JPH0971539A - 外用鎮痒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】皮膚のかゆみに対して優れた鎮痒効果を有し、
かつ安全性の高い外用鎮痒剤の提供。 【解決手段】少なくともウリナスタチンを有効成分とし
て含有し、皮膚に適用されることを特徴とする外用鎮痒
剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、少なくともウリナ
スタチン（以下ＵＴＩと記す）を有効成分として含有
し、皮膚に適用されることを特徴とする外用鎮痒剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】かゆみには局所性のかゆみ（局所性掻
痒）と、全身のかゆみ（全身性掻痒）があり、その原
因、原疾患は、気候、特定の物質、昆虫刺咬、種々の内
臓疾患、ウイルス感染症、精神性要因、皮脂欠乏など多
岐にわたり、また、原因が不明な場合も少なくない。

【０００３】局所性掻痒としては、例えば、虫刺されに
よる掻痒、湿疹に伴う掻痒、蟯虫、痔核などに起因する
肛門掻痒症、膣カンジダ症、トリコモナス症、産褥など
に起因する外陰掻痒症などがあげられる。全身性掻痒
は、例えば、肝硬変、尿毒症、慢性腎不全などの代謝性
疾患、糖尿病、甲状腺機能亢進などの内分泌性疾患、悪
性リンパ腫（ホジキン病、菌状息肉腫）などの悪性腫
瘍、寄生虫症、神経症、老人における皮膚の過度の乾
燥、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾
患、ウイルス感染症などに起因する種々の皮膚疾患など
がその原因としてあげられる。

【０００４】原因が上記の如く多様であり、かゆみのメ
カニズム自体十分解明されていないこともあり、治療し
うるかゆみは、全体の一部分にすぎないのが現状であ
る。また、病的掻痒のうち、原因となるべき皮膚疾患な
どを伴わずに掻痒のみを主訴とする状態を皮膚掻痒症と
いうが、皮膚掻痒症については、原因、原疾患の究明な
いし改善が困難な場合が多く、また、原疾患を治療して
も、かゆみが改善されない場合も多い。このような背景
から、かゆみは社会的に大きな問題となっている。

【０００５】かゆみの発症機序については、多くの研究
がなされており、その結果、肥満細胞の増化、コリンエ
ステラーゼの活性低下、ヒスタミンの増量、末梢神経病
変に基づく掻痒刺激閾値の低下、アセチルコリン分泌の
異常などの可能性が示唆されている。生体内で産生され
る起痒物質についても、種々のタンパク分解酵素（例え
ば、トリプシン、パパイン、プラスミン、カリクレイン
など）、アミノ酸またはペプチド（例えば、神経ペプチ
ド、ブラジキニン、モルフィン様ペプチドなど）、ヒス
タミン、セロトニン、プロスタグランジン（例えばＰＧ
Ｅ１など）などが候補としてあげられている。しかしな
がら、かゆみの発症機序は、未だ完全には解明されてい
ないのが現状である。

【０００６】従来より、掻痒治療薬としては、ジフェン
ヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒ
スタミン剤、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの副腎
皮質ホルモンおよびクロタミトン等が、軟膏剤、塗布用
液剤あるいは経口剤等の剤形で使用されている。

【０００７】しかし、これらの従来薬は、臨床使用上、
副作用の発現をはじめとする以下のような様々な問題を
有しており、医薬品として十分なものであるとは言えな
い。例えば、抗ヒスタミン剤は、外用剤として用いた場
合に、皮膚の発赤、腫脹などの過敏症状が現れる場合が
ある。また、抗ヒスタミン剤では軽減されないかゆみも
存在する。副腎皮質ホルモンは、薬効には優れているも
のの効果の発現までに時間がかかり、連用により、皮膚
の萎縮やクッシング症候群様の種々の重篤な副作用が発
現する場合がある。クロタミトンについては、皮膚の刺
激感、接触皮膚炎などの過敏症状が現れる場合がある。

【０００８】このような現状から、速効性、持続性があ
り、強力な鎮痒作用を有し、安全性が高く、なおかつ製
剤学的にも優れている鎮痒剤が望まれている。

【０００９】ところで、ＵＴＩは、人尿由来のトリプシ
ン阻害剤であり、これまで医薬品としての利用について
数多くの検討がなされて来た（特開昭５５−１６０７２
４号（抗ショック用剤）、特開昭５７−１４４２２４号
（呼吸器疾患治療剤）、特開昭５８−２２５０２６号
（アミラーゼ活性および／またはリパーゼ活性亢進に起
因する疾患の予防および治療剤）、特開昭６２−２０５
０３３号（関節リウマチ治療剤）、特開昭６３−２６７
７３０号（アレルギー性疾患治療用外用剤）、特開平１
−２０３３３４号（白金を含有する薬剤の副作用軽減
剤）、特開平４−１１７３３１号（肝炎治療剤）等）。

【００１０】その代表的なものは、商品名ミラクリッド
として急性膵炎やショックの治療に用いられている（持
田製薬（株）、ミラクリッド添付文書）。

【００１１】しかし、かかるＵＴＩの薬効の検討は、何
れも静脈内投与や経口投与等の全身性投与が主体であっ
て、ＵＴＩを含有する外用剤としては、点眼・点鼻等の
粘膜局所への投与（特開昭６３−２６７７３０号）、エ
イズ治療および阻害剤に応用したもの（特開平２−１４
５５２７号）が知られているのみであり、これまでＵＴ
Ｉの皮膚におけるかゆみに対する直接作用を検討した報
告はなく、その鎮痒効果については知られていなかっ
た。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前述
のような従来技術の問題点を解決する、すなわち、速や
かに皮膚のかゆみを消失もしくは減弱せしめ、鎮痒作用
が強力であり、持続的な鎮痒効果を示し、溶解性、安定
性または使用感などの点で製剤学的にも優れており、安
全性が高い外用鎮痒剤を提供することである。本発明の
目的は、これらの特性のうち、少なくとも１つの課題を
解決することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の事
情に鑑みて鋭意研究を重ねてきたところ、ＵＴＩが、外
用で、人における皮膚のかゆみに対し優れた鎮痒効果を
有し安全性も高いことを見いだし本発明を完成した。従
って、本発明は、ＵＴＩを有効成分として含有し、かゆ
みの治療、主として皮膚掻痒症治療のために皮膚に適用
されることを特徴とする外用鎮痒剤を提供するものであ
る。

【００１４】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の第一の態様は、少なくと
もＵＴＩを有効成分として含有し、皮膚に適用されるこ
とを特徴とする外用鎮痒剤であり、好ましくは、前記外
用剤が軟膏剤もしくは液剤である外用鎮痒剤である。

【００１６】本発明の鎮痒剤の有効成分であるＵＴＩ
は、現在種々の公知技術に従って人尿より精製採取され
ることができる（プロクシェら（Ｐｒｏｋｓｈ ｅｔ．
ａｌ．）、ジャーナル オブ ラボラトリー アンド
クリニカル メディシン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅ
ｄ．）７９巻、４９１頁、１９７２年、特開昭５１−１
２３８１０号、特開平５−９２００号他）。

【００１７】本発明の外用鎮痒剤は、医薬上許容される
保湿剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、防
腐剤、等張化剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、分散剤、酸化
防止剤、緩衝剤、保存剤、芳香剤、懸濁化剤もしくは乳
化剤、一般的に用いられる適当な担体または溶媒の類、
例えば必要に応じて滅菌水や植物油、更には生理学的に
許容し得る溶媒や溶解補助剤等を適宜組み合わせて種々
の外用の剤形とすることができる。有効成分以外の各成
分の種類は、これらに限定されるものではなく、またそ
の配合量は、それぞれが、単独で、有効成分を除くすべ
ての部分を占めていてもよい。

【００１８】こうした外用の剤形としては、可溶化系剤
（例えば、液剤、浴剤、ローション剤、ゲル状液）、乳
化系剤（例えば乳剤性軟膏剤、クリーム、乳液）、水溶
性軟膏剤（例えばゲル軟膏剤など）、水相−油相の２相
系剤、スプレー剤、貼付剤（例えばパップ剤、パッチ
剤、パスタ剤など）、リニメント剤等の通常の外用剤と
しての任意の剤形が挙げられる。

【００１９】かかる外用剤は、ＵＴＩに、精製水、低級
アルコール、多価アルコール、油状物質、界面活性剤ま
たは水溶性高分子等を適宜加え、上述の皮膚外用剤とす
ることができる。低級アルコールとしては、例えば、エ
タノールまたはイソプロピルアルコール等が挙げられ
る。多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたはポリグリセリン等が挙げられ
る。

【００２０】油状物質としては、１５℃で液体、ペース
ト状態または固体を呈する油状物質が挙げられ、例え
ば、ワセリン（白色ワセリンまたは親水ワセリンな
ど）、ラノリン、流動パラフィン、天然油脂、高級脂肪
酸エステル類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、スク
アランまたはシリコン油等が挙げられ、単独または複合
で用いられる。

【００２１】天然油脂としては、例えば、オリーブ油、
ツバキ油またはカカオ脂等が挙げられ、高級脂肪酸エス
テル類としては、例えば、サラシミツロウ、鯨ロウ、リ
ノール酸エチル、オレイン酸デシルエステル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルまた
はセスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられ、高級脂肪
酸類としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはリノール
酸等が挙げられ、高級アルコール類としては、例えば、
セタノール、ステアリルアルコール、ドデシルアルコー
ルまたはミリスチルアルコール等が挙げられ、シリコン
油としては、例えば、メチルポリシロキサンまたはアミ
ノシリコン等が挙げられる。

【００２２】乳剤性外用剤とする場合には、乳化剤とし
て、グリセリン脂肪酸エステル（例えばモノステアリン
酸グリセリンなど）、プロピレングリコール脂肪酸エス
テル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルまたはポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性
剤を用いることができる。

【００２３】ゲル軟膏剤とする場合には、水溶性高分子
として、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコ
ール、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシビ
ニルポリマー等をゲル剤として用いることができる。ま
た、必要に応じて、ジイソプロパノールアミン等のｐＨ
調節剤を加えることができる。

【００２４】本発明の外用鎮痒剤は、また、鎮痒剤とし
ての効果を損なわない限り、ＵＴＩに加えて、他の効果
を有する成分を適宜含有してもよい。

【００２５】こうした成分とは、例えば、グリチルレチ
ン酸、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラ
ミン等の抗ヒスタミン剤、リドカインや塩酸ジブカイン
等の局所麻酔剤、ｌ−メントール、サリチル酸メチル等
の消炎鎮痛剤、酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメサゾ
ン等の副腎皮質ステロイド等、広く市販の外用鎮痒剤に
配合されうる各種成分が挙げられる。

【００２６】本発明による外用鎮痒剤に対する、ＵＴＩ
の配合量は、当該外用剤の剤形により異なるが、組成物
全量中０．００１〜１０重量％が好ましく、０．０１〜
５％がより好ましい。１０重量％を越えると製剤上好ま
しくなく、かつコスト的にも不利である。適量を単回あ
るいは１日に２〜６回、局所に適用することが好ましい
が、症状に応じて適宜増減することができる。

【００２７】本発明の外用鎮痒剤は、人および動物のか
ゆみを伴う疾患および状態における皮膚におけるかゆみ
であれば、全身性または局所性のかゆみに対して用いる
ことができ、具体的には、気候、特定の物質、昆虫刺
咬、種々の内臓疾患、ウイルス感染症、精神性要因、皮
脂欠乏などに起因するかゆみ、原因が不明なかゆみな
ど、例えば、皮膚掻痒症、虫刺されによる掻痒、あせ
も、しもやけ、湿疹に伴う掻痒、蟯虫、痔核などに起因
する肛門掻痒症、膣カンジダ症、トリコモナス症、産褥
などに起因する外陰掻痒症、肝硬変、尿毒症、慢性腎不
全などの代謝性疾患に伴うかゆみ、糖尿病、甲状腺機能
亢進などの内分泌性疾患に伴うかゆみ、悪性リンパ腫
（ホジキン病、菌状息肉腫）などの悪性腫瘍に伴うかゆ
み、寄生虫症に伴うかゆみ、神経症に伴うかゆみ、老人
における皮膚の過度の乾燥に伴うかゆみ、蕁麻疹、アト
ピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患に伴うかゆみ、ウ
イルス感染症などに起因する種々の皮膚疾患に伴うかゆ
みに対して用いることができる。

【００２８】次に、本発明の実験例によりその薬理作用
を説明する。

【００２９】［実験例１］ アトピー性皮膚炎におけるかゆみに対する鎮痒効果 アトピー症状の男性の皮膚掻痒部に、後述の実施例３の
液剤（ＵＴＩ５０００Ｕ／ｍｌ）を塗布した。数分後か
ゆみの自覚症状が消失した。

【００３０】［実験例２］ 虫刺されに対する効果 背中を複数箇所蚊に刺された健常男性４名の患部に、実
薬として実施例３の液剤（ＵＴＩ５０００Ｕ／ｍｌ）あ
るいはプラセボ（基剤のみ）を塗布し、効果を比較し
た。各人の蚊の刺咬による発赤（腫張）の程度を表１に
示す。

【００３１】 表１ ＵＴＩ液剤（５０００Ｕ／ｍｌ）塗布効果 ────────────────────────────────── 発赤の大きさ(mm) 被 験 者 （長径）×（短径） Ａ Ｂ Ｃ Ｄ ────────────────────────────────── プラセボ 17×13 20×11 37×27 20×12 実 薬 12× 9 14× 7 35×28 15× 9 ──────────────────────────────────

【００３２】４例全員において、実薬の方が発赤の範囲
が小さかった。また、実薬においてかゆみの自覚症状が
消失した。なお、本薬物の使用により、被験者に異常は
認められなかった。

【００３３】［実験例３］ 皮膚掻痒症に対する抗掻痒効果 抗掻痒作用は、以下に示す方法で、１０人の健常男子ボ
ランティアを被験者として二重盲験下で検討した。すな
わち被験者の左あるいは右の上腕部内側約５ｃｍの円内
に、薬液として実施例３の液剤（ＵＴＩ５０００Ｕ／ｍ
ｌ）を塗布した。反対側の腕には対照として化粧水（コ
ラージュ：登録商標；持田製薬）のみを塗布した。その
５分後、左右の薬液塗布部位に、すりおろした山芋１ｍ
ｌを塗り付けこれを刺激開始時間とした。５分間放置し
て刺激を続けた後、山芋をふき取り、その直後および５
分後に同部位に薬液を再度塗布した。掻痒感の判定は、
掻痒刺激前の薬液塗布後に１回、また、掻痒刺激中およ
び刺激後には１分毎に行い、以下に示す４段階の基準で
記録した。

【００３４】掻痒感の評価基準 （−）：なにも感じない。 （±）：違和感を感じるが痒みとは断定できない。 （＋）：痒みを感じるが我慢できないほどではない。 （＋＋）：我慢できないくらい痒みを感じる。

【００３５】薬効の評価は、観察期間を全観察時間、掻
痒刺激中（５分間）、刺激後０〜５分、および刺激後５
〜１０分に分けて、それぞれの期間における掻痒感評価
で（＋）以上の出現回数を対照群と比較した。その結果
を表２に示す。

【００３６】 表２ ＵＴＩ液剤（５０００Ｕ／ｍｌ）塗布効果 ─────────────────────────────────── （＋）≦ の出現頻度（出現数／全判定数） ────────────────────────────── 群 刺激前 刺激中 刺激後 刺激後 全期間 ０〜５分 ５〜１０分 ─────────────────────────────────── 対 照 ０／１０ ９／５０ ４４／５０ ２４／５０ ７７／１５０ 液 剤 ０／１０ ２／５０* ４４／５０ １５／５０* ６１／１５０* ─────────────────────────────────── ＊：ｐ≦０．０５、対照と比較（フィッシャ−検定）

【００３７】表２に示す通り、ＵＴＩは掻痒感が最も激
しく感じられる刺激０〜５分後の掻痒感に対しては効果
を示さなかったものの、刺激中に見られる掻痒感の発現
初期を抑制するとともに、掻痒感の消退を促進し、掻痒
感を軽減した。

【００３８】なお、先述したようにＵＴＩは、本邦にお
いて急性膵炎、ショックの治療に供されている医薬品の
有効成分であり、その安全性は高いことが確認されてい
る。

【００３９】

【実施例】つぎに、本発明をさらに詳細に説明するため
に、本発明の外用鎮痒剤の製剤例を実施例１〜７におい
て示すが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。

【００４０】 （実施例１）ゲル軟膏剤（０．１％製剤） ＵＴＩ原液（１２６９００Ｕ／ｍｌ） ２．１３ｍｌ カルボキシビニルポリマー １．２ ｇ ジイソプロパノールアミン ０．３ ｇ エタノール ３８ ｇ 精製水 ５８．３７ｇ エタノールと精製水との混合液にカルボキシビニルポリ
マーを撹拌しながら少量ずつ加え分散する。これにＵＴ
Ｉ原液を加え分散する。これにジイソプロパノールアミ
ンを滴下し、ゲル軟膏剤とする。

【００４１】（実施例２）液剤 ＵＴＩ５万単位を、滅菌蒸留水１０ｍｌ、１００ｍｌ、
５００ｍｌ、１０００ｍｌにそれぞれ溶解し、ＵＴＩ液
剤（５０００Ｕ／ｍｌ、５００Ｕ／ｍｌ、１００Ｕ／ｍ
ｌ、５０Ｕ／ｍｌ）となした。

【００４２】（実施例３）液剤 化粧水（コラージュ：登録商標；持田製薬）に、凍結乾
燥したＵＴＩを溶解し、ＵＴＩ濃度５０００Ｕ／ｍｌの
液剤となした。

【００４３】 （実施例４）軟膏剤Ａ（０．１％製剤） ＵＴＩ原液（１２６９００Ｕ／ｍｌ） ２．１３ｍｌ ミリスチン酸イソプロピル ５ ｇ 流動パラフィン ５ ｇ セタノール ６ ｇ モノステアリン酸グリセリド １０ ｇ ポリオキシエチレンセチルエーテル ３ ｇ プロピルパラベン ０．１ ｇ メチルパラベン ０．１ ｇ 精製水 ６８．６７ｇ 以上の成分を常法により混合し、１００ｇの軟膏製剤と
した。

【００４４】 （実施例５）軟膏剤Ｂ（０．１％製剤） ＵＴＩ原液（１２６９００Ｕ／ｍｌ） ２．１３ｍｌ 白色ワセリン ２５ ｇ ステアリルアルコール ２０ ｇ プロピレングリコール １２ ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ４ ｇ モノステアリン酸グリセリン １ ｇ プロピルパラベン ０．１ ｇ メチルパラベン ０．１ ｇ 精製水 ３７．００ｇ 以上の成分を常法により混合し、１００ｇの軟膏製剤と
した。

【００４５】 （実施例６）軟膏剤Ｃ（０．１％製剤） ＵＴＩ原液（１２６９００Ｕ／ｍｌ） ２．１３ｍｌ ステアリン酸ポリオキシル４０ ２ ｇ モノステアリン酸グリセリド ５ ｇ セタノール ５ ｇ 流動パラフィン ８ ｇ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ８ ｇ プロピレングリコール ８ ｇ プロピルパラベン ０．１ ｇ メチルパラベン ０．１ ｇ 精製水 ６１．６７ｇ 以上の成分を常法により混合し、１００ｇの軟膏製剤と
した。

【００４６】 （実施例７）軟膏剤Ｄ（１％製剤） ＵＴＩ原液（１２６９００Ｕ／ｍｌ） ２１．３ ｍｌ ミリスチン酸イソプロピル ５ ｇ 流動パラフィン ５ ｇ セタノール ６ ｇ モノステアリン酸グリセリド １０ ｇ ポリオキシエチレンセチルエーテル ３ ｇ プロピルパラベン ０．１ ｇ メチルパラベン ０．１ ｇ 精製水 ４９．５ ｇ 以上の成分を常法により混合し、１００ｇの軟膏製剤と
した。

【００４７】

【発明の効果】本発明の外用鎮痒剤は、人および動物の
かゆみを伴う疾患および状態におけるかゆみであれば、
全身性または局所性のかゆみに対して用いることがで
き、具体的には、気候、特定の物質、昆虫刺咬、種々の
内臓疾患、ウイルス感染症、精神性要因、皮脂欠乏など
に起因するかゆみ、原因が不明なかゆみなど、例えば、
皮膚掻痒症、虫刺されによる掻痒、あせも、しもやけ、
湿疹に伴う掻痒、蟯虫、痔核などに起因する肛門掻痒
症、膣カンジダ症、トリコモナス症、産褥などに起因す
る外陰掻痒症、肝硬変、尿毒症、慢性腎不全などの代謝
性疾患に伴うかゆみ、糖尿病、甲状腺機能亢進などの内
分泌性疾患に伴うかゆみ、悪性リンパ腫（ホジキン病、
菌状息肉腫）などの悪性腫瘍に伴うかゆみ、寄生虫症に
伴うかゆみ、神経症に伴うかゆみ、老人における皮膚の
過度の乾燥に伴うかゆみ、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎な
どのアレルギー性疾患に伴うかゆみ、ウイルス感染症な
どに起因する種々の皮膚疾患に伴うかゆみなどの治療薬
として極めて有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】少なくともウリナスタチンを有効成分とし
   て含有し皮膚に適用されることを特徴とする外用鎮痒
   剤。
2. 【請求項２】剤形が軟膏剤である請求項１記載の外用鎮
   痒剤。
3. 【請求項３】剤形が液剤である請求項１記載の外用鎮痒
   剤。
4. 【請求項４】アレルギー性疾患に伴わないかゆみの治療
   に用いられる請求項１ないし３のいずれかに記載の外用
   鎮痒剤。
5. 【請求項５】皮膚掻痒症にもとづくかゆみの治療に用い
   られる請求項１ないし３のいずれかに記載の外用鎮痒
   剤。