TWI822674B - 組成物在製備治療異位性皮膚炎的藥劑的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明是有關於一種組成物在製備治療異位性皮膚炎的 藥劑的用途，更詳細而言，有關於一種可不產生如體溫上升、表皮萎縮的副作用而預防及/或治療異位性皮膚炎的皮膚外用組成物。

Description

組成物在製備治療異位性皮膚炎的藥劑的用途
本發明是有關於一種用以預防及/或治療異位性皮膚炎的皮膚外用組成物。
異位性皮膚炎(atopic dermatitis，AD)作為慢性復發濕疹疾病，其發病原因至今不明確，推測其是因遺傳因素、免疫系統異常、皮膚屏障功能、環境因素等各種因素複雜地相互作用的結果而產生。
典型的臨床特徵為嚴重的搔癢、角質與乾性濕疹病變，特別是重度疾病會導致較大的心理問題與生活品質下降，此種情形會引起較大的社會經濟損失。作為異位性皮膚炎的治療劑，使用皮質類固醇、抗組織胺劑、免疫抑制劑等，但上述治療劑具有副作用或僅提供暫時性且不徹底的症狀緩和。特別是，中度異位性皮膚炎患者對利用局部皮質類固醇進行的治療具有耐受性。因此，需要用以治療及/或預防異位性皮膚炎的有效治療。
通常，為了研究疾病、進行用以開發疾病治療藥物的功 效評估、或預測臨床投予時的效果，於進行臨床實驗前，執行利用動物模型的臨床前實驗。然而，如上所述，異位性皮膚炎的發病原因至今不明確，推測其是因各種因素的複雜的相互作用的結果而產生，於建立其動物模型方面存在極限。因此，實情為異位性皮膚炎必須使用如下等典型的動物模型：將致敏物質(半抗原(hapten))或塵蟎等塗抹至皮膚而誘發的致敏模型、人為地過度表現或去除特定基因的基因變形模型、使特定實驗動物物種(NC/Nga，非梗阻性無精子症(Non-obstructive Azoospermia，NOA)小鼠(mouse))自然地暴露至空氣中的致敏物質或細菌而生成的自發模型(Jin等人，異位性皮膚炎的動物模型(Animal models of atopic dermatitis.)，皮膚病學研究雜誌(J Invest Dermatol)，2009(18),129,31-40)。於洛克菲勒大學-京都大學-利奧製藥共同研究的結果中，明確地確認到如上所述的臨床前實驗的極限。根據本研究，於各種異位性皮膚炎相似動物模型中，在對介白素(Interleukin，IL)-23-注入、NC/Nga、噁唑酮-激惹模型的轉錄體與進行綜合分析的人體異位性皮膚炎轉錄體(human meta-analysis-derived AD transcriptome)進行比較時，表現出最大的同源關係(homology)，但其值分別低至37%、18%、17%。而且，IL-23-注入NC/Nga模型藉由輔助T細胞(Helper T cell，TH)1、TH2與TH17的活性、噁唑酮-激惹模型藉由TH1的活性而表現出免疫反應。此種情形意味著即便為相同的藥物，功效亦會根據動物實驗模型而不同(Ewald等人，藉由利用總體轉錄組分析而 確定的人體異位性皮膚炎與鼠類模型的主要差異(Major differences between human atopic dermatitis and murine models,as determined by using global transcriptomic profiling.)，過敏及臨床免疫學期刊(J Allergy Clin Immunol.)，2016(19))。如上所述，特別是於異位性皮膚炎的情形時呈如下傾向：非常難以基於利用動物模型的臨床前試驗結果預測臨床試驗成功，即便於動物實驗中獲得顯著的結果，在臨床試驗中失敗的概率亦非常高。
瞬間受體電位香草精亞型1(Transient receptor potential vanilloid subfamily,member 1，TRPV1)廣泛地分佈於佔據表皮的90%以上的主要構成細胞(即，角質形成細胞(keratinocytes)、皮脂分泌細胞(sebocytes)及感覺神經纖維(sensory nerve fibers)等皮膚組織)，並且於有機體內作為在將各種外部有害刺激傳導至神經細胞內的方面發揮主要功能的綜合調節因子而發揮作用。若TRPV1藉由各種外部刺激、香草精類化合物、熱刺激及酸(pH)等而活化，則自辣椒素敏感性神經(capsaicin-sensitive neurons)的末梢末端(peripheral termini)分泌如P物質(substance P，SP)或降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)等的各種促炎症神經肽(pro-inflammatory neuropeptides)，其等在成為神經病症性炎症疾病(neurogenic inflammation，例如偏頭痛、哮喘、炎症性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、各種急性/慢性痛症等)的主要原因的細胞訊號調節方面發揮非常重要的作用。因此，期待TRPV1拮抗劑於包括與TRPV1相關的疾病(即， 痛症、神經障礙、異位性皮膚炎等的各種皮膚疾病、炎症疾病等)方面作為有效的治療劑的用途。
因此，以治療神經性痛症等為目的而由各跨國製藥公司開發TRPV1拮抗劑，但大部分於臨床試驗階段中斷開發，迄今為止未出現作為新藥而市售的情形。臨床試驗及開發的中斷大部分是因副作用導致，其原因解釋為於經口投予各種化學型(chemotypes)化合物時，因TRPV1拮抗作用而於人體內導致如體溫上升的嚴重的副作用。作為典型的示例，於AMG517化合物的臨床1/2相試驗中，因抑制TRPV1而體溫增加，甚至亦表現出長時間持續高達40℃的體溫的嚴重的高體溫(hyperthermia)。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
(非專利文獻001)Tanaka A等人，於小鼠模型中有關人體異位性皮膚炎的近期發現(Recent findings in mouse models for human atopic dermatitis.)，實驗動物(Exp Anim.)，2012；61(2)：77-84
(非專利文獻002)Ewald等人，藉由利用總體轉錄組分析而確定的人體異位性皮膚炎與鼠類模型的主要差異(Major differences between human atopic dermatitis and murine models,as determined by using global transcriptomic profiling.)，過敏及臨床免疫學期刊，2016(19)
本發明者等人於不斷地對異位性皮膚炎治療劑進行研究的過程中，出乎意料地於臨床上確認到特定TRPV1拮抗劑化合物於治療異位性皮膚炎方面非常有效而完成本發明。
因此，本發明的目的在於提供一種可有效地預防及/或治療異位性皮膚炎的含有TRPV1拮抗劑的組成物及利用其預防及/或治療異位性皮膚炎的方法。
本發明的另一目的在於提供一種於經皮應用時不產生如體溫上升、表皮萎縮的副作用的含有TRPV1拮抗劑的皮膚外用異位性皮膚炎預防及/或治療用組成物。
本發明提供一種皮膚外用組成物，其中連同藥劑學上可容許的載體一併含有以化學式1表示的化合物作為TRPV1拮抗劑。本發明的皮膚外用組成物可有效地預防及/或治療異位性皮膚炎。
Figure 107112652-A0305-02-0007-2
上述化學式1的化合物是本發明者等人作為TRPV1的選 擇性拮抗劑而開發的物質，揭示於已公開的WO 2008/013414號。
本發明亦提供一種用以製備異位性皮膚炎治療用藥劑的包括以上述化學式1表示的化合物的組成物的用途。
本發明的包括化學式1的化合物的皮膚外用組成物可不產生如體溫上升的副作用而有效地預防或治療異位性皮膚炎。
圖1a及圖1b是於進行實驗例1的經皮投予時體溫變化的臨床前實驗結果，圖1a是經皮投予作為TRPV1拮抗劑的AMG517化合物(Amgen公司)時的體溫變化結果，圖1b是表示經皮投予化學式1的化合物時的體溫變化結果的圖表。
圖2a及圖2b是於進行實驗例1的經口投予時體溫變化的臨床前實驗結果，圖2a是經口投予作為TRPV1拮抗劑的AMG517化合物(Amgen公司)時的體溫變化結果，圖2b是表示經口投予化學式1的化合物時的體溫變化結果的圖表。
圖3a及圖3b是皮膚外用組成物的塗抹實驗，圖3a是塗抹實施例1及比較例1的皮膚外用組成物之前及之後的濕疹面積與嚴重指數(Eczema Area and Severity Index，EASI)分值變化率，圖3b是表示與塗抹後經過的時間對應的EASI分值的變化(b)的圖表。
圖4是表示投入實施例1及比較例1的組成物前後的EASI分值的50%(EASI-50)、75%(EASI-75)、90%(EASI-90)的改善程度的圖表。
圖5是表示塗抹實施例1及比較例1的組成物之前及之後的瘙癢症視覺類比標度(Visual analogue scale，VAS)平均變化(Mean changes from baseline in Pruritus VAS)的圖表。
圖6是表示塗抹實施例1及比較例1的組成物之前及之後的搔癢重症度分值的平均變化(Mean changes from baseline in Pruritus severity score)的圖表。
圖7a及圖7b是於進行實驗例1的經口投予時體溫變化的臨床實驗結果，圖7a是經口投予化學式1的化合物時的體溫變化結果，圖7b是表示經口投予化學式1的化合物時的體溫變化量結果的圖表。
圖8是表示因類固醇及實施例1的組成物產生的皮膚萎縮副作用的程度的比較實驗結果的圖表。
圖9是針對類固醇及實施例1的組成物而藉由測定投藥後皮膚中的水分含量來比較分析異位性皮膚炎治療副作用的圖表。
圖10a及圖10b是於本發明的異位性皮膚炎預防或治療用組成物的劑型形態發生變化的情形時表現出的異位性皮膚炎症狀的變化的實驗結果，圖10a是於以乙醇媒劑形態應用組成物的情形時測定異位性症狀的程度的圖表，圖10b是於以乳霜媒劑形態應用組成物的情形時測定異位性症狀的程度的圖表。
圖11a及圖11b是於本發明的異位性皮膚炎預防或治療用組成物的劑型形態發生變化的情形時表現出的免疫球蛋白(Immune globulin，Ig)E抗體表現量的變化的實驗結果，圖11a是於以乙醇媒劑形態應用組成物的情形時測定IgE抗體表現量的圖表，圖11b是於以乳霜媒劑形態應用組成物的情形時測定IgE抗體表現量的圖表。
以下，為了有助於理解本發明，更詳細地對本發明進行說明。
本說明書及發明申請專利範圍中所使用的用語或詞語不應限定地解釋為通常的含義或詞典中的含義，發明者為了以最佳方法說明其自身的發明，僅應立足於可適當地定義用語的概念的原則而解釋為符合本發明的技術思想的含義與概念。
本發明中所使用的用語「異位性皮膚炎(Atopic Dermatitis，AD)」為主要開始於嬰幼兒期且伴隨搔癢的慢性復發濕疹疾病，是指根據年齡而表現出特徵性病變的分佈與狀態的疾病。於異位性皮膚炎的特徵性症狀中，瘙癢症最為常見，於急性皮膚病變中，與嚴重的搔癢症一併表現出紅斑丘疹與囊泡的形態，若抓撓病變，則會發生滲出病灶而引起二次感染。作為異位性皮膚炎的臨床階段的症狀，於亞急性期產生抓撓的傷口、紅斑或覆蓋有鱗屑的丘疹與斑塊，於慢性期產生因反覆抓撓而皮膚變 厚的苔癬化，可觀察到結節搔癢斑疹。特別是，於慢性異位性皮膚炎患者中，可同時反覆地觀察到此種各種階段的皮膚疾病狀態。於所有階段中，患者表現出乾燥且無光澤的皮膚狀態，頻繁復發且表現出慢性疾病的狀態。持續的搔癢造成皮膚的機械損傷，加速各種炎症反應，因此持續再次誘發瘙癢症的抓傷-瘙癢循環(Scratch-Itch cycle)。
另外，異位性皮膚炎的臨床狀態非常多，迄今為止無特異性檢查見解而綜合各種臨床狀態來進行診斷。國際上通用的典型的診斷基準有「Haniffin & Rajka基準(Criteria)」，上述基準包括搔癢症、特徵性病變的形態與分佈、慢性或反覆性皮膚炎、異位性疾病的病史或家族史等4種主診斷基準與除此之外的乾燥症、包括較高的血清IgE等的26種副診斷基準見解。於存在主診斷基準見解中的至少3個以上與副診斷基準見解中的3種以上時，可診斷為異位性皮膚炎。Haniffin & Rajka基準如下述表1(皮膚病學(Acta Dermato)，1980；92：44-47)所示。
Figure 107112652-A0305-02-0011-3
Figure 107112652-A0305-02-0012-4
Figure 107112652-A0305-02-0013-5
本發明是有關於一種用以預防或治療異位性皮膚炎的組成物，包括以下述化學式1表示的化合物，較佳為經皮應用的皮膚外用組成物。
Figure 107112652-A0305-02-0013-6
以上述化學式1表示的化合物作為TRPV1(或香草精受體-1)拮抗劑，有效地治療包括痛症、神經障礙、異位性皮膚炎等的各種慢性疾病、炎症性皮膚疾病等。於國際公開WO 2008/013414號中詳細地揭示有本發明的化學式1的化合物、其製備方法及香草精受體拮抗活性，上述文獻所揭示的所有內容以參照形式包括於本發明。
上述化學式1的化合物特別是抑制分佈於皮膚的神經纖維末端與角質細胞表現的TRPV1的過度活性，而阻止神經肽分泌與鈣流入。瞭解到藉此可有效地防止搔癢症、炎症及皮膚屏障破壞而預防及/或治療異位性皮膚炎。
上述化學式1的化合物的化學名稱為(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺醯胺基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺。
於本發明中，化學式1的化合物的母化合物當然包括藥學上容許的所有鹽。作為其示例，包括(1)由無機酸形成的酸加成鹽或由有機酸形成的酸加成鹽(acid addition salt)；或(2)於取代存在於母化合物的酸性質子時形成的鹽。
作為本發明的皮膚外用組成物的有效成分，以上述組成物的整體重量為基準，包括0.1重量%至1.5重量%、較佳為0.5重量%至1.2重量%、更佳為0.8重量%至1.2重量%的以化學式1表示的化合物。於以化學式1表示的化合物的含量處於上述範圍內時，可表現出預防及/或治療異位性皮膚炎的最大功效。
本發明的皮膚外用組成物直接應用至皮膚，不產生如體溫上升的TRPV1靶細胞特異性副作用，而表現出異位性皮膚炎的預防或治療活性功效。
另外，本發明是有關於一種治療、減少、改善或預防異位性皮膚炎的方法，其中將以化學式1的化合物為有效成分的組成物應用至包括人類在內的哺乳動物的皮膚，較佳為可有效地預防及/或治療異位性皮膚炎的皮膚外用組成物，可不產生如體溫上升的副作用。
本發明的組成物可投予至輕度、中度或重度異位性皮膚炎(AD)患者，較佳為可投予至輕度或中度異位性皮膚炎患者，於一實施例中，患者為中度異位性皮膚炎患者。
通常，異位性皮膚炎可根據症狀的程度而分為輕度(mild)、中度(moderate)、重度(severe)。具體而言，上述異位 性皮膚炎的症狀的程度可藉由調查員的總體評估(Investigator's Global Assessment，IGA)等級及EASI(Eczema Area and Severity Index)分值而分類。
IGA是基於0(無症狀)至5(非常嚴重的症狀)範圍的6分標度，作為用以診斷異位性皮膚炎的重症度及治療的臨床反應的標度，具體的等級分類基準如下述表2(美國皮膚病學會雜誌(J Am Acad Dermatol)，2002；46：495-504)所示。
Figure 107112652-A0305-02-0015-7
參照上述表2，本發明的皮膚外用組成物的投予對象的IGA可為1至4、較佳為2至4、更佳為2至3，於此情形時，可不產生副作用，且異位性皮膚炎的預防及/或治療效果優異。
EASI(Eczema area & Severity index)作為用以客觀地表示異位性皮膚炎的重症度的指標，其是使用於臨床環境的得到驗證的標度。EASI分值是根據頭部/頸部、上肢、軀體、下肢4個部 位的身體中的異位性皮膚炎病變的面積而評估為0分至6分，觀察紅斑(erythema)、硬化/丘疹(induration/papulation)、擦傷(excoriation)、苔癬化(lichenification)症狀的程度而根據其重症度評分為0分至3分(0分：無，1分：輕度，2分：中度，3分：重度)。此後，於對上述臨床見解分值乘以各身體部位的面積分值後，全部相加而計算總分，藉此可獲得EASI分值。此時，上述異位性皮膚炎病變的面積分值藉由如下述表3所示的基準而分類，上述EASI分值計算公式如下述表4(實驗皮膚病學(Exp.Dermatol)，2001；10：11-18)所示。
Figure 107112652-A0305-02-0016-8
Figure 107112652-A0305-02-0016-9
Figure 107112652-A0305-02-0017-10
參照上述表4，本發明的皮膚外用組成物的較佳的投予對象普遍地可為IGA為1至4、較佳為2至4、更佳為2(輕度(mild))至3(中度(moderate))或具有0.1至50、較佳為1.1至50、更佳為1.1至21的EASI的患者(英國皮膚學期刊(British Journal of Dermatology)2015；172：1353-1357)，於此情形時，可不產生副作用，且異位性皮膚炎的預防或治療效果優異。
另外，本發明的皮膚外用組成物的投予對象是病變部位為體表面積(Body Surface Area，BSA)的1%至100%、較佳為5%至30%的異位性皮膚炎患者，BSA是根據9規則(Rule of 9)而評估100%的整體皮膚面積中的病變部位的面積的數值。
另外，本發明的皮膚外用組成物的投予對象可為對局部皮質類固醇(TCS)具有耐受性、無反應或反應不充分的中度以上的異位性皮膚炎患者。
通常，中度以上的異位性皮膚炎患者需經常接受局部皮質類固醇的治療，因此，上述中度異位性皮膚炎患者會對局部皮質類固醇呈現耐受性或不應性。
因此，上述皮膚外用組成物可根據如上所述的通常的基準而普遍地對IGA為3至4、較佳為IGA為3(中度)的具有6.1(或7.1)至50、更佳為6.1(或7.1)至21的EASI的患者(即， 中度異位性皮膚炎患者)、或其中對局部皮質類固醇具有耐受性、無反應或反應不充分的患者表現出優異的治療效果。
本發明的皮膚外用組成物為經皮應用，可1天塗抹2次直至病變好轉，較佳為可塗抹8週。
另外，上述皮膚外用組成物的1次投予量根據患者的狀態、體重、疾病程度、組成物形態、投予路徑及時間而不同，但塗抹量是按照患者的食指末關節長度擠出一行乳霜時的劑量(1手指頭單位(finger-tip unit，FTU)，0.5g)，相當於塗抹至患者的手掌尺寸的2倍面積(~BSA 2%)的1次適量。考慮到如上所述的異位性皮膚炎患者的症狀的程度與投予方法，於5%至30%的BSA病變的患者的情形時，較佳為可為25mg至150mg，可考慮病變的大小、形態、症狀程度、年齡而於上述1天投予量的範圍內適當地調節來進行投予。
本發明的皮膚外用組成物可如下述(a)至(d)般改善異位性皮膚炎相關參數：(a)IGA為2(輕度症狀)的患者改善為1(幾乎無症狀)或0(無症狀)；(b)IGA為3(中度症狀)的患者改善為2(輕度症狀)、1(幾乎無症狀)或0(無症狀)，較佳為改善為1(幾乎無症狀)或0(無症狀)；或(c)EASI分值自基準線減小至少50%以上、較佳為減小75%以上；以及 (d)以VAS或搔癢重症度表示的搔癢症指數減小。
IGA及EASI的定義及等級評估方法與以上所說明的內容相同。
本發明的皮膚外用組成物可製劑化成乳霜、凝膠、貼片、噴霧劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、擦劑、糊劑及泥敷劑、精華、敷片、粉末、油、蠟、噴霧、糊劑(paste)、溶液、懸浮液、乳濁液或香皂。
另一方面，根據所期望的劑型，於不損害以上述化學式1表示的化合物的效果的範圍內，可更包括各種公知的成分，根據具體例，可更包括選自由載體、乳化劑、保濕劑、皮膚調節劑、界面活性劑、螯合劑、抗氧化劑、殺菌劑、穩定劑及其等任意的組合所組成的族群中的添加劑。
作為上述載體，可包括如動物纖維、植物纖維、蠟、石蠟、澱粉、黃著膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、氧化矽、滑石、氧化鋅、乳糖、氧化矽、氫氧化鋁、矽酸鈣、聚醯胺粉、水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油脂肪族酯、聚乙二醇、液態稀釋劑、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯山梨醇酐酯的懸浮劑、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂或黃著膠、脂肪族醇硫酸酯、脂肪族醇醚硫酸酯、磺基琥珀酸單酯、羥乙基磺酸酯、咪唑鎓衍生物、甲基牛磺酸酯、肌胺酸酯、脂肪酸醯胺醚硫酸酯、烷基醯胺甜菜鹼、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯、 脂肪酸二乙醇醯胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等，但並不限定於此。
作為上述保濕劑，有甘油、硬脂酸甘油酯等，但並不限定於此。
作為上述皮膚調節劑，有環甲聚矽氧烷、聚二甲基矽氧烷等，但並不限定於此。
作為上述界面活性劑，可列舉聚氧乙烯-山梨醇酐-脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、山梨醇酐脂肪酸酯類、聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物、鯨蠟硬脂基葡糖苷及單/二甘油酯等，但並不限定於此。
作為上述螯合劑，有乙二胺四乙酸鈉(EDTA)、α-羥基脂肪酸、乳鐵蛋白、α-羥酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、膽紅素、膽綠素(biliverdin)等，但並不限定於此。
作為上述抗氧化劑，可列舉丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯等，但並不限定於此。
除此之外，作為可調配至上述皮膚外用組成物的成分，有pH值調節劑、塑化劑、助溶劑、凝膠化劑、結合劑、等張劑、鎮痛劑、保存劑、分散劑、失透劑、抗氧化劑、滲透壓調節劑、消泡劑、潤濕劑、增黏劑、黏著劑、屏蔽劑、著色劑、著香劑、成膜劑、懸浮劑、揮發抑制劑、吸附劑、油脂成分、潤膚劑、有機顏料及無機顏料、有機粉體、紫外線吸收劑、酒精、血行促進劑、冷感劑、止汗劑等。
本發明的皮膚外用組成物較佳為可為如下水中油(O/W)乳液形態：(1)包括上述化學式1的化合物作為藥物；(2)包括選自由纖維素類聚合物或乙烯吡咯啶酮類聚合物所組成的族群中的一種以上的成分作為穩定劑；(3)包括選自由二乙二醇單乙醚、聚乙二醇、2-吡咯啶酮及二甲基亞碸所組成的族群中的一種以上的成分作為溶劑；(4)包括水作為水相成分；(5)包括選自由PEG-30氫化蓖麻油、重鏈三甘油酯、鯨蠟硬脂醇、角鯊烷及環甲聚矽氧烷所組成的族群中的一種以上的成分作為油相成分；(6)包括選自由聚氧乙烯-山梨醇酐-脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、山梨醇酐脂肪酸酯類、聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物、鯨蠟硬脂基葡糖苷及單/二甘油酯所組成的族群中的一種以上的成分作為界面活性劑；及(7)包括選自由三仙膠、明膠、結冷膠、角叉菜膠及卡波姆所組成的族群中的一種以上的成分作為增黏劑。
作為本發明的組成物中的藥物，上述化學式1的化合物的含量可為組成物整體重量的0.1重量%至1.5重量%。作為穩定劑，纖維素類聚合物或乙烯吡咯啶酮類聚合物的含量可為組成物整體重量的1重量%至5重量%。上述溶劑含量可為組成物整體重量的5重量%至20重量%。上述水相的含量可為組成物整體重量 的45重量%至90重量%。上述油相的含量可為5重量%至30重量%。上述界面活性劑含量可為1重量%至10重量%。上述增黏劑可為0.01重量%至5重量%。
本發明的皮膚外用組成物對診斷為輕度或中度異位性皮膚炎的97名患者進行皮膚應用而按照1天2次來投予8週時，於安慰劑組比對試驗組中表現出約60%的優異的治療成功率(參照實驗例2)。另外，於治療過程中被投予試驗藥的試驗組的體溫變化率反而表現出低於安慰劑組的0.02℃的體溫上升率。藉此可確認到如下情形：本發明的含有化學式1的化合物作為有效成分的皮膚外用組成物，可不考慮如體溫上升的副作用，而經皮應用來有效地治療輕度或中度異位性皮膚炎。
實施例1：含有化學式1的化合物的皮膚外用組成物的製備
按照如下述表5所示的組成製備含有化學式1的化合物的乳霜劑型的皮膚外用組成物。具體而言，首先於65℃下將記載於下述表5的組成的油相與水相乳化，之後於此處投入溶解於作為基劑的聚乙二醇(PEG400，Merck公司)的化學式1的化合物溶液。此後，於投入增黏劑與添加劑後進行均質化，之後冷卻至35℃來製備乳霜劑型的皮膚外用組成物。
比較例1：實施例1的安慰劑組(不包括化學式1的化合物)的製備
不使用化學式1的化合物，除此之外，按照與下述表5 相同的組成，藉由與實施例1所揭示的內容相同的方法製備乳霜劑型的皮膚外用組成物。
Figure 107112652-A0305-02-0023-11
劑型例1：凝膠
根據下述表6的組成而藉由通常的方法製備本發明的包括化學式1的化合物的凝膠。
Figure 107112652-A0305-02-0023-12
劑型例2：軟膏劑
根據下述表7的組成而藉由通常的方法製備本發明的包括化學式1的化合物的軟膏劑。
Figure 107112652-A0305-02-0024-13
劑型例3：洗劑
根據下述表8的組成而藉由通常的方法製備本發明的包括化學式1的化合物的洗劑。
Figure 107112652-A0305-02-0024-14
Figure 107112652-A0305-02-0025-15
以上，雖藉由限定的實施例與圖式對本發明進行了說明，但本發明並不限定於此，當然可由在本發明所屬的技術領域內具有常識者於本發明的技術思想與隨附的發明申請專利範圍的等同範圍內實現各種修正及變形。
實驗例1：投入TRPV1拮抗劑的臨床前實驗中的體溫變化的比較
作為典型的TRPV1拮抗劑，以下述化學式2表示的AMG517化合物於跨國製藥公司Amgen在用以治療牙痛的臨床實驗中因體溫副作用問題而中斷開發。根據Amgen的發佈，確認到於經口投予3mg/kg時，大鼠(rat)的體溫增加約1.3℃，可最大地表現出鎮痛功效的有效濃度於大鼠體內為0.3mg/kg以下，而無較大的副作用問題，故而判斷為進行臨床試驗。於為了進行牙痛治療(dental pain)而經口投予時，確認到人體的體溫上升至約40℃，表現出濃度依存性高體溫(hyperthermia)副作用現象(Gavva等人，2008，疼痛(Pain)，136,202-210)：
Figure 107112652-A0305-02-0025-16
如上所述，於經皮投予典型的參考藥物即AMG517與本 發明化學式1的化合物作為TRPV1拮抗劑時，進行體溫增加的試驗。於異位性皮膚炎等皮膚疾病患者的情形時，整體上鑒於因皮膚屏障損傷引起的藥物吸收類型不同的方面而藉由膠帶剝離(tape stripping)使實驗動物(C57BL/6隻小鼠(mice))的背部皮膚的角質受損後，塗抹0.1%、0.3%、1.0%的試驗物質而於經皮塗抹之前、之後的0小時、1小時、2小時、4小時及6小時觀察體溫變化。此時，如圖1a所示，於塗抹AMG517時，在濃度依存性地以所有濃度進行投藥後的2小時後，與塗抹前進行比較而可確認到顯著的體溫增加(~1.59℃)，於如圖1b般塗抹化學式1的化合物的情形時，1.0%投藥組僅於2小時內表現出體溫增加(~0.84℃)，但未表現出濃度依存性。
另一方面，於經口投予相同的藥物時，如推測般觀察到因TRPV1拮抗引起的濃度依存性的體溫上升(參照圖2a及圖2b)。具體而言，對實驗動物(Balb/c小鼠)投予0.03mg/kg、0.1mg/kg及0.3mg/kg的AMG517(圖2a)、投予3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg的化學式1的化合物而觀察體溫變化4小時(圖2b)。兩種藥物均表現出濃度依存性地增加體溫，AMG517於非常低的劑量即0.03mg/kg時亦顯著增加體溫。
實驗例2：與皮膚外用組成物的種類對應的臨床投藥
實施用以評估分別於實施例1及比較例1中製備的皮膚外用組成物的安全性及有效性的臨床試驗。
此時，投予對象為按照Hanifin及Rajka診斷基準診斷為 異位性皮膚炎的患者，以IGA為2至3的具有輕度及中度異位性皮膚炎的病變的患者為投予對象而進行隨機分配、雙盲、多歧管、安慰劑對照平行設計試驗。
實施例1及比較例1的皮膚外用組成物的塗抹對象是分別以48名(n=48)及49名(n=49)異位性皮膚炎患者為對象。以診斷為異位性皮膚炎的滿19歲以上且70歲以下的病變部位為體表面積(BSA，Body surface area)的5%以上且IGA(Investigator's Global Assessment)等級為2至3的輕度及中度男女患者為對象。
本臨床試驗的投予方法是按照1天2次來經皮塗抹皮膚外用組成物8週。以1天投藥量為大致25mg/day至150mg/day的方式應用至皮膚。
實驗例2-1：根據IGA進行的異位性皮膚炎的治療成功率的分析
於本臨床試驗中，評估IGA而分析上述皮膚外用組成物的異位性皮膚炎治療成功率。
此時，IGA是基於0(無)至5(非常嚴重)範圍的6分標度而對異位性皮膚炎的重症度及治療的臨床反應進行評估。
將IGA等級為0至1的情形判斷為治療成功，將IGA等級為2至5的情形判斷為治療失敗。
Figure 107112652-A0305-02-0027-17
Figure 107112652-A0305-02-0028-19
參照上述表9，於投予比較例1及實施例1的皮膚外用組成物後8週時點的異位性皮膚炎的治療成功率分別為14.58%及57.45%，藉此可確認到本發明的皮膚外用組成物的統計顯著的優異的治療效果。
實驗例2-2：根據EASI進行的異位性皮膚炎的治療成功率的分析
對異位性皮膚炎患者評估EASI而分析藉由上述皮膚外用組成物實現的異位性皮膚炎的治療成功率。
此時，EASI是根據頭部/頸部、上肢、軀體、下肢4個部位的身體中的異位性皮膚炎病變的面積而將異位性皮膚炎疾病特徵評估為0分至6分，觀察紅斑、硬化/丘疹、擦傷、苔癬化程度，根據重症度而基於0(無)至3(重度)的標度來進行評估。此後，於對上述臨床見解分值乘以各身體部位的面積分值後，全部相加而計算總分。
利用分別於經皮塗抹上述實施例1及比較例1的皮膚外用組成物之前及經皮塗抹8週後評估的EASI分值，與經皮塗抹前進行比對而計算經皮塗抹8週後的EASI分值變化率，將其結果記載於下述表10。另外，於對EASI的紅斑、硬化/丘疹、擦傷、苔癬化等臨床症狀(clinical signs)的重症度好轉程度評分而進行比 較時，可於將實施例1的皮膚外用組成物投予8週後確認到臨床上顯著的減小功效(圖3a及圖3b)。
Figure 107112652-A0305-02-0029-20
(n：作為評估對象的異位性皮膚炎患者的數量)
如上述表10所示，臨床上可確認到如下情形：於投予本發明的實施例1的皮膚外用組成物時，患者的EASI分值自基準線減小51.4%而表現出優異的異位性皮膚炎治療效果。
另外，確認到如下情形：於與投入實施例1或比較例1前、後的EASI分值表現出改善(減小)75%(EASI-75)、90%(EASI-90)的患者組進行比較時，在投予本發明的實施例1的皮膚外用組成物的情形時為43%(EASI-75)、21%(EASI-90)，臨床上具有優於投予比較例1時的25%(EASI-75)、8%(EASI-90)的治療效果(圖4)。
實驗例2-3：藉由改善瘙癢症實現的異位性皮膚炎的功效
於塗抹皮膚外用組成物1週、3週、6週及8週後，利用VAS(Visual analogue scale，視覺類比標度)及搔癢重症度指數評估各患者感受到的搔癢程度，將搔癢變化量的平均示於圖5及圖6。
圖5是表示塗抹實施例1及比較例1的組成物之前及之後的瘙癢症VAS平均變化(Mean changes from baseline in Pruritus VAS)的圖表。
圖6是表示塗抹實施例1及比較例1的組成物之前及之後的搔癢重症度分值的平均變化(Mean changes from baseline in Pruritus severity score)的圖表。此時，上述搔癢重症度分值的評估基準如下述表11所示。
Figure 107112652-A0305-02-0030-22
根據圖5及圖6可知，本發明的組成物於與安慰劑組進行比對時，可確認到自投藥1週起表現出統計顯著的搔癢改善效果。另外，於使患者投入安慰劑或試驗藥後，評估對搔癢重症度(pruritus severity score)變化的有效性，結果可與VAS評估相似地確認到顯著的搔癢改善效果。搔癢重症度分值是使患者直接評估投入安慰劑或試驗藥後經過24小時的搔癢與抓撓行為的強度來對4分標度的分值進行測定。
根據上述結果，可確認到本發明的包括化學式1的化合物的組成物藉由經皮投予而有效地治療於異位性皮膚炎患者中表 現出的瘙癢症。
實驗例2-4：經皮投予後的體溫變化量的比較
其次，將塗抹皮膚外用組成物前的體溫(基準線(Baseline))與塗抹8週後的體溫(研究結束(End of study))的差異計算為下述表12的異位性皮膚炎患者的體溫變化量(Change)。
Figure 107112652-A0305-02-0031-23
參照上述表12，可知於根據上述投予對象及投予方法而經皮塗抹本發明的實施例1的組成物的情形時，針對現有的TRPV1拮抗劑大致具有的副作用(即，體溫上升)而於臨床上未表現出顯著的體溫變化。
實驗例3：於經皮投予至健康的志願者後的體溫變化量的測定
以並非為異位性皮膚炎患者的健康志願者為對象，而經皮塗抹包括化學式1的化合物的實施例1的組成物來確認體溫變化。
將24名健康的成人分配成三組，以6名為試驗組(實施例1)、2名為安慰劑組(比較例1)的方式對各組進行隨機分配。 相同的臨床醫師每天上午根據設定的投藥方法以25cm×40cm的尺寸、1000cm2的面積的方式，於背部皮膚各塗抹5g的5mg、15mg、50mg的劑量，而分別塗抹7天、15天、30天。
於每天對參與本臨床試驗而投予實施例1與比較例1的24名對象進行的投予前與投予後的測定體溫變化中，未發現臨床上顯著的見解。於臨床試驗期間測定到的24名對象的體溫的範圍為35.4℃至37.3℃。與各組的投藥前的基礎值進行比對的體溫變化結果如下述表13，未表現出與劑量組及投藥時間對應的特異性傾向。
Figure 107112652-A0305-02-0032-24
因此，以判斷為具有嚴重的皮膚屏障損傷的異位性皮膚炎患者、與具有不存在皮膚屏障損傷的皮膚的健康人為對象，自1週起至8週為止按照1天1次或1天2次塗抹本發明的實施例1的組成物，結果確認到未觀察到臨床上顯著的體溫上升。
實驗例4：健康志願者的經口投予後體溫變化量的測定
將10名健康的成人分成2組，使各組1天經口投予1次5mg或10mg的化學式1的化合物8天。對各組中的2名投予安 慰劑(Placebo)，測定體溫14天，之後觀察其平均體溫及體溫變化而示於圖7a及圖7b。
根據圖7a及圖7b可知，確認到如下情形：化學式1的化合物於經口投予時抑制TRPV1活性，藉此劑量依存性地增加體溫。
典型的TRPV1拮抗劑即AMG517(跨國製藥公司Amgen開發，臨床開發時中斷)於用以治療牙痛的經口投予臨床試驗中，表現出與血漿內的AMG517濃度成正比的高體溫，特別是於25mg投藥組中，體溫上升至39.9℃(疼痛，2008，136：202-210)。此種情形與因經口投予化學式1的化合物而表現出濃度依存性高體溫(hyperthermia)副作用的情形相似。
因此，推測為於應用至皮膚時亦引起因TRPV1拮抗作用產生的體溫上升。然而，令人驚訝的是，於本發明中，在臨床上確認到如上述表13所示的結果般在經皮應用時不表現出此種體溫上升。
實驗例5：因局部類固醇及實施例1的組成物產生的皮膚萎縮副作用的比較
對異位性皮膚炎患者按照1天2次來塗抹實施例1的組成物8週，結果存在未於病變皮膚中觀察到如表皮萎縮的特異性副作用的臨床上的肉眼性見解。
可列舉表皮萎縮作為於將類固醇持續塗抹至皮膚2週以上後表現出的典型的副作用，上述表皮萎縮於具有薄於人體的皮 膚厚度的動物模型中更嚴重，故而藉由臨床前試驗而確認上述情形。
將3種用於治療異位性皮膚炎且強度不同的局部類固醇[{2等級(0.05%的醋酸氟輕松(fluocinonide))-較強的製劑，噁唑酮(Oxazolone，Ox)+類固醇(Steroid)2}、{4等級(0.1%的糠酸莫米松(mometasone furoate))-中度製劑，Ox+類固醇4}、{6等級(0.05%的地奈德(desonide))-較弱的製劑，Ox+類固醇6})與實施例1的組成物(化學式1的化合物)按照一天2次投入至噁唑酮(oxazolone，Ox)誘發異位性皮膚炎無毛小鼠26天，而分析副作用的結果。
確認作為塗抹局部類固醇時表現出的通常的副作用的皮膚萎縮的結果，塗抹3種局部類固醇(Ox+類固醇2、Ox+類固醇4、Ox+類固醇6)後第16天與第26天的皮膚厚度均低於正常小鼠。相反地，可確認到如下情形：於投藥實施例1的組成物(Ox+化學式1的化合物)時，由於因噁唑酮(Ox)誘發的異位性皮膚炎而變厚的皮膚厚度反而得到緩和(圖8)。
另外，測定與作為異位性皮膚炎患者的皮膚特性的乾燥深切相關的皮膚中的水分含量，結果可確認到如下情形：與投藥3種局部類固醇的組(Ox+類固醇2、Ox+類固醇4、Ox+類固醇6)進行比對，實施例1的組成物(Ox+化學式1的化合物)的皮膚中的水分含量顯著增加。相反地，確認到局部類固醇投予組的皮膚中的水分含量均較噁唑酮(Ox)誘發異位性皮膚炎組減少的傾 向，此種情形判斷為於投予局部類固醇固定時間以上時，因皮膚萎縮而皮膚屏障功能發生異常，從而亦對保持保濕力方面產生副作用(圖9)。
實驗例6：與劑型的形態對應的異位性皮膚炎的治療功效的實驗
實施用以觀察於異位性皮膚炎預防或治療用組成物的劑型形態發生變化的情形時，表現出的異位性皮膚炎症狀的變化及誘發異位性皮膚炎的IgE抗體的表現量的變化的實驗。
以利用噁唑酮(oxazolone，Ox)誘發異位性皮膚炎的無毛小鼠為對象，將乙醇媒劑按照一天1次、將乳霜媒劑按照一天2次塗抹至頸部部位14天，而測定異位性皮膚炎症狀的程度及IgE抗體表現量。此時，測定到的異位性皮膚症狀為擦傷(Excoriation)、鱗屑(Scaling)、浮腫(Edema)及紅斑(Erythema)。
圖10a是於對利用噁唑酮誘發異位性皮膚炎的無毛小鼠應用乙醇媒劑後表現出的異位性皮膚炎症狀的測定結果。具體而言，作為應用乙醇的情形(Ox+EtOH)與應用包括1重量%的化學式1的化合物的乙醇的情形(Ox+化學式1的化合物)的結果，可知即便乙醇媒劑包括化學式1的化合物，異位性皮膚炎症狀亦未得到緩和。
圖10b是於對利用噁唑酮誘發異位性皮膚炎的無毛小鼠應用乳霜媒劑後表現出的異位性皮膚炎症狀的測定結果。具體而言，作為對照組(Ox)、不包括化學式1的化合物的乳霜劑型的比 較例1的組成物(Ox+Veh)與包括1重量%的化學式1的化合物的乳霜劑型的實施例1的組成物(Ox+化學式1的化合物)的結果，可知於乳霜媒劑將化學式1的化合物應用至實施例1的組成物的情形時，異位性皮膚炎症狀明顯得到緩和。
圖11a是於對利用噁唑酮誘發異位性皮膚炎的無毛小鼠應用乙醇媒劑後血清IgE抗體的表現量(Serum IgE)的測定結果。具體而言，作為應用乙醇的情形(Ox+EtOH)與應用包括1重量%的化學式1的化合物的乙醇的情形(Ox+化學式1的化合物)的結果，可知包括化學式1的化合物的乙醇媒劑的血清IgE抗體的表現量反而增加。
圖11b是於對利用噁唑酮誘發異位性皮膚炎的無毛小鼠應用乳霜媒劑後血清IgE抗體的表現量(Serum IgE)的測定結果。具體而言，作為對照組(Ox)、不包括化學式1的化合物的乳霜劑型的比較例1的組成物(Ox+Veh)與包括1重量%的化學式1的化合物的乳霜劑型的實施例1的組成物(Ox+化學式1的化合物)的結果，可知於乳霜媒劑將化學式1的化合物應用至實施例1的組成物的情形時，血清IgE抗體的表現量下降。
Figure 107112652-A0305-02-0002-1

Claims (4)

  1. 一種組成物的用途，其用以製備治療異位性皮膚炎的藥劑，所述組成物包括以化學式1表示的化合物，其中所述異位性皮膚炎為中度(調查員的總體評估分值為3)，其中患有所述異位性皮膚炎的患者的濕疹面積與嚴重指數為1.1至21，所述組成物包含下述(b)至(d)的效果：(b)調查員的總體評估分值為3(中度症狀)的患者改善為1(幾乎無症狀)或0(無症狀)；(c)濕疹面積與嚴重指數分值得到改善且至少減小75%以上；以及(d)以視覺類比標度或搔癢重症度表示的搔癢症指數減小：
    Figure 107112652-A0305-02-0037-25
     其中按照1天2次經皮塗抹所述治療異位性皮膚炎的藥劑8週，於投予所述治療異位性皮膚炎的藥劑時未觀察到體溫變化，於反覆投予所述治療異位性皮膚炎的藥劑4週以上時，亦不 產生表皮萎縮的副作用，所述治療異位性皮膚炎的藥劑包括0.1重量%至1.5重量%的以化學式1表示的化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的組成物的用途，其中於對類固醇具有耐受性、無反應或反應不充分的異位性皮膚炎患者投予所述治療異位性皮膚炎的藥劑，而不產生特異性副作用，所述特異性副作用包括表皮萎縮。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的組成物的用途，其中所述異位性皮膚炎的病變部位為體表面積的5%以上。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的組成物的用途，其中所述治療異位性皮膚炎的藥劑製劑化成乳霜、凝膠、貼片、噴霧劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、擦劑、糊劑或泥敷劑。
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