MX2009000925A - Compuestos novedosos, isomero de los mismos, o sales farceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas receptor de vanilloide; y composiciones farmaceuticas que contienen el mismo. - Google Patents

Compuestos novedosos, isomero de los mismos, o sales farceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas receptor de vanilloide; y composiciones farmaceuticas que contienen el mismo.

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Hee-Doo Kim
Hyeung-Geun Park
Song Seok Shin
Jin Kwan Kim
Sun-Young Kim
Yeon Su Jeong
Jin Kyu Choi
Kyung Min Lim
Sung-Il Kim
Young-Ho Park
Uh Taek Oh
Ki-Wha Lee
Byoung Young Woo
Joo-Hyun Moh
Hajun Yong
Hyun-Ju Koh
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Abstract

Esta presente invención se relaciona con compuestos novedosos, isómero de los mimos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el antagonista del receptor vanilloide (Receptor Vanilloide 1; VR1; TRPV1); y una composición farmacéutica que contiene el mismo. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad tal como dolor, migraña, artralgia, neuralgia, neuropatías, lesión del nervio, trastorno de la piel, hipersensibilidad de vejiga urinaria, síndrome de intestino irritable, urgencia fecal, un trastorno respiratorio, irritación de la piel, membrana del ojo y mucosa, úlcera de estómago duodenal, enfermedades inflamatorias, enfermedad0.03 mum (1 mu-pulgada) del oído, enfermedad del corazón, etc.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS, ISÓMERO DE LOS MISMOS, O SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS COMO ANTAGONISTA RECEPTOR DE VANILLOIDE; y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN EL MISMO Campo Técnico La presente invención se relaciona a compuestos novedosos, isómero de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como antagonistas TRPV1; y una composición farmacéutica que contiene el mismo.
Técnica Antecedente El receptor-1 vanilloide (VR1, o receptor transitorio vanilloide-1 potencial, TRPV1) es el receptor para capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-nonenamida) , un ingrediente picante en chiles. La clonación molecular de TRPV1 se reportó en 1997 (Caterina et al., 1997, Nature, 389, pp816-824) , la cual pertenece a la familia del canal TRP del canal de catión no selectivo. El TRPV1 se activa o sintetiza por estímulo tal como capsaicina, resiniferatoxina, calor, ácido, anandamida, metabolitos de lípidos o similares; esto juega un papel crucial como un integrador molecular de estímulo nocivo en mamíferos (Tominaga et al., 1998, Neuron, 21 pp531-543; Hwang et al., 2000, PNAS, 97, pp6155-6160) . El TRPV1 se expresó elevadamente en neuronas cognitivas aferentes, y también según se dice expresada en varios órganos y tejidos tales como vejiga, riñon, pulmón, intestino, piel, sistema nervioso central (CNS) , y tejidos no neuronales (Mezey et al., 2000, PNAS, 97, pp3655-3660 ; Stander et al., 2004, Exp. Dermatol . 13, ppl29-139; Cortright et al., 2001, BBRC, 281, ppll83-1189) , y además la proteína TRPV1 se sobreregula en padecimientos de enfermedades dolorosas . La activación del TRPVl por estímulo endógeno/exógeno conduce a la no transmisión del estímulo nocivo, aunque también la liberación de neuropéptidos tales como la sustancia P, CGRP (Péptido Relacionado al Gen de Calcitonina) en las neuronas, por lo que provoca la inflamación neurogénica. Los ratones con genes inactivados muestran respuestas normales en un amplio rango de pruebas incluyendo estímulo mecánico nocivo y térmico agudo. Aunque muestran poca hipersensibilidad térmica en estados inflamatorios. (Caterina et al., 2000, Science, 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature, 405, ppl83-187; Karai et al., 2004, J. Clin. Invest., 113, ppl344 - 1352 ) . Como se menciona en lo anterior, los ratones con genes inactivados muestran respuestas reducidas al estímulo térmico o nocivo el cual se ha soportado por los efectos de antagonistas TRPVl en varios modelos de dolor de animales (Immke et al., 2006, Semin. Cell. Dev. Biol . , 17(5), pp582-91; Ma et al., 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11(3), pp307-20) . Los bien conocidos antagonistas TRPVl capsazepina, hiperalgesia disminuida provocada por estímulo físico en varios modelos de dolor inflamatorio o neuropático (Walker et al., 2003, JPET, 304, pp56-62; Garcia-Martinez et al., 2002, PNAS, 99, 2374-2379) . Además, el tratamiento del cultivo primario de las neuronas sensoriales aferentes con el agonista TRPVl, capsaicina, etc., resulta en daño a las funciones del nervio y además muerte de las neuro células. Los antagonistas TRPVl ejercen acciones de defensa contra tal daño a las funciones del nervio y la muerte de las neuro células. (Holzer P., 1991, Pharmacological Reviews, 43, ppl43-201; Mezey et al., 2000, PNAS, 97, 3655-3660). El TRPVl se expresa en las neuronas sensoriales distribuidas en todas las regiones del tracto gastrointestinal y se expresan elevadamente en trastornos inflamatorios tales como síndrome de intestino irritable y síndrome de intestino inflamatorio y enfermedad de intestino irritable (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391; Yiangou et al., 2001, Lancet, 357, ppl338-1339). Además, la activación del TRPVl estimula los nervios cognitivos, que a su vez provocan liberación de neuropéptidos que se conocen juegan un papel crítico en patogénesis de trastornos gastrointestinales tales como enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) y úlcera duodenal del estómago (Holzer P., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, ppl313-1320) .
Los nervios aferentes que expresan TRPV1 se distribuyen abundantemente en mucosa de las vías respiratorias e hipersensibilidad bronquial, es muy similar al mecanismo de hiperalgesia . Los protones y productos de lipoxigenadas , se conocen como ligandos endógenos para el TRPV1, se conocen bien como factores cruciales responsables del desarrollo de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol . pp235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272). Además, se ha reportado que las sustancias contaminadas por aire son una clase de sustancias que provocan asma, es decir, material compuesto por partículas específicamente actúa según el TRPVl y tal acción se inhibe por capsazepina (Veronesi et al., 2001, NeuroToxicology, 22, pp795-810). Hipersensibilidad de vejiga urinaria e incontinencia urinaria se provocan por varios trastornos central/periférico, y el TRPVl expresado en nervios aferentes y células uroteliales juegan un papel importante en la inflamación de la vejiga (Birder et al., 2001, PNAS, 98, ppl3396-13401) . Además, los ratones con genes inactivados son anatómicamente normales pero tienen frecuencia elevada de baja amplitud, contracciones de vejiga no vacía y vació de reflejo reducido durante el llenado de vejiga como se compara con ratones tipo silvestre, que de esta manera indican que el TRPVl afecta las funciones de la vejiga (Birder et al., 2002, Nat . Neuroscience , 5, pp856- 860) . El TRPV1 se distribuye en queratinocitos epidérmicos humanos asi como en nervios cognitivos aferentes primarios (Denda et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, ppl250-1252 ; Inoue et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun., 291, ppl24-129), y entonces forman parte de los diversos estímulos y dolores nocivos tales como irritación de la pie y prurito, por lo que tienen correlación cercana con la etilogía de las enfermedades y trastornos dermatológicos, tales como inflamación de la piel, debido a los factores neurogénicos /no neurogénicos. Esto se soporta por el reporte de que los antagonistas TRPV1, la capsazepina inhibe los mediadores inflamatorios en células de la piel humana (Southall et al., 2003, J. Pharmacol . Exp. Ther., 304, pp217-222) . Durante años recientes, la evidencia ha sido la acumulación de otros papeles de TRPV1. TRPV1 debe involucrarse en el flujo sanguíneo/regulación de la presión mediante la liberación de neuropéptido vasoactivo congnitivo y en la regulación de los niveles de glucosa de plasma o en la patogénesis de diabetes tipo 1 (Inoue et al., Cir. Res., 2006, 99, ppll9-31; Razavi et al., 2006, Cell, 127, ppll23-35; Gram et al., 2007, Eur . J. Neurosci., 25, pp213-23) . Además se reportó que los ratones con genes inactivados de TRPV1 mostraron menos comportamiento relacionado a la ansiedad que sus compañeros de jaula tipo silvestre sin diferencias en locomoción (Marsch et al., 2007, J.
Neurosci . , 27 (4) , ??832-9) . En función de la información antes mencionada, el desarrollo de varios antagonistas TRPVl está en curso, y se publicaron algunas patentes y solicitudes de patentes que se relacionan a antagonistas TRPVl bajo desarrollo. (Szallasi et al., 2007, Nat. Re . Drug Discov., 6, pp357-72; Appendino et al., 2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, ppl45-180; Rami et al., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1, pp97-104; Correll et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp783-795; Kyle et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp977-996) . Los compuestos de la presente invención, son útiles para profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de TRPVl (Nagy et al., 2004, Eur. J. Pharmacol . 500, 351-369) incluyendo pero no limitadas a, dolor tal como dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operativo, dolor reumático, artrítico, dolor osteoartrítico, neuralgia posherpética, neuralgia, dolor de cabeza, dolor dental, dolor pélvico, migraña, dolor de cáncer en los huesos, dolor en las mamas y visceral. (Petersen et al., 2000, Pain 88, ppl25-133; Walker et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther., 304, pp56-62; Morgan et al., 2005, J. Orofac . Pain, 19, pp248-60; Dinis et al., 2005, Eur. Urol . , 48, ppl62-7; Akerman et al., 2004, Br. J. Pharmcol . , 142, ppl354-1360; Ghilardi et al., 2005, J. Neurosci., 25, 3126-31; Gopinath et al., 2005, BMC Womens Health, 5, 2-9); enfermedades relacionadas con el nervio tales como neuropatías, neuropatía relacionada al VIH, lesión al nervio, neurodegeneración, y ataque (Park et al., 1999, Arch. Pharm. Res. 22, pp432-434; Kim et al., 2005, J. Neurosci. 25(3), pp662-671) ; neuropatía diabética (Kamei et al., 2001, Eur. J. Pharmacol . 422, pp83-86); urgencia fecal; síndrome de intestino irritable (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391); enfermedad de intestino irritable (Yiangou et al., 2001, Lancet 357, ppl338-1339) ; trastornos gastrointestinales tales como enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) , úlcera duodenal del estómago y enfermedad de Crohn (Holzer P, 2004, Eur. J. Pharm., 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 141, ppl313-1320) ; enfermedades respiratorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos (Hwang et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272; Geppetti et al., 2006, Eur. J. Pharmacol., 533, pp207-214; McLeod et al., 2006, Cough, 2, 10); incontinencia urinaria (Birder et al., 2002, Nat . Neuroscience 5, pp856-860) ; hipersensibilidd de vejiga urinaria (Birder et al., 2001, PNAS, 98, ppl3396-13401) ; enfermedades de la piel neurótica/alérgica/ inflamatoriatales como psoriasis, prurito, prurigo y dermatitis (Southall et al., 2003, J. Pharmacol. Exp . Ther., 304, pp217-222); irritación de la piel, membrana del ojo o mucosa (Tominaga et al., 1998, Neuron 21 pp531-543); hiperacusis; acúfenos; hipersensibilidad vestibular (Balaban et al., 2003, Hear Res. 175, ppl65-70) ; enfermedades cardiacas tales como isquemia miocardial (Scotland et al., 2004, Circ . Res. 95, ppl027-1034; Pan et al., 2004, Circulation 110, ppl826-1831) ; ataque hemorrágico (Akabori et al., 2007, Ann. Surg. , 245(6), pp964-70) ; trastornos relacionadlos al crecimiento del cabello tales como hirsutismo, efluvio, alopecia (Bodó et al., 2005, Am. J. Patho. 166, pp985-998; Bíró et al., 2006, J. Invest.
Dermatol . ppl-4 ) ; rinitis (Seki et al., 2006, Rhinology, 44, ppl28-34) ; pancreatitis (Hutter et al., 2005, Páncreas , 30, pp260-5) ; cistitis (Dinis et al., 2004, J. Neurosci . , 24, ppll253-63; Sculptoreanu et 2005, Neurosci . Lett. 381, pp42- 6 ) ; vulvodinia (Tympanidis et al.,, 2004, Eur . J. Pain, 8, ppl2-33) ; trastornos psiquiátricos tales como ansiedad o miedo (Marsch et al., 2007, J. Neurosci ., 27 (4 ) , pp832-9) . Compuestos que se relacionan con actividades VR1 se discuten por ejemplo en WO 02/61317, WO 02/090326, WO 02/16318, wo 02/16319, WO 03/053945, WO 03/099284 , WO 03/049702, WO 03/049702, WO 03/029199, WO 03/70247, WO 04/07495, WO 04/72068, WO 04/035549, WO 04/014871, WO 04/024154 , WO 04/024710, WO 04/029031, WO 04/089877, WO 04/089881, WO 04/072069, WO 04/111009, WO 05/03084, WO 05/073193, WO 05/051390, WO 05/049613, WO 05/049601, WO 05/047280, WO 05/047279, WO 05/044802, WO 05/044786, WO 06/097817, WO 06/098554, WO 06/100520, WO 06/101321, WO 06/102645, WO 06/103503, WO 06/111346, WO 06/101321, WO 06/101318, WO 06/1113769, WO 06/116563, WO 06/120481, WO 06/122250, WO 06/122799, WO 06/129164, WO 06/51378, WO 06/95263, WO 07/42906, WO 07/45462, WO 07/5 0732 , WO 07/544 74, WO 07/54480, WO 07/63925. WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/67619, WO 07/67710, WO 07/67711, WO 07/6 7756 , WO 07/677 57, WO 07/63925, WO 07/65662, WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/69773, US20070149517 , o US20070149513. Más específicamente, WO 06/101321 y WO 06/101318 se relacionan con moduladores VR1 con una estructura parcial de bifenilo. Como un resultado de los estudios extensivos e intensivos, los presentes inventores tienen compuestos novedosos sintetizados consecuentemente que tienen la actividad antagonística VRl por el reemplazo de un anillo fenilo con un anillo heterocíclico sustituido. Además, los presentes inventores también tienen sorprendentemente identificado que el reemplazo de un anillo fenilo como se menciona en lo anterior proporcionó la mejora de sus características fisicoquímicas, tales como estabilidad metabólica o perfiles farmacocinéticos . Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos novedosos útiles como un antagonista potente para un TRPV1, isómero de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y una composición farmacéutica que comprende los mismos.
Descripción de la Invención La presente invención proporciona un compuesto novedoso de la siguiente fórmula (I) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en X , o C=C, en donde, Rn y R12 , si están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, o C1-C10 alquilo; Y y Z son independientemente CH, CR6, o N, tal que al menos uno de y y Z es N; Ri es hidrógeno, halógeno, o alquilo (preferiblemente C1-C10 alquilo) ; R2, R3, / y 5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (preferiblemente C1-C10 alquilo) , alcoxi (preferiblemente C1-C10 alcoxi) , haloalquilo (preferiblemente halo (C1-C10) alquilo) , alquenilo (preferiblemente C2-C10 alquenilo) , alquinilo (preferiblemente C2-C10 alquinilo) , carboxi, alcoxicarbonilo (preferiblemente C1-C10 alcoxicarbonilo), o alquiltio (preferiblemente C1-C10 alquiltio) ; R6, R7, R8, y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, alquilo (preferiblemente C1-C10 alquilo) , alcoxi (preferiblemente C1-C10 alcoxi) , alquenilo (preferiblemente C2-C10 alquenilo) , alquinilo (preferiblemente C2-C10 alquinilo), alquiltio (preferiblemente C1-C10 alquiltio) , alquilsulfonilo (preferiblemente C1-C10 alquilsulfonilo) , alquilcarbonilo (preferiblemente C1-C10 alquilcarbonilo) , alcoxicarbonilo (preferiblemente C1-C10 alcoxicarbonilo) , alqueniloxi (preferiblemente C2-C10 alqueniloxi) , alcoxialcoxi (preferiblemente C1-C10 alcoxi (C1-C10) alcoxi) , alcoxialcoxialquilo (preferiblemente C1-C10 alcoxi (C1-C10) alcoxi C1-C10 alquilo) , piperidilo, piperazinilo, alcoxialquilamino (preferiblemente C1-C10 alcoxi (C1-C10) alquilamino) , alquilamino (preferiblemente C1-C10 alquilamino), dialquilamino (preferiblemente di(Cl-C10 alquil) amino) , cicloalquilo (preferiblemente C3-C8 cicloalquilo) , cicloalquilamino (preferiblemente C3-C8 cicloalquilamino) , cicloalcoxi (preferiblemente C3-C8 cicloalcoxi) , oxacicloalquiloxi (preferiblemente C3-C8 oxacicloalquiloxi) , N-alcoxialquil-N-alquilamino (preferiblemente N-(CI-CIO) alcoxi (C1-C10) alquil-N- (C1-C10) alquilamino) , N-cicloalquil-N-alquilamino (preferiblemente N- (C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C10) alquilamino) , N-aril-N-alquilamino (preferiblemente N-aril-N- (C1-C10 ) alquilamino, más preferiblemente N-fenil-N- (C1-C10) alquilamino) , arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo , alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, C1-C5 haloalcoxi no sustituido o sustituido, C3-C8 cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (Cl- C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo di(Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroarilamino, o heteroariloxi , pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5) alquilo, - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo C1-C3 alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, y pirrolidinilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, alcoxi de C1-C3, (C1-C3) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; y Rio es alquilo (preferiblemente C1-C10 alquilo) , haloalquilo (preferiblemente halo (C1-C10) alquilo) , o alquenilo (preferiblemente C2-C10 alquenilo) presente invención proporciona un compuesto novedoso de la siguiente fórmula (I) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: O en donde, X es CRn=CRi2, CHRnCHR12, o C=C, en donde, Ru y R12 , si están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, o C1-C5 alquilo; Y y Z son independientemente CH, CR6, o N, tal que al menos uno de y y Z es N, ¾ es hidrógeno, halógeno, o Cl-C5 alquilo; R2 , R3, R4, y 5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi , C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6, R?, Re, y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N-(C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino preferiblemente N-fenil-N- (Cl-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo-(Cl-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) , cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo-(Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (C1-C5 ) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroarilamino, o heteroariloxi, puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5) alquilo, - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo C1-C3 alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, y pirrolidinilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo-Cl-C3 alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3) alquilo, C1-C3 alcoxi, (Cl- C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo, y en donde, en una modalidad, preferiblemente, Z es N, y es CR6, y R7 es C3-C6 alquilo o halo(Cl-C5 alquilo), por ejemplo trifluorometilo, y en donde, en otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I, preferiblemente X es CRn=CRi2 o C=C, Z es N, y es CR6, R6 es diferente de hidrógeno, y R7 es halo(Cl-C5 alquilo), particular y preferiblemente trifluorometilo . La presente invención proporciona un compuesto novedoso de la siguiente fórmula (I) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es CRn= CR C' EN DONDE' RL1 y R12, si están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, o C1-C5 alquilo; Y y Z son independientemente CH, CR6, o N, tal que al menos uno de y y Z es N; Rx es hidrógeno o C1-C5 alquilo; R2, R3/ R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6, R7, R8, y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo , C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl- C5) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo- (C1-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) , cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, o halo-di (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroarilamino, o heteroariloxi, pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl- C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, y pirrolidinilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo C1-C3 alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, o hidroxilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . La presente invención también proporciona un compuesto novedoso de la siguiente fórmula (I) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que contiene el mismo; en do X es en donde, n y R12, si están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, o C1-C5 alquilo; Y y Z son independientemente CH, CR6, o N, tal que al menos uno de y y Z es N; Rx es hidrógeno o C1-C5 alquilo; R2, R3, R4/ y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6, R7, R8, y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, hidroxi (C1-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquenilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo- (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alquiltio, C1-C5 alquilsulfonilo, C1-C5 alquilcarbonilo, Cl-C5 alcoxicarbonilo, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C7 alquilamino, di(Cl-C5 alquil) amino, C3-C6 cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos C1-C3 alquilo, pirrolidinilo, fenilo, o morfolinilo, en donde el fenilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo, y halo(Cl-C5 alquilo); y R10 es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) anterior, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es CRn=CRi2 , en donde, RX1 y R12 , son independientemente hidrógeno, halógeno, o C1-C3 alquilo; Ri es hidrógeno o C1-C3 alquilo; R2 , R3 , R4 , y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo; R6 , R7 , e , y Rj son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, hidroxi (C1-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alquiltio, C1-C5 alquilsulfonilo, C1-C5 alquilcarbonilo , Cl-C5 alcoxicarbonilo, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C7 alquilamino, C1-C3 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos metilo, pirrolidinilo, fenilo, o morfolinilo, en donde el fenilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo, y halo(Cl-C5 alquilo) ; y Rio es C1-C3 alquilo o C2-C3 alquenilo. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, en los compuestos de la fórmula I como se describe además en esto, R6 es diferente de hidrógeno, y R7 es halo(Cl-C5) alquilo, preferiblemente halo(Cl-C4) alquilo, más preferiblemente halo(Cl-C2) alquilo tal como CF2C1 o CF2CF3< particular y preferiblemente R7 es CF3. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, en los compuestos de la fórmula (I) como se describe además en esto, - Z es N; - y es CR6; - X es CHRnCHR12, o C=C; - R7 es C3-C6 alquilo o halo(Cl-C5) alquilo; y R7 es aún más preferiblemente ter-butilo, isopropilo, isobutilo, o trifluorometilo; y R6 no es piridinilo, piridiniloxi , piperazinilo, un hidroxilalquilamino sustituido, o una pirrolidina sustituida. En algunas modalidades R6 no es tampoco hidrógeno. En otra modalidad, R6 no es hidrógeno y tampoco feniltio. Por consiguiente, una modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, - X es CRn=CRi2 o C=C; en donde, Rn y R12, si están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, o C1-C5 alquilo; - Z es N; - y es CR6; Ri es hidrógeno, halógeno, o C1-C5 alquilo; R2, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6 es hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (Cl-C5) alquilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di (C1-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5 ) alquilamino preferiblemente N-fenil-N- (Cl-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, pirrolidinilo, o morfolinilo, con la condición de que R6 no sea un hidroxilalquilamino sustituido; R8 y Rg son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino preferiblemente N-fenil-N- (Cl-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo-(Cl-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) , cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroarilamino, o heteroariloxi , pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5) alquilo, cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo C1-C3 alquilo no sustituido o sustituido, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperidilo y morfolinilo, puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo C1-C3 alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, C1-C3 alcoxi, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; R7 es halo(Cl-C5) alquilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . En otra modalidad, en los compuestos de la fórmula I como se describe en la presente, X es -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3) =C(CH3) -, -C(C2H5) =CH- , - CH=C(C2H5)-, -CF=CH-, -CH=CF-, O C=C; Ri es hidrógeno, fluoro, metilo, o etilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo; R6 es hidroxi, fluoro, bromo, cloro, hidroximetilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquenilo, halo (C1-C6) alquilo, halo (C1-C6) alcoxi, C2-C6 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (Cl-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, di(Cl-C6 alquil) amino, C1-C6 alquilamino, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C3-C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, C3-C6 cicloalquilamino el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, C3-C6 cicloalcoxi, C3-C6 oxacicloalcoxi, N-(C1-C2) alcoxi (Cl-C3) alquil-N- (C1-C3) alquilamino, N-(C3-C6) cicloalquil-N-(C1-C3) alquilamino, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, halofenilo, fenilo, fenoxi, fenilamino, halofenoxi, morfolinilo; C1-C2 alcoxi (C1-C3) alquilo, fenil (C1-C3) alquilo, fenil (C2-C3) alquenilo, C1-C3 alcoxialquinilo, di (C1-C3 ) alquilaminoalquinilo, (Cl- C3) alcoxifenilo, tienilo, (C3-C6) cicloalquilo (C1-C3) alcoxi, fenil (C1-C3) alcoxi, C1-C5 alquiltio, fenil (C1-C3) alquilamino, arilamino, N-fenil-N- (C1-C3) alquilamino, (Cl-C3 ) alcoxicarbonilo, o piperidilo; R7 es halo(Cl-C5 alquilo) , tal como CF2C1, CF2CF3 o, particularmente preferible, CF3; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . La presente invención también proporciona a compuesto novedoso de la siguiente fórmula (II) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno o C1-C5 alquilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl- C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6, R7, R¡ y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo- (C1-C5) alcoxi, hidroxi (C1-C5 ) alquilo, C1-C5 alquiltio, C1-C5 alquilsulfonilo, C1-C5 alquilcarbonilo, Cl-C5 alcoxicarbonilo, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C7 alquilamino, di(Cl-C5 alquil) amino, C3-C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos C1-C3 alquilo, pirrolidinilo, fenilo, o morfolinilo, en donde el fenilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo y halo(Cl-C5 alquilo); Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo; y Rn y R12 son independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, o halógeno. Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (m) en donde, Ri es hidrógeno, halógeno o Cl-ClO alquilo; R-3i R- y R-5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (preferiblemente Cl-ClO alquilo) , alcoxi (preferiblemente Cl-ClO alcoxi) , haloalquilo (preferiblemente halo (Cl-ClO) alquilo) , alquenilo (preferiblemente C2-C10 alquenilo) , alquinilo (C2-C10 alquinilo) , carboxi, alcoxicarbonilo (preferiblemente Cl-ClO alcoxicarbonilo) , o alquiltio (preferiblemente Cl-ClO alquiltio) ; R6, R7/ e y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, alquilo (preferiblemente Cl-ClO alquilo) , alcoxi (preferiblemente Cl-ClO alcoxi) , alquenilo (preferiblemente C2-C10 alquenilo) , alquinilo (preferiblemente C2-C10 alquinilo) , alquiltio (preferiblemente Cl-ClO alquiltio) , alquilsulfonilo (preferiblemente Cl-ClO alquilsulfonilo) , alquilcarbonilo (preferiblemente Cl-ClO alquilcarbonilo) , alcoxicarbonilo (preferiblemente Cl-ClO alcoxicarbonilo) , alqueniloxi (preferiblemente C2-C10 alqueniloxi) , alcoxialcoxi (preferiblemente C1-C5 alcoxi (C1-C10) alcoxi) , alcoxialcoxialquilo (preferiblemente C1-C5 alcoxi (C1-C10) alcoxi (C1-C10) alquilo) , piperidilo, piperazinilo, alcoxialquilamino (preferiblemente C1-C10 alcoxi (C1-C10) alquilamino) , alquilamino (preferiblemente C1-C10 alquilamino), dialquilamino (preferiblemente di(Cl-C10 alquil) amino) , cicloalquilo (preferiblemente C3-C8 cicloalquilo) , cicloalquilamino (preferiblemente C3-C8 cicloalquilamino) , cicloalcoxi (preferiblemente C3-C8 cicloalcoxi) , oxacicloalquiloxi (preferiblemente C3-C8 oxacicloalquiloxi ) , N-alcoxialquil-N-alquilamino (preferiblemente N- (C1-C10 ) alcoxi (C1-C10) alquil-N- (C1-C10) alquilamino) , N-cicloalquil-N-alquilamino (preferiblemente N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C10) alquilamino), N-aril-N-alquilamino (preferiblemente N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, más preferiblemente N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino) , arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo- (C1-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo-(Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroariloxi , o heteroarilamino, puede sustituirse o no sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl- C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, C1-C3 alcoxi, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; Rio es alquilo (preferiblemente C1-C10 alquilo) , haloalquilo (preferiblemente halo (C1-C10) alquilo) , o alquenilo (preferiblemente C2-C10 alquenilo) ; y Rn y R12 son independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, o halógeno. Un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno, halógeno o C1-C5 alquilo; R2, R3, y 5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6, R7, R8 y Rg son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil ) amino , C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N- (C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, preferiblemente N-fenil-N- (Cl-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo- (C1-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo (C1-C3) alquilo, o halo-di (C1-C5 ) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroariloxi , o heteroarilamino, pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl- C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo C1-C3 alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, C1-C3 alcoxi, (Cl- C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo; y Rn y R12 son independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, o halógeno, en donde en una modalidad R6 es preferiblemente diferente de hidrógeno y R7 es halo (C1-C5) alquilo .
Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (iiD en donde, Ri es hidrógeno o C1-C5 alquilo; R2/ R3, R y 5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6, R7, Re y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquilamino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi , N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N- (C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5 ) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo-(Cl-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo-(Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, o halo-di (C1-C5 ) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi o heteroariloxi, pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl- C3 ) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo y pirrolidinilo pueden no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo C1-C3 alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, o hidroxilo; Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo; y Rn y R12 son independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, o halógeno. Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (m) en donde, Ri es hidrógeno o C1-C5 alquilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi , C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquenilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo- (C1-C5) alcoxi, hidroxi (C1-C5) alquilo, C1-C5 alquiltio, C1-C5 alquilsulfonilo, C1-C5 alquilcarbonilo, Cl-C5 alcoxicarbonilo, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C7 alquilamino , di(Cl-C5 alquil) amino, C3-C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos C1-C3 alquilo, pirrolidinilo, fenilo, o morfolinilo, en donde el fenilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo y halo(Cl-C5) alquilo; Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo; y Ra y R12 son independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, o halógeno. Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en la presente, en donde X es CRn=CR12 o C=C, particular y preferiblemente CRn=CRi2 , en donde Ru y R12 son preferiblemente hidrógeno, halógeno o C1-C3 alquilo y aún más preferiblemente hidrógeno o metilo. Por consiguiente, un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde X se selecciona de entre -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, C(CH3) =C(CH3) -, -C(C2H5) =CH-, -CH=C (C2H5) - , -CF=CH-, - CH"CF- , o C=C, aún más preferiblemente -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, o CH=C(CH3)- y particular y preferiblemente -CH=CH- . Un aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde R7 es un grupo C3-C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, o un grupo C1-C5 alquilo que es opcionalmente halogenado con uno o más radicales seleccionados de cloro, bromo, o, preferiblemente, fluoro. Ejemplos son metilciclopropilo, CF3, isopropilo, t-butilo e isobutilo. En una modalidad preferida de la presente invención, en el compuesto de la fórmula (III) como además se describe aquí, R7 es C3-C6 alquilo o halo(Cl-C5 alquilo) y R7 es aún más preferiblemente ter-butilo, isopropilo, isobutilo, o trifluorometilo . En una modalidad preferida de la presente invención, en el compuesto de la fórmula (III) como además se describe aquí, R7 es halo(Cl-C5 alquilo), o halo(Cl-C4) alquilo, tal como CF2C1, CF2CF3 o, particularmente preferible, CF3. En otra modalidad de la presente invención, en el compuesto de la fórmula (III) , R<¡ no es piridiniloxi , feniltio, o una pirrolidina sustituida. En otro aspecto preferido de la presente descripción, R6 es diferente de hidrógeno . En otra modalidad, en el compuesto de la fórmula (III) como además se describe aquí - R7 es C3-C6 alquilo o halo(Cl-C5 alquilo) y R7 es aún más preferiblemente ter-butilo, isopropilo, isobutilo, o trifluorometilo; y - R6 no es piridinilo, piridiniloxi , piperazinilo, un hidroxilalquilamino sustituido, o una pirrolidina sustituida. En algunas modalidades R6 no es tampoco hidrógeno y/o feniltio. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, bromo, cloro, n-butilo, metoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , metoxietoxi, dietilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, N-morfolinilo, ciclopentilamino, n-butilamino, fenoxi, n-butiloxi y metoxietilamino . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo y ciano. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde Rio es metilo. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde Rn y Ri2, si están presentes, ambos son hidrógeno. En otra modalidad, uno de Rn y R12 es hidrógeno y el otro se selecciona de metilo, etilo y propilo.
En una modalidad, R13. puede ser hidrógeno y Ri2 puede ser hidrógeno, metilo, etilo o propilo, preferiblemente hidrógeno. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, ciano, o trifluorometilo . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como * se define además en lo anterior, en donde Ri y R2 ambos son hidrógeno. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde Ri , R2 y Rn y Ri2 , si están presentes, todos son hidrógeno. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde Ri , R2 y Rn y Ri2 , si están presentes, todos son hidrógeno, Rio es metilo, y R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo y ciano. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde u y Ri2 , si están presentes, ambos son hidrógeno, R10 es metilo o etilo, R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, etenilo, etenilo y ciano y R se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, ciano, o trifluorometilo . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde Ru y Ri2 , si están presentes, ambos son hidrógeno, Rio es metilo o etilo, R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo y ciano y R7 es ciclopropilmetilo o un C1-C5 alquilo que es opcionalmente halogenado con uno o más radicales seleccionados de cloro, bromo, o, preferiblemente, fluoro. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define además en lo anterior, en donde u y Ri2, si están presentes, ambos son hidrógeno, Ri0 es metilo o etilo, R2, R5 y R3 son hidrógeno, R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo y ciano y R7 es a C1-C5 alquilo que es opcionalmente halogenado con uno o más radicales seleccionados de cloro, bromo, o, preferiblemente, fluoro. Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno, metilo, o etilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo; R6, si está presente, es hidrógeno, hidroxi , fluoro, bromo, cloro, hidroximetilo, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo- (C1-C5) alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, halofenilo, fenilo, o morfolinilo, en donde RG es preferiblemente diferente de hidrógeno; R7 es C1-C5 alquilo, C1-C4 haloalquilo, halógeno, piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, C3-C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, C2-C5 alquenilo, en donde R7 es preferiblemente halo (C1-C4) alquilo; R8 y Rg son independientemente hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo; y R1X y R12, si están presentes, son independientemente hidrógeno, o metilo. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri, R2 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo ; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, fluoro, bromo, cloro, metilo, hidroximetilo, metoxi, trifluorometilo, dietilamino, piperidilo, pirrolidinilo, trifluorofenilo, fenilo, o morfolinilo, en donde R6 es preferiblemente diferente de hidrógeno; R7 es metilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, ciclopropilo, metilciclopropilo, piperidilo, pirrolidinilo, o morfolinilo y R7 es preferiblemente trifluorometilo; R8 es hidrógeno; Rn y Ri2 si están presentes, son hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y Rio es metilo. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , o (111) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde , Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6, si está presente, es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, piperidilo, o morfolinilo; R7 es isopropilo, t-butilo, o, preferiblemente, trifluorometilo; R8 es hidrógeno; Rn y R12, si están presentes, son hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y Rio es metilo. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (1) o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, C(CH3) =C(CH3) -, -C(C2H5)=CH-, - CH=C(C2H5)-, -CF=CH-, -CH=CF-, o C=C; Ri es hidrógeno, fluoro, metilo, o etilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo; Rs es hidrógeno, hidroxi, fluoro, bromo, cloro, hidroximetilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo (C1-C6) alquilo, halo (C1-C6) alcoxi, C2-C6 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, di(Cl-C6 alquil) amino, C1-C6 alquilamino, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C3-C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, C3-C6 cicloalquilamino el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, C3-C6 cicloalcoxi, C3-C6 oxacicloalcoxi , N-(C1-C2) alcoxi (Cl-C3) alquil-N- (C1-C3) alquilamino, N-(C3-C6) cicloalquil-N-(C1-C3) alquilamino, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, halofenilo, fenilo, fenoxi, piridiniloxi , fenilamino, halofenoxi, o morfolinilo; R7 es C1-C5 alquilo, C1-C4 haloalquilo, halógeno, piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, C3-C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, C2-C5 alquenilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri, R2 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6 es hidrógeno, hidroxi, fluoro, bromo, cloro, metilo, propilo, butilo, pentilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, metoximetoxi , metoxietoxi, metoxipropoxi , trifluorometilo, dietilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, N,N-dimetilamino, N-metil-N-etilamino N, N-dietilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, N, N-dipropilamino, N-metil-N-butilamino, N-etil-N-butilamino, N-metil-N-metoximetilamino, N-metil-N-metoxietilamino, N-metil-N-metoxipropilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-ciclohexilamino, fenoxi, halofenoxi, piperidilo, pirrolidinilo, trifluorofenilo, fenilo, o morfolinilo, en donde R6 es preferiblemente diferente de hidrógeno; R7 es metilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, cloro, bromo, ciclopropilo, metilciclopropilo, piperidilo, pirrolidinilo, o morfolinilo y es preferiblemente trifluorometilo; R8 es hidrógeno; R y R12 son hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y R10 es metilo. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, n-butilo, metoxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , metoxietoxi, metoxietilamino, dietilamino, n—butilamino, ciclopentilamino, fenoxi, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, o N-morfolinilo, en donde en un aspecto R6 es diferente de hidrógeno; R7 es isopropilo, t-butilo, o, preferiblemente, trifluorometilo ; R8 es hidrógeno; Rn y R12 son hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y R10 es metilo. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, etenilo, o etinilo; R es hidrógeno o fluoro ; R5 es hidrógeno; R6, es hidrógeno, hidroxi, fluoro, bromo, cloro, metilo, propilo, butilo, pentilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, metoximetoxi , metoxietoxi, metoxipropoxi , etoxietoxi, trifluorometilo, N, -dimetilamino, N-metil-N-etilamino N, -dietilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, N, N-dipropilamino , N-metil-N-butilamino, N-etil-N-butilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, N-metil-N-metoximetilamino, N-metil-N-metoxietilamino, N-metil-N-metoxipropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-ciclohexilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, fenoxi, halofenoxi, N-piperidilo, N-pirrolidinilo, trifluorofenilo, fenilo, o N-morfolinilo en donde R6 en un aspecto es diferente de hidrógeno; R7 es isopropilo, t-butilo, o, preferiblemente, trifluorometilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; R10 es metilo; y Rii y R12 son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, etenilo, o etinilo; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, bromo, cloro, n-butilo, metoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , metoxietoxi, dietilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, N-morfolinilo, ciclopentilamino, n-butilamino, fenoxi, n-butiloxi, metoxietilamino, en donde R6 en un aspecto es diferente de hidrógeno; R7 es isopropilo, t-butilo, o, preferiblemente, trifluorometilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (III) como además se describe aquí, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno o metilo, en donde, si Ri es metilo, entonces el compuesto puede ser un enantiómero puro o puede ser una mezcla del (R) y (S) -enantiómero; y luego, el átomo C al cual Ri se une preferiblemente en la configuración (R) ; uno de R2 y R5 es hidrógeno y el otro es hidrógeno, metilo, o halógeno, preferiblemente fluoro; R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo y ciano, preferiblemente hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, etenilo, etinilo y ciano; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, o etilo; R6 es como además se describe en varias modalidades en toda esta solicitud; R7 es a C1-C5 alquilo, o más preferiblemente un Cl- C4 alquilo o un C1-C3 alquilo, que se halógena con uno o más radicales seleccionados de cloro, bromo, o, preferiblemente, fluoro, en donde R7 es particular y preferiblemente CF3 ; uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es halógeno, CF3, o, preferiblemente, hidrógeno; Rio es metilo, etilo, o vinilo y es preferiblemente metilo, Rn es hidrógeno; R12 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo y es preferiblemente hidrógeno.
Otro aspecto de la presente descripción es los compuestos de la fórmula (III) como además se describe aquí, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, R6 es halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, Cl- C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo , C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (Cl-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquil-oxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (C1-C5 ) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, preferiblemente N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino; arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, tienilo, heteroarilamino , ariloxi preferiblemente fenoxi, pirrolidinilo, o morfolinilo, con la condición de que R6 no es un hidroxilalquilamino sustituido, en donde preferiblemente , R6 es cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, etoximetilo, metoxipropilo, feniletilo, feniletenilo, etinilo, metoxipropinilo, dietilaminopropinilo, fenilo, halofenilo, metoxifenilo, tienilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, trifluoroetoxi , ciclopentoxi , ciclopropilmetoxi , metoxietoxi, tetrahidropiraniloxi , fenoxi, halofenoxi, benciloxi, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, metoxipropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, bencilamino, fenilamino, N, N-dimetilamino , N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, N, N-dipropilamino, N-metil-N-butilamino, N-etil-N-butilamino, N-éthyl-N-fenilamino, -metil-N-fenilamino, N-pirrolidinilo, -piperidilo, etoxicarbonilo N-piperidilo, o N-morfolinilo, en donde preferiblemente, R6 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, etoximetilo, 2 - feniletilo, feniletenilo, fenilo, fluorofenilo, tienilo, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, 3 -metilbutoxi , 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi , ciclopentoxi, ciclopropilmetoxi, fenoxi, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilamino, etilamino, n-propilamino isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, ciclopentilamino, bencilamino, fenilamino, N-metil-N- fenilamino, N-metil-N-propilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, o etoxicarbonilo N-piperidi, en donde más preferiblemente, R6 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2 -metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, bencilamino, o N-metil-N-fenilamino, en donde más preferiblemente, R6 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilamino, bencilamino, o N-metil-N-fenilamino, en donde aún más preferiblemente, R6 es C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, o metoxietilamino, en donde particularmente preferible, R6 es C3-C5 alquilo, o C2-C4 alquilamino; en donde particularmente preferible, R6 es C2-C4 alquilo, o C1-C3 alquilamino; en donde particularmente de manera preferida; . R6 es C3 alquilo lineal o ramificado, C4 alquilo lineal; o (C2-C3) alquilamino lineal. Ejemplos preferidos de los compuestos de acuerdo a la invención se seleccionan del grupo que consiste de; 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) - 3- (6-metoxi-4-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-cloro-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metoxi-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-hidroxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluororaetil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Ciclopentilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 -etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butil-5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2 -fenoxi- 6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Isopropiloxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N-(3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2 -isobutoxi- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- [2- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2-(piridin-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrilamida, y N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-fluoro-fenoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida . Ejemplos preferidos de los compuestos de acuerdo a la invención se seleccionan del grupo que consiste de; 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (4 -metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4 -il- 6 -trifluorometilpiridin-3 - il) -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-3 -vinil-bencil) -3- (2- morfolin-4-il-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Cloro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4 -il-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (6' -trifluorometil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-3 ' -il) -acrilamida, 3- (2-Bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5- fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, y N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (6' -trifluorometil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-3 ' -il) -acrilamida . Compuestos particularmente preferidos de acuerdo a la presente invención son 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-cloro-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-rnetansulfonilamino-bencil) -3-(2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Ciclopentilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butil-5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Isopropiloxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2 -isobutoxi- 6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- [2- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-benzyl) -acrilamida, y N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (4 -fluoro-fenoxi) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida.
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo a la presente invención son 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -3- (2-rnorpholin- -il- 6 -trifluorometilpiridin-3 - il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (6-ter-Butil-4-trifluorometil -piridin- 3 - il ) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -3- (6 ' -trifluorometil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-3 ' -il) -acrilamida, 3- (2-Bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, y 3- (2-Bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida . Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (I) o (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3) =C(CH3) - , -C(C2H5) =CH- , -CH=C (C2H5) - , -CF=CH-, -CH=CF-, o C=C; Rx es hidrógeno, fluoro, metilo, o etilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo ; R6 es C1-C2 alcoxi (C1-C3) alquilo, fenil (C1-C3 ) alquilo, fenil (C2-C3) alquenilo, C1-C3 alcoxialquinilo, di(Cl-C3 ) alquilaminoalquinilo, (C1-C3) alcoxifenilo , tienilo, piridinilo, halopiridinilo, (C3-C6) cicloalquilo (C1-C3) alcoxi, fenil (C1-C3) alcoxi, C1-C5 alquiltio, feniltio, fenil (C1-C3) alquilamino, arilamino, N-fenil-N- (C1-C3 ) alquilamino, hidroxi (C1-C3 ) alquilo N-pirrolidinilo, C1-C2 alcoxi N-pirrolidinilo, (C1-C3 ) alcoxicarbonilpiperidilo, piperazinilo, o C1-C3 alquilpiperazinilo, en donde R6 en una modalidad es diferente de hidrógeno; R7 es C1 - C5 alquilo, C1 - C4 haloalquilo, halógeno, piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, C3 - C6 cicloalquilo el cual puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos metilo, C2 - C5 alquenilo, en donde R7 preferiblemente es halo ( C1 - C4 ) alquilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; y Rio es C1 - C5 alquilo, halo ( C1 - C5 ) alquilo, o C2 - C5 alquenilo . Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, ciano, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; R5 es hidrógeno; R6 es fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, etoximetilo, metoxipropilo, feniletilo, feniletenilo, etinilo, metoxipropinilo, dietilaminopropinilo, fenilo, halofenilo, metoxifenilo, tienilo, piridinilo, halopiridinilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, trifluoroetoxi , ciclopentoxi , ciclopropilmetoxi , metoxietoxi , tetrahidropiraniloxi , fenoxi, halofenoxi, benciloxi, piridiniloxi , etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, feniltio, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, metoxipropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, bencilamino, fenilamino, N, N-dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, N,N-dipropilamino, N-metil-N-butilamino, N-etil-N-butilamino, N-etil-N-fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-pirrolidinilo, metoxi N-pirrolidinilo, hidroximetilo N-pirrolidinilo, N-piperidilo, etoxicarbonilo N-piperidilo, piperazinilo, o N-morfolinilo; R7 es isopropilo, t-butilo, o trifluorometilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo ; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, x es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, o etilo; R6 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2 -metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, bencilamino, fenilamino, N-etil-N-fenilamino, o N-metil-N-fenilamino; R7 es isopropilo, t-butilo, o trifluorometilo; R8 es hidrógeno o cloro; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; Rio es metilo; y R11 y R12 son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R es hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, ciano, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R5 es hidrógeno; R6 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2 -metilbutilo, 3-metilbutilo, n- pentilo, etoximetilo, 2-feniletilo, feniletenilo, fenilo, fluorofenilo, tienilo, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, 3 -metilbutoxi , 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, ciclopentoxi , ciclopropilmetoxi , fenoxi, etiltio, propiltio, isopropiltio, feniltio, etilamino, n-propilamino isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoximetilamino, raetoxietilamino, etoxietilamino, ciclopentilamino, bencilamino, fenilamino, N-etil-N-fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-metil-N-propilamino, N-pirrolidinilo, metoxi N-pirrolidinilo, N-piperidilo, o etoxicarbonilo N-piperidilo; R7 es isopropilo, t-butilo, o trifluorometilo; R8 es hidrógeno o cloro; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; R10 es metilo; y Rn y R1 son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, ciano, etenilo, o etinilo; R4 es hidrógeno, fluoro, o metilo; R5 es hidrógeno; R6 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metilbutilo, 3 -metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, bencilamino, N-etil-N-fenilamino, o N-metil-N-fenilamino; R7 es isopropilo, t-butilo, o trifluorometilo; R8 y R9 son hidrógeno; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; cuando R4 es fluoro, R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, o etinilo, o cuando R es hidrógeno, R3 es metilo; R5 es hidrógeno; R6 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, bencilamino, N-etil-N-fenilamino, o N-metil-N-fenilamino; R7 es isopropilo, t-butilo, o trifluorometilo; R8 y R9 son hidrógeno; Rio es metilo; y R11 y R12 son hidrógeno. En un aspecto preferido de la presente invención, en los compuestos de la fórmula III, como se describe en la presente, R7 es un grupo CF3. En Otra modalidad de la presente descripción son compuestos que tienen la fórmula III, como se describe en la presente, en donde R7 es CF2C1 o CF2CF3. Ejemplos preferidos de los compuestos de acuerdo a la invención se seleccionan del grupo que consiste de; N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) - 6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2 -Ciclopentilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3 - (2 -Ciclopropilmetoxi-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro- -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 -ciano-5- fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -3- (2-fenilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-etoxicarboni-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-etoxicarboni-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (3 -metil-butoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilaminó-bencil) -3-(2-tien-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenilamino-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -3-(2-fenoxi-6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-feniltio-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2- fenetil-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Etil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro -4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metil-butil) - 6 -trifluorometil-piridin-3 - il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin- 3 - il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-estiril-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2-(metil-propil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3 [2- (metil-propil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4 metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (metil-fenil'amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3 [2- (metil-fenil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- [2- (metil fenil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, (R) -3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1 (3-fluoro- -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Etiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-fenetil- 6 -trifluorometil-piridin-3 -i1) -acrilamida, 3- (2-Isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropiltio-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (3 -fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- [2- (3-Fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- [2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2- propiltio-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-5-trifluorometil-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, ( ) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, (R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida, (R) -3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2- pentil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2-(3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2 -Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil- 6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3, 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, (R) -N- [1- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, (R) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-pentil-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3, 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] 3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3 (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino- 6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-raetil-bencil) -3- (2-propilamino-6- trifluorometilpiridin- 3- il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro- -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, (R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1-(3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropil- 6 - trifluorometilpiridin- 3 - il ) -acrilamida , 3- (2-Isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro- -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - N- [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida y (S) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, incluyendo isómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de acuerdo a la invención se seleccionan del grupo que consiste de; N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 -ciano-5- fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- ( 2 -isopropilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-feneti1-6 -trifluorometil-piridin-3- i1) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2 -isobutil- 6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (metil-fenil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4- metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 -metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 -metil-bencil) -acrilamida, (R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- fenil) -etil] -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, (R) -3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- ( 3 -etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-pentil-6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro- -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3, 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3,5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6- trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, (R) -3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, (R) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-pentil-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -ac ilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2 -isopropilamino-6 -trifluorometil-piridin-3- il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2 -propilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1-(3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-raetansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3, 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, y (R) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, incluyendo isómeros, mezclas recémicas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos preferidos de los compuestos de acuerdo a la invención se seleccionan del grupo que consiste de, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) - acrilamida, (R) -3- (2-Etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida, 3- (2-Etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-l-(4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida, N- (2 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etenil- 5 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Cloro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Cloro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino- 6 - trifluorometilpiridin- 3 - il ) -acrilamida, N- (2 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino- 6 -trifluorometilpiridin-3- il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6- trifluorometilpiridin- 3 -il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6- trifluorometilpiridin- 3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Cano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico, [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -amida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico, N- (4 -Metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (4-Etensulfonilamino-bencil) -3- (2-isoproilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido (Z) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico, 3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido (E) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico, [1- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -amida del ácido (Z) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2 -enoico, [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -amida del ácido (E) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2-enoico, y N- (3-Etenil-5-fluoro- -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, incluyendo isómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otro aspecto de la presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula III, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, ciano, etenilo, o etinilo; R4 es hidrógeno R5 es fluoro, cloro, o metilo, preferiblemente fluoro; R6 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2 -metilbutilo, 3 -metilbutilo, n-pentilo, etoximetilo, 2-feniletilo, feniletenilo, fenilo, fluorofenilo, tienilo, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, 3 -metilbutoxi , 2, 2, 2-trifluoroetoxi, ciclopentoxi , ciclopropilmetoxi , fenoxi, etiltio, propiltio, isopropiltio, etilamino, n-propilamino isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, ciclopentilamino, bencilamino, fenilamino, N-etil-N-fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-metil-N-propilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, o etoxicarbonilo N-piperidilo y en donde R6 preferiblemente es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metilbutilo, 3 -metilbutilo, n- pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilaraino, etoxietilamino, bencilamino, N-etil-N-fenilamino, o N-metil- N-fenilamino; R7 es halo (C1-C3 ) alquilo, preferiblemente CF3 ; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, en donde R8 preferiblemente representa hidrógeno o cloro y R9 es hidrógeno; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto que tiene la fórmula IV, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno, metilo, o etilo; Ri2 es hidrógeno o C1-C3 alquilo, preferiblemente hidrógeno o propilo; Rg es C2-C6 alquilo, di(Cl-C6 alquil) amino, C1-C6 alcoxi, 2 , 2 , 2-trifluoro (C1-C3) alcoxi, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C6 alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, fenoxi, fenilamino, fenil (C1-C3 ) alquilamino, fenil(Cl-C3)alquilo, N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino, metoxi-N-pirrolidinilo, o C1-C6 alquiltio; R7 es CF3, CF2C1, O CF2CF3; y Re y Rg son independientemente hidrógeno, CF3 , o halógeno . En un aspecto particular de la presente descripción, el compuesto de la fórmula IV, es como se describe en lo anterior, en donde, Ri es hidrógeno o metilo; Rg es C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, metoxi, o metoxietilamino ; R7 es CF3; ¾ y R9 todos son hidrógeno; y R12 es hidrógeno. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto que tiene la fórmula V, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula V en donde, Ri es hidrógeno, metilo, o etilo; R3 es hidrógeno, fluoro, o cloro; R6 es C2-C6 alquilo, di (C1-C6 alquil) amino, C1-C6 alcoxi, 2, 2, 2-trifluoro (C1-C3) alcoxi, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C6 alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, fenoxi, fenilamino, fenil (C1-C3) alquilamino, fenil(Cl-C3) alquilo, o N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino; R7 es CF3, CF2C1, o CF2CF3; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, CF3 o halógeno; y R12 es hidrógeno o C1-C3 alquilo, preferiblemente hidrógeno o propilo. En un aspecto específico de la invención, el compuesto de la fórmula V, es como se describe en lo anterior, en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno o fluoro; Rs es C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, metoxi, o metoxietilamino ; R7 es CF3; R8 y R9 ambos son hidrógeno; y R12 es hidrógeno. Otro aspecto de la presente invención se relaciona a un compuesto que tiene la fórmula VI, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, W es hidrógeno o fluoro; Ri se selecciona de hidrógeno y C1-C3 alquilo; R6 es hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo , C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (Cl-C5) alquilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo , C3-C8 cicloalquilamino , C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N- (C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, preferiblemente N-fenil-N- (Cl-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, heteroarilo preferiblemente tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, pirrolidinilo, o morfolinilo; Rii y R12, si están presentes, son independientemente seleccionados de hidrógeno y C1-C3 alquilo, preferiblemente hidrógeno o propilo; R7 es CF2CF3, CF2C1 o, preferiblemente, CF3; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno o CF3; en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede no sustituirse o sustituirse independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo- (C1-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo-(Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroariloxi , o heteroarilamino, pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo) , - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl- C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y - cada piperidilo, o morfolinilo puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, C1-C3 alcoxi, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo. Un aspecto de la presente invención son compuestos de la fórmula VI general, como se describe en lo anterior en donde • R8 y R9 ambos son hidrógeno, y/o • X es-CH=CH-, y/o • X es-CH=CH-, y W, R8 y R9 ambos son hidrógeno, y/o • Ri es hidrógeno o metilo; y/o • R6 se selecciona de C2-C6 alquilo, di (C1-C6 alquil) amino, 2 , 2 , 2-trifluoro (C1-C3) alcoxi, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C6 alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, fenilo, fenilamino, fenil(Cl- C3) alquilamino, fenil (C1-C3 ) alquilo, o N-fenil-N- (Cl- C5) alquilamino, en donde cada fenilo puede sustituirse con uno o más halógenos; y/o • R7 es CF3, Otro aspecto de la presente invención es los compuestos de la fórmula VI general, como se describe en la presente en donde • Ri es hidrógeno o metilo; y/o • R6 se selecciona de C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, o metoxietilamino; preferiblemente R6 es -NH-(C1-C4) alquilo, o C2-C5 alquilo lineal o ramificado; y/o • R7 es CF3; y/o • R12 es hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención es un compuesto de la fórmula VI, como se describe en lo anterior, en donde • W, R8 y R9 todos son hidrógeno; • X es-CH=CH-; • R6 se selecciona de C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, o metoxietilamino; preferiblemente R6 es -NH- (C1-C4) alquilo, o C2-C5 alquilo lineal o ramificado ,- • Ri es hidrógeno, o metilo; y • R7 es CF3. Otro aspecto de la presente invención se relaciona a Compuestos de la fórmula I, III, IV, V, o VI como se describe en la presente, en donde Rx es hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno o metilo. En modalidades específicas adicionales, en donde si Rx es metilo o etilo, entonces el átomo al cual Ri está unido está preferiblemente en la configuración- (R) . Los Compuestos de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) y (VI) de la presente invención pueden químicamente sintetizarse por los siguientes esquemas de reacción. Sin embargo, estos se dan solo para ilustración de la invención y no pretenden limitarla.
Esquema 1 El Esquema 1 muestra un proceso propuesto para sintetizar acrilamido compuesto con varios sustituyentes . La bencilamina (1) sustituida se hace reaccionar con ácido piridinilacrílico (2) para obtener bencil piridinil acrilamida (3) utilizando DMTMM {cloruro 4 - (4 , 6 -dimetoxi-1, 3, 5-triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio} (Tetrahedron Lett . , 1999, 40, 5327) .
Esquema 2 8 9 El Esquema 2 muestra un proceso propuesto para sintetizar ácido piridinilacrílico (9) con varios sustituyentes . El piridincarboxaldehído (7) sustituido se preparó por métodos conocidos. El ácido nicotínico (4) sustituido o éster nicotínico (5) se convierte al correspondiente piridincarboxaldehído (7) mediante alcohol piridinilmetílico (6) . El alcohol piridinilmetílico se convierte en piridincarboxaldehído (7) mediante oxidación Swern. Piridincarboxaldehído (7) se convierte en éster metil piridinil acrílico (8) por reacción de Wittig. El éster metil piridinil acrílico (8) se es hidrolizó con hidróxido de potasio para obtener ácido piridinilacrílico (9) .
Esquema 3 El Esquema 3 muestra un proceso propuesto para sintetizar amida piridinil acrílica (16) con el grupo t-butilo. El piridincarboxaldehído sustituido con el grupo t-butilo (12) se preparó por reducción seguido por el método de sustitución radical (J. Heterocyclic Chem. , 1989, 25, 45-48) . El éster nicotinico (10) sustituido se convierte al piridin-3-metanol (11) correspondiente. El piridinil-3 -metanol se hace reaccionar con ácido piválico y nitrato de plata para dar piridincarboxaldehído (12) mediante una sustitución radical de Tada. El compuesto (14) se sintetiza del compuesto (12) con el método similar del esquema 2. El ácido 4-t-Butilpiridinilacrílico (14) se hace reaccionar con ¦ el compuesto (15) para obtener el compuesto (16) .
Esquema 4 Ra, Rb = H, alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo O o t- en donde A=0, NH, NR, CH2, CHR NH = A NH El Esquema 4 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilicamida (22) con un grupo trifluorometilo en piridina. El éster 2-cloro-6-trifluorometil-nicotínico (17) se hace reaccionar con amina secundaria cíclica para dar el compuesto (18) . El compuesto (18) se convierte al compuesto (21) siguiendo la reacción similar del esquema 2. El compuesto (21) se hace reaccionar con el compuesto (15) para dar el compuesto (22) .
Esquema 5 El Esquema 5 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinilacrilamida (28) . Se hace reaccionar el ácido 2 -cloro-nicotínico del compuesto (23) con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina para dar el compuesto (24) . El compuesto (24) se reduce con LAH para proveer el compuesto (25) , el cual se convierte en éster metil piridinil acr lico (26) por reacción de Wittig. El compuesto (26) se hidrolizó utilizando LiOH para dar ácido piridinilacrílico (27), el cual luego se hace reaccionar con el compuesto (15) para dar el compuesto (28) .
Esquema 6 El Esquema 6 muestra un proceso propuesto para sintetizar el éster piridinil acrílico o ácido piridinilacrílico (30) o (31) con el grupo 2-alquilamino o el grupo 2-alcoxi en piridina, respectivamente. El compuesto (29) se hace reaccionar con varias amina o alcohol para dar el compuesto (30) o el compuesto (31) con o sin utilizar una base tal como K2C03 o NaH.
Esquema 7 El Esquema 7 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (32) o (33) con un grupo alquilamino (o arilamino) o un grupo alcoxi en piridina, respectivamente. El compuesto (28) se hace reaccionar con varias amina o alcohol para dar el compuesto (32) o el compuesto (33) con o sin utilizar una base tal como K2C03 o NaH.
Esquema 8 R0 = Me, Et squema 8 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (40) con el grupo 2-alquilo en piridina. El cetoéster (34) se hace reaccionar con el compuesto (35) para obtener el alquiléster del ácido 2-alquil-6-trifluorometil-nicotínico (36) , el cual se reduce al compuesto (37) de alcohol con hidruro de litio de aluminio. La oxidación Swern del compuesto (37) seguida por la reacción de Wittig provee el metiléster del ácido 3- (2-alquil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (38) . El ácido 3- (2-alquil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (39) obtenido por hidrolización del compuesto (38) con LiOH se hace reaccionar con la amina del compuesto (1) para obtener piridinil acrilamida (40) con el grupo 2-alquilo en piridina.
Esquema 9 El Esquema 9 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (44) con 2-arilo o 2-heteroarilo en piridina. El compuesto (42) obtenido por el acoplamiento Suzuki del compuesto (41) con varios ácidos borónicos utilizando una irradiación de microonda se hidrolizó con LiOH para obtener ácido acrílico (43) . El ácido acrílico (43) luego se hace reaccionar con el compuesto (1) para dar piridinil acrilamida (44) con el grupo 2-arilo o 2-heteroarilo en piridina.
Esquema 10 El Esquema 10 muestra otro proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (49) con el grupo 2- alquilo en piridina. El compuesto (46) obtenido por el acoplamiento Sonogashira del compuesto (45) con varios alquinos utilizando una irradiación de microonda se reduce por hidrogenación para obtener la amida de Weireb (47) . La amida (47) se reduce a aldehido y el aldehido resultante se somete a la reacción de Wittig seguido por hidrólisis con LiOH para proveer ácido acrílico (48) . El ácido acrílico (48) luego se hace reaccionar con el compuesto (1) para dar piridinil acrilamida (49) con el grupo 2-alquilo en piridina.
Esquema 11 El Esquema 11 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (53) con el grupo 2- alquilsulfinilo o 2 -arilsufinilo en piridina. El compuesto (50) obtenido por la reacción del compuesto (45) con varios alquiltioles o ariltioles utilizando NaH se reduce con hidruro de litio de aluminio para dar un aldehido y el aldehido resultante se somete a reacción de Wittig para dar el compuesto (51) . El compuesto (51) se hidrolizó con LiOH para proveer ácido acrílico (54) . El ácido acrilico (54) luego se hace reaccionar con el compuesto (1) para dar piridinil acrilamida (55) con el grupo 2-alquiltio o 2-ariltio en piridina .
Esquema 12 El Esquema 12 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (56) con el grupo 2-alquilsulfonilo o 2-arilsulfonilo en piridina. El compuesto (55) se oxidiza con mCPBA para dar piridinil acrilamida (56) con el grupo 2 -alquilsulfonilo o 2 -arilsufonilo en piridina.
Esquema 13 El Esquema 13 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (59) con el grupo 2- estirilo en piridina. El compuesto (57) obtenido por la reacción Heck del compuesto (41) utilizando una irradiación de microonda se hidrolizó con LiOH para proveer ácido acr lico (58) . El ácido acrílico (58) luego se hace reaccionar con el compuesto (1) para dar piridinil acrilamida (59) con el grupo 2-estirilo en piridina.
Esquema 14 El Esquema 14 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (64) . El ácido 2-Cloro- nicotínico del compuesto (23) se hace reaccionar con varias aminas para obtener ácido nicotínico del compuesto (60) con el grupo 2 -alquilamino, 2-dialquilamino, 2-arilamino, o 2-N- alquil-N-aril-amino, el cual experimenta reacciones similares al esquema 5 para dar ácido piridinilacrílico (63) . El piridinil acrilamida (64) luego es obtenido por la reacción del ácido piridinilacrílico (63) con el compuesto (1) de amina.
Esquema 15 El Esquema 15 muestra otro proceso propuesto para sintetizar el alquiléster del ácido 2-alquil-6-trifluorometil-nicotínico (36) . Alquiléster del ácido 3-amino-alqu-2 -enoico (65) se hace reaccionar con el compuesto (66) para obtener el alquiléster del ácido 2-alquil-6-trifluorometil-nicotínico (36) .
Esquema 16 El Esquema 16 muestra otro proceso propuesto para sintetizar el metiléster del ácido 3- (2-alquil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (38) . El alquiléster del ácido 2-alquil-6-trifluorometil-nicotínico (36) es tratado con una base tal como LiOH para obtener el ácido correspondiente, el cual se trató con clorhidrato N, 0-dimetilhidroxilamina para dar el compuesto (67) de amida. El compuesto (67) se reduce con LAH para obtener el aldehido correspondiente, el cual se convierte en metiléster del ácido 3- (2-alquil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (38) por reacción de Wittig.
Esquema 17 El Esquema 17 muestra un proceso propuesto para sintetizar la bencilamida del ácido 3-piridin-3-il-propinoico (71) . La amida de Weinreb (67) se reduce con LAH para obtener el aldehido correspondiente, el cual se convierte en el compuesto (68) de dibromuro. El compuesto (68) es tratado con BuLi seguido por cloroformato de metilo para obtener metiléster del ácido 3-piridin-3-il-propinoico (69) , el cual luego se convierte en ácido 3-piridin-3-il-propinoico (70) utilizando LiOH. Bencilamida del ácido 3-piridin-3-il- propinoico (71) se obtiene al reaccionar el ácido propinoico (70) con el compuesto (1) de amina.
Esquema 18 El Esquema 18 muestra un proceso propuesto para sintetizar la piridinil acrilamida (76) . La dicetona (72) se hace reaccionar con el compuesto (35) para obtener el compuesto (73) de piridinil cetona, el cual es transformado al compuesto (74) de piridinil acrilonitrilo al reaccionar con dietiléster del ácido cianometilfosfónico y NaH. Ácido 3-(2-Alquil-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico (75) obtenido al hidrolizar el compuesto (74) de piridinil acrilonitrilo con KOH se hace reaccionar con el compuesto (1) de amina para obtener piridinil acrilamida (76) .
Esquema 19 77 2 78 El Esquema 19 muestra un proceso propuesto para sintetizar el compuesto de acrilamida con varios sustituyentes . La bencilamina (77) sustituida se hace reaccionar con ácido piridinilacrílico (2) para obtener bencil piridinil acrilamida (78) utilizando DMTMM. La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la estimulación patológica y/o expresión aberrante del receptor vanilloide, en donde tal composición comprende el compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, neuropatías, neuropatía relacionada con el VIH, lesión del nervio, neurodegeneración, ataque, hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal estomacal, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino irritable ( IBD) , urgencia fecal, enfermedad de reflujo gastro esofageal (GERD) , enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, irritación de la piel, membrana del ojo y mucosa, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular, vértigo ocasional, enfermedades cardiacas tales como isquemia miocardial, trastornos relacionados con el crecimiento del cabello tal como efluvio, alopecia, rinitis, pancreatitis, vulvodinia, ataque hemorrágico y trastornos psiquiátricos tales como ansiedad o temor. En un aspecto particularmente preferido, la presente invención se relaciona a un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el dolor es o se asocia con un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de osteoartritis , artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operativo, dolor dental, dolor musculoesqueletal no -inflamatorio (que incluye fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña, otros tipos de dolores de cabeza, dolor por cáncer en huesos, dolor en las mamas y visceral . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la estimulación patológica y/o expresión aberrante del receptor vanilloide, en donde tal composición comprende el compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, neuropatías, neuropatía relacionada con el VIH, lesión del nervio, neurodegeneración, ataque, hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal estomacal, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino irritable (IBD) , urgencia fecal, enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) , enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, irritación de la piel, membrana del ojo o mucosa, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular, vértigo ocasional, enfermedades cardiacas tales como isquemia miocardial, trastornos relacionados con el crecimiento del cabello tal como efluvio, alopecia, rinitis, pancreatitis, vulvodinia, ataque hemorrágico y trastornos psiquiátricos tal como ansiedad o temor. En un aspecto particularmente preferido, la presente invención se relaciona con la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar dolor como se describe en lo anterior, en donde el dolor es o se asociada con un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de osteoartritis , artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operativo, dental dolor, dolor musculoesqueletal no inflamatorio (que incluye fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña, otros tipos de dolores de cabeza, dolor por cáncer en huesos, dolor en las mamas y visceral. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual se caracteriza en que se adapta para la administración oral.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para inhibir ligando vanilloide a partir de la unión a receptor vanilloide en un paciente, que comprende contactar células que expresan el receptor vanilloide en el paciente con el compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención también proporciona un método para prevenir o tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, neuropatías, neuropatía relacionada con el VIH, lesión del nervio, neurodegeneración, ataque, hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal estomacal, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino irritable (IBD) , urgencia fecal, enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) , enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, irritación de la piel, membrana del ojo y mucosa, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular, vértigo ocasional, enfermedades cardiacas tales como isquemia miocardial, trastornos relacionados con el crecimiento del cabello tal como efluvio, alopecia, rinitis, pancreatitis, vulvodinia, ataque hemorrágico y trastornos psiquiátricos tal como ansiedad o temor, el cual comprende administrar a un mamífero que incluye una persona con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto particularmente preferido, la presente invención se relaciona con el método para tratar dolor administrando un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en lo anterior, en donde el dolor es o se asocia con un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de osteoartritis , artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, post-operativa dolor, dental dolor, dolor musculoesqueletal no inflamatorio (que incluye fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña, otros tipos de dolores de cabeza, dolor por cáncer en huesos, dolor en las mamas y visceral. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un padecimiento que se asocia con la expresión aberrante y/o activación aberrante de un receptor vanilloide.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un padecimiento que se selecciona de del grupo que consiste de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, neuropatías, neuropatía relacionada con el VIH, lesión del nervio, neurodegeneración, ataque, hipersensibilidad de la vejiga urinaria incluyendo incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal estomacal, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino irritable (IBD), urgencia fecal, enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) , enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, irritación de la piel, membrana del ojo y mucosa, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular, vértigo ocasional, enfermedades cardiacas tales como isquemia miocardial, trastornos relacionados con el crecimiento del cabello tal como efluvio, alopecia, rinitis, pancreatitis, vulvodinia, ataque hemorrágico y trastornos psiquiátricos tal como ansiedad o temor. En un aspecto particularmente preferido, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), o (VI), un isómero del mismo, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar dolor como se describe en lo anterior, en donde el padecimiento es dolor, o el cual es o el cual se asocia con un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de osteoartritis , artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operativo, dental dolor, dolor musculoesqueletal no inflamatorio (que incluye fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña, otros tipos de dolores de cabeza, dolor por cáncer en huesos, dolor en las mamas y visceral . La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (III) el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (Illa) ; con un compuesto representado por la fórmul en donde, Rl, ¾ / ¾ ; ¾ / R5 R6 / R7Í 8 / R-9 / RlO, Rll Y ^12 SOn como se describen en cualquiera de las modalidades precedentes . Un aspecto preferido de la presente invención es el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (III) , en donde, la reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento . Otro aspecto preferido de la presente invención es el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (III) , en donde el agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste de DCC (N, N-diciclohexilcarbodidimida) , EDCI {clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) - 3 -etilocarbodidimida (EDCI)} y DMT M {cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio} . La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (lile) , el cual comprende una reducción de la etapa del compuesto de la fórmula (III) . Un aspecto preferido de la presente invención es el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (lile) , en donde la reducción de la etapa se realiza en presencia de gas de hidrógeno y paladio o carbono. Otro aspecto preferido de la presente invención es el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (III) o (lile) , en donde Ri( Ru y R12 son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la presente invención es el proceso para preparar un compuesto de la fórmula (III) o (lile) , en donde, Rlt R2, Re, Ru y R12 son hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, dietilamino, pirrolidinilo, piperidilo, o morfolinilo; R7 es isopropilo, t-butilo, o trifluorometilo; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y Ri0 es metilo . La presente invención también proporciona un nuevo compuesto de la fórmula (Illd) Fórmula (Illd) en donde, W es hidrógeno o fluoro; Ri es hidrógeno o C1-C3 alquilo, preferiblemente metilo; y Rio es C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, o halo C1-C3 alquilo, preferiblemente metilo; con la condición de que si Ri es hidrógeno y R10 es metilo, entonces W es fluoro. Ejemplos específicos del compuestos de la fórmula (Illd) son: (R) -N- [4- (1-amino-etilo) -2, 6 -difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1, (R) -N- [4- ( 1-amino-propil) -2 , 6 -difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1, N- (4-aminometil-2 , 3 , 6-trifluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 , (R) -N- [4- (1-amino-etilo) -2,3, 6 - trifluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1, (R) -N- [4- (1-amino-propil) -2,3, 6-trifluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1, N- (4-aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) - etensulfonamida, sal de HCl, (R) -N- [4- (1-amino-etil) -2 , 6 -difluoro- fenil] -etensulfonamida, sal de HCl, (R) -N- [4- (1-amino-propil) -2 , 6 -difluoro- fenil] -etensulfonamida, sal de HCl, N- (4 -aminometil-2 , 3 , 6-trifluoro-fenil) -etensulfonamida, sal de HCl, (R) -N- [4- (1-amino-etilo) -2,3, 6-trifluoro-fenil] -etensulfonamida, sal de HCl, o (R) -N- [4- (1-amino-propil) -2,3, 6 - trifluoro- fenil] -etensulfonamida, sal de HCl. Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto de la fórmula (Illd) como se describe en lo anterior como un intermediario en la producción de un compuesto de un ligando VR1, preferiblemente de la fórmula I, III general o más preferiblemente VI, como se describe en esta solicitud, en donde W es hidrógeno o fluoro. Otra modalidad de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (Illd) , en donde Rx es C1-C3 alquilo, preferiblemente metilo, el proceso comprende: (a) reacción de un compuesto de la Fórmula (lile) Fórmula (Ule) en donde, W es como se describe en lo anterior, con un compuesto de la Fórmula (Illf) Fórmula (Illf) en donde, A es I o Br, en la presencia de un ácido en un solvente para proveer un compuesto de la Fórmula (Illg) Fórmula (Illg) en donde, W y A son como se definen en lo anterior; (b) reacción de un compuesto de la Fórmula (Illg) con un compuesto de la Fórmula (Illh) Fórmula (inh) en donde, Ri3 es hidrógeno o C1-C2 alquilo, preferiblemente hidrógeno, en la presencia de un catalizador y un ligando en un solvente para proveer un compuesto de la Fórmula (lili) ; Fórmula (lili); en donde W y R± son como se definen en lo anterior; (c) reacción de un compuesto de la Fórmula con un compuesto de la Fórmula (Illj) Formula (Illj) en donde, R10 es como se definen en lo anterior, en la presencia de una base en un solvente seguido por NaOH en un solvente para proveer un compuesto de la Fórmula (Illk) Fórmula (Illk) en donde, W, Rx y Ri0 son como se definen en lo anterior; (d) reacción de un compuesto de la Fórmula (Illk) con (R) - (+) -2-metil-2-propansulfinamida en la presencia de un ácido en un solvente seguido por NaBH4 en un solvente y luego HCl en un solvente para proveer un compuesto de la Fórmula (Illd) , en donde, W y R10 son como se definen en lo anterior y Ri es C1-C3 alquilo, preferiblemente metilo. Otra modalidad de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (Illd) , en donde Ri es hidrógeno, el proceso comprende: (a) reacción de un compuesto de la Fórmula (Illg) Fórmula (Illg) en donde, W y A son como se definen en lo anterior con CuCN en un solvente para proveer un compuesto de la Fórmula (Illm) Fórmula (Illm) en donde, W es como se definen en lo anterior; (b) reacción de un compuesto de la Fórmula (Illm) con un compuesto de la Fórmula (Illj) Fórmula (?¾) en donde, R10 es como se define en lo anterior, en la presencia de una base en un solvente seguido por NaOH en un solvente para proveer un compuesto de la Fórmula (Illn) Fórmula (Illn) en donde, W y R10 son como se definen en lo anterior; C) reacción de un compuesto de la Fórmula (Illn) con hidrógeno en la presencia de un catalizador y un ácido en un solvente para proveer un compuesto de la Fórmula (Illd) Fórmula (Illd) en donde, W y Ri0 son como se definen en lo anterior y Ri es hidrógeno. En lo sucesivo, los métodos de formulación y clases de excipientes se describen, aunque la presente invención no se limita a los mismos. Un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) , un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la presente invención puede prepararse como una composición farmacéutica que contiene portadores, adyuvantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables y similares. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede ser disuelto en aceites, propilenglicol o otros solventes los cuales se utilizan comúnmente para producir una inyección. Ejemplos adecuados de los portadores incluyen, pero no se limita a, solución salina fisiológica, polietilenglicol , etanol, aceites vegetales, isopropil miristato, etc. Para la administración tópica, el compuesto de la presente invención puede formularse en la forma de ungüento o crema. El compuesto de acuerdo a la presente invención puede también utilizarse en las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y puede utilizarse ya sea solo o en combinación o en una mezcla con otros compuestos farmacéuticamente activos . Los compuestos de la presente invención pueden formularse en inyecciones al disolverse, suspenderse o emulsificarse en solventes solubles en agua tal como solución salina y 5% de dextrosa, o en solventes insolubles en agua tal como aceites vegetales, ácido glicérido graso sintético, ácido ésteres grasos elevados y propilenglicol . Las' formulaciones de la invención pueden incluir cualquiera de los aditivos convencionales tal como agentes disolventes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, emulsificadores , estabilizadores y conservadores. El nivel de dosis preferible de los compuestos de acuerdo a la presente invención depende de una variedad de factores incluyendo el padecimiento y el peso corporal del paciente, severidad de la enfermedad particular, forma de dosificación y ruta y periodo de administración, pero puede apropiadamente ser escogido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se administran de preferencia en una cantidad en el intervalo de 0.001 a 100 mg/kg del peso corporal por día y más preferiblemente de 0.01 a 30 mg/kg del peso corporal por día. Las dosis pueden administrase una vez al día, o varias veces un día con cada una de las porciones divididas. Los compuestos de la presente invención se utilizan en una composición farmacéutica en una cantidad de 0.0001-10% en peso y preferiblemente 0.001-1% en peso, basado en la cantidad total de la composición. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse en un sujeto mamífero tal como rata, ratón, animales domésticos, ser humano y similares mediante varias rutas . Los métodos de administración los cuales pueden fácilmente preverse incluyendo la administración oral y rectal; inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrauterina, duramatral e intracerebroventricular .
Descripción detallada de las definiciones de la invención Cuando se describen los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de utilizar los compuestos y composiciones y uso de los compuestos y composiciones, todos los términos utilizados en la presente solicitud deberán tener el significado usualmente empleado por una persona relevante experta en la técnica, por ejemplo por unos químicos medicinales, farmacéutico o médico. A manera de ejemplo algunas definiciones de grupos específicos se dan a continuación: "Alquilo" incluye grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes . La cadena de hidrocarburos puede ser ya sea de cadena lineal o ramificada. El "Alquilo" tiene preferiblemente de 1-15 átomos de carbono ("C1-C15 alquilo"), más preferiblemente 1-10 átomos de carbono ("Cl-C10 alquilo"), aún más preferiblemente 1-8 átomos de carbono ("C1-C8 alquilo") o 1-6 átomos de carbono ("C1-C6 alquilo") y en algunos casos aún más preferiblemente de 1-5 átomos de carbono ("C1-C5 alquilo"), 1-4 átomos de carbono ("C1-C4 alquilo"), o solo 1-3 átomos de carbono ("C1-C3 alquilo"). Estos términos se ejemplifican por grupos tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, t-amilo y similares. "Alcoxi" incluye el grupo-OR en donde R es "alquilo" como se define además en lo anterior. Los grupos alcoxi particulares incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, 1 , 2 -dimetilbutoxi y similares. "Alcoxialcoxi" se refiere al grupo -0R0R' , en donde R y R' son los mismos o diferentes grupos "alquilo" como se define además en lo anterior. "Alcoxialcoxialquilo" se refiere al grupo -ROR'OR", en donde R, R' y R" son los mismos o diferentes grupos "alquilo" como se define además en lo anterior. "Alcoxialquiamino" se refiere al grupo -NH(ROR'), en donde R y R' son los mismos o diferentes grupos "alquilo" como se define además en lo anterior. "N-Alcoxialqui-N-alquilamino" se refiere al grupo -NR(R'OR"), en donde R, R' y R" son los mismos o diferentes grupos "alquilo" como se define además en lo anterior. "Alcoxialquinilo" se refiere al grupo -C=C- (CH2)nOR, en donde n es un número entero de 0 a 8 y R es un grupo "alquilo" como se define además en lo anterior. "Dialquilaminoalquinilo" se refiere al grupo -C=C- (CH2) , RR' , en donde n es un número entero de 0 a 8 y R y R' son los mismos o diferentes grupos "alquilo" como se define además en lo anterior. "Alcoxicarbonilo" se refiere al radical -C(=0)-0-R, en donde R es un grupo alquilo como se define en la presente. "Alquenilo" incluye grupos hidrocarbilo insaturados olefínicamente monovalentes son cadenas lineales o ramificadas y que tienen al menos 1 doble enlace. El "Alquenilo" tiene preferiblemente de 2-15 átomos de carbono ("C2-C15 alquenilo"), más preferiblemente 2-10 átomos de carbono ("C2-C10 alquenilo"), aún más preferiblemente 2-8 átomos de carbono ("C2-C8 alquenilo") o 2-6 átomos de carbono ("C2-C6 alquenilo") y en algunos casos aún más preferiblemente 2-5 átomos de carbono ("C1-C5 alquenilo"), 2- 4 átomos de carbono ("C2-C4 alquenilo"), o solo 2-3 átomos de carbono ("C2-C3 alquenilo"). Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2) , isopropenilo (C(CH3)=CH2) y similares. Un grupo "alquenilo" preferido es etenil (vinilo) . "Alquinilo" incluye grupos hidrocarbilo acetilénicamente insaturados que son de cadena lineal o ramificada y tienen al menos 1 triple enlace. El "Alquinilo" tiene preferiblemente 2-15 átomos de carbono ("C2-C15 alquinilo"), más preferiblemente 2-10 átomos de carbono ("C2-C10 alquinilo"), aún más preferiblemente 2-8 átomos de carbono ("C2-C8 alquinilo") o 2-6 átomos de carbono ("C2-C6 alquinilo") y en algunos casos aún más preferiblemente 2-5 átomos de carbono ("C1-C5 alquinilo"), 2-4 átomos de carbono ("C2-C4 alquinilo"), o solo 2-3 átomos de carbono ("C2-C3 alquinilo"). Un grupo alquinilo preferido es etinil (acetilenil ) . "Alquilamino" incluye el grupo -NHR' , en donde R' es un grupo alquilo como se define en la presente. "Dialquilamino" incluye el grupo -NR'R", en donde R' y R" son un grupo alquilo como se define en la presente. "Alquilsulfonilo" incluye un radical -S(0)2R, en donde R es un grupo alquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metansulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares. "Alquiltio" incluye un radical -S-R en donde R es un grupo alquilo como se define en la presente puede ser opcionalmente sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares. "Amino" se refiere al radical -NH2. "Arilo" se refiere a un radical hidrocarbilo aromático. Ejemplos de radicales "arilo" son fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, flúor o antraceno, en donde el fenilo se prefiere . "Arilamino" se refiere al grupo -NHAr, en donde Ar es un grupo "arilo" como se define en lo anterior. "Ariloxi" se refiere al grupo -OAr, en donde Ar es un grupo "arilo" como se definen en lo anterior. "Carboxi" se refiere al radical -C(=0)OH. "Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados cíclicos. Los números de átomos de C referidos en conexión con un grupo alquilo dado corresponden al número de anillos que forman los átomos de carbono, por ejemplo "C3-C6 cicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo con entre tres y seis anillos que forman átomos de C. Ejemplos de "cicloalquilo" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo etc. Si un grupo "cicloalquilo" indicado, puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos alquilo, por ejemplo con grupos C1-C6 alquilo, preferiblemente con grupos C1-C3 alquilo, particular y preferiblemente con grupos metilo. Si un "cicloalquilo" porta más de un sustituyente alquilo estos sustituyentes pueden unirse al mismo o a diferentes anillos que forman átomos de carbono. "Cicloalcoxi" se refiere al grupo -0R, en donde R es un grupo "cicloalquilo" como se define además en lo anterior . "Cicloalquilamino" se refiere al grupo -NHR, en donde R es un grupo "cicloalquilo" como se define además en lo anterior. "N-Cicloalquilamino-N-alquilamino" se refiere al grupo -NRR' , en donde R es el mismo o diferente grupo "alquilo" como se define además en lo anterior y R' es un grupo "cicloalquilo" como se define además en lo anterior. "N-aril-N-alquilamino" se refiere al grupo -NRAr, en donde Ar es un grupo "arilo" como se define en lo anterior y R es un grupo "alquilo" como se define además en lo anterior. "Oxacicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados cíclicos con un átomo de oxígeno en cualquier posición en el anillo. Los números de Átomos de C de referencia en conexión con un grupo oxacicloalquilo dado corresponde al número de anillo que forman átomos de carbono, por ejemplo "C3-C6 oxacicloalquilo" se refiere a un oxacicloalquilo con entre tres y seis anillos que forman átomos de C y un 0 átomo. Ejemplos de "oxacicloalquilo" son oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo etc. Si se indica, un grupo "oxacicloalquilo" puede no sustituirse o sustituirse con uno o más grupos alquilo, por ejemplo con grupos C1-C6 alquilo, preferiblemente con grupos C1-C3 alquilo, particular y preferiblemente con grupos metilo. Si un "oxacicloalquilo" porta más de un sustituyente alquilo estos sustituyentes pueden unirse al mismo o a diferentes anillos que forman átomos de carbono. "Oxacicloalquiloxi" se refiere al grupo -OR, en donde R es un grupo "oxacicloalquilo" como se define además en lo anterior. "Ciano" se refiere al radical -C=N, "Etenilo" se refiere a -CH=CH2 el cual también es designado "vinilo" en la presente solicitud. "Etinilo" se refiere a -C=CH. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son ya sea fluoro o cloro. "Haloalquilo" incluye un grupo "alquilo" como se define además en lo anterior el cual es sustituido con uno o más halógenos el cual puede ser el mismo, por ejemplo en trifluorometilo o pentafluoroetilo, o el cual puede ser diferente.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema en el anillo que contiene al menos un heteroátomo tal como 0, S o N. Ejemplos de radicales heteroarilo son furanilo, tienilo, pirolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, pteridinilo, carbazolilo, en donde un sistema en el anillo y en particular piridinilo e imidazolilo son preferidos. "Heteroarilamino" se refiere al grupo NHAr' , en donde Ar' es un grupo "heteroarilo" como se define en lo anterior. "Heteroariloxi" se refiere al grupo -OAr' , en donde Ar' es un grupo "heteroarilo" como se define en lo anterior . "Hidroxi" se refiere al radical -OH. "Hidroxialquilo" incluye un grupo "alquilo" como se define además en lo anterior el cual se sustituye con uno o más grupos hidroxi . "Nitro" se refiere al radical -N02. "Alquilpiperazinilo" se refiere a un anillo piperazino que porta un "alquilo" como sustituyente , en donde el anillo piperazinilo esta preferiblemente enlazado tanto al "alquilo" como a la segunda posición unida mediante sus átomos de nitrógeno. "Piperazinilo" comprende un anillo a piperazinilo que puede enlazarse por cualquier átomo de C así como por un átomo de nitrógeno, en donde se prefiere la ligadura mediante uno de sus átomos de nitrógeno se prefiere. "Pirrolidinilo" comprende un anillo pirrolidina que puede enlazarse por cualquier átomo de C así como por sus átomos de nitrógeno, en donde el enlace mediante sus átomos de nitrógeno se prefiere. "Morfolinilo" comprende un anillo morfolino que puede enlazarse por cualquier átomo de C así como por sus átomos de nitrógeno, en donde se prefiere la ligadura mediante sus átomos de nitrógeno. "Piridinilo" comprende un anillo piridina que puede enlazarse por cualquier átomo de C así como por su átomo de nitrógeno. Cualquier "alquilo" , "alquenilo" , "alquinilo" , "arilo" , "heteroarilo" , "cicloalquilo" , "piperazinilo", "piperidilo" , "morfolinilo" , o pirrolidinilo", también como partes de grupos más grandes tal como "alcoxi" , "alquilsulfonilo" , "alqueniloxi" , "ariloxi" , "heteroariloxi" , "cicloalquilamino" etc. puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos. Los sustituyentes adecuados son por ejemplo halógeno, hidroxilo, no sustituido o halo sustituido C1-C5 alcoxi, no sustituido o una o más veces con metilo y/o con halógeno sustituido C3-C8 cicloalquilo, C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, amino, ciano, o nitro. Al menos que se exprese específicamente de otra forma, cualquier "alquilo", "alquenilo" , "alquinilo" , "arilo" , "heteroarilo" , "cicloalquilo" , "piperazinilo" , "piperidilo" , "morfolinilo" , o pirrolidinilo" , (también como partes de un grupo más grande) es preferiblemente no sustituido. "Isómero" incluye isómeros especialmente ópticos (por ejemplo enantiomeros esencialmente puros, diastereómeros esencialmente puros y mezclas de los mismos) así como isómeros de conformación (es decir isómeros que difieren solo en su ángulo de al menos un enlace químico) , posición de isómeros (particularmente tautómeros) e isómeros geométricos (por ejemplo isómeros cis-trans) . "Esencialmente puro", por ejemplo en conexión con enantiomeros o diastereómeros significa al menos aproximadamente 90%, preferiblemente al menos aproximadamente 95%, más preferiblemente al menos aproximadamente 97 o al menos aproximadamente 98%, aún más preferiblemente' al menos aproximadamente 99% y particular y preferiblemente al menos aproximadamente 99.5% (p/p) de un compuesto específico, por ejemplo un enantiomero o diastereómero particular.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que está carente de efectos tóxicos sustanciales cuando se utiliza en dosis usualmente empleadas en una dosis medicinal y por lo tanto siendo capaz de aprobarse o preferiblemente que se aprueba por un organismo de control del gobierno Federal o un estado o que se lista en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida por el uso en animales y más particularmente en humanos . "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que procesa la actividad farmacológica deseada del compuesto principal. Las sales incluyen: (1) sales de ácido de adición, formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácido orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4 -clorobencensulfonico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4 -toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilobiciclo [ 2 . 2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoic , ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto principal se remplaza. "Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual un compuesto de la invención se adminsitra. "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causando al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad sin desarrollar en un sujeto que puede exponerse o predisponerse a la enfermedad pero sin aún experimentar o mostrar síntomas de la enfermedad) . "Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano," "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en la presente . "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente el efecto del tratamiento para la enfermedad. La "Cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del sujeto a ser tratado. "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a que mejore la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a que mejora al menos un parámetro físico, el cual no puede ser discernible por el sujeto. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por o ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a detener los síntomas iniciales de la enfermedad o trastorno.
Modo para la Invención La presente invención se explica más específicamente por los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales. Sin embargo, debe entenderse que la magnitud de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales Ejemplo 1: 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida 3-il) -acrílico A una solución de 6-ter-butil-piridin-3-carboxaldehído (1.34g( 8.75mmol) preparada por el procedimiento conocido en tolueno se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (2.93g) y el resultante se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 4/1) para dar el producto áster (1.56g, 81%). El éster resultante se disolvió en 1,4-dioxano, se trató con agua y KOH, se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y luego se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con HC1 1N y luego se extrajo con CHC13 y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 3- (6- ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (l.OOg, 68%). XH NMR (300MHz, CDC13): d 8.78 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=2.1 y 8.4Hz), 7.78(d, 1H, J=16.2Hz), 7.42(d, 1H, J=8.4Hz), 6.53(d, 1H, .7=16.2Hz) , 1.40(s, 9H) Etapa 2: Síntesis de 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (50mg, 0.20mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (40mg) para dar 3-(6-ter-butil-piridin-3-il) -N- ( 3 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida (75mg, 92%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XU NMR (300MHz, CDC13) : d 8.70 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=2.1 y.8.1Hz), 7.64(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.48(m, 1H) , 7.38(d, 1H, J"=8.4Hz), 7.13(m, 2H) , 6.77(s, 1H) , 6.51(d, 1H, J=15.6Hz), 6.43(t, 1H) , 4.54 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.02(s, 3H) , 1.3 8 (s, 9H) ESI [M+H]+: 406.2.
Ejemplo 2: 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-cloro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-cloro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (lOOmg, 0.35mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (70mg) para dar 3-(6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (llOmg, 74%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR (300MHz, CDC13) : d 8.66 (d, 1H, J"=2.1Hz), 7.74 (dd, 1H, J=2.1 y 8.1Hz), 7.64 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.41(d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.36(d, 1H, J=8.1Hz), 7.24(dd, 1H, J"=2.1 y 8.7Hz), 6.82(s, 1H) , 6.48(d, 1H, «7=15.6Hz), 6.42(t, 1H) , 4.53 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.00(s, 3H) , 1.37(s, 9H) ESI [M+H]+: 422.2.
Ejemplo 3: 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3-etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (70mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (52mg) para dar 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (63mg, 64%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR (300MHz CDC13): d 8.71 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.76(dd, 1H, J=2.4 y 8.4Hz), 7.63(d, 1H, J=16.0Hz), 7.39(d, 1H, J"=8.4Hz), 7.28(s, 1H) , 7.16 (dd, 1H, J=2.1 y 11.0Hz), 6.64(s, 1H) , 6.52(d, 1H, J=16.0Hz), 6.47(t, 1H) , 4.51 (d, 2H, J"=6.0Hz), 3.45(s, 1H) , 3.24(s, 3H) , 1.38(s, 9H) ESI [ +H]+: 430.1.
Ejemplo 4: 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino- 3 -vinil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-vinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (70mg, 0.28mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (52mg) para dar 3- (6-terbutil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -acrilamida (62mg, 54%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . t? NMR (300MHz, CDCl3) : d 8.66(d, 1H, J=1.8Hz), 7.74(dd, 1H, J=2.1 y 8.4Hz), 7.63(d, 1H, J=16.0Hz), 7.44(d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.36(m, 2H) , 7.23(m, 2H) , 6.90(dd, 1H, J"=11.0 y 17.0Hz), 6.70(s, 1H) , 6.48(d, 1H, J=16.0Hz), 6.40(t, 1H) , 5.70(d, 1H, J=17.0Hz), 5.43(d, 1H, J=11.0Hz), 4.54(d, 2H, J"=5.7Hz), 2.98(s, 3H) , 1.37(s, 9H) ESI [M+H]+: 414.2.
Ejemplo 5: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (lOOmg, 0.40mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-( 2-morfolin-4 - il-6 - trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (121mg) preparado por procedimiento conocido para dar N-(3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (118mg, 66%) después de la purificación por cromatografía en columna (CH2Cl2/ eOH = 20/1) . XH NMR (300MHz, CDC13 + DMSO-d6) : d 9.13 (s, 1H) , 8.32(t, 1H) , 7.96(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J"=15.9Hz), 7.56(t, 1H, J=8.4Hz), 7.38(d, 1H, J=7.8Hz), 7.26(m, 2H) , 6.80(d, 1H, J"=15.9Hz), 4.63(d, 2H, J"=5.7Hz), 3.98(m, 4H) , 3.46 (m, 4H) , 3.13 (s, 3H) ESI [M+H]+: 503.1.
Ejemplo 6: N- (4-Metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -3- (2-morfolin-4 -il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-vinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (70mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- ( 2-morfolin-4 - il-6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (81mg) para dar N- (4-metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (55mg, 45%) después de la purificación por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH = 20/1) . XH NMR(300MHz, CDC13 + DMSO-d6) : d 8.92 (s, 1H) , 8.18(s, 1H) , 7.97(d, 1H, J=7.8Hz), 7.83(d, 1H, J=16.0Hz), 7.73(s, 1H) , 7.44(m, 3H) , 7.33(dd, 1H, .7=11.0 y 17.0Hz), 6.83(d, 1H, J"=16.0HZ), 5.93(d, 1H, J"=17.0Hz), 6.55(d, 1H, J=11.0Hz), 4.69(d, 2H, J=5.1 Hz) , 4.01(m, 4H) , 3.50 (m, 4H) , 3.09(s, 3H) ESI [M+H]+: 511.1.
Ejemplo 7: N- ( 3 -Cloro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-cloro-fenil) -metansulfonamida, sal de HCl (62mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-morfolin-4 -il-6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (67mg) para dar N- (3-cloro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (93mg, 91%) después de la purificación por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH = 20/1) . 1H NMR (300MHz, CDC13 + DMSO-d6) : d 8.37 (s, 1H) , 8.27(t, 1H) , 7.99(d, 1H, J=7.8Hz), 7.86(d, 1H, J=15.9Hz), 7.72(d, 1H, J"=8.4Hz), 7.62 (m, 1H) , 7.44(m, 2H) , 6.84(d, 1H, J=15.9Hz), 4.68 (d, 2H, J=5.7Hz), 4.04 (m, 4H) , 3.52 (m, 4H) , 3.19(s, 3H) ESI [M+H]+: 519.1.
Ejemplo 8: N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (lOOmg, 0.35mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (116mg) para dar N- (3 -fluoro-4 -metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (120mg, 74%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . ? NMR (300MHz, CDCl3) : d 7.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.71(d, 1H, J=15.6Hz), 7.2 (m, 3H) , 6.42(d, 1H, J=15.6Hz), 6.32(s, 1H) , 6.06(t, 1H) , 4.59(d, 2H, J"=6.3Hz), 3.85(m, 4H) , 3.34 (m, 4H) , 3.05(s, 3H) , 2.25(d, 3H, J=2.1Hz) ESI [M+H]+: 517.1.
Ejemplo 9: 3- (6-ter-Butil-2-metoxi-pir din-3-il) -N- (3 -fluoro-4 -metansulfonilamino-benci1) -acrilamida Clorhidrato de 3-fluoro-4- metansulfonilaminobencilamina (17.8mg, 0.052mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-2-metoxi-piridin-3-il) - acrílico (12mg) DMTMM ( 1. leq, 16mg) y NMP(1.2eq, 90µ1) en THF para dar el compuesto del título (14mg, 61.8%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2) . 2? N R(300MHz, CDC13) : d 7.70(d, 1H, J=15.6Hz) 7.61(d, 1H, J=9.3Hz) 7.51(m, 1H) 7.13(m, 2H) 6.90(d, 1H, J=7.8Hz) 6.84 (d, 1H, J=15.6Hz) 6.61(bs, 1H) 6.10 (bs, 1H) 4.54(d, 2H, J=6Hz) 4.01(s, 3H) 3.02(s, 3H) 1.33(s, 9H) ESI [M+H]+: 436.1.
Ejemplo 10: 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3- fluoro-4 -metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-vinil-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (84mg, 0.30mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (62mg) para dar 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4- metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -acrilamida (34mg, 26%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR (300MHz, CDC13 + DMSO-d6) : d 8.68(d, 1H, J=2.4Hz), 8.09(s, 1H) , 7.78(dd, 1H, J=2.1 y 8.4Hz), 7.61(s, 1H) ; 7.56(d, 1H, J=15.9Hz), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz), 7.33(s, 1H) , 7.12 (dd, 1H, J"=14.8 y 18.0Hz), 7.01(dd, 1H, *7=1.8 y 10.2Hz), 6.60(d, 1H, J=15.9Hz), 5.73(d, 1H, J=18.0Hz)/ 5.33(d, 1H, J"=11.4Hz), 4.46(d, 2H, J=6.0Hz), 2.97(d, 3H, J=0.9Hz), 1.34(s, 9H) ESI [M+H]+: 432.2.
Ejemplo 11: 3- (6-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HCl (82.4mg, 0.30mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-2-metoxi-piridin-3-il) -acrílico (66mg) , DMTM (1.1 eq, 90mg) y NMP(1.2eq, 40µ1) en THF para dar el compuesto del título (51.2mg, 37.6%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR (300MHz, CDC13): d 7.70(d, 1H, J"=15.9Hz) 7.62(d, 1H, J"=8.4Hz) 7.30(s, 1H) 7.17(m, 1H) 6.91(d, 1H, J=7.8Hz) 6.69(d, 1H, J"=15.6Hz) 6.41(s, 1H) 6.02 (bs, 1H) 4.53 (d, 2H, J=6Hz) 4.02(S, 3H) 3.47(s, 1H) 3.26(s, 3H) 1.34(s, 9H) ESI [M+H]+: 460.1.
Ejemplo 12: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (lOOmg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (108mg) para dar N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (190mg, 100%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . K NMR (300MHz, CDC13 + DMSO-de) : d 9.31 (s, 1H) , 8.73(t, 1H) , 7.92(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.31(d, 1H, J=7.8Hz), 7.25(s, 1H) , 7.18(d, 1H, .7=10.8Hz), 6.71(d, 1H, J=15.6Hz), 4.38(d, 2H, J=5.7Hz), 4.14(s, 1H) , 3.76(m, 4H) , 3.22(m, 4H) , 3.04(s, 3H) ESI [M+H]+: 527.2.
Ejemplo 13: 2- (2-piperid-l-il-6-cloro-piridinil-3-iloxi) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acetamida N- (4-Aminometil-3-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (32 mg, 0.12 mmol) y MP (0.05 mi) se agregaron en 20 mi de THF. La mezcla se agitó durante 10 minutos se agregaron DMTMM (51 mg, 0.18 mmol) y ácido 2- ( 2 -piperid-l-il -6-cloro-piridin-3-iloxi) -acético (20 mg, 0.092 mmol) en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente de reacción se removió in vacuo. El residuo se extrajo con etilacetato (30 mi x 3) y H20 (30 mi) . Una capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 saturada (30ml) , y con salmuera (30 mi), se secó con MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó con cromatografía en columna para dar un sólido blanco (11 mg) . U NMR ( CDCI3 , 300 MHz) d 7.87 (d, J"= 15.9 Hz , 1H) , 7.62 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.39 (br, 1H) , 6.51 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 6.20 (d, J= 15.6 Hz) , 6.00 (br, 1H) , 5.53 (d, J= 6.3 Hz, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.01 (S, 3H) , 1.65 (m, 6H) ESI [M+H]+: 467.1.
Ejemplo 14: 3- (6-Cloro-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5- fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: Metiléster del ácido 3- (6-Cloro-piridin-3-il) -acrílico A 6-cloro-piridin-3-carboxaldehído (300 mg, 2.12 mmol) en tolueno se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (708 mg, 2.12 mmol) y la solución se llevó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y entonces se lavó tres veces con H20, salmuera, se secó. Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna para dar metiléster del ácido 3- (6-cloro-piridin-3-il) -acrílico (380 mg, 90%). XH NMR (300 MHz , CDC13) : d 8.51 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J= 8.1, 2.4 Hz) , 7.65 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 6.48 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 3.83 (s, 3H) . Etapa 2: ácido 3- (6-Cloro-piridin-3-il) -acrílico Metiléster del ácido 3- (6-Cloro-piridin-3-il) -acrílico (107 mg, 0.541 mmol) en THF se agregó a una solución de 0.5 N-LiOH (2 eq) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20 y entonces se lavó tres veces con Et0, se neutralizó con HCl 1N a pH 5~7. El sólido resultante se filtró y se lavó con H20 y luego se secó in vacuo para dar el ácido 3-(6-cloro-piridin-3-il) -acrílico (80 mg, 80%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.64 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.54 (d, 1H, J= 16.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J= 15.9 Hz) . Etapa 3: 3- (6-Cloro-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (78.3 mg, 0.272 mmol) se suspendió en THF y se trató con trietilamina (30 mg, 0.299 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos se agregó ácido 3 -( 6-cloro-piridin-3 -il) -acrílico (50 mg, 0.272 mmol) a la mezcla de reacción seguida por DMTMM (82 mg, 0.299 mmol) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc . La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturada (x2) , salmuera y luego se secó sobre Na2S04 anhidro se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó (CH2C12) para dar el compuesto del título (26 mg, 23%) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.54 (s, 1H) , 8.74 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.61 (d, 1H, J= 2.4 Hz) , 8.07 (dd, 1H, J"= 8.4, 2.4 Hz) , 7.56 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.34 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 6.79 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.39 (d, 2H, J"= 5.7 Hz) , 3.00 (s, 3H) . ESI [M+H]+; 408.0.
Ejemplo 15: 3- ( 6 -Bromo-piridin- 3 - il ) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: Metiléster del ácido 3- (6-Bromo-piridin-3-il) -acrílico A 6-bromo-piridin-3-carboxaldehído (300 mg, 1.61 mmol) en tolueno se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (647 mg, 1.94 mmol) y la solución se llevó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y entonces se lavó tres veces con H20, salmuera, se secó. Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna para dar metiléster del ácido 3- (6-bromo-piridin-3-il) -acrílico (380 mg, 97%). XH NMR (300 MHz , CDC13): d 8.47 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.68 (dd, 1H, J= 8.4, 2.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.51 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 6.49 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 3.81 (s, 3H) . Etapa 2: ácido 3- (6-Bromo-piridin-3-il) -acrílico A metiléster del ácido 3- (6-bromo-piridin-3-il) - acrílico (120 mg, 0.495 mmol) en THF se agregó una solución de 0.5 N-LiOH (2 eq) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20, entonces se lavó tres veces con Et20 y se neutralizó con HC1 1N a pH 5~7. El sólido resultante se filtró y se lavó con H20 y luego se secó in vacuo para dar el ácido 3-(6-bromo-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 88%). XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.67 (d, 1H, J= 2.1 Hz) , 8.11 (dd, 1H, J= 8.4, 2.1 Hz) , 7.69 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.59 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J= 15.9 Hz) . Etapa 3: 3- (6-Bromo-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (63 mg, 0.219 mmol) se suspendió en THF y se trató con trietilamina (25 mg, 0.241 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos se agregó ácido 3- (6-bromo-piridin-3-il) -acrílico (50 mg, 0.219 mmol) a la mezcla de reacción seguida por DMTMM (66 mg, 0.241 mmol) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc . La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturada (x2) , y salmuera y luego se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó (EtOAc/n-Hexano) para dar el compuesto del título (71 mg, 72%) .
?? NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 9.42 (s, 1?) , 8.77 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J= 2.4 Hz) , 7.96 (dd, 1H, J= 8.1, 1.8 Hz) , 7.70 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.48 (d, 1H, J"= 15.9 Hz) , 7.28 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 6.81 (d, 1H, J=15.9 Hz) , 4.50 (s, 1H) , 4.39 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.06 (s, 3H) . ESI [M+H]+; 452.0.
Ejemplo 16: 3 - ( 6 -Cloro-piridin-3 - il ) -N- (3 - fluoro-4 ¦ metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (51 mg, 0.201 mmol) se suspendió en THF y se trató con trietilamina (23 mg, 0.22 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos se agregó ácido 3 - ( 6-cloro-piridin-3 -il) -acrílico (37 mg, 0.201 mmol) a la mezcla de reacción seguida por DMTMM (61 mg, 0.22 mmol) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturada (x2) , salmuera y luego se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (74 mg, 96%) . ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.54 (s, 1H) , 8.74 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.62 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.07 (dd, 1H, J= 6.0, 2.4 Hz) , 7.57 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.34 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 6.79 (d, 1H, J"=15.9 Hz) , 4.39 (d, 2H, J"= 5.7 Hz) , 3.00 (s, 3H) . ESI [M+H]+; 384.0.
Ejemplo 17: 3- (6-ter-Butil-4-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (41.2mg, 0.162mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-4-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (l.Oeq, 44.2mg) DMT (l.Oeq, 44.8mg) y NMP (1.2eq, 22µ1) en THF para dar el compuesto del título (48mg, 62.6%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.84 (s, 1H) 7.93 (d, 1H, J=15.3Hz) 7.57(s, 1H) 7.52(t, 1H) 7.14(m, 1H) 6.60(bs, 1H) 6.45(d, 1H, J=15.6Hz) 6.24(bs, 1H) 6.50(bs, 1H) 4.54(d, 2H, J=6.0Hz) 3.03(s, 3H) 1.39(s, 9H) ESI [M+H]+: 474.2.
Ejemplo 18: 3 - ( 6 -ter-Butil-4 - trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (11.2mg, 0.04mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-4-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (l.Oeq, ll.Omg) DMTMM (l.Oeq, 11. lmg) y NMP(1.2eq, 6µ1) en THF para dar el compuesto del título (6mg, 30.2%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 8.85(s, 1H) 7.95(d, 1H, J=13.5Hz) 7.58(S, 1H) 7.32(bs, 1H) 7.20(d, 1H, J"=12.6Hz) 6.05(bs, 1H) 4.54 (d, 1H, J=6.0Hz) 3.49(s, 1H) 3.27(s, 3H) 1.40(s, 9H) ESI [M+H]+: 498.2 Ejemplo 19: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (6-piperid-l-il-piridinil-3-il) -acrilamida Etapa 1: Metiléster del ácido 3- (6-piperid-l-il-piridinil-3-il) -acrílico Metiléster del ácido 3- (6-Bromo-piridin-3-il) -acrílico (180 mg, 0.74 mmol) se agregó a piperidina (1 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó tres veces con H20, salmuera, se secó. Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna para dar metiléster del ácido 3- (6-piperid-l-il-piridinil-3-il) -acrílico (60 mg, 33%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 8.25 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 6.0, 2.4 Hz) , 7.58 (d, 1H, J"= 15.9 Hz) , 6.62 (d, 1H, J= 9.3 Hz) , 6.21 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 3.78 (s, 3H) , 3.64 - 3.61 (m, 4H) , 1.66 - 1.60 (m, 6H) . Etapa 2: N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (6-piperid-l-il-piridinil-3-il) -acrilamida Clorhidrato 3 -Fluoro-4 -metansulfonilaminobencil -amina (25.2 mg, 0.099 mmol) se suspendió en THF y se trató con trietilamina (11 mg, 0.108 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos ácido 3- (6-piperid-l-il-piridinil-3-il) -acrílico (23 mg, 0.099 mmol) se agregó a la mezcla de reacción seguida por DMTMM (30 mg, 0.108 mmol) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturada (x2) , salmuera y luego se secó sobre Na2S04 anhidro se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó (CH2C12) para dar el compuesto del título (15 mg, 35%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13): d 8.25 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.59 (dd, 1H, J= 6.0, 2.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.15 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 6.62 (d, 1H, J= 9.0 Hz) , 6.21 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 6.01 (s, 1H, br) , 4.53 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.62 -3.59 (m, 4H) , 3.01 (s, 3H) , 1.65 - 1.64 (m, 6H) . ESI [ +H]+: 433.2.
Ejemplo 20: 3- (6-Bromo-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (183 mg, 0.719 mmol) se suspendió en THF y se trató con trietilamina (80 mg, 0.791 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó ácido (6-Cloro-piridin-3-iloxi) -acético (164 mg, 0.719 mmol) a la mezcla de reacción seguida por DMTMM (218 mg, 0.791 mmol) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc . La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturada (x2) , salmuera y luego se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó (CH2C12) para dar el compuesto del título (225 mg, 65%) . ?? N R (300 MHz, DMSO-ds) : 6 9.54 (s, 1H) , 8.75 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.59 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.95 (dd, 1H, J= 8.4, 2.4 Hz) , 7.71 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.34 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 6.79 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.39 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.00 (s, 3H) . ESI [M+H]+: 428.0.
Ejemplo 21: N- ( 3 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (50mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (55mg) para dar N- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (37mg, 39%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . ? NMR (300MHz, CDCl3): d 7.78 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.75(d, 1H, J"=15.3Hz), 7.25(d, 1H, J=8.1Hz), 6.98(d, 2H, J=8,4Hz), 6.46(d, 1H, J=15.3Hz), 6.15(s, 1H) , 6.10(t, 1H) , 4.38(d, 2H, J=6.6Hz), 3.85(m, 4H) , 3.35(m, 4H) , 3.21(s, 3H) ESI [M+H]+: 521.1.
Ejemplo 22: N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-trifluorometil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (80mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (76mg) para dar N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-trifluorometil-bencil) -3- (2 -morfolin-4 -il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (56mg, 39%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR (300MHz, CDC13) : d 8.71 (S, 1H) , 8.21(t, 1H) , 7.65(d, 1H, J-=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=15.6Hz), 7.29 (s, 1H) , 7.22(d, 1H, J=9.9Hz), 7.07(d, 1H, J=l .8Hz) , 6.48(d, 1H, J=15.6Hz), 4.36 (d, 2H, J"=6.0Hz) , 3.67(m, 4H) , 3.18 (m, 4H) , 3.02(s, 3H) ESI [M+H]+: 571.
Ejemplo 23: N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 metansulfonilamino-bencil) -3- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Metiléster del ácido 3- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico Metiléster del ácido 3- (6-Bromó-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.413 mmol) se agregó a piperidina (1 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y entonces se lavó tres veces con H20, salmuera, se secó. Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna para dar metiléster del ácido 3- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico (40 mg, 21%). XH NMR (300 MHz, CDC13): d 8.27 (d, 1H, J= 2.4' Hz), 7.68 (dd, 1H, J= 6.0, 2.4 Hz) , 7.59 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 6.62 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 6.25 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 3.82 - 3.78 (m, 7H) , 3.61 - 3.57 (m, 4H) . Etapa 2: N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilami.no-bencil) -3- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida Sal de HC1 (20 mg, 0.072 mmol) se suspendió en THF y se trató con trietilamina (11 mg, 0.108 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó ácido 3- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico (17 mg, 0.072 mmol) a la mezcla de reacción seguida por DMTMM (22 mg, 0.08 mmol) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturada (x2) , salmuera y luego se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó (CH2C12) para dar el compuesto del título (8 mg, 24%) . ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 9.39 (s, 1H) , 8.52 (t, 1H, J= 5.4 Hz) , 8.24 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J"= 8.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.22 - 7.19 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H, J= 9.3 Hz) , 6.45 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.46 (s, 1H) , 4.31 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.63 -3.62 (m, 4H) , 3.48 - 3.47(m, 4H) , 3.01 (s, 3 H) . ESI [M+H]+: 459.
Ejemplo 24: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil- 3 -il) -acrilamida Etapa 1: S ntes s del c do 3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3-il) -acrílico Ácido 3- (2-Piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3-il) -acrílico (720mg) se preparó por procedimiento similar como se describió en el ácido 2-cloro-6-trifluorometilnicotínico previo en un rendimiento total de 54%. XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.81(m, 2H) , 7.18 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.45(d, 1H, J=16.2Hz), 3.31(m, 4H) , 1.72(m, 6H) Etapa 2: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (139mg, 0.50mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3-il) -acrílico (150mg) para dar N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6- trifluorometil-piridinil-3-il) -acrilamida (132mg, 50%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.72(m, 2H) , 7.30(s, 1H) , 7.16(m, 2H) , 6.44(s, 1H) , 6.43(d, 1H, J=15.6Hz), 6.10(s, 1H) , 4.53(d, 2H, J"=6.0Hz), 3.48(s, 1H) , 3.30(m, 4H) , 3.26(s, 3H) , 1.65(m, 6H) ESI [M+H]+: 525.
Ejemplo 25: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (6-pirrolidin-l-il-piridin-3-il) -acrilamida Se agregó 3- (6-Cloro-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (15 mg, 0.413 mmol) a pirrolidina (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante 12 horas a 90°C. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, luego se lavó tres veces con H20 y se neutralizó con HC1 1N a pH 5~7. La solución resultante se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó (CH2C12) para dar el compuesto del título (4 mg, 24%) . H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d, 8.41 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.15 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 16.8 Hz) , 7.26 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J= 11.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 6.43 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 6.36 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.29 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.85-3.75 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) , 3.48-3.47 (m, 4H).' ESI [ +H]+: 419.
Ejemplo 26: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3 -il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HCl (127 mg, 0.50mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3-il) -acrílico (150mg) para dar N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3-il) -acrilamida (175mg, 70%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc 1/1) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.70(m, 2H) , 7.50(t, 1H, J"=8.1Hz), 7.12(m, 3H) , 6.65(s, 1H) , 6.45(d, 1H, J=15.6Hz), 6.14(t, 1H) , 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.29(m, 4H) , 3.02(s, 3H) , 1.70(m, 6H) ESI [M+H]+: 501.
Ejemplo 27: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 - metil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3- il) -propionamida Una suspensión de N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- 5-metil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin- 3-il) -acrilamida (32mg, 0.069mmol) y 10% Pd/C (3rag) en MeOH se hizo reaccionar bajo hidrógeno de 40 psi de presión. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y luego se concentró bajo presión reducida para dar N- (3-fluoro-4- metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6- trifluorometil-piridin-3-il) -propionamida (22mg, 69%) . XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.61(d, 1H, J=6.9Hz), 7.27(d, 1H, J=8.4Hz), 7.10(m, 2H) , 6.51(s, 1H) , 6.21(s, 1H) , 4.42(d, 2H, J=5.1Hz), 3.86(m, 4H) , 3.20(m, 4H) , 3.07(m, 2H) , 3.03(s, 3H) , 2.63(m, 2H) , 2.22(d, 3H, J=2.4Hz) ESI [M+H]+: 519.
Ejemplo 28: 2- (2-Bromo-6-ter-butil-piridin-3- iloxi) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acetamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4- metansulfonilaminobencilamina (72mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con ácido (2-bromo-6-ter-butil-piridin-3-iloxi) -acético (64mg) , DMTMM ( 1.2eq, 83mg) y NEt3(2.5eq, 90µ1) en THF para dar el compuesto del título (71mg, 58.2%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc =1/1) . XH NMR(300 Hz, CDC13) : d 7.56 (ra, 1H) 7.24 (m, 2H) 7.11(m, 3H) 6.48(bs, 1H) 4.58 (s, 2H) 4.55(d, 2H, J=6Hz) 3.03(s, 3H) 1.33(s, 9H) ESI [M+H]+: 488.
Ejemplo 29: 2- (6-ter-Butil-piridin-3-iloxi) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acetamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (158mg, 0.62mmol) se hizo reaccionar con ácido (6-ter-butil-piridin-3-iloxi) -acético (130mg) DMTMM (1.2eq, 206mg) y NEt3(2.5eq, 220µ1) en THF para dar el compuesto del título (165mg, 65%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/3) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.33(d, 1H, J=0.6Hz) 7.38(m, 1H) 7.21 (bs, 1H) 6.96(m, 2H) 6.88(m, 2H) 4.71 (s, 2H) 4.52(d, 2H, J=6Hz) 2.99(s, 3H) 1.47(s, 9H) EST [M+H]+: 409.
Ejemplo 30: 2- (6-ter-Butil-2-cloro-piridin-3-iloxi) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acetamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (21mg, 0.08mmol) se hizo reaccionar con ácido (6-ter-butil-2-cloro-piridin-3-iloxi) -acético (l.Oeq, 20mg) DMT M ( 1.2eq, 27mg) y NM ( 1.5eq, 14µ1) en THF para dar el compuesto del título (lOmg, 28.2%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR (300MHz, CDC13): d 7.55 (m, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.16(s, 1H) 7.13(m, 2H) 7.10 (bs, 1H) 6.50(bs, 1H) 4.59(s, 2H) 4.54(d, 2H, J=6.3Hz) 3.03(s, 3H) 1.33(s, 9H) ESI [M+H]+: 444.
Ejemplo 31: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -2- (2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-iloxi) -acetamida Etapa 1: Síntesis del ácido (2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-iloxi) -acético Ácido (2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-iloxi) -acético (200mg) se preparó por procedimiento similar como se describió en lo anterior de 2 , 6-lutidina-a2, 3-diol en un rendimiento total de 51%. XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 7.24 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.10(d, 1H, J=8.1Hz), 4.73(s, 2H) , 4.54(s, 2H) , 2.40(s, 3H) Etapa 2: Síntesis de N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -2- (2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-iloxi) -acetamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (270mg, l.OOmmol) se hizo reaccionar con ácido (2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-iloxi) -acético (200mg) para dar N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -2- (2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-iloxi) -acetamida (350mg, 88%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc =10/1) . 1H NMR(300MHz DMSO-d6) : d 8.69 (t, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.09 (m, 3H) , 5.10(t, 1H) , 4.66(s, 2H) , 4.60(d, 2H, J=5.4Hz), 4.31(d, 2H, J=6.3Hz), 2.99(s, 3H) , 2.40(s, 3H) ESI [M+H]+: 398.
Ejemplo 32: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -2- (6-trifluorometilpiridin-3-iloxi) -acetamida Etapa 1: Síntesis del ácido (6-trifluorometil-piridin-3-iloxi) -acético Ácido (6-Trifluorometil-piridin-3-iloxi) -acético (410mg) se preparó por procedimiento similar como se describió en lo anterior de 2-trifluorometil-5-hidroxipiridina en un rendimiento total de 93%. XH NMR(300MHz, DMS0-d6) : d 8.29(d, 1H, J=2.7Hz) , 7.75(d, 1H, J=8.7Hz) , 7.34(dd, 1H, J=2.7 y 8.7Hz) , 4.33(s, 2H) Etapa 2: Síntesis de N- (3 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -2- (6-trifluorometil-piridin-3-iloxi) -acetamida N- (4-Aminometil-2-f luoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (270mg, l.OOmmol) se hizo reaccionar con ácido (6-trif luorometil-piridin-3-iloxi) -acético (221mg) para dar N-(3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -2- (6-trifluorometil-piridin-3-iloxi) -acetamida (54mg, 88%) después de la recristalización de Hex/EtOAc. H NMR(300MHZ DMSO-d6) : d 9.52 (s, 1H) , 8.80 (t, 1H) , 8.49(d, 1H, , 7.60(dd, 1H, J=2.7 y 9.0Hz) , 7.32(m, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 4.80(s, 2H) , 4.33(d, 2H, J-=6.3Hz) , 2.99(s, 3H) ESI [M+H]+: 422.
Ejemplo 33 : 2- (6-ter-Butil-5-cloro-piridin-3-iloxi) -N- (3-fluoro- -metansulfonilamino-bencil) -acetamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (192mg, 0.751mmol) se hizo reaccionar con ácido (6-ter-butil-5-cloro-piridin-3-iloxi) -acético (183mg) DMTMM ( 1. leq . , 229mg) y NMM ( 1.2eq, ???µ?) en THF para dar el compuesto del título (102mg, 30.6%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) · NMR(300MHz, CDC13): d 8.18(d, 1H, J"=1.8Hz) 7.56(t, 1H) 7.10(m, 2H) 7.07(m, 1H) 6.71(bs, H) 6.50 (bs, 1H) 4.60(s, 2H) 4.54(d, 2H, J=6Hz) 3.03(s; 3H) 1.38(s, 9H) ESI [ +H]+: 444.
Ejemplo 34: 2- (6-ter-Butil-piridin-3-iloxi) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acetamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (120mg, 0.43mmol) se hizo reaccionar con ácido (6-ter-butil-piridin-3-iloxi) -acético (90mg) DMT M (1.1 eq, 131mg) y NMP(1.2eq, 60µ1) en THF para dar el compuesto del título (62mg, 33.3%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . ?? NMR(300MHz, CDC13): d 8.36(d, 1H, J=1.8Hz) 7.22(bs, 1H) 7.18(m, 1H) 7.06(m, 1H) 6.89(ts, 1H) 6.64 (s, 1H) 4.68(s, 2H) 4.51(d, 2H, J=6Hz) 3.46(s, 1H) 3.23(s, 3H) 1.47(s, 9H) ESI [M+H]+: 434.
Ejemplo 35: 2- (6-Cloro-piridin-3-iloxi) -N- (3-etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acetamida Etapa 1: Etiléster del ácido (6-cloro-piridin-3-iloxi) -acético A una suspensión de 6-cloro-piridin-3-ol (1000 mg, 7.72 mmol) y bromoetilacetato (1933 mg, 11.57 mmol) en CH3CN se agregó Cs2C03 (3772 mg, 11.57 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc , entonces se lavó tres veces con H20 y salmuera, y luego se secó. MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna para dar el etiléster del ácido (6-cloro-piridin-3-iloxi) -acético (1.5 g, 90%) . 1H-NMR (300MHz, CDC13): d 8.07 (dd, 1H, J= 2.7, 0.9 Hz) , 7.27 - 7.23 (m, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 4.28 (q, 2H, J"= 7.2 Hz) , 1.30 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Etapa 2: ácido (6-Cloro-piridin-3-iloxi) -acético Etil éster del ácido (6-Cloro-piridin-3-iloxi) -acético (800 mg, 3.71 mtnol) en THF se agregó a una solución de 0.5 N-LiOH (2 eq) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20, luego se lavó tres veces con Et20 y se neutralizó con HCl 1N a pH 5~7. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo para dar el ácido (6-cloro-piridin-3-iloxi) -acético (300 mg, 36%) . 1H-NMR (300MHz, CDC13) : d 8.05 (d, 1H, J= 3.3 Hz) , 7.43 - 7.35 (m, 2H) , 4.74 (s, 2H) . Etapa 3: 2- (6-Cloro-piridin-3-iloxi) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acetamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida (74.3 mg, 0.266 mmol) se suspendió en THF y se trató con trietilamina (27 mg, 0.266 mmol) y luego la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó ácido (6-cloro-piridin-3-iloxi) -acético (50 mg, 0.266 mmol) a la mezcla de reacción seguida por DMTMM (62.5 mg, 0.266 mmol) después de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc . La solución resultante se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturado (x3) , y salmuera, y luego se secó MgS0 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó (CH2C12) para dar el compuesto del título (25 mg, 25%) . XH NMR (300 MHz, CDC13 ) : d 8.13 (dd, 1H, J= 3.0, 0.9 Hz) , 7.34 - 7.24 (m, 3H) , 7.14 (dd, 1H, J= 10.5, 2.1 Hz) , 6.90 (s, 1H, br) , 6.44 (s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 4.50 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 3.26 (s, 3H) . ESI [M+H]+: 412.
Ejemplo 36: 3- (2-Bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -N-(3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Clorhidrato de 3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (116mg, 0.454mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (l.Oeq, 129mg) DMTMM ( 1. Oeq, 126mg) y NMP(1.2eq, 60µ1) en THF para dar el compuesto del título (72mg, 32.8%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.89(d, 1H, J=12.9Hz), 7.72(d, 1H, J=7.8Hz) 7.56(m, 1H) 7.29(d, 1H, J=8.4Hz) 7.15(m, 2H) 6.46(bs, 1H) 6.36(d, 1H, J=15.3Hz) 6.01(bs, 1H) 4.56(d, 2H, J=6.3Hz) 3.03(S, 3H) 1.35(s, 9H) Ejemplo 37: 3- (2-Bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (41.2mg, 0.148mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-bromo-6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (l.Oeq, 42mg) , DMTMM ( 1. Oeq, 41mg) y NMP(1.2eq, 20µp?) en THF para dar el compuesto del título (42mg, 55.8%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2) . XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.90(d, 1H, J=15.9Hz), 7.73(d, 1H, J=7.5Hz) 7.31 (m, 1H) 7.28(s, 1H) , 7.17 (dd, lH,J=2.1Hz y 1.5Hz) 6.41(s, 1H) , 6.37(d, 1H, J"=15.7Hz) 6.09(bs, 1H) , 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H) , 3.27(s, 3H) 1.35(s, 9H) Ejemplo 38: 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil piridin-3-il) -N- (3 -etinil- 5- fluoro- -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: 2-Cloro-N-metoxi-N-metil-6- trifluorometil-nicotinamida A una suspensión de ácido 2-cloro-6-trifluorometil-nicotínico (200 mg, 0.88 mmol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (95 mg, 0.97 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agregó N-metilmorfolina (0.106 mi, 0.97 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, a la cual se agregó clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (185 mg, 0.97 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HC1 1N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se secó al vacío para dar 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6- trifluorometilnicotinamida (220 mg, 92%) . H NMR(300MHz, CDC13) : d 7.86 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J= 7.8Hz), 3.52 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) . Etapa 2: 2-Dietilamino-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil -nicotinamida A una suspensión de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (400 mg, 1.489 mmol) y dietilamina (0.773 mi, 7.44 mmol) en DMF (4 mi) se agregó K2C03 (1.02 g, 7.44 mmol) . La mezcla se agitó durante 4 horas a 110°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mi) y luego se lavó dos veces con HC1-1N (30 mi) y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión i reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía para dar 2-dietilamino-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (400 mg, 88%) . 1H NMR (300MHz, CDC13) : d 7.50 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 3.54-3.41 (m, 7H) , 3.29 (s, 3H) , 1.71 (t, 6H, J= 7.2 Hz) . Etapa 3: 2 -Dietilamino- 6 -trifluorometil -piridin- 3 -carbaldehído A una suspensión de 2-dietilamino-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometilnicotinamida (66 mg, 0.216 mmol) en THF (2 mL) se agregó por goteo 1.0M LiAlH4 (0.108 mi, 0.108 mmol) a -78°C. La mezcla se calentó hasta -20°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 y se lavó dos veces con KHS04 1N y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se secó al vacío para dar 2-dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il-carbaldehído (43 mg, 75%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 9.98 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.05 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 3.54 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 1.27 (t, 6H, J= 7.2 Hz) . Etapa 4: Metiléster del ácido 3 - (2 -Dietilamino-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico A una solución de 2-dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il-carbaldehído (39 mg, 0.147 mmol) en tolueno se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (73.8 mg, 0.221 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 10/1) para dar metiléster del ácido 3- (2-dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (40 mg, 90%) . *H NMR(300MHz, CDC13) : d 7.73 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.36 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 3.82 (s, 3 H) , 3.38 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 1.78 (t, 6H, J"= 7.2 Hz). Etapa 5: ácido 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico A una suspensión de metiléster del ácido 3- (2-dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (40 mg, 0.132 mmol) en THF (1 mi) se agregó una solución de 0.5 N-LiOH (0.3 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20 y entonces se lavó tres veces con EtOAc, se acidificó con HC1 1N a pH 1-2. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para dar el ácido 3- (2-dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (33 mg, 87%). ? NMR(300MHz, CDCI3) : d 7.79 (d, 1H, J= 18.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.09 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.37 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 3.38 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 1.22 (t, 6H, J= 7.2 Hz) . Etapa 6: 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida A una suspensión de N- (4-aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (476 mg, 1.66 mmol) en THF (5 mL) se agregó N-metilmorfolina (0.365 mi, 3.32 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, a la cual se agregaron ácido 3- (2-dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (434 mg, 1.51 mmol) y clorhidrato de 4- (4,6-dimetoxi [1, 3 , 5] triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio (DMTMM, 459 mg, 1.66 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, HC1 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por recristalización de CH2C12 para dar el compuesto del título (645 mg, 83%) . ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.73 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.28 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 1H, J= 11.1 Hz) , 7.07 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.44 (s, (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 6.10 (s, 1H) , 4.51 (d, 2H, J= 3.47 (s, 1H) , 3.38 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 3.26 (s, (t, 6H, J= 7.2 Hz) ESI [M+H]+: 513 Ejemplo 39: 3- (6-ter-Butil-piridin-3-il) -N- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa acrílico A una solución de 6-ter-butil-piridin-3-il-carbaldehído (1.34g, 8.75mmol), preparado por procedimiento conocido, en tolueno se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (2.93g) y la mezcla resultante se secó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 4/1) para dar el producto éster (1.56g, 81%). El éster resultante se disolvió en 1,4-dioxano, se trató con agua y KOH, se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y luego se extrajo con CHCI3 y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 3- (6-terbutil-piridin-3-il) -acrílico (1. OOg, 68%) . ? NMR (300MHz, CDC13) : d 8.78 (d, 1H, J"=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=2.1 y 8.4Hz), 7.78(d, 1H, J=16.2Hz), 7.42(d, 1H, J=8.4Hz), 6.53(d, 1H, J"=16.2Hz), 1.40(s, 9H) Etapa 2: 3 - ( 6 - ter-Butil -piridin- 3-il)-N-(3,5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6 -difluoro- fenil ) -metansulfonamida sal de HCl (50mg, 0.18mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (37mg) para dar el compuesto del título (60mg, 79%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR(300MHz, CDC13 + DMSO-d6) : d 8.69(d, 1H, J =2.4Hz), 7.98(7, 1H, J =6.0Hz), 7.76(dd, 1H, J" =2.4 y 8.4Hz), 7.63(d, 1H, J =15.6Hz), 7.37(d, 1H, J =8.4Hz), 6.99(d, 2H, J =8.1Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.50 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.11(s, 3H) , 1.37 (s, 9H) ESI [M+H]+: 424 Ejemplo 40: 3- (2 -Cloro- 6 -trifluorometil-piridin-3 · il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: 2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il-carbaldehido El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 3) . 2-Cloro-N-metoxi-N-metil-6- trifluorometil-nicotinamida (1.109 mg, 4.128 mmol) se hizo reaccionar con 1.0M LiAlH4 (0.5 eq) para dar 2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3 -il-carbaldehido (844 mg, 97%) . XH NMR(300MHz, CDCI3) : d 10.49 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.79 (d, 1H, J= 7.8 Hz) . Etapa 2: Metiléster del ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilico El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 4) . 2 -Cloro-6- trifluorometil-piridin-3 -il-carbaldehido (844 mg, 4.027 mmol) se hizo reaccionar con metilo (trifenilfosforaniliden) acetato (1.62 g, 4.83 mmol) para dar el metiléster del ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (900 mg, 84%).
? NMR(300MHz, CDC13) : d 8.08 (d, 1?, J= 8.1 Hz) , 7.99 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.67 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.53 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 3.86 (s, 3H) . Etapa 3: ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en Ejemplo 38 (etapa 5) . Metiléster del ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (200 mg, 0.753 truno1) se hizo reaccionar con 0.5N-LÍOH (2 eq) para dar el ácido 3-(2-cloro-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico (189 mg, 99%). XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 8.56 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.93 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.68 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 6.77 (d, 1H, J= 15.9 Hz) . Etapa 4: 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) - N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 6) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (228 mg, 0.795mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (200 mg, 0.795 mmol) para dar el compuesto del título (340 mg, 90%) . ?? NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.47 (s, 1H) , 8.96 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.43 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 8.02 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.67 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.31 - 7.27 (m, 2H) , 6.90 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.52 (s, 1H) , 4.41 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.07 (s, 3H) ESI [M+H]+: 476 Ejemplo 41: N- ( 3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3 -il) acrilamida Etapa 1: Síntesis de metil 6-metoxi-4-trifluorometilnicotinato A una solución de ácido 6-hidroxi-4-trifluorometilnicotínico (400 mg, 1.93 mmol) en cloroformo (25 mL) se agregaron carbonato de plata (1.06 g, 3.84 mmol) e yoduro de metilo (2.4 mL, 3.84 mmol) . La mezcla de reacción se agitó en la obscuridad a temperatura ambiente durante la noche, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 1/10 a 1/1) para dar el metil 6-metoxi-4-trifluorometilnicotinato (300 mg, 69.9%) como un sólido. 2H NMR(300MHZ, CDC13) : d 8.79 (s, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 4.04 (s, 3 H) , 3.93 (s, 3 H) Etapa 2: Síntesis de 6-metoxi-4-trifluorometil-3 -piridinmetanol A una solución (-78°C) fría de metil 6-metoxi-4-trifluorometilnicotinato (300 mg, 1.35 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL, 1 M/tolueno, 1.35 mL) . La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. DIBAL (1 M/tolueno, 2 mL) adicional se agregó un complemento a la reacción . Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se enfrió bruscamente con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (1 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida para dar 6-metoxi-4-trifluorometil-3-piridinmetanol (220 mg, 78.6%). El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente oxidación Swern. 1H NMR(300MHz, CDC13): d 8.41 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) Etapa 3: Síntesis de 6-metoxi-4-trifluorometil-3-piridincarboxaldehído A una solución (-78°C) fría de DMSO (0.15 mL, 2.13 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.14 mL, 1.60 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó 6-Metoxi-4-trifluorometil-3 -piridinmetanol (220 mg, 1.06 mmol) en diclorometano (4 mL) a la mezcla de reacción. Después de agitar a -40°C durante 50 minutos, la mezcla se trató con trietilamina (0.44 mL, 3.16 mmol), se agitó durante 90 minutos mientras se calentó a temperatura ambiente y se enfrió bruscamente con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 6-metoxi-4 -trifluorometil-3 -piridincarboxaldehído (162 mg, 74.4%) como un sólido. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente oxidación Swern. 1H NMR(300MHz, CDCl3): d 10.25 ~ 10.23 (m, 1H) , 8.91 (S, 1H) , 7.07 (S, 1H) , 4.08 (s, 3H) Etapa 4: Síntesis de metiléster del ácido 3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrílico A una solución de 6 -metoxi -4 - trifluorometil - 3 -piridincarboxaldehído (150 mg, 0.73 mmol) en tolueno (8 mL) se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (270 mg, 0.81 mmol) . La mezcla se calentó a 110°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 1/4) para dar el metiléster del ácido 3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico (140 mg, 73.3%) como un mezcla de isómeros cis- y trans- (cis-/trans- = 1/10) . El isómero trans entonces se aisló por recristalización de hexanos para dar 60 mg como un sólido. XH N R (300MHz , CDC13): d 8.52 (s, 1H) , 7.90 ~ 7.84 (m, 1H) , 7.03 (S, 1H) , 6.38 (d, , 1H, J= 15.9 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) Etapa 5: Síntesis del ácido 3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrílico A una solución de metiléster del ácido 3-(6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico (isómero trans, 59 mg, 0.23 mmol) en THF (2 mL) se agregó LiOH 1 N (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, acidificada a pH 5 con HC1 3 N y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3-il) acrílico (50 mg, 89.6%) como un sólido . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.57' (s, 1H) , 7.80 ~ 7.94 (m, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.41 (d, , 1H, J= 15.9 Hz) , 4.02 (s, 3H) Etapa 6: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3 -il) acrilamida A una suspensión de clorhidrato de 3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (67 mg, 0.24 mmol) en THF (2 mL) se agregó N-metilmorfolina (40 µ?,, 0.36 mmol).
Después de agitar durante 5 minutos, el ácido 3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3-il) acrílico (50 mg, 0.20 mmol) se disuelve en THF (3 mL) y se agregaron clorhidrato de 4- (4, 6-dimetoxi [1, 3 , 5] triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio (DMTMM, 67 mg, 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por recristalización de EtOAc/hexano para dar N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3-il) acrilamida (75 mg, 66.2%) como un sólido. ?? NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 8.83 (t, 1H, J= 6 Hz), 8.70 (d, 1H, J= 0.6 Hz), 7.59 ~ 7.54 (m, 1H) , 7.28 ~ 7.24 (m, 3H) , 6.71 (d, , 1H, J= 15.6 Hz) , 4.49 (s, 1H) , 4.38 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.96 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) ESI [M+H]+: 472 Ejemplo 42: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida A una suspensión de 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (50 mg, 0.105 mmol) en CH3OH (1 mL) se agregó por goteo 30% NaOCH3 en CH3OH (3 eq) a 0°C. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con HC1 1N y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (10 mg, 20%) . XH N R( 300MHz, DMSO-d6) : d 9.45 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H, br) , 8.19 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.60 - 7.54 (m, 2H) , 7.29 -7.26 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.51 (s, 1H) , 4.40 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) ESI [M+H]+: 472 Ejemplo 43 : N- (3-Fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -3- (6-metoxi-4-trifluorometilpiridin-3 - il ) acrilamida A una suspensión de clorhidrato de 3 -fluoro-4 -metansulfonilaminobencilamina (40 mg, 0.16 mmol) en THF (4 mL) se agregó N-metilmorfolina (26 µ?,, 0.24 mmol) . Después de agitar durante 5 minutos, el ácido 3- [6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il] acrílico (32 mg, 0.13 mmol) se disuelve en THF (3 mL) y se agregaron clorhidrato 4- (4,6-dimetoxi [1, 3 , 5] triazin-2-il) - -metilmorfolinio (DMTMM, 43 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por recristalización de EtOAc/hexano para dar N- (3-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -3- (6-metoxi-4 -trifluorometil-piridin-3 -il) acrilamida (30 mg, 42.7%) como un sólido. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.80 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 8.68 (s, 1H) , 7.59 ~ 7.53 (m, 1H) , 7.35 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 7.24 (s, 1H) , 7.22 ~ 7.18 (m, 1H) , 7.14 ~ 7.11 (m, 1H) , 6.70 (d, , 1H, J= 15.6 Hz) , 4.38 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.96 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) ESI [M+H]+: 448 Ejemplo 44: 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 6) . N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (467 mg, 1.84 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (420 mg, 1.67 mmol) para dar el compuesto del título (737 mg, 98%) . XH NMR(300MHz, D SO-d6) : d 9.55 (s, 1H) , 8.92 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 8.41 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 8.02 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.34 (t, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.20 (d, 1H, J= 11.4 Hz) , 7.13 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.89 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.40 (d, 2H, J= 5.4 Hz) , 3.00 (s, 3H) . ESI [M+H]+: 452 Ejemplo 45: N- ( 3 - Fluoro- -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxietilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida A una suspensión de 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (35 mg, 0.077 mmol) y metoxietilamina (5 eq) en DMF (0.5 mi) se agregó K2C03 (5eq) . La mezcla se agitó durante 12 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó dos veces con HC1-1N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (10 mg, 26%) . XH N R (300MHz , CDC13): d 7.67 (m, 3H) , 7.13 (t, 2H, J= 9.3 Hz) , 6.92 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.57 (s, 1H) , 6.37 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 6.11(s, 1H, br) , 5.25 (s, 1H, br) , 4.55 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.74 - 3.69 (m, 2H) , 3.65 - 3.58 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.01 ( s , 3 H) ESI [M+H]+: 491 Ejemplo 46: perdido Ejemplo 47: 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 45 (etapa 1) . 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (27 mg, 0.06 mmol) se hizo reaccionar con dietilamina (5eq) para dar el compuesto del título (14 mg, 48%) . ?? NMR(300MHz, CDCI3) : d 7.75 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.17 - 7.11 (m, 2H) , 7.06 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.57 (s, 1H) , 6.35 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 6.04 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 4.55 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.38 (q, 4H, J"= 7.2 Hz) , 3.02 (s, 3H) , 1.19 (t, 6H, J"= 7.2 Hz) ESI [M+H]+: 489 Ejemplo 48: perdido Ejemplo 49: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) acrilamida Etapa 1: Síntesis de 2-morfolin-4-il-piridin-3-carbaldehído A una solución de 2-cloro-piridin-3-il-carbaldehído (0.5g, 3.53mmol) en DMF se agregó morfolina (0.37ml, 1.2eq) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 4/1) para dar el producto (0.38g, 56.1%) XH NMR (300MHz, CDCI3) : d 10.04 (s, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 8.01(m, 1H) , 6.96(m, 1H) , 3.88(m, 4H) , 3.47(m, 4H) Etapa 2: Síntesis del ácido 3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico A una solución de 2-morfolin-4-il-piridin-3-il-carbaldehído (0.38g, 1.98mmol) en tolueno se agregó metilo (trifenilfosforaniliden) acetato (0.793g, 1.2eq) y la mezcla resultante se secó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 4/1) para dar el producto áster (0.35g, 71.2%). El áster resultante se disolvió en 1,4-dioxano, se trató con agua y KOH, se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con HC1 1N y luego se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 3- (6-ter-butil-piridin-3-il) -acrílico (0.25g, 75.7%). XH NMR(300MHz, CDCI3) : d 8.33 (m, 1H) , 7.90(d, 1H, J=15.9Hz), 7.77 (ra, 1H) , 6.97(m, 1H) , 6.42(d, 1H, J"=15.9Hz), 3.86 (ra, 4H) , 3.27(m, 4H) Etapa 3: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonaraida sal de HC1 (96mg, 0.35mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico (81mg, l.Oeq) para dar N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrilamida (105mg, 63.6%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc =1/10) . H NMR(300MHz, CDC13) : d 8.29(m, 1H) , 7.80(d, 1H, J"= 15.3Hz), 7.30(bs, 1H) , 7.18(m, 1H) , 6.94(m, 1H) , 6.43(bs, 1H) , 6.40(d, 1H, J= 15.3Hz), 5.99(bs, 1H) , 4.54(d, 1H, J= 6.0Hz), 3.88(m, 4H) , 3.49(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 3.26(m, 4H) ESI [M+H]+: 459 Ejemplo 50: N- (5-fluoro-4 -metansulfonilamino bencil) -3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 - fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (57mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico (52mg, l.Oeq) para dar N- (5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrilamida (67mg, 69.5%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/7) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.29 (ra, 1H) , 7.81(d, 1H, J= 15.6Hz), 7.69 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.17 (ra, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 6.46(bs, 1H) , 6.40(d, 1H, J= 15.6Hz), 5.92(bs, 1H) , 4.56(d, 1H, J= 6.0Hz), 3.88(m, 4H) , 3.26(m, 4H) , 3.03(s, 3H) ESI [M+H]+: 435 Ejemplo 51: 3- (6-ter-Butil-2-cloro-piridin-3-il) -N-(3-etinil-5-fluoro-4 -me ansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (30mg, O.llmmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-2-cloro-piridin-3-il) -acrílico (30mg, l.Oeq) para dar 3- (6-ter-butil-2-cloro-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (19mg, 37.9%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR (300MHz, CDC13): d 7.93 (d, 1H, J= 15.6Hz), 7.23(m, 3H) , 7.00(m, 1H) , 6.42(bs, 1H) , 6.41(d, 1H, J= 15.6Hz), 6.08(bs, 1H) , 4.53(d, 2H, J= 6.0Hz), 3.48(s, 1H) , 3H) , 1.36(S, 9?) ESI [M+H]+: 464 Ejemplo 52: 3- ( 6 -Cloro-4 - trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de N- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3 -il) -O, -dimetilhidroxilamina A una solución de ácido 6 -cloro-4 -trifluorometil-nicotínico (0.9g, 3.99mmol) en cloruro de metileno se agregaron N, O-dimetilhidroxilamina HC1 (0.39g, l.Oeq), NMM (0.44ml) y EDC (0.768g) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 4/1) para dar el producto (0.824g, 76.9%). XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.53 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.38 (s, H) Etapa 2: Síntesis del ácido 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico N- (6 -Cloro-4 -trifluorometil-piridin-3-il) -?,?-dimetil-hidroxilamina (0.824g, 3.07mmol) se disolvió en THF anhidro se enfrío a -78°C y 1. OM LAH (1.54ml) se agregó con jeringa y luego la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. NaOH 1M (2ml) y H20 (2ml) se agregaron cuidadosamente a la mezcla de reacción y luego la solución resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se secó con MgS04 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para dar 6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il-carbaldehído como aceite amarillo pálido (0.643g, 100%). A una solución de 6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il-carbaldehído (0.643g, 3.07mmol) en tolueno se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (1.13g, l.leq) y la mezcla resultante se secó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 8/1) para dar el producto éster (0.56g, 68.4%). El éster resultante se disolvió en 1,4-dioxano, se trató con agua y KOH, se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con HC1 1N y luego se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (0.43g, 81.4%) . XH NMR(300MHz, CDCl3): d 8.77(s, 1H) , 7.97(m, 1H) , 7.65(S, 1H) , 6.52(d, 1H, J=15.9Hz) Etapa 3: Síntesis de 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (123mg, 0.40mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (105mg, 1. Oeq) para dar 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (136mg, 73.3%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 8.70 (s, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.62(s, 1H) , 7.30(s, 1H) , 7.18(m, 1H) , 6.46(d, 1H, J= 15.3Hz), 6.14(bs, 1H) , 4.54(d, 2H, J"= 6.0Hz), 3.49(s, 1H) , 3.27(s, 3H) ESI [M+H]+: 476 Ejemplo 53: 3- (6-Cloro-4 -trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HCl (56mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (54mg, l.Oeq) para dar 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (66mg, 65.7%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.69(s, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.57(d, 1H, J= 15.3Hz), 7.54(m, 1H) , 7.15(m, 2H) , 6.53(bs, 1H) , 6.46(d, 1H, J= 15.3Hz), 6.13(bs, 1H) , 4.56(d, 2H, J= 5.7Hz) , 3.03 (s, 3H) ESI [M+H]+: 452 Ejemplo 54: perdido Ejemplo 55: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida A una suspensión de 3- (2-cloro-6-trifluorometil- piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida (40 mg, 0.088 mmol) en pirrolidina (0.4 ml) se agregó DMF (0.5 ml) . La mezcla se agitó durante 12 horas a 110°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó dos veces con HC1-1N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (40 mg, 93%) . XH NMR(300MHz, D SO-d6) : d 9.95 (s, 1H) , 8.72 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.80 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.69 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 7.34 (t, 1H, J"= 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 11.4 Hz), 7.13 - 7.08 (m, 2H) , 6.43 (d, 1H, J= 15.3 Hz), 4.37 (d, 1H, J= 6.0 Hz) , 3.48 - 3.41 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 1.88 - 1.86 (m, 4H) ESI [M+H]+: 487 Ejemplo 56: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida A una suspensión de 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (40 mg, 0.088 mmol) en pirrolidin-3 -ol (0.4 ml) se agregó D F (0.5 mi) . La mezcla se agitó durante 12 horas a 110°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó dos veces con HC1-1N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (40 mg, 91%) . XH MR (300MHz, DMSO-d6) : d 8.72 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.68 (d, 1H, J= 15.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.19 (d, 1H, J= 11.1 Hz) , 7.12 -7.08 (m, 2H) , 4.98 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 4.37 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.31 (s, 1H, br) , 3.74 - 3.64 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 1.98 - 1.84 (m, 2H) ESI [M+H]+: 503 Ejemplo 57: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (137mg, 0.49mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (107mg, l.Oeq) para dar N- (3 -etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (6-trifluorometil-piridin-3-il) - acrilamida (105mg, 48.5%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, OMSO-dg) : d 9.44 (bs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.84 (m, 1H) , 8.28(m, 1H) , 7.96(m, 1H) , 7.60(d, 1H, J= 16.2Hz), 7.25(m, 2H) , 6.92(d, 1H, J= 15.9Hz), 4.39(d, 2H, J= 6.0Hz), 3.33(s, 1H) , 3.02(s, 3H) ESI [M+H]+: 442 Ejemplo 58: N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 -fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (59mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (50mg, l.Oeq) para dar 3- (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (47mg, 49.0%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 4/5) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.55 (bs, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.83(m, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 7.96(m, 1H) , 7.60(d, 1H, J= 15.9Hz), 7.35(m, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 6.92(d, 1H, J= 16.2Hz), 4.41(d, 2H, J= 6.0Hz), 3.00(s, 3H) ESI [M+H]+: 418 Ejemplo 59: 3- (6-ter-Butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: Síntesis del ácido 3- (6-ter-butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico Metiléster del ácido 3- (6-ter-Butil-2-cloro-piridin-3-il) -acrílico, (0.281g, l.llmmol) se disolvió en DMF y morfolina (0.15ml), NEt3 (0.31ml) y reactivo de paladio (48mg) se agregaron gradualmente y luego la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 8/1) para dar el metiléster del ácido 3- (6-terbutil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico (76mg, 0.25mmol, 22.5%). El metil éster del se disolvió en 1,4-dioxano, se trató con agua y KOH, se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y luego se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 3- (6-ter-butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico (67mg, 92%). XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.88 (d, 1H, J"=15.9Hz), 7.68(d, 1H, J"=8.1Hz), 6.97(d, 1H, J"=8.1Hz), 6.38(d, 1H, J"=15.9Hz), 3.87(m, 4H) , 3.30 (m, 4H) , 1.33(s, 9H) Etapa 2: Síntesis de 3- (6-ter-butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (59mg, 0.23mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (6-ter-butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -acrílico (67mg) para dar 3- (6-ter-butil-2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (60mg, 92%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.78 (d, 1H, J"=15.9Hz), 7.61(m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 6.41(bs, 1H) , 6.35(d, 1H, J"=15.9Hz), 5.91(bs, 1H) , 4.53(d, 2H, J=6.3Hz), 3.86(m, 4H) , 3.48(s, 1H) , 3.29 (m, 4H) , 3.26(s, 3H) , 1.32(s, 9H) ESI [M+H]+: 515 Ejemplo 60: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 42 (etapa 1) . 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (40 mg, 0.088 mmol) se hizo reaccionar con 30% NaOCH3 en CH3OH para dar el compuesto del título (39 mg, 98%) . XH NMR(300MHz, D SO-d6) : d 9.55 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H, br) , 8.17 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.59 - 7.54 (m, 2H) , 7.34 (t, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.19 (d, 1H, J= 11.4 Hz) , 7.12 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.95 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.39 (d, 2H, J= 5.4 Hz) , 4.00 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) ESI [M+H]+: 448 Ej emplo 61 : N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-hidroxietilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo procedimiento general descrito en el ejemplo 56 (etapa 1) . 3- (2-Cloro-6-trifluororaetil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (40 mg, 0.088 mmol) se hizo reaccionar con 2-aminoetanol (exceso) para dar el compuesto del título (10 mg, 24%) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.55 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H, J"= 7.5 Hz) , 7.60 (d, 1H, J= 15.0 Hz), 7.34 (t, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.19 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.04 (s, 1H) , 6.98 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 4.68 (s, 1H) , 4.40 (d, 2H, J= 4.5 Hz), 3.55 -3.54 (m, 2H) , 3.42 - 3.40 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) . ESI [M+H]+: 477 Ejemplo 62: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: ácido 3- (2-Pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico A una suspensión de ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.397 mmol) in pirrolidina (1.0 mi) se agregó DMF (1.0 mi). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó dos veces con HC1-1N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía en columna para dar el ácido 3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 91%) . ?? NMR(300MHz, CDC13): d 8.05 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.69 (d, 1H, J= 10.8 Hz) , 6.97 (d, 1H, J= 10.8 Hz) , 6.21 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 3.64 - 3.60 (m, 4H) , 1.96 - 1.92 (m, 4H) . Etapa 2: N- ( 3 -Etinil-5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo a, al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 6) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HCl (94 mg, 0.327mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (78 mg, 0.272 mmol) para dar el compuesto del título (110 mg, 80%) . Hí NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.44 (s, 1H) , 8.73 (t, 1H, J= 9.0 Hz) , 7.82 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.69 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 7.29 - 7.26 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.43 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.52 (s, 1H) , 4.38 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.51 - 3.47 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 1.88 - 1.86 (m, 4H) . ESI [ +H]+: 511 Ejemplo 63: 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida A una suspensión de 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida (40 mg, 0.088 mmol) en 1-butanol (0.5 mi) se agregó K2C03 (5eq) . La mezcla se agitó durante 12 horas a 110°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó dos veces con HCl-lN y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se recristalizó a partir de CH2Cl2/n-hexano para dar el compuesto del título (40 mg, 93%) . XH NMR(300 Hz, DMSO-d6) : d 9.54 (s, 1H) , 8.83 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 8.16 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.52 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.35 (t, 1H, J"= 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 11.4 Hz) , 7.12 (d, 1H, J"= 8.1 Hz) , 6.92 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.42 - 4.38 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 1.83 - 1.73 (m, 2H) , 1.47 - 1.40 (m, 2H) , 0.94 (d, 3H, J= 7.5 Hz). ESI [M+H]+: 490 Ej emplo N- (3-Etinil-5-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-metilpiperazin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (70mg, 0.057mmol) se hizo reaccionar con N-metilpiperazina ( 3 ?µ??) como en el ejemplo 46 para dar el compuesto del título (13mg, 15%) después de la recristalización con Hex/EtOAc. XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.75 (d, 1H, .7=7.2Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.29(s, 1H) , 7.18(m, 2H) , 6.44(d, 1H, J=15.3Hz), 6.12(t, 1H) , 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H) , 3.39 (m, 4H) , 3.26(s, 3H) , 2.59(m, 4H) , 2.35(s, 3H) . ESI [M+H]+: 540 Ejemplo 65: N- (3-Etinil-5-fluoro-4 metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida Una mezcla de 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin 3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (30mg, 0.28mmol) y 2 -metoxietilamina (???µ??) s agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego acidificó con solución HC1 2N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) para dar el compuesto del título (4.0mg, XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.65 (d, 1H, <J=15.6Hz), 7.59(d, 1H, J-=7.2Hz), 7.21(8, 1H) , 7.11 (d, 1H, J=10.5Hz), 6.92(d, 1H, 6.33(t, 1H) , 5.40(s, 1H) , 4.47(d, 2H, J=5.7Hz), 3.71(m, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 3.44(s, 1H) , 3.37(s, 3H) , 3.28(s, 3H) . ESI [M+H]+: 515 Ejemplo 66: 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1 : cido 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico A una suspensión de ácido 3- (2-cloro-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (40 mg, 0.158 mmol) y 1-butanol (0.029 ml, 0.316 mmol) en DMF (2 mL) se agregó NaH (19 mg, 0.47 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía en columna para dar el ácido 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (21 mg, 92%) . NMR(300MHz, CDC13) : d 7.88 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 7.88 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.28 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, J"= 16.2 Hz) , 4.49 (t, 2H, J= 6.6 Hz) , 1.86 - 1.79 (m, 2H) , 1.53 - 1.47 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H, J= 7.5 Hz), Etapa 2: 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 6) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HCl (25 mg, 0.087mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (21. mg, 0.73 mmol) para dar el compuesto del título (24 mg, 54%) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.44 (s, 1H) , 8.85 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.18 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.58 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.52 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.29 - 7.25 (m, 2H) , 6.93 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.50 (s, 1H) , 4.42 - 4.37 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 1.83 - 1.73 (m, 2H) , 1.50 - 1.42 (m, 2H) , 0.94 (d, 3H, J= 7.5 Hz ) . ESI [M+H]+: 514 Ejemplo 67: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 63 (etapa 1) . 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida (70 mg, 0.155 mmol) se hizo reaccionar con metoxietanol para dar el compuesto del título (50 mg, 66%) . XH NMR(300MHz, D SO-d6) : d 9.54 (s, 1H) , 8.82 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 8.19 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.61 - 7.53 (m, 2H) , 7.34 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J= 11.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 6.92 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.52 (t, 2H, J= 4.5 Hz) , 4.40 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.74 (t, 2H, J= 4.5 Hz) , 3.31 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) ESI [M+H]+: 492 Ejemplo 68: N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3 - il) crilamida Etapa 1: Síntesis de N-metoxi-N-metil-2-metil-6-trifluorometil-3 -piridincarboxamida A una solución de ácido 2-metil-6-trifluorometilnicotínico (500 mg, 2.44 mmol) y clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (285 mg, 2.92 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregaron N-metilmorfolina (0.32 mL, 2.92 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil-N' -etilcarbodiimida (EDC, 560 mg, 2.92 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavó con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar N-metoxi-N-metil- 2 -metil- 6 -trifluorometil-3 -piridincarboxamida cuantitativamente como aceite. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente reacción. XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.77 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 3.44 (br s, 3H) , 3.39 (br s, 1H) , 2.63 (s, 3H) Etapa 2: Síntesis de 2 -metil- 6 - trifluorometil-3- piridincarboxaldehído A una solución (-78°C) fría de N-metoxi-N-metil-2 -metil-6-trifluorometil-3-piridincarboxamida (615 mg, 2.48 mmol) en THF (10 mL) se agregó hidruro de aluminio de litio (LAH, 1 /THF, 1.23 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a -10°C. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, la mezcla se enfrió bruscamente con solución de sulfato ácido de potasio saturada (1 mL) y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 2-metil-6-trifluorometil-3 -piridincarboxaldehído cuantitativamente como aceite. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente reacción. 1H NMR (300MHz, CDCl3) : d 10.40 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.71 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 2.61 (S, 3H) Etapa 3: Síntesis del ácido 3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3 -il) acrílico A una solución de 2-metil-6-trifluorometil-3 -piridincarboxaldehído (440 mg, 2.32 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó metilo (trifenilfosforaniliden) acetato (855 mg, 2.56 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 1/4) en metiléster del ácido 3- (2-metil-6- trifluorometilpiridin-3-il) acrílico (376 mg, 65.9%) como una mezcla de isómeros cis- y trans- (cis-/trans- = 1/10). A una solución de éster (376 mg, 1.53 mmol) en THF (5 mL) se agregó LiOH 1 N (2.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa luego se separó, acidificada a pH 4 con HC1 3 N y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por recristalización de EtOAc/hexanos para dar el ácido 3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il) acrílico (isómero trans-, 200 mg, 56.4%) como un sólido. XH NM (300MHz, CDC13): d 8.05 ~ 7.97 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.47 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 2.75 (s, 3H) . Etapa 5: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il) acrilamida A una suspensión de clorhidrato de 3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilaminobencilamina (73 mg, 0.26 mmol) en THF (5 mL) se agregó N-metilmorfolina (43 ^iL, 0.39 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se agregaron ácido 3- (2- metil- 6-trifluorometilpiridin-3 -il) acrílico (60 mg, 0.26 mmol) y clorhidrato de 4- (4, 6-dimetoxi [1,3,5] triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio (DMTMM, 73 mg, 0.26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por recristalización de EtOAc/hexano para dar N- (3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -3-(2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il) acrilamida (89 mg, 75.5%) como un sólido. XH NMR(300MHz, CDC13 + DMSO-d6) : d 8.22 (s, 1H) , 8.16 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 7.94 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.54 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.33 (s, 1H) , 7.19 (dd, 1H, J= 10.5, 1.8 Hz) , 6.61 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 4.50 (d, , 2H, J= 5.7 Hz) , 3.18 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) ESI [M+H]+: 456 Ejemplo 69: N- (3 -Fluoro-4 metansulfonilaminobencil) -3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin 3-il) acrilamida Etapa 1: Síntesis de N- (3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il) acrilamida A una suspensión de clorhidrato de 3-fluoro-4-metansulfonilaminobencilamina (67 mg, 0.26 mmol) en THF (5 mL) se agregó N-metilmorfolina (43 µ?,, 0.39 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se agregaron ácido 3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il) crílico (60 mg, 0.26 mmol) y clorhidrato de 4 - (4 , 6-dimetoxi [1 , 3 , 5] triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio (DMTMM, 73 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por recristalización de EtOAc/hexano para dar N- (3-fluoro-4-metansulfonilaminobencil) -3- (2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il) acrilamida (66 mg, 58.8%) como un sólido. XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.95 ~ 7.88 (m, 2H) , 7.56 ~ 7.51 (m, 2H) , 7.18 ~ 7.11 (m, 2H) , 6.51 (br s, 1H) , 6.41 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 6.07 (br t, 1H) , 4.57 (d, , 2H, J= 6 Hz) , 3.03 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) ESI [M+H]+: 432 Ej emplo 3- (2-Isopropoxi-6-trifluorometil- piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: Síntesis del ácido 3- (2-isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico se colocó 60% NaH (24mg, 3. Oeq) en un matraz y 2 -propanol (30µ1) en DMF (lml) se agregó con jeringa, se agitó durante un rato y finalmente se agregó ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-4-il-piridin-3-il) -acrílico (50mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Después que la reacción se completó a través del TLC verificado, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 3- (2 -isopropoxi- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico sin purificar (23mg, 42%) . XH NMR(300MHz, CDCl3) : d 7.86 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.71(d, 1H, .7=15.9Hz), 5.49(m, 1H) , 1.43(m, 6H) Etapa 2: Síntesis de 3- (2 -isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Se hizo reaccionar N- (4-Aminometil-5-etinil-2- fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HCl (23mg, 0.084mmol) con ácido 3- (2-isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (23mg) para dar 3- (2-isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (19mg, 45%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2) . XH N R(300MHz, CDCl3): d 7.81 (m, 1H) , 7.75 (d, 1H, .7=15.9Hz), 7.29(s, 1H) , 7.20(m, 2H) , 6.73(d, 1H, J=15.9Hz), 6.44(s, 1H) , 6.12(bs, 1H) , 5.48(m, 1H) , 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.47(s, 1H) , 3.26(s, 3H) , 1.43(m, 6H) ESI [M+H]+: 500 Ejemplo 71: N- (3 -Etinil-5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-benciloxicarbonil-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida Clorhidrato de L-Prolin benciléster (96mg, 2. Oeq) en DMF se colocó en un matraz y se agregó K2C03 (132mg, 2. Oeq), se agitó durante un rato y se agregó ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-4-il-piridin-3-il) -acrílico (50mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Después que la reacción se completó a través del TLC verificado, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución HC1 1N. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el benciléster del ácido 6-trifluorometil-piridin-2-il} -pirrolidin-2-il-carboxílico sin purificar (45mg) . N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (30mg, O.llmmol) se hizo reaccionar con benciléster del ácido 6-trifluorometilpiridin-2-il } -pirrolidin-2 -il-carboxílico (45mg) para dar el benciléster del ácido 1- {3- [2- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencilcarbamoil ) -vinil] -6-trifluorometilpiridin-2 - il } -pirrolidin- 2 - il -carboxílico (3.2mg, 4.5%) después de la purificación por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH = 10/1) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.81(d, 1H, «7=15.6Hz) , 7.67(m, 1H) , 7.29(s, 1H) , 7.19(m, 5H) , 6.92(m, 1H) , 6.86(bs, 1H) , 6.40(m, 2H) , 6.09(d, 1H, J=15.0Hz), 4.49(d, 2H, J"=5.7Hz), 4.32(d, 2H, J=5.7Hz); 3.48(s, 1H) , 3.26(s, 3H) , 2.38(m, 2H) , 2.25(m, 2H) , 2.02(m, 3H) Ejemplo 72: 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (30mg, 0.057mraol) se hizo reaccionar con butilamina (500µ1) como en el ejemplo 65 para dar el compuesto del título (3.6mg, 12%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.66 (d, 1H, J=15.3Hz), 7.57(d, 1H, J=7.8Hz), 7.23(s, 1H) , 7.12 (dd, 1H, J=l .8 y 10.8Hz), 6.89(d, 1H, J=7.8Hz), 6.64(s, 1H) , 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.24(t, 1H) , 5.04(s, 1H) , 4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 3.50(m, 2H) , 3.46(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.36(m, 2H) , 0.95(t, 3H, J=7.2Hz) Ejemplo 73: 3- (2-Ciclopentilamino-6-trifluoromet piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (30mg, 0.057mmol) se hizo reaccionar con ciclopentilamina (500µ1) como en el Ejemplo 65 para dar el compuesto del título (2.5mg, 8%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . ?? NMR(300MHz, CDC13): d 7.65 (d, 1H, J=15.0Hz), 7.58(d, 1H, J=7.5Hz), 7.29(s, 1H) , 7.17 (dd, 1H, J=2.1 y 10.8Hz), 6.90(d, 1H, J=7.5Hz), 6.46(s, 1H) , 6.35(d, 1H, J"=15.0Hz), 6.07(t, 1H) , 4.82(s, 1H) , 4.53(d, 2H, J"=6.3Hz), 4.41(m, 1H) , 3.49(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 1.70-1.30 (m, 6H) . ESI [M+H]+: 525 Ejemplo 74: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida Una mezcla de 3 - (2 -cloro-6- trifluorometil-piridin- 3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (50mg, O.llmmol), 2-metil-l-propanol (201.1, 0.22mmol) y 60% NaH (13mg, 0.33mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se acidificó con solución de HC1 2N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) para dar el compuesto del título (12mg, 40%) . XH NMR (300MHz, CDC13 ) : d 7.97(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.83 (m, 2H) , 7.71(s, 1H) , 7.31(m, 2H) , 7.22(dd, 1H, J=l .8 y 10.5Hz), 6.94(d, 1H, J=15.9Hz), 4.54(d, 2H, J"=6.0Hz), 4.22(d, 2H, J=6.6Hz), 3.64(s, 1H) , 3.18(s, 3H) , 2.18 (m, 1H) , 1.04 (d, 6H, J=6.6Hz) . ESI [M+H]+: 514 Ejemplo 75: N- (3-Etinil-5-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida trifluorometil-piridin-3 -il] -acrílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 66 (etapa 1) . El ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) - acrílico (86.6 mg, 0.344 mmol) se hizo reaccionar con metoxietanol para dar el ácido 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometilpiridin-3-il] -acrílico (100 mg, 99%). 1H NMR (300MHz, CDC13): d 7.90 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 4.66 -4.63 (m, 2H) , 3.86 - 3.82 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) .
Etapa 2: N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 6) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (45 mg, 0.156 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (38 mg, 0.13 mmol) para dar el compuesto del título (47 mg, 70%) . ?? NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.44 (s, 1H) , 8.85 (t, 1H, J"= 6.0 Hz) , 8.20 (4, 1H, J= 7.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J"= 16.8 Hz) , 7.54 (d, 1H, J"= 8.1 Hz) , 7.29 - 7.26 (m, 2H) , 6.93 (d; 1H, J= 15.9 Hz) , 4.54 - 4.51 (m, 2H) , 4.40 (d, 2H, J"= 6.0 Hz) , 3.97 (s, 1H) , 3.76 - 3.73 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.07 (S, 3H) . ESI [M+H]+: 516 Ejemplo 76: 3- (2-Butil-5-cloro-6-trifluorometil- piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: Ácido 3- (2-Butil-5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico A una suspensión de ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (78 mg, 0.31 mmol) en THF (2 mL) se agregó por goteo 2.5M n-butilitio (2eq) a -78°C. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HC1 1N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía en columna para dar el ácido 3- (2-butil-5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (14 mg, 17%) . ? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.83 (d, 1H, J= 16.5 Hz) , 7.51 (S,1H), 6.35 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 2.79 - 2.66 (m, 2H) , 1.66 - 1.50 (m, 2H) , 1.50 - 1.44 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H, J= 7.5 Hz) , Etapa 2 : 3- (2-Butil-5-cloro-6-trifluorometil- piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 6) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (13 mg, 0.044 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butil-5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (14 mg, 0.036 mmol) para dar el compuesto del título (18 mg, 86%) . ? N R(300 Hz, DMSO-d6) : d 9.45 (s, 1H) , 8.92 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.92 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.30 - 7.29 (m, 2H) , 6.55 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.52 (s, 1H) , 4.41 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.02 (s, 3H) , 2.80 - 2.75 (m, 2H) , 1.59 -1.49 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H, J= 7.5 Hz) . ESI [M+H]+: 532 Ejemplo 77: 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluoromet piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: Ácido 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico se agregaron 2-Butanol (70.1 mg, 0.945 mmol) y hidruro de sodio (70 mg, 1.8 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se agregó ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (67 mg, 0.266 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) para dar el compuesto del título (52 mg) . H. N R(300MHz, CDC13): d 7.89 (d, 1H, J"= 7.2), 7.86 (d, 1H, J= 3.6 Hz) , 7.25 (d, 1H, J"=7.8 Hz) , 6.72 (d, 1H, J=16.2Hz), 5.35 (h, 1H, -7=6.0Hz), 1.79 (m, 2H) , 1.26 (m, 3H) , 1.02 (m, 3H) Etapa 2: 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etenil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (35 mg, 0.13 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-sec-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (22 mg) para dar el compuesto del título (10 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) .
XK NMR(300MHz, CDC13) : d 7.82 (d, 1?, J= 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J=1S .9 Hz), 7.21 (m, 3H) , 6.73 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 6.44 (s, 1H) , 6.11 (t, 1H) , 5.33 (h, 1H, J=6.3Hz), 4.53 (d, 2H, J= 6.3 Hz) , 3.48 (s, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 1.37 (d, 3H, H = 6.0Hz), 0.98 (t, 3H, J= 7.2 Hz) ESI [M+H]+: 514 Ejemplo 78: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: ácido 3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico Se agregaron fenol (57 mg, 0.60 mmol) e hidruro de sodio (32 mg, 0.8 mmol) en DMF (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se agregó ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70 mg, 0.27 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) para dar el compuesto del título (15 mg) . ? NMR(300MHz, CDC13) : d 8.07 (d, 1H, J"= 15.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.43 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 6.79 (d, 1H, J=15.9Hz) Etapa 2: N- (3 -Etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etenil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (35 mg, 0.13 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (17 mg) para dar el compuesto del título (22mg, 75%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc =1/1) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.90 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J"= 15.6 Hz), 7.33 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.80 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.45 (s, 1H) , 6.37 (t, 1H) , 4.43 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.32 (s, 1H) , 3.22 (s, 3H) ESI [M+H]+: 534 Ejemplo 79: 3 - [2 - (Tetrahidro- furan- 3 - iloxi ) - 6 -trifluorometil-piridin-3-il] -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida 3- (2-Cloro-6-trifluorometil -piridin- 3 - il ) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (50mg, 0. llmmol) y 3 -hidroxitetrahidrofuran (18µ1, 0.22mmol) se hizo reaccionar como en el ejemplo 72 para dar el compuesto del título (23mg, 21%) . XH N R(300MHz, CDC13): d 7.85 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.71(d, 1H, .7=15.9Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.29(s, 1H) , 7.18 (dd, 1H, J=2.1 y 10.8Hz), 6.77(d, 1H, J=15.9Hz), 6.51(s, 1H) , 6.41(t, 1H) , 5.74(m, 1H) , 4.52(d, 2H, J=6.0Hz), 4.05(m, 3H) , 3.91(m, 1H) , 3.46(s, 1H) , 3.25(s, 3H) , 2.35(m, 1H) , 2.30 (m, 1H) . ESI [M+H]+: 528 Ej emplo 80 : N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2-pirazol-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida Etapa 1: ácido 3- (5-Cloro-2-pirazol-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 66 (etapa 1) . Ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.397 mmol) se hizo reaccionar con pirazol para dar el ácido 3- (5-cloro-2-pirazol-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 99%). XH N R(300MHz, CDC13): d 8.59 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 8.53 (d, 1H, J= 2.7 Hz) , 8.16 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J= 0.6 Hz) , 7.64 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 5.52 (d, 1H, J= 2.7Hz), 6.42 (d, 1H, «7= 15.9 Hz). Etapa 2: N- (3-Etinil-5-fluoro- -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida El compuesto del título se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el ejemplo 38 (etapa 6) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (8.5 mg, 0.029 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (5-cloro-2-pirazol-l-il-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico (7 mg, 0.025 mmol) para dar el compuesto del título (9 mg, 70%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.47 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 8.32 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 8.11 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.80 (d, 1H, J= 0.6 Hz) , 7.60 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.23 (s, 1H) , 7.15 -7.11 (m, 1H) , 6.59 - 6.49 (m, 3H) , 6.38 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.46 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.44 (s, 1H) , 3.24 (s, 3H) ESI [ +H]+: 534 Ejemplo 81: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -3- [2- (piridin-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -acrilamida (48 mg, 0.11 mmol) , 3 -hidroxipiridina (97 mg) y carbonato de potasio (421 mg) se agregaron en 40 mi DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 2) y agua (30 mi) . Una capa orgánica combinada se lavó con H20 (30 mi x 4) y salmuera (40 mi) , se secó con MgS04 y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó con cromatografía en columna (hexano/etilacetato = 1/4) para dar el compuesto del título (46 mg, 82%) . XH NMR(300MHz, acetona d6) : d 8.53 (d, 1H, J= 2.4 Hz) , 8.45 (dd, 1H, J= 4.5, 1.2 Hz), 8.31 (d, 1H, J=l .8 Hz) , 8.00 (br t, 1H) , 7.83 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7,71 (m, 1H) , 7.60 1H, J= 7.8 Hz), 7.44 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H 15.9 Hz) , 4.50 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 2.98 (s, 3H) .
Ejemplo 82: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-fluoro- fenoxi) -6-trifluororaetil-piridin-3 -il] -acrilamida Etapa 1: ácido 3- [2- (4-Fluoro-fenoxi) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrílico Se agregaron 4-Fluoro-fenol (116 mg, 1.03 mmol) e hidruro de sodio (53 mg, 1.3 mmol) en DMF (7 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se agregó ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (132 mg, 0.52 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) para dar el compuesto del título (57 mg) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 8.00 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.99 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.36 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.08 (m, 3H) , 6.73 (d, 1H, J=15.9Hz) Etapa 2: N- (3 -Etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -3- [2- (4-fluoro-fenoxi) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-etenil-6-fluoro-fenil) - metansulfonamida sal de HC1 (32 mg, 0.13 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (4-fluoro-fenoxi- 6 -trifluorometil- piridin-3-il) -acrílico (25 mg) para dar el compuesto del titulo (42 mg, 67%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XU NMR(300MHz, CDC13) : d 7.90 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.19 (s, 1H) , 7.03 (m, 4H) , 6.79 (d, 1H, J=15.6 Hz) , 6.64 (br t, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.41 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.37 (s, 1H) , 3.16 (s, 3H) Ejemplo 83: N- (3 -Etinil- 5 - fluoro-4 - metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (17mg, 0.06mmol) se hizo reaccionar con ácido 2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (19mg, 0.06mmol) para dar el compuesto del título (15mg, 46%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.88 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.68(m, 1H) , 7.30(s, 1H) , 7.18(m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.44(s, 1H) , 6.20(d, 1H, J¾L5.0Hz), 6.05(bs, 1H) , 4.52(d, 1H, J=6.3Hz), 3.79(m, 6H) , 3.41(m, 3H) , 3.27(s, 3H) .
Ejemplo 84: N- (3-Etinil-5-fluoro metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (69mg, 0.25imnol) se hizo reaccionar con ácido 2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -6-trifluorometilpiridin-3-il-acrílico (78mg, 0.26mmol) para dar el compuesto del título (73mg, 54%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc =1:1) . XH NMR (300MHz, CDC13): d 7.92 (d, 1H, J"=7.5Hz), 7.73(d, 1H, J=16.8Hz), 7.42(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(m, 2H) , 6.77(d, 1H, J=15.6Hz), 6.41(s, 1H) , 6.03(bs, 1H) , 4.90(d, 2H, J-=8.1Hz), 4.55(d, 2H, J=5.7Hz), 3.89(s, 1H) , 3.26(s, 3H) .
Ejemplo 85: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -4-trifluorometil- fenil] -acrilamida Etapa 1: Síntesis del ácido 3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico. A una suspensión de ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (50 mg, 0.198 mmol) en 3 -metoxi-pirrolidina (40 mg, 0.396 mmol) se agregó DMF (1.0 mi) . La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó dos veces con HC1-1N y salmuera, se secó sobre MgS04¿ se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía para dar el ácido 3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometilpiridin- 3 - il] -acrílico (59 mg, 98%) . 1H NMR(300MHz, CDC13): d 8.06 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.01 (d, 1H, J= 7.50 Hz), 6.23 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.05 (t, 1H, J= 2.1 Hz), 3.89 - 3.58 (m, 2H) , 3.69 - 3.58 (m, 2?) , 3.37 (s, 3?) , 2.18 - 2.11 (ra, 1?) , 2.05 - 1.94 (m, 1H) . Etapa 2: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -4-trifluorometil-fenil] -acrilamida. N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (16.6 mg, 0.057 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (15.2 mg, 0.048 mmol) para dar N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (18 mg, 58%) después de la purificación por recristalización de n-hexano/EtOAc . ? NMR(300MHz, DMSO) : d 9.45 (s, 1H, br) , 8.75 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.83 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J=15.6 Hz) , 7.28 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.45 (d, 1H, J=15.6Hz), 4.50 (s, 1H) , 4.38 (d, 2H, J"= 5.7 Hz) , 4.00 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 3.71 - 3.12 (m, 7H) , 3.06 (s, 3H) , 2.00 - 1.92 (m, 2H) .
Ejemplo 86: 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil -piridin- 3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -propionamida . una suspensión de 3- (2-butoxi-6-trifluoromet piridin-3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (19.3 mg, 0.039 mmol) en 5% Pd/C (6mg) se agregó CH3OH (1.0 mi) . La mezcla se purgó tres veces con gas de hidrógeno (50 psi) y se sacudió durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía para dar 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -propionamida (19 mg, 98%) . XH NMR(300MHz, DMSO) : d 9.49 (s, 1H, br) , 8.43 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.35(d; 1H, J= 7.2 Hz), 7.28 (t, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.70 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, 1= 9.0 Hz) , 4.31 (t, 2H, J= 3.3 Hz), 4.21 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 2.87 (s, 3H) , 2.85 (t, 2H, J= 8.2 Hz) , 2.51 - 2.47 (m, 2H) , 1.77 - 1.68 (m, 2H) , 1.50 - 1.37 (m, 2H) . 0.93 (t, 3H, J= 7.5 Hz) .
Ej emplo 87 : N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (41 mg, 0.16mmol) se hizo reaccionar con ácido 2-(2,2, 2-trifluoro-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3 -il-acrílico (50mg, 0.16mmol) para dar el compuesto del título (53mg, 64%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1:1) . NMR(300MHz, CDCl3) : d 7.92(d, 1H, J=8.1Hz) 7.73(d, 1H, J=15.3Hz), 7.55(t, 1H, J=8.7Hz), 7.42(d, 1H, J=7.42Hz), 7.15(m, 2H) , 6.78(d, 1H, J"=16.2Hz), 6.50(bs, 1H) , 6.03(bs, 1H) , 4.90(q, 2H, J=7.8Hz), 4.57(d, 2H, J=5.7Hz), 3.03 (s, 3H) , Ej emplo 88 : 3- ( 2 -Butilamino- 6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) acrilamida N- (4 -Aminometil-2 -fluoro-fenil) -metansulfonamida , sal de HC1 (53mg, 0.19mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (lOmg, 0.036mmol) para dar el compuesto del título (12mg, 69%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . JH N R (300MHz, CDC13) : d 7.68 (d, 1H, J=15.0Hz), 7.57(d, 1H, J=7.5Hz), 7.48(t, 1H, J=8.4Hz), 7.10 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H, J-=7.5Hz), 6.80(s, 1H) , 6.37(d, 1H, J=15.0Hz), 6.12(t, 1H, J"=6.0Hz), 6.95(t, 1H, J"=5.4Hz), 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.50 (m, 2H) , 3.03(s, 3H) , 1.61(m, 2H) , 1.40(m, 2H) , 0.95 (t, 3H, J=l .5Hz) .
Ejemplo 89: 3- (2-Ciclopentilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 - fluoro- fenil ) -metansulfonamida, sal de HC1 (53mg, 0.19mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-ciclopentilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (lOmg, 0.034mmol) para dar el compuesto del título (6.3mg, 38%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.65 (d, 1H, J=15.3Hz), 7.56(m, 2H) , 7.13(m, 2H) , 6.89(d, 1H, J"=7.8Hz), 6.60(s, 1H) , 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.03 (t, 1H) , 4.82(d, 1H, J"=6.3Hz), 4.56(d, 2H, J=6.0Hz), 4.40(m, 1H) , 3.03(s, 3H) , 2.14(m, 2H) , 1.67 (m, 4H) , 1.44 (m, 2H) .
Ejemplo 90: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trif luorometil- piridin-3 - il] -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 -fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (14.5 mg, 0.057 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrxlico, (15 mg, 0.047 mmol) para dar N- (3-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (22 mg, 76%) después de la purificación por recristalización de n-hexano/CH2Cl2. ? N R(300MHz, DMSO) : d 9.55 (s, 1H, br) , 8.71 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 7.81 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, ^=15.3 Hz) , 7.34 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 7.21 - 7.10 (m, 2H) , 6.44 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.38 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 4.01 (s, 1H) , 3.71 - 3.16 (m, 7H) , 2.99 (s, 3H) , 2.00 - 1.93 (m, 2H) .
Ejemplo 91: N- (3-Etinil-5-fluoro- metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -propionamida A una suspensión de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (15 mg, 0.029 mmol) en 5% de Pd/C (5 mg) se agregó CH3OH (1.0 mi) . La mezcla se purgó tres veces con gas de hidrógeno (50 psi) y luego se sacudió durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía para dar N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propionamida (15 mg, 98%). XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.33 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.12 (s, 1H) , 6.96 (dd, 1H, J= 10.5, 1.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.39 (s, 1H) , 5.78 (s, 1H, br) , 4.27 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.89 (S,1H), 3.50 - 3.42 (m, 4H) , 3.20 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H, J= 7.5 Hz) , 2.41 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.91 - 1.86 (m, 4H) .
Ejemplo 92: 3- (2-Ciclopentoxi-6-trifluorometil- piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino bencil) -acrilamida N- (4-Arainometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (41mg, 0.15mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-ciclopentoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (40mg, 0.13mmol) para dar el compuesto del título (50mg, 73%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2). XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.80 (d, 1H, J"=7.5Hz), 7.74(d, 1H, .7=15.9Hz), 7.22(m, 3H) , 6.72(d, 1H, J=15.9Hz), 6.41(s, 1H) , 6.02(t, 1H) , 5.58 (m, 1H) , 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H) , 3.26(s, 3H) , 1.82(m, 8H) .
Ejemplo 93: 3- (2-Ciclopropilmetoxi-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (41mg, 0.15mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-ciclopropilmetoxi-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico (lOmg, 0.036mmol) para dar el compuesto del título (48mg, 72%) después de la cristalización de EtOAc/Hex. XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.81 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H) , 6.80(d, 1H, J=15.6Hz), 6.40(s, 1H) , 6.00(t, 1H) , 4.55(d, 2H, J"=6.3Hz), 4.31(d, 2H, J"=7.5Hz), 3.48(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 1.39(m, 1H) , 0.63(m, 2H) , 0.40(m, 2H) .
Ejemplo 94: 3 - ( 2 -Dimetilamino- 6 - trifluorometil -piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (33mg, 0.12mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-dimetilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (26mg, O.lOmmol) para dar el compuesto del título (42mg, 87%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.77 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.70(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.30(s, 1H) , 7.18(d, 1H, J=10.8Hz), 7.10 (d, 1H, J-=7.8Hz), 6.41(s, 1H) , 6.35(d, 1H, J"=15.6Hz), 5.96(t, 1H) , 4.54(d, 2H, J"=6.0Hz), 3.46(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 3.01 (S, 6H) .
Ejemplo 95: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-etoxicarbonilo-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (60mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (4-etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometilpiridin-3 -il] -acrílico (50mg, 0.16mmol) para dar el compuesto del título (34mg, 25%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CDCl3): d 7.74 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.69(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.54 (m, 1H) , 7.18(m, 2H) , 6.51(s, 1H) , 6.47(d, 1H, J"=15.9Hz), 6.04(bs, 1H) , 4.57 (d, 2H, J"=6.0Hz), 4.16(d, 2H, J=7.2Hz), 3.72(m, 2H) , 3.03(s, 3H) , 2.99(m, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 1.96(m, 4H) , 1.28(t, 3H, J"=7.2Hz) Ejemplo 96: N- ( 3 -Etinil - 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-benciloxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (5-Etinil-4-aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (58mg, 0.21mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-benciloxi 6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (87mg, 0.21mmol) para dar el compuesto del título (75mg, 66%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.83 (m, 1H) , 7.75 (d, 1H, J=15.9Hz) , 7.49 (m, 2H) , 7.35 (m, 5H) , 7.15 (ra, 1H) , 6.74(d, 1H, , 6.39(s, 1H) , 5.93(bs, 1H) , 5.54(s, 2H) , 4.51(d, 2H, J=6.3Hz) , 3.48(s, 1H) , 3.26(s, 3H) Ejemplo 97: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil -piridin- 3 -il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-ciano-6-f luoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (33 mg, 0.118 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (33 mg, 0.118 mmol) para dar N-(3- ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (33 mg, 55%) después de la purificación por recristalización de Et20. ?? NMR( 300MHz, DMSO) : d 10.07 (s, 1H, br) , 8.77 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.82 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.76 - 7.60 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.43 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.44 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 3.51 - 3.34 (m, 4H) , 3.11 (s, 3H) , 1.88 - 1.84 (m, 4H) .
Ejemplo 98: 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-ciano-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (33 mg, 0.118 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (34 mg, 0.118 mmol) para dar el ácido 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (32 mg, 53%) después de la purificación por recristalización de Et20. ? NMR(300MHz, DMSO): d 10.07 (s, 1H, br) , 8.90 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.18 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.76 - 7.51 (m, 4H) , 6.93 (d, 1?, J= 15.9 Hz) , 4.45 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 6.3 Hz) , 3.10 (s, 3H) , 1.83 - 1.73 (m, 2H) , 1.47 - 1.40 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H, J= 7.5 Hz) .
Ejemplo 99: N- (3-Ciano-5-fluoro- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6- trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-ciano-6-fluoro-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (33 mg, 0.118 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil- piridin-3 - il] -acrílico (34 mg, 0.118 mmol) para dar N-(3- ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi- etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (38 mg, 62%) después de la purificación por recristalización de Et20. XH NMR(300MHz, DMSO) : d 10.08 (s, 1H, br) , 8.89 (t, 1H, J"= 5.4 Hz) , 8.20 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.64 - 7.53 (m, 3H) , 6.93 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.54 - 4.44 (m, 4H) , 3.74 (t, 2H, J= 4.5 Hz) , 3.31 (s, 3H) , 3.09 (m, 4H) .
Ejemplo 100: N- (3-Etinil-5-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (58mg, 0.21mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (48mg, 0.18mmol) para dar el compuesto del título (40mg, 45%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/5) . XH NMR (300MHz , DMSO-d6 +. CDC13) : d 8.40 (bs, 1H) , 8.20(t, 1H, J=5.7Hz), 7.59(m, 2H) , 7.32(s, 1H) , 7.19 (dd, 1H, J=2.1 y 10.5Hz), 6.88 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.53 (d, 1H, J=15.3Hz), 5.01(d, 1H, J=7.2Hz), 4.48(d, 2H, «7=6.0Hz), 4.33(m, 1H) , 3.48(s, 1H) , 3.17(s, 3H) , 1.25(d, 6H, J=6.3Hz). ESI [M+H]+: 499 Ej emplo 101 : N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-5-ciano-2-fluoro-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (168mg, 0.60mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrílico (145mg, 0.50mmol) para dar el compuesto del título (189mg, 73%) después de la cristalización de McOH/EtOAc/Hex . XH NMR (300MHz, DMSO-d6 + CDC13): d 9.90(bs, 1H) , 8.63(t, 1H, J=6.0Hz), 7.64(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.58(d, 1H, J=15.3Hz), 7.45(s, 1H) , 7.43(dd, 1H, «7=1.8 y 10.2Hz), 6.83(d, 1H, J=7.8Hz), 6.24 (t, 1H, J=5.1Hz), 6.52 (d, 1H, J=15.3Hz), 4.42 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.52(m, 4H) , 3.27(s, 3H) , 3.04(s, 3H) .
Ejemplo 102: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-dimetilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-ciano-2-fluoro-fenil) -· metansulfonamida, sal de HC1 (130 mg, 0.46 mmol) se hizo reaccionar con una mezcla (120 mg) de ácido 3- (2-dimetilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico y ácido 3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometilpiridin- 3 - il ) -acrílico para dar N- (3-ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-dimetilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (59 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) seguida por recristalización de EtOAc/hexano . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.78 (d, 1H, J= 15 Hz) , 7.71 (d, 1H, J= 7.2 Hz) , 7.49 ~ 7.42 (ra, 2H) , 7.11 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.39 ~ 6.34 (m, 2H) , 6.05 (m, 1H) , 4.59 (d, 2H, J= 6.3 Hz) , 3.33 (s, 3H) , 3.02 (s, 6H) Ejemplo 103: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-ciano-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (130 mg, 0.46 mmol) se hizo reaccionar con una mezcla (120 mg) de ácido 3- (2-dimetilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico y ácido 3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico para dar N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -3-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (7 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) seguida por recristalización de EtOAc/hexano . XH NMR (300MHz, CDC13): d 7.81 (d, 1H, 1= 7.5 Hz) , 7.72 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.42 ~ 7.38 (m, 2H) , 7.23 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.75 (t, 1H, J= 6 Hz), 6.55 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 4.56 (d, 2H, J= 6 Hz) , 3.85 ~ 3.82 (m, 4H) , 3.35 ~ 3.32 (m, 4H) , 3.23 (s, 3H) Ejemplo 104: 3- [2- (Tetrahidro-furan-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (76mg, 0.30mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -6-trifluorometilpiridin-3 - il] -acrílico (60mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del título (70mg, 70%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . ? NMR (300MHz, CDC13): d 7.84 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.71(d, 1H, J=15.9Hz), 7.51(t, 1H, J"=8.4Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.13 (m, 2H) , 6.79(d, 1H, J"=15.9Hz), 6.73(s, 1H) , 6.46(t, 1H, 4.05(m, 2H) , 3.91(m, 2H) , 3.02(3, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.20(m, 1H) .
Ejemplo 105: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenoxi-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-ciano-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (48.5 mg, 0.173 mraol) se hizo reaccionar con MM (0.07 mi), DMTMM (55 mg) y ácido 3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (50mg, 0.16 mmol) para dar el compuesto del título (66 mg, 76%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CD3OD) : d 8.20 (d, 1H, J =7.5Hz), 7.83(d, 1H, J=16.2Hz), 7.45(m, 4H) , 7.15(m, 2H) , 6.99(d, 1H, J-= 15.9Hz), 4.47(s, 2H) , 3.05(s, 3H) Ejemplo 106: 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-fluoro-6-ciano-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (46.1 mg, 0.165 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.2 mi), DMTMM (60.1 mg) y ácido 3- (2-sec-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (43 mg, 0.15 mmol) para dar el compuesto del título (57 mg, 75%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . ?? N R (300MHz, CD3OD) : d 8.02 (d, 1H, 7.69(d, 1H, J=15.9Hz), 7.52(m, 1H) , 7.47(dd, 1H, J= 0.75 y 9.9Hz), 7.30 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.87 (d, 1H, J"= 15.9Hz), m, 2H) , 5.27 (m, 1H) , 4.89(s, 1H) , 3.07(s, 3H) , 1.33(d, 3H, J= 6.0Hz), 0.95(t, 3H, J= 7.5Hz) ESI [M+H]+: 515 Ejemplo 107: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etiléster del ácido 3- (2-fenil-6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico . Se cargo un frasco de microondas con etiléster del ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg 0.376 mmol), ácido fenilborónico (2eq) , Cs2C03 (3eq) , Pd(PPh3)2Cl2 (0.08 eq) , DME (1 mi) y etanol (0.25 mi). El frasco se hizo radiar en un sintetizador de microondas a 140°C durante 20 min. Los contenidos del frasco se filtraron a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó completamente con metanol. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el etiléster del ácido 3- (2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acrílico ( 96 mg, 80%). ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 8.07 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.57 -7.53 (m, 2H) , 7.47 - 7.43 (m, 3H) , 6.45 (d, 1H, J= 16.3 Hz) , 4.21 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 1.26 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Etapa 2: Síntesis de N- (3-etilnil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida A una suspensión de etiléster del ácido 3-(2-fenil- 6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (20 mg, 0.062 mmol) en THF (1 mi) se agregó una solución acuosa de 0.5 N-LiOH (0.3 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20 y entonces se lavó tres veces con EtOAc, se acidificó con HC1 1N a pH 12. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo para dar el ácido 3- (2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (19 mg, 96%) . A una suspensión de N- (4-aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HCl (21 mg, 0.074 mmol) en THF (3 mL) se agregó N-metilmorfolina (0.015 ml, 0.148 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, a la cual se agregaron ácido 3- (2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (19 mg, 0.065 mmol) y clorhidrato de 4- (4, 6-dimetoxi [1,3,5] triazin-2-il) -4-metilmorfolinio (DMT M, 19 mg, 0.068 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, HC1 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por recristalización de Et20 para dar N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (18 mg, 56%) . 1H NMR(300MHz, DMSO) : d 9.46 (s, 1H, br) , 8.85 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 8.39 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.98 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.61 - 7.54 (m, 5H) , 7.45 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.26 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.52 (s, 1H) , 4.36 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.06 (s, 3H) .
Ejemplo 108: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2 -isopropoxi- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (46mg, 0.18mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (50mg, 0.18mmol) para dar el compuesto del título (34mg, 25%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/1). XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.81 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.76(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.54 (m, 1H) , 7.19(m, 3H) , 6.72(d, 1H, J=15.6Hz), 6.51(s, 1H) , 6.03(bs, 1H) , 5.48 (septeto, 1H, J=6.0Hz), 4.57(d, 2H, J=6.3Hz), 3.03(s, 3H) , 1.41(d, 6H, J=l .2Hz) .
Ejemplo 109: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-ciano-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (51mg, 0.18mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2 -isopropoxi- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (50mg, 0.18mmol) para dar el compuesto del título (44mg, 51%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 10.08 (bs, 1H) , 8.90(m, 1H) , 8.177(d, 1H, J=7.8Hz), 7.56(m, 4H) , 7.35 (septeto, 1H, J=6.0Hz), 4.44(d, 2H, J=5.7Hz), 3.08(s, 3H) , 1.38(d, 6H, J=6.0Hz) Ejemplo 110: N- ( 3 -Etinil - 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (75mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (4-etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (lOOmg, 0.27mmol) para dar el compuesto del título (lllmg, 69%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3). XH NMR (300MHz, CDC13): 6 7.72 (m, 2H) , 7.31 (bs, 1H) , 7.19(m, 2H) , 6.45(d, 2H, J=15.6Hz), 6.41(bs, 1H) , 6.00(bs, 1H) , 4.54(d, 2H, J=6.3Hz), 4.15 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.71(m, 2H) , 3.49(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 3.01(m, 2H) , 2.51(m, 1H) , 1.96(m, 4H) , 1.27(t, 3H, J-=7.2Hz) Ej emplo 111: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-5-ciano-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (39mg, 0.14mmol), se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (4 -etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometilpiridin-3-il] -acrílico (52mg, 0.14mmol) para dar el compuesto del título (63mg, 75%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . · U NMR(300MHz, CDCl3): d 7.77 (m, 1H) , 7.70 (d, 1H, J=15.0Hz), 7.46(m, 2H) , 7.21(m, 1H) , 6.50(d, 1H, J=15.6Hz), 6.44(bs, 1H) , 4.59(d, 2H, J"=6.6Hz), 4.16(q, 2H, J=7.2Hz), 3.72(m, 2H) , 3.32(s, 3H) , 3.02(m, 2H) , 2.52(m, 1H) , 1.96(m, 4H) , 1.28 (t, 3H, J=7.2Hz) Ej emplo 112 : 3- (2 -Benciloxi- 6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- ( 3 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (21mg, O.Ó83mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-benciloxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (35mg, 0.083mmol) para dar el compuesto del título (18mg, 41%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1). XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.84 (m, 1H) , 7.76 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.49(m, 3H) , 7.35 (m, 4H) , 7.12(m, 2H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 6.46(s, 1H) , 5.92(bs, 1H) , 5.54(s, 2H) , 4.54(d, 2H, J=6.3Hz) , 3.02 (s, 3H) .
Ejemplo 113: N- (3 -Etinil-5- fluoro-4 ¦ metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (31mg, O.llmmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-fenilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (19mg, 0.06mmol) para dar el compuesto del título (lOmg, 17%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2). *H NMR (300MHz, CDC13) : d 7.57 (d, 1H, J=16.2Hz), 7.43(m, 5H) , 7.23(m, 3H) , 7.06(m, 1H) , 6.49(d, 1H, J=15.9Hz), 6.45(bs, 1H) , 6.29(bs, 1H) , 4.34(d, 2H, J=6.6Hz), 3.46(s, 1H) , 3.31 (S, 3H) , Ejemplo 114: N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3 -etoxicarbonil-piperid-1-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (5-Etinil-4-aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (75mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometilpiridin-3-il] -acrílico (lOOmg, 0.27mmol) para dar el compuesto del título (75mg, 46%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 4/5) . XH NMR(300MHZ, CDC13) : d 7.79 (d, 1H, J"=7.2Hz), 7.67 (d, 1H, .7=16.2Hz), 7.32(bs, 1H) , 7.21(m, 2H) , 6.82(bs, 1H) , 6.54(d, 1H, J=16.2Hz), 6.39(s, 1H) , 4.54(t, 2H, J=6.6Hz), 4.10(m, 2H) , 3.48(s, 1H) , 3.43(m, 4H) , 3.26(s, 3H) , 3.19(m, 2H) , 2.75(m, 1H) , 1.92(m, 2H) , 1.24(t, 3H, J=7.2Hz) Ejemplo 115: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-3-ciano-5-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (23mg, 0.081mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-etoxicarbonil-piperid-l-il) -6-trifluorometilpiridin-3 -il] -acrílico (30mg, 0.081mmol) para dar el compuesto del título (35mg, 72%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2). XH NMR(300MHz, DMS0-d6) : d 10.10 (bs, 1H) , 8.85 (m, 1H) , 8.03(d, 1H, J=l .5Hz) , 7.63 (m, 2H) , 7.43(m, 2H) , 6.76(d, 1H, J=16.2Hz), 4.45(d, 2H, J"=5.7Hz), 4.03(q, 2H, J"=6.9Hz), 3.72(m, 1H) , 3-09(s, 3H) , 2.94(m, 4H) , 1.81 (m, 4H) , 1.12(t, 3H, J"=7.2HZ) Ejemplo 116: N- ( 3 -Etinil- 5 - fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piperaz-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, sal de HC1 metansulfonamida, sal de HC1 (192mg, 0.70mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-piperaz-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (230mg, 0.57mmol) para dar el N-(3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-Boc-piperaz-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida. La acrilamida se trató con 4M HC1 en dioxano para dar el compuesto del título (90mg, 28%) después de la purificación que utiliza MeOH. ? NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDC13) : d 9.57 (bs, 2H) , 9.08(s, 1H) , 8.75(t, 1H, J"=5.7Hz), 7.86(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J"=15.9Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.23(s, 1H) , 7.12 (dd, 1H, J=2.1 y 10.2Hz), 6.75(d, 1H, J=15.9Hz), 4.37(d, 2H, J=5.7Hz), 3.68(s, 1H) , 3.51(m, 4H) , 3.25(m, 4H) , 3.03(s, 3H) .
Ejemplo 117: 3 - ( 2 - sec-Butilamino- 6 - trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida metansulfonamida, sal de HC1 (84mg, 0.30mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-sec-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70mg, 0.24mmol) para dar el compuesto del título (75mg, 63%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . ?? NMR(300MHz, DMS0-d6 + CDCl3) : 5 9.40 (bs, 1H) 8.71(t, 1H) , 7.74(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.64(d, 1H, J=15.3Hz) 7.26(m, 2H) , 6.87(d, 1H, J"=7.8Hz), 6.68(d, 1H, J"=8.1Hz) 6.59(d, 1H, J=15.3Hz), 4.39(d, 2H, J=6.0Hz), 4.38(s, 1H) 4.09(m, 1H) , 3.05(s, 3H) , 1.55(m, 2H) , 1.14(d, 3H, J=6.6Hz) 0.86(t, 3H, ESI [M+H] + : 514 Ejemplo 118: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metilbutoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-ciano-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (17.3 mg, 0.062 mmol) se hi reaccionar con ácido 3- [2- (3 -metil-butoxi) -6-trifluorometi piridin-3-il] -acrílico (15.7 mg, 0.052 mmol) para dar el N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (22 mg, 80%) después de la purificación por cromatografía (Hex/EtOAc = 1/2) . ? NMR(300MHz, DMSO) : d 10.08 (s, 1H, br) , 8.83 (t, 1H, J"= 5.7 Hz) , 8.12 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.59-7.45 (m, 4H) , 6.86 (d, 1H, J= 16.2 Hz) , 4.49-4.35 (m, 4H) , 3.02 (s, 3H) , 1.73-1.60 (m, 3H) , 0.87 (d, 6H, J= 6.0 Hz) .
Ejemplo 119: N- (3-Etinil-5- fluoro -4- metansulfonilamino-bencil) -3- (2-tien-3-il-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- (2- tien-3 -il-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico Etil éster del ácido 3- (2-Tien-3-il-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (Etapa 1) . Etil éster del ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (100 mg, , 0.357 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-tienil borónico (2 eq) para dar el etil éster del ácido 3- (2-tien-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (80 mg, 68%) . XH NMR (300MHz, CDC13): d 7.99 (d 1H, J= 6.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.61 (dd, 1H, J= 2.7, 1.2 Hz) , 7.57 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.49 (dd, 1H, J= 4.8, 1.2 Hz) , 7.39 (dd, 1H, J= 5.4, 3.0 Hz) , 6.43 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.24 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 1.30 (t, 3H, .7= 7.2 Hz) . Etapa 2: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-tienil-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-tiofen-3-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (19 mg, 0.068 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-tienil-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (17 mg, 0.057 mmol) para dar el N-(3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-tienil-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (12 mg, 34%). XH NMR(300MHz, DMSO) : d 9.39 (s, 1H, br) , 8.80 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.26 (d, 1H, ^='8.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J"= 8.4 Hz) , 7.76 (d, 1H, J= 2.4 Hz) , 7.66 (dd, 1H, J= 4.8, 2.7 Hz) , 7.56 (d, 1H, J"= 15.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 7.23 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 4.45 (S, 1H) , 4.33 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 3.00 (s, 3H) . Ejemplo 120: N- (3-Etinil-5-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluorofenil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] - acrílico Etil éster del ácido 3- [2- (3-Fluoro-fenil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 1) . Etil éster del ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrílico (110 mg, 0.393 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-fluorofenil borónico (2 eq) para dar el etil éster del ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6- trifluorometil-piridin-3 -il] -acrílico (70 mg, 53%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.13 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.76 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , .7.51-7.43 (m, 1H) , 7.38-7.33 (m, 2H) , 7.27-7.16 (m, 1H) , 6.50 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.26 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 1.30 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Etapa 2: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida. N- (3-Etinil-5-fluoro-4-raetansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin- 3 - il] -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (71.45 mg, 0.255 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin- 3 - il] -acrílico (53 mg, 0.170 mmol) para dar el N-(3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (52 mg, 57%) . XH NMR(300MHz, DMSO) : d 9.45 (s, 1H, br) , 8.86 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.40 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 8.01 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.63-7.56 (m, 1H) , 7.45-7.35 (m, 4H) , 7.27 (s, 1H) , 7.26 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 6.83 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.51 (s, 1H) , 4.36 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.06 (s, 3H) .
Ejemplo 121: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (95mg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2 -isopropilamino-6- trifluorometil-piridin- 3 -il) -acrílico (84mg, 0.31mmol) para dar el compuesto del título (125mg, 84%) después de la purificación por cristalización de cloruro de metileno. 1H NMR( 300MHz, DMSO-d6) : d 9.55(bs, 1H) , 8.72(t, 1H, J=5.7Hz), 7.78 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.63 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.34(t, 1H, J=8.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=2.1 y 11.4Hz), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5Hz), 6.61(d, 1H, J"=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J"=5.7Hz), 4.21(m, 1H) , 3.00(s; 3H) , 1.18(d, 6H, J 6.6Hz).
Ejemplo 122: N- ( 3 -Ciano- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2 - isopropilamino-6 -trifluorometil -piridin- 3 -il) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-ciano-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (104mg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (84mg, 0.31mraol) para dar el compuesto del título (115mg, 74%) después de la purificación por cristalización de cloruro de metileno. 1H NMR( 300MHz, DMSO-d6): d 10.1(bs, 1H) , 8.79(t, 1H, J=5.7Hz), 7.80(d, 1H, J"=7.5Hz), 7.63(m, 2H) , 6.96(d, 1H, J"=7.5Hz), 6.82(d, 1H, J"=7.5Hz), 6.61(d, 1H, J =15.6Hz), 4.39(d, 2H, J"=5.7Hz), 4.21(m, 1H) , 3.10(s, 3H) , 1.18(d, 6H, J=6.6Hz). ESI [M+H]+: 500 Ejemplo 123: 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (325mg, 1.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-sec-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (306mg, 1.06mmol) para dar el compuesto del título (490mg, 95%) después de la purificación por cristalización de éter. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.55(bs, 1H) , 8.70(t, 1H, J=6.0Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.64 (d, 1H, J=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J=8.4Hz), 7.21(dd, 1H, J=l .5 y 11.4Hz), 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94(d, 1H, J=7.5Hz), 6.74(d, 1H, J"=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=6.0Hz), 4.07 (m, 1H) , 3.00(s, 3H) , 1.55(m, 2H) , 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.86(t, 3H, J=l .5Hz) . ESI [M+H]+: 489 Ejemplo 124: 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-5-ciano-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (104mg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-sec-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (lOOmg, O.34mmol) para dar el compuesto del título (130mg, 74%) después de la purificación por cristalización de éter. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 10.1(bs, 1H) , 8.77(t, 1H, J"=6.0Hz), 7.80(d, 1H, J"=7.2Hz), 7.63(m, 3H) , 6.94(d, 1H, J=7.8Hz), 6.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.62 (d, 1H, J=15.6Hz), 4.55(d, 2H, J=6.0Hz), 4.07(m, 1H) , 3.09(s, 3H) , 1.55(m, 2H) , 1.14(d, 3H, J =6.6Hz), 0.85(t, 3H, J=7.5Hz). ESI [M+H] + : 514 Ejemplo 125: N- (3-Etinil-5-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3 -metoxi-fenil) -6- trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- [2- (3- metoxi-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico Etil éster del ácido 3- [2- (3-Metoxi-fenil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 1) . Etil éster del ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil- piridin-3 -il) -acrílico (103 mg, 0.368 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-metoxi fenilo borónico (2 eq) para dar el etil éster del ácido 3- [2- (3-metoxi-fenil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (70 mg, 54%) . XH N R(300MHz, CDC13): d 8.09 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.79 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.39 (dd, 1H, J= 7.2, 1.5 Hz), 7.51-7.12 (m, 2H) , 7.04-7.00 (m, 1H) , 6.47 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.25 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 1.31 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
Etapa 2: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida . N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (15.6 mg, 0.056 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-metoxi-fenil) -6-trifluorometilpiridin-3-il] -acrílico (15 mg, 0.046 mmol) para dar el N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (15 mg, 60%) . XK NMR(300MHz, DMSO) : d 9.44 (s, 1H, br) , 8.84 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.37 (d, 1H, J8.1 Hz) , 7.97 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.47 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.27 (s, 1H) , 7.25 (d, l.H, J= 8.1 Hz), 7.11 (dd, 2H, J= 3.0, 2.4 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J= 5.1, 1.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.51 (s, 1H) , 4.37 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.79 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) .
Ejemplo 126: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- (2-piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico Etil éster del ácido 3- (2-Piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 1) . Etil éster del ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (103 mg, 0.368 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-piridin borónico (2 eq) para dar el etil éster del ácido 3- (2-piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (60 mg, 50%). ?? NMR(300MHz, CDCl3) : d 8.84 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.74 (d, 1H, J= 4.8 Hz) , 8.14 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.79 (dd, 1H, J= 6.3, 1.8 Hz) , 7.75 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.46 (dd, 1H, J= 4.8, 3.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.26 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 1.32 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Etapa 2: N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida . N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) - 3- (2-piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en Ejemplo 107 (etapa 2) . (4 -Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) metansulfonamida, sal de HC1 (68 mg, 0.24 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (60 mg, 0.20 mmol) para dar el N-(3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piridin-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (60 mg, 58%). ?? NMR (300MHz, CDC13) : d 8.81 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.69 (dd, 1H, J= 3.6, 1.5 Hz) , 8.11 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.97 (dd, 1H, J"= 4.2, 1.2 Hz) , 7.72 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.69 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J= 7.8, 5.1 Hz), 7.72 (dd, 1H, J= 9.0, 1.8 Hz) , 6.53 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 6.45 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 4.46 (d, 2H, J= 6.3 Hz) , 3.50 (s, 1H) , 3.24 (s, 3H) .
Ej emplo 127 : N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-3-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (74mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-fenilamino-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (90mg, 0.29mmol) para dar el compuesto del título (lOOmg, 67%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.57 (s, 1H) , 8.80 (m, 1H) , 8.02(d, 1H, J=7.8Hz) , 7.80(d, 1H, J=15.9Hz) , 7.63(m, 2H) , 7.29 (m, 6H) , 6.98(m, 1H) , 6.73(d, 1H, , 4.41(d, 2H, J=5.1Hz) , 2.99 (s, 3H) , Ejemplo 128: N- (3-Ciano-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenilamino-6-trifluorometil piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-ciano-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (81mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-fenilamino-6-trif luorometil-piridin-3-il) -acrílico (90mg, 0.29mmol) para dar el compuesto del título (95mg, 61%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/3) . ?? NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 10.09(s, 1H) , 9.01(s, 1H) , 8.88(m, 1H) , 8.04(d, 1H, J=7.5Hz) , 7.82(m, 1H) , 7.64 (m, 4H) , 7.29(m, 3H) , 6.98(m, 1H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz) , 4.48(d, 2H, «7=6.0Hz) , 3.10(s, 3H) , Ejemplo 129: 3 - ( 2 - sec -Butilamino- 6 - trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (86mg, 0.32mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-sec-butilamino-6- trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (90mg, 0.31mmol) para dar el compuesto del título (106mg, 68%) después de la purificación por cristalización de éter. XH NMR(300MHz; DMSO-d6) : d 8.76 (t, 1H, J=6.0Hz) , 7.79(d, 1H, J=7.5Hz) , 7.65(d, 1H, J=15.3Hz) , 7.11(d, 2H, J=8.4Hz) , 6.95(d, 1H, J=T .8Hz) , 6.78(d, 1H, J=7.8Hz) , 6.62(d, 1H, J"=15.3Hz) , 4.41(d, 2H, J=6.0Hz) , 4.07(m, 1H) , 3.03(s, 3H) , 1.55(m, 2H) , 1.1 (d, 3H, J=6.6Hz) , 0.86(t, 3H, J=7.5Hz) .
Ejemplo 130: 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluoromet piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil] metansulfonamida, sal de HC1 (99mg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-sec-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (lOOmg, 0.34mmol) para dar el compuesto del título (140mg, 82%) después de la purificación por cristalización de éter. 1H NMR (300MHz , DMSO-d6): d 10.1(bs, 1H) , 8.64(t, 1H, J"=5.7Hz), 7.75(d, 1H, J"=7.5Hz), 7.63 (d, 1H, J=15.3Hz), 7.16 (m, 2H) , 6.94(d, 1H, J"=7.2Hz), 6.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.62(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J-=5.7Hz), 4.06(m, 1H) , 2.97(s, 3H) , 2.20(d, 3H, J=2.4Hz), 1.55(m, 2H) , 1.14(3, 3H, J=6.6Hz), 0.85(t, 3H, J=7.5Hz). ESI [M+H] + : 503 Ejemplo 131: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-5-metil-bencil) u3 - (2-piperid-lil-6-trifluorometil-piridinil-3 -il) -acrilamida metansulfonamida, sal de HC1 (50 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (56 mg, 0.19 mmol) para dar el N-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metilbencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridinil-3-il) -acrilamida (66 mg, 69%) después de la purificación por recristalización de EtOAc/hexano .
H NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.26 (s, 1 H) , 8.72 (t, 1 H, J= 5.7 Hz) , 7.97 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.46-7.37 (m, 2 H) , 7.22-7.10 (m, 2 H) , 6.74 (d, 1 H, J= 15.6 Hz) , 4.41 (d, 2 H, J= 5.7 Hz) , 3.20-3.17 (m, 4 H) , 2.98 (s, 3 H) , 2.21 (d, 3 H, J= 2.1 Hz), 1.62 (br, 6 H) Ejemplo 132: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (41.7 mg, 0.162 mmol) se hizo reaccionar con ??? (0.07 mi), DMTMM (44.7 mg) y ácido 3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (45 mg, 0.15 mmol) para dar el compuesto del título (63 mg, 85%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . H NMR (300???, CDC13) : d 7.96 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.86(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.53(t, 1H, J=7.8Hz), 7.39(m, 3H) , 7.15 (m, 4H) , 6.87(d, 1H, J= 15.6Hz),, 6.53(s, 1H) , 6.13(t, 1H) , 4.56(d, 2H, J"=6.0Hz), 3.01(s, 3H) Ejemplo 133: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 -vinil-bencil) -3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) - acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-vinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HCl (85 mg, 0.302 mmol) se hizo reaccionar con MM (0.1 mi), DMTMM (83.7 mg) y ácido 3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (69 mg, 0.245 mmol) para dar el compuesto del título (69 mg, 53%) después de la purificación por cromatografía en 'columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR (300MHz, CDCI3) : d 7.96 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.87(d, 1H, J=15.6Hz), 7.40(m, 3H) , 7.17(m, 2H) , 7.10(m, 2H) , 6.88(d, 1H, J= 15.6Hz), 6.20(t, 1H) , 6.09(m, 1H) , 5.80(dd, 1H, J=3.6 y 17.4Hz), 5.46(d, 1H, J=ll.lHz), 4.57(d, 2H, J=6.0Hz), 3.37(s, 1H) , 3.07(s, 3H) .
Ejemplo 134: N- ( 3 -Etinil - 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (piridin-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida Etapa 1: ácido 3- [2- (Piridin-3-iloxi) -4-trifluorometil-fenil] -acrílico 3 -Hidroxipiridina (69.1 mg) y sodiumhidrida (65mg, 1.6 mmol) se agregaron en THF. Ácido 3 - ( 2 -Cloro- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (156 mg, 0.620 mmol) se agregó la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se purificó para dar el compuesto del título (15 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/4) . 1H NMR(300MHz, CD3OD) : d 8.48 (m, 1H) , 8.32(d, 1H, r J"=7.8Hz), 8.03(s, 1H) , 7.93(d, 1H, J=16.2Hz), 7.73(m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.21(m, 1H) , 6.79(d, 1H, J"=16.2Hz). Etapa 2: N- (3 -Etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (piridin-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-etinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (50.5 mg, 0.198 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.08 mi), DMTMM (57.8 mg) y ácido 3- [2- (piridin-3 -iloxi) -4-trifluorometil-fenil] -acrilico (40.5 mg) para dar el compuesto del título (29 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/4) . ?? NMR (300MHz , CD30D) : d 8.52 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.45(md, 1H) , 8.30(d, 1H, J=7.2Hz), 7.88(d, 1H, J=15.9Hz), 7.77 (m, 1H) , 7.55(m, 2H) , 7.33(s, 1H) , 7.21(dd, 1H, J=1.2 y 10.2Hz), 7.02(d, . 1 H, J"= 15.9Hz), 4.49(s, 2H) , 3.31(s, 1H) , 3.11 (s, 3H) .
Ejemplo 135: , N- ( 3 -Etinil -5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-fluoropiridin-3-il) -6-trifluorometil -piridin-3 -il] -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- [2- (4-fluoro-piridin-3-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico. Etil éster del ácido 3- [2- (4-Fluoro-piridin-3-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 1) .
Etil éster del ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (110 mg, 0.393 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2-fluoro-5-piridin borónico (2 eq) para dar el etil éster del ácido 3- [2- (4-fluoropiridin-3-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (40 mg, 30%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.45 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.16-8.08 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.70 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.11 (dd, 1H, J"= 5.4, 3.0 Hz) , 6.55 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 4.27 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 1.33 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Etapa 2: N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-fluoropiridin-3-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (4 ' -fluoro-6-trifluorometil- [2,3'] ipiridinil-3-il) -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (29.5 mg, 0.107 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (4-fluoro-piridin-3-il) -6-trifluorometilpiridin-3-il] -acrílico (22 mg, 0.070 mmol) para dar el N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-fluoro-piridin-3-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (14 mg, 39%) . XH NMR(300MHz, DMSO) : d 9.46 (s, 1H, br) , 8.88 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.43 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.41 (s, 1H) , 8.23- 8.16 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.42 (d, 1H, J 15.6 Hz) , 7.41 (d, 1H, J= 2.7 Hz) , 7.28 (s, 1H) , 7.26 (d, 1H, J= 4.8 Hz) , 6.83 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 4.52 (s, 1H) , 4.37 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.06 (s, 3H) .
Ejemplo 136: N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluorofenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-ciano-6-fluoro-fenil) -mentansulfonamida, sal de HC1 (18 mg, 0.065 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (17 mg, 0.054 mmol) para dar el N-(3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (21 mg, 62%) después de la purificación por recristalización de n-hexano/EtOAc . H NMR (300MHz, DMSO) : d 8.90 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 8:02 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.62-7.57 (m, 3H) , 7.45-7.35 (m, 4H) , 6.83 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 4.42 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.06 (s, 3H) .
Ejemplos 137 y 138 se perdieron Ejemplo 139: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-feniltio-6- trifluorometilo "piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Ácido 3- (2-feniltio-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico metil éster del ácido 3- (2-feniltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (80 mg) se hidrolizó con solución 1M LiOH (3 mmol) a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (63mg) . NMR(300MHZ, CDC13): d 8.13 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.81 (m, 1H) , 7.53(m, 2H) , 7.38(m, 3H) , 6.48(d, 1H, J"=15.9Hz). Etapa 2: N- ( 3 -Etinil - 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -3- (2-feniltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-etinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (43 mg, 0.154 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.1 mi), DMTMM (46 mg) y ácido 3- (2- feniltio-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (41 mg, 0.126 ramol) para dar el compuesto del titulo (25.6 mg, 37%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR(300MHz, CDCl3) : d 7.88 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.76 (d, 1H, J"=8.1Hz), 7.48(m, 2H) , 7.32 (m, 4H) , 7.21(s, 1H) , 7.08(d, 1H, J=10.5Hz), 6.45 (d, 1H, J , =15.3Hz), 6.43 (s, 1H) , 4.44(d, 2H, J=6.3Hz), 3.40(s, 1H) , 3.20(s, 3H) Ejemplo 140: N- (3 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-feniltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (21 mg, 0.082 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.1 mi), D TMM (26 mg) y ácido 3- (2-feniltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (21 mg) para dar el compuesto del título (18 mg, 53%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR(300MHz, CDC13): 7.88 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.76 (d, 1H, J-=7.8Hz), 7.48(m, 2H) , 7.32 (m, 4H) , 7.11(s, 1H) , 6.91(m,, 2H) , 6.43 (d, 1H, J=15.3Hz), 6.42 (s, 1H) , 4.52(d, 2H, J=6.3Hz), 3.00(s, 3H) Ejemplo 141: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilami.no- bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) - acrilamida Etapa 1: Metil éster del ácido 2-fenetil-4- trifluorometil-nicotínico A una solución de ß-cetoéster (2.43 g, 17.5 mmol) en tolueno (30mL) se agregaron 4-amino-l, 1, 1-trifluorobuten- 2-ona (3.60 g, 17.5 mmol) y ácido trifluoroacético (1.30mL, 17.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 60horas. A esta mezcla se lavó con 20% Na2C03 acuosa y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=10 : 1 ) para dar el metil éster del ácido 2- fenetil-4 -trifluorometil-nicotínico, (1.84 g, 41%).
?? NMR (300MHz, CDC13): d 8.30 (d, 1H, J=8.1Hz), ?7.59(?, 1H, J=8.1Hz), 7.24 (m, 5H) , 3.92(s, 3H) , 3.53 (ra, 1H) , 3.07 (m, 1H) . Etapa 2: 2-fenetil-4-trifluorometil-piridin-3-il metilo alcohol A una suspensión de raetil éster del ácido 2-fenetil-4 -trifluorometil-nicotínico, (1.84 g, 5.95 mmol) en THF (50 mL) se agregó por goteo 1.0M LiAlH4 (6.0 mi, 6.0 mmol) a 0°C. Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, la reacción se enfrió bruscamente agregando 10% tartrato de potasio de sodio (50 mL) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. Dos fases se separaron y La fase acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=10 : 1) para dar el producto de alcohol (1.55 g, 93%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.87 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz), 7.20(m, 5H) , 5.59(d, 2H, J=5.4Hz), 3.11 (s, 4H) . Etapa 3: metil éster del ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico, A una solución de cloruro de oxalilo (540 mL, 6.06 mmol) en CH2C12 (30mL) a -78°C se agregó por goteo DMSO (860 mL, 12.2 mmol) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos a -78 °C. Una solución del alcohol preparada en la etapa 2 anterior (1.55 g, 5.51 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, la reacción se enfrió bruscamente agregando trietilamina (3.84 mL, 27.6 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua (40 mL) a la mezcla de reacción y dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto aldehido, el cual se utilizó sin purificación adicional . A una solución del producto aldehido preparado en lo anterior en tolueno (20 mL) se agregó metilo ( trifenilfosforaniliden) acetato (1.77 g, 5.51 mmol) y la mezcla resultante se secó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 10/1) para dar el metil éster del ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico, (1.46g, 79% sobre 2 etapas) . lH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.88 (d, 1H, J=7.8Hz) , 7.79(d, 1H, J"=15.9Hz) , 7.54(d, 1H, J=7.8Hz) , 7.20(m, 5H) , 6.30(d, 1H, J=15.9Hz), 3.82(s, 3H) , 3.29(m, 2H) , 3.07(m, 2H) . Etapa 4: ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico A una suspensión del compuesto metil éster del ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico, (1.46g, 4.35 mmol) en THF (3 mi) se agregó una solución de 1 N-LiOH (6.0 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20 y luego se lavó con EtOAc, acidificó con HC1 1N a pH 1-2. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró in vacuo para dar el ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (1.37 g, 98%). ? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.91 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(m, 5H) , 6.31(d, 1H, J=15.9Hz), 3.31(m, 2H) , 3.09 (m, 2H) . Etapa 5: Síntesis de N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (153 mg, 0.60 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (160 mg, 0.50 mmol) para dar el N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (174mg, 67%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. H N R (300MHz , DMSO-d6 + CDC13) : d 8.70 (bs, 1H) , 7.91(m, 2H) , 7.82(d, 1H, J=15.3Hz), 7.54(d, 1H, J=8.1Hz)( 7.46(t, 1H, J=8.1Hz), 7.20(m, 7H) , 6.51(d, 1H, J =15.3Hz), 4.50(d, 2H, J=5.7Hz), 3.29(m, 2H) , 3.08(m, 2H) , 3.00(s, 3H) . ESI [M+H] + : 528 Ejemplo 142: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (167mg, 0.60mraol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (160mg, 0.50mmol) para dar el compuesto del titulo (175mg, 64%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR (300MHz, DMSO-d6 + CDC13): d 8.20 (bs, 1H) , 8.11(t, 1H) , 7.92(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.55(d, 1H, J=8.1Hz), 7.33(s, 1H) , 7.20(m, 6H) , 6.52(d, 1H, J=15.3Hz), 4.49(d, 2H, J=6.0Hz), 3.47(s, 1H) , 3.29(m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.08 (m, 2H) . ESI [M+H]+: 546 Ejemplo 143: 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (153 mg, 0.60 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (137 mg, 0.50 mmol) similarmente preparada como en lo anterior para dar el compuesto del título (160mg, 68%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR( 300MHz, DMSO-d6): d 9.50(bs, 1H) , 8.84(t, 1H, J=5.7Hz), .8.16 (d, 1H, J=7.8Hz), .7.79 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J"=8.1Hz), 7.16(m, 2H) , 6.74(d, 1H, J-=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J"=6.3Hz), 2.99(s, 3H) , 2.94(m, 2H) , 1.60(m, 2H) , 1.35(m, 2H) , 0.90(t, 3H, J=7.2Hz). Ejemplo 144: 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- ( 3 -etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (167mg, 0.60mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (137mg, 0.50mmol) para dar el compuesto del título (158mg, 64%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. 1H NMR(300MHz, DMS0-d6): d 9.46(bs, 1H) , 8.88(t, 1H, J=5.7Hz), .8.18(d, 1H, J=7.8Hz), .7.79(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.29(m, 2H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.52(s, 1H) , 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.06(s, 3H) , 2.94 (m, 2H) , 1.60 (ra, 2H) , 1.35(m, 2H) , 0.90(t, 3H, J"=6.9Hz). ESI [M+H]+: 498 Ejemplo 145: N- (3 -Etinil -5 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etinil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- (6-trifluorometil-2-trimetilsilaniletinil-piridin-3 -il) -acrílico . Se cargó un frasco de microondas con etil éster del ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (103 mg, 0.368 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (0.06 eq) , Cul (0.06 eq) , PPh3 (0.2 eq) , Et3N (15 eq) , ( trimetilosilil) acetilen y DMF (0.25 ml) . El frasco se hizo radiar en un sintetizador de microondas a 120°C durante 25 min. Los contenidos del frasco se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual se lavó completamente con EtOAc . El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna a etil éster del ácido 3- (6-trifluorometil-2-trimetilsilaniletinil-piridin-3-il) -acrílico (58 mg, 46%). XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.08 (d, 1H, J= 16.4 Hz) , 8.0 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.55 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.54 (d, 1H, J= 16.4 Hz) , 4.25 (q, 2H, J"= 7.2 Hz) , 1.30 (t, 3H, J= 7.2 Hz) , 0.27 (s, 9H) . Etapa 2: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-"etinil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida A una suspensión de etil éster del ácido 3- (6-trifluorometil-2 -trimetilsilaniletinil -piridin- 3 -il) -acrílico (68 mg, 0.169 mmol) en THF (1 ml) y CH3OH (0.5 ml) se agregó una solución de lN-NaOH (0.5 ml) y la mezcla se agitó durante. 50 min., a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20 y luego se lavó tres veces con EtOAc, acidificó con HC1 1N a pH 1-2. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo para dar ácido 3- (2- etinil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (48 mg, 99%). A una suspensión de N- (4-aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (83 mg, 0.298 mmol) en THF (3 mL) se agregó N-metilmorfolina (0.066 mi, 0.597 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, a la cual se agregaron ácido 3- (2-etinil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (48 mg, 0.065 mmol) y clorhidrato de 4- (4,6-dimetoxi [1, 3 , 5] triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio (DMTMM, 71.4 mg, 0.258 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, HC1 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por recristalización de CH2C12 para dar el N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etinil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida (30 mg, 32%). XH NMR( 300MHz, DMSO) : d 9.46 (s, 1H, br) , 8.94 (t, 1H, J= 5.4 Hz) , 8.39 (d, 1H, J"= 8.4 Hz) , 8.00 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.83 (d, 11-1, J= 15.9 Hz) , 7.30 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H, J"= 7.8 Hz) , 6.97 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.94 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 4.41 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.06 (s, 3H) .
Ejemplo 146: perdido Ejemplo 147: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (153 mg, 0.60 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (137 mg, 0.50 mmol) similarmente preparada as aboye para dar el compuesto del título (151mg, 64%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.55 (bs, 1H) , 8.83 (t, 1H) , .8.17(d, 1H, J=8.1Hz), .7.79(d, 1H, J=7.8Hz), 7.72(d, 1H, J=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J=8.4Hz), 7.16(m, 2H) , 6.74(d, 1H, J=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H) , 2.83(d, 2H, J=6.9Hz), 2.01(rn, 1H) , 0.89 (t, 6H, J=6.6Hz).
Ejemplo 148: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenii; metansulfonamida, sal de HCl (167mg, 0.60mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (137mg, 0.50mmol) para dar el compuesto del título (153mg, 62%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR(300MHz, DMS0-d6) : d 9.46(bs, 1H) , 8.86(t, 1H, J"=5.7Hz) , .8.19(d, 1H, J=8.1 Hz) , .7.79(d, 1H, J"=8.1 Hz) , 7.72 (d, 1H, J"=15.3Hz) , 7.29(m, 2H) , 6.74 (d, 1H, J=15.3Hz) , 4.50(S, 1H) , 4.41(d, 2H, J=5.7Hz) , 3.07(s, 3H) , 2.83(d, 2H, J=7.2Hz) , 2.01(m, 1H) , 0.89(t, 6H, J"=6.6Hz) . ESI [M+H]+: 498 Ejemplo 149: (R) -N- [1- (3 -Fluoro-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenilamino-6-trif luorometil-piridin- 3 - il) -acri lamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (78mg, 0.29mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-fenilamino-6-trif luorometil-piridin-3 -il) -acrílico (90mg, 0.29mmol) para dar el compuesto del título (120mg, 80%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 8.34 (d, 1H, J=8.1Hz) , 8.12(s, 1H) , 7.72 (m, 5H) , 7.40(m, 1H) , 7.29(m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 7.01(m, 1H) , 6.66(d, 1H, J=15.6Hz), 5.16(q, 1H, J=6.6Hz), 2.93(s, 3H) , 1.51 (d, 3H, J=6.9Hz) Ejemplo 150: 3- (2-etil-6-trifluorometil-piridin- 3 ¦ il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida 1. LAH 2. Wittlg ixn Etapa 1: Síntesis de N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-2- trimetilsilaniletinil-nicotinamida N-Metoxi-N-metil-6- trifluorometil-2 -trimetilsilaniletinil-nicotinamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 145 (Etapa 1) . 2 -Cloro-N-metoxi-N-metil-6- trifluorometil-nicotinamida (1.2 g, 4.52 mmol) se hizo reaccionar con (trimetilsililo) acetileno (0.689 mi, 4.97 mmol) para dar el N-metoxi-N-metil-6- trifluorometil-2- trimetilsilaniletinil- nicotinamida (896 mg, 60%) . XH NMR(300MHz, CDCl3) : d 7.83 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 3.51 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 0.26 (s, 9H) . Etapa 2: Síntesis de 2-etinil-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida . A una suspensión de N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-2 -trimetilosilaniletinil-nicotinamida (148 g, 0.449 mmol) en THF (1 mi) y CH3OH (0.5 mi) se agregó una solución de lN-NaOH (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20 y luego se lavó tres veces con EtOAc, se acidificó con HC1 1N a pH 1~2. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo para dar el 2-etinil-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (116 mg, 99%) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.82 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 3.69 (s, 3H) , 3.45 (s, 3H) . Etapa 3: Síntesis de 2-etil-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida A una suspensión de 2-etinil-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (145 mg, 0.561 mmol) en 5% Pd/C (30 mg) se agregó CH3OH (4 mi) . La mezcla se purgó tres veces con hidrógeno gas (50 psi) y se sacudió durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía para dar el 2-etil-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (112 mg, 76%) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.75 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 3.43 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 2.89 (q, 2H, J= 7.5 Hz) , 1.33 (t, 3H, J"= 7.5 Hz). Etapa 4: Metil éster del ácido 3-(2-etil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico . A una solución (-78°C) fría de 2-etil-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometilnicotinamida (113 mg, 0.43 mmol) en THF (4 mL) se agregó hidruro de aluminio de litio (1M LAH en THF, 0.22 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se calentó a -10°C. Después de agitación adicional durante 30 minutos, la mezcla se enfrió bruscamente con solución de sulfato ácido de potasio saturada (1 mL) y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el 2-etil-6-trifluorometil-piridin-3 -carbaldehído cuantitativamente como aceite. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente reacción. A una solución de 2-etil-6-trifluorometil-piridin-3 -carbaldehído en tolueno (10 mL) se agregó metil (trifenilfosforaniliden) acetato (172 mg, 0.516 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 1/4) para dar el metil éster del ácido 3- (2-etil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (89 mg, 80%). XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.95 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.54 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 3.02 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 1.31 (t, 3H, J= 7.5 Hz) . Etapa 5: 3- (2-etil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida. 3- (2-etil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (Etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (74 mg, 0.263 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (43 mg, 0.175 mmol) para dar el 3- (2-etil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (45 mg, 37%) . 1H NMR(300MHz, DMSO) : d 9.45 (s, 1H, br) , 8.87 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.18 (d, 1H, 1 = 8.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.71 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.30 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 4.51 (s, 1H) , 2H, J= 5.7 Hz) , 3.00 (s, 3H) , 2.96 (q, 2H, J= 7.5 (t, 3H, J= 7.5 Hz) .
Ejemplo 151: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- ( 2 -metil-butil) -6-trifluorometil-piridin- 3 - il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (153 mg, 0.60 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrílico (144 mg, 0.50 mmol) similarmente preparada como el anterior para dar el compuesto del título (176mg, 72%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.55 (bs, 1H) , 8.83 (t, 1H) , 8.17 (d, 1H, 7.72 (d, 1H, J"=15.3Hz), 7.35(t, 1H, J"=8.4Hz), 7.16(m, 2H) , 6.74(d, 1H, J"=15.3Hz), 4.40(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(s, 3H) , 2.97(m, 1H) , 2.70(m, 1H) , 1.80(m, 1H) , 1.30(m, 2H) , 0.87(t, 3H, <J=7.2Hz), 0.81 (d, 3H, J=6.6Hz) .
Ejemplo 152: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metil-butil) -6- trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (167mg, 0.60mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrílico (144mg, 0.50mmol) para dar el compuesto del título (175mg, 68%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.45(bs, 1H) , 8.85(t, 1H, J=5.7Hz), 8.19(d, 1H, J=8.4Hz), 7.79(d, 1H, J"=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.28(m, 2H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.52(s, 1H) , 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.07(s, 3H) , 2.97 (m, 1H) , 2.70(m, 1H) , 1.80(m, 1H) , 1.30(m, 2H) , 0.87(t, 3H, J"=7.2Hz), 0.81(d, 3H, J=6.6Hz) . ESI [M+H]+: 512 Ejemplo 153: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-prop-l-inil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida Etapa 1: Síntesis de N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-2 -trimetilsilaniletinil-nicotinamida N-Metoxi-N-metil-6-trifluorometil-2 -trimetilsilaniletinil-nicotinamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 145 (Etapa 1) . 2-Cloro-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (128 mg, 0.457 mmol) se hizo reaccionar con 3 -metoxi-propino (0.042 mg, 0.504 mmol) para dar el etil éster del ácido 3- [2-(3-metoxi-prop-l-inil) - 6 - trifluorometil-piridin- 3 - il] -acrílico (89 mg, 62%) . H NMR( 300MHz, CDC13) : d 8.11 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 9:0 Hz), 7.66 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J= 16.2 Hz) , 4.44 (s, 2H) , 4.30 (d, 2H, J= 7.2 Hz) , 3.53 (s, 3H) , 1.36 (t, 3H, J= 7.2 Hz). Etapa 2: N- (3-Etinil-5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-prop-l-inil) -6-trifluorometil-piridin- 3-il] -acrilamida N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) - 3 [2- (3 -metoxi-prop-l-inil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (Etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (59 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3 -metoxi-prop-l-inil) -6-trifluorometilpiridin-3-il] -acrílico (40 mg, 0.14 mmol) para dar el N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (3-metoxi-prop-l-inil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (35 mg, 33%) . XH NMR(300MHZ, CDC13): d 8.04 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J= 16.5 Hz) , 7.62 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.22 (s, 1H) , 7.09 (dd, 1H, J= 10.8, 1.8 Hz) , 6.73 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 6.68 (d, 1H, J= 5.7 Hz) , 6.61 (s, 1H) , 4.47 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 4.40 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) .
Ejemplo 154: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-. [2- (3-metoxi-prop-l-inil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 -fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (19.1 mg, 0.075 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-metoxi-prop-l-inil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] - acrílico (18 mg, 0.063 mmol) para dar el N- (3-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-prop-l-inil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (35 mg, 33%) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 8.04 (d, 1H, J= 16.2 Hz) , 8.01 (d, 1H, J= 7.2 Hz) , 7.63 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.52 (t, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.17-7.11 (m, 2H) , 6.73 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 6.56 (s, 1H) , 6.22 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 4.56 (d, 2H, J"= 6.0 Hz), 4.42 (S, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) .
Ejemplo 155: N- (3-Etinil-5-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-propil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida Etapa 1: Síntesis de N-metoxi-2- (3-metoxi-prop-l- inil) -N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida .
N- etoxi- 2- (3-metoxi-prop-l-inil) -N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo .145 (Etapa 1) . 2-Cloro-N-metoxi-N-metil-6- trifluorometil-nicotinamida (1000 mg, 3.72 mmol) se hizo reaccionar con 3 -metoxi -propino (0.345 mi, 4.09 mmol) para dar N-metoxi-2- (3-metoxi-prop-l-inil) -N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (247 mg, 22%) . ? NMR(300MHZ, CDC13) : d 7.87 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.68 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 4.35 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) . Etapa 2: Síntesis de N-metoxi-2- (3 -metoxi-propil) -N-metil-6- trifluorometilnicotinamida . A una suspensión de N-metoxi-2- (3-metoxi-prop-l-inil) -N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (247 mg, 0.817 mmol) en 5% Pd/C (50 mg) se agregó CH3OH (6 mi) . La mezcla se purgó tres veces con hidrógeno gas (50 psi) y se sacudió durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se sometió a cromatografía para dar, el N-metoxi-2- (3 -metoxi-propil) -N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (160 mg, 64%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.74 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.68 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 3.46 -3.34 (m, 8H) , 3.32 (s, 3H) , 2.93 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 2.12 -2.03 (m, 2H) Etapa 3: Síntesis de metil áster del ácido 3- [2- (3- metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico Metil éster del ácido 3- [2- (3 -metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 150 (Etapa 4) . N-Metoxi-2 - (3 -metoxi-propil) -N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (156 mg, 0.509 mmol) se hizo reaccionar con 1M-LAH en solución THF para dar el 2 - (3-metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3 -carbaldehído cuantitativamente como aceite. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente reacción. 2-(3-Metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3 -carbaldehído se hizo reaccionar con metil (trifenilfosforaniliden) acetato (204 mg, 0.61 mmol) para dar el metil éster del ácido 3- [2- (3-metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (124 mg, 80%) . XH NMR(300 Hz, CDC13): d 7.98 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.93 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.53 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.43 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.33 (s,3H), 3.09-3.04 (m, 2H) , 2.09-1.99 (m, 2H) . Etapa 4: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida . N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (3-metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (Etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (57.9 mg, 0.207 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-metoxi-propil) -6-trifluorometil- piridin-3-il] -acrílico (40 mg, 0.138 mmol) para dar el N-(3- etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi- propil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (18 mg, 17%) . ?? NMR( 300MHz, CDCI3) : d 7.92 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.90 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.52 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.27 (d, 1H, J= 5.4 Hz) , 7.16 (dd, 1H, J= 9.0, 1.8 Hz) , 6.48 (d, 1H, J= 11.7 Hz) , 6.41-6.36 (m, 2H) , 4.51 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.47-3.42 (m, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.09-3.04 (m, 2H) , 2.07-1.98 (m, 2H) . Ejemplo 156: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -3- [2- (3-metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrilamida N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3- metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en Ejemplo 107 (Etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (21 mg, 0.083 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3 -metoxi-propil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] - acrílico (20 mg, 0.096 mmol) para dar el N- (3-fluoro-4- metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-propil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (18 mg, 17%) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.93 (d, 1H, J= 15.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J"= 7.4 Hz) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.17-7.10 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 6.43 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 6.27 (t, 1H, J"= 6.0 Hz) , 4.55 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.44 (t, 2H, J= 2.0 Hz), 3.31 (s, 3H) , 3.09-3.04 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.07-1.98 (m, 2H) .
Ejemplo 157: N- (3-Etinil-5-fluoro- metansulfonilamino-bencil) -3- (2-estiril-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- (2- estiril-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico.
Se cargó un frasco de microondas con etil éster del ácido 3- (2-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.357 mmol) , Pd(OAc)4 (0.05 eq) , NaHC03 (2 eq) , PPh3 (0.5 eq) , estileno (5eq) y DMF (1 mi) . El frasco se hizo radiar en un sintetizador de microondas a 135°C durante 3 horas. Los contenidos del frasco se filtraron a través de una almohadilla de Celite, la cual se lavó completamente con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna a etil éster del ácido 3- (2-estiril-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (37 mg, 20%) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 8.10 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J= 7.2 Hz) , 7.52 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.43-7.34 (m, 5H) , 6.45 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.32 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 1.36 (t, 3H, J"= 7.2 Hz) . Etapa 2: Síntesis de N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-estiril-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida. N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (36 mg, 0.127 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-estiril-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (37 mg, 0.115 mmol) para dar el N- (3 -etinil-5 -fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-estiril-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (38 mg, 55%). XH NMR(300MHz, DMSO) : d 9.45 (s, 1H, br) , 8.91 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.23 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.97 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.82-7.74 (m, 4H) , 7.61 (d, 1H, J= 15.9 Hz) , 7.46-7.29 (m, 5H) , 6.75 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.51 (s, 1H) , 4.42 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.07 (s, 3H) .
Ejemplo 158: N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (N-metil-N-propil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (53 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (metil-propil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrílico (50 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del título (62mg, 71%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . ?? NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.56 (bs, 1H) , 8.75 (t, 1H) , 8.17(d, 1H) , 7.92(d, 1H, .7=7.2Hz), 7.49(d, 1H, J=15.6Hz), 7.20(m, 4H) , 6.63(d, 1H, .7=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.1Hz), 3.21(m, 2H) , 3.00(s, 3H) , 2.91(s, 3H) , 1.63(m, 2H) , 0.81(t, 3H, J=4.8Hz) .
Ejemplo 159: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (N-metil-N-propil-amino) -6- trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (93mg, 0.33mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (metil-propil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (80mg, 0.28mmol) para dar el compuesto del título (96mg; 57%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . ?? NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.46 (bs, 1H) , 8.78 (t, 1H, -J=5.3Hz), 7.93(d, 1H, J=7.5Hz), 7.49(d, 1H, «7=15.6Hz) , 7.28(m, 3H) , 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.51(s, 1H) , 4.40(d, 2H, J"=5.7Hz), 3.21(m, 2H) , 3.07(s, 3H) , 2.91(s, 3H) , 1.63(m, 2H) , 0.81 (t, 3H, J=l .5Hz) . Ejemplo 160: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etoximetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 - fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (53 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-etoximetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (52 mg, 0.19 mmol) similarmente preparada como el anterior para dar el compuesto del título (53mg, 59%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/2) . XH NMR(300MHz, DMS0-d6 + CDC13): d 8.03 (m, 2H) , 7.86(t, 1H) , 7.65(d, 1H, J=7.8Hz), 7.46(t, 1H, J"=7.8Hz), 7.13(m, 2H) , 6.64(d, 1H, J=15.3Hz), 4.77(s, 2H) , 4.52(d, 2H, J=5.7Hz), 3.66(q, 2H, J=6.9Hz), 3.01(s, 3H) , 1.25(t, 3H, J=6.9Hz) .
Ejemplo 161: N- (3 -Etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etoximetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (140mg, 0.50mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etoximetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (125mg, 0.45mmol) para dar el compuesto del título (141mg, 63%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/2 ) . 1H NMR (300MHz, DMS0-d6 + CDC13) : d 8.41 (s, 1H) , 8.20(t, 1H) , 8.01(d, 1H, 7.61(d, 1H, J"=8.1Hz), 7.27(s, 1H) , 7.14(d, 1H, J=10.2Hz), 6.51(d, 1H, 3.60(q, 2H, J=6.9Hz), 3.11(s, 3H) , 1.19(t, 3H, J=6.9Hz).
Ej emplo 162 : 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- ( -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (43 mg, 0.156 mmol) se hizo reaccionar con MM (0.1 mi), DMTMM (44 mg) y ácido 3- (2-sec-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (42 mg) para dar el compuesto del título (52.7 mg, 75%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.80 (d, 1H, J=7.8Hz), (d, 1H, J"=16.2Hz), 7.41(d, 2H, J=8.1Hz), 7.21(m, 3H) , 6.70(d, 2H, J=15.6Hz) , 6.19 (s, 1H) , 5.95(t, 1H) , 4.53(d, 2H, «7=6.0Hz), 3.02(s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.75(m, 2H) , 1.36(d, 3H, J=6.0Hz), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz).
Ej emplo 163 : N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (4 -Aminometil-6-ciano-2-fluoro-fenil) metansulfonaraida, sal de HC1 (101 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (82 mg, 0.30 mmol) para dar el compuesto del título (102mg, 68%) después de la purificación por cristalización de cloruro de metileno. XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 8.78 (t, 1H) , 8.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.81(m, 2H) , 7.60(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.53(s, 1H) , 7.47(d, 1H, «7=10.2Hz), 6.67(d, 1H, J=15.6Hz), 4.51(d, 2H, J=5.4Hz), 3.12(s, 3H) , 2.86(d, 2H, .7=7.5Hz), 2.15(m, 1H) , 0.93 (d, 6H, J=6.6Hz) .
Ejemplo 164: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-5 -metil-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (89mg, 0.33mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (82mg, 0.30mmol) para dar el compuesto del título (116mg, 79%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc =1/2) . XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.30(bs, 1H) , 8.78(t, 1H) , 8.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.70(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(m, 2H) , 6.74(d, 1H, J"=15.6Hz), 4.42(d, 2H, J=5.7Hz), 2.97(s, 3H) , 2.82(d, 2H, J=7.2Hz), 2.20(d, 3H, J=2.1Hz), 2.10 (m, 1H) , 0.88 (d, 6H, J"=6.6Hz). ESI [M+H]+: 488 Ejemplo 165: (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (metil-fenilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (46mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con ácido 2-metil-fenilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il-acrílico (55mg, 0.17mmol) para dar el compuesto del título (45mg, 49%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 3/2). XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.66 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.23(m, 4H) , 7.03(m, 4H) , 6.89(d, 1H, J=15.9Hz), 6.47(bs, 1H) , 6.03(d, 1H, J=16.2Hz), 5.16(d, 1H, J=7.5Hz), 5.00(q, 1H, J=7.2Hz), 3.53(s, 3H) , 3.04(s, 3H) , 1.40(d, 3H, J=6.9Hz) Ejemplo 166: N- ( 3 -Etinil - 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (metil-fenilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (47mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-raetil-fenilamino-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrílico (55mg, 0.17mmol) para dar el compuesto del título (30mg; 32%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1:1). H NMR(300MHz, CDC13) : 6 7.65 (m, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 7.00(m, 5H) , 6.43(bs, 1H) , 6.02(d, 1H, J=16.2Hz), 5.31(bs, 1H) , 4.32(d, 2H, J"=6.0Hz), 3.52(s, 3H) , 3.48(s, 1H) , 3.29(s, 3H) ESI [M+H]+: 547 Ejemplo 167: N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- [2- (metil-fenilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4-Aminometil-3-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (46mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con ácido (2 -metil-fenilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (55mg, 0.17mmol) para dar el compuesto del título (32mg, 36 después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.66 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.08 (m, 9H) , 6.18(bs, 1H) , 6.05 (d, 1H, J=16.2Hz), 5.25(bs, 1H) , 4.31(d, 2H, J=5.7Hz), 3.51(s, 3H) , 3.04(s, 3H) , 2.33(s, 3H) Ejemplo 168: 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-pii 3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-trifluorometil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (68 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butoxi-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (51 mg, 0.17 mmol) para dar el 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-trifluorometil-bencil) -acrilamida (80 mg, 68%) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.82 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 7.40-7.23 (m, 3H) , 6.76 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 6.37-6.34 (m, 2H) , 4.57 (d, 2H, J"= 6.0 Hz), 4.48-4.44 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 1.83-1.76 (m, 2H) , 1.51-1.44 (m, 2H) , 0.97 (t, 3?, J= 7.5 Hz) .
Ej emplo 169 : (R) -3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- fenil) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) - 2 - fluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (57 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- ( 2 -butoxi - 6 - trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (51 mg, 0.17 mmol) para dar el (R) -3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida (57 mg, 54%). XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.80 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.16 (d, 2H, J= 9.6 Hz) , 6.69 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 6.53 (s, 1H) , 5.87 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 5.24-5.19 (m, 1H) , 4.46 (t, 2H, J= 6.9 Hz) , 3.02 (s, 3H) , 1.86-1.76 (m, 2H) , 1.56-1.45 (m, 5H) , 0.9 (t , 3H, J= 7.5 Hz) .
Ejemplo 170: 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin- 3-il) -N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (58 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (51 mg, 0.17 mmol) para dar el 3- (2-butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida (58 mg, 57%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.76 (d, 1H, J= 9.9 Hz) , 7.71 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.35 (dd, 1H, J= 5.7, 2.4 Hz), 7.21-7.11 (m, 3H) , 6.68 (dd, 1H, J= 13.4, 2.7 Hz), 6.28 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.49-4.38 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.79-1.74 (m, 2H) , 1.47-1.40 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H, J= 7.2 Hz) .
Ejemplo 171: 3- (2-etiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: ácido 3- (2-etiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico Ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (214mg, 0.850 mmol) y metóxido de sodio (95 mg, 1.13mmol) se agregaron en frasco de microondas. El frasco se hizo radiar en un sintetizador Biotage a 200°C durante 10 min. La mezcla de reacción se purificó para dar el compuesto del título (15 mg) (Hex/EtOAc = 5/1) . XH NMR(300MHz, CDC13) : 6 7.92 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.25(d, 1H) , 6.38 (d, 1H) . 3.23 (q, 2H) , 1.37 (t, 3H) . Etapa 2: 3- (2-etiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-etinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (67 mg, 0.240 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.2 mi), DMTM (65 mg) y ácido 3-(2-etiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (56 mg, 0.200 mmol) para dar el compuesto del título (22 mg, 21%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.92 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.75 (d, 1H, J=15.3Hz), 7.50(d, 1H, J=7.5Hz), 7.28(d, 1H, J=7.8Hz), 7.08(m, 1H) , 6.44(d, 1H, J=15.6Hz), 6.37(t, 1H) , 4.44(d, 2H, J=5.7Hz), 3.40(s, 1H) , 3.21(t, 2H, J=l .2 Hz), 3.02(s, 3H) , 1.32 (t, 3H, J"=7.2Hz).
E emplo 172 : N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (57.8 mg; 0.210 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.15 mi), DMTMM (64.8 mg) y ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (76 mg, 0.236 mmol) para dar el compuesto del título (61.5 mg, 57%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/2) . XH N R (300MHz, CDC13) : d 7.83 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.79(d, 1H, 7.41(d, 1H, J"=8.4Hz), 7.20 (m, 5H) , 6.30(s, 1H) , 6.25(d, 1H, J=15.3Hz), 5.99(t, 1H) , 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 3.28(t, 2H, J= 8.4Hz), 3.06(t, 2H, J=8.4Hz), 3.01(s, 3H) . ESI [M+H] + : 518 Ejemplo 173: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-metil-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (56 mg, 0.208 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.15 mi), DMTMM (62.4 mg) y ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (74 mg, 0.230 mmol) para dar el compuesto del título (62 mg, 56%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XU NMR(300 Hz, CDC13): d 7.82 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.50(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(m, 6H) , 6.62(s, 1H) , 6.25(d, 1H, J=15.6Hz), 6.18(t, 1H) , 4.55(d, 2H, J=5.4Hz), 3.26(t, 2H, J= 8.4Hz), 3.05(t, 2H, J= 8.4Hz), 3.01(s, 3H) , 2.23(d, 3H, J"= 2.1 Hz).
Ejemplo 174: 3- (2-Isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil -bencil ) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (47mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (41mg, 0.15mmol) para dar el compuesto del título (68mg, 96%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) .
XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.05(bs, 1H) , 8.78(t, 1H, J=6.0Hz), 8.16 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.71(d, 1H, J=15.6Hz), 7.17(m, 3H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.36(d, 2H, J=5.7Hz), 2.95(S, 3H) , 2.83(d, 2H, J=6.9Hz), 2.29(s, 3H) , 2.10(m, 1H) , 0.89(d, 6H, J=6.6Hz). ESI [M+H]+: 470 Ejemplo 175: (R) -N- [1- (3-Fluoro-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (44mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (41mg, 0.15mmol) para dar el compuesto del titulo (47mg, 64%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . XH NMR(300MHZ, DMSO-d6): 5 9.56(bs, 1H) , 8.78(d, 1H, J=8.1Hz), 8.16 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80 (d, 1H, J"=8.1Hz), 7.67 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.17(m, 3H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.03(t, 1H, J=7.2Hz), 3.00(s, 3H) , 2.81(d, 2H, J=7.2Hz), 2.01(m, 1H) , 1.41(d, 3H, J=7.2Hz), 0.88(dd, 6H, J=2.1 y 6.6Hz). ESI [M+H]+: 488 Ejemplo 176: 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluoromet piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (60mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2 -sec-butilamino-6 -trifluorometil-piridin-3- il) -acrílico (58mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del título (85mg, 88%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.04 (bs, 1H) , 8.65 (t, 1H, <J=6.0Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.63 (d, 1H, .7=15.3Hz), 7.17 (m, 3H) , 6.94 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.79 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.61(d, 1H, J=15.3Hz), 4.35(d, 2H, J=5.7Hz), 4.07(m, 1H) , 2.94(S, 3H) , 2.28(s, 3H) , 1.55(m, 2H) , 1.14(d, 3H, J=6.6Hz), 0.85 (t , 3H, J=l .5Hz) . ESI [M+H] + : 485 Ejemplo 177: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropiltio-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-etinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (53 mg, 0.190 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.15 mi) , DMTMM (62 mg) y ácido 3- (2-isopropiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (51 mg, 0.175 mmol) para dar el compuesto del titulo (65 mg, 72%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . ? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.80 (d, 1H, J"=15.9Hz) , 7.74(d, 1H, J"=7.5Hz) , 7.34(d, 1H, J"=8.1Hz) , 7.29(m, 1H) , 7.15 (dd, 1H, .7= 2.1 y 10.8Hz) , 6.45(d, 1H, J=15.9Hz) , 6.42(s, 1H) , 6.16(t, 1H) , 4.52(d, 2H, J=6.3Hz) , 4.14 (m, 1H) , 3.48(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 1.43 (d, 6H, J= 6.6Hz) .
Ejemplo 178: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropiltio-6-trif luorometil-piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Ácido 3- (2-Isopropiltio-6-trif luorometil-piridin-3 - il ) -acrílico Ácido 3- (2-Cloro-6-trif luorometil-piridin-3-il) -acrílico (245 mg, 0.974 mmol) se hizo reaccionar con 2-propantiol (240 mg, 3.15 mmol) e hidruro de sodio (143mg, 3.56 mmol) para dar el compuesto del título (103 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2.5/1) .
XH NMR( 300MHz, CDC13) : d 7.98 (d; 1H, J=15.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.37(d, 1H, J=8.1Hz), 6.46 (d, 1H, J=15.6Hz) . 4.13(m, 1H) , 1.44 (d, 6H, J=6.9Hz) . Etapa 2: N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida , sal de HC1 (37 mg, 0.145 mmol) se hizo reaccionar con MM (0.15 mi), DMTMM (39 mg) y ácido 3 - ( 2 - isopropiltio- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (31 mg, 0.106 mmol) para dar el compuesto del título (49 mg, 94%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . Hí NMR(300MHz, CDC13) : d 7.80 (d, 1H, J"=15.6Hz), 7.72(d, 1H, J-=7.5Hz), 7.53(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.34(d, 1H, J-=7.5Hz), 7.16(d, 1H, J= 10.2Hz), 7.12(d, 1H, J= 8.4Hz), 6.52(s, 1H) , 6.45(d, 1H, J=15.6Hz), 6.10(t, 1H) , 4.55(d, 2H, J=6.0Hz), 4.11 (m, 1H) , 3.03(s, 3H) , 1.43(d, 6H, J= 6.9Hz) Ejemplo 179: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (49 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (58 mg, 71%) . XH NMR(300MHz, DMSO) : d 9.57 (s, 1H, br) , 8.84 (t, IH, J= 5.7 Hz) , 8.38 (d, 1H, J"= 7.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.61-7.56 (m, 1H) , 7.45-7.31 (m, 5H) , 7.18 (d, 1H, J= II.1 Hz) , 7.10 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.83 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.36 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.00 (s, 3H) .
Ejemplo 180: N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 -metil-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (51 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el N-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (47 mg, 56%) . XH NMR(300MHz, DMSO): d 9.28 (s, 1H, br) , 8.80 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 8.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J"= 8.4 Hz) , 7.59 (dd, 1H, J= 7.8, 5.7 Hz), 7.43-7.34 (m, 4H) , 7.19 7.09 (m, 2H) , 6.83 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.37 (d, 2H, J= 5. Hz) , 2.98 (s, 3H) 2.20 (s, 3H) .
Ejemplo 181: (R) -N- [1- (3 -Fluoro-4 metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6- trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] - metansulfonamida, sal de HC1 (51 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil- piridin-3-il] -acrílico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el (R) -tr[1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (3- fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (54 mg, 64%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.07 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 7.70 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.56-7.41 (m, 2H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 7.19-7.15 (m, 3H) , 6.48 (s, 1H) , 6.45 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 5.87 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 5.20-5.15 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 1.54 (d, 3H, J= 7.2 Hz) .
Ejemplo 182: 3- [2- (3-Fluoro-fenil) -6- trifluorometil-piridin-3 -il] -N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil- bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (53 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar ácido 3- [2-(3-Fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida (48 mg, 59%) . 1H NMR(300MHz, CDC13) : d 8.06 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 15.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J"=8.1 Hz) , 7.50-7.33 (m, 3H) , 7.26-7.20 (m, 3H) , 6.44 (d, 1H, J= 15.0 Hz) , 6.15 (S, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 4.51 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.03 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
Ejemplo 183: (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida (R) -N- [4- (l-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (54 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrílico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el (R) -N-[1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (54 mg, 64%). XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.71 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.66 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.52 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.17-7.12 (m, 3H) , 6.56 (s, 1H) , 6.42 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 5.92 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 5.24-5.19 (m, 1H) , 3.29-3.26 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 1.70-1.64 (m, 6H) , 1.54 (d, 3H, J= 7.2 Hz) .
Ejemplo 184: N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluoronetil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (55 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el 3 N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (33 mg, 40%) . XH NMR(300MHz, CDCI3) : d 7.72-7.67 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.21-7.12 (m, 3H) , 6.43 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 6.24 (s, 1H) , 5.96 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 4.53 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.30-3.25 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.71-1.63 (m, 6H) .
Ejemplo 185: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida Etapa 1: Ácido 3- (2-Propiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico Ácido 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (243 mg, 0.966 mmol) se hizo reaccionar con propantiol (229 mg, 3.01 mmol) e hidruro de sodio (145mg, 3.62 mmol) para dar compuesto del título (115 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . XH NMR(300MHz, CDCI3) : d 7.97 (d, 1H( J"=15.9Hz), 7.77(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.32(d, 1H, J=7.8Hz), 6.42 (d, 1H, 3.21(t, 2H, J=7.2Hz), 1.73 (m, 2H) , 1.00(t, 3H, J=7.2Hz) . Etapa 2: N- (3 -Etinil-5 - fluoro-4 -me ansulfonilamino-bencil ) -3- (2-propiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 -fluoro-6-etinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (60.2 mg, 0.215 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.15 mi), DMTMM (70.2 mg) y ácido 3- (2- propiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (58.7 mg, 0.201 mmol) para dar el compuesto del título (60 mg, 58%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.85 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.74(d, 1H, J-=7.8Hz), 7.34(d, 1H, J=8.1Hz), 7.30(m, 1H) , 7.16 (dd, 1H, J= 1.8 y 10.8Hz), 6.47(d, 1H, J=15.3Hz), 6.42(m, 1H) , 6.17(m, 1H) , 4.52(d, 2H, J=6.0Hz), 3.48(s, 1H) , 3.26(s, 3H) , 3.23(q, 2H, J= 7.5Hz), 1.73 (m, 2H) , 1.03(t, 3H, J= 7.5Hz) .
Ejemplo 186: N- (4 -Metansulfonilamino- 3 -metil-bencil) -3- ( 2 -propiltio- 6 -trifluorometil -piridin-3 - il ) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (115.3 mg, 0.420 mmol) se hizo reaccionar con NM (0.15 mi), DMTMM (123 mg) y ácido 3 -( 2 -propiltio- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (114.4 mg, 0.393 mmol) para dar el compuesto del título (57 mg, 30%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3). XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.84(d, 1H, J=15.6Hz), 7.72(d, 1H, J=7.8Hz), 7.41(d, 1H, J=7.8Hz), 7.320(d, 1H, J=7.8Hz), 7.19(m, 2H) , 6.45(d, 1H, J"=15.6Hz), 6.22(m, 1H) , 6.03(m, 1H) , 4.52(d, 2H, J=5.7Hz), 3.23(q, 2H, J= 6.9Hz), 3.02(s, 3H) , 1.73(m, 2H) , 1.03(t, 3H, J= 6.9Hz) .
Ejemplo 187: N- ( 4 -Metansulfonilamino- 3 -metil · bencil) -3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (47mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (50mg, 0.17mmol) para dar el compuesto del titulo (39mg, 47%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = l/l) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.61(m, 2H) , 7.42(m, 1H) , 7.20(m, 2H) , 6.89(d, 1H, J=7.5Hz), 6.33(d, 1H, J=15.0Hz), 6.17(bs, 1H) , 5.90(bs, 1H) , 4.80(bs, 1H) , 4.53(d, 2H, J=5.7Hz), 3.50(m, 2H) , 3.03(s, 3H) , 2.32(s, 3H) , 1.49(m, 4H) , 1.40(m, 2H) , 0.96(t, 3H, J=7.2Hz) ESI [M+H]+: 485 Ejemplo 188: N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - acrilamida N- (4 -Aminometil-2 - fluoro-6-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (56mg, 0.21mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (60mg, 0.21mmol) para dar el compuesto del título (60mg, 57%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . ?? NMR (300MHz, CDC13): d 7.60 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 6.89(d, 1H, .7=7.8Hz), 6.33(d, 1H, .7=15.3Hz), 6.30(bs, 1H) , 6.01(bs, 1H) , 4.84(bs, 1H) , 4.59(d, 2H, J=6.0Hz), 3.49(m, 2H) , 3.05(s, 3H) , 2.25(d, 3H, J=2.1Hz), 1.60(m, 2H) , 1.39(m, 2H) , 0.95 (1, 3H, J=l .2Hz) ESI [M+H]+: 503 Ejemplo 189: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 -trif luorometil-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (4 -Aminometil-2 -fluoro- 6 -trifluorometil-fenil) metansulfonamida, sal de HC1 (51.7 mg, 0.160 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.17 mi), DMTMM (57.2 mg) y ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (49.7 mg, 0.154 mmol) para dar el compuesto del título (82 mg, 90%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.85 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.77(d, 1H, J=15.3Hz), 7.53(d, 1H, J"=8.1Hz), 7.43(m, 1H) , 7.39(d, 1H, J= 9.9Hz), 7.22(m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 6.25(d, 1H, J=15.3Hz), 6.18(s, 1H) , 6.08(t, 1H) , 4.58(d, 2H, J=6.0Hz), 3.29 (t, 2H, J= 8.7Hz), 3.28(s, 3H) , 3.08 (t, 2H, J= 8.7Hz) .
Ejemplo 190: 3 - [2 - ( 3 -Dietilamino-prop- 1- inil ) -4 -trifluorometil- fenil] -N- ( 3 -etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de etil éster del ácido 3- [2- (3-dietilamino-prop-l-inil) -4-trifluorometil-fenil] -acrílico. Etil éster del ácido 3- [2- (3-Dietilamino-prop-l-inil) -4-trifluorometil-fenil] -acrílico se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 145 (Etapa 1) . 2-Cloro-N-metoxi-N-metil-6-trifluorometil-nicotinamida (50 mg, 0.178 mmol) se hizo reaccionar como se describe en lo anterior con dietil-prop-2-inil-amina (2 eq) para dar el etil éster del ácido 3- [2- (3-dietilamino-prop-l-inil) -4-trifluorometil-fenil] -acrílico (30 mg, 47%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.14 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 8.05 (d, 1H, 1= 8.4 Hz) , 7.63 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J= 16.2 Hz) , 4.30 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.81 (s, 2H) , 2.69 (q, 4H, J= 7.2 Hz) , 1.35 (t, 3H, J"= 7.2 Hz), 1.15 (t, 6H, J= 7.2 Hz) . Etapa 2: Síntesis de 3- [2- (3-Dietilamino-prop-l-inil) -4 -trifluorometil-fenil] -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida . 3- [2- (3-Dietilamino-prop-l-inil) -4-trifluorometil-fenil] -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida se obtuvo de acuerdo al procedimiento general descrito en el Ejemplo 107 (Etapa 2) . N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (31 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-dietilamino-prop-l-inil) -4- trifluorometil-fenil] -acrílico (30 mg, 0.092 mmol) como se describe en lo anterior para dar el 3- [2- (3-dietilamino-prop-1-inil) -4 -trifluorometil-fenil] -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida (7 mg, 12%) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.05 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 8.81 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.61 (d, 1H, J"=8.4 Hz) , 7.28-7.26 (m, 2H) , 7.16 (d, 1H, J= 10.2 Hz) , 6.70 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 6.60 (s, 1H) , 4.52 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.77 (s, 2H) , 3.47 (s, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 2.71 (q, 4H, J= 7.2 Hz), 1.13 (t, 6H, J= 7.2 Hz) .
Ejemplo 191: 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (40mg, 0.15mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-bencilamino-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (40mg, 0.12mmol) para dar el compuesto del título (32mg, 51%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.04 (bs, 1H) , 8.63 (t, 1H) ; 7.78(m, 2H) , 7.63(d, 1H, J=15.9Hz), 7.25(m, 8H) , 6.99(d, 1H, J-=8.1Hz), 6.65 (d, 1H, J=15.9Hz), 4.53 (d, 2H, J"=5.1Hz), 4.35(d, 2H, J=6.3Hz), 2.99(s, 3H) , 2.28(s, 3H) .
Ejemplo 192: 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (65mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (55mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del título (43mg, 44%) después de la purificación por cristalización de cloruro de metileno. XH NMR( 300MHz, DMSO-d6): d 9.18(bs, 1H) , 8.77(t, 1H, J=5.7Hz), 8.14(d, 1H, J=8.1 Hz) , 7.79(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70(d, 1H, J-=15.6Hz), 7.16 (m, 2H) , 6.74 (d, 1H, J=15.6Hz), 4.42(d, 2H, J"=5.4Hz), 2.99(s, 3H) , 2.94 (m, 2H) , 2.22(d, 3H, J"=2.7Hz), 1.62 (m, 2H) , 1.35 (m, 2H) , 0.91(t, 3H, <J=7.5Hz). ESI [M+H]+: 488 Ejemplo 193: (R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- fenil ) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) - 2 - fluoro- fenil] -raetansulfonamida, sal de HCl (65mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (55mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del título (49mg, 50%) después de la purificación por cristalización de cloruro de metileno. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.54 (bs, 1H) , 8.76 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.15(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.80(d, 1H, J=8.1Hz), 7.67(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.24(m, 3H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(t, 1H, J=7.5Hz), 3.01(s, 3H) , 2.93(m, 2H) , 1.60(m, 2H) , 1.42(d, 3H, J=7.5Hz), 1.33(m, 2H) , 0.90(t, 3H, J=7.2Hz). ESI [M+H]+: 488 Ejemplo 194: 3 - ( 2 -Butil- 6 - trifluorometil -piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HCl (66mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (55mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del título (69mg, 73%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc =1/2) . ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.97 (d, 1H, J=15.6Hz) , 7.88(d, 1H, J=8.4Hz) , 7.51(d, 1H, J=8.4Hz) , 7.44(d, 1H, J=8.1Hz) , 7.20 (m, 2H) , 6.37 (d, 1H, J=15.6Hz) , 6.11(bs, 1H) , 5.92(t, 1H) , 4.55(d, 2H, J=5.4Hz) , 3.03(s, 3H) , 2.99(m, 2H) , 2.33(s, 3H) , 1.70(m, 2H) , 1.41(m, 2H) , 0.95(t, 3H, J=7.2Hz) . ESI [M+H]+: 470 Ejemplo 195: (R) -3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3 -fluoro-4 -metansulfonilamino- fenil ) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2-f luoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (27mg, O.lOmmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-bencilamino-6-trif luorometil-piridin-3 -il) -acrílico (30mg, 0.093mmol) para dar el compuesto del título (39mg, 78%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . H NMR( 300MHz, DMSO-d6) : 6 9.30(bs, 1H) , 8.35(d, 1H, J=7.8Hz) , 7.64(m, 2H) , 7.27(m, 8H) , 7.01(t, 1H) , 6.89(d, 1H, J"=7.8Hz) , 6.59(d, 1H, J=15.3Hz) , 5.11(t, 1H, J=7.5Hz) , 4.63(d, 2H, .
ESI [M+H]+: 537 Ejemplo 196: 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (28mg, O.lOmmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-bencilamino-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (30mg, 0.093mmol) para dar el compuesto del título (44mg, 87%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3). XH NMR(300MHz, D SO-d6): d 9.45 (bs, 1H) , 8.75 (t, 1H) , 7.81(m, 2H) , 7.65 (d, 1H, J"=15.3Hz), 7.27(m, 7H) , 6.99(d, 1H, J-=7,2Hz), 6.66(d, 1H, J=15.3Hz), 4.53 (d, 2H, .7=6.0Hz), 4.48(s, 1H) , 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.04(s, 3H) . ESI [M+HJ+: 547 Ejemplo 197 : N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin- 3 -il -acrilamida Etapa 1: ácido 3- (2-pentil-6- trifluorometil-pindin-3-il) -acrílico A una suspensión del compuesto metil éster del ácido 3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico, (366mg, 1.22 mmol) en THF (3 mi) se agregó una solución de 1 N-LiOH (3.0 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El residuo resultante se disolvió en H20 y luego se lavó con EtOAc, se acidificó con HC1 1N a pH 1~2. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró in vacuo para dar el ácido 3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (340mg, 97%). XH MR(300MHz, CDC13): d 8.05 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.98(d, 1H, J=8.4Hz), 7.56(d, 1H, J=8.1Hz), 6.46(d, 1H, J=15.6Hz), 3.00(t, 2H, J=7.8Hz), 1.73(m, 2H) , 1.39(m, 4H) , 0.91(t, 3H, J-=7.2Hz) Etapa 2: N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin-3-il-acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (74mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (77 mg, 0.27 mmol) para dar el N- (3-etinil-5- fluoro-4 -raetansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin-3-il-acrilamida (57mg, 42%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/l) XU NMR(300MHz, CDC13) : d 7.93 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.30 (bs, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.39 (d, 1H, J-=15.3Hz), 6.42(bs, 1H) , 6.09(bs, 1H) , 4.54(d, 2H, J=6.0Hz), 3.49(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 2.98(m, 2H) , 1.72(m, 2H) , 1.37(m, 4H) , 0.89 (m, 3H) . ESI [M+H]+: 512 Ejemplo 198: N- (4 -Metansulfonilamino- 3 -metil-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin-3-il-acrilamida N- (4 -Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (70mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (74 mg, 0.26 mmol) para dar el N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin-3-il-acrilamida (57mg, 46%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=3/2 ) ¾ NMR(300MHz, CDC13) : d 7.96 (d, 1H, 7.88(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.47(m, 2H) , 7.22(m, 2H) , 6.37(d, 1H, J=15.3Hz) , 6.14 (bs, 1H) , 5.94 (bs, 1H) , 4.55 (d, 2H, J=5.7Hz) , 3.03(s, 3H) , 2.98(s, 3H) , 2.32(s, 3H) , 1.72(m, 2H) , 1.37(m, 4H) , 0.89 (m( 3H) . ESI [M+H]+: 484 Ejemplo 199: N- ( 3 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin-3 -il-acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro- fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (49mg, 0.18mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (52 mg, 0.18mmol) para dar el compuesto del título (58mg, 63%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l : 1) ? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.94 (m, 2H) , 7.41(m, 1H) , 6.99(m, 2H) , 6.40(d, 1H, J"=15.0Hz) , 6.09(bs, 1H) , 6.06(bs, 1H) , 4.56(d, 2H, J"=6.0Hz) , 3.22(s, 3H) , 2.96(m, 2H) , 1.72(m, 2H) , 1.37(m, 4H) , 0.89(m, 3H) . ESI [M+H]+: 506 Ejemplo 200: Síntesis de N- (4 -Metansulfonilamino- 3 , 5 -difluoro-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (55 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el 3 N-(4-metansulfonilamino-3 , 5-difluoro-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (35 mg, 41%). H NMR(300MHz, DMSO) : d 9.50 (s, 1H, br) , 8.82 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.01 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, .7= 15.9 Hz) , 7.40 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.13 (s, 1H) , 7.12 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 6.75 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 4.42 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.19 (s, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 1.63 (s, 6H) .
Ejemplo 201: N- (4-Metansulfonilamino-3 , 5-difluoro-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6 -difluoro- fenil ) -metansulfonamida, sal de HC1 (53 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrílico (50 mg, 0.16 mmol) para dar el N-(4- metansulfonilamino- 3 , 5-difluoro-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida (31 mg, 37%) . ? N R(300MHz, DMSO) : d 9.50 (s, 1H, br) , 8.87 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J"= 8.4 Hz) , 7.63-7.56 (m, 2H) , 7.46-7.35 (m, 3H) , 7.11-7.09 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H, J-=15.6 Hz) , 4.39 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.04 (s, 3H) .
Ejemplo 202: N- ( 3 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-butilamino-6-trifluorometil) -piridin-3 - il -acrilamida N- (4-Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (47mg, 0.17mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (50mg, 0.17mmol) para dar el compuesto del título (52mg, 59%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1:1) . H NMR(300MHz, CDC13): d 7.84 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.79(m, 1H) , 6.47(bs, 3H) , 6.30(d, 1H, J=15.6Hz), 4.05(d, 2H, J-=2.1Hz), 3.50(m, 2H) , 3.32(s, 3H) , 1.65(m, 2H) , 1.26 (m, 2H) , 0.95 (m, 3H) ESI [M+H]+: 507 Ejemplo 203: N- ( 3 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (107.2 mg, 0.393 mmol) se hizo reaccionar con N M (0.20 mi), DMTMM (123 mg) y ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (101.3 mg, 0.315 mmol) para dar el compuesto del título (99 mg, 58%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . 1H NMR (300MHz, CDC13) : d 7.86 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J-=15.6Hz), 7.52(d, 1H, J=7.8Hz), 7.17 (m, 4H) , 6.91(d, 2H, J= 8.4Hz), 6.40(d, 1H, J"=15.6Hz), 6.32(t, 1H) , 6.28(s, 1H) , 4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 3.27 (t, 2H, J= 7.2Hz), 3.17(s, 3H) , 3.06(t, 2H, J"= 7.2Hz). ESI [M+H]+: 540 Ejemplo 204: N- ( 3 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil -piridin-3 - il] -acrilamida N- (4-Aminometil-2, 6 -difluoro- fenil ) -metansulfonamida, sal de HC1 (lOOmg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3 - [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrílico (102mg, 0.35mmol) para dar el compuesto del título (107mg, 60%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/2 ) . XH NMR(300MHz, D SO-d6): 9.52 (bs, 1H) , d 8.76 (t, 1H) , 7.81(d, 1H, J=7.8Hz) , 7.59(d, 1H, J"=15.3Hz), 7.11 (m, 3H) , 6.99(d, 1H, J"=7.8Hz), 6.64(d, 1H, J=15.3Hz ) , 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.50(m, 4H) , 3.25(s, 3H) , 3.03(s, 3H) . ESI [M+H]+: 509 Ejemplo 205: 3 - (2 -Butil- 6 -trifluorometil -piridin-3 -il) -N- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (lOOmg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (96mg, 0.35mmol) para dar el compuesto del título (125mg, 73%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH N R(300MHz, DMS0-d6): d 9.50 (bs, 1H) , 8.88(t, 1H) , 8.18(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=7.8Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.7Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.43(d, 2H, J=5.7Hz), 3.05(s, 3H) , 2.94(m, 2H) , 1.62(m, 2H) , 1.35(m, 2H) , 0.90(t, 3H, J"=7.5Hz). ESI [M+H]+: 492 Ejemplo 206: N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (167mg, 0.60mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (30mg, 0.50mmol) para dar el compuesto del título (211mg, 87%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . ? NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.46 (bs, 1H) , 8.87 (t, 1H) , 8.18 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(m, 2H) , 6.75(d, 1H, J"=15.6Hz), 4.53(s, 1H) , 4.41(d, 2H, J-=6.0Hz), 3.07(s, 3H) , 2.93(m, 2H) , 1.66(m, 2H) , 0.94 (t, 3H, J=7.5Hz) .
ESI [ +H]+: 484 Ejemplo 207: N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2 -propil-6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (lOOmg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propil-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (90mg, 0.35mmol) para dar el compuesto del título (134mg, 80%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.50 (bs, 1H) , 8.88 (t, 1H) , 8.18(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72(d, 1H, «7=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.4Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.43(d, 2H, J=5.7Hz), 3.05(s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 0.93 (t, 3H, J =6.9Hz) . ESI [M+H]+: 478 Ejemplo 208: N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil -bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HCl (102mg, 0.37mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-propil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (90mg, 0.35mmol) para dar el compuesto del titulo (120mg, 75%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH N R(300MHz, DMS0-d6) : d 9.03 (bs, 1H) , 8.77 (t, 1H) , 8.15(d, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70(d, 1H, J=15.6Hz), 7.18(m, 3H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 4.37(d, 2H, J=6.0Hz), 2.96(s, 3H) , 2.92(m, 2H) , 2.30(s, 3H) , 1.67(m, 2H) , 0.94 (t , 3H, J=7.5Hz) . ESI [M+H]+: 456 Ejemplo 209: (R) -3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (105mg, 0.39mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (90mg, 0.35mmol) para dar el compuesto del título (151mg, 91%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, DMS0-d6): d 9.56 (bs, 1H) , 8.77 (d, 1H, J=7.8Hz) , 8.14(d, 1H, J=8.1Hz) , 7.80(d, 1H, J=8.4Hz) , 7.66(d, 1H, J=15.6Hz) , 7.27(m, 3H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz) , 5.04(t, 1H, J=7.5Hz) , 3.00(s, 3H) , 2.91(m, 2H) , 1.67(m, 2H) , 1.41 (d, 3H, J=6.9Hz) , 0.92 (t, 3H, J=7.5Hz) . ESI [M+H]+: 474 Ejemplo 210: (R) -3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-f luoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) - 2 - f luoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (92mg, 0.34mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-sec-Butilamino-6-trif luorometil-piridin-3-il) -acrílico (82mg, 0.28mmol) para dar el compuesto del título (133mg, 95%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. X NMR(300MHz, D SO-d6) : d 9.56 (bs, 1H) , 8.64 (d, 1H, , 7.25(m, 3H) , 6.94(d, 1H, .7=7.8Hz) , 6.77(d, 1H, J=7.8Hz) , 6.53(d, 1H, J=15.6Hz) , 5.03(t, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.00(s, 3H) , 1.55(m, 2H) , 1.40(d, 3H, J=7.2Hz) , 1.12(m, 3H) , 0.84(m, 3H) . ESI [M+H]+: 503 Ejemplo 211: (R) -3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida (R) -N- [^¾-Aminoetil) - 2 - fflíero- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (105mg, 0.39mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrílico (lOlmg, 0.35mmol) para dar el compuesto del título (73mg, 42%) después de la purificación por cristalización de éter. XH NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 8.76(d, 1H, J=8.1Hz), 8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.78(d, 1H, «7=15.6Hz), 7.25(m, 3H) , 6.74(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(t, 1H, J=7.5Hz), 3.01(s, 3H) , 3.00(m, 1H) , 2.70(m, 1H) , 1.92(m, 1H) , 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 1.30 (m, 2H) , 0.84 (m, 6H) . ESI [M+H]+: 502 Ejemplo 212: (R) -N- [1- ( 3 -Fluoro-4 metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil -piridin-3 -il] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (105mg, 0.39mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trif luorometil-piridin-3-il] -acrílico (102mg, 0.35mmol) para dar el compuesto del título (114mg, 65%) después de la purificación por cristalización de éter. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.54 (bs, 1H) , 8.65(d, 1H, j=7.8Hz) , 7.78 (d, 1H, J"=7.8Hz) , 7.54 (d, 1H, J"=15.3Hz) , 7.25 (m, 4H) , 6.99(d, 1H, J=7.8Hz) , 6.64(d, 1H, J=15.3Hz) , 5.04(t, 1H, .7=6.9Hz) , 3048(s, 4H) , 3.25(s, 3H) , 3.01(s, 3H) , 1.41(d, 3H, J=6.9Hz) .
Ejemplo 213: (R) -N- [1- (3-Fluoro-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-butilamino) -6-trifluorometil -piridin- 3 - il-acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (103mg, 0.38mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (llOmg, 0.38mmol) para dar el compuesto del título (120mg, 63%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/l) . ? NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDCl3) : d 9.23(bs, 1H) , 8.24(bs, 1H) , 7.56 (m, 3H) , 7.41 (m, 1H) , 7.17(m, 2H) , 6.86(d, 1H, J"=7.5Hz), 6.56(d, 1H, J=15.6Hz), 5.15(m, 1H) , 3.46(m, 2H) , 2.99(8, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 1.50(d, 3H, J=7.2Hz), 0.94(m, 3H) ESI [M+H]+: 503 Ejemplo 214: N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 - metil-bencil) -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin-3-il- acrilamida N- (4 -Aminometil-2-fluoro-6-metil-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (52mg, 0.19mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (55 mg, 0.19mmol) para dar el compuesto del título (65mg, 68%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/l) ? N R(300MHz, CDC13) : d 7.91 (m, 2H) , 7.50(d, 1H, J=5.8Hz), 7.25 (m, 2H) , 6.36(d, 1H, J=15.3Hz), 6.15(bs, 1H) , 6.01(bs, 1H) , 4.61(d, 2H, J=6.0Hz), 3.05(s, 3H) , 2.97(m, 2H) , 2.25(s, 3H) , 1.71(m, 2H) , 1.34(m, 2H) , 0.89(m, 3H) . ESI [M+H]+: 502 Ej emplo 215 : (R) -N- [1- (3-Fluoro-4- metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-pentil-6-trifluorometil) -piridin-3 -il-acrilamida (R) -N- [4- luoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (54mg, 0.20mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (57mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del título (35mg, 35%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/l) ?? NMR( 300MHz, CDC13) : d 7.90(m, 2H) , 7.53(m, 2H) , 6.45(bs, 1H) , 6.37(d, 1H, «7=15.6Hz), 5.85(d, 1H, J=7.8Hz), 5.22(m, 1H) , 3.04(s, 3H) , 2.96(m, 2H) , 1.70(m, 2H) , 1.58(s, 3H) , 1.36(m, 4H) , 0.88(m, 3H) . ESI [M+H]+: 502 Ej emplo 216 : N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- [2- (propan-l-sulfonil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-propiltio-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida (34.9 mg, 0.0715 mmol) se hizo reaccionar con m-CPBA (60% 43.7 mg) durante 3 horas a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (31 mg, 83%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/4 ) . ? NMR (300MHz, CDC13): d 8.24 (d, 1H, J=14.1Hz), 8.20 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.86(d, 1H, J=8.1Hz), 7.33 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.15(m, 2H) , 6.55 (d, 1H, J"= 15.9Hz), 6.50(t, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.45 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.62 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 1.11 (t, 3H, J= 7.5 Hz) Ejemplo 217: N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (4 -Aminometil-2 , 6 -diflu'oro- fen metansulfonamida, sal de HC1 (109mg, 0.40mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (82mg, 0.30mmol) para dar el compuesto del título (109mg, 74%) después de la purificación por cristalización de éter. ?? NMR( 300MHz, DMSO-d6): d 9.50(bs, 1H) , 8.76(t, 1H, J"=6.0Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.64 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.7Hz), 6.96(d, 1H, J=7.8Hz), 6.82(d, 1H, J=7.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.6Hz), 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 4.22(m, 1H) , 3.05(s, 3H) , 1.18(d, 6H, J=6.3Hz). ESI [M+H]+: 493 Ejemplo 218: (R) -N- [1- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil -piridin- 3 -il) -acrilamida metansulfonamida, sal de HC1 (107mg, 0.40mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (82mg, 0.30mmol) para dar el compuesto del título (137mg, 93%) después de la purificación por cristalización de éter. XH NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.54 (bs, 1H) , 8.65 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.76 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.57 (d, 1H, J"=15.3Hz), 7.25 (m, 3H) , 6.96(d, 1H, J"=7.5Hz), 6.80(d, 1H, J=7.5Hz), 6.60(d, 1H, J=15.3Hz), 5.03(t, 1H, J=7.5Hz), 4.20(m, 1H) , 3.01(s, 3H) , 1.40(d, 3H, J=6.9Hz), 1.16 (dd, 6H, J=2.1 y 6.3Hz) . ESI [M+H]+: 489 Ejemplo 219: 3- (2-Isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida sal de HC1 (llOrag, 0.40mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-isopropilamino-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (82mg, 0.30mmol) para dar el compuesto del título (92mg, 65%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.00(bs, 1H) , 8.64(t, 1H) , 7.76(d, 1H, J=7.2Hz), 7.62(d, 1H, «7=15.3Hz), 7.18 (m, 3H) , 6.95(d, 1H, J=7.5Hz), 6.80 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.61(d, 1H, J=15.3Hz), 4.45(d, 2H, .7=5.4Hz), 4.20 (m, 1H) , 2.95(s, 3H) , 2.29(S, 3H) , 1.18 (d, 6H, J=5.7Hz). ESI [M+H]+: 471 Ej emplo 220 : N- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 -metil-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (4 -Aminometil-2 -fluoro-6-metil- fenil) metansulfonamida, sal de HC1 (71mg, 0.26mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropilamino-6- trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (55mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del título (88mg, 90%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. *H NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.25 (bs, 1H) , 8.64 (t, 1H) , 7.75(d, 1H, J-=7.5Hz), 7.62(d, 1H, J"=15.3Hz), 7.14(m, 2H) , 6.95(d, 1H, 6.62 (d, 1H, -7=15.3Hz), 4.41(d, 2H, J=5.4Hz), 4.21(m, 1H) , 2.99(s, 3H) , 2.21(S, 3H) , 1.18(d, 6H, J=6.3Hz). ESI [M+H]+: 489 Ejemplo 221: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometi piridin-3 -il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (106mg, 0.39mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70mg, 0.26mmol) para dar el compuesto del título (86mg, 66%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc 1/2) .
XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.45(bs, 1H) , 8.74 (t, 1H, J-=5.7Hz), 7.79(d, 1H, J=7.5Hz), 7.60 (d, 1H, J=15.3Hz), 7.29(m, 2H) , 7.15(m, 1H) , 6.95(d, 1H, J-=7.5Hz), 6.63(d, 1H, J=15.3Hz), 4.52(S, 1H) , 4.39(d, 2H, J=5.7Hz), 3.30(m, 2H) , 3.07(s, 3H) , 1.58(m, 2H) , 0.87(t, 3H, J"=7.5Hz). ESI [M+H]+: 499 Ejemplo 222: N- (3 , 5 -Difluoro- -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (92mg, 0.34mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (70mg, 0.26mmol) para dar el compuesto del título (74mg, 58%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/2) . XH NMR(300MHz, DMS0-d6): d 9.49(bs, 1H) , 8.75(t, 1H, J=6.0Hz), 7.79(d, 1H, J=7.5Hz), 7.60(d, 1H, J=15.3Hz)# 7.13 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H, J"=7.5Hz), 6.64 (d, 1H, J=15.3Hz), 4.41(d, 2H, .7=6.0Hz), 3.30(m, 2H) , 3.04(s, 3H) , 1.58(m, 2H) , 0.88 (t, 3H, J =7.5Hz) . ESI [M+HJ+: 493 Ej emplo 223 : N- (3 -Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (4-Aminometil-2-fluoro-6-raetil-fenil) metansulfonamida, sal de HC1 (91mg, 0.34mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (70mg, 0.26mmol) para dar el compuesto del título (98mg, 77%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. 1H NMR(300 Hz, DMS0-d6): d 9.27 (bs, 1H) , 8.64 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H, J"=7.2Hz), 7.58 (d, 1H, J"=15.6Hz), 7.15(m, 3H) , 6.95 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 4.40(d, 2H, J=5.4Hz), 3.27 (m, 2H) , 2.97(s, 3H) , 2.21(s, 3H) , 1.57(m, 2H) , 0.87(t, 3H, J"=7.2Hz) .
Ej emplo 224 : (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- ( 2 -propilamino-6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2-fluoro-fenil] - metansulfonamida, sal de HC1 (91mg, 0.34mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propilamino-6-trifluorometil- piridin-3 -il) -acrílico (70mg, 0.26mmol) para dar el compuesto del titulo (106mg, 83%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. ?? NMR(300MHz, DMS0-d6): d 9.50 (bs, 1H) , 8.64 (d, 1H, 7.25 (m, 4H) , 6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 6.63(d, 1H, J"=15.6Hz), 5.03(t, 1H, J=7.2Hz), 3.27(m, 2H) , 3.00(s, 3H) , 1.56(m, 2H) , 1.40(d, 3H, J"=6.6Hz), 0.86(t, 3H, J=7.5Hz).
Ejemplo 225: N- (4-Metansulfonilamino-3-metil- bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) - acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (93mg, 0.34mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70mg, 0.26mmol) para dar el compuesto del título (85mg, 69%) después de la purificación por, cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.12 (bs, 1H) , 8.64 (t, 1H) , 7.76(d, 1H, J=7.8Hz), 7.58(d, 1H, «7=15.6Hz), 7.25(m, 4H) , 6.95(d, 1H, J=7.8Hz), 6.63(d, 1H, J"=15.6Hz), 4.36(d, 2H, J=4.2Hz), 3.30(m, 2H) , 2.92(s, 3H) , 2.29(s, 3H) , 1.57(m, 2H) , 0.87 (t , 3H, J=l .2Hz) .
Ejemplo 226: N- ( 3 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6 -difluoro- fenil ) -metansulfonamida, sal de HC1 (30mg, O.llmmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (20mg, 0.73mmol) para dar el compuesto del título (30mg, 84%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/2 ) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.50(bs, 1H) , 8.88(t, 1H) , 8.19(d, 1H, J=8.1Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.73(d, 1H, J=15.6Hz), 7.13(d, 2H, J=8.7Hz), 6.75(d, 1H, J=15.6Hz), 4.43(d, 2H, J=5.4Hz), 3.05(s, 3H) , 2.83(d, 2H, J"=6.9Hz), 2.01(m, 1H) , 0.88(t, 3H, J=6.6Hz).
Ejemplo 227: (R) -N- [1- (3, 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida Etapa 1: Síntesis de 2, 6-difluoro-4 -yodoanilina A una solución de 2 , 6-difluoroanilina (5.0 g, 38.7 mmol) y ácido p-toluensulfónico (1.45 g, 7.62 mmol) en DMF (70 mL) se agregó por goteo N-yodosuccinimida (9.6 g, 42.7 mmol) disuelto en DMF (50 mL) a 5°C. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cristalización de EtOAc y hexano para dar el 2 , 6-difluoro- -yodoanilina (9.12 g, 92.4%) . 1H NMR (300MHz, CDC13): d 7.16 (d, 1 H, J= 1.8 Hz) , 7.14 (d, 1 H, J= 1.8 Hz) , 3.76 (br s, 2 H) Etapa 2: Síntesis de 1- ( -amino-3 , 5-difluoro-fenil) -etanona Una suspensión de 2 , 6-difluoro4 -yodoanilina (1 g, 3.92 mmol) y Pd(OAc) 2 (0.025 eq) , DPPP (0.05 eq) en [braim] [BF3] (6 raL) se agitó durante 10 rain. Después de que la mezcla se desgasifica tres veces, butilo vinil éter (5 eq) y Et3N (1.2 eq) se inyectó secuencialmente . La mezcla se agitó durante 15 horas a 115°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó 1N-HC1. Después la mezcla se agitó durante 0.5 hora, CH2C12 se agregó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía para dar el l-(4-amino-3 , 5-difluoro-fenil) -etanona (300 mg, 45%). ?? NMR (300MHz, CDC13): d 7.15 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 1.2 Hz) , 3.76 (s, 2H, br) . Etapa 3: Síntesis de N- (4-acetil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida A una solución de 1- (4-amino-3 , 5-difluoro-fenil) -etanona (2.35 g, 13.73 mmol) y Et3N (2 mL) en CH2C12 (10 mL) se agregó por goteo MsCl (2.34 mL, 2.34 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluyó con EtOAc y 1N-HC1. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente reacción. El residuo sin purificar se disolvió en THF (8 mL) , después de entonces se agregó 1N NaOH(4 mL) y CH30H (4 mL) a la solución. Después se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y 1N-HC1. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía para dar N-(4-acetil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida (1.85 g, 54%) . ? NMR (300MHz , CDC13) : d 7.60 (d, 1H, J= 3.3 Hz) , 7.56 (d, 1H, J= 3.3 Hz) , 6.43 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) . Etapa 4: Síntesis de N- {2 , 6-difluoro-4- [1- (2-metil-propan-2-sulfinilamino) -etil] -fenil} -metansulfonamida A una solución de N- (4-acetil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida (1.84 g, 7.38 mmol) y (R) - (+) -2-metil-2-propansulf inamida (1.07 g, 8.86 mL) en THF (15 mL) se agregó por goteo Ti(OEt) (2.61 mL, 12.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó salmuera. Después de que la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía para dar N- {2 , 6-difluoro-4- [1-(2-metil-propan-2-sulfinilimino) -etil] -fenil} -metansulfonamida (2.2 g, 85%). A una solución de N-{2,6-difluoro-4- [1- (2-metil-propan-2-sulfinilimino) -etil] -fenil} -metansulfonamida (2.2 g, 6.24 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo NaBH4 (944 mg, 24.9 mmol) se disuelve en THF (2mL) a -48°C. La mezcla se agitó durante 10 horas a -48°C ~ temperatura ambiente y luego CH3OH se agregó por goteo hasta que el gas dejó de desarrollarse. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se purificó por cromatografía para dar N- {2, 6 -difluoro-4 - [1- (2-metil-propan-2-sulfinilamino) -etil] -fenil} -metansulfonamida (1.89 g, 50%). XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.04 (d, 1H, J= 2.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.59 (s, 1H) , 4.54-4.49 (m, 1H) , 3.53 (d, 1H, J= 3.6 Hz) , 3.20 (s, 3H) , 1.50 (d, 3H, 6.6 Hz) , 1.23 (S, 9 H) Etapa 5: Síntesis de (R) -N- [4- (1-amino-etil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 A una solución de N- {2 , 6-difluoro-4- [1- (2-metil-propan-2 -sulfinilamino) -etil] -fenil} -metansulfonamida (789 mg, 2.22 mmol) en CH3OH (8 mL) se agregó por goteo 4-M HC1 en dioxano (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó en forma de cristalización CH2C12 y Et20 para dar el (R) -N- [4 - (1-amino-etil) -2 , 6-difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (611 g, 96%) . 1H NMR( 300MHz, DMSO) : d 8.73 (s, 3H, br) , 7.48 (d, 1H, J= 2.7 Hz) , 7.43 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 4.43 (q, 1H, J= 3.6 Hz) , 3.53 (d, 1H, J= 3.6 Hz) , 3.07 (s, 3H) , 1.51 (d, 3H, 6.9 Hz) . Etapa 6: Síntesis de (R) -N- [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2, 6-difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (70mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (67mg, 0.24mmol) para dar el compuesto del título (108mg, 89%) después de la purificación por cristalización de éter. XH NMR( 300MHz, DMSO-d6) : d 9.49 (bs, 1H) , 8.68 (d, 1H, J=7.8HZ), 7.78(d, 1H, J"=7.5Hz), 7.57 (d, 1H, J"=15.3Hz), 7.17(d, 2H, J"=9.0Hz), 6.96(d, 1H, J=l .8Hz), 6.82(d, 1H, J"=7.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.3Hz), 5.03(m, 1H) , 4.22(m, 1H) , 3.04(s, 3H) , 1.40(d, 3H, J=6.9Hz), 1.17(dd, 6H, J=2.4 y 6.3Hz) . ESI [M+H]+: 507 Ejemplo 228: (R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil- piridin-3 -il) -N- [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (70mg, 0.24mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (67mg, 0.24inmol) para dar el compuesto del título (115mg, 95%) después de la purificación por cristalización de éter. ? NMR(300MHz, DMS0-d6): d 9.50(bs, 1H) , 8.80(d, 1H, J-=7.5Hz), 8.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.80(d, 1H, J=8.4Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.17(d, 2H, J=8.4Hz), 6.75(d, 1H, J"=15.6Hz), 5.04(m, 1H) , 3.03(s, 3H) , 2.93(m, 2H) , 1.61(m, 2H) , 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 1.36(m, 2H) , 0.90(t, 3H, J=l .2Hz) . ESI [M+H]+: 506 Ej emplo 229 : (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (60mg, 0.21mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (56mg, 0.20mmol) para dar el compuesto del titulo (95mg, 95%) después de la purificación por cristalización de éter. XH NMR( 300MHz, DMSO-d6): d 9.50(bs, 1H) , 8.68(d, 1H, 7.16(m, 3H) , 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.63(d, 1H, J"=15.3Hz), 5.03(m, 1H) , 3.28(m, 2H) , 3.04(s, 3H) , 1.56(m, 2H) , 1.40(d, 3H, J=6.5Hz), 0.87(t, 3H, J«7.2Hz). ESI [M+H]+: 507 Ejemplo 230: (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2 , 6 -difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (62mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (56mg, 0.22mmol) para dar el compuesto del título (81mg, 73%) después de la purificación por cristalización de éter.
XH NMR( 300MHz, DMSO-d6) : d 9.50(bs, 1H) , 8.81(d, 1H, J"=7.8Hz), 8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.18 (d, 2H, J=7.2Hz), 6.76 (d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(m, 1H) , 3.05(s, 3H) , 2.91(m, 2H) , 1.65(m, 2H) , 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz). ESI [M+H]+: 492 Ejemplo 231: N- (3-Etinil-5-fluoro-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3- il) -acrilamida N- (4-Aminometil-6-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonatnida, sal de HC1 (75mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70 mg, 0.27 mmol) para dar el N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (54mg, 42%) después de la purificación por recristalización (Hex/EtOAc) ? NMR(300MHz, CDC13) : d 8.04 (d, 1H, J"=15.6Hz), 7.85(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.31(s, 1H) , 7.19(m, 1H) , 6.41(s, 1H) , 6.35(d, 1H, J=15.6Hz), 6.02(bs, 1H) , 4.55(d, 2H, J=5.7Hz), 3.49(s, 1H) , 3.48(m, 1H) , 3.27(s, 3H) , 1.32(s, 3H) , 1.29(s, 3H) .
ESI [M+H]+: 484 Ejemplo 232: N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (74mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrílico (70mg, 0.27mmol) para dar el compuesto del título (46mg, 36%) después de la purificación por recristalización (Hex/EtOAc) 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.60(s, 1H) , 8.89(t, 1H, J=6.0Hz), 8.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.78(m, 2H) , 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 6.72(d, 1H, «7=15.9Hz ), 4.43(d, 2H, J=5.7Hz), 3.47(m, 1H) , 3.04(s, 3H) , 1.24(s, 3H) , 1.21(s, 3H) Ejemplo 233: N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (74mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (74 mg, 0.27mmol) para dar el compuesto del título (61mg, 50%) después de la purificación por recristalización (Hex/EtOAc) XH NMR(300MHz, CDC13): d 8.03 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.45 (m, 2H) , 7.22(s, 1H) , 7.19(s, 1H) , 6.34(d, 1H, J-=15.3Hz), 6.19(s, 1H) , 5.98(s, 1H) , 4.54(d, 2H, í •7=6.0Hz), 3.47(m, 1H) , 3.03(s, 3H) , 2.32(s, 3H) , 1.31(s, 3H) , 1.29(s, 3H) Ejemplo 234: (R) -N- [1- (3-Fluoro-4 metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin- 3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (73mg, 0.27mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-isopropil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70mg, 0.27mmol) para dar el compuesto del título (69mg, 54%) después de la purificación por recristalización (Hex/EtOAc) XH NMR(300MHz, CDC13) : 6 8.49 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.51(m, 2H) , 7.17(m, 2H) , 6.50(s, 1H) , 6.34(d, 1H, ,7=15.9Hz), 5.87(bs, 1H) , 5.21(bs, 1H) , 3.90(d, 1H, J=5.1Hz), 3.44(m, 1H) , 3.04(s, 3H) , 1.54(s, 3H) , 1.29(s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ESI [M+H]+: 474 Ejemplo 235: N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -3- (2-sec-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) - N- (4 -Aminometil-2 , 6 -difluoro- fenil ) - metansulfonamida, sal de HC1 (89mg, 0.33mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-sec-butil-6-trifluorometil- piridin-3 -il) -acrílico (89mg, 0.33mmol) para dar el compuesto del título (33mg, 20%) después de la purificación por recristalización (Hex/EtOAc=2 : 3 ) XH NMR(300MHz, CDC13) : d 8.05 (d, 1H, J"=15.6Hz), 7.86(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=7.8Hz), 7.00(d, 2H, J"=7.8Hz ), 6.35(d, 1H, J=15.3Hz ), 6.03(bs, 2H) , 4.57(d, 2H, J"=6.0Hz ), 3.22(s, 3H) , 1.88(m, 2H) , 1.66(m, 1H) , 1.27(d, 2H, J=6.6Hz ), 0.82(t, 3H, J"=7.5Hz) Ejemplo 236: (R) -N- [1 - ( 3 , 5 -Difluoro-4 - metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenetil-6- trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2, 6 -difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (61.8 mg, 0.215 mmol) se hizo reaccionar con MM (0.10 mi), DMTMM (93 mg) y ácido 3-(2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (67 mg, 0.208 mmol) para dar el compuesto del título (98.3 mg, 85%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . H NMR(300MHz, CDC13): d 7.84 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.76(d, 1H, J"=15.6Hz), 7.51(d, 1H, J"=7.8Hz), 7.19(m, 4H) , 6.95(d, 1H, J-=8.1Hz), 6.48(s, 1H) , 6.27(d, 1H, J=15.6Hz), 6.12(d, 1H) , 5.14(m, 1H) , 3.24(t, 2H, J= 6.3Hz), 3.18(s, 3H) , 3.07(t, 2H, J= 8.4Hz).
Ejemplo 237: (R) -N- [1- (3 -Fluoro-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] - metansulfonamida, sal de HC1 (61.4 mg, 0.228 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.10 mi), DMTMM (97 mg) y ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (72 mg, 0.224 mmol) para dar el compuesto del titulo (80.8 mg, 67%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.83 (d, 1H, J"=8.1Hz), 7.76(d, 1H, J=15.3Hz), 7.55(m, 2H) , 7.19 (m, 5H) , 6.528(s, 1H) , 6.22 (d, 1H, J=15.3Hz), 5.83(d, 1H, J=7.5Hz), 5.20 (m, 1H J=6.9Hz), 3.25(t, 2H, J= 7.8Hz), 3.07(t, 2H, J= 7.8Hz), 3.02 (s, 3H) . ESI [M+H]+: 554 Ejemplo 238: (R) -3- (2-Butilamino-6-trifluoromet piridin-3-il) -N- [ (IR) - (3, 5 -difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (80mg, 0.28 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (96 mg, 0.33 mmol) para dar el compuesto del título (140 mg, 96%) después de la purificación por cristalización de éter.
XH NMR(300MHz, DMSO) : d 9.49 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H, J= 7.2 Hz) , 7.77 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J"= 15.3 Hz) , 7.19-7.12 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.63 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 5.05-5.01 (m, 1H) , 3.34-3.26 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 1.55-1.45 (m, 2H) , 1.40 (d, 3H, J= 5.7 Hz), 0.88 (t, 3H, J"= 7.5 Hz ) . ESI [M+H]+: 521 Ejemplo 239: (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil -piridin-3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (80mg, 0.28mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.33mmol) para dar el compuesto del título (140 mg, 95%) después de la purificación por cristalización de éter. 1H NMR (300MHz, DMSO): d 9.95 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.99 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.42 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 15.0 Hz) , 7.25-7.15 (m, 3H) , 6.74 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 5.06-5.02 (m, 1H) , 3.32 (s, 4H, br) , 3.05 (s, 3H) , 1.61 (s, 5H, br) , 1.40 (t, 3H, J= 5.1 Hz) .
ESI [M+H]+: 533 Ejemplo 240: (S) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [ (1S) - (3, 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -acrilamida (S) -N- [4- (1-Aminoetil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (40 mg, 0.14 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (48 mg, 0.16 mmol) para dar el compuesto del título (57 mg, 80%) después de la purificación por cristalización de éter. 1H NMR (300MHz, DMSO) : d 9.49 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.77 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.54 (d, 1H, J"= 15.3 Hz) , 7.19-7.14 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.63 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 5.05-5.00 (m, 1H) , 3.34-3.29 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 1.58-1.48 (m, 2H) , 1.40 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 0.88 (t, 3H, J= 7.5 Hz), ESI [M+H]+: 521 Ejemplo 241: (R) -3- (2-sec-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-l- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (98 mg, 0.359 mmol) se hizo reaccionar con MM (0.10 mi), DMTMM (99 mg) y ácido 3- (2-sec-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (98 mg, 0.359 mmol) para dar el compuesto del título (25 mg, 15%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/l) . ?? NMR(300MHz, CDC13): d 8.03 (d, 1H, J"=15Hz), 7.84(d, 1H, J-=7.8Hz), 7.45(m, 2H) , 7.22(s, 1H) , 6.99(bs, 1H) , 6.33(d, 1H, J=15.3Hz), 6.20(s, 1H) , 4.54(d, 2H, J=5.7Hz), 3.21(m, 1H) , 3.03(s, 3H) , 2.32(s, 3H) , 1.85(m, 1H) , 1.66(m, 1H) , 1.26(d, 3H, 0.81(t, 3H, J= 7.2Hz) Ejemplo 242: (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- ( 2 - isopropil - 6 -trifluorometil -pi idin- 3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2 , 6 -difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (77 mg, 0.27 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.10 mi), DMT M (90 mg) y ácido 3-(2-isopropil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70 mg, 0.27 mmol) para dar el compuesto del título (75 mg, 57%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.99 (d, 1H, .7=15.6Hz), 7.85(d, 1H, J=7.8Hz), 7.49(d, 1H, J=8.1Hz), 7.02(s, 1H) , 6.99(s, 1H) , 6.35(d, 1H, J=15.3Hz), 6.12(s, 1H) , 5.95(d, 1H, J=7.2Hz), 5.19(m, 1H) , 3.44(m, 1H) , 3.22(s, 3H) , 1.53(d, 3H, J=6.6Hz), 1.30(s, 3H) , 1.28(s, 3H) Ejemplo 243: (R) - 3 - (2 - sec-Butil - 6 - trifluorometil-piridin-3 - il ) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- fenil ) -etil] -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (69 mg, 0.256 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.10 mi), DMTMM (85 mg) y ácido 3-(2-sec-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70 mg, 0.256 mmol) para dar el compuesto del título (40 mg, 32%)-después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XK NMR(300MHz, CDC13): d 8.00 (d, 1H, J=15.3Hz), 7.84(d, 1H, J=8.1Hz), 7.56(t, 1H, J=7.8Hz), 7.48(d, 1H, J=8.1Hz), 7.19(S, 1H) , 7.16(S, 1H) , 6.46(s, 1H) , 6.32(d, 1H, J=15.3Hz), 5.85(d, 1H, NH) , 5.22(m, 1H) , 3.19(m, 1H) , 3.03(s, 3H) , 1.84(ra, 1H) , 1.64(m, 1H) , 1.25(dd, 3H, J=6.6Hz, 1.2Hz) , 0.80 (m, 3H) Ejemplo 244: (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (22 mg, 0.215 mmol) se hizo reaccionar con MM (0.10 mi), DMTMM (43 mg) y ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (21 mg, 0.081 mmol) para dar el compuesto del título (22 mg, 55%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR (300MHz , CDC13) : d 8.02 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H, J-=15.3Hz), 7.62(m, 3H) , 7.08(d, 1H, J=7.8Hz), 6.53(d, 1H, J=15.3Hz), 5.20(m, 1H) , 3.20(m, 2H) , 2.99(s, 3H) , 1.56(m, 2H) , 1.49(d, 3H, J=6.5Hz), 0.87(t, 3H, J=7.2Hz) .
Ej emplo 245 : (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4- metansulfonilamino- fenil) -etil] -3- (2-isobutil trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2 , 6 -dif luoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (138 mg, 0.48 mmol) se hizo reaccionar con N (0.11 mi) , DMTMM (138 mg, 0.499 mmol) y ácido 3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrílico (127 mg, 0.467 mmol) para dar el compuesto del título (178 mg, 74%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . ? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.94 (d, 1H, J"=4.2Hz) , 7.90(d, 1H, J"=2.7Hz) , 7.49(d, 1H, J=8.1Hz) , 6.93(d, 1H, J=8.4Hz) , 6.64(s, 1H) , 6.45(d, 1H, J=15.3Hz) , 6.35(d, 1H, J=7.5Hz) , 5.13(m, 1H) , 3.19(s, 3H) , 2.83(d, 2H, J=7.2Hz) , 2.12 (m, 1H) , 1.46(d, 3H, J=6.9Hz) , 0.90(d, 6H) ESI [M-H] - : 504 Ejemplo 246: N- [1- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-etilamino) -6-trif luorometil-piridin-3-il-acrilamida (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (145mg, 0.54mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (140mg, 0.54mmol) para dar el compuesto del título (113mg, 41%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1:1) . ? N R(300MHz, CDCI3) : d 7.58 (m, 3H) , 7.18 (s, 1H) , 7.14(m, 1H) , 6.90(d, 1H, J"=7.2Hz), 6.48(s, 1H) , 6.33(d, 1H, J=15.0Hz), 5.82(bs, 1H) , 5.21(m, 1H) , 4.78(bs, 1H) , 3.53(m, 2H) , 3.03(s, 3H) , 1.56(d, 3H, J=5.5Hz), 1.25(t, 3H, J=l .5Hz) . ESI [ -H] - : 473 Ejemplo 247: N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- ( 2 -etilamino- 6 -trifluorometil) -piridin-3-il-acrilamida N- (4-Aminometil-3-metil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (78mg, 0.284mmol) se hizo reaccionar con ácido 2-etilamino- 6- trifluorometil-piridin-3 -il -acrílico (74mg, 0.284mmol) para dar el compuesto del título (83mg, 64%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2:3).
XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.66 (d, 1H, J=14.7Hz), 7.57(m, 1H) , 7.19(m, 2H) , 6.90(m, 1H) , 6.35(d, 1H, J"=15.3Hz), 6.30(s, 1H) , 5.96(S, 1H) , 4.86(s, 1H) , 4.53(d, 2H, J=5.4Hz), 3.54(m, 2H) , 3.02(s, 3H) , 2.31(s, 3H) , 1.26(t, 3H, J=6.6Hz) ESI [M-H] - : 455 Ejemplo 248: N- ( 2 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -3- (2-propilaraino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 5 -difluoro- fenil ) - metansulfonamida, sal de HC1 (33mg, 0.12mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propilamino-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrílico (38mg, 0.14mmol) para dar el compuesto del título (35mg, 59%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR(300MHZ, DMSO-d6) : d 9.84 (bs, 1H) , 8.69(t, 1H, 7.25(m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 6.96(d, 1H, J=7.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.6Hz), 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.28 (m, 2H) , 3.07(s, 3H) , 1.57(m, 2H) , 0.87(t, 3H, J=7.2Hz). ESI [M-H] - : 491 Ejemplo 249: 3- ( 2 -etilamino- 6 - trifluorometil- piridin-3 -il) -N- ( 3 -etinil - 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) - metansulfonamida, sal de HC1 (301mg, 1.07mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-eyilamino-6-trifluorometil- piridin-3-il) -acrílico (200 mg, 0.76 mmol) para dar el compuesto del título (llOmg, 74%) después de la purificación por recristalización de dietiléter. Hi NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.45 (s, 1H) , 8.75 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.80 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.30 (S, 1H) , 7.29 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.13 (t, 1H, J= 5.1 Hz) , 6.96(d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J= 15.3 Hz), 4.51 (s, 1H) , 4.39 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.41-3.37 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J= 6.9 Hz). ESI [M-H] - : 483 Ejemplo 250: 3- (2-etilamino-6-trifluorometil- piridin-3 -il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil- bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-6-vinil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (258 mg, 0.92 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (200 mg, 0.76 mmol) para dar el compuesto del título (270 mg, 60%) después de la purificación por recristalización de dietiléter. ?? NMR(300MHZ, DMSO-d6) : d 9.32 (s, 1H) , 8.74 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.79 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.58 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 7.50 (s, 1H) , 7.18-7.04 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.64(d, 1H, J= 15.6 Hz) , 5.86 (d, 1H, J"= 18.0 Hz), 5.42 (d, 1H, J= 11.4 Hz) , 4.42 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.50-3.40 (m, 2H) , 3.00 (S, 3H) , 1.13 (t, 3H, J= 6.9 Hz) . ESI [M-H]-: 485 Ejemplo 251: N- ( 2 -Cloro- 4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida Una mezcla de N- (4 -aminometil-3 -cloro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 y N- (4-aminometil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (80mg) se hizo reaccionar con ácido 3- ( 2 -propil- 6 - trifluorometil-piridin- 3 - il) -acrílico (76mg, 0.28mmol) para dar el compuesto del título (77mg, 57%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.98 (bs, 1H) , 8.76 (t, 1H, J=5.7Hz), 8.15(d, 1H, J=7.8Hz), 7.79(d, 1H, J=7.8Hz), 7.70(d, 1H, J=15.9Hz), 7.36(d, 1H, J=8.4Hz), 7.27(d, 1H, J=2.4Hz), 7.17 (dd, 1H, J=8.4 y 2.4Hz), 6.78(d, 1H, 3.02(s, 3H) , 2.91 (m, 2H) , 1.66(m, 2H) , 0.93(t, 3H, J"=7.5Hz). ESI [M-H] - : 474 Ejemplo 252: N- (4 -Metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil- 6 -trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida Una mezcla de N- (4-aminometil-3-cloro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 y N- (4 -aminometil - fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (80mg) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propil-6-trifluorometil -piridin- 3 - il ) -acrílico (76mg, 0.28mmol) para dar el compuesto del título (50mg, 39%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.69(bs, 1H) , 8.77 (t, 1H, J=5.7Hz), 8.14 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.78 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.71(d, 1H, J=15.9Hz), 7.28(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 6.73(d, 1H, J=15.9Hz), 4.37(d, 2H, J=5.7Hz), 3.00(ra, 5H) , 1.66 (m, 2H) , 0.93(t, 3H, J"=7.5Hz) . ESI [M-H] - : 440 Ejemplo 253: N- (3 -Cloro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil) -piridin-3-il-acrilamida N- (4-Aminometil-2-cloro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (58mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (60 mg, 0.22mmol) para dar el compuesto del título (65mg, 62%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l:l) H NMR(300MHz, CDC13) : d 7.98 (m, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.46(m, 4H) , 6.38(d, 1H, J=15.3Hz), 6.02(bs, 1H) , 4.59(dd, 2H( J"=7.8Hz, 6.0Hz) , 3.49(s, 3H) , 1.76(m, 2H) , 1.26(m, 2H) , 1.01 (m, 3H) .
Ejemplo 254: N- (3 -Cloro-4 -metansulfonilamino bencil) -3- (2-propilamino-6-trif luorometil) -piridin-3-il-acrilamida N- (3-Cloro-4-aminometil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (61mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (60mg, 0.22mmol) para dar el compuesto del título (73mg, 68%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1:1) . XH NMR(300MHz, CDCI3) : d 7.59 (m, 3H) , 7.31 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84(bs, 1H) , 6.36(d, 1H, 6.13(bs, 1H) , 4.55(dd, 2H, J=14.1Hz, 6.3Hz), 3.48(s, 3H) , 1.65(m, 4H) , 0.97 (t, 3H, J=7.2Hz) .
Ejemplo 255: N- ( 2 , 5 -Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometil) -piridin-3-il-acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 5-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (61mg, 0.22mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-y) 1-acrílico (58mg, 0.22mmol) para dar el compuesto del título (20mg, 18%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1:1). Hí NMR( 300MHz, CDC13) : d 8.91(m, 1H) , 8.22(m, 1H) , 7.67(d, 1H, J=15.3Hz), 7.57(d, 1H, J=7.5Hz), 6.87(m, 2H) , 6.36(d, 1H, J=15.0Hz), 6.25(bs, 1H) , 5.01(bs, 1H) , 4.53(d, 2H, J=6.0Hz), 3.06(s, 3H) , 3.04(m, 2H) , 1.25(m, 3H) . ESI [M-H] - : 477 Ejemplo 256: 3- (2-etilamino-6-trifluorometil ¦ piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilarino-bencil) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (117 mg, o.46 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.38 mmol) para dar el compuesto del título (118 mg, 56%) después de la purificación por recristalización de dietiléter . ?? NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.55 (s, 1H) , 8.71 (t, 1H, J"= 6.0 ??), 7.78 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J"= 15.3 Hz) , 7.34 (t, 1H, J"=8.1 Hz), 7.21 (dd, 1H, J= 11.4, 1.8 Hz), 7.14-7.11 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 6.63 (d, 1H, J"= 15.6 Hz) , 4.39 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.42-3.37 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J= 6.9 Hz). ESI [M-H] - : 459 Ejemplo 257: N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino- bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -acrilamida N- (4 -Aminometil-2 , 6-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (125 mg, 0.46 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.38 mmol) para dar el compuesto del título (110 mg, 60%) después de la purificación por recristalización de dietiléter. XH N R(300MHz, DMSO-d6) : d 9.50 (s, 1H) , 8.76 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.80 (d, 1H, «7= 7.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 15.3 Hz) , 7.13 (s, 1H) , 7.13 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 6.64 (d, 1H, J= 15.6 Hz), 4.41 (d, 2H, J= 6.0 Hz) , 3.42-3.35 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J= 6.9 Hz) . ESI [M-H]-: 477 Ejemplo 258 : 3 - (2 -etilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida (4 -Aminometil-2 -fluoro-6-metil-fenil) metansulfonamida, sal de HC1 (124 mg, 0.46 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.38 mmol) para dar el compuesto del título (230 mg, 62%) después de la purificación por recristalización de dietiléter. XH NMR(300MHz, DMS0-d6) : d 9.26 (s, 1H) , 8.64 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.75 (d, 1H, J= 7.5 Hz) , 7.57 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 6.63 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.41 (d, 2H, J= 5.4 Hz) , 3.42-3.37 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J= 6.9 Hz). ESI [M-H] - : 473 Ejemplo 259: N- (3-Ciano-5-fluoro-4 metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- (4-Aminometil-2-ciano-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (129 mg, 0.46 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (100 mg, 0.38 mmol) para dar el compuesto del título (113 mg, 54%) después de la purificación por recristalización de dietiléter. *H NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 10.07 (s, 1H) , 8.79 (t, 1H, J= 6.0 Hz) , 7.80 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.66-7.56 (m, 3H) , 7.13 (t, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.97 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J= 15.6 Hz) , 4.45 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.42-3.38 (m, 2H) , 3.11 (S, 3H) , 1.14 (t, 3H, J= 6.9 Hz).
Ejemplo 260: ácido 3 - ( 2 -Butilamino- 6 - trifluorometil-piridin-3 -il) -propinoico, 3 -etinil-5-fluoro- 4 -metansulfonilamino-bencilamida Etapa 1: Butil- [3- (2, 2 -dibromo-vinilo) -6- trifluorometil-piridin-2-il] -amina Una solución de 2-butilamino-N-metoxi-N-metil-6- trifluorometil-nicotinamida (2.00 g, 6.55 mmol) en THF (50 mL) se enfrió a -78°C, a la cual se agregó por goteo 1M LiAlH4 en THF (3.3 mL. 3.3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -78°C y luego se calentó lentamente a -20 °C durante 2 horas antes de enfriar fruscamente con cuidado al agregar 10% de tartarato de potasio de sodio seguido por EtOAc. Después de agitar vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente, las dos fases se separaron y La fase acuosa se extrajeron dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el aldehido resultante . Una solución de tetrabromuro de carbón (4.35 g, 13.1 mmol) en cloruro de metileno bajo nitrógeno a 0°C se trató con trifenilfosfina (6.87 g, 26.2 mmol) y se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla se trató con el aldehido obtenido anterior, se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se enfrió bruscamente con agua. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con hexano y el sobrenadante se colectó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y vertió en hexano. El sobrenadante se colectó. El procedimiento se repitió dos veces más. El sobrenadante combinado se pasó a través de gel de sílice y luego se concentró para dar el compuesto del título (1.60 g, 61%) . XH NMR(300 Hz, CDC13): d 7.51 (d, 1 H, J= 7.8Hz), 7.09 (S, 1H) , 6.89 (d, 1 H, J"= 7.8Hz), 4.40 (bs, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.36 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H, J= 7.2Hz). Etapa 2: metil éster del ácido (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -propinoico Una solución de butil- [3- (2, 2 -dibromo-vinilo) -6-trifluorometil-piridin-2-il] -amina (1.02 g, 2.54 mmol) en THF bajo nitrógeno a -78°C se trató lentamente con 2.5 BuLi en hexano (2.0 mL, 5.00 mmol) y luego se agitó durante 30 minutos a -78°C y 30 minutos a -0°C. La mezcla se trató con metil cloroformato (0.235 mL, 3.05 mmol) a -78°C y se calentó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 1:1 mezcla de NaHC03 saturado y solución NHC1 y la capa acuosa se extrajo con éter (x 3) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía (Hex/EtOAc=10/l) para dar el compuesto del título (78 mg, 10%) . ?? NMR(300MHz, CDC13): d 7.85 (d, 1 H, J= 7.8Hz), 7.52 (d, 1 H, J= 7.8Hz), 3.78 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 1.48 (m, 2H) , 1.26 (m, 2H) , 0.82 (t, 3H, <J= 7.5Hz). Etapa 3: ácido (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico A una suspensión de metil éster del ácido (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico (78mg, 0.26 mmol) en THF (0.50 mi) se agregó una solución de 1 N-LiOH (1.0 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 1N a pH 1~2. La solución se extrajo tres veces con cloruro de metileno y luego se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para el compuesto del título (50 mg, 65%) . XH NMR (300MHz , DMSO-d6): d 8.17 (d, 1 H, J= 7.8Hz), 7.80 (d, 1H, J= 7.8Hz), 3.71 (m, 5H) , 1.47 (m, 2H) , 1.26 (m, 2H) , 0.81 (t, 3H, J= 7.2Hz) . Etapa 4: ácido 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico, 3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencilamida N- (4-Aminometil-2-etinil-6-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (80 mg, 0.29 mmol) se hizo reaccionar con ácido (2-butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico (70 mg, 0.2 4mmol) para dar el compuesto del título (84 mg, 57%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . H NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.46 (m, 2H) , 8.38 (d, 1H, J"=7.8Hz), 7.92(d, 1H, J=7.8Hz), 7.27(m, 2H) , 4.53(s, 1H) , 4.36(d, 2H, J=5.7Hz), 3.77(m, 2H) , 3.07(s, 3H) , 1.51(m, 2H) , 1.28(m, 2H) , 0.82(t, 3H, <J=7.2Hz).
Ejemplo 261: 3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino bencilamida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 il) -propinoico N- (4 -Aminometil-2 , ß-difluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (82 mg, 0.30 mol) se hizo reaccionar con ácido (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico (68 mg, 0.25 mmol) preparado como se describió en las Etapas 1-3 del Ejemplo 260 para dar el compuesto del título (74 mg, 50%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.55 (t, 1H, J=5.7Hz), 9.50(bs, 1H) , 8.25(d, 1H, J"=8.1Hz), 7.83(d, 1H, J=8.1Hz), 7.13(d, 2H, J=8.4Hz), 4.40(d, 2H, J"=6.0Hz), 3.03(m, 5H) , 1.70 (m, 2H) , 1.36(m, 2H) , 0.91(t, 3H, J=7.2Hz).
Ejemplo 262: [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -amida del ácido 3-(2-butil-6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -propinoico (R) -N- [4- (l-Aminoetil) - 2 , 6 -difluoro- fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (86 mg, 0.30 mol) se hizo reaccionar con ácido (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico (68 mg, 0.25 mmol) para dar el compuesto del título (76 mg, 50%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. ?? NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 9.24 (d, 1H) , 8.25(d, 1H, J=8.1Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.02(t, 1H), 3.06 (m, 5H) , 1.70(m, 2H) , 1.38(m, 5H) , 0.92(t, 3H, J=l .2Hz) . ESI [M-H] - : 502 Ejemplo 263: 2 -cloro-4 -metansulfonilamino bencilamida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 il) -propinoico Una mezcla de N- (4-aminometil-3-cloro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 y N- (4 -aminometil- fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (80mg) se hizo reaccionar con ácido (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico (76mg, 0.28mmol) para dar el compuesto del título (80mg, 55%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . XH NMR(300MHz, DMSO-d6): d 9.99(bs, 1H) , 9.44(bs, 1H) , 8.23 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.27 (m, 3H) , 4.41(d, 2H, J=6.0Hz), 3.03(m, 5H) , 1.69(m, 2H) , 1.36(m, 2H) , 0.91(t, 3H, .7=7.2Hz) .
Ejemplo 264: N- (4 -Metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (111 mg, 0.47 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.11 mi), DMTMM (138 mg, 0.499 mmol) y ácido 3- (2- fenetil-6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrilico (132 mg, 0.472 mmol) para dar el compuesto del título (144 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/2) . 2H NMR(300MHz, CDC13): d 7.83 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.49(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.53(d, 1H, J=7.8Hz), 7.33(m, 2H) , 7.18(m, 6H) , 6.71(s, 1H) , 6.22(d, 1H, J=15.3Hz), 5.99(m, 1H) , 4.54(d, 2H, J"= 5.7 Hz) , 3.28(m, 2H) , 3.10(m, 2H) , 3.08 (m, 3H) Ejemplo 265: 3- (2-Isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (117 mg, 0.496 mmol) se hizo reaccionar con NMM (350 ul) , DMTM (165 mg) y ácido 3 - ( 2 - isobutil- 6 - trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilico (116 mg, 0.498 mmol) para dar el compuesto del título (92 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/2 ) . XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.93 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.90(d, 1H, J=9.3Hz), 7.46(d, 1H, «7=8.1Hz), 7.31(s, 1H) , 7.23(m, 4H) , 6.48(m, 1H) , 6.44(d, 1H, .7=15.3Hz), 4.51(d, 2H, J= 6.0Hz), 2.97(s, 3H) , 2.83(d, J= 6.9Hz), 2.15(m, 1H) , 0.90(d, 6H) Ejemplo 266: 4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil -piridin- 3 - il ) -propinoico Una mezcla de N- (4-aminometil-3-cloro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 y N- (4-aminometil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (80mg) se hizo reaccionar con ácido (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico (76mg, 0.28mmol) para dar el compuesto del título (45mg, 33%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . H NMR(300MHz, DMSO-d6) : d 9.72 (bs, 1H) , 9.45 (bs, 1H) , 8.24(d, 1H, J=7.8Hz), 7.83(d, 1H, J"=8.1Hz), 7.27(d, 2H, J"=8.4Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 4.34(d, 2H, J=6.0Hz), 2.97(m, 5H) , 1.70(m, 2H) , 1.36 (m, 2H) , 0.91(t, 3H, J=7.2Hz) . ESI [M-H] - : 452 Ejemplo 267: N- (4 -Etensulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trif luorometil-piridin-3-il) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -fenil] -etensulfonamida, sal de HC1 (97.8 mg, 0.392 mmol) se hizo reaccionar con MM (0.2 mi) , DMTMM (121 mg) y ácido 3- ( 2 - isopropilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (97.9 mg) para dar el compuesto del título (62 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.86(s, 1H) , 7.65(d, 1H, J=15.3Hz) , 7.51(d, 1H, J"=7.8Hz) , 7.11(d, 2H, J=8.4Hz) , 7.01(d, 2H, J= 6.6 Hz) , 6.77(d, 1H, , 6.46(m, 1H) , 6.40(d, 1H, J"=19.2Hz) , 6.15(d, 1H, J=16.5Hz) , 5.85(d, 1H, J-=9.6Hz) , 5.00(d, 1H) , 4.43(d, 2H, J= 6.0Hz) , 4.30 (m, 1H) , 1.20(d, 6H) ESI [M-H] - : 467 Ejemplo 268: N- (4 -Etensulfonilamino-bencil ) -3 -( 2 -fenetil- 6 -trif luoroinetil-piridin-3 - il) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -fenil] -etensulfonamida, sal de HC1 (95.5 mg, 0.384 mmol) se hizo reaccionar con ?? (0.2 mi), DMTM (116 mg) y ácido 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (99.9 mg) para dar el compuesto del título (17 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 2/3) . *H NMR(300 Hz, CDC13) : d 7.83 (s, 1H) , 7.80(d, 1H, J=15.3Hz), 7.48(d, 1H, J=8.1Hz), 7.22(m, 6H) , 6.47(d, 1H, J= 9.9Hz), 6.30(d, 1H, J=15.3Hz), 6.20(d, 1H, J=16.5Hz), 5.89(d, 1H, J-=9.6Hz), 4.47(d, 2H, J= 5.7Hz), 3.32 (m, 2H) , 3.04(m, 2H) Ejemplo 269: N- (4 -Etensulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil- 6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -fenil] -etensulfonamida, sal de HC1 (96.6 mg, 0.388 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.2 mi), DMTMM (124.8 mg) y ácido 3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (107.2 mg) para dar el compuesto del título (19 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.95 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.88(d, 1H, J"=7.5Hz), 7.50(d, 1H, J=8.1Hz), 7.26(m, 2H) , 7.12(m, 2H) , 6.96(s, 1H) , 6.40(d, 1H, J=15.6Hz), 6.27(d, 1H, J=16.5Hz), 6.20(m, 1H) , 5.96(d, 1H, J=9.6Hz), 4.53(d, 2H, J= 5.7Hz), 2.86(d, 1H, J= 7.2Hz), 2.15(m, 1H) , 0.92(d, 6H, J= 6.6Hz) Ejemplo 270: 3- (2-Isopropilamino-6-trifluoromet piridin-3 -il) -N- (4 -trifluorometansulfonil -amino-bencil ) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -fenil] -trifluorometansulfonamida, sal de HC1 (78.4 mg) se hizo reaccionar con N M (0.2 mi), DMTMM (119.8 mg) y ácido 3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (70.8 mg) para dar el compuesto del título (20 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l/l) . ½ NMR(300MHz, CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 7.61(m, 3H) , 7.28(m, 1H) , 7.10(d, 1H, J=8.1Hz), 6.87(m, 1H) , 6.65(d, 1H, J"=8.4Hz), 6.32(d, 1H, J=16.5Hz), 4.72(m, 1H) 4.44(d, 2H, J= 8.4Hz), 4.35(m, 1H) , 1.25(d, 6H) ESI [M-H] - : 509 Ejemplo 271: 1- (3-cloro-4-metansulfonilamino-bencilamida del ácido (Z) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico XH NMR(300MHz, CDC13): d 7.58 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.52(d, 1H, J-=8.1Hz), 7.41(d, 1H, J=8.1Hz), 7.25(m, 1H) , 7.10(m, 1H) , 6.73(s, 1H) , 5.76(s, 1H) , 5.63(t, 1H, «7=7.5Hz), 4.34(d, 2H, J=6.0Hz), 3.33(s, 2H) , 3.01(s, 3H) , 2.74(m, 2H) , 2.29(m, H) , 1.74 (m, 2H) , 1.10 (t, 1H, J=7.5Hz), 0.94(t, 3H, J=7.5Hz) .
Ejemplo 272: 1- (3 -cloro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido (E) -3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico piridina 2-Pentanona (1 mi, 9.4mmol) se disolvió en 15 mi de tolueno seco en un matraz de dos cuellos y la solución se enfrió a 0°C bajo argón. LiHMDS (9.4 mi, 1.0 M en THF, 2.1 mmol) se agregó mediante un frasco con agitación y el anión formado se dejó asentar durante 1 minuto antes de la adición de cloruro de butilo (0.49ml, 4.7mmol) en una porción con agitación. El frasco entonces se removió del baño de hielo y se dejó reposar durante 1 minuto, y solución 1M HC1 se agregó con agitación. La solución mezcla se extrajo con EtOAc. La mezcla orgánica luego se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo sin purificar resultante en tolueno (20ml) se agregó 4-amino-l, 1, 1-trifluoro-3-buten-2-ona (0.72g, 4.7mmol) y ácido trifluoroacético (0.42ml, 5.64mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con aq. 20% Na2C03 y se secó con Na2S04. Después de la remoción del solvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar un compuesto del título (0.62g, 51%) . ? N R(300MHz, CDC13) : d 7.91(d, 1H, J=8.1Hz), 7.57(d, 1H, J"=7.8Hz), 2.90 (m, 4H) , 1.76(m, 4H) , 1.00 (m, 4H) . Etapa 2: ácido 3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2 -enoico La solución de 3-propionil-2-propil-6-trifluorometil-piridina (0.62g, 2.39mmol) y dietil éster del ácido cianometil fosfónico (l.leq, 2.7g) en DMF se colocó en un matraz de fondo redondo de un cuello de 50ml seguido por la adición por goteo de NaH (144mg, 3.59mmol) . Y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con 10ml de agua helada. La mezcla de reacción se extrajo con etilacetato y luego se lavo con solución HC1 1N. Y la capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El líquido obtenido se hidrolizó con 20% de la solución KOH bajo reflujo durante la noche. Después de que la mezcla se lavó con EtOAc, la fase acuosa se acidificó con c-HCl y se extrajo con 50mL de EtOAc tres veces. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida para dar el residuo sin purifica (0.349g, 49%). El residuo sin purificar se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa 3: 1- (3-cloro-4-metansulfonilamino-bencilamida del ácido (E) -3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2 -enoico N- (3-Cloro-4-aminometil-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (69mg, 0.23rmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2 -enoico (59mg, 0.23mmol) para dar el compuesto del título (69mg, 58%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1:1). ?? NMR (300MHz, CDC13): d 7.58 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.45(m, 2H) , 7.10(m, 1H) , 6.73(bs, 1H) , 5.82(ts, 1H) , 5.75(bs, 1H) , 4.33(d, 2H, J=6.3Hz), 3.20(m, 2H) , 3.01(s, 3H) , 2.71(m, 2H) , 1.74(m, 4H) , 0.94(m, 3H) . ESI [M-H] - : 516 Ejemplo 273: 3-fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 -metil bencilamida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 il) -propinoico (4 -Aminometil- 2 -cloro- 6 -metil- fenil) metansulfonamida, sal de HC1 (60 mg, 0.30 mol) se hizo reaccionar con ácido (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -propinoico (50 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del título (48 mg, 55%) después de la purificación por cristalización de Hex/EtOAc. H NMR(300 Hz, DMSO-d6) : 6 9.46 (t, 1H) , 9.18 (bs, 1H) , 8.23(d, 1H, .7=7.8Hz) , 7.82(d, 1H, J=7.8Hz) , 7.17(m, 2H) , 4.39(d, 2H, J"=5.4Hz) , 3.00(m, 5H) , 2.22(d, 3H) , 1.69(m, 2H) , 1.35(m, 2H) , 0.90(t, 3H, J=7.5Hz) .
+++Ejemplo 274: [1 -( 3 - fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -amida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -propinoico (R) -N- [4- (1-Aminoetil) -2-fluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HCl (91 mg, 0.34 mol) se hizo reaccionar con ácido (2-butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico (92 mg, 0.34 mmol) para dar el compuesto del título (68 mg, 43%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . XH NMR (300MHz, CDC13) : d 7.90 (d, 1H, J=7.8Hz) , 7.50(d, 1H, J-=7.8Hz) , 6.97(m, 2H) , 6.77(t, 3H, J=8.4Hz) , 6.04(d, 1H, J=7.5Hz) , 5.12(m, 1H) , 3.03(m, 5H) , 1.77(m, 2H) , 1.55(m, 3H) , 1.40 (m, 2H) , 0.95(t, 3H, J=7.2Hz).
Ejemplo 275: 1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -amida del ácido (Z) -3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2 -enoico XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.46 (m, 3H) , 7.14 (s, 1H) 6.97(m, 1H) , 6.42(s, 1H) , 5.83(s, 1H) , 5.62(t, 1H, J=7.5Hz) 4.32(d, 2H, J"=6.0Hz), 3.48(s, 1H) , 3.26(s, 3H) , 2.75(m, 2H) 2.29(m, 2H) , 1.75(m, 4H) , 1.10(m, 3H) , 0.94(m, 3H) .
Ejemplo 276: 1- ( 3 -etinil- 5 - fluoro metansulfonilamino-bencilamida del ácido (E) -3- (2-Propil trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico N- (4-Aminometil-5-etinil-2-fluoro-fenil) -metansulfonamida, sal de HC1 (113mg, 0.41inmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2-enoico (122 mg, 0.41 mmol) para dar la 1- (3-etinil- 5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido (E) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico (139mg, 65.3%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l : 1) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.44 (s, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 6.98(m, 1H) , 6.41(s, 1H) , 5.83 (m, 2H) , 4.32(d, 2H, J=6.0Hz), 3.49(s, 1H) , 3.27(s, 3H) , 2.71(m, 2H) , 1.74 (m, 4H) , 1.26 (m, 2H) , 0.95 (m, 6H) . ESI [M-H]-: 524 Ejemplo 277: [1- (3 , 5 -difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etil] -amida del ácido (Z) -3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.44 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.79(S, 1H) , 6.14(s, 1H) , 5.62(t, 1H, J=7.2Hz), 4.97 (m, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.25(m, 2H) , 3.21(s, 3H) , 2.74(m, 2H) , 2.27(m, 2H) , 1.74(m, 2H) , 1.37(d, 3H, J=7.2Hz), 1.10(t, 3H, J=7.8Hz), 0.95 (t, 3H, J=l .5Hz) . ESI [M-H] - : 532 Ejemplo 278: [1-( 3 , 5 -difluoro-4 -metansulfonilamino- fenil) -etil] -amida del ácido (E) -3- (2-Prop trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2 -enoico (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2 , 6-difluoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (150mg, 0.52mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-Propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -hex-2-enoico (158 mg, 0.52 mmol) para dar la l-(3-etinil-5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido (E)-3-(2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico (1 62mg, 58%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=l: 1) 1H NMR(300MHz, CDC13) : d 7.44 (s, 1H) , 7.40(s, 1H) , 6.87(d, 2H, J"=8.4Hz), 6.76(d, 1H, J=8.4Hz), 6.06(s, 1H) , 5.80(t, 1H, J"=7.2Hz), 5.59ÍS, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 3.21(s, 3H) , 3.15(m, 2H) , 2.71(m, 2H) , 1.75(m, 4H) , 1.37(m, 3H) , 0.94(m, 6H) . ESI [ -H] - : 532 Ejemplo 279: 3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-trifluorometansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -fenil] - trifluorometansulfonamida, sal de HC1 (75 mg) se hizo reaccionar con NMM (0.2 mi), DMTMM (119 mg) . y ácido 3-(2- fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (78 mg) para dar el compuesto del título (8.5 mg) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=2/3 ) . XH NMR(300MHz, CDC13) : d 7.82(m, 2H) , 7.51(m, 1H) , 7.19(m, 3H) , 6.66(d, 1H, J=6.6Hz), 6.18(d, 1H, J=17.4Hz), 5.80(m, 1H) 4.42(d, 2H, J=5.4Hz), 3.29(m, 2H) , 3.05(m, 2H) Ejemplo 280: [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino fenil) -etil] -amida del ácido (E) -3- (2-propil-6 trifluorometil-piridin-3 -il) -but-2 -eno (R) -N- [4- (1-Amino-etil) -2 , 6-difluoro-fenil] - metansulfonamida, sal de HC1 (70mg, 0.25mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -but-2 -enoico (67 mg, 0.25 mmol) para dar el compuesto del título (32mg, 24%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc=3 : 2 ) ?? NMR(300MHz, CDC13) : d 7.45 (bs, 2H) , 6.82 (m, 2H) , 6.06(S, 1H) , 5.80(t, 1H, J=7.2Hz) , 5.57(s, 1H) , 4.97(m, 1H) , 3.22(s, 3H) , 2.50(s, 3H) , 1.76(m, 2H) , 1.55(m, 2H) , 1.37(d, 3H, J=6.9Hz) , 0.93(t, 3H, J=7.8Hz) .
Ejemplo 281: N- ( 3 -Etenil - 5 - f luoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-l-il-6-trif luorometil-piridin-3 -il) -acrilamida N- [4- (1-Amino-metil) -2-etenil-6-f luoro-fenil] -metansulfonamida, sal de HC1 (70 mg, 0.25 mmol) se hizo reaccionar con NMM (0.055 mi), DMTMM (83 mg, 0.30 mmol) y ácido 3- (2-morfolin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrílico (76 mg, 0.25 mmol) para dar el compuesto del título (95 mg, 74%) después de la purificación por cromatografía en columna (Hex/EtOAc = 1/1) . H NMR(300MHz, DMSO-d6 + CDC13) : d 8.84(bs, 1H) , 8.37(t, 1H, J=5.7Hz) , 7.76(d, 1H, J=7.5Hz) , 7.55(d, 1H, J=15.6Hz) , 7.33(S, 1H) , 7.18(d, 1H, J=7.5Hz) , 7.10(dd, 1H, J"=17.1 y 10.8Hz) , 7.01(d, 1H, .7=9.3Hz) , 6.61(d, 1H, J=15.6Hz) , 5.73 (d, 1H, J=17.1Hz), 5.32 (d, 1H, «7=10.8Hz) , 4.42(d, 2H, J=5.7Hz) , 3.75(m, 4H) , 3.24(m, 4H) , 2.90(s, 3H) .
Ejemplo Experimental: Prueba de Potencia Biológica 1. 45Ca Prueba de afluencia 1) Separación de ganglios de la raíz dorsal espinal (DRG) en ratas recién nacidas y cultivo primario de las mismas. Las ratas SD neonatales (2-3 días de edad o más jóvenes que 2-3 días de edad) se colocaron en hielo durante 5 minutos para anestesiar y desinfectar con 70% etanol. DRG de todas las partes de la médula espinal se diseccionaron (Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220) y se recolectaron en medio DME/F12 al cual se agregaron 1.2g/l de bicarbonato de sodio y 50mg/l gentamicina. Los DRG se incubaron secuencialmente a 37°C durante 30 minutos en 200 U/ml colagenasa y 2.5mg/ml de tripsina, en forma separada. Los ganglios se lavaron dos veces con medio DME/F12 suplementado con 10% de suero de caballo, pulverizado a través de una pipeta Pasteur pulida al fuego, se filtró a través de la membrana Nitex 80 para obtener la suspensión de célula sencilla y la suspensión se lavo una vez más. Esto se somete a centrifugación, luego se resuspende en un medio de cultivo celular a cierto nivel de densidad de célula. Cuando el medio de cultivo celular, medio DME/F12 suspendido con 10% de suero de caballo se diluyó con medio idéntico acondicionado por células de glioma C6 2 días en una monocapa confluente (1:1) y NGF (Factor de Crecimiento de Nervio) se agregó para ajustar 200ng/ml como una concentración final. Después las células crecieron 2 días en el medio donde se agregó citosin arabinosida (Ara-C, 100 µ?) a células no-neurales de división exterminar, el medio se cambió a uno sin Ara-C. Las células resuspendidas se colocaron en placas a una densidad de 1500-2000 neuronas/pozo en las placas Terasaki , previamente recubiertas con 10 g/ml poli-D-ornitina. 2) 45Ca Experimentos de afluencia Células de nervio DRG del cultivo primario de 2 días se equilibró lavando 4 veces con HEPES (lOmM, pH 7.4)-Ca 2+ regulado, HBSS libre de Mg2+ (HHBSS) . La solución en cada pozo se removió del pozo individual. El medio que contiene el compuesto de prueba más capsaicina (concentración final 0.5 µ?) y 45Ca (concentración final 10 Ci/ml) en H-HBSS se agregó a cada pozo y se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las placas Terasaki se lavaron cinco veces con H-HBSS y se secaron a temperatura ambiente. A cada pozo, 0.3% SDS (10 µ?) se agregó un eluyente 45Ca. Después de la adición de cóctel de centelleo en cada pozo, la cantidad de influjo 45Ca en la neurona se midió al contar la radioactividad. Las actividades antagonísticas de los compuestos de prueba contra el receptor de vanilloide se calculó como porcentaje de la inhibición de la respuesta máxima de capsaicina en una concentración de 0.5 µ?.
Tabla 1 Resultados de Prueba de Influjo de Calcio Antagonista Antagonista Ejemplos Prueba de Aplicación de Calcio Ejemplos Prueba de Aplicación de Calcio (??5?, ? ) (?¼?, µ? ) 1 1.3 147 0.22 2 1.3 148 0.051 3 0.52 149 0.25 4 0.22 150 0.21 5 1.5 151 0.15 6 0.30 152 0.043 7 1.0 153 1.1 5 8 0.42 154 2.1 9 0.40 155 0.78 10 0.28 156 2.2 11 0.29 157 0.45 12 0.26 158 0.48 13 3.5 159 0.27 14 >10 160 2.4 15 5.9 161 0.55 16 >10 162 0.12 17 0.57 163 0.15 18 0.13 164 0.083 19 >10 165 0.16 20 >10 166 0.069 21 1.1 167 0.12 22 3.3 168 1.8 23 >10 169 0.17 24 0.34 170 0.34 25 >10 171 0.18 26 1.1 172 0.069 25 27 2.9 173 0.20 28 1.6 174 0.070 29 >10 175 0.024 30 3.8 176 0.057 31 >10 177 0.20 32 >10 178 0.92 33 1.0 179 0.78 34 >10 180 0.46 35 >10 181 0.27 36 0.18 182 0.40 37 0.059 183 0.22 38 0.22 184 0.23 39 1.6 185 0.28 40 0.98 186 0.51 41 1.6 187 0.075 42 0.096 188 0.087 43 9.2 189 0.40 44 >10 190 2.3 45 0.51 191 0.22 47 0.96 192 0.090 49 5.4 193 0.042 50 >10 194 0.076 51 0.14 195 0.067 52 3.0 196 0.076 53 >10 197 0.065 55 1.4 198 0.054 56 >10 199 0.092 57 >10 200 0.58 58 >10 201 0.42 59 0.21 202 0.035 60 2.1 203 0.12 61 4.9 204 0.17 62 0.26 205 0.086 63 0.56 206 0.040 64 6.5 207 0.14 65 0.089 208 0.049 66 0.25 209 0.087 67 1.0 210 0.022 68 1.3 211 0.062 69 3.2 212 0.11 70 0.13 213 0.028 71 >10 214 0.098 72 0.16 215 0.054 73 0.15 216 2.0 74 0.51 217 0.13 75 0.37 218 0.046 76 0.20 219 0.073 77 0.34 220 0.071 78 0.12 221 0.023 79 0.43 222 0.049 80 3.1 223 0.055 81 11.9 224 0.016 82 0.60 225 0.052 83 2.1 226 0.085 84 0.24 227 0.019 85 0.18 228 0.012 86 1.2 229 0.015 87 2.2 230 0.062 88 0.40 231 0.076 89 0.28 232 0.19 90 0.41 233 0.080 91 0.58 234 0.041 92 0.52 235 0.19 93 0.36 236 0.049 94 0.59 237 0.096 95 0.55 238 0.045 96 1.7 239 0.12 97 0.29 240 0.20 98 0.19 241 0.034 99 1.8 242 0.025 100 0.069 243 0.041 101 0.84 244 0.067 102 1.6 245 0.024 103 5.9 246 0.010 104 1.6 247 0.013 105 0.63 248 0.12 106 0.083 249 0.025 107 0.51 250 0.032 108 0.74 251 0.70 109 0.15 252 0.33 110 0.58 253 0.50 111 0.82 254 0.15 112 1.4 255 0.13 113 0.27 256 0.068 114 0.43 257 0.056 115 0.47 258 0.021 116 4.5 259 0.19 117 0.077 260 0.81 118 ' 0.20 261 0.35 119 0.27 262 0.15 120 0.31 263 4.7 121 0.12 264 0.34 122 0.076 265 0.77 123 0.093 266 1.4 124 0.088 267 0.45 125 >1 268 2.9 126 4.9 269 1.4 127 0.32 270 >10 128 0.60 271 1.3 129 0.047 272 0.74 130 0.054 273 0.84 131 1.0 274 1.2 132 >3 275 0.31 133 0.28 276 0.24 134 2.6 277 0.32 135 2.3 278 0.16 136 0.90 279 3.9 139 0.34 280 3.0 140 9.7 281 0.22 141 0.18 142 0.035 143 0.20 144 0.033 145 1.9 2. Prueba de actividad analgésica: Prueba de contorsión de ratón al inducir con fenil-p-quinona Los ratones ICR macho (peso corporal promedio 25g) se mantuvieron en un ambiente de iluminación controlado (12h encendido/12h apagado) para el experimento. Los animales recibieron una inyección intraperitoneal de 0.3ml de la fenil-p-quinona irradiante química (disuelta en saliva que contiene 5% de etanol para ser una dosis de 4.5mg/kg) y 6 minutos después, el número de constricciones abdominales se contó en el periodo subsecuente de 6 minutos. Los animales (10 animales/grupo) recibieron 0.2ml de la solución de los compuestos de prueba en el vehículo de etanol/Tween 80/saliva (10/10/80) intraperitonealmete 30 minutos antes de la inyección de fenil-p-quinona . En el caso de la administración oral, 0.2ml de la solución de los compuestos de prueba en el vehículo de etanol/Tween 80/saliva (5/5/90) se administraron 54 minutos previos a los 0.2ml de 0.02% de inyección fenil-p-quinona . Una reducción en el número de retorcidos que responden al compuesto del fármaco de prueba relativo al número de respuesta en el grupo de control de saliva se consideró ser indicativo de un efecto analgésico. El efecto analgésico se calculó por % de ecuación de inhibición (% inhibición =(C-T)/C x 100), en donde C y T representan el número de retorcidos en el control y el grupo tratado del compuesto, respectivamente. Más ejemplos de la presente invención tienen buenas actividades in vitro, se probaron en varias dosis (que varían de 0.1 a 3 mg/kg) y todos los compuestos probados in vivo mostraron efectos analgésicos de 12 a 70% de inhibición en cada dosis, respectivamente. 3. Estabilidad metabólica y estudio PK 1) Prueba de estabilidad metabólica La muestra diluida (5 g/mL final en regulador de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4) se pre- incubó con cofactores (glucosa- 6 - fosfato 3.3 mM, NADPH 1.3 mM, MgCl2 0.16 mM, deshidrogenasa de glucosa- 6 - fosfato 0.4 U/mL final) y la reacción de enzima se inició con la adición de microsomas intestinales humanas (proteína 1 mg/mL) o de hígado de rata. La reacción se finalizó con volumen 2X de acetonitrilo frío después de la incubación 1 minutos (punto inicial) o 30 minutos (muestra reaccionada) . En el caso de microsomas intestinales humano se empleo 2 horas del tiempo de reacción. La mezcla de reacción se sometió a extracción en un baño de agitación sobre 20 min, después que el sobrenadante resultante se separó por centrifugación. El área de pico del compuesto principal se analizó en el sobrenadante que utiliza el método HPLC-UV y se mostró la magnitud del metabolismo como el área de pico del compuesto disminuido (%) del punto inicial.
Las estabilidades metabólicas de los compuestos con una estructura parcial de CF3 -piridinilo de acuerdo a la presente invención, fue generalmente mejor que los compuestos que contienen el terbutil fenilo correspondiente, los cuales fueron al menos en parte descritos en la técnica, por ejemplo en WO 06/101318. Los detalles de los datos de estabilidad metabólica obtenidos se presentan en la Tabla 2. 2) Estudio PK Farmacocinéticos de los compuestos en las ratas se analizaron utilizando el siguiente experimento. Las ratas se abstuvieron de comer la noche anterior a la administración y hasta aproximadamente 4 horas después de la administración. A las ratas se les dio una administración oral sencilla del compuesto en la misma dosis. El volumen de administración fue 10ml/kg. Las muestras sanguíneas se colectaron del seno retro-orbital varias veces sobre las siguientes 7 horas. Inmediatamente después de cada colección, los plasmas se separaron de las células sanguíneas por centrifugación y se almacenaron a -20°C hasta que se realizó el análisis. Las muestras de plasma se analizaron utilizando un método de cromatografía de alto rendimiento de fase inversa (HPLC) . Como se muestra en la Tabla 3, el perfil PK de los compuestos con la estructura parcial de CF3 -piridinilo de acuerdo a la presente invención, fueron generalmente mejores que los compuestos que contienen tert-butil fenilo correspondiente, los cuales fueron al menos en parte descritos en la técnica, por ejemplo en WO 06/101318. Los incrementos sustanciales en la absorción y la media vida aparente se observaron por el reemplazo de tert-butil fenilo a piridinilo CF3. 431 h- 1 OI o en a Número de ejemplo en WO 06/101318 b Número de ejemplo en WO 06/101321 ° % metabolizado en el microsoma del hígado de la rata d % metabolizado en microsomas intestinales humano H1 U1 O (Jl O s? Tabla 3 Resultados del estudio PK Número de ejemplo en WO 06/101318 c Este valor no podría determinarse debido a la baja concentración de plasma (limite de detección 0.100 /¿g/ml).
Aplicabilidad Industrial Como se explica en lo anterior, el compuesto de acuerdo a la presente invención es útil para prevenir o tratar el dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, neuropatías, neuropatía relacionada con VIH, lesión del nervio, neurodegeneración, golpe, hipersensibilidad de vejiga urinaria que incluye incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal de estómago, síndrome de intestino irritable (IBS) y síndrome de colon irritable (IBD) , urgencia fecal, enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) , enfermedad de Crohn, asma, enfermedad de pulmón obstructivo crónico, tos, enfermedad de la piel neurótico/alérgico/inflamatorio, psoriasis, pruritos, prurigo, irritación de la piel, ojo o membrana mucosa, hiperacusis, acúfenos, hipersensibilidad vestibular, vértigo episódico, enfermedades cardiacas tal como isquemia miocardial, trastornos relacionados con el crecimiento del cabello tal como efluvio, alopecia, rinitis y pancreatitis. Más específicamente, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil para prevenir y tratar el dolor, el cual es o el cual se asocia con una condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operativo, dolor dental, dolor musculoesqueletal no inflamatorio (que incluye fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña y otros tipos de dolores de cabeza.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: - X es CRn=CRi2, o C=C; en donde, Rn y Ri2, si están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, o Cl-C5 alquilo; - Z es N ; - Y es CR6; Ri es hidrógeno, halógeno, o C1-C5 alquilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6 es hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (Cl-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil ) amino , C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino , C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi , N-(C1-C5) alcoxi (Cl-C5) alquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N-(C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino preferiblemente N-fenil-N- (C1-C5 ) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, 8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C 1-C 1 0 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo , C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di (C1-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5 ) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino preferiblemente N-fenil-N- (Cl-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede ser independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo- (C1-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, C3-C8 cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo el cual puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroarilamino, o heteroariloxi, pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3) alquilo, C1-C3 alcoxi, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; R7 es halo (C1-C5) alquilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . 2. Un compuesto de la fórmula (I), un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, - X es CRn=CRi2 o C=C; en donde, Rn y R12 , si están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, o Cl-C5 alquilo; - Z es N ; - Y es CR6; Ri es hidrógeno, halógeno, o C1-C5 alquilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo, o C1-C5 alquiltio; R6 es hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo , C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, C1-C5 ' alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3 -C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino , C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N-(C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N-(C1-C5) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5 ) alquilamino preferiblemente N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, tienilo, heteroarilamino , ariloxi preferiblemente fenoxi, pirrolidinilo, o morfolinilo, con la condición de que R6 no es a hidroxilalquilamino sustituido; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, Cl-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquilo) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi, N- (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (C1-C5 ) alquilamino, N-(C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino preferiblemente N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede ser independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo- (C1-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, C3-C8 cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroarilamino, o heteroariloxi , pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperidilo y morfolinilo, puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, C1-C3 alcoxi, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; R7 es halo (C1-C5) alquilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde X es -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, C(CH3) =C(CH3) -, -C(C2H5) =CH-, -CH=C (C2H5) - , -CF=CH-, -CH=CF-, o C=C; Ri es hidrógeno, fluoro, metilo, o etilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo; R6 es hidroxi, fluoro, bromo, cloro, hidroximetilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo (C1-C6) alquilo, halo (C1-C6) alcoxi, C2-C6 alqueniloxi, Cl-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, di(Cl-C6 alquilo) amino, C1-C6 alquilamino, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C3-C6 cicloalquilo el cual puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos metilo, C3-C6 cicloalquilamino el cual puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos metilo, C3-C6 cicloalcoxi, C3-C6 oxacicloalcoxi , N- (C1-C2) alcoxi (C1-C3) alquil-N- (C1-C3) alquilamino, N-(C3-C6) cicloalquil-N- (C1-C3 ) alquilamino, piperidilo, pirrolidinilo, halofenilo, fenilo, fenoxi, fenilamino, halofenoxi, morfolinilo; C1-C2 alcoxi (C1-C3) alquilo, fenil (Cl-C3) alquilo, fenil (C2-C3) alquenilo, C1-C3 alcoxialquinilo, di (C1-C3 ) alquilaminoalquinilo, (C1-C3) alcoxifenilo, tienilo, (C3-C6) cicloalquilo (C1-C3) alcoxi, fenilo (C1-C3) alcoxi, C1-C5 alquiltio, fenilo (C1-C3) alquilamino, arilamino, N-fenil-N- (C1-C3) alquilamino, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo , o piperidilo ; R7 es halo(Cl-C5 alquilo); R8 y Rg son independientemente hidrógeno, halógeno, 0 trifluorometilo; y Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo . 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X es CRn=CRi2, en donde, u y Ri2, son independientemente hidrógeno, halógeno, o C1-C3 alquilo; Ri es hidrógeno o C1-C3 alquilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo; R6 es hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, hidroxi (C1-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo- (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alquiltio, C1-C5 alquilsulfonilo, C1-C5 alquilcarbonilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (Cl-C5) alquilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C7 alquilamino, di(Cl-C3 alquilo) amino, C3-C6 cicloalquilo el cual puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos metilo, pirrolidinilo, fenilo, o morfolinilo, en donde el fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo y halo (C1-C5) alquilo R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, hidroxi (C1-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo- (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alquiltio, C1-C5 alquilsulfonilo, C1-C5 alquilcarbonilo, C1-C5 alcoxicarbonilo, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C7 alquilamino, C1-C3 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilo el cual puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos metilo, pirrolidinilo, fenilo, o morfolinilo, en donde el fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo y halo(Cl-C5 alquilo); R7 es halo (C 1 -C4) alquilo, y Rio es C1-C3 alquilo o C2-C3 alquenilo. 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R7 es trifluorometilo . 6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R7 es CF2C1 o CF2CF3. 7. Un compuesto de la fórmula (III) , un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (iir en aonae , Ri es hidrógeno, halógeno o C1-C5 alquilo; R2, R3, R y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, halo(Cl-C5) alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, carboxi, C1-C5 alcoxicarbonilo , o C1-C5 alquiltio; R6 es hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C 1-C 1 0 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (Cl-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquilo) amino, C3-C8 cicloalquilo , C3-C8 cicloalquilamino , C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquil -oxi , N- (C1-C5 ) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (C1-C5) alquilamino, N- (C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, preferiblemente N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino, . arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, Cl -CIO alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, Cl -CIO alquiltio, Cl-C10 alquilsulfonilo, C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, piperazinilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquil-oxi, N- (C1-C5 ) alcoxi (C1-C5) alquil-N- (Cl-C5) alquilamino, N- (C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, preferiblemente N-fenil-N- (Cl-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, ariltio preferiblemente feniltio, heteroarilo preferiblemente piridinilo o tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, heteroariloxi preferiblemente piridiniloxi , pirrolidinilo, o morfolinilo, en donde, cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede ser independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo- (C1-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroariloxi, o heteroarilamino, pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperazinilo, piperidilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, C1-C3 alcoxi, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo; R7 es halo (C 1-C5) alquilo; Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo; y Rn y R12 son independientemente hidrógeno, C1-C5 alquilo, o halógeno. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 ó 7 un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno, metilo, o etilo; R2, R3, R4 y 5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, o metoxicarbonilo; R6 es hidroxi, fluoro, bromo, cloro, hidroximetilo, C1-C5 alquilo, C1-C5 alcoxi, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, halo(Cl-C5) alquilo, halo- (C1-C5) alcoxi, C2-C5 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (Cl- C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, C1-C3 dialquilamino, C1-C3 alquilpiperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, halofenilo, fenilo, o morfolinilo; R7 es halo (C1-C4) alquilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; Rio es C1-C5 alquilo, halo(Cl-C5) alquilo, o C2-C5 alquenilo; y Rn y R12, si están presentes, son independientemente hidrógeno, o metilo. 9. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, 7, ó 8, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri, R2 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo,· R es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6 es hidroxi, fluoro, bromo, cloro, metilo, hidroximetilo, metoxi, trifluorometilo, dietilamino, piperidilo, pirrolidinilo, trifluorofenilo , fenilo, o morfolinilo; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno; R11 y i2# si están presentes, son hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y Rj.0 es metilo. 10. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri, R2 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6 es hidroxi, fluoro, bromo, cloro, metilo, propilo, butilo, pentilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, metoximetoxi , metoxietoxi, metoxipropoxi , trifluorometilo, dietilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, N,N-dimetilamino, N-metil-N-etilamino N, -dietilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, N, N-dipropilamino, N-metil-N-butilamino, N-etil-N-butilamino, N-metil-N-metoximetilamino, N-metil-N-metoxietilamino, N-metil-N-metoxipropilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-ciclohexilamino, fenoxi, halofenoxi, piperidilo, pirrolidinilo, trifluorofenilo, fenilo, o morfolinilo ; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno; Rn y R12 son hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y Rio es metilo. 11. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, o trifluorometilo; R6 es fluoro, cloro, bromo, metilo, n-butilo, metoxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , metoxietoxi, metoxietilamino, dietilamino, n-butilamino, ciclopentilamino, fenoxi, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, o N-morfolinilo ; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno; Rn y R12 son hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; y Rio es metilo. compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, etenilo, o etinilo; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno; R6 es hidroxi, fluoro, bromo, cloro, metilo, propilo, butilo, pentilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, metoximetoxi , metoxietoxi, metoxipropoxi , etoxietoxi, trifluorometilo, N, -dimetilamino, N-metil-N-etilamino N, N-dietilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, ?,?-dipropilamino, N-metil-N-butilamino, N-etil-N-butilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, N-metil-N-metoximetilamino, N-metil-N-metoxietilamino, N-metil-N-metoxipropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-ciclohexilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, fenoxi, halofenoxi, N-piperidilo, N-pirrolidinilo, trifluorofenilo, fenilo, o N-morfolinilo; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. 13. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno; R2 es hidrogéneR3 es hidrógeno, etenilo, o etinilo; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno; R6 es bromo, cloro, n-butilo, metoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , metoxietoxi, dietilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, N-morfolinilo, ciclopentilamino, n-butilamino, fenoxi, n-butiloxi, metoxietilamino; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; R10 es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. 14. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, ciano, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; R5 es hidrógeno; R6 es fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, trifluorometilo, etoximetilo, metoxipropilo, feniletilo, feniletenilo, etinilo, metoxipropinilo, dietilaminopropinilo, fenilo, halofenilo, metoxifenilo, tienilo, piridinilo, halopiridinilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, trifluoroetoxi , ciclopentoxi , ciclopropilmetoxi , metoxietoxi, tetrahidropiraniloxi , fenoxi, halofenoxi, benciloxi, piridiniloxi , etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, metoxipropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, bencilamino, fenilamino, N, -dimetilamino, N-metil-N-propilamino, N-etil-N-propilamino, N,N-dipropilamino, N-metil-N-butilamino, N-etil-N-butilamino, N-etil-N- fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-pirrolidinilo, metoxi N-pirrolidinilo, hidroximetilo N-pirrolidinilo, N-piperidilo, etoxicarbonilo N-piperidilo, piperazinilo, o N-morfolinilo; R7 es trifluorometilo ; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. 15. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R y R5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, o etilo; R6 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2 -metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino , n-butilamino , isobutilamino , sec-butilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, bencilamino, fenilamino, N-etil-N-fenilamino, o N-metil-N-fenilamino; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno o cloro; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. 16. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, ciano, etenilo, etinilo, o trifluorometilo; R5 es hidrógeno; R6 es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metilbutilo, 3 -metilbutilo, n-pentilo, etoximetilo, 2-feniletilo, feniletenilo, fenilo, fluorofenilo, tienilo, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, 3 -metilbutoxi , 2, 2, 2-trifluoroetoxi, ciclopentoxi , ciclopropilmetoxi , fenoxi, etiltio, propiltio, isopropiltio, feniltio, etilamino, n-propilamino isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino , metoximetilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, ciclopentilamino, bencilamino, fenilamino, N-etil-N-fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-metil-N-propilamino, N-pirrolidinilo, metoxi N-pirrolidinilo, N-piperidilo, o etoxicarbonilo N-piperidilo; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno o cloro; R9 es hidrógeno o trifluorometilo; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. 17. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, ciano, etenilo, o etinilo ; R4 es hidrógeno, fluoro, o metilo; R5 es hidrógeno; R6 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, bencilamino, N-etil-N-fenilamino, o N-metil-N-fenilamino; R7 es trifluorometilo ; R8 y R9 son hidrógeno; Rio es metilo; y Rn y 12 son hidrógeno. 18. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 17, en donde R7 es CF2C1 o CF2CF3 en lugar de CF3. 19. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, ciano, etenilo, o etinilo; R4 es hidrógeno; R5 es fluoro, cloro, o metilo; Rs es etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, etoximetilo, 2-feniletilo, feniletenilo, fenilo, fluorofenilo, tienilo, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, 3-metilbutoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, ciclopentoxi , ciclopropilmetoxi , fenoxi, etiltio, propiltio, isopropiltio , etilamino, n-propilamino isopropilamino , n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino , metoximetilamino, metoxietilamino, etoxietilamino, ciclopentilamino, bencilamino, fenilamino, N-etil-N-fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-metil -N-propilamino, N-pirrolidinilo, N-piperidilo, o etoxicarbonilo N-piperidilo; R7 es halo (C1-C3) alquilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; Rio es metilo; y Rii y R12 son hidrógeno. 20. El compuesto de la fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, ciano, etenilo, o etinilo; R4 es hidrógeno; R5 es fluoro; R6 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2 -metilbutilo, 3 -metilbutilo, n-pentilo, 2-feniletilo, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, metoxietilamino , etoxietilamino , bencilamino, N-etil-N-fenilamino, o N-metil-N-fenilamino; R7 es trifluorometilo; R8 es hidrógeno o cloro; R9 es hidrógeno; Rio es metilo; y Rn y R12 son hidrógeno. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 ó 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que tiene la fórmula IV en donde, Ri es hidrógeno, metilo, o etilo; R12 es hidrógeno 0 propilo; Rs es C2-C6 alquilo, di (C1-C6 alquilo) amino , C1-C6 alcoxi, 2 , 2 , 2-trifluoro (C1-C3) alcoxi, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C6 alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, fenoxi, fenilamino, fenil (C1-C3 ) alquilamino, fenil (Cica) alquilo, N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino, metoxi-N-pirrolidinilo, o C1-C6 alquiltio; R7 es CF3, CF2C1, o CF2CF3; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno, CF3, o halógeno . 22. Un compuesto de la fórmula IV, de acuerdo con la reivindicación 21, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R6 es C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, metoxi, o metoxietilamino; R7 es CF3; R3 y R9 todos son hidrógeno; y R12 es hidrógeno. 23. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que tiene la fórmula V en donde, Ri es hidrógeno, metilo o etilo; R3 es hidrógeno, fluoro, o cloro; R6 es C2-C6 alquilo, di (C1-C6 alquilo) amino , C1-C6 alcoxi, 2,2,2-trifluoro(Cl-C3)alcoxi, C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C6 alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, fenoxi, fenilamino, fenil (C1-C3) alquilamino, feniKCl-C3) alquilo, o N-fenil-N- (C 1 -C5) alquilamino; R7 es CF3, CF2C1, o CF2CF3 ; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, CF3, o halógeno; y R12 es hidrógeno 0 propilo. 24. Un compuesto de la fórmula V, de acuerdo con la reivindicación 23, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ri es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno o fluoro; R6 es C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, metoxi, o metoxietilamino; R7 es CF3; R8 y R9 todos son hidrógeno; y R12 es hidrógeno. 25. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que tiene la fórmula VI, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable en donde, W es hidrógeno o fluoro; X es -CRn=CR12- o -CC-; Ri se selecciona de hidrógeno y C1-C3 alquilo; R6 es hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, C1-C10 alquilo, C1-C10 alcoxi, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, C1-C10 alquiltio, C1-C10 alquilsulfonilo , C1-C10 alquilcarbonilo, C1-C10 alcoxicarbonilo, C2-C10 alqueniloxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alcoxi (C1-C5) alquilo, piperidilo, C1-C5 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C10 alquilamino, di(Cl-C10 alquil) amino, C3-C8 cicloalquilo , C3-C8 cicloalquilamino, C3-C8 cicloalcoxi, C3-C8 oxacicloalquiloxi , N- (C1-C5 ) lcoxi (C1-C5) alquil-N-(C1-C5) alquilamino, N- (C3-C8) cicloalquil-N- (C1-C5) alquilamino, N-aril-N- (C1-C5) alquilamino, preferiblemente N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino, arilo preferiblemente fenilo, arilamino preferiblemente fenilamino, heteroarilo preferiblemente tienilo, heteroarilamino, ariloxi preferiblemente fenoxi, pirrolidinilo, o morfolinilo; Rn y Ri2 si están presentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y propilo; R7 es CF3, CF2C1, o CF2CF3; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, o CF3; en donde , - cada alquilo, alquenilo y alquinilo, también como una parte de un grupo tal como en alcoxi, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquilamino, o alqueniloxi puede ser independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, halo-(Cl-C5) alcoxi no sustituido o sustituido, (C3-C8) cicloalquilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o dos radicales halógeno y/o grupos metilo, halo- (C1-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, fenilo los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C3 alquilo no sustituido, o halo(Cl-C3) alquilo, o halo-di (Cl-C5) alquilamino no sustituido o sustituido, - cada arilo o heteroarilo, también una parte de un grupo tal como en arilamino, ariloxi, heteroariloxi , o heteroarilamino, pueden ser independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C5 alquilo no sustituido, C1-C5 alcoxi no sustituido, o halo(Cl-C5 alquilo), - cada cicloalquilo, también como una parte de un grupo tal como en cicloalcoxi o cicloalquilamino puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroximetilo, hidroxi, metoxi, o amino, y cada piperidilo, o morfolinilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo(Cl-C3) alquilo no sustituidos o sustituidos, hidroxi (C1-C3 ) alquilo, C1-C3 alcoxi, (C1-C3 ) alcoxicarbonilo, o hidroxilo. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 y Rg ambos son hidrógeno. 27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 ó 26, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -CH=CH- . 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 ó 27, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -CH=CH- y , R8 y R9 todos son hidrógeno . 29. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 a 28, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R6 se selecciona de C2-C6 alquilo, di (C1-C6 alquilo) amino, 2 , 2 , 2-trifluoro (C1-C3 ) alcoxi , C1-C3 alcoxi (C1-C5) alquilamino, C1-C6 alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, fenilo, fenilamino, fenil(Cl-C3) alquilamino, fenil(C 1 -C3) alquilo, o N-fenil-N- (C1-C5) alquilamino, en donde cada fenilo puede sustituirse con uno o más halógenos ; y R7 es CF3. 30. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 a 29, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R6 se selecciona de C2-C5 alquilo, C1-C4 alquilamino, o metoxietilamino ; R7 es CF3 ; y R12 es hidrógeno. 31. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 25 a 30, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R6 es NH-(C1-C4) alquilo, o C2-C5 alquilo lineal o ramificado; y R7 es CF3. 32. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 21-31, en donde Ri es hidrógeno o metilo. 33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 11, 12 y 14-31, en donde si Ri es metilo o etilo, entonces el átomo al cual Rx se une, está en la configuración (R) . 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) - 3- (2-metoxi-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin- 1 -il- 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metoxi-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-hidroxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5- luoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2 -metil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metil-6 -trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3 - (2-Ciclopentilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) - 3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butil-5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Isopropiloxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- [2- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-fluoro-fenoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometilpiridin- 3 - il ) -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-3 -vinil-bencil) -3- (2-morfolin-4 -il-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 -Cloro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4 - il-6 -trifluorometilpiridin- 3 - il ) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-5 -metil-bencil) -3 - (2-morfolin-4 -il-6- trifluorometil-piridin- 3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil -piridin- 3 - il ) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-piperid-1- il- 6 -trifluorometilpiridin- 3- il) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) - 3- [2- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2 -Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -fluoro- -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3 - (2 -Ciclopentilamino- 6 -trifluorometil-piridin- 3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N-(3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3 - (2-Ciclopropilmetoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- ( 2 -pirrolidin-l-il- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano- 5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-fenil-6-trifluorometil-piridin-3 - il) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2 -isopropoxi-6 -1rifluorometil-piridin-3 -il) -ac ilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (3—etoxicarboni-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (3-etoxicarboni-piperid-l-il) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) - N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (3-metil-butoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-tienil-3-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino- 6 -trifluorometilpiridin-3 - il ) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2 -sec-Butilamino-6 -trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenilamino-6 - trif luorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-vinil-bencil) -3 (2-fenoxi-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -3- (2-feniltio-6-trif luorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3 (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etil] -3- (2-fenilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-etil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2 -estiril- 6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2-(metil-propil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (metil-propil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- ( 2 - isobutil - 6 - trifluorometil -piridin- 3 - il ) -acrilamida , N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, { R ) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- [2- (metil-fenil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (metil-fenil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] - acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino- 3 -metil -bencil) -3- [2-(metil- fenil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3 - il] -acrilamida, (i?) -3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (4-metansulfonilamino- 3 -metilbencil) -acrilamida, 3- (2-etiltio-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-fenetil-6- trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-fenetil-6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino- 3 -metilbencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isobutil-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropiltio-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, (i?) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- [2- (3-fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, 3- [2- (3-Fluoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- [2-piperid-l-il--6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- [2-piperid-l-il- -6-trifluorometilpiridin-3 -il] -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-propiltio-6- trifluorometil -piridin- 3- il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-propiltio-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino- 3 -metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, N- ( 3 - Fluoro-4 -metansulfonilamino- 5 - trifluorometil -bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4 -metansulfonilamino-3 -metil -bencil) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, (R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1-(3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metilbencil) -acrilamida, (R) -3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) - 3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2-(3-f luoro-fenil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3, 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6- trif luorometilo-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2-(2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3,5- difluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trif luorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Dif luoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-propil- 6 - rif luorometil-piridin- 3 - il ) -acrilamida , ( R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, ( R ) -3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- [1- (3 -fluoro-4 -metansulfonilamino- fenil) -etilo] -acrilamida, ( R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- [2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, ( R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- [2- (2 -metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, ( R) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, ( R ) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2 -pentil-6 - trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2- isopropilamino-6- trifluorometil -piridin- 3 -il) -acrilamida, ( R ) -N- [ [1- (-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2- isopropilamino-6- trifluorometil-piridin-3 -i1) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-f luoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil -piridin- 3- il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2 -propilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, ( R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-propilamino- 6 - trifluorometilpiridin-3 - il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6- trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, { R ) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, ( R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [ 1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, ( R) -N- [1- (3, 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino- fenil) -etilo] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, { R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro- 4 -metansulfonilamino- fenil) -etilo] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3, 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropil - 6 - trifluorometilpiridin- 3 - il ) -acrilamida , 3- (2-Isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3 -metilbencil) -acrilamida, ( R) -N- [1- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3, 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, { R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, ( R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, { R) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino- fenil) -etilo] -acrilamida, (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-piperid-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (S) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, (R) -3- (2-sec-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-1- (4-metansulfoniramino-3-metil-bencil) -acrilamida, (R) -N- [1- (3, 5-Difluoro- 4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -3- (2-sec-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, y (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida . 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-f luoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 -Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Dietilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro- -metansulfonilamino-bencil) - 3- (2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilaminobencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) - 3- [2- (2 -metoxietilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil- 5 - fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-Ciclopentilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (2-metoxi-etoxi) -6-trifluorometil-piridin-3 -il] -acrilamida, 3- (2-Butil-5-cloro-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2 - fenoxi- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Isopropiloxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2 - isobutoxi-6-trifluorometi1-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- [2- (Tetrahidro-furan-3-iloxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -N- (3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (4-fluoro-fenoxi) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida N- (4-Metansulfonilamino-3-vinil-bencil) -3- (2-morfolin-4 -il-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, y N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2 -piperid-l-il-6 -trifluorometil-piridin- 3- il) -acrilamida. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, un isómero, una mezcla racémica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N- (3 -Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) - acrilamida, 3- (2-sec-Butoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -ciano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3 -fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - N- (3-ciano-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (3 , 5 -difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-5-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-(2-fenetil- 6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 -Etinil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -i1) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3-[2- (2-metil-butil) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2- (metil-fenil-amino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino-3-metilbencil) -acrilamida, (i?) -N- [1- ( 3 -Fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4 -metansulfonilamino- 3 -metil -bencil ) -acrilamida , 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (4-metansulfonilamino- 3 -metil -bencil) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino- 5-metil-bencil) -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-fluoro- 4 -metansulfonilamino- 5 -metil -bencil) -acrilamida, [R) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (4-metansulfonilamino-3 -metilbencil) -acrilamida, {R) -3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- [1- (3-fluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, 3- (2-Bencilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-(3 -etinil-5-fluoro- 4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N-(3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6 -trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- [2-(2-metoxi-etilamino) -6-trifluorometil-piridin-3-il] -acrilamida, 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 - il ) -N- (3,5-difluoro-4 -metansulfonilaminobenci1 ) - acrilamida , N- (3-Etinil-5-f luoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin- 3 - il ) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6- trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (4-Metansulfonilamino-3-metil-bencil) -3- (2-propil-6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, ( R ) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-sec-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, (i?) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- [2- (2-metil-b til) -6-trif luorometil-piridin-3-il] -acrilamida, (R) -3- (2-Butilamino-6-trif luorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-f luoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-pentil-6- trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-pentil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, {R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-Isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) - N- (4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2-isopropilamino-6-trif luorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propi lamino- 6- trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3-(2 -propilamino- 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, (R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) - etilo] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-3 -metil-bencil) -3- (2-propilamino- 6 - trifluorometilpiridin- 3 - il ) -acrilamida , ( R ) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, ( R ) -3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1-(3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, (J?) -N- [1- (3 , 5-Dif luoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-propilamino-6-trifluorometil -piridin- 3 - il ) -acrilamida, ( R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil ) - 3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-Isopropil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -N- (4-metansulfonilamino-3 -metilbencil) -acrilamida, ( R) -N- [1- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, ( R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, ( R ) -3- (2-Butilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) - N- [1- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilaraino-fenil) -etilo] -acrilamida, (R) -3- (2-sec-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-1- (4-raetansulfonilaraino-3-metil-bencil) -acrilamida, {R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isopropil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -3- (2-sec-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, y (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida . 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 7, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, (R) -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-f luoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-l- ( -metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (2 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2- propilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etenil-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (4 -Metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- ( 3 -Cloro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3 -Cloro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (2 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino- 6 -trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Cano-5-fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -propinoico, [1- (3 , 5-difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -amida del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3- il) -propinoico N- (4-Metansulfonilamino-bencil) -3- (2-fenetil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, N- (4 -Etensulfonilamino-bencil) -3- (2-isopropilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido (Z) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico, 3 -etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencilamida del ácido (E) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2 -enoico, [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -amida del ácido (Z) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico, ácido (E) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoic [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] -amida, y N- (3-Etenil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-morfolin-l-il-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamid . 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (R) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -3- (2-isobutil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) - acrilamida, (R) -3- (2-Etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- [1- (3-fluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -acrilamida, 3- (2 -etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N-l-(4-metansulfonilamino-3-metil-bencil) -acrilamida, N- (2 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propilamino- 6-trifluorometil-piridin-3-il) -acrilamida, 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etinil-5-fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, 3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3-il) -N- (3-etenil-5- fluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -acrilamida, N- (3-Cloro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-propil amino-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (2 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometilpiridin-3-il) -acrilamida, N- (3 , 5-Difluoro-4 -metansulfonilamino-bencil) -3- (2-etilamino- 6-trifluorometilpiridin-3 -il) -acrilamida, N- (3-Fluoro-4-metansulfonilamino-5-metil-bencil) -3- (2-etilamino-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acrilamida, [1- (3, 5-difluoro-4-metansulfonilamino-fenil) -etilo] -amida, del ácido 3- (2-Butil-6-trifluorometil-piridin-3 -il) -propinoico y [1- (3 , 5-difluoro-4 -metansulfonilamino-fenil) -etilo] - amida del ácido (E) -3- (2-propil-6-trifluorometil-piridin-3-il) -hex-2-enoico. 39. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. 40. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar un padecimiento asociado con la estimulación patológica y/o expresión aberrante de receptores vanilloide, en donde la composición comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable. 41. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 39 a 40, para tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, neuropatías, neuropatía relacionada con el VIH, lesión del nervio, neurodegeneración, ataque, hipersensibilidad de la vejiga urinaria que incluye incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal estomacal, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino irritable (IBD) , urgencia fecal, enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) , enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, irritación de la piel, membrana del ojo y mucosa, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular, vértigo ocasional, enfermedades cardiacas tales como isquemia miocardial, trastornos relacionados al crecimiento del cabello tal como efluvio, alopecia, rinitis y pancreatitis. 42. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el dolor se asocia con un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de osteoartritis , artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operativo, dolor dental, dolor musculoesqueletal no inflamatorio (que incluye fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña, otros tipos de dolores de cabeza. 43. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42 caracterizada porque se adapta para la administración oral . 44. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento de un medicamento para la prevención o tratamiento de un padecimiento que se asocia con la expresión aberrante y/o activación aberrante de un receptor vanilloide. 45. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 38, un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un padecimiento que se selecciona del grupo que consiste de dolor, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, neuropatías, neuropatía relacionada con el VIH, lesión del nervio, neurodegeneración, ataque, hipersensibilidad de la vejiga urinaria que incluye incontinencia urinaria, cistitis, úlcera duodenal estomacal, síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedad de intestino irritable (IBD) , urgencia fecal, enfermedad de reflujo gastro-esofageal (GERD) , enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tos, enfermedad de la piel neurótica/alérgica/inflamatoria, psoriasis, prurito, prurigo, irritación de la piel, membrana del ojo y mucosa, hiperacusis, tinitus, hipersensibilidad vestibular, vértigo ocasional, enfermedades cardiacas tales como isquemia miocardial, trastornos relacionados al crecimiento del cabello tal como efluvio, alopecia, rinitis y pancreatitis. 46. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el padecimiento es dolor, el cual es o el cual se asocia con un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de osteoartritis , artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, dolor neuropático diabético, dolor post-operativo, dolor dental, dolor musculoesqueletal no inflamatorio (que incluye fibromialgia, síndrome de dolor miofacial y dolor de espalda) , migraña, otros tipos de dolores de cabeza. 47 . Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (III) (??) el cual comprende hacer reaccionar un compues representado por la fórmula (Illa) ; con un compuesto representado por la fórmula (IIIb) ; en uo.iue, Ri , R2 , ¾a R R5 Re , R7, Rs , R9 / Rio , R11 y R12 son como se describió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes . 48. El proceso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el reacción se conduce en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste de DCC (N,N-diciclohexilcarbodidimida) , EDCI {clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodidimida (EDCI)} y DMTMM {cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazin-2-il) -4-metilmofilinio . 49. Un compuesto de la fórmula (Illd) en donde, W es hidrógeno o fluoro; Ri es hidrógeno, o C1-C3 alquilo, preferiblemente metilo; y Rio es C1-C3 alquilo, C2-C3 alquenilo, o halo C1-C3 alquilo, preferiblemente metilo; con la condición de que si Ri es hidrógeno y Ri0 es metilo, entonces W es fluoro. 50. Uso del compuesto de la fórmula (Illd) de acuerdo con la reivindicación 49 como un intermediario en la producción de un ligando receptor VRl.
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