炎的最大预防和/或治疗作用。

根据本发明的皮肤外用组合物直接施用到皮肤上，并且具有预防或治疗特应性皮炎的活化剂作用，而没有任何TRPV1靶特异性副作用，例如体温升高。

另外，本发明涉及治疗、缓解、改善或预防特应性皮炎的方法，所述方法包括将包含式1的化合物作为活性成分的组合物施用于哺乳动物的皮肤上，所述哺乳动物包括人。优选地，该组合物是能够有效预防和/或治疗特应性皮炎而没有任何副作用例如体温升高的皮肤外用组合物。

本发明的组合物可以给药至患有轻度、中度或重度特应性皮炎(AD)的患者，优选给药至患有轻度或中度的特应性皮炎的患者。根据一种示例性实施方式，患者是患有中度特应性皮炎的患者。

通常，特应性皮炎可根据特应性皮炎的症状程度分为轻度、中度和重度。具体来说，可根据研究者的整体评估(IGA)等级以及湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分来划分特应性皮炎的症状程度。

IGA是用于基于从0(无症状)到5(非常严重症状)的6分标度，诊断特应性皮炎的严重程度和对治疗的临床应答的标度。在这种情况下，具体的分级标准在下表2中列出(J AmAcadDermatol 2002；46:495-504)

表2

参照表2，要给药根据本发明的皮肤外用组合物的对象的IGA评分可以为1至4，优选地IGA评分为2至4，并且更优选地IGA评分为2至3。在这种情况下，根据本发明的皮肤外用组合物可以具有优异的预防和/或治疗特应性皮炎的效果，而没有任何副作用。

湿疹面积和严重程度指数(EASI)是用于客观表达特应性皮炎的严重程度的指数，是在临床环境下使用的经过验证的标度。EASI评分根据四个身体部位，如头/颈、上肢、躯干和下肢的特应性皮炎出疹面积而评估为0至6分，以及观察症状如红斑、硬结/丘疹、表皮脱落和苔藓化的程度，根据症状的严重程度分为0至3级(0级：无，1级：轻度，2级：中度，3级：严重)。此后，可以通过将各个身体部位的面积评分乘以该临床结果评分，并对所有值求和以计算总评分来获得EASI评分。在这种情况下，特应性皮炎出疹面积评分按下表3所列标准进行分类，EASI评分的计算公式如下表4所述(Exp.Dermatol 2001；10:11-18)。

表3

表4

参照表4，要给药根据本发明的皮肤外用组合物的优选对象通常可以是的这样的患者：IGA评分对应于1至4、优选IGA评分为2至4、更优选IGA评分为2(轻度)至3(中度)或者EASI为0.1至50、优选EASI为1.1至50、更优选EASI为1.1至21(British Journal ofDermatology 2015；172:1353-1357)。在这种情况下，根据本发明的皮肤外用组合物可以具有优异的预防和/或治疗特应性皮炎的效果，而没有任何副作用。

另外，要给药根据本发明的皮肤外用组合物的对象是出疹部位的体表面积(BSA)为1％至100％、优选5％至30％的特应性皮炎患者。在这种情况下，BSA是通过根据9规则(Rule of 9)计算出相对于皮肤总面积(100％)的出疹部位面积而获得的值。

此外，要给药根据本发明的皮肤外用组合物的对象可以是对局部皮质类固醇药物(TCS)具有抗性或与局部皮质类固醇药物不反应或不与TCS充分反应的中度或更严重的特应性皮炎患者。

通常，由于患有中度或更严重的特应性皮炎的患者经常接受使用局部皮质类固醇药物的治疗，因此患有中度特应性皮炎的患者可能对局部皮质类固醇药物具有抗性或与局部皮质类固醇药物不反应。

因此，皮肤外用组合物对患有中度特应性皮炎的患者可能具有优异的治疗效果，即EASI为6.1(或7.1)至50，更优选EASI为6.1(或7.1)至21(根据上述典型标准，该EASI值通常对应于IGA评分3至4，优选IGA评分3(中度))的患者，或者甚至是对局部皮质类固醇药物具有抗性或与局部皮质类固醇药物不反应或与局部皮质类固醇药物不充分反应的患者。

根据本发明的皮肤外用组合物经皮施用。在这种情况下，该组合物可以每天施用两次，直到出疹得到改善，优选可以施用8周。

另外，皮肤外用组合物的单次剂量根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、组合物的类型、给药途径和给药持续时间而变化。在这种情况下，施用的组合物的剂量是指按照患者的食指末关节长度挤出一行乳霜时的(即，指尖单位(FTU)；0.5克)量，即，一次性施用至患者的手掌大小的两倍的面积(约体表面积(BSA)的2％)的适当量的乳霜。考虑到特应性皮炎患者的严重程度和给药方法，在出疹BSA为5％至30％的患者中，外用组合物优选以25mg至150mg的剂量给药，并且，例如，考虑到出疹的大小和形状、症状的严重程度、患者的年龄等，可以在每日剂量范围内适当地给药。

根据本发明的皮肤外用组合物可以改善以下特应性皮炎相关参数(a)至(d)：

(a)患者的IGA等级从2级(轻度症状)改善为1级(几乎无症状)或0级(无症状)；

(b)患者的IGA等级从3级(中度症状)改善为2级(轻度症状)、1级(几乎无症状)或0级(无症状)，优选是1级(几乎无症状)或0级(无症状)；

(c)EASI评分从基线降低至少50％或更多，优选至少75％或更多；和

(d)降低VAS或以瘙痒严重程度表示的瘙痒指数。

IGA和EASI的定义以及评估方法如上所述。

根据本发明的皮肤外用组合物可以特别地制备成乳霜、凝胶、贴剂、喷雾、软膏、膏药、洗剂、擦剂、糊剂、巴布剂、精华、敷片、粉末、油、蜡、喷雾、糊剂、溶液、悬浮液、乳液或肥皂。

同时，根据期望的剂型，组合物可以在不阻碍由式1表示的化合物的作用的范围内进一步包含各种已知的成分。根据一种示例性实施方式，该组合物可以进一步包含选自由载体、乳化剂、保湿剂、皮肤调理剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧化剂、消毒剂、稳定剂及其任何组合组成的组中的添加剂。

载体可以包括动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、氧化硅、滑石、氧化锌、乳糖、硅石、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油脂肪族酯、聚乙二醇、液态稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、如聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯失水山梨醇酯的悬浮剂、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄蓍胶、脂肪族醇硫酸酯、脂肪族醇醚硫酸酯、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸酯、咪唑鎓衍生物、甲基牛磺酸酯、肌氨酸酯、脂肪酸酰胺醚硫酸酯、烷基酰胺甜菜碱、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯，但本发明不限于此。

保湿剂可以包括甘油、硬脂酸甘油酯等，但本发明不限于此。

皮肤调理剂可以包括环甲硅油、二甲硅油等，但本发明不限于此。

表面活性剂可以包括聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鲸蜡硬脂基葡糖苷和单/二甘油酯，但是本发明不限于此。

螯合剂可以包括乙二胺四乙酸(EDTA)、α-羟基脂肪酸、乳铁蛋白、α-羟基酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、胆红素、胆绿素等，但是本发明不限于此。

抗氧化剂可以包括丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯，但是本发明不限于此。

另外，可以混合至皮肤外用组合物中的成分可以包括pH控制剂、增塑剂、增溶剂、胶凝剂、结合剂、等渗剂、舒缓剂、防腐剂、分散剂、遮光剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、消泡剂、润湿剂、增稠剂、粘着剂、掩蔽剂、着色剂、调味剂、成膜剂、悬浮剂、挥发抑制剂、吸收剂、油性成分、润肤剂、有机和无机颜料、有机粉末、紫外线吸收剂、酒精、血流刺激剂、冷感剂、止汗剂等。

根据本发明的皮肤外用组合物可以优选为水包油(O/W)乳液的形式，包含：

(1)式1的化合物作为药物；

(2)选自由纤维素类聚合物和乙烯基吡咯烷酮类聚合物组成的组中的一种或多种成分作为稳定剂。

(3)选自由二乙二醇单乙醚、聚乙二醇、2-吡咯烷酮和二甲基亚砜组成的组中的一种或多种成分作为溶剂；

(4)水作为为水性成分；

(5)选自由PEG-30氢化蓖麻油、中链甘油三酯、鲸蜡硬脂醇、角鲨烷和环甲硅油组成的组中的一种或多种成分作为油性成分；

(6)选自由聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鲸蜡硬脂基葡糖苷和单/二甘油酯组成的组中的一种或多种成分作为表面活性剂；和

(7)选自由黄原胶、明胶、结冷胶、角叉菜胶和卡波姆组成的组中的一种或多种成分作为增稠剂。

在本发明的组合物中，基于组合物的总重量，式1的化合物作为药物的含量可以为0.1重量％至1.5重量％。基于组合物的总重量，纤维素类聚合物和乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为稳定剂的含量可以为1重量％至5重量％。基于组合物的总重量，溶剂的含量可以为5重量％至20重量％。基于组合物的总重量，水性成分的含量可以为45重量％至90重量％。基于组合物的总重量，油性成分的含量可以为5重量％至30重量％，表面活性剂的含量可以为1重量％至10重量％，增稠剂的含量可以为0.01重量％至5重量％。

如上所述，当将本发明的皮肤外用组合物每天两次持续8周给药至97名被诊断患有轻度和中度特应性皮炎的患者，使得组合物如以下所述施用在皮肤上时，与安慰剂组相比，在测试组中该组合物具有优异的治疗成功率，约60％(参见实验例2)。另外，根据本发明的皮肤外用组合物在患者在治疗过程中接受测试药物的测试组中表现出体温升高0.02℃，这表明测试组的体温变化低于安慰剂组的体温变化。从这些结果可以看出，包含式1的化合物作为本发明的活性成分的皮肤外用组合物可以用于有效地治疗轻度或中度特应性皮炎而不会引起任何副作用，例如经皮施用在皮肤上时体温升高。

实施例1：包含式1的化合物的皮肤外用组合物的制备

使用下表5中列的成分和含量，制备包含式1的化合物的乳霜剂型的皮肤外用组合物。具体地，具有下表5所列的含量的油性成分和水性成分首先在65℃下乳化，然后向其中添加式1的化合物溶于作为基剂的聚乙二醇(可从默克公司(Merck)商购的PEG400)中的溶液。此后，向其中添加增稠剂和添加剂，均质化，然后冷却至35℃以制备乳霜剂型的皮肤外用组合物。

比较例1：制备用于与实施例1比较的安慰剂组合物(不包含式1的化合物)

除了不使用式1的化合物之外，以与实施例1相同的方式，使用与下表5中所列的相同的成分和含量，以乳霜剂型制备皮肤外用组合物。

表5

剂型例1：凝胶

根据常规方法，使用下表6所列的成分和含量制备包含根据本发明的式1的化合物的凝胶。

表6

剂型例2：软膏

根据常规方法，使用下表7中所列的成分和含量制备包含根据本发明的式1的化合物的软膏。

表7

成分	重量％
		式1的化合物	1
PEG400	10
		羟丙甲纤维素2910	2.5
α-酮戊二酸	1.0
		烟酰胺	1.0
β-1,3-葡聚糖	10.0
		蜡	10.0
聚山梨醇酯	5.0
		PEG-60氢化蓖麻油	2.0
失水山梨醇倍半油酸酯	0.5
		凡士林	5.0
液体石蜡	10.0
		角鲨烷	5.0
牛油树脂	3.0
		辛酸/癸酸甘油三酯	5.0
甘油	10.0
		丙二醇	10.2
三乙醇胺	0.2
		防腐剂和调味剂	0.1
纯净水	余量

剂型例3：洗剂

根据常规方法，使用下表8中所列的成分和含量制备包含根据本发明的式1的化合物的洗剂。

表8

成分	重量％
		式1的化合物	1
聚乙二醇400	10
		羟丙甲纤维素2910	2
牛油树脂	3.0
		辛酸/癸酸甘油三酯	5.0
聚山梨醇酯	3.0
		甘油	10.0
丙二醇	10.2
		三乙醇胺	0.2
防腐剂和调味剂	0.1
		纯净水	余量

实验例1：给药TRPV1拮抗剂的临床前实验中的体温变化的比较

作为典型的TRPV1拮抗剂的由下式2表示的AMG 517化合物由于跨国制药公司Amgen在治疗牙痛的临床试验过程中的与体温有关的副作用问题而中止开发。根据Amgen公司的公告，已确认大鼠的口服剂量为3mg/kg时体温增加约1.3℃，而考虑到达到最大止痛功效的有效浓度在大鼠中小于0.3mg/kg，并且该剂量并未显著增加副作用，因此进行了临床试验。已经证实，据报道口服给药以治疗牙痛可使人体体温升高至约40℃，导致了浓度依赖性高体温副作用(Gavva et al.,2008.Pain 136,202-210)。

<式2>

如上所述，对作为TRPV1拮抗剂的代表性参考药物的AMG 517和本发明的式1的化合物测试在经皮给药过程中的体温升高。考虑到皮肤病患者，如特应性皮炎患者，由于皮肤屏障受损所致的不同药物吸收方式，在用胶带剥下实验动物(C57BL/6小鼠)背部皮肤而破坏角质后，在用0.1％、0.3％和1.0％的测试物质经皮给药之前和之后的0、1、2、4和6小时观察体温的变化。在这种情况下，如图1A所示，证实了当施用AMG 517时，与施用前相比，在施用所有浓度后2小时，均观察到显著的浓度依赖性体温升高(约1.59℃)。如图1B所示，当施用式1的化合物时，1.0％剂量组中的体温仅升高了2小时(约0.84℃)，但是未观察到浓度依赖性。

同时，当口服同一药物时，如预期的那样，观察到由于TRPV1拮抗作用导致浓度依赖性的体温升高(见图2A和2B)。具体地，在实验动物(Balb/c小鼠)中观察到给药0.03mg/kg、0.1mg/kg和0.3mg/kg的AMG 517(图2A)以及给药3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的式1的化合物(图2B)导致的高达4小时的体温变化。两种药物均以剂量依赖性的方式使体温升高，而AMG 517在0.03mg/kg的极低剂量时使体温显著升高。

实验例2：根据皮肤外用组合物的类型进行临床药物给药

进行临床试验评价实施例1和比较例1中制备的皮肤外用组合物的安全性和功效。

在这种情况下，要给药该组合物的受试者是根据Hanifin和Rajka标准被诊断出患有特应性皮炎的患者。因轻度和中度特应性皮炎而出疹的患者(对应于IGA为2至3级)接受了随机、双盲、多中心和安慰剂对照平行设计试验。

施用实施例1和比较例1中制备的皮肤外用组合物的受试者分为有48名特应性皮炎患者(n＝48)和49名特应性皮炎患者(n＝49)的组。临床试验在这样的患者中进行：被诊断为轻度和中度特应性皮炎并且出疹部位体表面积(BSA)为5％或更大并且研究者的整体评估(IGA)等级为2至3的19至70岁的男性和女性患者。

在该临床试验中，通过每天两次持续8周在皮肤上经皮施用皮肤外用组合物来进行给药方法。将该组合物施用于皮肤上，使该组合物的每日剂量在约25mg/天至150mg/天的范围内。

实验例2-1：使用IGA分析特应性皮炎的治疗成功率

在该临床试验中，分析皮肤外用组合物治疗特应性皮炎的成功率以确定IGA等级。

在这种情况下，IGA用于基于从0(无症状)到5(非常严重的症状)的6分制评估特应性皮炎的严重程度和对治疗的临床应答。

IGA等级为0到1被认为治疗成功，而IGA等级为2到5被认为治疗失败。

表9

参照表9，可以看出，比较例1和实施例1中制备的皮肤外用组合物给药后第8周，对特应性皮炎的治疗成功率分别为14.58％和57.45％，表明根据本发明的皮肤外用组合物具有统计学上显著优异的治疗效果。

实验例2-2：使用EASI分析特应性皮炎的治疗成功率

对患有特应性皮炎的患者评估EASI，以分析皮肤外用组合物治疗特应性皮炎的治疗成功率。

在这种情况下，根据头/颈、上肢、躯干和下肢四个身体部位的特应性皮炎的出疹面积，通过将特应性皮炎的疾病特征评估为0分至6分来确定EASI，并观察到红斑、硬结/丘疹、表皮脱落和苔藓化的程度，根据症状的严重程度，分为0(无)至3级(严重)。此后，可以通过将各个身体部位的面积评分乘以该临床结果评分，并对所有值求和以计算总评分来获得EASI。

使用在施用实施例1和比较例1中制备的皮肤外用组合物之前以及在施用组合物8周之后确定的EASI评分来计算经皮施用8周后的EASI评分相对于经皮施用前的EASI评分的变化。结果列于下表10中。此外，可以看出，当根据EASI对临床迹象如红斑、硬结/丘疹、表皮脱落和苔藓化的改善程度进行评分并进行比较时，实施例1中制备的皮肤外用组合物在给药8周时具有临床上显著减少临床迹象的功效。(参见图3A和3B)。

表10

如表10中所列，临床上可以看出，当施用本发明的实施例1中制备的皮肤外用组合物时，患者的EASI得分比基线降低了51.4％，表明该皮肤外用组合物对特应性皮炎具有优异的治疗作用。

另外，可以看出，当在给药实施例1和比较例的组合物之前和之后对表现出75％(EASI-75)和90％(EASI-90)的EASI评分改善(降低)的患者组进行比较时，当给药本发明的实施例1中制备的皮肤外用组合物时，EASI评分提高了43％(EASI-75)和21％(EASI-90)，该值比给药比较例1的组合物时的25％(EASI-75)和8％(EASI-90)更高，表明皮肤外用组合物具有临床上优异的治疗效果(图4)。

实验例2-3：通过改善瘙痒对特应性皮炎的治疗作用

在施用所述皮肤外用组合物第1、3、6和8周后，以视觉模拟标度(VAS)和瘙痒严重程度指数评估个体患者感受到的瘙痒程度。在这种情况下，瘙痒VAS和瘙痒严重程度评分相对于基线的平均变化在图3和图4中示出。

图5是示出施用实施例1和比较例1的组合物之前和之后瘙痒VAS相对于基线的平均变化的图。

图6是示出施用实施例1和比较例1的组合物之前和之后，瘙痒严重程度评分相对于基线的平均变化的图。在这种情况下，瘙痒严重程度评分的评价标准如下表11所列。

表11

如图5和图6中所示，与安慰剂组合物相比，本发明的组合物从给药第一周起具有统计学上显著改善瘙痒的作用。而且，在向患者给药安慰剂或测试药物后，评估了瘙痒严重程度评分变化的功效。结果，可以看出本发明的组合物具有显著改善瘙痒的效果，这与VAS评价中的相似。如下表所列，在对患者给药安慰剂或测试药物后的24小时内，以4分制对患者的瘙痒和抓挠强度进行评分，从而测量瘙痒严重程度评分。

从以上结果可以看出，使用包含本发明的式1的化合物的组合物在经皮给药时有效治疗特应性皮炎患者中形成的瘙痒。

实验例2-4：比较经皮给药后的体温变化

接下来，使用在施用皮肤外用组合物之前(基线)和之后(研究结束)的体温差来计算特应性皮炎患者的体温变化，如下表12所列。

表12

体温(℃)	实施例1(n＝48)	比较例1(n＝49)
			基线	36.50±0.19	36.48±0.19
研究结束	36.51±0.24	36.52±0.20
			变化	0.02±0.16	0.06±0.14

参照表12，可以看出，当使用给药方法将本发明的实施例1的组合物经皮施用至要给药该组合物的对象时，体温在临床上没有显著变化，这通常与常规TRPV1拮抗剂的副作用(例如体温升高)相反。

实验例3：经皮给药后健康志愿者体温变化的测量

将实施例1的包含式1的化合物的组合物经皮施用至除患有特应性皮炎的患者以外的健康志愿者，以检查体温变化。

将24名健康成年志愿者分成三组，然后将每组中的志愿者随机分配为6名志愿者作为测试组(实施例1)和2名志愿者作为安慰剂组(比较例1)。相同的临床医生根据预定的给药方法，每天上午在志愿者的背部皮肤上以每5g含5mg、15mg、50mg的剂量来施用组合物。在这种情况下，以25×40cm的尺寸和1,000cm²的面积施用组合物7、15、30天。

要求施用实施例1和比较例1中制备的组合物的参加该临床试验的24名志愿者在每天给药组合物前后，均没有与体温变化相关的临床上显著的发现。在临床试验期间为24名志愿者测得的体温范围为35.4℃至37.3℃。各组中药物给药前与基线相比体温变化的结果如下表13所列。在这种情况下，实验结果没有显示出根据剂量和给药时间的特定趋势。

表13

因此，证实了当将本发明的实施例1的组合物每天一次或每天两次施用至被判断为有严重皮肤屏障损害的特应性皮炎患者和皮肤上没有皮肤屏障损害的健康志愿者1周至8周时，没有观察到临床上显著的体温升高。

实验例4：口服给药后健康志愿者的体温变化的测量

将10名健康的成人志愿者分成两组，并且将式1的化合物以每天一次5mg或10mg的剂量持续8天口服给药至各组中的志愿者。之后，向各组中的两名志愿者施用安慰剂，并测量体温14天。然后，确定志愿者的平均体温和体温变化。结果在图7A和7B中示出。

如图7A和7B所示，证实了通过在口服给药式1的化合物时抑制TRPV1的活性，式1的化合物以剂量依赖性的方式使体温升高。

作为代表性的TRPV1拮抗剂的AMG 517(由跨国制药公司“Amgen”开发，并且其开发在临床开发阶段中止)在治疗牙痛的口服给药临床试验中导致志愿者的体温升高，这种体温升高与血清AMG 517的浓度成正比。特别地，据报道在以25mg的剂量给药AMG 517的组中，体温升高至39.9℃(Pain 2008；136:202-210)。该结果类似于在当口服给药式1的化合物时以浓度依赖性的方式引起诸如体温升高(体温过高)的副作用的事实。

因此，预期即使将式1的化合物施用至皮肤上，TRPV1的拮抗作用也会引起体温升高。然而，令人惊讶地在临床上发现本发明在经皮施用式1的化合物时并未观察到这样的体温升高，如表13中所列。

实验例5：在局部类固醇药物和实施例1的组合物之间比较副作用诸如皮肤萎缩

当将实施例1的组合物每天两次持续8周施用至特应性皮炎患者的皮肤上时，临床医生的视觉发现表明未在出疹皮肤中观察到特定的副作用，例如表皮萎缩。

表皮萎缩是当将类固醇药物持续施用至皮肤持续2周或更长时间时引起的代表性副作用之一。因为在皮肤厚度小于人的动物模型中会引起更严重的表皮萎缩，所以通过临床前试验检查表皮萎缩。

将用于治疗特应性皮炎并具有不同的强度的三种局部类固醇药物[{等级2(0.05％氟西诺胺)-强效制剂；Ox+类固醇2}、{等级4(0.1％糠酸莫米他松)-中度制剂；Ox+类固醇4}和{等级6(0.05％地奈德)-弱制剂；Ox+类固醇6}]，以及实施例1的组合物(包含式1的化合物)每天两次持续26天给药至噁唑酮(Ox)诱发特应性皮炎的无毛小鼠，分析副作用的结果。

对皮肤萎缩，局部类固醇药物施用到皮肤上时的典型副作用中的一种，进行了检查。结果表明，当用三种局部类固醇(Ox+类固醇2、Ox+类固醇4、Ox+类固醇6)对小鼠进行治疗时，无毛小鼠的皮肤厚度均小于施用局部类固醇药物的正常小鼠的皮肤厚度。另一方面，可以看出，当给药实施例1的组合物(Ox+式1的化合物)时，由于噁唑酮(Ox)诱发的特应性皮炎而引起增加的皮肤厚度反而降低了(图8)。

另外，测量了皮肤的水分含量，这与作为特应性皮炎患者的皮肤特征之一的皮肤干燥高度相关。结果可以看出，与将三种局部类固醇药物给药至小鼠的组(Ox+类固醇2、Ox+类固醇4、Ox+类固醇6)相比，用实施例1的组合物(Ox+式1的化合物)治疗小鼠时皮肤的水分含量显著增加。另一方面，证实了与噁唑酮(Ox)诱发特应性皮炎的组相比，给药局部类固醇药物的所有组中皮肤的水分含量都趋于降低。可以断定，当给药局部类固醇药物超过预定的时间段时，皮肤屏障的功能障碍是由皮肤萎缩引起的，导致在维持保湿能力方面副作用增加(图9)。

实验例6：根据剂型形式的特应性皮炎的治疗功效的实验

进行实验以观察当改变用于预防或治疗特应性皮炎的组合物的剂型时特应性皮炎症状的变化和引起特应性皮炎的IgE抗体的表达水平的变化。

对于患有噁唑酮(Ox)诱发的特应性皮炎的裸鼠，每天一次持续14天将乙醇溶媒施用至颈部以及每天两次持续14天将乳脂溶媒施用至颈部，以测量特应性皮炎症状的程度和IgE抗体表达量。在这种情况下，所测得的特应性皮炎的症状是表皮脱落、鳞屑、水肿和红斑。

图10A是将乙醇溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，特应性皮炎的症状的测量结果。具体地，作为施用乙醇(Ox+EtOH)以及施用含有1重量％的式1的化合物(Ox+式1的化合物)的乙醇的结果，可以看出在乙醇溶媒的情况下，即使含有式(1)的化合物，特应性皮炎的症状也未减轻。

图10B是将乳霜溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，特应性皮炎的症状的测量结果。具体地，作为乳霜剂型的比较例1的组合物(Ox+Veh)、不含式1的化合物的对照组(Ox)和含有1重量份％的式1的化合物的乳霜剂型的实施例1的组合物(Ox+式1的化合物)的结果，可以看出在乳霜溶媒的情况下，将式1的化合物应用于实施例1的组合物后，特应性皮炎的症状明显减轻。

图11A是将乙醇溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，血清IgE抗体表达量(血清IgE)的测量结果。具体地，作为施用乙醇(Ox+EtOH)以及施用含有1重量％的式1的化合物(Ox+式1的化合物)的乙醇的结果，可以看出在乙醇溶媒的情况下，当包含式(1)的化合物时，血清IgE抗体表达量增加。

图11B是将乳霜溶媒施用至患有噁唑酮诱发的特应性皮炎的裸鼠之后，血清IgE抗体表达量(血清IgE)的测量结果。具体地，作为乳霜剂型的比较例1的组合物(Ox+Veh)、不含式1的化合物的对照组(Ox)和含有1重量份％的式1的化合物的乳霜剂型的实施例1的组合物(Ox+式1的化合物)的结果，可以看出在乳霜溶媒的情况下，将式1的化合物应用于实施例1的组合物后，血清IgE抗体表达量降低。

Claims

1.一种用于预防或治疗特应性皮炎的组合物，所述组合物包含下式1表示的化合物：

<式1>

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述特应性皮炎是轻度或中度的(IGA评分为2至3)。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物给药至对类固醇药物具有抗性或与类固醇药物不反应或不与类固醇药物充分反应的特应性皮炎患者，而没有任何特异性副作用，例如表皮萎缩。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述特应性皮炎患者的湿疹面积和严重程度指数(EASI)为1.1至21。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述特应性皮炎患者的出疹部位的体表面积(BSA)为5％或更大。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有选自以下参数(a)至(d)的一种或多种效果：

(b)患者的IGA等级从3级(中度症状)改善为1级(几乎无症状)或0级(无症状)；

(c)EASI评分改善并且EASI评分降低至少75％或更多；和

(d)降低视觉模拟标度(VAS)或以瘙痒严重程度表示的瘙痒指数。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.1重量％至1.5重量％的式1的化合物。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物施用至皮肤上。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物每天经皮给药两次。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物每天两次持续8周给药。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物每天两次持续8周经皮给药。

12.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，当给药所述组合物时未观察到体温变化。

13.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，即使将所述组合物重复给药4周或更长时间，给药所述组合物也没有任何副作用，例如表皮萎缩。

14.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，将所述组合物配制成乳霜、凝胶、贴剂、喷雾、软膏、膏药、洗剂、擦剂、糊剂和巴布剂。