JPH06256182A - 外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 （Ａ）ミコフェノール酸又はそのエステル誘
導体、（Ｂ）油脂性基剤、及び（Ｃ）アルコール、脂肪
酸及び脂肪酸エステルからなる群より選択される少なく
とも一種を含有する外用製剤。 【効果】 局所投与によりミコフェノール酸化合物の優
れた薬理効果が発現され、皮膚に対する刺激性のない外
用製剤である。円形脱毛症、乾癬、アトピー性皮膚炎な
どのアレルギー性又は自己免疫性疾患の治療に特に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はミコフェノール酸化合物
を有効成分として含有する新規外用製剤に関する。

【０００２】

【従来技術】慢性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、尋常
性乾癬、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、ベーチェット
病及びブドウ膜炎などは自己免疫が関与する難病といわ
れ、主としてグルココルチコイド剤及び免疫抑制剤など
のように強い副作用を持った薬剤群と抗ヒスタミン剤、
気管支拡張剤、肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制剤な
ど各病態に応じて開発された諸薬剤により治療されてき
た。いずれの薬剤群にあっても、注射ないし経口的に与
えるのが主流の薬物投与経路である。

【０００３】多くの場合、グルココルチコイド剤及び免
疫抑制剤などは、これらの病態に対し一時的には極めて
優れた効果を発揮するが、重篤で多彩な副作用のために
長期にわたる使用は不可能であると結論づけられてい
る。特に、代謝拮抗剤の属する免疫抑制剤は、不可逆性
の副作用の中でも最も恐れられる発ガン作用があること
が、種々の疫学調査から推定されている。後者に属する
薬剤は、開発の過程でそれぞれの病態に応じて選択され
てきているが、概してこれらの難病を治療するにしては
薬効が不十分であり、これらの薬剤を使用するために支
払われる社会的コストに加え副作用などのために患者が
耐えなければならない苦痛に見合った効果を発揮してい
るとは言難い。すなわち、これらの難病に対し従来の薬
物療法が内包する共通の欠点は、薬効によるプラス面と
コスト及び副作用によるマイナス面のバランスがとれて
いないことである。今後、この分野の新規治療剤の開発
を成功させるためには、従来と比べ格段に薬効を向上さ
せること、及び副作用を低減させることが必須の課題で
ある。

【０００４】１９６８年から１９６９年にかけて、最古
の抗生物質であるミコフェノール酸に興味ある生物活性
が発見されて以来，ミコフェノール酸及びその誘導体に
ついて悪性腫瘍及び尋常性乾癬などの治療を目的として
臨床試験が繰り返された(Williams, R.H. et al.: J. A
ntibiotics 21: 463-464, 1968; Ando, K. et al.: J.
Antibiotics 21: 649-652, 1968; Carter, S.B. et a
l.: Nature 223: 848-850, 1968)。これらの臨床試験で
明らかになったことは、〔１〕前臨床段階で示されるミ
コフェノール酸の優れた薬効がヒトでは必ずしも発現し
ないこと、その原因として、〔２〕ヒトではミコフェノ
ール酸の代謝が極めて早いため、短時間でその大部分が
生物学的に不活性のミコフェノール酸β−Ｄ−グルクロ
ナイド（以下ミコフェノール酸グルクロナイドと略す）
に変換されるためと考えられること、の２点である。ミ
コフェノール酸は時間依存性薬物であり、一定濃度以上
の遊離ミコフェノール酸がある時間存在しないと薬効が
期待できないが、ヒトにおいてはいずれの経路から投与
しても、有効血中濃度を持続させることは非常に難しい
ことである。一方、ミコフェノール酸は動物に全身投与
された場合、代謝面で動物種属差が極めて大きい化合物
として知られている。すなわちミコフェノール酸を種々
の動物に全身投与すると、遅かれ早かれグルクロン酸抱
合を受けて無毒化され、速やかに尿及び胆汁中に排泄さ
れるが、グルクロン酸抱合を受ける速度ならびに血中に
存在する遊離ミコフェノール酸とその代謝産物であるミ
コフェノール酸グルクロナイドの比率は、動物種ごとに
異なることがわかっている。ラット及びイヌは、ミコフ
ェノール酸をグルクロナイドとして代謝する速度が比較
的遅く、血中の遊離ミコフェノール酸濃度が上昇する傾
向があるため、貧血及び下痢などの副作用が発現しやす
い。ヒト及び家ウサギはミコフェノール酸を無毒化する
速度が非常に早く、血液中ではミコフェノール酸グルク
ロナイドの濃度が遊離体より５〜１０倍も高いので、最
大耐量がラット及びイヌより大きい傾向がある。マウス
は両群の中間である。家ウサギにミコフェノール酸を１
年間連続経口投与したアダムスらの報告 (Adams, E., e
t al.: Toxicol. Applied Pharmacol.34 巻, 509-512
ページ、1975年）によれば、最大投与量の３２０ｍｇ／
ｋｇでも殆どみるべき副作用を認めなかったとしてい
る。ミコフェノール酸グルクロナイドは、ミコフェノー
ル酸が無毒化された代謝産物とみなすことができる。従
って、見方を変えるとヒトや家ウサギのようにミコフェ
ノール酸を急速にグルクロナイドに代謝することができ
る動物種は、体内における遊離ミコフェノール酸濃度が
低いためその薬効が発現しにくく、逆にラット及びイヌ
のようにその毒性が発現しやすい動物種は、血中におけ
るミコフェノール酸濃度が高いため薬効も発現しやすい
傾向がある。従って、ヒトにおいてミコフェノール酸の
薬効を発現させるためには、いかにして遊離ミコフェノ
ール酸を効率よく患部に到達させるかが最大の課題にな
る。

【０００５】１９７３年、大杉らはミコフェノール酸を
腹腔内注射すると、モルモットのツベルクリン・アレル
ギーを有意に抑制することを報告し、ミコフェノール酸
のアレルギー反応抑制効果を示唆した（アレルギー、２
４巻、８２０〜８２５ページ、１９７５年）。また、ジ
ョーンズらは重症の尋常性乾癬患者に一日量で数グラム
のミコフェノール酸を内服させると、４〜８週間後に皮
膚症状が劇的に改善されることを報告し、ミコフェノー
ル酸の内服がアレルギー性ないし自己免疫性皮膚疾患に
対し改善作用を示すことを示唆した（Jones, E.L et a
l.: J. Invest.Dermatol. 65巻, 537-542 ページ，1975
年）。その後、ミコフェノール酸の尋常性乾癬に対する
効果は、いくつかの臨床研究により確認されている（Ma
rinari,R. et al.: Arch. Dermatol. 113: 930-932, 19
77; Lynch, W.S. et al.: Arch.Dermatol. 113: 1203-1
208, 1977; McDonald, C.J. et al.: Int. J. Dermato
l. 14: 536-574, 1975; Spatz, S.: Br. J. Dermatol.
98: 429-435, 1978; Gomez, E.C. et al.: J. Am. Aca
d. Dermatol. 1979: 531-537; Epinette, W.W. etal.:
J. Am. Acad. Dermatol.7: 3328-3331, 1987 ）。しか
し、これらの研究はいずれもミコフェノール酸投与経路
が経口経由の全身投与であったため、多量に投与しなけ
れば効果が認められないこと、及び全身投与につきもの
のいろいろな副作用から免れるものではなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ミコ
フェノール酸の全身投与に伴う副作用の問題を解決し、
ミコフェノール酸を効率よく患部に到達させ、その薬効
を効果的に発現させる医薬製剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ミコフェ
ノール酸の全身投与に伴う副作用と患部における薬物濃
度不足を解決するためには、患部に局所投与する外用製
剤が有効であるとの観点から諸種のミコフェノール酸化
合物外用製剤を試作し、ミコフェノール酸の浸透性、薬
効及び製剤の起炎性を検討した。その結果、ミコフェノ
ール酸化合物が容易に皮膚ないし粘膜から体内に浸透し
て吸収され、ミコフェノール酸化合物の優れた薬理効果
が発現され、しかも皮膚に対する起炎性のない有効な外
用製剤を見出した。

【０００８】本発明によれば、（Ａ）ミコフェノール酸
化合物、（Ｂ）油脂性基剤、及び（Ｃ）アルコール、脂
肪酸及び脂肪酸エステルからなる群より選択される少な
くとも一種（以下、（Ｃ）成分という）を含有する外用
製剤（以下、外用製剤〔Ｉ〕という）が提供される。ま
た、本発明によれば、（Ａ）ミコフェノール酸化合物、
（Ｂ）油脂性基剤、及び（Ｄ）１，３−ジメチル−２−
イミダゾリン、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、トリア
セチン及び炭酸プロピレンからなる群より選択される少
なくとも一種（以下、（Ｄ）成分という）を含有する外
用製剤（以下、外用製剤〔ＩＩ〕という）が提供され
る。

【０００９】本明細書においてミコフェノール酸化合物
とは、次式

【００１０】

【化１】

【００１１】で表されるミコフェノール酸、又はそのカ
ルボキシル基が生体内で加水分解されうる修飾基で修飾
された誘導体を意味する。かかる誘導体としては、直鎖
状又は分枝鎖状の炭素数１〜３０の脂肪族アルコールと
のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ヘキ
シル、オクチル、デシル、ラウリル、ミリスチル、ステ
アリルエステルなどが好適に使用できる。また、脂肪族
アルコール以外の水酸基を有する有機化合物とのエステ
ルも本発明で使用することができる。

【００１２】本発明で使用される油脂性基剤は、医薬製
剤の分野で使用されるものであれば特に限定されない。
好適な油脂性基剤としては、例えば、オリーブ油、大豆
油、ゴマ油、ツバキ油、綿実油、ラッカセイ油、カカオ
脂、ココナツ油、硬化油、ハードファット、ミツロウ、
サラシミツロウ、鯨ロウ、流動パラフィン、スクワレ
ン、スクワラン、ワセリン、ラノリンなどが挙げられ
る。これらの油脂性基剤は単独で用いてもよいし、二種
以上を組合わせて用いてもよい。

【００１３】本発明の外用製剤〔Ｉ〕で使用される
（Ｃ）成分のアルコールには、一価アルコール及び２個
以上の水酸基を有する多価アルコールが含まれる。一価
アルコールとしては、炭素数１〜３０の直鎖状又は分枝
鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールが好適に使用
され、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ヘキサノール、オクタノール、デカ
ノール、ドデカノール、２−ヘキシルデカノール、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリル
アルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアル
コール、２−オクチルドデカノール、ベヘニルアルコー
ルなどが例示される。多価アルコールとしては、例えば
エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレン
グリコール、イソプレングリコール（３−メチル−１，
３−ブタンジオール）などのアルキレングリコール、分
子量１０００未満のポリエチレングリコールなどのグリ
コール；グリセリン、トリメチロールプロパンなどのト
リオールなどが例示される。これらのアルコールの中
で、炭素数１２〜３０の高級脂肪族アルコール及びアル
キレングリコールが好ましく、セチルアルコール、ステ
アリルアルコール、ベヘニルアルコール、プロピレング
リコール、イソプレングリコールなどがより好ましく使
用される。

【００１４】本発明の外用製剤〔Ｉ〕で使用される
（Ｃ）成分の脂肪酸及び脂肪酸エステルには、飽和又は
不飽和の脂肪酸及びそのエステルが含まれ、これらはヒ
ドロキシル基などの置換基を有していてもよい。好適な
脂肪酸としては、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
オレイン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルと
しては、例えばイソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン
酸ミリスチル、ミリスチン酸２−オクチルドデシル、パ
ルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ステア
リン酸ブチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロ
ピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチ
ル、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。また、好適
な脂肪酸エステルには、カプリル酸トリグリセリド、カ
プリン酸トリグリセリドなどの炭素数６〜１０の中級脂
肪酸のトリグリセリドが含まれる。

【００１５】本発明の外用製剤〔ＩＩ〕で使用される
（Ｄ）成分のＮ−アルキル−２−ピロリドンの好適例と
しては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−
２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドンなどが
挙げられる。

【００１６】外用製剤〔Ｉ〕で使用される（Ｃ）成分及
び外用製剤〔ＩＩ〕で使用される（Ｄ）成分の中でベヘ
ニルアルコール、ステアリン酸及び１，３−ジメチル−
２−イミダゾリンが、ミコフェノール酸化合物の溶解性
が高く、当該化合物の皮膚ないし粘膜からの体内への浸
透性を助長し、かつ皮膚に対する刺激性がないことか
ら、特に好ましい。

【００１７】本発明の外用製剤はさらに界面活性剤を含
有していてもよい。本発明で使用される界面活性剤は、
医薬製剤の分野で使用されるものであれば特に限定され
ない。好適な界面活性剤としては、例えば、グリセリン
モノ脂肪酸エステル（ステアリン酸モノグリセライド、
オレイン酸モノグリセライドなど）、ショ糖脂肪酸エス
テル、中鎖又は長鎖脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸
など）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル（ポリオキシエチレンモノ
ラウレート、ポリオキシエチレンセチレート、ポリオキ
シエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンジス
テアレートなど）、ポリオキシエチレンステアリン酸ア
ミド、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテ
ル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンアルキルアリルスルホネート、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エス
テル（モノラウリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソ
ルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン
酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンなど）、ポ
リビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ン酸ジエタノールアミド、卵黄レシチン、大豆レシチ
ン、精製ラノリン、モノステアリン酸ヘキサグリセリ
ル、パルミチン酸セチル、ポリオキシエチレングリセリ
ル脂肪酸エステル（ポリオキシエチレングリセリルモノ
ステアレート）、セチルトリメチルアンモニウムブロミ
ドなどが挙げられる。これらの界面活性剤は単独で用い
てもよいし、二種以上を組合わせて用いてもよい。界面
活性剤を添加する場合、製剤中に通常０．５〜５０重量
％、好ましくは１〜４０重量％の範囲で添加することが
できる。

【００１８】本発明の外用製剤は、例えば軟膏であって
もよいし、さらに水を添加し、乳化したクリーム剤、ロ
ーションなどの形態であってもよい。外用製剤における
各成分の配合量は次のとおりである。ミコフェノール酸
化合物の含有量は、適用箇所や症状に応じて適宜設定さ
れるが、製剤中に通常０．０１〜２０重量％、好ましく
は０．０５〜１０重量％、さらに好ましくは０．１〜５
重量％である。油脂性基剤の含有量は、製剤中に通常１
〜９５重量％、好ましくは５〜５０重量％である。外用
製剤〔Ｉ〕における（Ｃ）成分の含有量は、製剤中に通
常１〜５０重量％、好ましくは２〜４０重量％である。
外用製剤〔ＩＩ〕における（Ｄ）成分の含有量は、製剤
中に通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．５〜１
０重量％である。外用製剤が水を含む場合には、油脂性
基剤の含有量は、通常１〜７０重量％、好ましくは１０
〜５０重量％、水の含有量は、２０〜８０重量％、好ま
しくは３０〜６０重量％である。ミコフェノール酸化合
物、（Ｃ）成分又は（Ｄ）成分、及び界面活性剤の含有
量は前記のとおりである。

【００１９】本発明の外用製剤には、必要に応じて、カ
ルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアル
コールなどの水性増粘剤を添加してもよい。例えば外用
製剤が水を含む場合、水性増粘剤は製剤中に０．１〜１
０重量％の範囲で添加することができる。

【００２０】本発明の外用製剤には、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息
香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、オキシベン
ゾン、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、ヨー
ドプロピルブチルカルバメート、メチルイソチアゾリノ
ン、メチルクロロイソチアゾリノンなどの保存剤を添加
してもよい。保存剤は製剤中に通常０．０１〜１０重量
％の範囲で添加することが好ましい。さらに必要に応じ
て、その他安定化剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤などの各種
添加剤を添加してもよい。

【００２１】本発明の外用製剤は、医薬製剤の分野で公
知の軟膏、クリーム剤、又はローションなどの製造法に
従って製造することができる。

【００２２】本発明の外用製剤は、アレルギー性又は自
己免疫性疾患、具体的には、アトピー性皮膚炎、尋常性
乾癬、円形性脱毛症などのアレルギー性ないし自己免疫
性皮膚炎の治療に特に有効である。ミコフェノール酸化
合物の投与量は、対象疾患、患者の年齢、症状により適
宜設定されるが、例えば成人１回当たり１〜１００ｍ
ｇ、好ましくは３〜５０ｍｇを、１日１〜数回、患部に
直接塗布する。

【００２３】

【作用】本発明の外用製剤においては、薬効成分である
ミコフェノール酸化合物が前記の（Ｃ）成分又は（Ｄ）
成分に溶解し、これによって容易に皮膚ないし粘膜から
体内に浸透して吸収されるため、局所において副作用を
伴うことなく、ミコフェノール酸化合物の優れた薬理効
果が発現されるものと推定される。

【００２４】

【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。なお、以下の実施例及び試験例において％は
特にことわりのない限り重量％を意味する。

【００２５】実施例１ １，３−ジメチル−２−イミダゾリン、イソステアリル
アルコール及びブチレングリコールの各所定量の混合液
に、約６０℃の加温下にミコフェノール酸の所定量を溶
解してミコフェノール酸溶液を調製した。一方、白色ワ
セリンの所定量にミリスチン酸イソトリデシル、ミリス
チン酸イソプロピル、ミリスチン酸２−オクチルドデシ
ル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビ
タン、ココナツアルコール、パラオキシ安息香酸メチル
及びパラオキシ安息香酸プロピルの各所定量を約６０〜
７０℃の加温下に溶解して混合溶液を調製した。次い
で、この混合溶液にミコフェノール酸溶液を混和するこ
とにより、ミコフェノール酸含有軟膏を調製した。この
軟膏の処方を次に示す。 ミコフェノール酸 ０．５％ １，３−ジメチル−２−イミダゾリン ３．０％ イソステアリルアルコール ２．０％ ブチレングリコール ３．０％ ミリスチン酸イソトリデシル ２．０％ ミリスチン酸イソプロピル ２．０％ ミリスチン酸２−オクチルドデシル ２．０％ モノラウリン酸ソルビタン ０．５％ モノオレイン酸ソルビタン ２．０％ ココナツアルコール ３．０％ 白色ワセリン ７９．８％ パラオキシ安息香酸メチル ０．１％ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１％ 上記の軟膏においては、電子顕微鏡による観察の結果、
ミコフェノール酸は基剤に完全に溶解していることが確
認された。また、上記の軟膏について、室温下及び過酷
条件下（４０℃、７５％ＲＨ）における２週間及び一ケ
月間の観察の結果、力価の低下はなく、かつ変色も認め
られなかった。

【００２６】同様にして以下の処方の外用製剤を調製し
た。いずれの外用製剤についても、電子顕微鏡による観
察の結果、ミコフェノール酸又はそのエチルエステルは
基剤に完全に溶解していることが確認された。

【００２７】実施例２ ミコフェノール酸 ５．０％ イソプレングリコール ７．０％ セバシン酸ジエチル ８．０％ ベヘニルアルコール ２．０％ 鯨ロウ ８．０％ ステアリン酸 ３．０％ ＴＭＧＳ−５（注１） ５．０％ ＥＭＡＬＥＸ １０２（注２） ２．０％ ミリスチン酸イソプロピル ３．０％ ミリスチン酸イソトリデシル ２．０％ ジイソプロパノールアミン ２．０％ エタノール ５．０％ 精製水 ４７．８％ カルボキシビニルポリマー ０．２％ 全 量 １００．０％

【００２８】実施例３ ミコフェノール酸 ５．０％ イソプレングリコール ７．０％ セバシン酸ジエチル ８．０％ セチルアルコール ２．０％ 鯨ロウ ８．０％ ステアリン酸 ３．０％ ＴＭＧＳ−５（注１） ５．０％ ＥＭＡＬＥＸ １０２（注２） ２．０％ ミリスチン酸イソプロピル ３．０％ ミリスチン酸イソトリデシル ２．０％ ジイソプロパノールアミン ２．０％ 精製水 ５２．８％ カルボキシビニルポリマー ０．２％ 全 量 １００．０％

【００２９】実施例４ ミコフェノール酸エチルエステル ５．０％ オリーブ油 ３６．０％ ミリスチン酸イソプロピル ８．０％ 無水エタノール ７．０％ ＴＭＧＳ−５（注１） ３８．０％ エアロジール ６．０％ 全 量 １００．０％

【００３０】実施例５ ミコフェノール酸 ５．０％ ミリスチン酸イソプロピル ３．０％ アジピン酸ジイソプロピル ５．０％ ミリスチン酸イソトリデシル ２．０％ ベヘニルアルコール ３．０％ スクワレン ５．０％ セバシン酸ジエチル ５．０％ 鯨ロウ ５．０％ ＴＭＧＳ−５（注１） ５．０％ ＭＹＳ ４０（注３） ２．０％ ＳＳ−１０（注４） １．０％ ジイソプロパノールアミン ２．０％ ステアリン酸 ５．０％ ハイビスワコー（注５） ０．２％ プロピレングリコール ２．０％ イソプレングリコール ７．０％ オキシベンゾン ０．５％ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１％ パラオキシ安息香酸メチル ０．１％ 精製水 ４２．１％ 全 量 １００．０％

【００３１】（注１）ポリオキシエチレングリセリルモ
ノステアレート（商品名 ＮＩＫＫＯＬ ＴＭＧＳ−
５，日光ケミカルズ株式会社） （注２）ポリオキシエチレンセチルエーテル（商品名
ＥＭＡＬＥＸ １０２，日本エマルジョン株式会社） （注３）ポリオキシエチレンモノステアレート（商品名
ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ−４０，日光ケミカルズ株式会
社） （注４）モノステアリン酸ソルビタン（商品名 ＮＩＫ
ＫＯＬ ＳＳ−１０，日光ケミカルズ株式会社） （注５）カルボキシビニルポリマー（商品名 ハイビス
ワコー，和光純薬株式会社）

【００３２】実施例６〜１０ 実施例１において１，３−ジメチル−２−イミダゾリン
の代わりにカプリル酸トリグリセリド、クエン酸トリエ
チル、Ｎ−メチル−ピロリドン、トリアセチン又は炭酸
プロピレンを使用した以外は同様にしてミコフェノール
酸含有軟膏を調製した。これらの軟膏においては、電子
顕微鏡による観察の結果、ミコフェノール酸は基剤に完
全に溶解していることが確認された。

【００３３】試験例１ 本発明の外用製剤の効果をモルモットの接触性アレルギ
ー皮膚炎にて試験した。 （方法）雌性ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系モルモッ
ト（体重２００〜３００ｇ）に、アルドリッジ（Ａｌｄ
ｒｉｄｇｅ）らの方法に従い、ＤＮＦＢ（１−フルオロ
−２，４−ジニトロベンゼン）誘導の接触性皮膚炎を誘
発させた。アルドリッジらの方法は次のとおりである。
サイクロフォスファマイドを腹腔内３００mg／kg投与
し、３日後にアセトン−オリーブ油に溶解した１０％Ｄ
ＮＦＢ５０μｌをモルモットの片耳に塗布した。サイク
ロフォスファマイド投与８日後に、前もって剃毛してお
いたモルモットの背部に０．１％ＤＮＦＢ２０μｌを塗
布し遅延型アレルギーを誘発させた。ＤＮＦＢ塗布後、
直ちに薬剤（実施例２〜４で調製した外用製剤、又はミ
コフェノール酸化合物を含有しない同組成の基剤）を塗
布し、２４、４８及び７２時間後に皮膚反応を判定し
た。判定基準は次のとおりである。０＝変化なし、１＝
ピンクの斑点、２＝ピンク、３＝赤、４＝隆起した赤。
なお、薬剤の塗布は１日２回とした。また、皮膚反応の
判定と同時に皮膚を切り取り病理組織切片を作成し、組
織学的変化について観察した。比較群として吉草酸ベタ
メタゾン軟膏（商品名 リンデロンＶＧ，塩野義製薬株
式会社）を投与して同様の試験をおこなった。

【００３４】（結果）表１及び図１に結果を示す。実施
例３及び４の外用製剤はいずれも基剤に比較して皮膚反
応が有意に軽減していた。しかも皮膚反応の軽減効果
は、３日後も持続していた。実施例２の外用製剤も基剤
に比べ皮膚反応が軽減していた。図２に吉草酸ベタメタ
ゾン軟膏との比較を示す。本発明の外用製剤は塗布した
翌日から効果が観察されたが、吉草酸ベタメタゾン軟膏
は３日後に本発明の外用製剤と同程度の効果を示した。
病理組織学的変化については、本発明の外用製剤はケラ
チン層の増生を明らかに抑制した。また基底細胞の膨
化、浮腫、表皮層の肥厚、水疱形成、炎症細胞の浸潤、
新生血管増生は基剤に比べると軽度であった。

【００３５】

【表１】

【００３６】以上の結果から、本発明の外用製剤は有意
に接触性アレルギー性皮膚炎の皮膚反応を抑制すること
が明らかである。抑制効果は塗布翌日から現れ、持続効
果も認められた。またステロイド軟膏と比べ速効性であ
ることが示された。

【００３７】試験例２ 体重約４５０ｇのハートレイ系モルモットを用い、流動
パラフィンに浮遊した結核菌青山Ｂ株乾燥死菌０．５ｍ
ｇを大腿部筋肉内に注射して感作した。注射２週間目に
このモルモットから肉芽腫脾細胞を分離し、その５×１
０⁸ 個を正常モルモットに静脈内注射して、結核菌に受
動免疫されたモルモットを作成した。細胞移入直後にツ
ベルクリンから精製したＰＰＤ(purified protein deri
vative）２０μｇを皮内注射し、２４時間後の皮膚反応
を観察した。実施例４により調製した５％ミコフェノー
ル酸エチルエステル含有軟膏を、ＰＰＤ注射１時間後、
５時間後及び１０時間後の３回抗原注射局所を中心とす
る直径２ｃｍの円内に約０．３ｇを均一に塗布し、２４
時間後におけるツベルクリン反応の大きさを比較した。
結果は表２に示すとおりである。

【００３８】

【表２】

【００３９】表２から明らかなようにミコフェノール酸
エチルエステル軟膏の受動ツベルクリン反応阻止活性は
非常に強力で、２回塗布しただけでほぼ完全に移入感作
リンパ球によるツベルクリン反応を抑制した。この結果
は本発明の外用製剤がツベルクリン反応に代表される遅
延型過敏反応を抑制することを示唆する。

【００４０】試験例３ 実施例４の方法で作成した５％ミコフェノール酸エチル
エステル含有軟膏を用い、ラットのＰＣＡ反応に対する
阻止効果を検討した。まず、平均体重３００ｇのＳＤ系
ラット２４頭の両側背腹部の毛をバリカンで刈り取り、
両側にマジックインキを用いて約２．５ｃｍ間隔で片側
５ヵ所、合計１０ヵ所にマークを施した。次いでｄｄＹ
系マウスをウシ血清アルブミンで免疫して得た抗ウシ血
清アルブミン・マウス血清の８０、１６０、３２０及び
６４０倍希釈液ならびに燐酸塩緩衝液（phosphate buff
er saline ；ＰＢＳ）を各０．１ｍｌずつマークした箇
所に皮内注射した後、ケージに戻して飼料及び飲料水を
任意に摂取させ一夜飼育した。ラットは無作為に３群に
分け、第１群を対照群、第２群をミコフェノール酸エチ
ルエステル軟膏塗布群、第３群をミコフェノール酸１０
０ｍｇ／ｋｇ静脈注射群とした。ＰＣＡ反応は１ｍｌ中
にウシ血清アルブミン１ｍｇとエバンスブルー５ｍｇを
含むＰＢＳ１ｍｌを尾静脈から投与して惹起した。抗原
注射２時間前に第１群と第３群にはマークした箇所を中
心に直径２ｃｍの円内に、ミコフェノール酸エチルエス
テルを含まない軟膏基材０．１ｇを塗布し、同時に第３
群にはミコフェノール酸１００ｍｇ／ｋｇを静脈注射し
た。第２群は抗原注射２時間前、マークした箇所を中心
に直径２ｃｍの円内に５％ミコフェノール酸エチルエス
テル含有軟膏０．１ｇを塗布した。抗原＋色素を注射し
て２時間後にラットを屠殺し、皮をはいで内側から青色
斑の長径及び短径を測定記録し、色素漏出斑の大きさを
（長径＋短径）／２であらわした。結果は表３に示すと
おりである。

【００４１】

【表３】

【００４２】表３から明らかなように、ミコフェノール
酸エチルエステル軟膏は、抗原注射１時間前及び同時に
塗布した場合、抗血清投与部位における色素漏出を有意
に抑制する。この反応は抗血清に含まれるＩｇＥ抗体が
注射局所で肥満細胞に結合し、次いで血管内に注入され
た抗原と反応して放出されるヒスタミンにより局所の血
管透過性が亢進して漏出する色素を測定することが原理
である。従って、ＩｇＥが関与するアレルギーのモデル
として繁用されるので、ミコフェノール酸エチルエステ
ル軟膏の塗布による本反応の抑制は、本発明の外用製剤
の患部への直接適用が、即時性アレルギーの発症を抑制
することを示唆する。

【００４３】試験例４ 円形脱毛症の患者３例（すべて男性）が試験に参加し
た。患者は実施例１の方法で調製した軟膏０．３〜１．
０ｇを一日３回患部に塗布した。経過は２週間ごとに観
察し、全面にわたり発毛が認められた時点で治療を終了
した。患者No.１及び３は本治療により４週間目に患部
全面に発毛がみられ、患者No.２は６週間目に発毛が認
められた。本軟膏を塗布した部位では、発赤等の副作用
はいっさい認められなかった。

【００４４】試験例５ 実施例１の方法で調製した軟膏を使い４例の難治性乾癬
患者（男性１例、女性３例）の治療を試みた。軟膏は一
日４回直接患部に塗布し、１週間ごとに経過を観察し
た。その結果は表４に示すとおり治療４〜８週間で乾癬
の皮膚症状を寛快させた。

【００４５】

【表４】

【００４６】

【発明の効果】本発明の外用製剤は、アレルギー性又は
自己免疫性疾患に対して優れた治療効果を示し、ミコフ
ェノール酸に起因する副作用もなく、しかも皮膚に対す
る刺激性の少ない非常に優れたミコフェノール酸化合物
の外用製剤である。円形脱毛症、乾癬、アトピー性皮膚
炎などのアレルギー性又は自己免疫性疾患の治療に特に
有効に使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】モルモットにおけるＤＮＦＢ誘導接触性皮膚炎
に対する本発明の外用製剤の効果を試験した結果を示す
図である。

【図２】モルモットにおけるＤＮＦＢ誘導接触性皮膚炎
に対する効果を本発明の外用製剤とステロイド軟膏とで
比較した結果を示す図である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）ミコフェノール酸化合物、（Ｂ）
   油脂性基剤、及び（Ｃ）アルコール、脂肪酸及び脂肪酸
   エステルからなる群より選択される少なくとも一種を含
   有する外用製剤。
2. 【請求項２】 （Ｃ）成分として選択される少なくとも
   一種がベヘニルアルコール又はステアリン酸である請求
   項１記載の外用製剤。
3. 【請求項３】 （Ａ）ミコフェノール酸化合物、（Ｂ）
   油脂性基剤、及び（Ｄ）１，３−ジメチル−２−イミダ
   ゾリン、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、トリアセチン
   及び炭酸プロピレンからなる群より選択される少なくと
   も一種を含有する外用製剤。
4. 【請求項４】 （Ｄ）成分として選択される少なくとも
   一種が１，３−ジメチル−２−イミダゾリンである請求
   項３記載の外用製剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の外用製
   剤であって、さらに界面活性剤を含有する外用製剤。
6. 【請求項６】 外用製剤が軟膏である請求項１〜５のい
   ずれかに記載の外用製剤。