SK12892001A3 - Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy - Google Patents

Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy Download PDF

Info

Publication number
SK12892001A3
SK12892001A3 SK1289-2001A SK12892001A SK12892001A3 SK 12892001 A3 SK12892001 A3 SK 12892001A3 SK 12892001 A SK12892001 A SK 12892001A SK 12892001 A3 SK12892001 A3 SK 12892001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hetero
cycloalkyl
aryl
group
Prior art date
Application number
SK1289-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Clifford M. Bryant
Barry A. Bunin
Erica A. Kraynack
John W. Patterson
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK12892001A3 publication Critical patent/SK12892001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/06—Preparation of indole from coal-tar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Oblasť techniky
Predkladaná prihláška sa týka zlúčenín a prostriedkov na liečbu chorôb spojených s aktivitou cysteínovej proteázy, najmä chorôb spojených s aktivitou katepsínov B, K, L alebo S.
Doterajší stav techniky
Cysteínové proteázy reprezentujú triedu peptidáz charakterizovaných prítomnosťou cysteínového zvyšku v katalytickom mieste enzýmu. Cysteínové proteázy sú spojené s normálnou degradáciou a spracovaním proteínov. Aberantná aktivita cysteínových proteáz, napríklad ako výsledok zvýšenia expresie alebo zvýšenej aktivácie môže mať patologické dôsledky. Z tohto hľadiska sú určité cysteínové proteázy spájané s radom chorobných stavov, zahrnujúcich artritídu, muskulárnu dystrofiu, zápal, inváziu glomerulonefritídu, maláriu, periodontálnu matachromatickú leukodystrofiu a iné. Napríklad zvýšené .úrovne katepsínu B a redestribúcia enzýmu sa nachádzajú v nádoroch; predpokladá sa, že enzýmy hrajú úlohu v invázii nádorov a v metastázach. Ďalej, aberantná obsiahnutá v takých chorobných osteoartritída, pneumocystická karínia, akútna pankreatída, zápalové choroby priedušiek a kostí a choroby kĺbov.
Významná expresia katepsínu K v osteoklastoch a multinukleovaných bunkách príbuzných osteoklastom a jeho vysoká kolagenolytická aktivita naznačuje, že enzým má za následok resorbciu kostí sprostredkovanú ososteoklastmi a abnormality kostí, ku ktorým dochádza napríklad pri osteoporóze. Expresia katepsínu K v plúcach a jeho elastinolytická aktivita naznačujú, že enzým hrá tiež úlohu v pulmonárnych chorobách.
nádorov, chorobu, aktivita katepsínu B je stavoch, ako artritída,
Katepsín L je dokázaný pri normálnej lysosomálnej proteolýze a tiež v niektorých chorobných stavoch, zahrnujúci, nie však s obmedzením metastázy melanómov. Katepsín S je dokázaný pri Alzheimerovej chorobe a pri niektorých autoimúnnych chorobách, zahrnujúci, nie však s obmedzením, juvenilný začiatok diabetu, násobnú sklerózu, prostý pemfigus, Gravesovu chorobu, ťažkú myasténiu, systemický lupus erytematodes, reumatickú artritídu a Hashimotovú tyroiditídu; alergické choroby, zahrnujúce, nie však s obmedzením, astmu; a alogénne imúnne odozvy, zahrnujúce,, nie však s obmedzením, odmietnutie orgánových implantátov alebo tkanivových implantátov.
Vzhiadom k radu chorôb, u ktorých bolo pozorované, že zvýšenie v aktivite cýsteínovej proteázy prispieva k patológii a/alebo symptomatológii choroby, molekuly, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu k tejto triede enzýmov, najmä molekuly, ktoré sú inhibítory katepsínu B, K, L a/alebo S budú užitočné ako terapeutické činidlá.
Podstata vynálezu
V jednom konkrétnom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde (D
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b)
(b) (a) kde
X1 a X2 sú -C(O-) alebo -CH2S(O)2-;
R5 a R6 sú vodík alebo (Ci-6) alkyl;
R7 a R8 sú vodík alebo (CiYalkyl alebo ako je definované ďalej;
R a R su nezávisle (i) (Ci-6) alkyl, prípadne substituovaný kyanoskupinou, halogénom alebo nitro alebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C(0)NR12R12'
-X3NR12C (NR12) NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C (0) nr12r12,
-X3S (O)2NR1zR12, -X3P(O) (OR12)OR12, -X3OP(O) (OR12)OR12,-X3NR12C(O)R13,
-X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14,
-X3OC(O)R14, -X3NR1sC(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15,
-X3S (O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14,
-X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 alebo -X4NR14R15, kde -X3 je (Ci-6) alkylén, X4 je väzba alebo (Ci-β) alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_g) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, R13 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, R14 je (C3-i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (Cs-i2) aryl (C0_6) alkyl, (Cg-i2) polycykloaryl (Co-«) alkyl alebo hetero (Ce-12) polycykloaryl (Co-β) alkyl a R15 je vodík alebo (Ci-β) alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového alebo heteropolycykloarylového kruhu je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16,-X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo
-X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4 je väzba alebo (Ci-6)alkylén, R16 je vodík alebo (Ci_e) alkyl a RX7 je (C3_i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3.i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5_i2) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero (Cs-i2)polycykloaryl (Co-ε) alkyl alebo (iii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3_i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-β) alkyl, hetero (C5.12) aryl (C0-6)alkyl, (C9_12)polycykloaryl (Co-6)alkyl alebo hetero (Ce-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylóvý alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16,
-X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C (0) R16, -X4NR17C (0) OR18, -X4C(O)NR16R17,
-X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17)NR16R17, kde
X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R9 a/alebo R10 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-β) alkyl, (Ci-e) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12,
-X4SR12,-X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4s (O)2NR12R12, -X4P(0) (OR4)OR12, -X40P(0) (OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore, alebo R9 tvorí spoločne s R7 a/alebo R10 tvorí spoločne s R8 trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou; a
R11 je -X5X6R18, kde -X5 je -C(0)-, -C (0) C (0)-alebo -S(0)2-, X6 je väzba, -0- alebo -NR19, R19 je vodík alebo (Ci-6)alkyl a R18 je (i) (C1-10)alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(0)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -or12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S (O)2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12,
-0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13,
-OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R2°, -C(O)R20,-C(O)OR20, -C (0) NR20R21, -NR2oR21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 alebo
-NR12C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3-12) cykloalkyl) (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2)aryl) (Co-e)alkyl, hetero) (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (C8-12) bicykloaryl) (C0-e)alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-6)alkyl alebo (ii) (C3-i2) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, hetero(C3_i2) cykloalkyl (C0_6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-ε) alkyl, hetero (C5_i2) aryl (Co-6) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-6.) alkyl alebo hetero (C8_12) bicykloaryl (C0-e) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3_6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, fenyl (C0_6) alkyl alebo hetero (C5_6) aryl (Co-ε) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22,
-X4C(O)OR22, -X4C (O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 alebo -X4NR23C (NR23) NR22R23, kde X4 má význam uvedený hore, R22 je (C3-6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (Co-ε) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-6) alkyl a R23 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6)alkyl; a kde v rámci R11 môže byť ktorýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (O) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12, -x4sr12,
-X4C(O)CR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S (O)2NR12R12, -X4P(O) (OR3) or-12,
-X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13,
-X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore;
R2 je vodík alebo (Ci_6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej;
R3 je vodík, (Ci-6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Ci-ε) alkyl, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C (0) OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12,
-C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(0) (OR12)OR12, -0P(0) (OR12)OR12,
-NR12C (O) R13, -S (O) R13, -S(O)2R13, -C (O) R13, -OR14, -SR14, -S (O) R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C (O) OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14,
-NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S (O) 2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 majú význam uvedený hore alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (Cg-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-iz) polycykloaryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16,
-X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16,
-X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17,
-X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde
X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde R9 a/alebo R10 v prítomnosti ktoréhokoľvek alicyklického alebo aromatického kruhového systému môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci_6) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O) (OR3) OR12, -X4OP (0) (OR3) OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(G)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo
R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo !
fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané tvoria (C3_8) cykloalkylénovú alebo (C3_8) heterocykloalkylénovú skupinu; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ί
V ďalšom zvláštnom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca II:
kde
R2 je vodík alebo (Ci-6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej,
R3 je vodík, (Ci_6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Ci_6) alkyl, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C (0) OR12, -NR12C(O)NR12R12' -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12,
-C(O)NRl2R12,-S(O)2NR12R12, -p (O) (OR12) OR12, -0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14,
-C (O) R14, -C (O) OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C (O) OR14, -NR15C (O) OR14,
-C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15)NR14R15, kde R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci_6)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, R13 je (C1-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, R14 je (C3-12) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3.12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6_i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12)polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-12)polycykloaryl (Co-β) alkyl a R15 je vodík alebo (Ci_6) alkyl a kde v rámci v·14 :/edený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16,
-X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR37C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17,
-X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17)NR16R17, kde X4 je väzba alebo (Ci-6) al ky lénová skupina, R16 je vodík alebo (Cx-é) alkyl a R17 je (C3_12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6.12) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5_12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero(C8-i2)polycykloaryl (Co-e)alkyl alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-i2) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (C0.6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5_12) aryl (C0-6) alkyl, (C9_i2)polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-é) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16,
-X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C (0) R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17,
-X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde
-X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R4 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-ε) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(0)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S (O)2NR12R12, -X4P(O) (0R3)0R12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo
R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané tvoria (C3_g) cykloalkylénovú alebo (C3-g) heterocykloalkylénovú skupinu;
R5 je vodík alebo (Ci_6)alkyl,
R7 je vodík alebo (Ci-e) alkyl,
R9 je (Ce-iz) aryl (Ci_6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Ci-6) alkyl, -x4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14 alebo -X4NR14R15, kde X4, R14 a R15 majú význam uvedený hore a kde v R9 uvedený arylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C (0) NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)R12, -X4C(O)'OR12,
-X4C(O)NR12R12, -X4S (O)2NR12R12, -X4P (0) (OR3)OR12, -X40P(0) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; a φ
R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X6 je väzba, -0- alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Ci-β) alkyl a R18 je (i) (Ci-io) alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, “NR12C(O)OR12, -NR12C (0) NR12R12' -NR12C (NR12) NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12,-S(O)2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12, -0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -c (O) r13,-or20, -SR20, -S (O) R20, -S (O) 2R20, -C (O) R20, -C (O) OR20, -C (O) NR20R21, -NR20R21,
-NR21C (O) R20, -NR21C (O) OR20, -NR21C (O) NR20R21, alebo -NR21C (NR21) NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3_i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5_i2) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (Co-e) alkyl alebo hetero (C8-i2)bicykloaryl (C0_6)alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci_6) alkyl alebo (ii) (C3_i2) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2)aryl (Co-e) alkyl,hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (Co-δ) alkyl alebo hetero (Ce-i2) bicykloaryl (Co-β) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3_6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, fenyl (Co-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (<-,-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O>2R22r -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -x4nr22r23, -X4NR23C (0) r22,
-X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 alebo -X4NR23C(NR23)NRz2R23, kde
X4 má význam uvedený hore a R22 je (C3-6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, fenyl (Co-β) alkyl alebo hetero (Cs_6) aryl (C0_6) alkyl a R23 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci_6)alkyl; a kde v rámci R11 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6) alkyl, (Ci-é) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C (NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P (O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NRx2C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
V ďalšom zvláštnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej N-oxidový derivát, preliečivý derivát, jednotlivý izomér alebo zmes izomérov alebo ich farmaceutický prijateľnú sol v zmesi s jednou alebo viacerými pomocnými látkami.
V ďalšom zvláštnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia choroby živočícha, u ktorého môže inhibícia cisteínproteázy pôsobiť preventívne alebo môže inhibovať alebo zmierniť patológiu a/alebo symptomatológiu choroby, pričom spôsob zahrnuje podanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo N-oxidového derivátu, preliečivého derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalšom zvláštnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, N-oxidového derivátu, preliečivého derivátu, chránených derivátov, jednotlivých izomérov a zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ako je uvedené v podrobnom opise vynálezu.
V ďalšom zvláštnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca III:
R
kde
R1 je skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b)
R5 (a)
R r7/NYxVx2xxH
Ŕ5 (b) kde
X1 a X3 sú nezávisle -C(O)- alebo -S(0)2-,
X2 je -CR8R9’, -CH2CR8R9- alebo -CR8R9CH2- a X4 je -CHR10-,-CH2CHR9alebo -CHR10CH2-, kde
R8 je vodík alebo (Ci-6) alkyl,
R9 je (i) (Ci—6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-é)alkyl, prípadne substituovaný -OR11, SR11, -S (O) R11, -S(O)2R11, -C (O) R11, -C (O) OR11, -NRnR12, -NR12C(O)OR1;l, -C (O) NRuR12, -S (O) 2NR11R12, -NR12C(O)NRnR12 alebo -NR12C (NR12) NR11R12, kde R11 je vodík, (Ci_6) alkyl, (C3_i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, R12 je vodík alebo (Ci_6) alkyl alebo (ii) (C3-i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (Cs-i2) aryl (C0_3) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero(C8-12)polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný s -R13, -XSOR13, -X5SR13, -S (O) R13, -S(O)2R13, -C (O) R13, -C (O) OR13,
-X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S (O) 2NR13R14, -NR14C (O)NR13R14 alebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5 je väzba alebo metylén, R13 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0_3) alkyl, (C6-i2)aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0.3) alkyl, (C9_i2) polycykloaryl (Co-3)alkyl alebo hetero(C8-i2)polycykloaryl (C0-3) alkyl a R14 je vodík alebo (C1-6)alkyl alebo (iii) apoločne s R5, keď X2 je -CHR9- tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenyl-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 2 hydroxy, oxo, (C1-4) alkylovou alebo metylénovou skupinou; kde akýkoľvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami obsahujúce R9 sú prípadne nezávisle substituované s halo, nitro, kyano, (Οχ-β)alkylom alebo halogén substituovaným (Ci_6) alkylom, -OR15, -C (O) R15, -C(O)OR15, -C (0) NR15R15, -S (0) 2NR15R15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 alebo
-X5NR15C (NR15) NR15R15, kde X5 má význam uvedený hore a každé R15 je nezávisle vodík alebo (0χ-6) alkyl a
R10 je vodík alebo (Ci_4)alkyl,
R5 a R7 sú nezávisle vodík, (Οχ-β) alkyl alebo ako je definované hore; a
R6 je -X6X7X16, kde X6 je -C(0) - alebo -S(0)2-, X7 je väzba, -0alebo -NR17-, kde R17 je vodík alebo (C1_6)alkyl a R16 je (i) (Ci-Č) alkyl alebo halogénsubstituovaný (Οχ-β) alkyl, prípadne substituovaný S -OR11, SR11, -S (O) R11, -S(O)2Rn, -C (O) R11, -C (O) OR11, -NRnR12, -NR12C (0) OR11, -C(O)NR11R12, -NR12C (0) NRUR12 alebo
-NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 majú význam uvedený hore alebo (ii) (C3.6) cykloalkyl (C0-3)alkyl, hetero (03_β) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-3) alkyl, (C9_12) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (Cg-x2) polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný 1 až 2 -R13, -X5OR13, -X5SR13,
-S(O)R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C (O)nr13r14,
-NR14C(O)NR13R14 alebo -NR14C (NR14) NR13R14, kde X5, R13 a R14 majú význam uvedený hore; kde akýkoľvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami obsahujúce R16 sú prípadne nezávisí substituované s halo, nitro, kyano, (C1-6) alkylom, halogénsubstx tuovaným (Cx-é) alkylom, -OR15, -C(O)R15,
-C(0)0R15, -C(O)NR15R15, -S (0) 2NR1sR15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15,
-X5NR15C(O)NR15R15 alebo -X5NR15C(NR15)NR1SR15, kde X5 a R15 majú význam uvedený hore;
R2 je vodík alebo (Ci-6)alkyl alebo ako je definované ďalej,
R3 je vodík alebo (Ci-io)alkyl ako je definované ďalej; a R4 je (i)vodík, (ii) (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-6)alkyl, prípadne substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -CÍOJR11, -CtOJOR11, -NRnR12, -NR12C(O)ORu, -C(O)NRhR12,
-NR12C(O)NRUR12 alebo -NR12C(NR12)NR1XR12, kde R11 a R12 majú význam uvedený hore alebo (iii) (C3_i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný s -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -C(O)2R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13,
-C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 alebo -NR14C (NR14) NR13R14, kde X5, R13 a R14 majú význam uvedený hore alebo (iv) spoločne s R2 tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenyl-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo, (Ci_4) alkylovou alebo metylénovou skupinou alebo (v) spoločne s R3 tvorí etylénovú, trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu, kde akýkoľvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami obsahujúce R4 sú prípadne nezávisle substituované s halo, nitro, kyano, (Ci-6) alkylom, halogénsubstituovaným (Ci-e) alkylom, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15,
-C (0) NR1SR15, -S (O)2NR15R15, -X5NR15R1s, -X5NR15C (0) OR15, -X5NR15C (0) NR15R15 alebo -X5NR15C (NR15) NR15R15, kde X5 a R15 majú význam uvedený hore; a N-oxidového derivátu, preliečivého derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
V ďalšom konkrétnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia choroby živočícha, u ktorého sa podieľa katepsín S na patológiu a/alebo symptomatológiu choroby, kde spôsob zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde ®
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b)
R R9 R8
I
N.
Λ λ 11 y ^'x1
R RJ
R5 R9
Λ
R7 (a) (b)
IX kde
X1 a X2 sú -C(0)- alebo -CH2S(O)2-,
R5 a R6 sú vodík alebo (Ci-β) alkyl,
R7 a R8 sú vodík alebo (c^g)alkyl alebo ako je definované ďalej, R9 a R10 sú nezávisle (i) (C6-i2) alkyl, prípadne substituovaný kyanoskupinou, halogénom alebo nitro alebo (ii) skupina, vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C (O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(0)0R12, -X3C(O)NR12R12,
-X3S (O)2NR12R12, -X3P (0) (OR12)OR12, -X3OP(O) (OR12)OR12, -X3NR12C (0) R13,
-X3S(O)R13, ,15,
-X3S(O)2R13 -X3C(O)R13, -X3C(O)R14,
-XJC (0) OR14, -X30C (0) R
-X3C (O) nr14r1
-XJNR13C(O) R14,
-X3NR15C (O) NR14R15, -X3NR15C (NR15)NR14R15, -X4SR14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14,
-X4OR14 alebo -X4NR14R15, kde X3 je (Ci-ε) alkylén, X4 je väzba alebo (Ci_6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, (Ci-β) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-12) alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0_6) alkyl a R15 je vodík alebo (C1-6)alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového alebo heteropolycykloarylového kruhu je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X*3(O)R16, -X4S(O)2R16,
-X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16,
-X3NR15C(O)OR1
-X3S (O)2NR14R1
R13 je R14 je (C3-i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-i2)aryl (Co-6) alkyl, polycykloaryl (C0-6) alkyl
-X4C(O)R16
-X4C(O)NR16R17,
-X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17,
-X4NR17C(O)OR16, alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde X4 je väzba alebo (Ci-β) alkylén, R16 je vodík alebo (Ci_6) alkyl a R17 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co_6) alkyl, hetero (Cs-i2) aryl (C0_6) alkyl, (C9_i2) polycykloaryl (C0_6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-β) alkyl alebo (iii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3_i2) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Co-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-β) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje R16,
-X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR1
-x4or16, -x4sr16,
-X4OC(O)R16,
-X4NR16R17, -X4NR17C (0) R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16OR17,
-X4S (0)2NR16R17,
-X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde ,17
X’, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R9 a/alebo R10 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6) alkyl, (Ci_e) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12,
-X4NR12C(O)OR12,
-X4NR12C(O)NR12R12,
-X4NR:L2C (NR12) NR12R12,
12,
12d12
-X4NR12C(NR12)NR12R12,
-X4OR12, ,12r,12
-X’SR12, -X’C(O)OR1Z, -XC(O)NR1ZR
-XS(0)2NRiZR
-X4NR12C(O)R
-X4P(0) (OR4)OR12, -X40P(0) (OR12)OR12, -x’ociojr1 ,12
-X4S(O)R13, -XqS(O)2R13a -X4C(O)R13, kde X\ R1Z a R >13 majú význam uvedený hore alebo
R9 tvorí spoločne s R7 a/alebo R10 tvorí spoločne s R8 trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou; a
R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X6 je väzba, -0- alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Ci-ε) alkyl a R18 je (i) (C1-10) alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C (0) NR12R12, -NR12C (NR12) NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S (0) 2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12,
-0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)OR13, -S(O)2R13, -C(0)R13,
-OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C (O) NR20R21,
-NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)HR20Rz1 alebo
-NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3-i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2)aryl (C0-6)alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6)alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-δ) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-β) alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl, alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Co_6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C8_i2) bicykloaryl (Co-β) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (Co_6) alkyl, hetero (C3_6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-β) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22,
-X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR2zR23,
-X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23, alebo
-X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený hore, R22 je (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (Co-ô) alkyl, fenyl (Co-6> alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0_6) alkyl a R23 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (C1-6) alkyl; a kde v rámci R11 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-δ) alkyl, (C1-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C (0) NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12,
-X4S (O)2NR12R12, -X4P (O) (OR3) OR12, -X4OP (0) (OR3) OR12, -X4OC(O)R13,
-X4NR12C Ό) R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a
R13 majú význam uvedený hore;
R2 je vodík alebo (Ci-e)alkyl alebo má význam uvedený ďalej,
R3 je vodík, (Ci_6) alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Οι-ε) alkyl, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C (0) OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12,
-C(O)NR12R12, -S (0)2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12, -OP (0) (OR12) OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14,
-NR1SC (O) OR14, -C(O)NR14R15, -S (0) 2NR14R15, -NR15C (0) NR14R15 alebo
-NR15C (NR15) NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 majú význam uvedený hore alebo (ii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8-i2)polycykloaryl (Co-e) alkyl kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16,
-X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16,
-X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde R9 a/alebo R10 s významom prítomného akéhokoľvek alicyklického alebo aromatického kruhového systému môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-e) alkyl, (Ci-β) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovný (Ci_4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(0)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12,
-X4SR12, -X4C(0)0R12, -X4C(0)NR12R12, -X4S (O)2NR12R12, -X4P(O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a -X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo
R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané, tvoria (C3.8) cykloalkylénovú alebo (C3_8) heterocykloalkylénovú skupinu; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli, ale s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca
kde R3 a R4 sú každý vodík alebo (Ci-β) alkyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3_5) cykloalkylén; R5 je vodík alebo (Ci_6)alkyl; R9 je (C6-i2)aryl (Či-β) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Ci_6) alkyl, (C4_5) alkyl alebo cyklohexylmetyl; a R11 je C(O)R18, kde R18 je hetero (C3_i2) cykloalkyl, (Ce-iz) aryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (Co-6) alkyl.
V ďalšom uskutočnení sa predkladaný vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde W
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b)
R5 Rs R”xX r
N X1 R7
Rc
R5 R9
R6 R10 p
N X1 kde
X1 a X2 sú -C(O-) alebo -CH2S(O)2-,
R5 a R6 sú vodík alebo (Ci_6) alkyl,
R7 a R8 sú vodík alebo (Ci-β)alkyl alebo ako je definované ďalej, R9 a R10 sú nezávisle (i) (Ci_6)alkyl, prípadne substituovaný kyanoskupinou, halogénom alebo nitro alebo (ii) skupina, vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C (0) NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12,
-X3S (0)2NR12R12, -X3P(O) (OR12)OR12, -X3OP(O) (OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13,
-X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14,
-X3OC (O) R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15,
-X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14,
-X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 alebo -X4NR14R15, kde X3 je (Ci_6) alkylén, X4 je väzba alebo (Ci-g)alkylén a R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl, R13 je (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, R14 je (C3-12) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-β) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9_i2) polycykloaryl (Co-δ) alkyl alebo hetero (Ce-i2> polycykloaryl (C0-e) alkyl a R15 je vodík alebo (Ci_6) alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového alebo heteropolycykloarylového kruhu je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C (0) R16, -X4NR17C (0) or16,
-X4C(O)NR16R17, -X4S(O)zNR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo
-X4NR17C (NR17) NR16R17, kde X4 je väzba alebo (Ci_6)alkylén, R16 je vodík alebo (Ci_6) alkyl a R17 je (C3-12) cykloalkyl (Co-δ! alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-g) alkyl, (C9_12)polycykloaryl (C0_6) alkyl alebo hetero (C8-12)polycykloaryl (Co-ε) alkyl alebo (iii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co_6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-ô) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (Co-ε) alkyl alebo hetero (C8-i2)polycykloaryl (Co-β) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16,
-X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S (0) 2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17,
-X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde
X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R9 a/alebo
R10 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-ď) alkyl, (Ci_6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12,
-X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C (O)NR12R12, -X4S (0) 2NR12R12, -X4P(O) (OR4)OR12,
-X4OP (0) (OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C (0) R13, -x4s (0) r13,-x4s (o) 2r13, -X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore alebo
R9 tvorí spoločne s R7 a/alebo R10 tvorí spoločne s R8 trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou; a
R11 je -X5X6X18, kde X5 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo —S(O)2—, X6 je väzba, -0- alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Ci_6) alkyl a R18 je (i) (Ci-io)alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, NR12R12, -NR12C(0)0R12, -NR12C(0)NR12R12, -NR1zC(NR12)NR12R12, -or12, SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S (O)2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12, 0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -or20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C (O)NR20R21,
-NR2oR21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R20 alebo
-NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-&) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-12) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5.12) aryl (Co-6) alkyl, (C9_i2) bicykloaryl (Co-ε) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0_6) alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-ε) alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (CQ_6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-δ) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-ε) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co-e) alkyl, fenyl (Co-β) alkyl alebo hetero (C5_6) aryl (Co-β) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, -X4SR22, -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23, -X4NR22R23, -X4NR23C(0)R22, -X4 NR23C(O)OR22,
-X4NR23C(O)NR22R23 alebo -X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený hore, R22 je (C3-6)cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero(C3_6) cykloalkyl (Co-é) alkyl, fenyl (Co-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-6)alkyl a R23 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-ô)alkyl; a kde v rámci R11 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje je (Ci-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C (NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12,
-X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P (0) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a -X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore;
R2 je vodík alebo (Ci_6) alkyl alebo má význam uvedený ďalej,
R3 je vodík, (Ci-δ)alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Ci_6) alkyl, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C (0) OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C (NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C (O) OR12, -c (O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -p (0) (OR12) OR12, -0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13,
-S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14,
-C(O)R14, -C(O)QR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C (0) R14, -C (0) NR14R15,
-S (0) 2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, kde R12,
R13, R14 a R15 majú význam uvedený hore alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-12) cykloalkyl (Co-6> alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-6) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (Cs-12) polycykloaryl (Co-δ) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16,
-X4SR16, -X4S(O)R16, - X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16,
-X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17,
-X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde
X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde R5 a/alebo R10 s významom prítomného akéhokoľvek alicyklického alebo aromatického kruhového systému môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci_6)aryl, (Ci_g) alkylidén kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C (0) OR12,
-X4C(O)NR12R12, -X4S (O)2NR12R12, -X4P (0) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo
R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané, tvoria (C3_8) cykloalkylénovú alebo (C3_8) heterocykloalkylénovú skupinu; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli, ale s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca
kde R3 a' R4 sú každý vodík alebo (Ci-β)alkyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria (C3_5) cykloalkylén; R5 je vodík alebo (Ci-e)alkyl; R9 je (C6-i2)aryl (Ci_e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Ci-β) alkyl, (C4.5) alkyl alebo cyklohexylmetyl; a R11 je C(O)R18, kde R18 je hetero (C3-i2) cykloalkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl na prípravu preliečiva na liečenie choroby živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita katepsínu S.
V ďalšom konkrétnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia choroby živočícha, u ktorého sa podieľa katepsín S na patológii a/alebo symptomatológii choroby, kde spôsob zahrnuje ' podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca III živočíchovi:
kde
R je skupina všeobecného vzorca (a) alebo(b ť6 >6 v2
N. ,.χΐ .X2
Ŕ5 x4' n' 'x i
R3 kde: w (b)
X1 a X3 sú nezávisle -C(0)- alebo -S(0)2-,
X2 je -CR8R9', -CH2CR8R9- alebo -CR8R9CH2- a X4 je -CHR10-,-CH2CHR9alebo -CHR10CH2-, kde
R8 je vodík alebo (Ci-ε)alkyl,
R9 je (i) (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-6)alkyl, prípadne substituovaný -OR11, -SR11, -S(O)RU, -S(O)2RU, -C(O)RU, -CÍOjOR11, -NR11R12, -NR12C (0) OR11, -C (O) NR11 R12,, -S (0) 2NR11R12, -NR12C(O)NRnR12 alebo -NR12C (NR12) NRnR12, kde R11 je vodík, (Cx_6) alkyl, (C3_i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C5-i2) aryl (Co-3) alkyl, R12 je vodík alebo (Ci-6)alkyl alebo (ii) (C3-12)cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (Cs-i2) aryl (C0-3) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C8_i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný s -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(0)0R13,
-X5NR13R14, -XsNR14C(0)0R13, -C(O)NR13R14, -s (O)2NRi3R14, -NR14C(O)NR13R14 alebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5 je väzba alebo metylén, R13 je (C3-12) cykloalkyl (C0_3) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero {C8-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl a R14 je vodík alebo (Ci-β)alkyl alebo (iii) spoločne s R5, keď X2 je -CHR9- tvorí trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenyl-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 2 hydroxy, oxo, (Ci_4) alkylovú alebo metylénovú skupinu; kde akýkoľvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami, obsahujúci R9 sú prípadne nezávisle substituované s halo, nitro, kyano, (Ci-6) alkylom alebo halogén substituovaným (Ci-6) alkylom, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15,
-C (0) NR15R15, -S (0) 2NR15R15, -X5NR15R15,-X5NRi5C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 alebo -X5NR15C (NR15) NR15R15, kde X5 má význam uvedený hore a každé R15 je nezávisle vodík alebo (Ci-e)alkyl a
R10 je vodík alebo (Ci-4) alkyl,
C
R a R sú nezávisle vodík, (Ci-e)alkyl alebo ako je definované hore; a
R6 je -X6X7R16, kde X6 je -C (O)- alebo -S (O) 2- X7 je väzba, -0alebo -NR17-, kde R17 je vodík alebo (Ci-β)alkyl a R16 je (i) (Ci-6) alkyl, alebo halogén substituovaný (Ci-β) alkyl, prípadne substituovaný s -OR11, -SR11, -S (O) R11, -S(O)2R11, -C (O) R11,
-C (O) OR11, -NR11R12, -NR12C (O) OR11, -C (O) NR11R12, -NR12C (O) NR11R12 alebo -NR12C (NR12) NR11R12, kde R11 a R12 majú význam uvedený hore alebo (ii) (C3_6)cykloalkyl (C0-3)alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6_12) aryl (Co-3) alkyl, hetero (C5_i2) aryl (C0-3) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C8-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný s 1 až 2 -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S (O) R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 alebo -NR14C (NR14)NR13R14, kde X5 a R13 a R14 majú význam uvedený hore; kde akýkolvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami obsahujúci R16 sú prípadne nezávisle substituované s halo, nitro, kyano, (Ci-6) alkylom, halogén substituovaným (Ci-e) alkylom, -OR15, -C(O)R15,
-C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S (O)2NR15R15, -X5NRi5R15, -X5NR15C(O)OR15,
-X5NR15C(O)NR15R15 alebo -X5NR15C (NR15) NR15R15, kde X5 a R15 majú význam uvedený hore;
R2 je vodík alebo (Ci-β)alkyl alebo ako je definované ďalej,
R3 je vodík alebo (Ci-io)alkyl ako je definované ďalej; a
R4 je (i)vodík, (ii) (Ci_6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_6) alkyl, prípadne substituovaný -OR11, -SR11, -S (O) R11,
-S(O)2Rn, -C (O) R11, -C (O) OR11, -NRnR12, -NR12C (O) OR11, -C (O) NR^R12, -NR12C (O) NRUR12 alebo -NR12C (NR12) NRUR12, kde R11 a R12 majú význam uvedený hore alebo (iii) (C3-i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, (C9-12)polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (Cg-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný s -R13, -X5OR13,
-X5SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C (O) OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 alebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5 a
R13 a R14 majú význam uvedený hore alebo (iv) spoločne s R2 tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenyl-1,2-di-metylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo, (C1-4)alkylovou alebo metylénovou skupinou alebo (v) spoločne s R3 tvorí etylénovú, trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu; kde akýkolvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami, obsahujúci R4 sú prípadne nezávisle substituované s halo, nitro, kyano, (Ci-β) alkylom, halogén substituovaným (Ci-β) alkylom, -OR15, -C(O)R15,
-C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S (0) 2NR15R15, -X5NR15R15, -X5NR15C(O)OR15,
-X5NR15C(O)NR15R15 alebo -X5NR15C (NR15)NR15R15, kde X5 a R15 majú význam uvedený hore; a N-oxidového derivátu, preliečivého derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijatelné soli, ale s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca
O R3 R4 kde R3 a R4 sú každý vodík alebo (Ci-β) alkyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria (C3-5) cykloalkylén; R5 je vodík alebo (Ci-e)alkyl; R9 je (C6-i2)atyl (Ci-6) alkyl, hetero (Cs_12) aryl (Ci-δ) alkyl, (C4-5) alkyl alebo cyklohexylmetyl; a R11 je C (O) R18, kde R18 je (hetero (C3_i2) cykloalkyl, (C6-12) aryl (C0_6) alkyl alebo hetero (Cs_i2) aryl (Co-δ) alkyl.
V ďalšom zvláštnom uskutočnení sa predkladaný vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca III
R
kde: í111)
R1 je skupina všeobecného vzorca (a) alebo (b) »6
R\ χΧχ r N x1
7/ ,Rl
I
N.
-y-2 $
X4' n Y*
R3 kde: <a)
X1 a X3 sú nezávisle -C(O)- alebo -S(O)2-,
X2 je -CR8R9-, -CH2CR8R9- alebo -CR8R9CH2- a X4 je -CHR10-, -CH2CHR9alebo -CHR10CH2-, kde
R8 je vodík alebo (Ci_e)alkyl,
R9 je (i) (Ci-g) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-6)alkyl, prípadne substituovaný -OR11, -SR11, -S (O) R11, -S(O)2Rn, -C (O) R11, -C (O) OR11, -NR11R12, -NR12C (O) OR11, -C (0) NR11R12, -S (0) 2NR31R12,
-NR12C(O)NRnR12 alebo -NR12C (NR12) NRnR12, kde R11 je vodík, (Ci-6) alkyl, (C3_i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3_i2) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, R12 je vodík alebo (Ci_6)alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3.12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-12) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-3) alkyl, (C9-12)polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (Ce-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný s
-R13, -X5OR13, -X5SR13, -S (O) R13, -S(O)2R13, -C (O) R13, -C(O)OR13,
-X5NR13R14, -X5NR14C (O) OR13, -C (O) NR13R14, -S (O) 2NRl3R14, -NR14C (O) nr13r14 alebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5 je väzba alebo metylén, R13 je (C3_12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-12)aryl (C0-3)alkyl, (C9.12) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (C0-3) alkyl a R14 je vodík alebo (CY) alkyl alebo (iii) spoločne s R5, keď X2 je -CHR9- tvorí trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenyl-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až '2 hydroxy, oxo, (Ci_4) alkylovou alebo metylénovou skupinou; kde akýkolvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami, obsahujúci R4 sú prípadne nezávisle substituované s halo, nitro, kyano, (Ci-6) alkylom alebo halogén substituovaným (CY) alkylom, -OR15,-C (0) R15,-C (O) OR15, -C (O) NR15OR15, -S(O)2NR15R15, -X5NR1sR15, -X5NR15C(O)OR15, -X5NR15C(O)NR15R15 alebo
-X5NR15C (NR15) NR15R15, kde X5 má význam uvedený hore a každé R15 je nezávisle vodík alebo (CY)alkyl a
R10 je vodík alebo (Ci_4)alkyl,
R5 a R7 sú nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo ako je definované hore; a R6 je -X6X7R16, kde X6 je -C (O)- alebo - S (0)2- X1 je väzba, -0alebo -NR17^, kde R17 je vodík alebo (CY)alkyl a R16 je (i) (Ci-g) alkyl, alebo halogén substituovaný (Ci-β) alkyl, prípadne substituovaný s -OR11, -SR11, -S (O) R11, -S(O)2R11, -C (O) R11,
-C (O) OR11, -NR11R12, -NR12C (O) OR11, -C (O) NRUR12, -NR12C (O) NR1:lR12 alebo -NR12C (NR12) NR11R12, kde R11 a R12 majú význam uvedený hore alebo (ii) (C3-6) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3_6) cykloalkyl (C0_3) alkyl, (C6-12) aryl (C0-3) alkyl, hetero (Cs-12) aryl (C0-3) alkyl, (C9_i2) polycykloaryl (Co-3) alkyl alebo hetero (C8-12) polycykloaryl (C0_3) alkyl, prípadne substituovaný 1 až 2 -R13, -X5OR13, -X5SR13, -S (O) R13,
-C (O) OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O) nr13r14 alebo -NR14C (NR14) NR13R14, kde X5, R13 a R14 majú význam uvedený hore; kde akýkolvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami obsahujúce R16 sú prípadne nezávisle substituované s halo, nitro, kyano, (Ci_6) alkylom, halogén substituovaným (Ci-ε) alkylom, -OR15, -C(O)R15,
-C(O)OR15, -C(O)NR15R15, -S (O)2NR15R15, -x5nr15r15, -x5nr15c (0) or15,
-X5NR15C(O)NR15R15 alebo -X5NR15C (NR15) NR15R15, kde X5 a R15 majú význam uvedený hore;
R2 je vodík alebo (Ci-6)alkyl alebo ako je definované ďalej,
R3 je vodík alebo (Ci-io)alkyl ako je definované ďalej; a R4 je (i) vodík, (ii) (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-6) alkyl, prípadne substituovaný -OR11, -SR11, -S (O) R11, -S(O)2Rn, -CíOiR11, -C(O)ORn, -NRUR12, -NR12C (O) OR11, -C (O) NR11R12,
-NR12C(O)NRi;lR12 alebo -NR12C(NR12)NR11R12, kde R11 a R12 majú význam uvedený hore, alebo (iii) (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0_3) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-3) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-3) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-3) alkyl alebo hetero (C8_12) polycykloaryl (C0-3) alkyl, prípadne substituovaný s -R13, -X5OR13,
-X5SR13, -S (O) R13, -S(O)2R13, -C (O) OR13, -X5NR13R14, -X5NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 alebo -NR14C(NR14)NR13R14, kde X5, R13 a R14 majú význam uvedený hore alebo (iv) spoločne s R2 tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenyl-1,2-di-metylénovú skupinu, prípadne susbstituovanú s hydroxy, oxo (C1-4) alkylovou alebo metylénovou skupinou alebo (v) spoločne s R3 tvoria etylénovú, trimetylénovú alebo tetrametylénovú skupinu; kde akýkolvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s dostupnými väzbami, obsahujúcimi R4 sú prípadne nezávisle substituovaní s halo, nitro, kyano, (Ci-ε) alkylom, halogén substituovaným (Ci-ε) alkylom, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15,
-C (O)NR15OR15, -S (0) 2nr15r15, -x5nr15r15, -X5NR15C (O) OR15, -X5NR15C (O) nr15r15 alebo -X5NR15C (NR15) NR15R15, kde X5 a R15 majú význam uvedený hore; a N-oxidového derivátu, preliečivého derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijateľné soli, ale s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca
kde R3 a R4 sú každý vodík alebo (Ci-6) alkyl alebo spoločne s atómom uhlíka; ku ktorému sú viazané tvoria (C3-5) cykloalkylén; R5 je vodík alebo (Cx_6) alkyl; R9 je (C6-i2) aryl (Ci_6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Či-β) alkyl, (C4_5) alkyl alebo cyklohexylmetyl; a R11 je C(O)R18 kde R18 je hetero (C3-i2) cykloalkyl, (C6-12) aryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (Co-6) alkyl na prípravu preliečiva na liečbu choroby živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podiela aktivita katepsínu S.
Definícia:
Pokial nie je uvedené ináč, používajú sa v opise a v nárokoch nasledujúce termíny, ktorých význam je uvedený v tejto časti:
„Alicyklický znamená časť, charakterizovanú usporiadaním atómov uhlíka v uzatvorených nearomatických štruktúrach, ktoré majú vlastnosti pripomínajúce vlastnosti alifatických štruktúr a môžu byť nasýtené alebo čiastočne nenasýtené s dvoma alebo viacerými dvojitými alebo trojitými väzbami.
„Alifatický znamená časti charakterizované priamym alebo rozvetveným reťazcovým usporiadaním atómov uhlíka a môžu byť nasýtené alebo nenasýtené s dvoma alebo viacerými dvojitými alebo trojitými väzbami.
„Alkyl znamená alifatickú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýtenú alebo nenasýtenú, ktorá má určený počet atómov uhlíka (napríklad (Ci_6) alkyl zahrnuje metyl, etyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, izobutyl, terc-butyl, vinyl, alyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
2-metylalyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, a pod.). Alkyl, ktorý je indikovaný ako časť väčšej skupiny (napríklad v arylalkyle) znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú dvojmocnú skupinu, ktorá má určený počet atómov uhlíka alebo keď neobsahuje žiadny atóm, znamená väzbu (napríklad (C0-3) alkyl v (C3-12) cykloalkyl (C0-3) alkyle znamená väzbu metylén, etylén, trimetylén, 1-metyletylén alebo podobne).
„Alkylén, pokial nie je uvedené ináč, znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú dvojmocnú skupinu, ktorá má počet atómov uhlíka, ako je určené (napríklad (Ci-6)alkylén zahrnuje metylén (-CH2-), etylén(-CH2CH2-) , trimetylén (-CH2CH2CH2-), 2-metyltrimetylén (-CH2CH (CH3) CH2-), tetrametylén (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenylén (-CH2CH=CHCH2-),
2-metyltetrametylén (~CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametylén (~CH2CH2CH2CH2CH2-) a podobne) . Napríklad prípad, kedy R5 je vodík a R9 tvorí spoločne s R7 prípadne substituovaný trimetylén je ilustrovaný nasledujúcim spôsobom:
R-
kde R je prípadne hydroxy alebo oxoskupina a X1 a R11 sú uvedené v podstate vynálezu.
„Alkylidén” znamení priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú dvojmocnú skupinu, ktorá má počet atómov uhlíka, ako je určené (napríklad (Ci-6) alkylidén zahrnuje metylén (:CH2), etylidén (:CHCH3), izopropylidén (:C(CH3)2), propylidén (: CHCH2CH3), alylidén (:CHCH:CH2) a podobne).
„Amino znamená skupinu -NH2. Pokial nie je uvedené ináč, zlúčeniny podľa vynálezu, obsahujúce amínové časti, zahrnujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre amínové časti zahrnujú acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne.
„Živočích zahrnuje ľudí, zvieratá (napríklad psov, mačky, zajacov, dobytok, kone, ovce, kozy, srny a pod.) a iné živočíchy, ktoré nie sú cicavce (napríklad vtáky).
„Aryl znamená monocyklickú alebo bicyklickú kruhovú štruktúru (kondenzovanú alebo viazanú jednoduchou väzbou), obsahujúcu celkový počet atómov uhlíka ako je indikované a kde každý kruh zahrnuje 6 atómov uhlíka a je aromatický alebo keď je kondenzovaný s druhým kruhom tvorí aromatickú kruhovú štruktúru. Napríklad (C6-i2)aryl zahrnuje fenyl, naftyl a bifenylyl.
„Aromatický znamená časť, v ktorej jednotlivé atómy uhlíka tvoria nenasýtený kruhový systém, pričom všetky atómy v kruhovom systéme sú sp2 hybridované a celkový počet pi elektrónov je rovný 4n + 2.
„Karbamoyl znamená skupina -0(0)ΝΗ2. Pokial nie je uvedené ináč, zlúčeniny podía vynálezu, obsahujúce karbamoylové časti zahrnujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre karbamoylové Časti zahrnujú acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne, ako nechránené, tak chránené deriváty spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
„Karboxy” znamená skupinu -C(O)OH. Pokial nie je uvedené ináč, zlúčeniny podľa vynálezu, obsahujúce karboxylové časti zahrnujú aj chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny karboxylových častí zahrnujú benzyl, terc-butyl a podobne.
„Cykloalkyl znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický kruh, bicyklickú štruktúru (priamo viazaný jednoduchou väzbou alebo kondenzovaný) alebo mostíkovú polycyklickú štruktúru obsahujúcu indikovaný počet kruhových atómov a akýkoľvek karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napríklad (C3~i2) cykloalkyl zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2,5-cyklohexadienyl, bicyklohexylyl, cyklopentylcyklohexyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, adamantan-l-yl, dekahydronaftalenyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, tiocyklohexyl2-oxobicyklo [2.2.l]hept-l-yl a pod.).
„Cykloalkylén znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický kruh alebo mostíkovú polycyklickú štruktúru obsahujúcu indikovaný počet kruhových atómov a akýkolvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát. Napríklad v prípade, keď R9 a R5 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané (C3_8) cykloalkylén zahrnujú, nie však s obmedzením nasledujúce
kde X1 a R7 majú význam definovaný v podstate vynálezu.
„Choroba zahrnuje špecificky nezdravý stav živočícha alebo jeho časti a zahrnuje nezdravý stav, ktorý môže byť spôsobený alebo sprevádzaný medikálnou alebo veterinárnou terapiou aplikovanou živočíchovi, t.j. vedľajšími účinkami takej terapie.
„Guanidino znamená skupinu -NHC(NH)NH2. Pokial nie je uvedené ináč, zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce guanidinové deriváty zahrnujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre amínové časti zahrnujú acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne.
„Halo alebo „halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
„Halogénom substituovaný alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená „alkyl” substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako sú výrazy definované v tejto prihláške. Halogénom substituovaný alkyl zahrnuje halogénalkyl, dihalogénalkyl, trihalogénalkyl, perhalogénalkyl a pod. (napr. halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl zahrnuje chlórmetyl, dichlórmetyl, dif luórmetyl, trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, perfluóretyl, 2,2,2-trifluór-1, 1-dichlóretyl a podobne.
„Heteroaryl znamená aryl, ako je definovaný v tejto prihláške s tým, že jeden alebo viac kruhových atómov je nahradený heteroatómovou časťou vybranou z -N:, -NR-, -0alebo -S-, kde R je vodík, (Ci_6) alkyl alebo chrániaca skupina a každý kruh obsahuje 5 až 6 atómov ako členov kruhu.
Napríklad hetero (C5-i2) aryl, ako sa používa v tejto prihláške zahrnuje benzofuryl, pyranyl, chinazolinyl, tiazolyl, 4-tiazol-4benzoxazolyl, benzotiazolyl, [2,4' ]bipyridinyl, karbazolyl, karbolinolyl, chromenyl, cinnolinyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, izobenzofuryl, izochromenyl, izoxazolyl, izochinolinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, oxazolyl, perimidinyl, 2-fenylpyridyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolizinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrazolyl,
-ylfenyl, tienyl, xantenyl a pod. Vhodné chrániace skupiny zahrnujú terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl,
4-metoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a podobne.
Heterocykloalkyl znamená cykloalkyl ako je definované v tomto opise s tým, že jeden alebo viac kruhových atómov kruhu je nahradených heteroatómovou časťou, vybranou z -N:, -NR-, -0-, -S- alebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-g)alkyl alebo chrániaca skupina a akýkolvek karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napríklad výraz hetero (C5-12) cykloalkyl zahrnuje [1,4 ' ]bipiperidinyl, dihydrooxazolyl, morfolinyl, l-morfolín-4-ylpiperidinyl, pipeŕazinyl, piperidyl, pirazolidinyl, pirazolinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, chinuklidinyl a pod.). Vhodné chrániace skupiny zahrnujú terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-metoxybenzyl, 2-nitrobenzyl a pod. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je piperidín-4-ylkarbonyl môže existovať ako nechránený derivát, tak aj chránený derivát, napríklad kde R1 je l-terc-butoxykarbonylpiperidín-4-ylkarbonyl a ako nechránené, tak chránené deriváty spadajú do rozsahu vynálezu.
Heterocykloalkylén znamená cykloalkylén ako je definovaný v tejto prihláške s tým, že jeden alebo viac kruhových atómov kruhu je nahradených heteroatómovou časťou, vybranou z -N:, -NR-, -0-, -S- alebo -S(0)2, kde R je vodík, (Ci-g)alkyl. Napríklad v prípade, keď R4 a R4 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané hetero (C3-8) cykloalkylén zahrnuje, nie však s obmedzením, nasledujúce:
polycykloaryl ako je že jeden alebo viac kruhu je nahradený iminoketónový zahrnuje 3,4kde R je vodík, (Ci_6) alkyl alebo chrániaca skupina a R2 má význam definovaný v podstate vynálezu.
„Heteropolyckloaryl znamená definovaný v tomto opise s tým, indikovaných cyklických atómov heteroatómovou Časťou, vybranou z -N:, -NR-, -0-, -S- alebo —S(0)2, kde R je vodík, (Ci_6) alkyl alebo akýkolvek ich karbocyklický ketónový, tioketónový alebo derivát (napríklad hetero (Ce-12) polycykloaryl
-dihydro-2H-chinolinyl, 5, 6, 7,8-tetrahydrochinolinyl, 3,4-dihydro-2H-(1,8)naftyridinyl, morfolinylpyridyl, piperidinylfenyl, 1,2,3,4-hexahydro-[2,2']bipyridinylyl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolinyl, 3-oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazinyl a pod.).
Heteroatómová časť zahrnuje -N:, -NR-, -0-, -S- alebo
-S(0)2, kde R je vodík, (Ci-6)alkyl alebo chrániaca skupina.
„Hydroxy” alebo „hydroxyskupina znamená skupinu -OH. Pokial nie je uvedené ináč, zlúčeniny podía vynálezu, obsahujúce hydroxylová skupiny zahrnujú tiež ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre hydroxylové časti zahrnujú benzyl a pod. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R9 obsahuje hydroxylovú časť, existuje ako nechránený alebo chránený derivát, napríklad keď R9 je benzyloxybenzyl a ako nechránené, tak chránené deriváty spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
„Iminoketónový derivát znamená derivát obsahujúci časť
-C (NR)-, kde R je vodík alebo (C1-3) alkyl.
„Izoméry znamená zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú rovnaký molekulový vzorec, ktorý sa líši povahou alebo usporiadaním väzby svojich atómov alebo usporiadaním atómov v priestore. Izoméry, ktoré sa líšia usporiadaním svojich atómov v priestore, sa nazývajú „stereoizoméry. Stereoizoméry, ktoré nie sú zrkadlovým obrazom navzájom sa nazývajú „diastereoméry a stereizoméry, ktoré sú neprekrývajúcimi sa zrkadlovými obrazmi sa nazývajú „enantioméry alebo niekedy „optické izoméry. Atóm uhlíka, viazaný k štyrom nerovnakým substituentom sa nazýva „chirálne centrum. Zlúčenina s jedným chirálnym centrom má dve anantiomérne formy opačnej chirality a nazýva sa racemická zmes. Zlúčenina, ktorá má viac chirálnych centier má 2”“1 enantiomérnych párov, kde n je počet chirálnych centier. Zlúčenina s viac ako jedným chirálnym centrom môže existovať alebo ako individuálny diasteromér alebo zmes diastereomérov, nazývaná „diasteromérna zmes. Ak je prítomné jedno chirálne centrum, stereoizomér môže byť charakterizovaný absolútnou konfiguráciou tohto chirálneho centra. Absolútna konfigurácia sa týka usporiadania substituentov pripojených k chirálnemu centru. Enantioméry sú charakterizované absolútnou konfiguráciou ich chirálnych centier a sú opísané R- a Ssekvenčnými pravidlami, podlá Cahna, Ingolda a Preloga. Konvencia pre stereochemickú nomenklatúru, spôsoby stanovenia stereochémie a delenie stereoizomérov sú velmi dobre známe v stave techniky (napríklad pozri „Advanced Organic Chemistry, 3.vydanie, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Je potrebné vziať do úvahy, že názvy a zobrazenia použité v predkladanej prihláške k opisu zlúčenín všeobecného vzorca I je nutné chápať tak, že zahrnujú všetky možné stereoizoméry. Tak napr. názov 1-(1-kyan-l-metylkarbamoyl)-3-metyl-butylkarbamát znamená, že zahrnuje 1S-(1-kyano-l-metylkarbamoyl)-3-metyl-butylkarbamát a ÍR-(1-kyano-l-metylkarbamoyl) -3-metylbutylkarbamát a akúkoľvek zmes, racemickú alebo inú.
„Ketónový derivát znamená derivát obsahujúci časť -C(0)-. „Metylén znamená dvojmocnú skupinu -CH2- alebo CH2:, kde jej voľné väzby môžu byť pripojené k rôznym alebo rovnakým atómom. Napríklad v prípade, že R9 spoločne s R7 tvorí trimetylénovú skupinu substituovanú metylénom, zahrnuje nasledujúce:
kde X1 a R11 majú význam uvedený v podstate vynálezu a môžu byť uvádzané ako 2,2-metylén, resp. 1,2-metylén.
„Nitro alebo „nitroskupina znamená skupinu -N02.
„Prípadný alebo „prípadne znamená, že sa nasledovne opísaný prípad alebo okolnosť môže alebo nemusí vyskytovať a že popis zahrnuje situácie, kedy sa prípad alebo okolnosť vyskytuje a prípad, kedy sa nevyskytuje. Napríklad fráza „akýkoľvek z 1 až 3 kruhových atómov akéhokoľvek aromatického kruhu s vhodnými väzbami, ktorý zahrnuje R6 je prípadne nezávisle substituovaný znamená, že aromatický kruh, na ktorý je odkaz, môže alebo nemusí byť substituovaný, aby spadal do rozsahu vynálezu.
„N-oxidové deriváty znamená deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej sú atómy dusíka v oxidovanom stave (napríklad 0-N) a ktoré vykazujú požadovanú farmakologickú aktivitu.
„Oxo alebo „oxoskupina znamená skupinu: 0.
„Patológia choroby znamená základnú povahu, príčinu a vývoj choroby a tiež štruktúrne a funkčné zmeny, ku ktorým dochádza v priebehu postupu choroby.
„Farmaceutický prijateľný znamená, že je užitočný pri príprave farmaceutického prostriedku, je všeobecne bezpečný, netoxický a nie je biologicky ani ináč nežiaduci a že je veterinárne použiteľný a tiež vhodný na farmaceutické použitie pre ľudí.
„Farmaceutický prijateľné soli znamenajú soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú farmaceutický prijateľné ako je definované hore, a ktoré vykazujú požadovanú farmakologickú aktivitu. Také soli zahrnujú adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne; alebo s organickými kyselinami ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hexánová, kyselina heptánová, kyselina cyklopentanpropiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mliečna, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina maleínová, kyselina kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina kyselina o-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, etánsulfonová, kyselina 1,2-etándisulfonová,
2- hydroxyetánsulfonová, kyselina benzénsulfonová, p-chlorbenzénsulfonová, kyselina 2-naftalénsulfonová, kyselina p-toluénsulfonová, kyselina gáforsulfonová, kyselina 4-metylbicyklo [2.2.2] okt-2-en-1-karboxylová, kyselina cjlukoheptónová, kyselina 4,4 '-metylénbis (3-hydroxy-2-en-l-karboxylová) , kyselina
3- fenylpropiónová, kyselina trimetyloctová, kyselina tercbutyloctová, kyselina laurylsulfonová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina fumarová, benzoová, škoricová, kyselina kyselina kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobne.
Farmaceutický prijateľné soli tiež zahrnujú bázické adičné soli, ktoré môžu vznikať, keď sú prítomné kyslé protóny schopné reagovať s anorganickými alebo organickými bázami. Akceptovateľné anorganické bázy zahrnujú hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, hydroxid hlinitý a hydroxid vápenatý. Akceptovateľné organické bázy zahrnujú etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, trometamín, N-metylglukamín a podobne.
„Fenylén-1,2-dimetylén znamená dvojmocnú skupinu -CH2C6H4CH2-, v ktorej sú metylénové časti viazané v 1- a 2polohe fenylénovej časti. Napríklad skupina všeobecného vzorca (a), kde R9 tvorí s R7 prípadne substituovaný fenylén-1,2-dimetylén je zobrazený nasledujúcim vzorcom:
R-
kde R je prípadne hydroxy alebo (Ci~4)alkylová skupina a X1 a R11 majú význam uvedený v podstate vynálezu.
„Polycykloaryl znamená bicyklickú kruhovú štruktúru (priamo viazanú jednoduchou väzbou alebo kondenzovanou) obsahujúci určený počet atómov kruhu, kde aspoň jeden, nie však všetky z kondenzovaných kruhov tvoriacich radikál je aromatický a ich akýkoľvek karbocyklický ketónový, tioketónový alebo iminoketónový derivát (napríklad (C9-12) polyakroyl zahrnuje indanyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 1,2-dihydronaftalenyl, cyklohexylfenyl, fenylcyklohexyl, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl a podobne).
„Preliečivo znamená zlúčeninu, ktorá je premenitelná in vivo metabolickými spôsobmi (napríklad hydrolýzou) na zlúčeninu všeobecného vzorca I. Napríklad ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúci hydroxyskupinu môže byť premenený hydrolýzou in vivo na východziu zlúčeninu. Alternatívne môže byť ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúceho karboxylovú skupinu premenený hydrolýzou in vivo na východziu zlúčeninu. Vhodné estery zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúce hydroxyskupinu sú napríklad acetáty, citráty, laktáty, vinany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, metylén-bis-hydroxynaftoáty, gentisáťy, isetionáty, di-p-toluoyltartaráty, metansulfonáty, etansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty. Vhodné estery zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúce karboxylovú skupinu sú napríklad estery, ktoré opísal F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18 str. 379. Mimoriadne užitočná trieda esterov zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúca hydroxyskupinu môže byť vytvorená z kyslých častí vybraných z tých, ktoré opísal Bundgaard a kol., J.Med. Chem., 1989, 32, str. 2503-2507 a zahrnuje substituované (amínometyl)benzoáty, napríklad dialkylaminometylbenzoáty, kde môžu byť dve alkylové skupiny navzájom spojené a/alebo prerušené atómom kyslíka alebo prípadne substituovaným atómom dusíka, napríklad alkylovaným atómom dusíka, najmä (morfolinometyl)benzoáty, napríklad 3alebo 4-(morfolinometyl)benzoáty a (4-alkylpiperazín-l-yl) benzoáty, napríklad 3- alebo 4-(4--alkylpiperazín-l-yl)benzoáty.
„Chránené deriváty znamená deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých je reaktívne miesto alebo sú reaktívne miesta blokované chrániacou skupinou. Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca zlúčenín všeobecného vzorca I
I sú užitočné pri príprave alebo ako samostatné môžu byť aktívne inhibítory cysteínproteázy. Prehlad vhodných chrániacich skupín je uvedený v T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
„Terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo, ktoré je dostatočné na liečenie choroby živočícha.
„Tioketónový derivát znamená derivát obsahujúci časť
-C(S)-.
„Liečba alebo „liečenie znamená podanie zlúčeniny podľa
vynálezu a zahrnuje:
(1) prevenciu choroby živočícha, ktorý môže mať
dispozíciu pre chorobu, ale u neho sa ešte
nevyskytla alebo neprejavila patológia alebo
symptomatológia choroby.
(2) inhibíciu choroby živočícha, u ktorého sa vyskytla alebo prejavila patológia alebo symptomatológia choroby (t.j. zabránenie ďalšieho rozvoja patológie a/alebo symptomatológie), alebo (3) zmiernenie choroby živočícha, u ktorého došlo k výskytu alebo prejavu patológie alebo symptomatológie choroby (t.j. zvrátenie patológie a/alebo symptomatológie).
„Ureido znamená skupinu -NHC(O)NH2. Pokiaľ nie je uvedené ináč, zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce ureidové časti zahrnujú ich chránené deriváty. Vhodné chrániace skupiny pre ureidové časti zahrnujú . acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R9 obsahuje ureidovú časť môže ako nechránený alebo chránený derivát a obidva, ako nechránený, tak chránený derivát spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Výhodné uskutočnenie:
Aj keď je v podstate vynálezu uvedená najširšia definícia vynálezu, niektoré aspekty predkladaného vynálezu sú výhodné. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých:
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a), kde vo všeobecnom vzorci (a) :
X1 je -C(0)-,
R5 znamená vodík alebo (Ci-β)alkyl, výhodne vodík,
R7 znamená vodík alebo metyl, výhodne vodík,
R9 znamená (i) (Ci-6) alkyl, prípadne substituovaný s ,14
-S(O)2R14,
-C(O)R14,
-OR14, -NR14R15
-SRi-*, -S(O)R\
-NR15C(O)R14, -NRlbC (O) OR1 alebo -NR15C (NR15)NR4R15, kde R1’ je (C3-io)cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-io) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, (Ce-io) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-10) aryl (C0_6) alkyl, (C9-10)polycykloaryl (Co-e) alkyl hetero(C8-io)polycykloaryl (Co-ε)alkyl a R1S je vodík alebo alkyl a kde v R14 uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo
-C (O)NR4R1S, ,14 heteropolycykloarylový kruh skupinou, vybranou zo súboru,
-C(O)OR
-S(0)2NR4R15,
-NR15C(O)NR4R alebo (Ci-e) je prípadne substituovaný ktorý zahrnuje -R16, -X3OR16,
-X3SR16, -X3S(0)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X30C(0)R16,
-X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17,
-x3nr16r17
-XJS (O)2NR16R
-X3NR17C(O)NR16R17 alebo
-X3NR17C (NR17) NR16R17, je vodík alebo (Ci-e) je väzba alebo (Ci-β) alkylén, R ,n kde X alkyl a R1' je (C3_io) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3-10) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-io)aryl (Co-β) alkyl, . hetero (C5-10) aryl (C0_6) alkyl, (C9-io) polycykloaryl (Co-e) alkyl ’ alebo hetero (C8-io) polycykloaryl (Co-ε)alkyl alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-io) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-i0) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (Cô-io) aryl (Co-β) alkyl, hetero (C5-10) aryl (Co_6) alkyl, (C9-10) polycykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C8-i0) polycykloaryl (Co-6) alkyl a kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X3OR16, , -X3C(O)R16, -X3C(O)OR1S, -X3OC(O)R16,
-X3SR16, -X3S(O)R1é, -X3S(O)2R16
-X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17,, -X3S(O)2NR16R17,
-X3NR17C(O)NR16R17 alebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R11 majú význam uvedený hore; kde v R9 môže byť akýkolvek prítomný aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci_e) alkyl, (Ci_ .6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Cx-4) alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C (0) NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(0)0R12, -X3C(O)NR12R12,
-X3S (0)2NR12R12, -X3P(O) (OR3)OR12, -X30P(0) (0R3)0R12, -X3OC(O)R13,
-X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3 má význam uvedený hore, R12 znamená pri každom výskyte nezávisle vodík, (Cx-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3)alkyl, a R13 je (Cx-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Cx_3)alkyl; a R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(0)- alebo -S (0)2-, X5 je väzba, -0alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Cx-ô) alkyl a R18 je (i) (Cx_ -10)alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Co-β)alkyl, hetero(C3_i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-12) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-X2) aryl (Co_6)alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero(C3-6) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, fenyl (C0-e) alkyl alebo hetero (Cs-β) aryl (C0_β)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný q O A skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X OR , -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24,
-X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 alebo -X9NR25C(NR225)NR24R25, kde
X9 je väzba alebo (Cx-β) alkylén, R24 je (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, hetero (C3.6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (C0_6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-6) alkyl a R25 je vodík alebo (Cx-6) alkyl; a kde v R11 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-e)alkyl, halogén, halogénom substituovaný (Cx-4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(0)0R12 a
-X3NR12C(O)OR12, kde X3 je väzba alebo (Cx_6) alkylén a R12 je vodík alebo (Cx-e) alkyl.
Vo všeobecnom vzorci (a) R11 znamená najmä -X4X5R18, kde X4 je -C(0)-, X5 je väzba a R18 je (ii) (C3-x2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-X2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-12) aryl (Co-β) alkyl, hetero (Cs-i2> aryl (Co-β) alkyl alebo (ii) fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero(C5-6) aryl (Co-6) alkyl, kde uvedený fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C (0) NR24R25,
-X9NR24R25, -x9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 alebo
-X9NR25C(NR225)NR24R25, kde X9 je väzba alebo (Ci-6)alkylén, R24 je fenyl (Co-e) alkyl alebo hetero (Cs-β) aryl (C0_6) alkyl a R25 je vodík alebo (Ci-6) alkyl; a kde v R11 môže byť akýkolvek aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (C1_6) alkyl, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, -OR12, -X3SR12, - C(0)0R12 a
-X3NR12C (0) OR12, kde X3 je väzba alebo (Ci-β) alkylén a R12 je vodik alebo (Ci-ε) alkyl.
Vo všeobecnom vzorci (a) R znamená ešte výhodnejšie benzoyl, furylkarbonyl, fenyloxybenzoyl, pyridyltienylkarbonyl, benzoylbenzoyl, tienylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, fenylureidobenzoyl, cyklohexenylkarbonyl alebo (Ci-ε) alkyl piperazinylkarbonyl, kde v R11 prítomný akýkolvek aromatický kruh môže byť substituovaný 1 až 2 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci_6) alkyl, terc-butoxykarbonylamino, ' terc-butoxykarbonylamiriometyl, bróm, chlór, etoxy, fluór, hydroxy, metoxy a metylsulfanyl.
Vo všeobecnom vzorci (a) R9 znamená najmä (i) (Ci-6)alkyl, prípadne substituovaný s -OR14 alebo -SR14, kde R14 je (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl, bifenylyl (Co-6) alkyl alebo (C5_6) aryl (Co-6) alkyl alebo (ii) skupinu, vybranú zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl, bifenylyl (Co-6)alkyl alebo hetero(C5-10)aryl (C0_6)alkyl; kde v uvedenom R9 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci_6) alkyl, (Ci-6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4)alkyl, nitro, -X3NRlzR12, -X3NR12C (0)0R12, -X3NR12C (0) NR12R12, -X3NR12C (NR12) NR’2R12,
-X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S (O)2NR12R12,
-X3P(O) (OR3) OR12, -X3OP(O) (OR3) OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C (O) R13,
-X3S(O)R13, -X3S(O)2R13a X3C(O)R13, kde X3 má význam uvedený hore, R12 znamená pri každom výskyte nezávisle vodík, (C1-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci-3)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl.
Vo všeobecnom vzorci (a) R9 výhodnejšie znamená cyklohexylmetyl, kde uvedený cyklohexyl môže byť substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými z (Ci_4) alkylu, (Ci-ε) alkylidénu alebo -X3OC(O)R13 alebo fenylmetylsulfanylmetyl alebo fenylsulfanyletyl, kde uvedený fenyl môže byť substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci_4) alkyl, kyano, halo, halogénom substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12 kde R12 je vodík, (Ci-3)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci-e)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl.
Vo všeobecnom vzorci (a) R9 výhodnejšie znamená skupinu
kde q je 0 až 5 a R26 sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci_4)alkyl, kyano, halo, halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl a R13 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl.
Vo všeobecnom vzorci (a) R9 výhodne znamená benzylsulfanylmetyl, 2-brombenzylsulfanylmetyl,
2-chlorbenzylsulfanyl, 2-(2-chlorfenylsulfanyl)etyl, cyklohexyl, 4-etylidéncyklohexyl, 2-jodbenzylsulfanylmetyl,
2-metylbenzylsulfanylmetyl, 3-metyl-3-trifluorkarbonyloxycyklohexylmetyl, 4-metylencyklohexylmetyl alebo 2-nitrobenzylsulfanylmetyl.
·>
R výhodne znamená vodík,
R3 je výhodne vodík alebo (C1-4) alkyl, najmä vodík alebo tvorí spoločne s R4 a atómom uhlíka ku ktorému sú R3 a R4 viazané (C3_8-) cykloalkylom (napríklad cyklopropylén alebo cyklohexylén).
R4 je výhodne vodík alebo tvorí spoločne s R4 a atómom uhlíka, ku ktorému sú R3 a R4 viazané (C3-8') cykloalkylom (napríklad cyklopropylén alebo cyklohexylén).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II špecificky zahrnujú tie zlúčeniny, kde R9 znamená (C6-12) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-6)alkyl, -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14 alebo -X4NR14R15, kde X4 je väzba alebo (Ci-6) alkylén a R14 je (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl alebo hetero(C5-12)aryl (Co-β)alkyl R15 je vodík alebo (Ci-6)alkyl a kde v R9 uvedený arylový alebo heteroarylový kruh je pripadne substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle vybranými zo súboru', ktorý zahrnuje (Ci-β) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12,
-X4SR12, kde X4 je väzba alebo (C1-6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-ε) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3)alkyl a R13 je (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II zahrnujú najmä tie zlúčeniny, kde R9 znamená benzyl, benzyloxymetyl, benzylsulfanyletyl, benzylsulfanylmetyl, benzylsulfinylmetyl, indolylmetyl, naftylmetyl, fenyletyl, fenoxyetyl, fenylamino, pyridylmetyl, pyridylsulfanyletyl, fenylsulfanyletyl, tiazolyl alebo tienyl, kde v R9 uvedený aromatický kruh môže byť substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6) alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci_4) alkyl, nitro, -X4NR12RÍ2, -X4OR12, -X4C(O)R12,
-X4SR12, kde X4 je väzba alebo (Ci-β)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-β) alkyl alebo halogénom substituovaný (Cx_3) alkyl a R13 je (C1-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci_3) alkyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II zahrnujú najmä tie zlúčeniny, kde R9 znamená 4-aminobenzyl, benzyl, benzyloxymetyl, 2-benzylsulfanyletyl, benzylsulfanylmetyl, 2-brómbenzylsulfanylmetyl,
4-terc-butylbenzylsulfanylmetyl, 2-chlórbenzyl, 4-chlórbenzyl, 2-chlórbenzylsulfanylmetyl, 4-chlórbenzylsulfanylmetyl, 2-(2- chlórfenylsulfanyl)etyl, 4-kyánbenzyl,3,4-dichlórbenzylsulfanylmetyl, 1, 6-dichlórbenzyl, 3, 5-dimetylbenzylsulfanylmetyl, 2-fluórbenzyl,
4-fluórbenzyl, 2-fluórbenzylsulfanylmetyl, l-formylindol-3-ylmetyl, indol-3-ylmetyl, 2-jódbenzylsulfanylmetyl,
2- metylbenzylsulfanylmetyl,
3- metylbenzylsulfanylmetyl, -metylfenylsulfanyl)etyl,
3- metylbenzylsulfanylmetyl,
4-metylbenzylsulfanylmetyl, 2-(24- metoxybenzyl, 4-metoxybenzylsulfanylmetyl, 4-metoxybenzylsulfinylmetyl, naft-2-ylmetyl, naft-2-ylmetylsulfanylmetyl, 3-nitrobenzyl,
1-nitrobenzylsulfanylmetyl, 2-nitrobenzylsulfanylmetyl,
3- nitrobenzylsulfanylmetyl, 4-nitrobenzylsulfanylmetyl,
4- nitrobenzyl, pentafluórbenzylsulfanylmetyl, fenylamino, fenetyl, fenetyloxy, 2-fenoxyetyl,2-fenoxyetyl 2-fenylsulfanyletyl, pyrid-4-ylmetyl, pyrid-2-ylmetylsulfanylmetyl, pyrid-3-ylmetylsulfanylmetyl, pyrid-4-ylmetylsulfanylmetyl, 2-pyrid-2-ylsulfanyletyl, 2-pyrid-4-ylsulfanyletyl, tiazol-5-yl, tien-2-ylmetyl, 4-trifluórmetylbenzylsulfanylmetyl,
3- trifluórmetoxybenzylsulfanylmetyl,
4- trifluórmetoxybenzylsulfanylmetyl alebo
4-trifluórsulfanylbenzylsulfanylmetyl.
Odkazy na výhodné uskutočnenie uvedené hore znamenajú, že zahrnujú všetky kombinácie jednotlivých a výhodných skupín.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje:
N- (2-benzylsulfanyl) -lR-kyánmetylkarbamoyletyl) -4-hydroxybenzamid,
N- [2- (2-brómbenzylsulfanyl) -1 R-kyánmetylkarbamoy let yl] benzamid,
N- [lR-kyánmetylkarbamoyl-2-(2-jódbenzylsulfanyl)etyl]benzamid,
N- [ lR-kyánmetyl karbamoyl-2- (2-kyánbenzylsulfanyl) etyljmorfolino-4-karboxamid,
N- (3- (2-chlór f enylsul fanyl) -1 R-kyánmetyl karbamoyl propyl ] benzamid, N- [ 1 R-kyánmetyl karbamoyl-2- (2-nitrobenzylsulfanyl) etyl] morfolín-4-karboxamid,
N-[1R-kyánmetylkarbamoyl-2-(2-metylsulfanyl)etyl]morfolino-4-karboxamid; a
N- f lR-kyánmetylkarbamoyl-2 - (2-metylbenzylsulfanyl) etyl ] benzamid.
reumatickej artritídy, akútnej pankreatitídy, zahrnuj úce, implantátov
Farmakológia a využitie
Zlúčeniny podlá vynálezu sú inhibítory cysteín proteázy, najmä zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktivitu katepsínu B, L, K a/alebo S a ako také, sú užitočné na liečbu chorôb, v ktorých aktivita katepsínu B, L, K a/alebo S je jednou z príčin patológie a/alebo symptomatológie choroby. Napríklad sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri liečbe invázie nádorov a metastáz, najmä ako anti-angiogénne činidlá, osteoartritídy, pneumocystis carnii, zápalu priedušiek a chorôb kosti a kĺbov. Ďalej sú zlúčeniny pódia vynálezu užitočné pri liečbe chorôb resorpcie kostí, napríklad osteoporózy. Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež užitočné pri liečbe autoimúnnych chorôb, pri liečbe začiatku diabetu, viacnásobnej sklerózy, prostého pemfigu, Gravesovej choroby, ťažke'j myasténii, systemického lupus eryternatodes, reumatickej artritídy a Hashirnotovej tyroiditídy; alergických chorôb, zahrnujúcich, nie však s obmedzením, astmu; a allogénne imúnne odozvy, nie však s obmedzením, odmietnutie orgánových alebo tkanivových implantátov.
Inhibičná aktivita zlúčenín podľa vynálezu voči cys-teín proteáze môže byť stanovená spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe. Vhodné in vitro skúšky na meranie aktivity proteázy a jej inhibíciu testovanými zlúčeninami sú známe. Typicky srf pri skúške meria proteázou indukovaná hydrolýza paptidových substrátov. Podrobnosti skúšky na meranie inhĺbičnej aktivity na proteázu sú uvedené v príkladoch 10, 11, 12 a 13 ďalej.
Nomenklatúra:
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich medziprodukty a východzie materiály, použité na ich prípravu sú nazvané podľa nomenklatúry IUPAC, v ktorej majú charakteristické skupiny znižujúcu sa prioritu pri citácii podľa nasledujúceho poradia: kyseliny, estery, amidy a amidiny. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R9 je benzyl a R11 je terc-butoxykarbonyl a R2, R3 a R4 sú vždy vodík, t.j. zlúčenina
sa nazýva terc-butyl lS-kyanometylkarbamoyl-2-fenyletylkarbamát a zlúčenina vzorca I, kde R1 je skupina vzorca (a), kde X1 je karbonyl, R5 a R7 sú každé vodík, R9 je cyklohexylmetyl a R11 je morfolin-4-ylkarbonyl a R2, R3 a R4 sú každý vodík, t.j. zlúčenina s nasledujúcim vzorcom:
sa nazýva N-(lS-kyánmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)morfolín-4-karboxamid.
Podanie a farmaceutické prostriedy:
Všeobecne, zlúčeniny vzorca I budú podávané v terapeutickom množstve akýmkoľvek bežným a akceptovateľným spôsobom podania známym v stave techniky, alebo jednotlivo, alebo v kombinácii s iným terapeutickým činidlom. Terapeuticky účinné množstvo sa môže veľmi líšiť v závislosti na vážnosti choroby, veku a relatívnom zdravotnom stave subjektu, účinnosti použitej zlúčeniny a ostatných faktoroch. Napríklad terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I môže byť v rozsahu 0,1 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti (μς/kg) denne až 10 miligramov na kg telesnej hmotnosti denne (mg/kg), bežne 1 gg/kg/deň až 1 mg/kg/deň, tak terapeuticky účinné množstvo na 80 kg ľudského pacienta môže byť v rozsahu 10 μς/deň až 100 mg/deň, bežne 0,1 mg/deň až 10 mg/deň. Všeobecne môže odborník na základe svojich vedomostí a opisu tejto prihlášky stanoviť terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I na liečbu uvedenej choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť podávané vo forme farmaceutického prostriedku jednou z nasledujúcich ciest: orálnou, systemickou (napríklad transdermálnou, intranasálnou alebo čipkami) alebo parenterálnou (napríklad intramuskulárnou, intravenóznou alebo subkutánnou). Prostriedok môže byť vo forme tabletiek, piluliek, kapsúl, v polopevnej forme, práškov, formulácií s usmerňovaným uvoľňovaním, roztokov, suspenzií, elixírov, aerosolov alebo v akejkoľvek vhodnej kompozícii a obsahuje, všeobecne, zlúčeninu všeobecného vzorca I v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom. Prijateľné excipienty sú netoxické, uľahčujú podanie a nemajú nepriaznivý účinok na terapeutické pôsobenie aktívnej zložky.
Pevné terapeutické excipienty zahrnujú škrob, celulózu, mastok, glukózu, laktózu, sacharózu, želatínu, slad, ryžu, múku, kriedu, silikagél, stearát horečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené odpenené mlieko a podobne. Kvapalné a polopevné excipienty sa môžu vybrať z vody, etanolu, glycerolu, propylénglykolu a rôznych olejov, vrátane ropy, živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu (napríklad arašidový olej, sójový olej, minerálny olej, sezamový olej, atd’.). Výhodné kvapalné nosiče, najmä pre injektovatelné roztoky, zahrnujú vodu, fyziologický roztok, vodnú dextrózu a glykoly.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v prostriedku sa môže líšiť vo veľkom rozsahu v závislosti od typu formulácie, velkosti jednotkovej dávky, druhu excipientu a ostatných faktoroch, ktoré sú odborníkom známe. Všeobecne bude prostriedok na liečenie obsahovať od 0,01% hmotn. do 10% hmotn., výhodne 0,3% hmotn. až 1% hmotn. aktívnej zložky, pričom zvyšok bude excipient alebo excipienty. Výhodne sa farmaceutický prostriedok bude podávať ako jednotková dávková forma na kontinuálnu liečbu alebo v jednotkovej dávkovej forme podľa ľubovôle, kde je zmiernenie symptómov špecificky požadované. Reprezentatívne farmaceutické formulácie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I sú opísané v príklade 15.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I:
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť postupom, uvedeným v nasledujúcej schéme 1:
Schéma 1:
1. ^OY
2. prípadne deprotekcia
I kde Y je vodík alebo aktivačná skupina (napríklad 2,5-dioxopyrolidín-l-yl (NBS) a pod.) a každé R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca R1OY, alebo jej chráneným derivátom a prípadným odstránením chrániacej skupiny. Reakcia sa vykonáva za prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad trietylamínu) a vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v acetonitrile, N,N-dimetylformamide (DMF), metylénchloride, alebo v ich akéjkolvek vhodnej kombinácii) pri teplote 10 až 30° C, výhodne pri okolo 25° C a pre celkový priebeh je potrebné 24 až 30 hodín. Ak je Y vodík, reakcia sa môže vykonať za prítomnosti vhodného kopulačného činidla (napríklad benzotri.azol-l-yloxytrispyrolidinohexafosfonium hexafluórfosforečnanu (PyBOP®), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (EDC), O-benzotriazol-l-yl-N,N, N',N'-tetrametyluronium hexfluórfosforečnan (HBTU), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo podobne) a bázy (napríklad N,N-diizopropyletylamínu, trietylamínu alebo podobne) a na úplný priebeh je potrebných 2 až 15 hodín. Alternatívne, ak Y je vodík, reakcia sa môže vykonať spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca R1OH s N-metylmorfolínom a izobutylchlórformiátom vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad THF alebo podobne) pri teplote medzi 0 a 5° C počas 30 minút až jednej hodiny a potom zavedením zlúčeniny všeobecného vzorca 2 do reakčnej zmesi a uskutočnením reakcie počas 12 až 15 hodín.
Odstránenie chrániacej skupiny sa môže vykonať akýmkoľvek spôsobom, ktorý odstráni chrániacu skupinu a poskytne požadovaný produkt s prijateľným výťažkom.
Podrobný opis techník aplikovateľných na vytvorenie chrániacich skupín a na ich odstránenie možno nájsť v T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis , John
Wiley & Sons, Inc. 1981. Podorobný opis zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa schémy 1 je uvedený v príkladoch 4, 5, 6 a 8 ďalej.
Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 so zlúčeninou všeobecného vzorca R1-SS, kde SS je vhodný pevný nosič (napríklad tiofenolová živica alebo podobne). Reakcia sa môže vykonať za prítomnosti vhodného acylačného katalyzátora (napríklad 4-dimetylaminopyridín alebo podobne) a vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad suchom pyrimidíne alebo podobne) a pre úplný priebeh vyžaduje 60 až 70 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže pripraviť postupom, uvedeným v nasledujúcej reakčnej schéme 2:
Schéma 2:
I kde R1,R2, R3 a R4 majú význam uvedený v podstate vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť tak, že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca 3 alebo na jej chránený derivát amoniakom na poskytnutie zodpovedajúceho amidu, potom amid reaguje s vhodným dehydratačným činidlom (napríklad anhydridom kyseliny trifluóroctovej, kyanurchloridom, tionylchloridom, fosfonylchloridom a podobne) a potom nasleduje prípadné odstránenie chrániacej skupiny. Reakcia s amoniakom sa vykoná vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad metanole) a pri teplote medzi 0 a 5° C a na úplný priebeh vyžaduje 6 až 10 dní. Reakcia s dehydratačným činidlom sa vykoná za prítomnosti vhodnej bázy (napríklad trietylamínu) a vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne (THF) a podobne) pri teplote medzi 0 a 50° C a na úplný priebeh vyžaduje 1 až 2 hodiny. Podrobný opis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá schémy 2 je uvedený v príkladoch 7 á 8 ďalej.
Ďalšie spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I:
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže pripraviť ako farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou, reakciou voľnej bázovej formy zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou kyselinou.. Alternatívne, farmaceutický prijateľná adičná sol ss bázou zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže pripraviť reakciou volnej kyslej formy zlúčeniny s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou bázou. Anorganické a organické kyseliny a bázy vhodné na prípravu farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I sú opísané v tejto prihláške. Alternatívne, zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme solí sa môžu pripraviť pri použití solí východzích materiálov alebo medziproduktov.
Volné kyseliny alebo voľné bázy zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich adičných solí s bázou alebo s kyselinou. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I vo forme kyslej adičnej soli sa môže konvertovať na zodpovedajúcu volnú bázu spracovaním s vhodnou bázou (napríklad roztok hydroxidu amónneho, hydroxidu sodného atď.). Zlúčenina všeobecného vzorca I vo forme adičnej soli s bázou sa môže premeniť na zodpovedajúcu voľnú kyselinu pôsobením vhodnej kyseliny (napríklad kyseliny chlorovodíkovej, atď.).
N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad N-oxidy sa môžu pripraviť tak, že sa pôsobí na neoxidovanú formu zlúčeniny všeobecného vzorca I s oxidačným činidlom (napríklad kyselinou trifluoroctovou, permaleinovou, perbenzoovou, peroctovou, metachlórperoxybenzoovou a pod.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napríklad halogénovanom uhlovodíku, ako je metylénchlorid) pri teplote okolo 0° C. Alternatívne, N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť z N-oxidu vhodného východzieho materiálu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v neoxidovanej forme sa môžu pripraviť z N-oxidov zlúčenín všeobecného vzorca I pôsobením redukčného činidla (napríklad síry, oxidu siričitého, trifenylfosfínu, lítiumborohydridu, borohydridu sodného, chloridu fosforitého, bromidu fosforitéo, atď.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile, etanole, vodnom dioxane, a pod.) pri teplote 0 až 80° C.
Deriváty preliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú odborníkovi známe (napríklad ďalšie podrobnosti pozri Saulnier a kol. (1994), Bioorganic and. Medicinal Chemistry Letters. 4:1985). Napríklad vhodné preliečivá sa môžu pripraviť reakciou nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodným karbamylačným činidlom (napríklad 1,1-acyloxyalkylkarbonchloridatom, paranitrofenylkarbonatom, atď.).
Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe Podrobný popis techník aplikovateľných pre tvorbu chrániacich skupín a k ich odstráneniu možno nájsť v T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť ako individuálne stereoizoméry reakciou racemickej zmesi zlúčeniny s opticky aktívnym štiepiacim činidlom počas vzniku páru diastereomérnych zlúčenín, oddelením diastereomérov a získaním opticky čistého enantioméru. Štiepenie enantiomérov sa môže vykonať pri použití kovaletných diastereomérnych derivátov zlúčenín všeobecného vzorca I, výhodné sú disociovateľné komplexy (napríklad diastereomérne soli). Diastereoméry majú rozdielne fyzikálne vlastnosti (napríklad teplotu topenia, teplotu varu, rozpustnosť, reaktivitu), a môžu sa lahko oddeliť využitím týchto rozdielností. Diastereoméry sa môžu oddeliť chrómatografiou alebo . výhodne separačnými a štiepiacimi technikami, založenými na rozdieloch v rozpustnosti. Opticky čistý enantiomér sa potom získa spolu so štiepiacim činidlom akýmikoľvek spôsobmi, ktoré by nemali viesť k racemizácii. Podrobnejší opis techník použiteľných na štiepenie stereoizomérov zlúčenín z ich racemickej zmesi sa nachádza v Jean Jacques Andre Collet, Samuel H., Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, Inc. (1981).
Aspektom predkladaného vynálezu je postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý zahrnuje:
(A) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 2:
alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca R1OY alebo jej chráneného derivátu, keď Y je vodík, alebo aktivačná skupina a každé R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v podstate vynálezu; alebo (B) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 3:
s amoniakom počas vzniku zodpovedajúceho amidu a potom reakciu amidu s anhydridom kyseliny trifluóroctovej, kde R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v podstate vynálezu;
(C) prípadne odstránenie chrániacej skupiny chráneného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I počas vzniku zodpovedajúceho nechráneného derivátu;
(D) prípadne premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijatelnú soľ;
(E) prípadne premenu soli zlúčeniny všeobecného vzorca I na nesoľnú formu;
(F) pripadne premenu neoxidovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijatelný N-oxid;
(G) prípadne premenu N-oxidovej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na neoxidovanú formu;
(H) prípadne premenu nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický preliečivý derivát; a (I) prípadne premenu preliečivého derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I na jeho nederivatizovanú formu.
Spôsob prípravy medziproduktov:
Zlúčeniny všeobecného vzorca 2 sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4:
kde R19 je chrániaca skupina aminovej skupiny a každé R2, R3 a R4 majú význam uvedený v podstate vynálezu s tionylchloridom a potom odstránením chrániacej skupiny. Reakcia s tionylchlordim sa vykoná za prítomnosti vhodnej bázy (napríklad trietylamínu) a vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad DMF) pri teplote 0 až 5° C a pre úplný priebeh vyžaduje 30 minút až hodinu. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca 2 môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4 s anhydridom kyseliny trifluóroctovej. Odstránenie chrániacej skupiny sa môže vykonať akýmkoľvek spôsobom, ktorým sa odstraňujú chrániace skupiny a získa sa požadovaný produkt s prijateľným výťažkom. Podrobný opis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 2 podlá horeuvedeného postupu je uvedený v príklade 1 ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu pripraviť tak, že sa na zodpovedajúci alkanoylhalogenid pôsobí amoniakom. Táto reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne, 5% vodnom uhličitane sodnom a podobne, alebo v akejkoľvek ich vhodnej kombinácii) pri teplote 10 až 30° C a pre úplný priebeh vyžaduje 30 minút až hodinu. Alkanoylhalogenidové medziprodukty sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej alkanovej kyseliny pôsobením tionylchloridu vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne) pod atmosférou dusíka počas 30 minút až hodiny. Podrobný opis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 2 podlá horeuvedených postupov je uvedený v príklade 1 ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca í^-SS sa môžu pripraviť reakciou 'zlúčeniny všeobecného vzorca 5(a) alebo 5(b):
RlYXV0H r7^NV'XnXxi'0H
5(a) 5(b) kde R19 je chrániaca skupina amínovéj skupiny (napríklad terc-butoxykarbonyl, fluoren-9-ylmetoxykarbonyl alebo podobne) a každé X1, X2, X3, X5 a R7 majú význam uvedený pre vzorec I v podstate vynálezu, s vhodnou pevnou nosičovou živicou (napríklad Wangova (4-benzyloxybenzylalkohol) živica, tiofenolová živica alebo podobne) a odstránením chrániacej skupiny sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 6(a) alebo 6(b):
SS x1 .ss
Ŕ3
6(a)
6(b) kde SS je pevný nosič a potom reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 6 (a) alebo 6 (b) so zlúčeninou všeobecného vzorca R6OH (napríklad kyselinou benzoovou, indol-5-karboxylovou kyselinou, metánsulfonovou kyselinou alebo podobne).
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca 5 (a) alebo 5 (b) a živicou sa vykoná za prítomnosti vhodného kopulačného činidla (napríklad benzotriazol-l-yloxytrispyrolidinofosfonium hexafluórfosforečnanu (napríklad diizopropylkarbodiimidu (DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC alebo podobne) a acylačného katalyzátora (napríklad Ν,Ν-diizopropyletylamínu, trietylamínu, 4-dimetylaminopyridínu, 1-hydroxybenzotriazolhydrátu alebo podobne) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad metylénchloride, DMF alebo podobne) a vyžaduje približne 3 až 20 hodín. Odstránenie chrániacej skupiny sa môže vykonať akýmkoľvek spôsobom, ktorým sa odstraňujú chrániace skupiny a získa sa požadovaný produkt s prijateľným výťažkom. Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca 6(a) a 6 (b) sa môže vykonať vhodným kopulačným činidlom a acylačným katalyzátorom. Podrobný opis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca RX-SS podľa horeuvedených postupom je uvedený v príkladoch 2(A-C) a 4(A-C) ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca RXOH sa môžu pripraviť tak, že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca RX-SS vhodnou kyselinou (napríklad kyselinou trifluóroctovou alebo podobne) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad metylénchloride alebo podobne). Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca RXOH, kde X1 je -C (O)- a X2 je -CHR9- môžu pripraviť alkyláciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca 7(a) alebo 7(b).
R6
I
Li
Li
OEt
7(a)
7(b) so zlúčeninou všeobecného vzorca R9L, kde L je štiepiaca skupina a každé X3, X4, x5, X6, R7 a R9 majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I v podstate vynálezu a potom konverziou vzniknutého etylesteru na zodpovedajúcu kyselinu. Alkylácia sa vykoná vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad THF) pri teplote -78° C až 0° C a pre úplný priebeh vyžaduje 1 až 2 hodiny. Konverzia na kyselinu sa môže vykonať spracovaním esteru s hydroxidom lítnym počas približne 15 hodín. Organokovová zlúčenina vzniká spracovaním vhodnej organickej zlúčeniny vhodnou bázou (napríklad N,N-diizopropyletylamínom, trietylaminom a pod.) a n-butyllítiom alebo terc-butyllítiom pri teplote -80 až -70° C, výhodne pri teplote po dobu cca 30 minút až hodinu. Podrobný popis prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca R1OH podlá horeuvedených postupov je opísaný v príklade 3 ďalej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Referenčný príklad 1
Lítium 2S-amino-3-cyklohexylpropionát
Roztok hydrochloridu metyl 2S-amino-3-cyklohexylpropionátu (8,03 mol, 1 ekv.Jv dichlóretáne (80 ml) a nasýtenom roztoku NaHCO3 (80 ml) sa ochladí na 0° C a potom sa organická vrstva spracuje s roztokom 1,93 M fosgénu v toluéne (8,3 ml, 2 ekv.). Zmes sa mieša 10 minút a vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 27 ml) . Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a koncentrujú sa. Časť zvyšku (767 μΜ, 1,0 ekv.) sa mieša pod atmosférou dusíka spoločne s morfolínom (767 μΜ, 1,0 ekv.) v suchom THF (1 ml) počas 12 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte 1 ml). Roztok sa premyje vodou (3x1 ml), suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v metanole (2 ml) a vo vode (37 μΐ) , a roztok sa spracuje monohydrátom hydroxidu lítneho (19 mg, 1,05 ekv.) a mieša sa 12 hodín. Potom sa upraví pH na 11 ďalším monohydrátom hydroxidu lítneho, zohrieva sa na 60° C počas 4 hodín a koncentruje sa vo vákuu a získa sa 2S-morfolín-4-ylkarbonylamino-3-cyklohexylpropionát lítny.
Postupom uvedeným v referenčnom príklade 1 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
2S-piperidín-l-ylkarbonylamino-3-cyklohexylpropionát lítny,
2S-(4-terc-butoxykarbonylpiperazín-l-ylkarbonylamino)-3-cyklohexylpropionát lítny,
23-(4-benzylpiperazín-l-ylkarbonylamino)-3-cyklohexýlproplonát lítny,
2S-(4-etoxykarbonylpiperazín-l-ylkarbonylamino)-3-cy.k.lohexylpropionát lítny,
2S-(4-fur-2-ylkarbonylpiperazín-l-ylkarbonylamino)-3-cyklohexylpropionát lítny.
Referenčný príklad 2
3-Cyklohexyl-2S-(3-metoxybenzyloxykarbonylamino)propiónová kyselina
Zmes 2S-amino-3-cyklohexylpropiónovej kyseliny (2,95 mol, 1,0 ekv.) a hydroxidu sodného (5,9 mol, 2 ekv.) v zmesi 1:1 THF/voda (14 ml) sa spracuje s 3-metoxybenzyloxyformylchloridom (2,95 ml, 1,0 ekviv.), mieša sa 3 hodiny a potom sa na ňu pôsobí N,N-dietyletyléndiamínom (2,95 mol, 1,9 ekv.). Zmes sa mieša približne 12 hodín, pH sa upraví na 2 pomocou 1 M kyseliny chlorovodíkovej (13 ml) a extrhuje sa etylacetátom (2 x 9). Extrakt sa premyje 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (6 ml), suší sa nad síranom sodným a- koncentráciou sa získa 3-cyklohexyl-2S-(3-metoxybenzyloxykarbonylamino)propiónová kyselina ako žltý olej.
Príklad 1 terc-Butyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-fenyletylkarbamát (zlúčenina 1)
Zmes, ktoré sa skladá z kyseliny 2S-terc-butoxykarbonylamino-3-fenylpropiónovej (28,9 g, 0,109 mol) hydrochloridu aminoacetonitrilu (10,1 g, 0,109 mol), trietylamínu (61 ml, 0, 436 mol), DMF (40 ml) a acetonitrilu (360 ml) sa 27 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa filtruje, koncentruje sa na objem 100 ml a vleje sa do ladovej vody (1000 ml) . Zmes sa mieša, pokial sa nevytvorí zrazenina. Zrazenina sa zoberie, premyje sa vodou a suší sa. Suchý produkt sa rekryštalizuje z 55% zmesi etanol/voda (80 ml). Kryštály sa zoberú a rekryštalizujú sa z 65% zmesi etanol/voda (70 ml). Kryštály sa zoberú a sušia sa, s tak vznikne terc-butyl 1S-kyanmetylkarbamoyl-2-fenyletylkarbamát (20,3 g, 0,067 mol) vo forme bielych ihličiek; :H NMR: Ô 1,39 (s, 9H); δ 3,06 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 4,08 (m, 2H), δ 4,34 (dd, IH, J = 13,7 Hz); Ô 4,97 (d, IH, J = 8 Hz); δ 6,59 (m, IH); δ 7,23 (m, 5H) ; ES-MS m/z 304 (MH+);
Rovnako ako v príklade 1 vznikajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I: benzyl 5S-terc-butoxykarbonylamino-5-kyanmetylkarbamoylpentylkarbamát
(zlúčenina 2) ; *H NMR: δ 1, 37 (m, 15H) ; δ 1,63 (m, 1H); Ô 1,78
(m, 1H); δ 3,14 (dd, 2H, J = 13, 6 Hz); δ 4,07 (m, 2H); δ 5,06
(s, 2H); δ 5,42 (široké s, 1H) ; δ 7,32 (m, 5H); δ 7,48 (široké
s, 1H); ES-MS m/z 419 (MH+);
cyklohexyl 3S-terc-butoxykarbonylamino-N-kyanmetylsukcinamát (zlúčenina 3); XH NMR: δ 1,35 (m, 17H); δ 1,72 (m, 1H); δ 1,83 (m, 1H); δ 2,66 (dd, 1H, J = 18,7 Hz); δ 2,96 (dd, 1H, J = 18,5 Hz); δ 4,15 (dd, 2H, J = 6,2 Hz); δ 4,50 (m, 1H) ; δ 4,77 (m, 1H); δ 5,64 (široké s, 1H); δ 7,11 (široké s, 1H); ES-MS m/z 354 (MH+);
terc-butyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(l-formyl-lH-indol-3-yl) etylkarbamát (zlúčenina 4); 1H NMR: δ 1,44 (s, 9H); δ 3,23 (m, 2H); δ 4,08 (m, 2H) ; δ 4,46 (m, 1H); δ 4,95 (široké s, 1H); δ 7,38 (m, 4H); 7,62 (široké s, 1H); ES-MS m/z 371 (MH+); terc-butyl 2-(3-benzyloxymetyl-3H-imidazol-4-yl)-lS-kyanmetylkarbamoyletylkarbamát (zlúčenina 5); ); 3H NMR: δ 1,39 (s, 9H) ; δ 3,09 (d, 2H, J = 7Hz); δ 4,00 (d, 2H, J = 6 Hz); δ 4,42 (m, 1H); δ 4,45 (s, 2H); δ 5,29 (m, 2H); δ 5,58 (široké č, 1H, J = 8 Hz); δ 6,79 (s, 1H); δ 7,29 (m, 1H); δ 7,49 (s, 1H); δ 7,93 (široké s); ES-MS m/z 414 (MH+);
terc-butyl 2- (4-benzyioxyfenyl) -lS-kyanmetylakarbamoyletylkarbamát (zlúčenina 6); XH NMR: δ 1,40 (s, 9H); δ 3,01 (t, 2H, J = 6Hz); δ 4,07 (t, 2H, J = 6Hz); δ 4,29 (m, 1H); δ 4,90 (široké s, 1H); Ô 5,02 (s, 2H); 6,40 (široké s, 1H); 6,92 (d, 2H, J = 8Hz); δ 7,09(d, 2H, J = 8Hz); δ 7,37 (m, 5H); ES-MS m/z 410 (MH+); a terc-butyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamát (zlúčenina 7); XH NMR: δ 0,94 (m, 2H) ; δ 1,20 (m, 3H) ; δ 1,44 (m, 11H); δ 1,71 (m, 6H); δ 4,15 (m, 2H); δ 4,30 (m, 1H); 4,87 (široké s, 1H); δ 7,04 (široké s); ES-MS m/z 210 (M-BuCO2) .
Príklad 2
N-(2-Benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)benzamid (zlúčenina 8)
Zmes obsahujúca kyselinu 2R-benzoylamino-3-benzylsulfanylpropiónovú (0,508 g, 1,61 mol), hydrochlorid aminoacetonitrilu (0,149 g,
1,61 mol), PyBOP® (0,838 g, 1,61 mol), N,N-diizopropyletylamín (0,84 ml, 4,83 mol) a DMF (10 ml) sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa koncentruje a zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu. Dichlórmetanová zmes sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným hydrogenuhličitanom sodným, suší sa (MgSO4), filtruje sa a koncentruje sa. Produkt sa čistí od zvyšku chrómatografii na silikagéli pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne a tak sa získa N-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyl) etyl) benzamid (541 mg, 1,53 mol) vo forme oleja. MS: m/e 353,8 (teoreticky 353,1); Protónové NMR spektrum (DMSO-d6) : δ 8,85 (t, IH) ; δ 8,75 (d, IH); δ 7,99 (d, 2H); 7,5 (m, 3H); δ 7,3 (m, 5H); δ 4,7 (m, IH); δ 4,15 (d, 2H) ; δ 3,75 (s, 2H); δ 2,8 (m, 2H) ppm.
Rovnako ako v príklade 2 vznikajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I: N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-metylbenzyltioetyl)]benzamid (zlúčenina 9); MS: m/e 367,9 (teoreticky 367,1); NMR spektrum
(DMSO-de) f δ 8,82 (t, IH); δ 8,69 (d, IH); δ 7,88 (d, 2H) ; δ 7,5
(m, 3H); δ 7,16 (d, 2H); δ 7,08 (d, 2H); δ 4,7 (m, IH); δ 4,2
(d, 2H); δ 3,7 (s, 2H); δ 2, 75 (m , 2H) ; δ 2,1 (s, 3H) ppm.
N-[lR-kyanmetylkarbamoyl)-2-(4-metoxybenzyltioetyl)]benzamid (zlúčenina 10); MS: m/e 383,9 (teoreticky 383,1); NMR spektrum (DMSO-de); δ 8,8 (t, IH); δ 8,65 (d, IH); δ 7,5 (m, 3H); δ 7,25 (d, 2H); δ 6,8 (d, 2H); δ 4,7 (m, IH); δ 4,2 (d, 2H); δ 3,7 (s,
3H); Ô 3,3 (s, 2H); δ 2,8 (m, 2H) ppm.
N-[2-benzyloxy-lS-kyanmetylkarbamoyletyl] benzamid (zlúčenina 11) , MS: m/e 337,8 (teoreticky 337,1); NMR spektrum (DMSO-de); δ
8,82 (t, IH); δ 8,67 (d, J = 7,8 Hz, IH) ; 7,91 (d, J = 7 Hz,
2H); δ 7,5 (m, 3H) ; δ 4,8 (m, IH); δ 4,54 (s, 2H); δ 4,17 (d,
2H); Ô 3,7 (m, 2H) ppm.
benzyl l-kyanmetylkarbamoyl-3-metyltiopropylkarbamát (zlúčenina 12); MS: m/e 321,8 (teoreticky 321,1); NMR spektrum (DMSO-de); δ 8,7 (t, IH); δ 7,6 (d, IH) ; δ 7,3 (m, 5H) ; δ 5,0 (q, 2H) ; δ 4,1 (m, 3H); δ 3,3 (d, 2H); δ 2,4 (m, 2H); δ 1,9 (s, 3H) ppm.
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-3-metyltiopropyl]benzamid (zlúčenina 13) ; MS: m/e 291,7 (teoreticky 291,1); NMR spektrum (DMSO-de); δ 8,7 (t, J = 5,6 Hz, IH); δ 8,6 (d, J = 7,7Hz, IH); δ 7,9 (m, 2H); δ
7,5 (m, 3H); Ô 4,5 (m, IH); δ 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ; δ 2,5 (m, 2H); δ 2,03 (s, 3H); δ 2,0 (m, 2H) ppm.
benzyl 2-benzyltio-lR-kyanmetylkarbamoyletylkarbamát (zlúčenina 14) ; MS: m/e 383,8 (teoreticky 383,1); NMR spektrum (DMSO-de); δ 8,8 (t, IH); δ 7,8 (d, IH) ; δ 7,4 (m, 10H) ; δ 5,1 (q, 2H); δ 4,1 (m, IH); δ 4,2 (s, 2H); δ 3,8 (s, 2H); δ 2,8 (m, IH); δ 2,6 (m, IH) ppm.
metyl 4-benzyloxykarbonylamino-4S-kyanmetylkarbamoylbutyrát zlúčenina 15); MS: m/e 333,6 (teoreticky 333,1); NMR spektrum (DMSO-de); Ô 8,7 (t, IH); δ 7,7 (d, IH); δ 7,4 (m, 5H); δ 5,0 (q, 2H); δ 4,0 (m, IH) ; δ 3,55 (s, 3H); δ 3,3 (d, 2H); δ 2,3 (t, 2H); δ 1,8 (m, 2H) ppm.
terc-butyl 2-benzyloxy-lS-kyanmetylkarbamoyletylkarbamát (zlúčenina 16); MS: m/e + Na 355,7 (teoreticky 355,1); NMR spektrum (DMSO-de);
δ 8,7 (t, 1H); δ 7,0 (d, IH); δ 7,3 (m, 5H); δ 4,45 (s, 2H) ; δ
4,2 (m, IH); δ 4,1 (d, 2H); δ 3,55 (m,· 2H) ; δ 1,4 (s, 9H) ppm. benzyl 2-benzyloxy-lS-kyanmetylkarbamoyletylkarbamát (zlúčenina 17); NMR spektrum (DMSO-d6); δ 8,8 (IH); δ 7,7 (d, IH) ; δ 7,4 (m, 10H); δ 5,0 (q, 2H); δ 4,5 (s, 2H); δ 4,3 (m, IH); δ 4,1 (s, 2H); δ 3,6 (m, 2H) ppm.
N-(l-kyanmetylkarbamoylpent-3-ynyl)benzamid (zlúčenina 18);
MS: m/e 269,7 (teoreticky 269,1); NMR spektrum (DMSO-de); δ 8,8 (t, IH); δ 8,65 (d, IH); δ 7,9 (d, 2H); δ 7,5 (m, 3H); δ 4,5 (m, IH); kyan δ 4,1 (d, 2H); δ 2,5 (m, 2H); δ 1,7 (s, 3H) ppm.
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-naftalén-l-yletyl) benzamid ( zlúčenina
19); XH NMR: δ 3,45 (dd, IH, J = 14,9Hz); δ 3,73 (dd, IH, J =
17,6Hz); δ 3,90 (dd, IH, J = 19,6Hz); δ 4,04 (dd, IH, J =
14,6Hz); Ô 4,98 (m, IH); δ 6,67 (m, IH); δ 6,93 (m, IH); δ 7,46 (m, 9H); δ 7,74 δ 8,23 (d, IH, J = 8Hz); ES-MS m/z 358 (MH+);
N-[2-(4-chlórfenyl)-lS-kyanmetylkarbamoyletyl]benzamid (zlúčenina 20); *H NMR: δ 3,19 (m, 2H); δ 3,96 (dd, IH, J =
19,4Hz); δ 4,10 (dd, IH, J = 20,6Hz); δ 4,98 (m, IH); δ 6,79 (d, IH, J = 7Hz); δ 7,07 (m, 2H); δ 7,22 (m, 2H); δ 7,43 (m, 4H); δ 7,69 (m, IH) ; δ 8,08 (d, IH, J = 8Hz) ; ES-MS m/z 342 (MH+) ; N- (lS-kyanmetylkarbamoyl)-2-naftalén-2-yletylbenzamid (zlúčenina 21);^ NMR: δ 3,29 (d, 2H, J = 7Hz); δ 3,81 (dd, 2H,
J = 18,6Hz); Ô 3,98 (dd, IH, J = 18,6Hz); δ 5,09 (dd, IH, J = 15,7Hz); δ 6,74 (široké d, IH, J = 7Hz); δ 7,37 (m, 6H); δ 7,68 (m, 6H); EŠ^MS m/z 358 (MH+);
N- [l-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-kyanfenyl)etyl]benzamid (zlúčenina 22) XH NMR: δ 3,18 (dd, IH, J = 14,7Hz); δ 3,30 (dd, IH, J = 15,7Hz); δ 4,03 (dd, IH, J = 17,6Hz); δ 4,15 (dd,
IH, J = 19,6Hz); δ 4,93 (dd, IH, J = 15,8Hz); δ 6,81 (d, IH, J = 10Hz); δ 7,30 (m, 2H); δ 7,43 (m, 3H); δ 7,55 (m, 2H); δ 7,67 (d, 2H, J = 8Hz); ES-MS m/z 333 (MH+);
N-{ lS-kyanmetylkarbamoyl-2-[4-(2,6-dichlórbenzyloxy)fenyl)etyl} benzamid (zlúčenina 23); NMR: δ 3,15 (m, 2H); δ 4,08 (t, 2H, J = 6Hz); δ 4,84 (dd, IH, J = 16,7Hz); δ 5,24 (m, 3H); δ 6,87 (d, IH, J = 8Hz); δ 6,98 (m, 4H) ; δ 7,18 (d, 2H, J = 9Hz); δ 7,32 (m, 4H); δ 7,78 (d, 2H, J = 8Hz); ES-MS m/z 482 (MH+);
cyklohexyl 4-benzoylamino-4S-kyanmetylkarbamoylbutyrát
(zlúčenina 24) ; >H NMR: δ 1,37 (m, 5H); δ 1,53 (m, 2H); δ 1,68
(m, 2H); δ 1,83 (m, IH); Ô 2,17 (m, 2H); δ 2, 42 (m, IH); δ 2,66
(m, IH); δ 4,15 (m, 2H); δ 4,68 (m, 2H); δ 7, 47 (m, 3H); δ 7,79
(m, 2H); ES-MS m/z 372 (MH+);
N- [2-(4-benzoylfenyl)-lS-kyanmetylkarbamoyletyl]benzamid (zlúčenina 25); XH NMR: δ 3,27 (m, 2H) ; δ 4,00 (dd, IH, J = 15,6Hz); 8 4,13 (m, IH, J = 17,6Hz); δ 4,23 (d, IH, J = 6Hz); δ 4,97 (dd, IH, J - 15,8Hz); δ 6,96 (d, IH, J = 9Hz); δ 7,46 (m, 9H); δ 7,71 (m, 5H); ES-MS m/z 412 (MH+);
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-fenyletyl)benzamid (zlúčenina 26); 3H NMR: δ 3,15 (dd, IH, J = 12,6Hz); δ 3,25 (dd, IH, J =
15,6Hz); δ 4,08 (t, 2H, J = 6Hz); δ 4,84 (dd, IH, J = 15,6Hz); δ 6,68 (široké s, IH) ; δ 7,29 (m, 5H); δ 7,41 (m, 2H); δ 7,53 (m, IH); δ 7,67 (d, 2H, J = 9Hz); ES-MS m/z 308 (MH+);
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(lH-indol-3-yl)etyl]benzamid (zlúčenina 27); 3H NMR: δ 3,25 (dd, IH, J = 16,8Hz); δ 3,52 (dd,
IH, J = 16,6Hz); δ 3,95 (dd, IH, J = 18,4Hz); δ 4,07 (dd, IH, J = 18,6Hz); δ 4,93 (m, IH); δ 6,44 (široké s, IH) ; δ 6,85 (d, IH, J = 5Hz); δ 7,22 (m, 3H); δ 7,38 (m, 3H); δ 7,50 (m, IH); δ
7,67 (m, 2H, J = 8Hz); δ 7,74 (d, IH, J = 8Hz); δ 8,18 (široké s, IH); ES-MS m/z 347 (MH+);
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-fluórfenyletyl)]benzamid (zlúčenina 28); *H NMR: δ 3,15 (m, 2H); δ 3,97 (dd, IH, J = 18,6Hz); δ 4,11 (dd, IH, J = 18,6Hz); δ 4,90 (dd, IH, J =
15,6Hz); δ 6,95 (m, 3H); δ 7,20 (m, 2H); δ 7,46 (m, 3H); δ 7,68 (d, 1H, J = 8Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
N- [2-(2-chlórfenyl)-lS-kyanmetylkarbamoyletyl]benzamid (zlúčenina 29); rH NMR: δ 3,34 (m, 2H) ; δ 4,04 (dd, 1H, J = 16,6Hz); δ 4,17 (dd, 1H, J = 16,6Hz); δ 4,93 (dd, 1H, J = 16,6Hz); δ 6,85 (m, 1H); δ 7,24 (m, 4H); δ 7,44 (m, 3H); δ 7,72 (m, 2H); ES-MS m/z 342 (MH+);
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-metoxyfenyletyl)]benzamid (zlúčenina 30); XH NMR: δ 3,13 (m, 2H); δ 3,76 (m, 4H); δ 4,06 (dd, 1H, J = 11,6Hz); δ 4,80 (m, 1H); δ 6,83 (m, 4H) ; δ 7,16 (d, 1H, J=9Hz); δ 7,46 (m, 2H); δ 7,66 (m, 2H); ES-MS m/z 338(MH+); N- [2-(4-benzyloxyfenyl)-1-kyanmetylkarbamoyletyl]benzamid
(zlúčenina 31) ; 7H NMR: δ 3, 07 (m, 2H>; δ 3, 90 (m, 1H); δ 4,02
(m, 1HJ; δ 4,94 (s, 2H); δ 4,95 (m, 1H); δ 6,70 (m, 1H); δ 6,85
(m, 2H); δ 7,09 (m, 2H); δ 7,38 (m, 7H); δ 7,72 (m, 3H); ES-MS
m/z 414 (MH+);
benzyl N-(lS-kyanmetylkarbamoyl· -2-cyklohexyletyl)iz oftalamát
(zlúčenina 32) ; 3Η NMR: δ 0,86 (m, 2H); ' δ 1,09 (m, 2H); 8 1,39
(m, 5H); δ 1,67 (m, 4H); δ 3, 04 (m, 1H); δ 3, 64 (m, 1H); δ 4,11
(m, 1H); δ 4, 60 (m, 1H); Ô 4,77 (m, 1Η);δ 5, 33 (s, 2H); δ 7,38
(m, 5H) ; δ 8,01 (d, 1H, J = 9Hz); δ 8,14 (m, 2H) ; δ 8,45 (d,
1H, J = 12Hz); ES-MS m/z 448 (MH+);
benzyl N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)tereftalamát
(zlúčenina 33); NMR: δ 0,89 (m, 2H) ; δ 1,13 (m, 3H); δ 1,38
(m, 4H); δ .1, 66 (m, 4H); δ 3,10 (m, 1H); δ 3,64 (m, 1H); δ 4,10
(m, 1H); δ 4,80 (dd, 1H, J = 15,8Hz); δ 5, 34 (d, 2H, J = 2Hz);
δ 7,37 {m, 5H); δ 7,84 (d, 2H, J = 7Hz); δ 8,03 (m, 2H) ; ES-MS m/z
48(MH+) ;
N- [ 1-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-fluórfenyl)etyl]benzamid (zlúčenina 34); !H NMR: δ 3,23 (m, 2H); δ 4,06 (dd, 1H, J = 18,6Hz); δ 4,15 (dd, 1H, J = 18,6Hz); δ 4,91 (dd, 1H, J =
15,8Hz); δ 7,01 (m, 2H) ; δ 7,23 (m, 1H); δ 7,41 (m, 2H); δ 7,52 (m, 2H); δ 7,68 (d, 2H, J = 8Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
N-(2-benzyltio-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)-2-(3,5-dimetoxyfenyl) tiazol-4-karboxamid (zlúčenina 35); MS: Vypočítané 496;
Nájdené M + 1 = 497;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl-2- ( 3,5-dimetoxyfenyl) tiazol-4-karbaxomid (zlúčenina); MS: Vypočítané 465; Nájdené M+l=457;
N-(l-kyanmetylkarbamoylpent-3-enyl)benzamid (zlúčenina 37); MS: m/e 271,8 (teoreticky 271,1); NMR spektrum (DMSO-dg): δ 8,7 (t, 1H); δ 8,657 (d, 1H); δ 7,9 (d, 2H) ; δ 7,5 (m, 3H); δ 5,4 (m, 2H); δ 4,5 (m, 1H); δ 4,1 (d, 2H); δ 2,5 (m, 2H); δ 2,6 (d, 3H) ppm;
4-terc-butyl-N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) benzamid (zlúčenina 38); NMR (CDC13) : δ 8,02 (široké s, 1H); δ 7,.73 (d, 2H, J = 8,7Hz); δ 7,43 (d, 2H, J = 8,5Hz); δ 7,05 (široké d, 1H, J = 8,5Hz); δ 4,79 (dd, 1H, J = 15,1, 8,7Hz); δ 4,10 (dd, 2H, J = 19,9Hz, 5,6Hz); δ 1,51-1,82 (m, 5H); δ 1,30 (s,
9H); δ 0,83-1,72 (m, 8H); EI MS (M+ = 369,9);
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl] pyrimidín-5-karboxamid
(zlúčenina 39) ; *H NMR (CDCI3): δ 9,33 (s, 1H); δ 8,77 (s, 1H) ;
δ 8,56 (s, 1H) ; δ 8,14 (široké d, 1H, J = 8,7Hz); δ 7,30
(široké s, 1H) ; δ 4,69 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2Hz); δ 4,15(t, , 2H,
J = 3,9HZ); Ô 0, 76-2,30 (m, 13H); EI MS (M+ = 315,9) ;
N- (l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)naftalén-l-karboxamid (zlúčenina 40); *H NMR (CDCI3) : δ 8,19 (široké d, 1H, J = 10,0Hz); δ 7,81-7,96 (m, 3H) ; δ 7,47-7,62 (m, 3H); δ 7,35-7,44 (m, 1H); δ 6,69 (d, 1H, J = 8,7Hz); δ 4,90 (dd, 1H, J = 15,4, 9,0); δ 4,03 (d, 2H, J = 4,9Hz); δ 0, 79-1,89 (m, 13H) ; EI MS (M+ = 364,0) ;
N- (1S-kyánmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-4-fluórbenzamid (zlúčenina 41); A NMR (CDCI3) : δ 7,70-7,83 (rn, 2H); δ 7,43 (široké s, IH); δ 7,11 (t, 2H, J = 8,7Hz); δ 6,66 (široké d,
IH,. J = 8,5Hz); δ 4,69 (dd, IH, J = 15,5, 9,4Hz); δ 4,14 (dd, 2H, J = 19,6, 8,4Hz); δ 0,67-1,88 (m, 13H); EI MS (M+ = 331,6); N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -4-hydroxybenzamid (zlúčenina 42); XH NMR (CDC13) : δ 7,64 (d, 2H, J = 9,0Hz); δ 7,39 (široké s, IH); δ 6,83 (d, 2H, J = 9,5Hz); δ 6,43 (široké d, IH, J = 11,2Hz); δ 4,64 (dd, IH, J = 16,8, 5,6Hz); δ 4,14 4,09 (m, 2H); δ 0,81-1,89 (m, 13H); EI MS (M+ = 329,8);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)naftalén-2-karboxamid (zlúčenina 43); A NMR (CDC13) : δ 8,29 (s, IH); δ 7,76-7,94 (m, 5H); δ 7,51-7,61 (m, 2H); δ 6,57 (široké d, IH, J = 19,6Hz); δ 4,73 (dd, IH, J = 19,6, 11,2Hz); δ 4,17 (dd, 2H, J = 13,3, 8,4Hz); δ 0,80-2,03 (m, 13H); EI MS (M+ = 363,9);
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -4-trifluórmetylbenzamid (zlúčenina 44); A NMR (CDC13) : δ 7,86-7,91 (τη, 2H); δ 7,70 7,75(m, 2H); δ 6,85 (široké s, IH); δ 6,48 (široké d, IH, J = 8,4Hz); δ 4,65 (dd, IH, J = 19,6, 11,2Hz); δ 4,09-4,20 (m, 2H) ; δ 0,86-1,74 (m, 13H); EI MS (M+ = 381,9);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-4-metoxybenzamid (zlúčenina 45); XH NMR (CDC13) : δ 7,70-7,73 (m, 3H); δ 6,94 (d, 2H, J = 8,5Hz); δ 6,29 (široké s, IH); δ 4,57-4,69 (m, IH); δ 4,08-4,17 (m, 2H); δ 3,85 (s, 3H); δ 0,78-1,73 (m, 13H); EI MS (M+ = 343,9);
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-metylsulfonylaminopropionamid (zlúčenina 46); XH NMR (CDC13) : δ 7,05 (široké s, IH); δ 5,29 (široké d, IH, J = 8,7Hz); δ 4,12-4,20 (m, IH); δ 3,44 (d, 2H, J = 9,7Hz); δ 3,01 (s, 3H); δ 0,81-1,92 (m, 13H) ;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)acetamid (zlúčenina 47); A NMR (CDC13) : δ 7,51 (široké s, IH) ; δ 6,15 (široké d, IH, J = 8,0Hz); δ 4,49 (dd, IH, J = 17,8, 11,4Hz); δ 4,11 (t,
2Η, J = 18,6Hz); δ 2,02 (s, 3H); δ 0,72-1,80 (m, 13H); EI MS (M+ = 251,6);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-fluórbenzamid (zlúčenina 48); XH NMR (CDC13) : δ 7,19-7,55 (m, 5H); δ 6,72 (široké s, 1H, J = 8,7Hz); δ 4,69 (dd, 1H, J = 10,8, 3,8Hz); δ
4,14 (dd, 2H, J = 2,8, 15,7Hz); δ 0,86-1,86 (m, 13H); EI MS (M+ = 331,9);
4-chlór-N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid
(zlúčenina 49); XH NMR (CDC13) : δ 8,78 (široké s, 1H); δ 8,58
(široké d, 1H, J = 8,0Hz); δ 7,85 (d, 2H, J = 9,0Hz); δ 7,48
(d, 2H, J = 9,2Hz); δ 4,64 (dd, 1H, J = 7,4, 14,1Hz); δ 4,16
(dd, 2H, J = 3,1, 6,1Hz); δ 0,87-1,85 (m, 13H) ; EI MS (M+ =
347,9) ;
N- (1-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -2-trifluórmetylbenzamid (zlúčenina 50); XH NMR (CDC13) : δ 7,42-7,78 (m, 5H); δ 6,56 (široké d, 1H, J = 9,0Hz); δ 4,81 (dd, 1H, J = 15,4, 9,2Hz); δ
4,10 (t, 2H, J = 5,7Hz); δ 0, 80-1,79 (m, 13H) ; EI MS (M+ = 382,0);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2-fluórbenzamid (zlúčenina 51); XH NMR (CDC13) : δ 8,00 (t, 1H, J = 8,4Hz); δ
7,64 (široké s, 1H); δ 7,50 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5Hz); δ 7,247,30 (m, 1H); δ 7,07-7,18 (m, 2H); δ 4,76 (dd, 1H, J = 17,2,
8,2Hz); δ 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 6,2Hz); δ 0,81-1,89 (m, 13H) ; EI MS (M+ = 331,9);
N- (1-kyanmetyl karbamoyl-2-cyklohexyletyl) - 4-trif luórmety lbenzamid (zlúčenina 52); XH NMR (CDC13) : δ 7,01-8,02 (m, 6H); δ 4,75 (široké d, 1H, J = 14,6Hz); δ 4,14 (dd, 2H, J = 6,0, 18,2Hz); δ 0,78-1,90 (m, 13H); EI MS (M+ = 398,0);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2,6-difluórbenzamid (zlúčenina 53); XH NMR (CDCI3) : δ 7,66 (široké s, 1H); δ 7,39 (t, 1H, J = 8,7Hz); δ 6,95 (t, 2H, J = 8,7Hz); δ 6,74 (široké d, 1H, J = 8,5Hz); δ 4,85 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2Hz); δ 0,861,87 (m, 13H); EI MS (M+ = 34 9,9);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2,3-difluórbenzamid (zlúčenina 54); XH' NMR (CDC13) ; δ 8,04 (dd, 1H, J = 15,3,
8,7Hz); δ 7,55 (široké s, 1H); Ô 6,84-7,07 (m, 3H); δ 4,74 (dd, 1H, J = 16,6, 7,9Hz); δ 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 5,9Hz); δ 0,821,89 (m, 13H); EI MS (M+ = 349,9);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2,5-difluórbenzamid (zlúčenina 55); 1H NMR (CDC13) : δ 7,69 (m, 1H); δ 7,37 (široké s, 1H); δ· 7,08-7,27 (m, 3H) ; δ 4,71 (dd, 1H, J - 15,1, 6,1Hz); Ô 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 6,2Hz); δ 0,84-1,90 (m, 13H); EI MS (M+ = 350,1);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2,4-difluórbenzamid (zlúčenina 56); *H NMR (CDC13) : δ 7,80 (široké s, 1H); δ 7,65 (t, 1H); δ 7,14-7,36 (m, 3H); Ô 4,79 (dd, 1H, J = 14,9, 7,2Hz); δ 4,15 (dd, 2H, J = 18,2, 5,9Hz); δ 0,80-1,81 (m, 13H); EI MS (M+ = 34 9, 9);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklchexyletyl)-3,4-dimetoxybenzamid (zlúčenina 57); Y NMR (CDC13) : δ 7,66 (široké s, 1H); δ 7,287,41 (m, 2H); δ 6,86 (d, 1H, J = 8,4Hz); δ 6,73 (široké d/ 1H, J = 7,9Hz); δ 4,71 (dd, 1H, J = 14,1, 8,4Hz); δ 4,14 (dd, 2H, J = 17,3, 5,9Hz); δ 3,91 (s, 6H) ; δ 0,81-1,88 (m, 13-H) ; EI MS (M+ = 374) ;
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3,5-dimetoxybenzamič (zlúčenina 58); 1H NMR (CDC13) : δ 7,41 (široké s, 1H); δ 6,88 (d, 2H, J = 2,4Hz); δ 6,59 (t, 2H, J = 2,2Hz); 4,67 (dd, 1H, J = 16,8, 3,0Hz); δ 4,12 (dd, 2H, J = 17,3, 5,7Hz); δ 3,81 (s,
6H); δ 0, 82-1,88- (m, 13H) ; EI MS (M+- = 374);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-tiazol-5-yletyl)benzamid (zlúčenina 59); Y NMR' (CDCI3) : δ 8,30 (d, 2H, J = 8,7Hz); δ 7,72 (široké s, 1H); δ 7,38-7,67 (m, 4H); δ 7,13 (t, 2H, J = 8,0Hz); Ô 4,96 (dd, 1H, J = 12,3, 5,9Hz); δ 4,02 (t, 2H, J = 10,5Hz); δ 3,48 (dd, 2H, J = 15,7, 5,4Hz);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-tien-2-yletyl)benzamid (zlúčenina 60) ;
XH NMR (CDC13): δ 7,71 (d, 2H, J = 8,5Hz); δ 7,39-7,55 (m, 4H) ;
δ 7,14 (d, 1H, J = 11,2Hz); δ 6,85-6,96 (m, 3H); δ 4,94 (dd,
1H, J = 14,6, 6,9Hz); δ 4,09 (m, 2H); δ 3,41 (t, 2H, J =
6,2Hz); EI MS (M+ = 313,8);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid (zlúčenina 61); Protónové NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,79 (d, J = 7Hz, 2H); δ
7,67 (bt, 1H); δ 7,44 (m, 3H); 6,75 (bd, 1H); δ 4,74 (m, 1H); δ
4,10 (m, 2H); δ 1,50-1,88 (m, 8H) ; δ 0, 83-1,44 (m, 5H) . MS (elektrónové rozprašovanie): mH+ 313,9 (100%); a
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-trifluórmetylsulfonylaminopropionamid (zlúčenina 62).
Príklad 3 terc-Butyl (zlúčenina
5-amino-lS-kyanmetylkarbamoylpentylkarbamát
Na roztok, ktorý obsahuje benzyl 5S-terc-butoxykarbonylamino-5-kyanmetylkarbamoylpentylkarbamát (77 mg, 184 mol),pripravený ako v príklade 1 v etanole (2 ml), sa pôsobí mravčanom amónnym (116 mg, 1,84 mol) a 10% hmotn. paládiom na uhlí (77 mg). Zmes sa 15 hodín mieša a potom sa filtruje cez Celit. Filtračný koláč a premyje etanolom a spojené filtráty sa koncentrujú na rotačnom odparovači a tak sa získa terc-butyl 5-amino-lS-kyanmetylkarbamoylpentylkarbamát (61 mg, 184 mol) vo forme bielej pevnej látky. XH NMR (DMSO-de): δ 1,42 (m, 17H); δ 2,63 (m, 2H); δ 3,09 (m, 2H); ES-MS m/z 323 (MK+).
Príklad 4 Kyselina (zlúčenina
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)izoftalová
Na roztok, ktorý obsahuje benzyl N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) izoftalamát (82,4 mg, 184 μπιοί, 1,0 ekv.), pripravený v príklade 2 v etanole (-2 ml) sa pôsobí mravčanom amónnym (116 mg, 1,84 mol, 10,0 ekv.) a 10% hmotn. paládiom na uhlí (82,4 mg). Zmes· sa mieša 15 hodín a filtruje sa cez Celit. Filtračný koláč sa premyje etanolom a spojené filtráty sa koncentrujú na rotačnom odparovači a tak sa získa N-(1S~ -kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)tereftalamová kyselina (61 mg, 170,7 pmol) vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (MeOH-d4): δ 0,96 (m, 2H); δ 1,26 (m, 2H) ; Ô 1,76 (m, 5H); δ 3,23 (d, IH, J = 8Hz); Ô 3,72 (t, IH, J = 7Hz); δ 4,50 (m, IH); δ 7,50 (m, IH); δ 7,97 (m, IH); δ 8,13 (m, IH); δ 8,46 (m, IH); ES-MS m/z 359 (MD+).
Rovnako ako v príklade 4 vznikajú nasledujúce zlúčeniny vzorca T: Kyselina N- (l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) tereftalamová (zlúčenina 65); XH NMR (MeOH-d4) : δ 0,96 (m, 2H); δ 1,32 (m, 5H) ; δ 1,81 (m, 6H); δ 3,12 (m, 2H); δ 4,92 (m, IH); δ 7,87 (m, 2H); δ 8,02 (m, 2H); ES-MS m/z 359 (MD+).
N-[l-kyanmetylkarbamoyl-2-(2,6-dichlórfenyl)etyl]benzamid
ΊΑ (zlúčenina 66); *Η NMR: δ 3,45 (m, 1Η) ; δ 3,56 (m, 1H) ; δ 4,13 (m, 2H); δ 5,03 (m, 1H) ; δ 7,30 (m, 5H) ; δ 7,63 (m, 3H); ES-MS m/z 376 (MH+); a kyselina N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)ftalamová (zlúčenina 67); XH NMR (MeOH-d4) : δ 0,94 (d, 2H, J = 7Hz); δ
0,97 (d, 2H, J = 7Hz); δ 1,28 (d, 2H, J = 7Hz); δ 1 ,47 (m, 1H) ;
δ 1, 73 (m , 6H); δ 3,09 (t, 1H, J - 6Hz); δ 3,29 (m, 1H); δ 4,45
(dd, 1H, J = 11,5Hz); δ 7,36 (m, 1H); δ 7,58 (m, 2H); δ 7,72
(m, 1H) ; ES-MS m/z 359 (MD+).
Príklad 5
N- (lS-Kyanmetyl.karbamoyl-2-cyklohexyletyl)morfolí n-4-karboxamid (zlúčenina 68)
Zmes 2S-amino-3-cyklohexylpropionátu lítneho (260 μτηοΐ, 1,0 ekv.) získaného rovnako ako v referenčnom príklade 1, EDC (286 gmol, 1,1 ekv.), HOBt (312 μτηοΐ, 1,2 ekv.) a trietylamínu (911 μτηοΐ, 3,5 eq) v suchom dichlórmetáne (1 ml) sa 5 minút mieša pod atmosférou dusíka a potom sa na ňu pôsobí hydrochloridom aminoacetonitrilu (520 pmol, 2,0 ekv.). Zmes sa 15 hodín mieša a potom sa rozriedi etylacetátom (1 ml). Roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2x1 ml), nasýteným NaHCCh (1 ml) a nasýteným NaCl (1 ml), suší sa nad Na2SO4, filtruje sa a koncentruje sa na rotačnom odparovači a tak sa získa N-(1S-kyanmet y lkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)morfol í n-4-karboxamid. 1HNMR (CDC13) : 0,95 (m, 2H); 1,23 (m, 4H) ; 1,62 (m, 7H); 3,35 (m, 4H); 3,68 (m, 4H) ; 4,05 (dd, 2H, J = 16,6Hz); 4,17 (dd, 2H, J= = 18,6Hz); 4,27(m, IH); 5,01 (ó, IH, J - 8Hz) ; 7,93 (t, IH, J= = 6Hz); ES-MS m/z 323 (MH+).
Rovnako ako v príklade 5 vznikajú nasledujúce zlúčeniny vzorca I: N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) piperidín-l-karboxamid (zlúčenina 69); 3Η NMR 0, 95 (CDC13) (m, 2H); 1,24 (m, 6H); 1,60 (m, 11H); 3,54 (m, 4H); 4,11 (m, 2H) ; 4,33 (m, IH); 4,75 (d, IH, J = 8Hz); 7,88 (t, IH, J = 6Hz); ES-MS m/z 321 (MH+). terc-butyl 4-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl-2-cyklohexyletylkarbamoyl)piperazín-l-karboxylát (zlúčenina 70);
XH NMR (CDC13) 0,89 (m, 2H) ; 1,23 (m, 4H) ; 1,44 (S, 9H); 1,66
(m, 7H); 3,36 (s, 4H); 3, 40 (s, 4H) ; 4,03 (dd, IH, J = 18,5
Hz); 4,14 (dd, IH, J = 18, 6Hz); 4,38 (dd, IH, J = 15,8Hz);
5,32 (d, IH, J=8Hz); 8,21 (t, IH, J=6Hz); ES-MS m/z 422 (MH+). N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -4-benzy.'Lpiperazín-l-karboxamid (zlúčenina 71); 1H NMR (CDC13) 0,96 (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 1,70 (m, 7H) ; 2,44 (t, 4H, J = 5Hz) ; 3,37 (t, 4H, J = =5Hz); 3,52 (s, 2H); 4,06 (dd, IH, J = 18,6Hz); 4,15 (dd, IH, J = 18,6Hz); 4,32 (m, IH) ; 7,30 (m, 5H) ; 7,72 (t, IH, J = = 6Hz); ES-MS m/z 412 (MH+).
3-metoxybenzyl 1S-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamová kyselina (zlúčenina 72); XH NMR 0,96 (m, 2H) ; 1,24 (m, 4H) ; 1,70 (m, 7H); 3,78 (s, 3H) ; 4,12 (m, 2H) ; 4,21 (m, IH); 5,11 (m, 2H); 6,89 (m, 3H); 7,32 (m, IH); ES-MS m/z 374 (MH+). etyl 4- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamoyl) piperazín-1-karboxylát (zlúčenina 73); a
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-4-fur-2-ylkarbonylpiperazín-l-karboxamid (zlúčenina 74).
Príklad 6
N-Kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-(3-fenetylureido)propiônamid (zlúčenina 75);
Ο
Na roztok terc-butyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamátu (103 mol, 1 ekv.), ktorý sa získa ako v príklade 1, v dietylétere (323 ml) sa 12 hodín pôsobí monohydrátom kyseliny toluensírovej (206 mol, 2,0 ekv., ktorý sa trikrát azeotropuje 2-propanolom na rotačnom odparovači, pokiaľ sa nevytvorí biela pevná látka). Kvapalina nad usadeninou sa dekantuje a pevná látka sa premyje dietyléterom, pokiaľ sa nevytvorí prášok. Časť výslednej kyslej soli (789 gmol, 1 ekv.) sa suspenduje v suchom acetonitrile (1 ml), potom sa na ňu 12 hodín pôsobí fenetylizokyanátom (789 pmol, 1,0 ekv.) a 4-metylmorfolínom (789 gmol, 1 ekv.). Zmes sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Roztok sa 2 hodiny mieša so 100 mg Argonaut PS-trisamínovou živicou (345 μπιοί, 0,4 ekv.). Zmes sa filtruje, rozriedi sa etylacetátom (1 ml), premyje sa IM kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) a nasýteným roztokom NaCI, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a koncentruje sa, a tak sa získa N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-(3-fenetylureido)propiónamid.
Rovnako ako v príklade 6 vzniká N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-(3-izopropylureido)propiónamid (zlúčenina 76).
Podľa postupov analogických k postupom opísaným hore sa pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
N-[lS-kyanmetylkarbamoyl-3-fenylpropyl]benzamid (zlúčenina 77);
N-[1S-kyanmety1karbamoyl-2-(4-hydroxyfenyletyl)]benzamid (zlúčenina 78);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-hydroxybenzamid
(zlúčenina 79) ; NMR 300 mHz (DMSO- •d6) , 8,39 (d, J = 8,5H3, IH) ;
7,26 (m, 3H); 6, 96 (m, 1H); 4,64 (m, IH); 4,14 (dd, J = 4,2 a
17,3 H3, 2H); 3,30 (m, 2H); 1,71 (m, 7H); 1,68-0,80 (m, 6H);
MS = 329,85 M+ = 329 ,4 0;
l-benzyl-5-benzyloxy-N-(l-kyanmetylkarbamoyl-2-fenyletyl)-2-metyl-lH-indol-3-karboxamid (zlúčenina 80); MS : (m/z [mH+] ) 557,0;
N- (l-kyanmetylkarbamoyl-2-fenyletyl) -l-furan-2-ylmetyl-5-metoxy-2-metyl-lH-indol-3-karboxamid (zlúčenina 81); MS: (m/z [mH+] ) 47 0, 6; N- (l-kyanmetylkarbamoyl-2-metylpropyl) -5-etoxy-l-furan-2-ylmetyl-2-metyl-1H-indol-3-karboxamid (zlúčenina 82) ;MS:(m/z[mH+] )436, 9;
1-benzo[1,3]dioxo-4-ylmetyl-N-(2-benzylsulfanyl-l-kyanmetylkarbamoyletyl)-5-metoxy-2-metyl-lH-indol-3-karboxamid (zlúčenina 83); MS: (m/z [mH+] ) 570, 8;
benzyl 5-(1-benzo[1,3]dioxo-4-ylmetyl-5-benzyloxy-2-metyl-lH-indol-3-yl-karbonylamino)-5-kyanmetylkarbamoylpentylkarbamát (zlúčenina 84); MS: (m/z [mH+j ) 716,0;
benzyl 5-(l-benzyl-5-benzyloxy-2-metyl-lH-indol-3-ylkarbonylamino)-5-kyanmetylkarbamoylpentylkarbamát (zlúčenina 85); MS: (m/z [mH+])672,4;
benzyl 5-kyanmetylkarbamoyl-5-(l-furan-2-ylmetyl-5-metoxy-2-metyl-ΙΗ-indol-3-ylkarbonylamino)pentylkarbamát (zlúčenina 86); MS: (m/z[mH+j) 586, 8;
N-(l-kyanmetylkarbamoylpent-3-enyl)benzamid (zlúčenina 87); NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,67 (t, J = 6H3, IH); 8,53 (d, J =
8,5H3, IH); 7,86 (m, 2H) ; 7,50 (m, 3H) ; 5,3-5,7 (m, 2H); 4,40 (m, IH); 4,12 (d, J = 6H3, 2H); 2,3-2,6 (m, 2H); 1,57 (d, J =
6,9 H3, 3H); MS = 271,8 M+ = 271,32;
N-(l-kyanmetylkarbamoylpent-4-enyl)benzamid (zlúčenina 88); NMR 300 mHz (DMSO-d6) , 8,66 (m, IH) ; 8,57 (d, J = 8,2H3, IH) ;
7,89 (m, 2H); 7,47 (m, 3H) ; 5,80 (m, IH); 4,9-5,05(m, 2H) ; 4,4 (m, IH); 4,11 (d, J = 2,5H3, 2H) ; 2,1 (m, 2H); 1,83 (m, 2H);
MS = 271,8 M+ = 271,32;
N-(ί-kyanmetylkarbamoylbutyl)benzamid (zlúčenina 89); NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8,66 (t, J = 5,8H3, IH); 8,53 (d, J = 8,8H3, IH); 7,90 (m, 2H) ; 7,46 (m, 3H) ; 4,41 (m, IH) ; 4,12 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 0,87 (t, J = 8H3, 3H) ; MS = 259, 8 M+ = 259, 31;
N-(l-kyanmetylkaŕbamoylpent-4-ynyl)benzamid (zlúčenina 90); NMR 300 mHz (DMSO-d6) , 8,67 (t, IH) ; 8,61 (d, J = 8,5H3, IH) ;
7,91 (m, 2H); 7,50 (m, 3H); 4,5 (m, IH); 4,12 (m, 2H); 2,83 (t, J = 2,5H3, IH); 2,25 (m, 2H) ; 1,97 (m, 2H) ; MS = 269,8
M+ = 269,30;
2-chlór-N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid (zlúčenina 91);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2-jódbenzamid (zlúčenina 92); 3H NMR (CDC13) : 7,68 (t, J = 6Hz, IH); 7,34 (m, 4H); 6,41 (d, J = 8Hz, IH) ; 4,78 (m, IH) ; 4,13 (d, J = 12Hz, 2H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 439,9;
2-bróm-N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid
(zlúčenina 93); 1H NMR (CDC13) : 7,68 (t, J = 5,7Hz, IH); 7,58
(dd, J = 3,12Hz, IH); 7,44 (dd, J = 2,1, 12Hz, IH) ; 7, 34 (m,
2H) ; 7,57 (d, J = 8Hz, IH); 4,79 (m, IH); 4,13 (d, J = 5, 7Hz,
2H); 2,0-0,8 (m, 13H) ; MS m/e 393,7;
N-(lS-kyanmetylkarbamoylhexyl)benzamid (zlúčenina 94); 1H NMR (DMSO): 8,65 (t, J = 3Hz, IH); 8,54 (d, J = 8Hz, IH); 7,91 (d, J = 7Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 4,4 (m, IH); 4,13 (d, J = 5Hz, 2H);
1,74 (m, 2H); 1,3 (m, 6H); 0,85 (t, J=7Hz, 3H);MS: m/e 287,8; N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-4-fenylbutyl)benzamid (zlúčenina 95); XH NMR (DMSO): 8,67 (t, J = 7Hz, IH) ; 8,56 (d, J = 9Hz, IH) ;
7,88 (d, J= 9Hz, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m,.5H); 4,45 (m, IH) ;
4,11 (d, J = 5Hz, 2H); 2,58 (t, J = 8Hz, 2H); 1,7 (m, 4H) ; MS : m/e = 335,9;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2-metoxybenzamid (zlúčenina 96);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3,4,5-trimetoxybenzamid (zlúčenina 97);
benzyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamát(zlúčenina 98) ; izobutyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamát (zlúčenina 99);
cyklohexylmetyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamová kyselina (zlúčenina 100);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-3-cyklohexylpropyl)benzamid(zlúčenina 101) ; ςΗ NMR (DMSO): 8,66 (m, 1H); 8,52 (d, J = 8Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8Hz, 2H); 7,45 (m, 3H); 4,37 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 1,9-0,08 (m, 15H) ; MS : m/e = 328,3;
N- (lS-kyanmetylkarbamoy1-2-cyklohexyletyl)-2-trifluórnetoxybenzamid (zlúčenina 102); NMR (CDC13) : 7,90 (dd, J = 3,10Hz, 1H) ;
7,79 (m, 1H); 7,535 (m, 1H); 7,395 (m, 1H); 7,31 (m, 1H) ; 6,92 (d, J = 8Hz, 1H); 4,74 (m, 1H); 4', 2 (dd, J = 6,17Hz, 1H) ; 4,1 (dd, J = 6,17Hz, 1H); 0,8-1,8(m, 13H); MS : m/e = 397,9;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-trifluórmetoxybenzamid (zlúčenina 103); Λΐ NMR (CDC13) : 7,68 (m, 2H); 7,44 (m, 3H); 7,03 (t, J = 6,6Hz, 1H); 4,73 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,11 (m, 2H>; 0,8-1,8 (m, 11H); MS: m/e = 397,9;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-jódbenzamid (zlúčenina 104); XH NMR (CDC13) : 8,1 (t, J = 2,8Hz, 1H); 7,87 (d, J = 6, 9Hz, 1H); 7,70 (d, J = 7,7Hz, 1H) ; 7,19 (t, J = 17,5Hz, 1H) ; 6,9 (m, . 1H) ; 6,44 (d, J = 12Hz, 1H) ; 4,63 (m, 1H); 4,21 (dd, J = 9,6, 6,6Hz, 1H); 4,1 (dd, J == 9,6, 6,6Hz, 1H); 0,8-2,0 (m, 13H); MS: m/e = 440,0;
3-chlór-N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid (zlúčenina 105); XH NMR (CDC13) : 7,5 (t, J = 5,2Hz, 1H); 7,65 (d, J=7,63Hz, 1H); 7,51 (d, J=6Hz, 1H); 7,39 (t, J=8,8Hz, 1H) ; 6,59 (d, J = 9,9Hz, 1H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 348,0; 2-metoxyetyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamát (zlúčenina 106);
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) cyklohexúnkarboxamid (zlúčenina 107);
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-[2—(4-metoxyfenyl)acetylamíno] propionamid (zlúčenina 108); XH NMR (CDC13) : 7,83 (t, J = 6Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9Hz, 2H) ; 6,86 (d, J = 12Hz, 2H); 6,22 (d, J = 8Hz, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,78 (s, J = 0Hz, 3H); 0,8-1,8 (m, 13H); MS: m/e = 358,0;
N-(lR-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2-metylsulfanylbenzamid (zlúčenina 109); 3Η NMR: (CDC13) 8,11 (t, J = 5,5Hz, 1H); 7,50
(d, J = 7,5Hz, 1H); 7,40 (t, J = 7,5Hz, 1H); 7,30 (d, J = 1Hz,
J = 7,9Hz, 1H] 1 ; 7,17 (t, , J = 7,7Hz, 1H) ; 6, 94 (d, J = 8, 4Hz,
1H) ; 4,88 (m, 1H); 4,16 (dd, J = 5,7Hz, J = 5,7Hz, J = 17, 3Hz,
1H) ; 4,08 (dd, J = 5,7Hz , J = 5,7Hz, J = 17,3Hz, 1H); 2,46 (s,
3H) ; 1,85-0,80 (m, 13H); MS: (M+ + 1) = 360;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cykloh.exyletyl) -3,4-difluórbenzamid (zlúčenina 110); 3H NMR (CDCI3) : 7,5 (t, J = 5,1Hz, 1H); 5,88 (d, J = 7,7Hz, 1H); 4,49 (m, 1H) ; 4,18 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,11 (d, J = 6Hz, 1H); 2,12-0,8 (m, 24H) ; MS: m/e = 320,0;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-metoxybenzamid (zlúčenina 111); *H NMR: (CDC13) 7,63 (m, 1H); 7,37-7,28 (m,
3H); 7,06 (m, 1H); 6,76 (d, J = 7,7Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,20 (dd, J = 5,9Hz, J = 17,3Hz, 1H); 4,07 (dd, J = 5,7Hz, J = 17,3Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 1,85-0,82 (m, 13H); MS: (M++l)= 344; 4-bróm-N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid (zlúčenina 112); XH NMR: (CDC13) 7,65-7,57 (m, 4H); 7,10 (m, 1H); 6,48 (d, J = 7,7Hz, 1H); 4,67 (m, 1H) ; 4,21 (dd, J = 5,9Hz, J = 17,3Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 5,7Hz, J = 17,3Hz, 1H); 1,85-0,82 (m, 13H); MS: (M++l) 392/394;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) piperazín-l-karboxamid (zlúčenina 113);
benzyl 4-(2-benzoylamino-2S-kyanmetylkarbamoyletyl)piperidín-1-karboxylát (zlúčenina 114);
3-bróm-N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid (zlúčenina 115); XH NMR: (CD3OD) 8,05 (s, 1H) ; 7,83 (d, J = 7,7Hz, 1H); 7,71 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,40 (t, J = 7,9Hz, 1H);
4,67 (dd, J = 6,9Hz, J = 8,7Hz, IH); 4,19 (d, J = 17,5Hz, IH);
4,11 (d, J = 17,3Hz, IH); 1,85-0,82 (m, 13H);, MS: (M++l) 392/394;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-metylbenzamid (zlúčenina 116); XH NMR (DMSO): 7,67 (t, IH); 7,25 (m, 4H);
6,43 (d, J = 12Hz, IH) ; 4,67 (m, IH); 4,13 (m, 2H); 2,4 (s,
3H); 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 327,8;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)pentanamid (zlúčenina 117); NMR (CDC13) : 8,11 (t, IH) ; 6,53 (d, J = 8Hz, IH); 4,59 (m, IH); 4,10 (m, 2H) ; 2,21 (t, J = 4,5Hz, 2H); 1,8-0,8 (m,
20H); MS m/e 293,8;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-2-metylbeňzamid (zlúčenina 118); XH NMR (CDC13) : 7,91 (d, J = 5,7Hz, IH); 7,23 (m, 4H); 6,50 (t, J = 3Hz, IH) ; 4,76 (m, IH) ; 4,05 (s, J =
18Hz, IH); 2,38 (d, 3H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 328;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)tiofén-3-karboxamid (zlúčenina 119); XH NMR (CDC13) : 8,1 (m, 2H); 7,32 (m, t, 2H, ) ; 7,08 (d, J = 7,9Hz, IH) ; 4,73 (m, IH) ; 4,05 (dd, J = 6,17Hz,
2H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 319,80;
2S-[2-(4-benzyloxyfenyl)acetylamino]-N-kyanmetyl-3-cyklohexylpropionamid (zlúčenina 120); XH NMR (CDC13) : 7,8 (t, IH); 7,5-6,9 (m, 9H) ; 6,10 (d, J = 8Hz, IH) ; 5,0 (s, 2H) ; 4,5 (m, IH); 3,95 (m, 2H); 3,5 (s, 2H) ; 1,9-1,0 (m, 13H); MS m/e 343, 97;
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-[2-(2-metoxyfenyl)acetylamino] propionamid (zlúčenina 121); XH NMR (CDC13) : 7,58 (t, J = 7,8Hz, IH); 7,23 (m, 2H) ; 6,91 (m, 2H) ; 6,21 (d, J = 7,2Hz, IH); 4,44 (m, IH); 3,94 (d, J = 5,7Hz, 2H); 3,84 (s, 3H) ; 3,60 (d, J = 8Hz, IH); 3,49 (d, J = 8Hz, IH); 1,8-0,5 (m, 13H); MS m/e 357,89;
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2-[2-(4-fenoxyfenyl)acetylamino] propionamid (zlúčenina 122); XH NMR (CDC13) : 7,55 (t, J=3Hz,
1H); 7,4-6,9 (m, 9H); 6,04 (d, J=8,8Hz, 1H); 4,47 (m, 1H);4,O2 (d, J=6Hz, 2H); 3,54 (s, 2H); 2,0-0,6 (m, 13H); MS m/e 419,94; N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)izonikotinamid
(zlúčenina 123) ; K NMR (DMSO): 8,68 (d, J = 4,5Hz, 2H) ; 8,2
(t, J = 6,3Hz, 1H) ; 7,85 (d, J = 7, 9Hz, 1H); 7,66 (d, J =
4,7Hz, 2H); 4,80 { m, 1H); 4,12 (d, J = 6Hz, 2H); 2, 0-0,7 (m,
13H); MS m/e 314,8;
N- (1S-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexylety1)tiofén-2-karboxamid
(zlúčenina 124) ; K NMR (CDCI3) : 8,55 1 [t, J = 5,5Hz, 1H) ; 7,75
(d, J = 7,7Hz, 1H); 7, 64 (dd, J = = 1Hz, J = 4Hz, 1H); 7,48 (dd,
J = 1Hz, J = 5Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 5Hz, J = 4Hz, 1H) ; 4,82
(q, J = 7,5Hz, 1H) ; 4,13 (dd, J = 5,9Hz, J = 17Hz, 1H) ; 3, 93
(dd, J=5,7Hz, J=17Hz, 1H); 1,80-0,84 (m, 13H) ; MS: (M++l)319,8; N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-piperidín-4-yletyl)benzamid (zlúčenina 125);
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(l-formyl-lH-iondol-3-yl)etyl] benzamid (zlúčenina 126);
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(l-formyl-lH-indol-3-yl)etyl]-4-fluórbenzamid (zlúčenina 127);
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)nikotinamid (zlúčenina 128); K NMR (CDC13) : 9,01 (d, J = 4Hz, 1H); 8,72 (m, 1H); 8,11 (m, 1H) ; 7,83 (t, J = 3Hz, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 4,77 (m, 1H); 7,14 (m, 2H); 2,0-0,6 (m, 13H); MS m/e 314,88; terc-butyl 3-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamoyl)-fenylkarbamát (zlúčenina 129);
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(l-formyl-lH-indol-3-yl)etyl]-4-hydroxybenzamid (zlúčenina 130);
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -lH-indol-5-karboxamid (zlúčenina 131); ΧΗ NMR (CDC13) : 11,32 (s, 1H); 8,64 (t, J =
6Hz, 1H); 8,35 (d, J = 9Hz, 1H); 8,22 (s, 1H) ; 7,68 (dd, J = 3,10Hz, 1H); 7,42 (m, 1H); 6,54 (m, 1H) ; 4,54 (m, 1H); 4,12 (d, J = 5,7Hz, 2H); 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 352,86;
N- (lR-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-4-metylsulfanylbenzamid (zlúčenina 132);
N- (2-benzyl sulf anyl- 1. R-kyanmetylkarbamoyletyl) - 3-f luórbenzamid (zlúčenina 133); XH NMR (CDC13) : 7,18-7,79 (m, 1H); 4,70 (dd, J = 13,3, 7,2Hz, 1H); 4,28 (d, J = 7,7Hz, 1H) ; 4,22 (d, J = 7,4Hz, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,03 (dd, J = 14,1, 6,2Hz, 1H) ; 2,84 (J = 14,1, 7,2Hz, 1H); MS: m/e = 371,88;
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) - 4-f luórbenzamid (zlúčenina 134); Y. NMR (CDC13) : 7,74 (m, 2H) ; 7,47 (t, J = 5,9' Hz, 1H); 7,29 (m, 4H); 7,09 (m, 4H) ; 4,72 (dd, J = 13,6, 6, 9Hz, 1H); 4,11 (m, 2H); 3,77 (s, 5H); 3,02(dd, J = 13,8, 6,2Hz, 1H); 2,83 (dd, J = 13,8, 7,2Hz, 1H) ; MS: m/e '371,79;
N- [ lS-kyanmetylkarbamoyl-2- (4-metoxybenzylsulfinyl) etyl] benzamid (zlúčenina 135); XH NMR (DMSO): 8,94 (d, J = 8Hz, 1H); 8,87 (d, J = 6Hz, 1H); 7,87 (d, J = 7Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,24 (d, J = 10Hz, 2H) ; 6,93 (d, J = 10Hz, 2H) ; 6,93 (d, J = 10Hz, 2H) ; 4,80 (dd, J = 4,12Hz, 1H); 4,14 (d, J = 14Hz, 1H) ; 4,13 (s, 2H); 3,99 (d, J = 14Hz, 1H); 3,74 (s, 3H) ; 3,16 (dd, J = 12,14 Hz, 1H); 3,07 (dd, J = 14,4Hz, 1H); MS: m/e= 400, 00;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -4-metyl.benzamid (zlúčenina 136); Y NMR (DMSO): 7,7 (t, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,65 (d, 1H) ; 4,75 (m, 1H) ; 4,2 (dd, 1H); 4,03 (dd, 1H); 2,4 (5,3H); 2-0,8 (m, 13H); MS: m/e 328,8;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexylety1)-3-fenoxybenzamid (zlúčenina 13.7); XH NMR (CDC13) : 8,49 (t, J = 5,5Hz, 1H) ; 7,75 (dd, J = 10, 8,5Hz, 1H); 7,6-6,9 (m, 9H) ; 4,84 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS:· m/e = 405,93;
3-benzoyl-N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid (zlúčenina 138); XH NMR (CDCI3) : 8,19 (t, J = 3Hz, 1H); 8,0 (m, 1H); 7,89 (d, J = 8,8Hz, 1H); 7,76-7,4 (m, 5H); 6,88 (m, 1H);
4,74 (m, 1H); 4,19 (dd, J = 6, 6,3Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 6, 6,3Hz, 1H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 417,95;
N- (2-benzylsul fanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) tiofén-3-karboxamid (zlúčenina 139);
3-acetyl-N-(lR-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl(benzamid (zlúčenina 140); ΧΗ NMR (CDC13) : 8,33 (t, J 1,5Hz, 1H) ; 8,08 (dt, J = 1,7Hz, J = 7,7Hz, 1H); 7,99 (dt, J = 1,7Hz, J = MHz, 1H); 7,55 (t, J = 7,7Hz, 1H) ; 7,45 (t, J = 6,7Hz, 1H);
6,92 (d, J = 7,9Hz, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,23-4,05 (m, 2H) ; 2,63 (s, 3H); 1,90-0,84 (m, 13H); MS: (M+ + 1) 355,8;
N - (2-benzy lsulf anyl-1 R- ky a nme tyl karbamoyl e tyl) -4-metoxybenzamid (zlúčenina 141); ΧΗ NMR (CDC13) : 7,81 (t, J = 5,7Hz, 1H); 7,70 (dt, J = 8,9, 2,2Hz, 2H); 7,20-7,32 (m, J = 5H); 7,04 (d, J 7,7Hz, 1H); 6,89 (dt, J = 8,9, 2,0Hz, 2H); 4,82 (dd, J = 14,1, 6,7Hz, 1H) ; 4,08 (d, J = 5,7Hz, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,74 (s,
2H); 3,00 (dd, J = 13,9, 6,7Hz, 1H); 2,86 (dd, J = 13,9,
6,7Hz, 1H); MS: m/e = 383,80;
N- (2-benzy lsulf anyl-1 R- kyanmetylkarbamoyletyl) f uran-2-karboxamid (zlúčenina 142); NMR (CDC13) : 7,49 (m, 1H) ; 7,24-7,39 (m,
5H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (m, J = 2H); 6,53 (dd, J = 3,7, 1,7Hz, 1H); 4,64 (m, 1H) ; 4,13 (dd, J = 5,9, 1,2Hz, 2H); 3,79 (dd, J = 16,1, 13,6Hz, 2H); 3,03 (dd, J = 14,1, 5,9Hz, 1H) ; 2,80 (dd, J = 14,3Hz, 1H); MS: m/e = 343,84;
N- (2-benzylsul f anyl-ÍR-kyanmetylkarbamoyletyl) furan-3-karboxamid (zlúčenina 143); ΧΗ NMR: 8,33 (t, J = 5,45Hz, 1H); 7,16-7,28 (m, 5H); 5,41 (d, J = 7,2Hz, 1H); 4,52 (dd, J = 13,9, 6,7Hž, 1H); 4,06 (d, J = 5,7Hz, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,10 (s, 3H) ; 3,05 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,80 (m = 1H); MS (320,74);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) -2-metoxybenzamid (zlúčenina 144); ΧΗ NMR (CDC13) : 8,75 (D, J = 6,9Hz, 1H); 8,14 (DDJ = 2,0, 7,9Hz, 1H) ; 7,50 (m, 1H); 7,20-7,35 (m, 6H); 7,12 (m, 1H); 4>78 (dd, J = 12,6, 6,2Hz, 1H) ; 4,19 (dd, J = 12,6,
6,2Hz, 1H); 4,07 (dd, J = 13,5, 5,4Hz, 1H); 3,97 (s, 3H) ; 3,80 (d, J = 3,2Hz, 2H); 3,08 (dd, J = 14,0, 3,7Hz, 1H); 2,86 (dd,
J = 14,1, 6,7Hz, 1H); MS: m/e = 383,93;
N- (2-benzy lsulf anyl-1 R-kyanmetylkarbamoyletyl) -3-metoxybenzamid (zlúčenina 145); XH NMR (CDC13) : 7,96 (t, J = 5,7Hz, 1H); 7,16-7,36 (rn, 8H); 7,05 (m, 1H); 4,80 (m, 1H) ; 4,08 (d, J = 5,7Hz,
1H); 3,60 (s, 3H); 3,77 (s, 2H) ; 2,98 (dd, J = 13,9, 6,4Hz,
1H); 2,86 (dd, J = 6,9, 3,9Hz, 1H); MS: m/e = 383„77;
N- (2-benzylsulfanyl-ÍR-kyanmetylkarbamoyletyl) mo r f ol i n-4-karboxamid
(zlúčenina 146); *H NMR (CDC13) : 7,45 (m, 1H) ; 7,23 (m, 5H) ;
5,28 (m, 1H); 4,39 (m, 1H) ; 4,16 (dd, J = 17,6, 5,9Hz, 1H) ;
4,06 (dd, J - 11,1, 5,5Hz, 1H) ; 3,74 (s, 2H); 3,67 (t, J =
4,9Hz, 4H); 3,31’ (m, 4H) ; 3,00 (dd, J = (d, J = 13,8, 6,7Hz, 1H); MS: (362,86); 14,1, 6,4Hz, 1H); 2,77
6-amino-N- (2-benzylsul f anyl-1 R-kyanmetyl karbamoyletyl) n iko t i nami d
(zlúčenina 147) ; 3H NMR (CDC13) : 8,42 (d, J = 2,5Hz, 1H) ; 7,80
(dd, J = 8,7, 2,5Hz, 1H); 7,18-7,30 (m, 5H) ; 6,46 (dd, J =
9,4, 0,7Hz , 1H); 4,64 (t, J = 6,9Hz, 1H) ; 4, 08 (s, 2H) ; 3,70
(s, 2H); 2,80 (m, 2H); MS: m/e = 369,4474;
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)-3-pyrid-3-ylakrylamid (zlúčenina 148); 3H NMR (CDC13) : 8,72 (d, J = 2,2Hz, 1H); 8,54 (J = 4,7, 1,5Hz, 1H); 7,82 (dt, J = 7,9, 2,2Hz, 1H) ; 7,57 (d, J = 15,6Hz, 1H); 7,18-7,38 (m, 6H); 6,48 (d, J = 15,8Hz, 1H);
4,61 (m, H); 4,10 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,80 (m, 2H); MS: m/e = 380,4706;
N-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)naftalén-2-karboxamid (zlúčenina 149); 3H NMR (CDC13) : 8,28 (m, 1H); 7,90 (m, 3H) ; 7,78 (dd, J = 8,4, 1,8Hz, 1H) ; 7,57 (m, 2H); 7,17-7,38 (m, 6H); 7,13 (J = 7,2Hz, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,14 (d, J = 5,9Hz, 2H); 3,81 (s, 2H) ; 3,12 (dd, J = 14,1, 5,9Hz, 1H); 2,88 (dd, J = 14,1, 7,2Hz, 1H); MS (403,92);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)benzofuran-2-karboxamid
(zlúčenina .150); XH NMR (DMSO): 7, 66 (dt, J = 7,9, 1,2Hz, 1H) ;
7,16-7,54 (m, 9H); 4,74 (m, 1H); 4,15 (d, J = 6Hz, 2H); 3, 80
(dd, J = 15,3, 13,6Hz, 2H); 3,07 (dd, J = 14,1, 5,9Hz, 1H) ;
2,87 (dd, J = 14,1, 7,1Hz, 1H); MS (393,83);
N- (2-benzy1su1 fanyl-1R-kyanmetylkarbamoyletyl) bi fenyl-4-karboxamid (zlúčenina 151); rH NMR (CDC13) : 7,81 (dt, J = 8,7, 1,5Hz, 2H); 7,66 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,26-7,49 (m, 7H); 7,02 (d, J=
7,2Hz, IH); 4,73 (m, IH); 4,14 (dd, J = 5,9, 1,2Hz, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,10 (dd, J = 14,0, 7,2Hz, IH); 2,86 (dd, J = 14,1,
7,2Hz, IH); MS (429,99);
n- (2-benzyl sul fanyl-1 R-kyanmet y 1 karbamoyl etyl)benzol[1,3 ]dioxo-5-karboxamid (zlúčenina 152); XH NMR (CDC13) : 7,21-7,38 (m, 7H);
6,82 (d, J = 8,2 Hz, IH) ; 6,82 (m, IH); 4,67 (dd, J = 13,3, 6,9Hz, IH); 4,11 (dd, J = 5,7, 1,6Hz, IH); 3,77 (s', 2H); 3,03 (dd, J = 14,1, 6,2Hz, IH); 2,82 (dd, J = 14,1, 6,9Hz, IH); MS (397,82);
N-(2-terc-butylsulfanyl-1R-kyanmetylkarbamoyletyl)benzamid (Zlúčenina 153); XH NMR (DMSO): 8,77 (t, J = 6Hz, IH); 8,69 (d, J = 9Hz, IH); 7,89 (d, J = 7Hz, 2H) ; 7,5 (m, 3H); 4,58 (m,
IH); 4,13 (t, J = 3Hz, 2H); 3,02 (dd, J = 6,14Hz, IH); 2,90 (dd, J = 10,14Hz, IH); 1,27 (s, 9H); MS: m/e = 319,80;
N- (lR-kyanmetyl karbamoyl- 3-f enylsulf anyl propyl) benzamid (zlúčenina
154) ; XH NMR (DMS 0) : 8,7 (m, 2H); 7,92 (d, J = 7Hz, 2H); 7,53
(m, 3H); 7,3 (m, 4H) ; 7,2 (m, IH); 4,6 (q, J = 7Hz, IH); 4,13
(d, J = 6Hz, 2H) ; 3,0 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); MS: m/e = 353,83;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -3-metyltiofén-2-karboxamid
(zlúčenina 155); 1 H NMR (CDC13) : 7,75 (t, J = 6Hz, IH); 7,3
(d, J = 5Hz, IH) ; 6, 90 (d, J = 5Hz, IH); 6, 30 (d, J = 7,9Hz
IH); 4,72 (m, IH); 4,19 (dd, J = 5,7Hz, J = 5, 7Hz, J =17,5Hz
IH); 4,05 (dd, J = 5, 7Hz , J = 17,3Hz, IH); 2,51 (s, 3H); 1,85
0,85 (m, 13H); MS: (M+ + 1) 333, 9;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -5-metyltiof én-2-k.arboxamid (zlúčenina 156); XH NMR (CDC13) : 8,14 (t, J = 15,7Hz, IH) ; 7,39 (d, J = 3,.7Hz, IH); 6,93 (d, J = 7,9Hz, IH); 6,72 (dd, J = 3,7Hz, IH); 4,74 (m, IH) ; 4,17 (dd, J = 5,9Hz, J = 17Hz, IH); 3,97 (dd, J = 5,5Hz, J = 17,1Hz, IH); 2,50 (s, 3H); 1,80-0,82 (m, 13H); MS: (M+ + 1) 333,8;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-chlortiofén-2-karboxamid (zlúčenina 157); ΣΗ NMR (CDC13) : 7,52 (d, J = 5,2Hz, IH) ; 7,43 (t, J = 5,7Hz, IH); 7,32 (d, J = 7,4Hz, IH); 7,01 (d, J =
5,2Hz, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,23 (dd, J = 5,9Hz, J = 17,5Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 6Hz, J = 17,3Hz, 1H); 1,90-0,85 (m, 13H); MS: (M+ + 1) 353,8;
N-(1S-kyánmetylkarbamoyl-2-cyklohexylety1)-3-chlorbenzo[b] tiofén-2-karboxamid (zlúčenina 158); XH NMR: (CDC13) 7,90-7,78 (m, 3H); 7,65 (d, J = 7,9Hz, 1H); 7,51-7,42 (m, 2H); 4,86 (q,
J = 8Hz, 1H); 4,28 (dd, J = .5,9Hz, J = 17,3Hz, 1H) ; 4,12 (dd, J = 5,7Hz, J = 17,3Hz, 1H); 1, 90-0, 85 (m, 13H) ; MS: (M++l) 403,8;
N-(lS-kyanmetylkarb9rooyl-2-cyklohexyletyl)-5-chlortiofén-2-karboxamid (zlúčenina 159); XH NMR: (CDC13) 8,18 (t, J = 5,7Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 7,9Hz, 1H); 7,40 (d, J = 4Hz, 1H) ; 6,88 (d, J = 4Hz,
1H); 4,70 (q, J = 7,7Hz, 1H) ; 4,14 (dd, J = 5,7Hz, J = 17Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 6Hz, J = 17Hz, 1H); 1,80-0,84 (m, 13H); MS: (M+ + 1) 353,8;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-bromtibfén-2-karboxamid (zlúčenina 160); NMR (CDC13) : 7,55-7,39 (m, 3H); 7,07 (d, J = 5,5Hz, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,25 (dt, 1H); 4,08 (dt, 1H); 2,0-0,8(m, 13H); MS: m/e = 399,74;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -5-bromtiofén-2-karboxamid (zlúčenina 161); XH NMR (CDC13) : 8,18 (t, J = 5,4Hz, 1H); 7,62 (d, J = 3,5Hz, 1H); 7,37 (d, J = 4,0Hz, 1H) ; 7,04 (d, J = 4,0Hz, 1H); 4,70 (dd, J = 7,2, 18,7Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 5,7, 17,8Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,7, 17,8Hz, 1H); 1,5-1,8 (m, 7H);
0,8-1,50 (m, 6H); MS: m/e (+1) 399, 83;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyi-2-cyklohexyletyl) benzo [b] tiofén-2-karboxamid (zlúčenina 162); NMR (MeOH): 8,06 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,43 (m, 2H); 4,64 (dd, J = 6,7, 8,7Hz, 1H); 4,21 (d, J = 17,3Hz, 1H); 4,13 (d, J = 17,3Hz, 1H); 1,61-1,90 (m, 8K) ; 0,89-1,55 (m, 4H); MS: m/e = 369,78;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-etoxybenzamid
(zlúčenina 163) ; XH NMR (MeOH): 8,50 (d, J = 7,4Hz, 1H); 7, 3-
7,43 (m, 3H) ; 7,07 (d, J = 8,2Hz, 1H); 4,64 (dd, J = 7,7,
19,2Hz, 2H); 4, 15 (d, J = 4,2Hz, 2H); 4,09 (d, J = 6,9Hz, 1H) ;
4,04 (d, J = 6,9Hz, IH); 1,35 (t, J = 7,0, 3H); 0,9-1,9 (m,
13H); MS: m/e (+1) 357,94;
terc-butyl 3-(lS-kyanmetylkarbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl) fenylkarbamát (zlúčenina 164);
terc-butyl 3-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletylkarbamoyl)-fenylkarbamát (zlúčenina 165);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-3-fenoxypropyl)benzamid (zlúčenina 166); NMR (DMSO): 8,71 (m, 2H) ; 7,90 (d, J = 14Hz, 2H) ; 7,5 (m,
3H); 7,25 (m, 2H) ; 6,9 (m, 3H); 4,65 (m, IH); 4,14 (d, J = 6Hz, 2H); 4,04(m, 2H); 2,25 (m, 2H); MS: m/e = 337,84; terc-butyl lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-nitrofenyl)etylkarbamát (zlúčenina 167);
N-(l-kyanmetylkarbamoyl-5-fluórpentyl)benzamid (zlúčenina 168); 7H NMR (DMSO): 8,69 (t, J = 6Hz, IH) ; 8,57 (d, J = 8Hz, IH);
7,90 (d, J = 7Hz, 2H) ; 7,5 (m, 3H) ; 4,42 (dt, J = 52,6Hz, 2H) ; 4,43 (m, IH); 4,13 (s, 2H); 1,83-1,3 (m, 6H); MS: m/e = 291,84; terc-butyl 3- (ls-kyanmetylkarbarnoylpentylkarbarnoyl) fenylkarbamát (zlúčenina 169);
terc-butyl 3-kyanmetylkarbamoylmetylkarbamoylfenylkarbamát (zlúčenina 170);
N-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)chinolín-3-karboxamid zlúčenina 171' lH NMR (DMSO)
9,30 (d, J = 2,5Hz, IH) ; 8,58 (d, J = 2,5Hz, IH); 8,16 (d, J = 8,7Hz, IH) ; 7,90 (d, J = 9,2Hz, IH); 7,83 (td, J = 8,7, 1,5Hz, IH); 7,63 (td, J = 6,9, 1,2Hz, IH); 7,17-7,42 (m, 5H) ; 4,77 (dd, J = 11,8, 7,2Hz, IH); 3,81 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 13,9, 6,2Hz, IH) ; 2,90 (dd, J = 14,0, 7,4Hz, IH); MS (404,77;
terc-butyl 3- (lS-kyanmetyl·karbamoyl-2-cyklohexyl·etylkarbamoylbenzyl) karbamát (zlúčenina 172); 1H NMR (CDCI3) : 8,15 (bt, J = 5,45Hz, IH); 7,63 (d, J = 8,1Hz, 2H); 7,43 (d, J = 7,7Hz, 1H) ; 5,16 (s, IH); 4,81 (dd, J = 8,4, 18,8Hz, IH) ; 4,25 (d, J = 5,2Hz, 2H) ; 4,15 (dd, J = 5,9, 17,1Hz, IH); 3,98 (dd, J = 5,9,
17,1Hz, IH); 1,45 (s, 9H); 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e (+1) 357,94;
3-acetylamino-N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) benzamid (zlúčenina 173); ľH NMR (CDC13) : 8,43 (s, IH) ; 8,32 (s, IH);
7,94 (3, J = 7,92Hz, IH); 7,59 (s, IH); 7,54 (s, IH); 7,38 (d, J = 7,9Hz, IH); 4,83 (dd, J = 7,4, 15,3Hz, IH); 4,23 (dd, J = 5,7, 17,3Hz, IH); 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3Hz, IH) ; 2,14 (s,
3H); 0,95-1,90 (m, 13H); MS: m/e = 370,85;
2S-[2-(4-butoxyfenyl)acetylamino]-N-kyanmetyl-3-cyklohexylpropionamid (zlúčenina 174); NMR (MeOH): 7,19 (d, J == 8,9Hz, 2H); 6,84 (d, J = 8,9Hz, 2H); 4,38 (dd, J = 5,9,. 9,4Hz,. IH) ; 4,12 (d, J = 2,2Hz, 2H); 3,94 (t, J = 6,4Hz, 2H) ; 3,60 (d, J = 14,1Hz, IH); 3,46 (d, J = 14,1Hz, IH); 1,40-1,78 (m, 4H);
1,05-1,3 (m, 3H); 0,95 (t,J = 7,4Hz, 3H); MS: m/e = 399,95;
N-N-[lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-nitrofenyl)etyl]morfolín-4-karboxammid (zlúčenina 175);
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-(3-naft-2-ylureido)propionamid (zlúčenina 176);
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-(3-hexylureido)propionamid (zlúčenina 177);
2S- (3-a1ylureido)-N-kyanmetyl-3-cyklohexylpropionamid (zlúčenina 178);
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-[3-(2,2,4-trimetýlpentyl)ureido]-propionamid (zlúčenina 179);
N-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)chinolín-2-
-karboxamid (zlúčenina 180); 1H NMR (CDCI3) : 8,90 (d, J =
7,8Hz, IH); 8,35 (m, IH) ; 8,22 (m, 3H); 7,89 (m, IH) ; 7,81
(td, J = 7, 2, 1,7Hz, IH); 7,66 (td, J = 6,9, 1, 0Hz, IH) ; 7,37
(m, 2H); 7, 14-7,32 (m, 3H) ; 4,77 (m, IH); 4,16 (m, 2H) ; 3,82
(s, 2H); 3, 11 (dd, J = 14,1, 6,2Hz, IH); 3,00 (dd, J = 14,1,
6,9Hz, IH); MS (404,8);
3-benzylsulfanyl-N-kyanmetyl-2R-(3,3-dimetylureido)propionamid (zlúčenina 181);
3-benzoyl-N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) benzamid (zlúčenina 182); XH NMR (CDC13) : 8,19 (t, J = 1,6Hz, 1H); 7,96 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,61 (m, 2H) ; 7,51 (m, 2H); 7,23-7,37 (m, 5H); 6,99 (d, J = 6,2Hz, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 5,9, 1,0Hz, 2H); 3,80 (d, J = 2,5Hz, 2H); 3,09 (dd, J = 14,1, 6,9Hz, 2H, 2H); 2,81 (dd, J= 14,1, 7,7Hz, 1H); MS (457,81);
N- (1S-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexylety1)-5-pyrid-2-yltiofén-2-karboxamid (zlúčenina 183); XH NMR (CDC13) : 8,55 (d, J =
4,95Hz, 1H); 8,05 (5, J = 5,4Hz, 1H); 7,67-7,73 (m, 2H); 7,62 (d, J = 4,0Hz, 1H); 7,54 (d, J = 4,0Hz, 1H); 7,21(m, 1H); 7,11 (d, J = 7,9Hz, 1H); 4,77 (dd, J = 8,4, 14,3Hz, 1H); 4,21 (dd, J = 5,7, 17,3Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3Hz, 1H); 0,8-2,0 (m, 13H); MS: m/e = 396,8;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-4-metoxytiofén-3-karboxamid (zlúčenina 184); XH NMR, (CDC13) : 8,04 (d, J 3,7Hz, 2H); 7,74 (d, J = 7,4Hz, 1H) ; 6,35 (d, J = 3,4Hz, 1H) ;
4,68 (dd, J = 8,4, 13,9Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 6,2, 17,3Hz, 1H); 4,12 (dd, J. = 6,2, 17,13Hz, 1H) ; 3,91 (s, 3H) ; 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e = 349,78;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-(3-metylbenzoyl)aminobenzamid (zlúčenina 185); XH NMR (CDCI3) : 8,47 (s, 1H);
8,30 (t, J = 5,4Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,2Hz, 1H) ; 7,68(m, 2H) ;
7,2-7,48 ' (m, 4H) ; 4,84 (dd, J = 8,2, 14,6Hz, 1H); 4,26 (dd, J = 6,2, 17,3Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 6,2, 17,3Hz, 1H); 2,35 (s,
3H); 0,8-1,9 (m, 14H); MS: m/e = 446,90;
2S-(3-fenylsulfonylureido)-N-kyanmetyl-3-cyklohexylpropionamid (zlúčenina 186);
4-benzoyl-N- (2-benzylsul f anyl-lR-kyanmetyl karbamoyletyl) benzamid (zlúčenina 187); XH NMR (CDC13): 8,348 (1H); 8,11 (d, J =
6,6Hz, 1H); 7,95 (d, J = 6,2Hz, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,14-7,54 (m, 7H) ; 4,73 (m, 1H); 4,16 (d, J = 5,9Hz, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,08 (dd, J = 13,9, 7,3Hz, 1H); 2,87 (dd, J = 13,9, 6,2Hz,
1H); 2,64 (s, 3H); MS (459,86);
N-[2-(4-aminofenyl)-1S-kyanmetylkarbamoyletyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 188);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetyÍkarbamoyletyl) nikotinamid (zlúčenina 189);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) izonikotínamid (zlúčenina 190);
2S-(3-terc-butylureido)-N-kyanmetyl-3-cyklohexylpropionamid (zlúčenina 191);
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -4-metylpentanamid (zlúčenina 192); XH NMR (CDC13) : 8,25 (t, J = 5,7Hz, 1H); 6,60 (d, J = 8,2Hz, 1H); 4,60 (dd, J = 8,7, 14,6Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 5,7, 14,8Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 5,7, 14,8Hz, 1H) ; 2,20 (t, J = 8,2Hz, 2H); 0,85 (d, J = 6,5, 6H); 1,1-1,8 (m, 16H); MS: m/e (+1) 307,92;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) cyklopent-l-enkarboxamid (zlúčenina 193); Y NMR (CDC13) : 7,79 (t, J = 5,9Hz, 1H) ; 6,49 (m, 1H); 6,08 (d, J - 7,9Hz, 1H); 4,58 (dd, J = 8,4, 14,6Hz, 1H); 4,17 (dd, J = 5,9, 17,3Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 5,9, 17,3
Hz, 1H); 2,52 (m, 4H) ; 2,0 (m, 2H) ; 1,68 (m, 8H); 0,8-1,4 (m, 5H); MS: m/e (+1) 303,82;
terc-butyl 2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl karbamát (zlúčenina 194) ;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-lH-imidazol-4-karboxaŕnid (zlúčenina 195); XH NMR (DMSO): 8,10 (s, 1H); 7,60’ (m, 4H);
4,62 (m, 1H); 4,10 (d, J = 7,2Hz, 2H); 0,8-1,90 (m, 13H); MS: m/e (+1) 303,79;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) cyklopentankarboxamid (zlúčenina 196); XH NMR (DMSO): 7,88 (t, J = 5,45Hz, 1H); 6,15 (d, J = 8,17Hz, 1H); 4,55 (dd,. J = 8,7, 14,6Hz, 1H); 4,16 (dd, J'= 5,7, 17,3Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3Hz, 1H); 2,65 (m, 1H); 0,8-1,95 (m, 21H); MS: m/e (+1) 305,91;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) cyklohex-l-enkarboxamid (zlúčenina 197); XH NMR (DMSO): 7,65 (t, J = 5,2Hz, 1H); 6,69 (m, 1H); 6,02 (d, J = 7,7Hz, 1H); 4,56 (dd, J = 8,7, 14,1Hz,
1H); 4,17 (dd, J = 5,9, 17,3Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,9, 17,3
Hz, IH); 2,19 (m, 4H) ; 1, 48-1,85 (m, 13H) ; 0,8-1,4 (m, 4H) ;
MS: m/e (+1) 317,86;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -5-metylsulfanyltiofén-2-karboxamid (zlúčenina 198); 1H NMR (CDCI3) : 8,12 (t, J =
5,4Hz, IH); 7,42 (d, J = 4,0Hz, IH); 7,18 (d, J = 7,7Hz, IH);
6,9 (d, J = 4,0Hz, IH); 4,73 (dd, J = 8,2, 14,6Hz, IH) ; 4,18 (dd, J = 8,2,14,6Hz, IH); 2,55 (s, 3H); 1,75 (m, 8H); 0,8-1,5 (m, 6H); MS: m/e (+1) 365,77;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)izobutyramid (zlúčenina 199); XH NMR (CDC13) : 7,88 (t, J = 5,7Hz, IH) ; 6,14 (d, J = 7,9Hz, IH); 4,55 (dd, J = 8,7, 14,6Hz, IH); 4,15 (dd, J = 5,7, 15,6Hz, IH) ; 4,06 (dd, J = 5,7, 15,6Hz,' IH) ; 2,40 (m, IH); 1,57-1,80 (m, 8H); 0,8-1,40 (m, 11H); MS: m/e (+1) 279,89; N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletýl)furan-2-karbóxamid (zlúčenina 200); A NMR (CDC13) : 7,45 (m, 2H) ; 7,14 (d, J = 3,5Hz, IH); 6,67 (d, J = 8,2Hz, IH); 6,51 (m, 2H) ; 4,66 (dd, J = 8,9, 14,1Hz, IH); 4,20 (dd, J = 5,9, 17,6Hz, IH); 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6Hz, IH); 1,5-1,9 (m, 7H) ; 0,8-1,40 (m, 6H) ; MS:
m/e (+1) 303,83;
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2S-(3-oyklohexylureido)propiónamid (zlúčenina 201) ;
N-kyan'metyl-3-cyklohexyl-2S- (3-fenylureido)propiónamid (zlúčenina 202);
3-acetylamino-N-(lS-kyanmetylkarbamoylpentyl)benzamid ( zlúčenina 203);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)furan-3-karboxamid (zlúčenina 204); ΧΗ NMR (CDCI3) : 8,5 (t, J = 6Hz, IH) ; 7,95 (s, IH); 7,8 (d, J = 6Hz, IH); 7,4 (s, IH); 6,65 (S, IH) ; 4,70 (m, IH); 4,15 (dd, J = 6,6Hz, IH); 3,95 (dd, J = 6,6Hz, IH); 2,00,8 (m, 13H); MS: m/e = 303,70;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -6-hydroxynikotinamid (zlúčenina 205); ľH NMR (DMSO): 12,1 (s, IH) ; 8,8 (t, J = 5,7Hz, IH); 8,4 (d, J = 7,5Hz, IH); 8,1 (d, J = 2,1Hz, IH);
7,9 (dd, J = 3,10Hz, 1H); 6,43 (d, J = 10Hz, 1H); 4,5-4,2 (m, 1H); 4,18 (d, J = 6Hz, 1H); 1,8-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 330,82; N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) benzofuran-2-karboxamid (zlúčenina 206); XH NMR (CDC13) : 7,95 (t, J = 6Hz, 1H) ; 7,8-7,2 (m, 6H) ; 4,95 (m, 1H); 4,30 (dd, J = 6,6Hz, 1H); 4,10 (dd, J = 6,6Hz, 1H); 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 303,70;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) chinolín-3-karboxamid (zlúčenina 207); 3H NMR (DMSO): 9,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,0 (d, J = 6Hz, 2H); 7,8 (t, J = 6Hz, 1H); 7,65 (t, J = 6Hz, 1H);
I
4,2 (m, 2H); 2,0-0,8 (m, 15H); MS: m/e = 364,86;
N- (1 S-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -4-hydroxy--3-nitrobenzamid (zlúčenina 208); XH NMR (CDC13) : 10,7 (s, 1H) ; 8,3 (s,' 2H) ; 7,9 (d, J = 6Hz, 1H); 7,1 (d, J = 6Hz, 1H) ; 4,9 (m, 1H) ; 4,3 (m,
2H); 2,2-0,8 (m, 13H); MS:.m/e = 374,83;
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-nitrobenzamid (zlúčenina 209); XH NMR (DMSO): 8,8-8,2 (m, 4H) ; 8,1 (d, J = 6,8Hz, 1H); 7,5 (t, J = 6,8Hz, 1H); 4,9 (m, 1H); 4,45 (dd, J = 6,6, 1H); 4,25 (dd, J=6,6, 1H) ; 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 358,75; N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-metylbutyramid (zlúčenina 210); XH NMR (CDC13) : 7,9 (t, J = 3,6Hz, 1H) ; 6,3 (d, J = 6Hz, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,1 (m, 2H) ; 2,3-0,8 (m, 22H) ;
MS: m/e = 293,73;
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) -lH-ind.ol-5-karboxamid
(zlúčenina 211); A NMR (CD3OD) : 8,12 (s, 1H) ; 7,61 (d, J =
7,7Hz, 1H) ; 7,39 (d, J = 8,4Hz, 1H) ; 7,28 (m, 6H) ; 7,22 (m,
1H); 7,16 (m, 1H); 6,52 (m, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,14 (s, 2H) ;
3,75 (s, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); MS (293,2);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) -3-fenoxybenzamid
(zlúčenina 212) ; XH NMR (CDCI3) : 7,55 (m, 1H); 7,45 (m, 1H) ;
7,39 (m, 1H); 7,26 (m, 6H); 7, 12 (m, 3H); 6,97 (m, 2H); 4,67
(m, 1H); 4,11 (d, J = 3,7Hz, 2H); 3, 72 (d, J = 3,7Hz, 2H) ;
2,93 (m, 1H); 2,73 (m, 1H); MS (446,4);
terc-butyl 3-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletylkarba94
moyl)benzylkarbamát (zlúčenina 213); XH NMR (CDC13) : 7,69 (s,
IH); 7,62 (m, IH); 7,48 (d, J = 7,2Hz, IH); 7,41 (d, J =
7,8Hz, IH); 7,28 (m, 4H); 7,12 (J = 7,2Hz, IH); 4,74 (dd, J =
13,5, 6,9Hz, IH) ; 4,33 (s, 2H) ; 4,13 (d, J = 5, 4 H z, 2H); 3,77
(s, 2H); 3,01 (dd, J = 14,4, 6,3Hz, IH); 2,85 (dd, J = 13,8,
7,2Hz, IH); 1,45 (s, 9H); MS (483);
3-acetyl-N-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)benzamid (zlúčenina 214); XH NMR (CDC13) : 8,348 (IH); 8,11 (d, J = 6,6Hz, IH); 7,95 (d, J = 6,2Hz, IH) ; 7,56 (m, IH); 7,14-7,54 (m, 7H); 4,73 (m, IH) ; 4,16 (d, J = 5,9Hz, 2H); 3,80 (m, 2H) ; 3,08 (dd, J = 13,9, 7,3Hz, IH) ; 2,87 (dd, J = 13,9, 6,2Hz, IH); 2,64 (s, 3H); MS (396,0);
3-(3-metylbenzoylamino-N-(2-benzylsulfanyl-1R-kyanmetylkarbamoyletyl)benzamid (zlúčenina 215); 1H NMR (CDC13) : 8,12 (s,
IH); 7,95 (m, 2H) ; 7,70 (s, IH) ; 7,66 (m, IH) ; 7,20-7,47 (m, 8H); 7,12 (d, J = 6,9Hz, IH); 4,74 (m, IH); 4,16 (d, J 5,7Hz, 2H); 3,77 (s, 2H); 3,01 (dd, J= 13,7, 5,9Hz, IH); 2,86 (dd, J = 13,8, 6,8Hz, IH); 2,42 (s, 3H); MS: (487,4);
N-[(kyanmetylkarbamoyl)propoxy)mety1]benzamid (zlúčenina 216); XH NMR (DMSO): 9,25 (d, J = 10Hz, IH) ; 8,65 (t, J = 6Hz, IH) ; 7,92 (d, J = 7Hz, 2H); 7,5 (m, 3H) ; 5,60 (d, J - 10Hz, IH) ;
4,18 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 1,56 (h, J = 8Hz, 2H); 0,88 (t, J = 8Hz, 3H);
N-(3-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoylpropyl)benzamid (zlúčenina 217); XH NMR (DMSO): 8,69 (t, J = 6Hz, IH); 8,63 (d, J = 8Hz, IH); 7,90 (d, J = 9Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,2 (m, 5H);
4,54 (m, IH); 4,13 (d, J = 6Hz, 2H); 3,73 (s, 2H) ; 4,46 (m,
2H); 2,02 (m, 2H); MS: m/e = 367,81;
N-[(kyanmetylkarbamoyl)(cyklohexyloxy)metyl]benzamid (zlúčenina 218); XH NMR (DMSO): 9,26 (d, J = 9Hz, IH) ; 8,55 (t, J = 6Hz, IH); 7,92 (d, J = 7Hz, 2H); 7,51 (m, 3H); 4,72 (d, J = 10Hz, IH); 4,17 (m, 2H); 3,56 (m, IH); 1,95 (m, 3H); 1,3 (m, 6H); MS: m/e = 315,8;
Kyselina N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)jantárová (zlúčenina 219); XH NMR (CDC13) : 4,38 (m, 1H) ; 4,05 (s, 2H) ;
2,45 (d, J = 6,3Hz, 2H); 2,58 (d, J = 6,3Hz, 2H) ; 0,8-1,9 (m, 15H); MS: m/e (+1) 309,72);
3-[3-(2-chlór-6-metylfenyl)ureidoJ-N-(1S-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)benzamid (zlúčenina 220);
terc-butyl 4- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamoyl) -fenylkarbamát (zlúčenina 221);
N-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-pyrid-4-yletyl)benzamid (zlúčenina
222) ; XH NMR (CDC1 3) : θ i -36 (d, J = 6Hz, 2H); 7,80 (d, J =
6, 5H z, 1H); 7,66 ( d, J = = 7,3Hz, 2H); 7,47 -7,32 (m, 4H) ; 7, .14
(d, J = 6Hz, 2H); 4,79 (m, 1H); 4,06 (d, J = 17Hz, 1H) ; 3, 94
(d, J = 17Hz, 1H); 3, 15 (dd, J = 6,6Hz, J = 13,6Hz, 1H) ; 3, 01
(dd, J = 7,5Hz, J = = 14Hz, 1H); MS : (M+ + 1) 309;
N-[lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-oxocyklohexyl)etyl]benzamid (zlúčenina 223); NMR (CDC13) : 7,93 (m, 1H) ; 7,81 (d, J =
7Hz, 2H); 7,59-7,44 (m, 3H) ; 7,13 (t, J = 8Hz, 1H) ; 4,85 (m, 1H); 4,23-4,08 (m, 2H) ; 2,38-1,25 (m, 11H); MS: (M+ + 1) 328;
N-[lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4,4-difluórcyklohexyl)etyl]benzamid (zlúčenina 224); XH NMR (CDC13) : 8,04 (m, 1H) ; 7,80 (d, J =
7,4Hz, 2H); 7,58-7,42 (m, 3H); 7,20 (d, J = 6Hz, 1H); 4,84 (m,
1H); 4,21-4,03 (m, 2H); 2,20-1,23 (m, 11H); MS: (M+ + 1) 350;
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl] tiomorfolín-4-karboxamič (zlúčenina 225); XH NMR (DMSO): 7,75 (m, 1H) ; 4,99 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,7 (m, 4H) ; 2,61 (m, 4H); 2-0,8 (m, 13H); MS: m/e 339,4;
Kyselina 4-(lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletylkarbamoyl)butánová (zlúčenina 226);
N-[(kyanmetylkarbamoyl)(fenetyloxy)metyl]benzamid (zlúčenina
227); XH NMR (DMSO): 9,30 (d, J = 9Hz, 1H) ; 8,69 (t, J = 7Hz,
1H); 7,90 (d, J = 8Hz, 2H) ; 7,51 (m, 3H) ; 7,2 (m, 5H); 5,66 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 3,77 (m, 2H) ; 2,92 (m, 2H) ; MS: m/e =
337,94;
4-amino-N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) benzamid (zlúčenina 228);
terc-butyl 4-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletylkarbamoyl)piperazín-l-karboxylát (zlúčenina 229); NMR (CDC13) :
7,46 ( Λ, J = 5,7Hz, IH) ; 7,31 (m, 5H) ; 5,27 (d, J = 6,9Hz,
IH); < 3,38 (dd, J = 13,4 , 6,7Hz, IH); 4,15 (dd, J = 17,3,
5,9Hz, IH); 4,06 (dd, J = 17,3, 9,9Hz, IH); 3,73 (s, 2H); 3,42
(t, J = 4,9Hz, 4H); 3,31 (t, J = 4,9Hz, 4H); 2,97 (dd, J =
14,1, 6,7Hz, IH); 2,77 (dd, J = 13,9, 6,7Hz, IH); 1,46 (s,
9H); MS (462,4);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmety lkarbamoy letyl) -4-fur-2-ylkarbonylpiperazín-l-karboxamid (zlúčenina 230); 1H NMR (CDC13): 7,59
(t, J = 5 ,7Hz, IH ); 7,50 (dd, J = 2,2, 1,0Hz, IH); 7,30 (m,
5H) ; 7,05 (dd, J = 2,4, 0,7Hz, IH); 6,50 (dd, J = 6,9, 1, 7Hz,
IH) ; 5,42 (d, J = 6,9Hz, IH); 4 ,42 (dd, J = 13, 3, 6,7Hz, IH) ;
4,15 (dd,' J = 11, 6, 5,9Hz, IH) ; 4,06 (dd, J = = 16,2, 7, 2Hz,
IH) ; 3,73 (s, 4H); 3,45 (m, 4H) ; 3,38 (m, 4H); 2,95 (dd, J =
13,9, 6,4Hz, IH); 2,78 (dd, J = 13,9, 6,7Hz, IH) ; MS: (456,2); etyl 4- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoylety 1 karbamoyl) piperazín-l-karboxylát (zlúčenina 231); 1H NMR (CDC13) : 7,58 (t, J = 5,7Hz, IH); 7,30 (m, 5H); 5,35 (d, J = 6,9Hz, IH); 4,41 (dd, J = 13,3, 6,7Hz, IH); 4,15 (q, J= 7,1Hz, 2H); 4,10 (t, J = 5,9Hz, 2H); 3,72 (s, 2H) ; 3,47 (t, J = 4,9Hz, 4H); 3,34 (t, J = 3,7Hz, 4H); 2,93 (dd, J = 13,8, 6,4Hz, IH); 2,76 (dd, J =
13,8, 6,9Hz, IH); 1,26 (t, J=7,lHz, 3H); MS (434,4);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) -4-hydroxybenzamid (zlúčenina 232);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl) -3-hydroxybenzamid (zlúčenina 233) ;
N- [2- (l-acetylpiperidín-4-yl) -lS-kyanmetylkarbamoyletyl] benzamid (zlúčenina 234); MS: (M+ + Na) 379;
N-[(kyanmetylkarbamoyl) (fenylamino)metyl] benzamid (zlúčenina 235); XH NMR (DMSO): 9,02 (d, J = 9Hz, IH); 8,91 (t, J = 6Hz, IH);
7,86 (d, J = 10Hz, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,11 (t, J = 9Hz, 2H);
6, 78 (d, J = 8Hz, 2H); 6,65 (t, J = 8Hz, 1H); 6,08 (d, J =
9Hz, 1H); 5,87 (m, 1H); 4,20 (t, J = 3Hz, 2H) ; MS: m/e 308,99;
N-[]S-kyanmetylkarbamoy1-2-(4-metyléncyklohexyl)etyl]benzamid (zlúčenina 236); XH NMR (CDC13) 7,81-7,75 (m, 3H) ; 7,58-7,43 (m, 3H); 6,88 (d, J = 8Hz, 1H) ; 4,80 (m, 1H) ; 4,59 (s, 2H) ;
4,20 (dd, J = 6Hz, J = 17Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 5,5Hz, J = 17Hz, 1H) ; 2,30-1,48 (m, 9H) ; 1,15-0,96 (m, 2H) ; MS: (M'+Na) 348; N-[lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-etylidéncyklobexyl)etyl]benzamid (zlúčenina 237); ΧΗ NMR: (CDC13) 7,87 (t, J = 6Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 7Hz, 2H); 7,58-7,43 (m, 3H); 6,94 (d, J = 8Hz, 1H) ;
5,12 (q, J = 6,5Hz, 1H); 4,80 (m, 1H) ; 4,20 (dd, J = 6Hz, J = 17Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 5,5Hz, J = 17Hz, 1,H) 2,55 (m, 1H) ; 2,17-1,50 (m, 8H); 1,53 (d, J = 6,5Hz, 3H); 1,10-0,91 (m, 2H) ; MS: (M+ + Na) 362;
N- [ IS-kyanmetylkarbamoy 1-2- ( 4-propylidéncyklohexyl) etyl] benzamid
(zlúčenina 238); 3H NMR: (CDC13) 8,15 (m, 1H); 7,81 (d, J =
8Hz, 2H); 7,56-7, 41 (m, 3H); 7,22 (d, J = 7Hz, 1H); 5,05 (t, J
= 7,2Hz, 1H); 4, 84 (q, J = 7Hz, 1H) ; 4,18 (dd, J = 6Hz, J =
17Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,5Hz, J = 17Hz, 1H) 2,48 (m, 2H) ;
2,11-1,47 (m, 9H) ; 1,03-0,90 (m, 2H) ; 0, 90 (t, J =7,7Hz, 3H) ;
MS: (M+ + Na) 376;·
N- [1 S-kyanmetylkarbamoy 1-2- (l-etylpiperidín-4-yl) etyl]benzamid
(zlúčenina 239); ΣΗ NMR: (DMSO) 8, 68 (t, J = 6Hz, 1H); 8,56 (d,
J = 7Hz, 1H); 7,87 (d, J = 7Hz, 2H); 7,54-7,42 (m, 3H); 4 , 50
(m, 1H) ; 4,10 (m, 2H) ; 2,77 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 1,79-1 ,05
(m, 9H); 0,93 (t, J = 7Hz, 3H); MS: (M+ + 1) 343;
4-[2-benzoylamino-2S-kyanmetylkarbamoyletyl]-1-métylcyklohexyltrifluoracetát (zlúčenina 240); XH NMR: (CDC13) 8,25 (t, J = 5Hz, 1H); 7,80 (d, J = 7Hz, 2H); 7,58-7,39 (m, 4H); 4,86 (q, J = 7,5Hz, 1H); 4,16 (dd, J = 5,5Hz, J = 17Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 5,5Hz, J = 17Hz, 1H); 2,28 (m, 2H); 1,84-1,07 (m, 9H); 1,51 (s, 3H); MS: (M+ + 1) 440;
N- (2-terc-butyldisulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)benzamid (zlúčenina 241); ΧΗ NMR (CDC13) : 7,83 (m, 1H) ; 7,65 (m, 1H) ;
7,55 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,16 (m, 1H) ; 5,00 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 3,33 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 1,34 (s, 9H);
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-hydroxycyklohexyl)etyl]benzamid (zlúčenina 242); NMR: (CDCl3+10% CD3OD) 7,75 (d, J = 7Hz,
2H); 7,54-7,35 (m, 3H) ; 4,60 (m, 1H) ; 4,14 (d, J = 17,5Hz,
1H); 4,00 (d, J= 17,3Hz, 1H); 3,44 (m, 1H); 1,91 - 1,60 (m, 6H); 1,28-0,90 (m, 5H); MS: (M+ + Na) 352;
cis-4-(2-benzoylamino-2S-kyanmetylkarbamoyletyl)cyklohexylacetát (zlúčenina 243); MS: (M+ + Na) 394, (M+ -CH3COO) 312);
N- [(kyanmetylkarbamoyl) (fenetylsulfanyl)metyl]benzamid (zlúčenina 244); τΗ NMR (DMSO): 9,14 (d, J = 10Hz, 1H) ; 9,01 (t, J = 7Hz, 1H); 7,94 (d, J = 9Hz, 2H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,2 (m, 5H); 5,88 (d, J = 10Hz, 1H); 4,22 (m, 2H); 2,90 (m, 4H); MS: m/e = 354,01;
N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2-(l-tiazol-2-ylpiperidín-4-yl)etyl]benzamid (zlúčenina 245); NMR: (CDC13+1O% CD3OD) 7,77 (d, J = 7Hz, 2H); 7,51-7,37 (m, 3H); 7,06 (d, J = 3,6Hz, 1H); 6,48 (d, J = 3,6Hz, 1H); 4,68 (t, J = 7,3Hz, 1H) ; 4,14 (d, J = 17,3Hz, 1H); 4,01 (d, J = 17,3Hz, 1H) ; 3,91-3,85 (m, 2H) ; 2,99-2,89 (m, 2H); 1,90-1,27 (m, 7H); MS: (M+ + Na) 420;
N- [(kyanmetylkarbamoyl) (cyklohexylsulfanyl)metyl]benzamid
(zlúčenina 246); 3Η NMR (DMSO): 9,10 (d, J = 10Hz, 1H) ; 8, 94
(t, J = 6Hz, 1H) ; 7,92 (d, J = 9Hz, 2H) ; 7,50 (m, 3H) ; 5,80
(d, J = 10Hz, 1H); 4,19 (d, J = 6Hz, 2H) ; 2,96 (m, 1H) ; 2,00
(m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,67 (m, 2H); 1,53 (m, 1H); 1,27 (m,
5H); MS: m/e = 331,98;
N-kyanmetyl-3-cyklohexyl-2R-(2-etoxyacetylamino)propionamid ( zlúčenina 247) ;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl)-3-metoxypropionamid (zlúčenina 248); 3Η NMR (CDC13) : 7,68 (t, J = 5,4Hz, 1H); 6,66 (d, J = 7,9Hz, 1H); 4,52 (dd, J = 9,4, 13,4Hz, 1H); 4,18 (dd,
J = 5,9, 17,6Hz, IH) ; 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6Hz, IH) ; 3,65 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,50 (t, J = 5,7Hz, 2H); 0,8-1,70 (m, 13H) ; cis-N- [lS-kyanmetylkarbamoyl-2- (4-metoxycyklohexyl) etyl] benzamid (zlúčenina 249); XH NMR: (CDC13) 8,01 (s, IH) ; 7,80 (č, J = 7Hz, 2H); 7,55-7,42 (m, 3H); 6,84 (d, J= 8,3Hz, IH); 5,26 (m, IH); 4,59 (d, J = 17,2Hz, IH); 4,14 (d, J = 17,2Hz, IH); 3,54 (m, IH); 3,29 (s, 3H) ; 2,18-0,94 (m, 11H); MS: (M+ + Na) 366;
N-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)-3-[3-(1-benzylpyrolidín-3R-yl)-3-metylureido]benzamid (zlúčenina 250); ESI-MS m/z 585,3 (M + H+) ;
N-(2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)-3-[3-(1-benzylpyrolidín-3S-yl)-3-metylureido] benzamid (zlúčenina 251); ESI-MS m/z 585, 4 (M + H+) ;
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)-3-[3-(4-benzylpiperazín-l-ylkarbonyl)amino]benzamid (zlúčenina 252); ESI-MS m/z 571,2· (M + H+) ;
N- (lR-kyanmetylkarbamoyl-2-pentafluorbenzylsulfanyletyl) benzamid (zlúčenina 253);
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2-naft-2-ylmetylsulfanyletylbenzamid (zlúčenina 254); XH NMR (CDC13) : 7,80 (m, 4H); 7,12-7,74 (m, 9H); 4,80 (m, IH); 4,10 (m, 3H) ; 3,75 (s, 2H) ; 3,02 (m, IH) ; 2,87 (m, IH); 2,2-2,6 (m);
N- (2-benzylsulfanyl-lR-kyanmetylkarbamoyletyl)-3-(3-[1,3,4]-
tiadiazol-2-ylureido)benzamid (zlúčenina 255) ; • XH NMR (270 MHz,
DMSO-de) : δ 2,78 (m, 1); 2,89 (m, IH) ; 3,79 (S, 2) ; 4,18 (d,
2); 4,71 (m, 1); 7,23-7,37 (m, 5); 7,45 (t, 1); 7,61 (d, l) ;
7,71 (d, 1); 7,99 (s, 1); 8,75 (d, 1); 8,77 (t, D; 9, 08 (s,
1); 9,22 (s, 1); ESI-MS m/z 496, 1 (M+H+) ;
N- [2- (4-chlorbenzylsulfanyl) -lR-kyanmetylkarbamoyietyl] benzamid (zlúčenina 256); XH NMR: (DMSO) 8,85 (t, J = 5Hz, IH) ; 8,73 (d, J = 8,4Hz, IH); 7,92 (d, J = 7Hz, 2H); 7,60-7,47 (m, 3H); 7,40
-7,33 (m, 4H); 4,69 (dd, J = 5,2Hz, J = 9,4Hz, IH); 4,16 (s,
2H); 3,78 (s, 2H) ; 2,90 (dd, J == 5,2Hz, J = 13,6Hz, IH); 2,77
100 (dd, J = 9,6Hz, J = 13,8Hz, IH); MS: (M+ + 1) 388/390;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (2-metylbenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 257); XH NMR: (DMSO) 8,87 (t, J = 5,4Hz, IH) ; 8,74 (d, J = 8,2Hz, IH); 7,92 (d, J = 7Hz, 2H); 7,60-7,47 (m, 3H) ; 7,25-7,08 (m, 4H); 4,75 (m, IH); 4,17 (d, J = 5,7Hz, 2H); 3,80 (s, 2H); 2,98 (dd, J = 5,2Hz, J = 13,6Hz, IH) ; 2,82 (dd, J = 9,6Hz, J= 13,8Hz, IH); 2,31 (s, 3H); MS: (M++ 1) 368;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3, 5-dimetylbenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 258); XH NMR: (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4Hz, IH); 8,73 (d, J = 8,2Hz, IH); 7,93 (d, J = 7Hz, 2H) ; 7,60-7,46 (m, 3H) ;
6,91 (s, 2H); 6,85 (s, IH) ; 4,71 (m, IH) ; 4,17 (d, J = 5,7Hz, 2H); 3,70 (s, 2H); 2,92 (dd, J = 5,4Hz, J = 13,6Hz, IH); 2,76 (dd, J = 9,6Hz, J = 13,8Hz, IH); 2,22 (s, 6H); MS: (M++l) 382; N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (4-trifluormetylbenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 259); XH NMR: (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4Hz,
IH) ; 8,74 (d, J = 7,9Hz, IH); 7,93 (d, J = 7Hz, 2H); 7,68 (d,
J = 8,2Hz, 2H) ; 7,60-7,46 (m, 5H); 4,71 (m, IH); 4,17 (m, 2H);
3,88 (s, 2H); 2,92 (dd, J = 5,4Hz, J = 13, 4Hz, IH); 2,79 (dd,
J = 9,6Hz, J = 13,8Hz, IH) ; MS: (M+ + 1) 422 r
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (4-trifluormetoxybenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 260); XH NMR: (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4Hz,
IH); 8,74 (d, J = 8,2Hz, IH); 7,93 (d, J = 7Hz, 2H); 7,60-7,42 (m, 5H); 7,31 (d, J = 7,9Hz, 2H) ; 4,71 (m, IH); 4,17 (d, J = 5,7Hz, 2H); 3,83 (s, 2H) ; 2,92 (dd, J = 5,4Hz, J = 13,8Hz, IH); 2,79 (dd, J = 9,6Hz, J = 13,8Hz, IH); MS: (M+ + 1) 438;
N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(4-trifluormetylsulfanylbenzylsulfanyl)etyl]benzamid (zlúčenina 261); 1H NMR: (DMSO) 8,86 (t, J = 5,4Hz, IH); 8,75 (d, J = 8,2Hz, IH); 7,92 (d, J = 7Hz, 2H); 7,66 (d, J = 7,9Hz, 2H); 7,60-7,45 (m, 5H); 4,72 (m, IH) ; 4,17 (d, J = 5,7Hz, 2H); 3,86 (s, 2H); 2,92 (dd, J = 5,4Hz, J =
13,8Hz, IH); 2,80 (dd, J =9,6Hz, J = 13,8Hz, IH); MS: (M++l) 454;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3-nitrobenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 262); XH NMR: (DMSO) 8,83 (t, J = 5Hz, IH); 8,73 (d,
J = 7,7Hz, IH); 8,21 (s, IH); 8,09 (d, J = 8Hz, IH); 7,99 (m,
ΙΟΙ
2H); 7,79 (d,J = 7,7Hz, IH); 7, 63-7,45 (m, 4H) ; 4,66 (m, IH);
4,14 (d, J = 5Hz, 2H); 3,94 (s, 2H) ; 2, 90-2, 49 (m, 2H) ; MS:
(M+ + 1) 399,2;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3-nitrobenzylsulfanyl.) etyl] benzamid (zlúčenina 263); *H NMR (DMSO): 8,79 (m, IH); 8,48 (d, J = 5Hz, IH); 7,93 (d, J = 7Hz, 2H); 7,75 (dt, J = 2,8Hz, IH); 7,52 (m, 5H); 7,26 (m, IH); 4,71 (m, IH); 4,15 (m, 2H) ; 3,88 (s, 2H); 2,89 (m, 2H); MS: m/e = 354,97;
N- (lR-kyanmetylkarbamoyl-2-pyrid-3-ylmetylsulfanyletyl)benzamid (zlúčenina 264); 7H NMR (DMSO): 8,86 (t, J = 6Hz, IH); 8,74 (d,
J = 9Hz, IH); 8,53 (d, J = 2Hz, IH); 8,44 (dd, J = 5,2Hz, IH);
7,91 (m, 2H); 7,74 (m, IH) ; 7,54 (m, 3H); 7,34 (m, IH); 4,72 (m, IH); 4,17 (m, 2H) ; 3,82 (s, 2H) ; 2,84 (m, 2H) ; MS: m/e= 355,04; N- (lR-kyanmetylkarbamoyl-2-pyrid-4-ylmetylsulfanyletyl) benzamid (zlúčenina 265); 3H NMR (DMSO): 8,85 (t, J = 6Hz, IH); 8,75 (d, J = 9Hz, IH); 8,5 (m, 2H) ; 7,93 (m, 2H) ; 7,54 (m, 3H) ; 7,35 (m, 2H); 4,69 (m, IH); 4,16 (d, J = 6Hz, 2H) ; 3,8 (s, 2H) ; 2,91 (dd, J=6,15Hz, IH); 2,79 (dd, J=10,15Hz, IH) ; MS:: m/e= 355, 02; 3-amino-N- (lS-kyanmetylkarbamoyl) -2-cyklohexyletylbenzamid (zlúčenina 266);
3-amino-N-'(2-benzylsul f anyl-lR-kyaŕunetylkarbamoyletyl) benzamid (zlúčenina 267);
3-amino-N- (lS-kyanmetylkarbamoylpentyl)benzamid (zlúčenina 268); metyl 2S-benzoylamino-3-cyklohexylpropionylaminokyanacetát (zlúčenina 269); MS: (M+ + Na) 394;
Kyselina 2S-benzoylamino-3-cyklohexylpropionylaminokyanooctová (zlúčenina 270); MS: (M+ + 1) 358;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3,4-dichlórbenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 271); XH NMR (DMSO): 8,8 (d, t, 2H); 7,9 (d, J = 8Hz, 2H); 7,8 (m, 3H) ; 7,1 (m, 4H); 4,7 (m, 1HJ; 4,2 (s, 2H); 3,7 (s, 2H); 2,9 (m, IH); 2,3 (s, 3H); MS: m/e=368,0; N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3-metylbenzylsulfanyl) etyl] -benzamid (zlúčenina 272);
102
N- ilR-kyanmetylkarbamoyl-2- (4-nitrobenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 273); XH NMR (DMSO): 8,83 (t, J = 5,1Hz, 1H) ; 8,72 (d, J = 7,7Hz, 1H); 8,17 (d, J = 8Hz, 2H) ; 7,89 (d, J = 7Hz, 2H); 7,62-7,45 (m, 5H); 4,67 (m, 1H); 4,15 (d, J = 5,4Hz, 2H); 3,92 (s, 2H); 2,89 (dd, J = 5,4Hz, J = 13,8Hz, 1H); 2,77 (dd, J = 9,6Hz, J = 13,8Hz, 1H); MS: (M+ + 1) 399,2;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (2-nitrobenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 274); XH NMR (CDC13) : 8,81 (m, 1H); 8,79 (d, J = 8,0Hz, 1H); 7,95 (d, J = 3,9Hz, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,42-7,65 (m, 6H); 4,63 (m, 1H); 4,05 (m, 4H); 3,80 (m, 2H) ; MS: m/e (+ D 399, 2;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3-trifluórmetylbenzylsulfanyl) etyl] benzamid (zlúčenina 275); XH NMR (DMSO): 8,86 (m, 1H); 8,74 (d, J = 4,9Hz, 1H); 7,90 (Ó, J = 8,4Hz, 2H) ; 4,72 (m, 1H); 4,15 (d, J = 5,1Hz, 2H); 3,88 (s, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,22-2,74 (m, 7H); MS: m/e (+ 1) 422,2;
N- [ lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3-trifluórmetylbenzylsulfanyl)etyl] -
benzamid (zlúčenina 276); XH NMR: (DMSO): 8,81 (m, 1H); 8,7i
(d, J = 4,8Hz, 1H); 7,85 (d, J = 8,4Hz, 2H) ; 7,10-7,55 (m
7H); 4,7 (m, 1H); 4,15 (s, 2H) ; 3,80 (s, 2H) ; 2,80 (m, 2H),
MS: m/e (+ 1) 438,2;
N- (lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (2-metylbenzylsulfanyl) etyl]morfolín-
-4-karboxamid (zlúčenina 277) ; XH NMR (DMSO): 8,7 (t, J = 6Hz,
1H); 7,2 (m, 4H); 6,67 (d, J = 7,8Hz , 1H); 4,4 (m, 1H); 4,2
(s, 2H); 3,7 (s, 2H); 3 ,5 (t, 4H); 3, 3 (t, 4H); 2,7 (m, 2H);
2,3 (s, 3H); MS m/e 377,2;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (2-nitrobenzylsulfanyl) etyljmorfolín-4-karboxamid (zlúčenina 278); XH NMR (DMSO): 8,67 (t, J = 6Hz, 1H); 7,97 (d, J = 8,1Hz, 1H) ; 7,5 (m, 4H); 4,28 (q, 1H); 4,1 (d, J = 4Hz, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,5 (t, 4H); 3,2 (t, 4H); 2,6 (m, 2H); MS m/e 408,4;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (3-nitrobenzylsulfanyl) etyl]morfolín-4-karboxamid (zlúčenina 279); XH NMR (DMSO): 8,7 (t, J = 3Hz,
103
1H); 8,2 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 6,77 (d, J = 3Hz, 1H) ; 4,33 (m, 1H); 4,16 (m, 2H) ; 3,85 (d, J = 2,4Hz, 2H);.3,4 (m, 8H); ,2,6 (m, 2H); MS m/e 408;
N- (lS-kyanmetylkarbamoyl-2-cyklohexyletyl) -1, l-dioxo-ΐλ6-tiomorfolin-4-karboxamid (zlúčenina 280); XH NMR (DMSO): 8,5 (t, J = 3Hz, 1H); 6,9 (d, J = 3Hz, 1H); 4,11 (m, 3H); 3,8 (t,
4H); 3,1 (t, ,4H); 1,8-0,8 (m, 13H); MS m/e 370,8;
N- (2-alylsulfanyl-lS-kyanmetylkarbamoyletyl) benzamid (zlúčenina 281); XH NMR (DMSO): 8,72 (t, 1H) ; 8,65 (d, J = 3Hz, 1H) ; 7,9 (d, 2H); 7,5 (m, 3H); 5,7 (m, 1H); 5,1 (m, 2H); 4,1 (d, J =
3Hz, 2H); 2,8 (m, 2H); MS m/e 304,2;
N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-fluórbenzylsulfanyl)etyl]benzamid
(zlúčenina 282 ) ; 3Η NMR , (DMSO) : 8,85 (m, 1H) ; 8,72 (d, J =
4,9Hz, 1H); 7, 90 (d, J = 8,3Hz, 2H); 7,10· -7,63 (m, 7H); 4,62
(m, 1H); 4, 08 (d, J = 5,0Hz, 2H) ; 3,89 (s, 2H); 2,88 (m, 2H);
MS: m/e (+ 1) 369,8;
N- [2- (2-chlórbenzylsulfanyl) -ÍR-kyanmetylkarbamoyletyl]benzamid (zlúčenina 283); 3H NMR (DMSO): 8,80 (m, 1H); 8,75 (d, J = 4,8Hz, ÍH); 7,95 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,12-7,58 (m, 7H); 4,75 (m, 1H); 4,18 (m, 1H) ; 4,18 (d, J = 4,8Hz, 2H) ; 3,85 (s, 2H) ; 2,8 (m, 2H); MS: m/e (+ 1) 388,2;
N- [2- (2-brómbenzylsulfanyl) -lR-kyanmetylkarbamoyletyl]benzamid
(zlúčenina 284); *Η NMR (DMSO): 8,85 (m, 1H); 8,73 (d, J =
4,8Hz, 1H); 7,95 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,4 -7,65 (m, 5H); 7,37
(t, J = 7, 2Hz, 1H); 7,20 (t, J = 7, 2Hz, 1H); 4,70 (m, 1H) ;
4,08 (d, J = 5,1Hz, 2H); 3,90 (s, 2H) ; 2, 90 (m, 2H); MS: m/e
(+ 1) 434,0;
N- [lR-kyanmetylkarbamoyl-2- (2-jódbenzylsulfanyl) etyl]benzamid
(zlúčenina 285); 1H NMR (DMSO): 8,86 (m, 1H); 8,74 (d, J -
8,1Hz, 1H); 7,9 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,83 (d, J = 7, 6Hz, 5H) ;
7,40-7, 60 (m, 4H) ; 7,33 (t, J = 7,7Hz, 1H); 6,99 (t, J =
7,4Hz, 1H); 4,71 (m, 1H) ; 4,16 (d, J = 5,5Hz, 2H); 3, 83 (s,
2H); 2,88 (m, 2H); MS: m/e (+ 1) 480,0;
104
N- [2- (4-terc-butyl-benzylsulfanyl) -lR-kyanmetylkarbamoyletyl] -
benzamid (zlúčenina 286); XH NMR (CDC13) : 8,16 (m, 1H) ; 7,79
(d, J = 7,2Hz, 2H); 7,51 (t, J = 7,3Hz, 2H) ; 7,40 (t, J =
8,0Hz, 2H); 7,19-7,29 (m, 4H); 4,98 (m, 1H) ; 4,08 (m, 2H);
3,72 (m, 2H); 2,94 (m, 2H);
N- [3- (2-chlórfenylsulfanyl) -1 R-kyanmetylkarbamoylpropyl]benzamid
(zlúčenina 287); XH NMR (DMSO): 8,73 (m, 2H); 7,92 (m, 2H) ;
7,38-7,56 (m, 5H) ; 7,32 (t, J = 5,9Hz, 1H); 7,18 (t, J =
5,9Hz, 1H) ; 4, 64 (m, 1H) ; 4,14 (d, J = 5,8Hz, 2H); 3,07 (m,
2H); 2,12 (m, 2H); MS: m/e (+ 1)= 385, 9;
N-(lR-kyanmetylkarbamoyl-3-o-tolylsulfanylpropyl)benzamid (zlúčenina 288); XH NMR (DMSO): 8,70 (m, 2H); 7,92 (m, 2H) ; 7,45-7,60 (m, 3H) ; 7,30 (d, J = 13,3Hz, 1H); 7,05-7,21 (m, 3H); 4,61 (dd, J = 7,7Hz, 1H); 4,13 (d, J = 5,4Hz, 2H); 3 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); MS: m/e (+ 1) = 366,0;
N-(lR-kyanmetylkarbamoyl-3-pyrid-2-ylsulfanylpropyl)benzamid (zlúčenina 289); XH NMR (DMSO): 8,70 (m, 2H); 8,39 (m, 1H); 7,95 (d, J = 13,5Hz, 2H) ; 7,45-7,68 (m, 4H) ; 7,29 (d, J = 13,5Hz, 1H); 7,10 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,13 (d, J = 5,7Hz, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); MS: m/e (+ 1) = 353,0; terc-butyl 4-(lR-kyanmetylkarbamoyl-2-pyrid-2-ylmetylsulfanyletylkarbamoyl)piperidín-l-karboxylát (zlúčenina 290); XH NMR (DMSO): 8,72 (t, J = 6,5Hz, 1H) ; 8,48 (d, J = 5,2Hz, 1H); 8,21 (d, J = 11,8Hz, 1H); 7,75 (t, J = 6,5Hz, 1H) ; 7,38 (d, J = 7,9Hz, 1H); 7,25 (m, 1H) ; 4,80 (m, 1H); 4,14 (d, J = 6,6Hz,
2H); 3,93 (d, J = 13,6Hz, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,33 (s, 4H);
2,56-2,83 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 1,35 (s, 9H); MS: m/e (+ 1)=461,4; N-(lR-kyanmetylkarbamoyl-3-pyrid-4-ylsulfanylpropyl)benzamid (zlúčenina 291); XH NMR (DMSO): 8,73 (m, 2H); 8,35 (d, J =
6,2Hz, 2H); 7,95 (m, 2H) ; 7,51 (m, 3H) ; 7,28 (d, J = 6,2Hz,
2H); 4,62 (q, J = 7,9Hz, 1H) ; 4,14 (d, J = 5,7Hz, 2H) ; 3,13 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); MS: m/e (+ 1) = 355,0;
N- [ 1- (Kyanmetylkarbamoyl) -2-cykloheptyl ] benzamid ( zlúčenina 292) ;
2-Benzylamino-N-kyanmetyl-3-cyklohexylpropionamid (zlúčenina 293) .
105
Príklad 11
Skúška na katepsín B
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 μΐ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa rozriedia do skúšobného pufra (40 μΐ, obsahujúci: N,N,-bis(2-hydroxyetyl)-2-aminoetánsulfonovú kyselinu (BES, 50 mM (pH 6); polyoxyetylénsorbitanmonolaurát, 0,05%; a ditiotreitol (DTT), 2,5 mM) . K rozriedeným roztokom sa pridá ludský katepsín B (0,025 pmol v 25 μΐ skúšobného pufru). Skúšobné roztoky sa miesia 5 až 10 sekúnd na vibračnej platni, obalia sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá Z-FR-AMC (20 nmol v 25 μΐ skúšobného pufru) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm)' počas 5 minút. Inhibičné konštanty (Kí) sa počítajú z enzýmových rastových kriviek, pri použití štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podlá vynálezu boli testované horeuvedenou skúškou a bolo zistené, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsínu B s K± menšou alebo rovnou 10 μΜ.
Príklad 12
Skúška na katepsín K
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 μΐ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa rozriedia do skúšobného pufra (40 μΐ, obsahujúci: MES, 50mM (pH 5,5); EDTA, 2,5mM; a DTT, 2,5 mM) . K rozriedeným roztokom sa pridá ludský katepsín K (0,0906 pmol v 25 μΐ skúšobného pufru). Skúšobné roztoky sa miesia 5 až 10 sekúnd na vibračnej platni, obalia sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá Z-Phe-Arg-AMC (4 nmol v 25 μΐ skúšobného pufru) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm) počas 5 minút. Inhibičné konštanty (Ki) sa
106 počítajú z enzýmových rastových kriviek, pri použití štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované horeuvedenou skúškou a bolo zistené, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsinu K s Kí menšou alebo rovnou 10 μΜ.
Príklad 13
Skúška na katepsin L
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 μΐ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa rozriedia do skúšobného pufra (40 μΐ, obsahujúci: MES, 50 mM, (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). K rozriedeným roztokom sa pridá ľudský katepsin L (0,05 pmol v 25 μΐ skúšobného pufru). Skúšobné roztoky sa miesia 5 až 10 sekúnd na vibračnej platni, obalia sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol v 25 μΐ skúšobného pufru) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm) počas 5 minút. Inhibičné konštanty (Kí) sa počítajú z enzýmových rastových kriviek, pri použití štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované horeuvedenou skúškou a bolo zistené, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsinu L s Kí menšou alebo rovnou 10 μΜ.
Príklad 14
Skúška na katepsin S
Pripravia sa roztoky testovaných zlúčenín s rôznymi koncentráciami v 10 μΐ dimetylsulfoxidu (DMSO) a potom sa rozriedia do skúšobného pufra (40 μΐ, obsahujúci: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a NaCl, 100 mM) . K rozriedeným roztokom sa pridá ľudský katepsin S (0,158 pmol v 25 μΐ skúšobného pufru). Skúšobné roztoky sa miesia 5 až 10 sekúnd
107 na vibračnej platni, obalia sa a inkubujú sa 30 minút pri teplote miestnosti. K skúšobným roztokom sa pridá Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nmol v 25 μΐ skúšobného pufru) a hydrolýza sa sleduje spektrofotometricky pri (λ 460 nm) počas 5 minút. Inhibičné konštanty (Kí) sa počítajú z enzýmových rastových kriviek, pri použití štandardných matematických modelov.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované horeuvedenou skúškou a bolo zistené, že vykazujú inhibičnú aktivitu voči katepsínu S s Kí menšou alebo rovnou 10 μΜ. ·
Príklad 15
Ovalbuminový imunologický test na myšiach
Myši C57 (samičky) sa senzitizujú ovalbuminom (10 μg, i.p.) podávaným spoločne s adjuvantom (hydroxid hlinitý, 20 mg, i.p.) v dňoch 0 a 12. Myši sa testujú 22, 23 alebo 24 deň vystavením dvakrát na 60 minút aerosólu ovalbuminu (10 g/1), interval 4 hodiny. Myšiam sa podá p.o. alebo vehikulum v množstve 5 ml/kg (0,5% MC/0,2% Tween 80 v H2O) alebo testovaná zlúčenina v čase 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 a 56 hodín.
Myši sa usmrtia s pentobarbitonom i.p. po 86 hodinách (72 hodín po prvom teste). Pľúca sa dezinfikujú pre histologické skúmanie ihneď po usmrtení. Pľúca sa dezinfikujú s 10% neutrálnym tlmiacim formalínom (NBF) pri tlaku vody 30 cm. Pľúca sa odoberú a umiestnia sa do nádob s 10% NBF. Po fixácii v 10% NBF minimálne na 24 hodín sa plúca spracujú alkoholom so zvyšujúcou sa koncentráciou a zalejú sa do vosku. Pľúca sa pozdĺž zaistia a od každého zvieraťa sa odreže jedna 2 μπι sekcia na úrovni hlavnej priedušky. Rezy sa zafarbia hematoxylínom a eosínom. Vykoná sa patologické skúmanie každej sekcie a zaznamená sa odstupňovanie.
Histopatologické hodnotenie pľúcneho tkaniva demonštruje protizápalový účinok závislý na dávke na vaskulárnom a mukosálnom riečišti po ošetrení zlúčeninami podľa vynálezu v množstve 0,03 až 30 mg/kg.
108
Príklad 16
Reprezentatívne farmaceutické formulácie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I Orálna formulácia
Zlúčenina všeobecného vzorca I 10-100 mg
Monohydrát kyseliny citrónovej 105 mg
Hydroxid sodný 18 mg
Aromát
Voda q.s. 100 ml
Intravenózna formulácia
Zlúčenina všeobecného vzorca I 0,1-10 mg
Monohydrát dextrózy q.s. na prípravu izotonického roztoku
Monohydrát kyseliny citrónovej 1,05 mg
Hydroxid sodný 0,18 mg
Voda pre injekcie q.s. do 1,0 ml
Tabletková formulácia
Zlúčenina všeobecného vzorca I 1 %
Mikrokryštalická celulóza 73 %
Kyselina stearová 25 %
Koloidný oxid kremičitý 1 %
109

Claims (35)

  1. Patentové nároky
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I, vyznačuj úca t ý m, že
    R λ c*
    R3 (D
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b) (a) (b)
    X1 a X2 sú -C(O-) alebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 sú vodik alebo (Οχ-β) alkyl;
    R7 a R8 sú vodík alebo (Cx-β) alkyl alebo ako je definované ďalej; R9 a R10 sú nezávisle (i) (Οχ-β)alkyl, prípadne substituovaný kyanoskupinou, halogénom alebo nitro alebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C (O) OR12, -X3NR12C (O) NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12,
    -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O) (OR12)OR12, -X3OP(O) (OR12)OR12, -X3NR12C(O)R13,
    -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14,
    -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(0)NR14R15,
    -X3S(O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14,
    -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 alebo -X4NR14R15, kde X3 je (Cx~6) alkylén, X4 je väzba alebo (Cx~6) alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Οχ-ε)alkyl alebo halogénom substituovaný (Cx-3) alkyl, R13 je (Cx-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (0χ-3) alkyl, R14 je (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-x2) aryl (C0-6) alkyl,
    110 hetero (C5-i2) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co~6) alkyl alebo hetero (C8~i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl a R15 je vodík alebo (Ci—β) alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového alebo heteropolycykloarylového kruhu je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16,
    -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NRí6R17, -X4NR17C(O)R16,
    -X4NR17C(O)OR16, -X4C (O)NR16R17, -X4S (0) 2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde -X4 je väzba alebo (Ci-β) alkylén, R16 je vodík alebo (Ci~6) alkyl a R17 je (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0~6) alkyl, (C6-12) aryl (C0-6) alkyl, hetero(C5-12) aryl (C0-6)alkyl, (C9-12)polycykloaryl (C0-6)alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo (iii) skupina vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-i2) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co—e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0~6) alkyl, hetero (C5—12) aryl (Co-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co—e) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16,
    -X4OC (0) R16, -X4NR16R17, -X4NR17C (0) R16, -X4NR17C (0) OR16, -X4C (O)NR16R17,
    -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde
    X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R9 a/alebo R10 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (C1-6)alkyl, (Ci—β) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci—4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C (NR12)NR12R12, -x4or12,
    -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S (O) 2nr12r12,
    -X4P(O) (OR4)OR12, -X4OP(O) (OR12)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13,
    -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo
    111
    R9 tvorí spoločne s R7 a/alebo R10 tvorí spoločne s R8 trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou; a
    R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C{0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X6 je väzba, -0- alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Ci-6)alkyl a R18 je (i), (Ci-io)alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(0)0R12, -NR12C (0) NR12R12, -NR12C (NR12) NR12R12, -OR12, -SR12, -C(0)0R12, -C(O)NR12R12, -S (0) 2NR12R12,-P (0) (OR12) OR12, -0P(0) (OR12) OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C (O) R13,
    -OR20, -SR20, -S(O)R20, '-S(O)2R20, -C(O)R20, -C (0) OR20,-C (0) NR20R21,
    -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 ' alebo
    -NR21C(NR21)NR2oR21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3~i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-6> alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2)bicykloaryl (C0-6) alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-β)alkyl, alebo (ii) (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3~i2) cykloalkyl (C0~6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co-6> alkyl alebo hetero (C8-i2)bicykloaryl (Co-6)alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-6)cykloalkyl (Co~6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-β)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, -X4SR22,
    -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23,
    -X4NR22Rz3, -X4NR23C(O) R22, -X4NR23C (0) OR22, -X4NR23C (0) NR22R23 alebo
    -X4NR23C (NR23) NR22R23, kde X4 má význam uvedený hore, R22 je (C3—6) cykloalkyl (Co~6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C0~6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-6) alkyl a R23 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-6)alkyl; a kde v rámci R11 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle
    112 vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6) alkyl, (Ci—6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12,
    -X4P(O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13,
    -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore;
    R2 je vodík alebo (Ci-s) alkyl alebo má význam uvedený ďalej;
    R3 je vodík, (Ci~6) alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Cx-e)alkyl, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12C(O)OR12
    -NR12C(O)NR12R12,
    -NR12C(NR12)NR12R12,
    -C(O)OR12,
    -C(O)NR12R12,
    -0P(0) (OR12) OR12, -OR14,
    -NR12C(O)R13,
    -S(O)2NR12R12, -S(O)R13,
    -SR“, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C (O) R14,
    -NR14R15, >15,
    -NR15C(O)R14,
    -NR15C(O)OR14,
    -nr12r12,
    -OR12,
    -SR12,
    -P(0) (OR12) OR12,
    -S(O)ZR
    -C(O)R
    -C (O) OR14, -OC(O)R14,
    -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15,
    -NR“C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, >12
    R13,
    R14 a R15 kde R , majú význam uvedený hore, alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2)polycykloaryl (Co~6) alkyl alebo hetero (C8-12) polycykloaryl (Co-e) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R
    -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16,
    -X4OR16,
    -X4OC(O)R16,
    -X4C(O)NR16R17,
    -x4nr16r17,
    -X4S (O)2NR16R:
    -X4NR17C(O)R16, >17
    -X4C(O)OR16,
    -X4NR17C(O)OR16,
    16r>17
    -X NR C (0) NR R alebo
    -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde R9 a/alebo R10 s významom prítomného akéhokoľvek alicyklického alebo aromatického kruhového systému môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-e) alkyl, (Ci-6)alkylidén, kyano,
    113 halogén, halogénom substituovaný (C1-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12,
    -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S (O)2NR12R12,
    -X4P(O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O) R13,
    -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo
    R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
    R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané, tvoria (C3-8)cykloalkylénovú alebo (C3-8)heterocykloalkylénovú skupinu; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že:
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a), kde vo vzorci (a):
    X1 je -C(O-) ;
    R5 je vodík alebo (Ci-6)alkyl;
    R7 je vodík alebo metyl;
    R9 znamená (i) (Ci~6)alkyl, prípadne substituovaný s -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -nr14r15,
    -NR15C (0) R14, -NR1SC(O)OR14, -C(O)NR14R15, -s (0) 2nr14r15,
    -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, kde R14 je (C3-i0)cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3~io) cykloalkyl (Co~6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-10) aryl (C0-6) alkyl, (C9-10)polycykloaryl (Co~6) alkyl alebo hetero (C8-i0) polycykloaryl (Co~6) ~ alkyl a R15 je vodík alebo (Ci-6)alkyl a kde v R14 uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16,
    114
    -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C (O) R16, -X3NR17C (O) OR16,
    -X3C(O)NR16R17, -X3S (O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 alebo
    -X3NR17C (NR17) NR16R17, kde X3 je väzba alebo (Ci—6) alkylén, R16 je vodík alebo (Ci~6) alkyl a R17 je (C3-10) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-10) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6~io) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-i0) aryl (C0-e) alkyl, (C9-10)polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-io)polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3—10) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-i0) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-io) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-10) aryl (C0-6) alkyl, (C9-10) polycykloaryl (C0-e) alkyl alebo hetero (CB-io)polycykloaryl (Co-e) alkyl a kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylóvý alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16,
    -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16,
    -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 alebo
    -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 majú význam uvedený hore; kde v R9 môže byť ktorýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-β)alkyl, (Ci—6)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci~ -4) alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C (0)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(0)0R12, -X3C(O)NR12R12,
    -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O) (OR3)OR12, -X3OP(O) (OR3)OR12, -X3OC(O)R13,
    -X3NR12C(O) r13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3 má význam uvedený hore, R12 znamená pri každom výskyte nezávisle vodík, (Či-β)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3)alkyl a R13 je (Cx—e)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3)alkyl; a R11 je -X4X5R18, kde X4 je C(0)- alebo -S(0)2-, X5 je väzba, -0alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Ci-6) alkyl a R18 je (i) (Ci~ -6)alkyl alebo (ii) (C3—i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3—12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0~6) alkyl, hetero (C5-i2) aryl
    115 (Co-á)alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero(C3-6) cykloalkyl (Co-β) alkyl, fenyl (Co~6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súbou, ktorý zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C (O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C (0) R24,
    -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 alebo -X9NR25C (NR25) NR24R25, kde
    X9 je väzba alebo (Cx-6) alkylén, R24 je (C3-6) cykloalkyl (Co~6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-6) alkyl a R25 je vodík alebo (Ci-6) alkyl; a kde v R11 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Cx—6)alkyl, halogén, halogénom substituovaný (Cx-4) alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a
    -X3NR12C (0) OR12, kde X3 je väzba alebo (Cx-6) alkylén a R12 je vodík alebo (Cx-6) alkyl;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík alebo (Cx~4)alkyl alebo spolu s R4 a s atómom uhlíka tvoria R3 a R4 (C3-8) cykloalkylénovú skupinu; a
    R4 je vodík alebo ako je definované hore; a N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2,vyznačujúca sa tým, že:
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a), kde vo vzorci (a):
    R5 * a R7 sú vždy vodík;
    R9 znamená (i) (Οχ-β) alkyl, prípadne substituovaný s -OR14, alebo -SR14, kde R14 je (C3—β) cykloalkyl (Co~6) alkyl, fenyl (Co-e) alkyl, bifenylyl (Co—β) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-e) alkyl alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-6) cykloalkyl (Co-e) alkyl, fenyl (Co~e) alkyl, bifenylyl (Co~ ¢) alkyl alebo hetero (C5—χο) aryl (Co~6) alkyl; kde v rámci R9 ktorýkoľvek prítomný alicyklický alebo aromatický kruh môže
    116 byť substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci—β)alkyl, (Ci-β)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci—4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -x3or12,
    -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3s (O)2NR12R12,-X3P(O) (OR3)OR12, -X3OP(O) (OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C (O) R13, -X3S(O)R13,
    -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3 je väzba alebo (Οχ-θ) alkylén, R12 znamená pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-3)alkyl alebo halogénom substituovaný (Cj-3)alkyl a R13 je (Ci-g)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je C (O)-, X5 je väzba a R18 je (i) (C3-12) cykloalkyl (Co-ε) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co—6) alkyl, (C6-i2)aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (C0-6) alkyl alebo (ii) fenyl (Co-β) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-6) alkyl, kde uvedený fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24,
    -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 alebo -X9NR25C (NR25) NR24R25, kde
    X9 je väzba alebo (Ci~6) alkylén, R24 je feiiyl (Co~6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co~6) alkyl a R25 je vodík alebo (Ci-δ) alkyl; a kde v R11 môže byť ktorýkolvek aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-e)alkyl, halogén, halogénom substituovaný (Cx-4) alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a
    -X3NR12C (0) OR12, kde X3 je väzba alebo (Ci-β) alkylén a R12 je vodík alebo (Ci~6) alkyl; a
    R3 a R4 * sú obidve vodík; a N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli.
    3. Zlúčenina podía nároku 3, vyznačujúca sa tým, že vo vzorci (a) R9 znamená cyklohexylmetyl, že uvedený cyklohexyl môže byť substituovaný 1 až 5 skupinami nezávisle
    117 vybranými z (Ci~4) alkylu, (Ci—β) alkylidénu alebo -X3OC(O)R13 alebo fenylmetylsulfanylmetyl alebo fenylsulfanyletyl, kde uvedený fenyl môže byť substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (C1-4)alkyl, kyano, halo, halogénom substituovaný (C1-4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde R12 je vodík, (C1-3)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R13 je (Ci—e) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R11 je benzoyl, furyl karbonyl, fenyloxybenzoyl, pyridyltienylkarbonyl, benzoylbenzoyl, tienylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, fenylureidobenzyl, cyklohexenylkarbonyl alebo piperazinylkarbonyl, kde v R11 môže byť ktorýkoľvek prítomný aromatický kruh substituovaný 1 až 2 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci—6)alkyl, terc-butoxykarbonylamino, terc-butoxykarbonylaminometyl, bróm, chlór, etoxy, fluór, hydroxy, metoxy a metylsulfanyl; a N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijatelné soli.
    5. Zlúčenina podľa nároku tým, že vo vzorci (a) všeobecného vzorca:
  4. 4, vyznaču R9 znamená skupinu ú c a sa nasledujúceho (R26)q kde q je 0 až 5 a R26 sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo súboru, ktorý zahrnuje (C1-4)alkyl, kyano, halo, halogénom substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde
    R12 je vodík, (C1-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl a R13 je (Ci—6) alkyl alebo halogénom substituovaný
    118 (Ci~3)alkyl; a N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
    6. Zlúčenina podlá nároku 3, vyznačuj úca sa tým, že vo vzorci (a) R9 znamená benzylsulfanylmetyl, 2-brómbenzylsulfanylmetyl, 2-chlórbenzylsulfanyl, 2—(2—
    -chlórfenylsulfanyl)etyl, cyklohexyl, 4-etylidéncyklohexyl,
    2- jódbenzylsulfanylmetyl, 2-metylbenzylsulfanymetyl, 3-metyl-3-trifluórkarbonyloxycyklohexylmetyl, 4-metyléncyklohexylmetyl alebo 2-nitrobenzylsulfanylmetyl a R11 je terc-butoxykarbonylaminobenzoyl, 3-terc-butoxykarbonylaminometylbenzoyl, 2-(3,5-dimetoxyfenyl)tiazol-4-ylkarbonyl, fur-3-alkyrbonyl,
    4- metoxybenzoyl, 3-metylbenzoyl, 3-fenoxybenzoyl, 5-pyrid-2-yltien-2-ylkarbonyl, 3-benzoylbenzoyl, 4-metylbenzoyl, tien-2-ylkarbonyl, morfolin-4-ylkarbonyl, 5-brómtien-2-ylkarbonyl,
  5. 5- chlórtien-2-ylkarbonyl, 5-metyltien-2-ylkarbonyl, 2-(2-chlór-
  6. 6-metylfenyl)ureidobenzoyl, cyklohexyl-l-en-l-ylkarbonyl,
    3- etoxybenzoyl, 3-fluórbenzoyl, 4-fluórbenzoyl a piperidín-1-ylkarbonyl; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a jej farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje:
    N- (2-benzylsulfanyl) -1 R-kyánmetylkarbamoyletyl) -4-hydroxybenzamid; N- [2- (2-brómbenzylsulfanyl) -lR-kyanmetylkarbamoyletyl]benzamid;
    N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-jódbenzylsulfanyl]benzamid;
    N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)etyl] morfolino-4-karbomaxid;
    N- [3- (2-chlórf enylsul fanyl) -lR-kyanmetylkarbamoylpropyl]benzamid; N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)etyl] morfolin-4-karboxamid;
    119
    N- [lR-kyanmietylkarbamoyl-2- (2-metylsulfanyl) etyl]morfolino-4-karbomaxid; a
    N- [1R-kyanmetylkarbamoy1-2- (2-metylbenzylsulfanyl) etyl]benzamid; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a jej farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 alebo jej N-oxidový derivát, preliečivý derivát, chránený derivát, jednotlivý izomér a zmesi izomérov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ v zmesi s jedným alebo viacerými vhodnými pomocnými látkami.
  9. 9. Spôsob liečenia choroby živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podiela aktivita cysteínovej proteázy, vyznačujúci sa tým, že spôsob zahrnuje podanie živočíchovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podía nároku 1; alebo jej N-oxidového derivátu, preliečivého derivátu, jednotlivého izoméru alebo zmesi izomérov alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že cysteínová proteáza je katepsín S.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že choroba je autoimúnna choroba, alergická choroba, alogénna imúnna odozva, choroba zahrnujúca prebytok elastolýzy, kardiovaskulárna choroba alebo choroba zahrnujúca tvorbu vlákna.
  12. 12. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že choroba je vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje juvenilný
    120 začiatok diabetu, násobnú sklerózu, prostý pemfigus, Gravesovu chorobu, ťažkú myasténiu, systemický lupus, erythematodes, reumatickú artritídu, Hashimotovu impantátov obštruktívnu nadmernú elastolýzu priedušiek pri astme a pneumonitídu, pretrhnutie plátov, ateróm a odmietnutie implantátov, bronchitídu, bronchitíde, orgánových chronickú thyroiditídu, astmu, alebo tkanivových pulmonárnu chorobu, systematickú amyloidózu.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačuj úca sa tým, že R1 je skupina všeobecného vzorca (a), kde X1 je -CH2S(O)2-; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry, zmesi izomérov; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 a 13, vyznačujúca sa tým, že R1 je skupina všeobecného vzorca (a), kde R9 je skupina všeobecného vzorca >26x kde q je 0 až 5 a R26 sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo súboru, ktorý zahrnuje (C1-4) alkyl, kyano, halo, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde
    R12 je vodík, (C1-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3)alkyl a R13 je (C1-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci—3)alkyl; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
    121
  15. 15. Zlúčenina podía nároku 14, vyznačujúca sa tým, že aspoň jedna skupina R26 je viazaná k benzénovému kruhu v polohe 2; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
  16. 16. Zlúčenina podía nároku 15, vyznačujúca sa tým, benzénový kruh je substituovaný skupinou R26 v 2-polohe, kde R26 sa vyberie nezávisle pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-4) alkyl, kyano, halo, halogénom substituovaný (Ci~4) alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde
    R12 je vodik, (Cx-3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3)alkyl a R13 je (Ci-g)alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci~3)alkyl; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
  17. 17. Zlúčenina podía nároku 16, vyznačujúca sa tým, že R26 je difluórmetoxy; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
  18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca II:
    R5 R9 ť ô R3 R4 (Π) kde
    R2 je vodik alebo (Ci—β) alkyl alebo má význam uvedený ďalej;
    R3 je vodik, (Ci~6) alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodik alebo (Ci-β) alkyl, kde uvedený alkyl je pripadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12,-nr12c (0) OR12,
    122
    -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C (O) OR12,
    -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O) (0R12)0R12, -OP (O) (OR12) OR12,
    -NR12C(O) R13, -S (O) R13, -S(O)2R13, -c (O) R13, -OR14, -SR14, -S (O) R14, -S(O)2R14, -C (O) R14, -C (O) OR14, -OC(O)R14, -nr14r15, -NR15C (O) r14,
    -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S (O) 2NR14R15, -NR15C (O) NR14R15 alebo
    -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, R13 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl, R14 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Οο-β) alkyl, (C6-i2) aryl (Co—e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co—6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co~β) alkyl alebo hetero (Ce—12) polycykloaryl (Co-e) alkyl a R15 je vodík alebo (0χ-6) alkyl a kde v rámci R14 uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16,. -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16,
    -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16, -X4NR17C(0)0R16,
    -X4C(O)NR16R17, -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo
    -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde X4 je väzba alebo (Ci-β) alkylénová skupina, R16 je vodík alebo (Ci-e) alkyl a R17 je (C3-i2) cykloalkyl (Co—e) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co~β) alkyl, (C6-12) aryl (C0-6)alkyl, hetero (C5—12)aryl (C0-6)alkylr (C5-12)polycykloaryl (Co-ε) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co~6) alkyl alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-i2) cykloalkyl (Co—6) alkyl, hetero (C3—12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (Co~6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co—6) alkyl, (C9—12) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co~6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16,
    -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16,
    -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17
    123 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R4 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-g) alkyl, (Ci-g) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C!-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C (0) nr12r12,
    -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12,
    -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X40C(0)R13,
    -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)R13, kde X4, R12 a
    R13 majú význam uvedený hore alebo
    R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
    R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané tvoria (C3-8)cykloalkylénovú alebo (C3-8)heterocykloalkylénovú skupinu;
    R5 je vodík alebo (Ci-β)alkyl;
    R7 je vodík alebo (Ci-6)alkyl;
    R9 je (C6-12) aryl (Ci-6) alkyl, hetero (C5-i2) aryl (Ci-6) alkyl, -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14 alebo -X4NR14R15, kde X4,
    R14 a R15 majú význam uvedený hore a kde v R9 uvedený arylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-β)alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (O) OR12, -X4NR12C (0) NR12R12,
    -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12,
    -X4C(O)NR12R12, -X4S (0)2NR12R12, -X4P(O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12,
    -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; a
    R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S (0) 2-,
    X6 je väzba, -0- alebo -NR19, kde R19 je vodík alebo (Ci-6) alkyl a R ]e (i) (C1-10)alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C (0) OR12, -NR12C (0) NR12R12, -NR12C (NR12) NR12R12,
    124
    -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S (O) 2NR12R12, -P (O) (OR12) OR12, -OP(O) (OR12)OR12, -NR12C(O) R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -or20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C (O) NR20R21,
    -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 alebo
    -NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3-12)cykloalkyl (C0~6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C$-i2)bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-e) alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-6) alkyl alebo (ii) (C3—12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl(C0-e) alkyl, (6-12) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-e) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (Co~6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (Co-6)alkyl alebo (iii ) (C3-6) cykloalkyl (Co~6) alkyl, hetero (C3~6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl(Co-e) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, -X4SR22,
    -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23,
    -X4NR22R23, -X4NR23C(O) R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 alebo -X4NR23C(NR23)NR22R23, kde X4 má význam uvedený hore a R22 je (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-e) cykloalkyl (Co—6) alkyl, fenyl (C0-6> alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-β) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci~6) alkyl; a kde v rámci R11 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-ε) alkyl, (Ci-6)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -x4nr12c (NR12)NR12R12, -x4or12,
    -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12,
    -X4P(O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13,
    -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a X4C(O)OR13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a jej farmaceutický prijateľné soli.
    125
  19. 19. Zlúčenina podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že:
    R2 je vodík;
    R3 je vodík, metyl alebo s R4 a s atómom uhlíka ku ktorému sú viazané, tvoria (C3-8)cykloalkylénovú skupinu;
    R4 je vodík, metyl alebo má význam uvedený hore;
    R5 je vodík alebo (Ci-6) alkyl;
    R7 je vodík alebo metyl;
    R9 je (C6-12) aryl (Co-6) alkyl, hetero (C5—12) aryl (C0-6) alkyl, -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14 alebo -X4NR14R15, kde X4 je väzba alebo Ci~6) alkylén, R14 je (Cg-i2) aryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C5-i2) aryl (C0-6) alkyl a R15 je vodík alebo (Ci~e) alkyl a kde v R9 uvedený arylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci—e)alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)OR12, -X4SR12, kde X4 je väzba alebo (Ci-β)alkylén, R12 pri každom výskyte nezávisle znamená vodík, (Ci-ε) alkyl alebo halogénom substituovaný (C3-3) alkyl a R13 je (Ci-e) alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3) alkyl; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je C (0) - alebo -S(0)2-, X5 je väzba, -0- alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Ci-β)alkyl a R18 je (i) (Cl—10) alkyl alebo (ii) (C3~i2) cykloalkyl (C0~6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (e—12) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co~6) alkyl, fenyl (Co-e) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X9OR24,-X9C (0) R24, -X9C(O)OR24, -X9C (0) NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 alebo
    -X9NR25C(NR25)NR24R25, kde X9 je väzba alebo (Ci—e)alkylén, R24 je (C3-6) cykloalkyl (Co—6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl,
    126 fenyl (Co~6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-6) alkyl a R25 je vodík alebo (Οχ-β) alkyl; a kde v R11 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6)alkyl, halogén, halogénom substituovaný (Ci~4)alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12, a -X3NR12C(O)OR12, kde X3 je väzba alebo (Ci-β)alkylén a R12 je vodík alebo (Ci~6)alkyl; jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a jej farmaceutický prijatelné soli.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 19, vyznačujúca sa t ý m, že
    R3, R4, R5 a R7 sú vždy vodík;
    R9 znamená benzyl, benzyloxymetyl, benzylsulfanyletyl, benzylsulfanylmetyl, benzylsulfinylmetyl, indolylmetyl, naftylmetyl, fenetyl, fenoxyetyl, fenylamino, pyridylmetyl, pyridylsulfanyletyl, fenylsulfanyletyl, tiazolyl alebo tienyl, kde aromatický kruh s významom R9 môže byť substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Οχ—6)alkyl, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Οχ—4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, kde X4 je väzba alebo (Ci~6) alkylén, R12 pri každom výskyte nezávisle znamená vodík, (Ci-6)alkyl alebo halogénom substituovaný (C1-3)alkyl a R13 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Cj-3) alkyl; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C (O)-, X5 je väzba a R18 je (i) (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2) alryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl alebo (ii) fenyl (Co-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-6) alkyl, kde uvedený fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný q 24 skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje zahrnuje -X OR ,
    -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, ™X9NR25C(O)R24,
    -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 alebo -X9NR25C (NR25) NR24R25, kde
    127
    X9 je väzba alebo (Cx-b) alkylén, R24 je fenyl (Co~6)alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (Co-e) alkyl a R25 je vodík alebo (Ci-b)alkyl·; a kde v Ŕ11 môže byť ktorýkoľvek aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci—e)alkyl, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 a -X3NR12C (0) OR12, kde X3 je väzba alebo (Οχ-6) alkylén a R12 je vodík alebo (Cx-6)alkyl; jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a jej farmaceutický prijateľné soli.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že R9 je skupina všeobecného vzorca:
    *vy\zv kde q je 0 až 5 a R26 sa pri každom výskyte nezávisle vyberie zo súboru, ktorý zahrnuje (C1-4)alkyl, kyano, halo, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -OR12, -SR12 a -C(O)OR12, kde
    R12 je vodík, (Ci~3) alkyl alebo halogénom substituovaný (Cx—3) — alkyl a R13 je (Ci—β) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci—3) — alkyl; a jej N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 20, vyznačuj úca sa tým, že R9 jc 4-aminobenzyl, benzyl, benzyloxymetyl,
    2-benzylsulfanyletyl, benzylsulfanylmetyl, 2-brómbenzylsulfanylmetyl, 4-terc-butylbenzylsulfanylmetyl, 2-chlórbenzyl,
    4-chlórbenzyl, 2-chlórbenzylsulfanylmetyl, 4-chlórbenzylsulfa128 nylmetyl, 2-(2-chlórfenylsulfanyl)etyl, 4-kyanobenzyl, 3,4-dichlórbenzylsulfanylmetyl, 1,6-dichlórbenzyl, 3,5-dimetylbenzylsulfanylmetyl, 2-fluórbenzyl, 4-fluórbenzyl, 2-fluórbenzylsulfanylmetyl, l-formylindol-3-ylmetyl, indol-3-ylmetyl,
    2- jódbenzylsulfanylmetyl, 2-metylbenzylsulfanylmetyl,
    3- metylbenzylsulfanylmetyl, 4-metylbenzylsulfanylmetyl, 2-(2-metylfenylsulfanyl)etyl, 4-metoxybenzyl, 4-metoxybenzylsulfanylmetyl, 4-metoxybenzylsulfinylmetyl, naft-2-ylmetyl, naft-2-ylmetylsulfanylmetyl, 3-nitrobenzyl, 1-nitrobenzylsulfanylmetyl, 2-nitrobenzylsulfanylmetyl, 3-nitrobenzylsulfanylmetyl,
    4- nitrobenzylsulfanylmetyl, 4-nitrobenzyl, pentafluórbenzylsulfanylmetyl, fenylamino, fenetyl, fenetyloxy, 2-fenoxyetyl,
    2- fenoxyetyl, 2^-fenylsulfanyletyl, pyrid-4-ylmetyl, pyrid-2-ylmetylsulfanylmetyl, pyrid-3-ylmetylsulfanylmetyl, pyrid-4-ylmetylsulfanylmetyl, 2-pyrid-2-ylsulfanyletyl, 2-pyrid-4-ylsulfanyletyl, tiazol-5-yl, tien-2-ylmetyl, 4-trifluórmetylbenzylsulfanylmetyl, 3-trifluórmetoxybenzylsulfanylmetyl,
    3- trifluórmetoxybenzylsulfanylmetyl,4-trifluórmetoxybenzylsulfanylmetyl alebo 4-trifluórsulfanylbenzylsulfanylmetyl a jej N-oid.ové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov a farmaceutický prijatelné soli.
  23. 23, Zlúčenina podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že sa vyberie zo skupiny, ktorá obsahuje:
    N- (2-benzylsulfanyl) -lR-kyanmetylkarbamoyletyl-4-hydroxybenzamid; N- [2- (2-brómbenzylsulfanyl) -lR-kyanmetylkarbamoyletyl] benzamid; N-[lR-kyanmetylkarbamoy1-2-(2-jódbenzylsulfanyl)etyl]benzamid; N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-kyanbenzylsulfanyl)etyl]morfolino-4-karboxamid;
    N- [3- (2-chlórfenylsulfanyl) -lR-kyanmetylkarbamoylpropyl]benzamid; N-[ÍR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)etyl]morfolín-4-karboxamid;
    129
    N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-metylsulfanyl)etyl]morfolino-4-karboxamid; a
    N-[lR-kyanmetylkarbamoyl-2-(2-metylbenzylsulfanyl)etyl]benzamid; a jej N-oxidové derováty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a jej farmaceutický prijateľné soli.
  24. 24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku na použitie v lekárstve.
  25. 25. Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku na použitie liečby živočícha, kde sa ha patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita cysteínovej proteázy.
  26. 26. Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok na použitie podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že cysteínová proteáza je katepsín S.
  27. 27. zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok na použitie podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa používa na liečenia astmy.
  28. 28. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku na prípravu liečiva pre liečbu živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita cysteínovej proteázy.
  29. 29. Použitie podľa nároku 28, na liečbu choroby živočícha, vyznačujúci sa tým, že sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita katepsinu S.
  30. 30. Použitie podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že sa používa na liečbu astmy.
    130
  31. 31, Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podlá ktoréhokolvek predchádzajúceho nároku a protizápalové činidlo ako kombinačný preparát pre súčasné, oddelené alebo sekvenčné použitie pri liečbe astmy.
  32. 32, Zlúčenina, farmaceutický prostriedok alebo ich použitie v podstate ako je opísané v príkladoch.
  33. 33, Spôsob liečenia choroby u človeka, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podiela aktivita katepsínu S, vyznačujúci sa tým, že spôsob zahrnuje podanie množstva zlúčeniny účinného >2 živočíchovi terapeuticky všeobecného vzorca I:
    s.N
    b) kde ©
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca „s „o «8 alebo (b) d9 (a)
    R6 R10 r7 (a) (b) kde
    X1 a X2 sú -C(O-) alebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 sú vodík alebo (Οχ-β)alkyl;
    R7 a R8sú vodík alebo (Ci~6)alkyl alebo ako je definované ďalej; R9 a R10 sú nezávisle (i) (Ci=6) alkyl, prípadne substituovaný kyanoskupinou, halogénom alebo nitro alebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C (O) OR12, -X3NR12C (O) NR12R12,
    -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C (O) NR12R12 =X3S (O)2NR12R12, -X3P(O) (OR12) OR12, -X3OP(O) (OR12) OR12, -X3NR12C (O) R13
    -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14,
    131 =X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -=X3NR15C(O)OR14, =X3C(O)NR14R15,
    -X3S (O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, -x4sr14,
    -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 alebo -X4NR14R15, kde X3 je (Ci-6) alkylén, X4 je väzba alebo (Ci-β) alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-β) alkyl alebo halogénom substituovaný (Cj-3) alkyl, R13 je (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R14 je (C3~i2) cykloalkyl (C0~6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-3.2) aryl (C0-6) alkyl, (C9—12) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (Ce—12) polycykloaryl (Co-6) alkyl a R15 je vodík alebo (Ci-β) alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylpvého alebo heteropolycykloarylového kruhu je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16,
    -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C (0) R16,
    -X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde X4 je väzba alebo alebo (Ci-ε) alkylén, R16 je vodík alebo (Ci-6) alkyl a R17 je (C3-12)cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co~e) alkyl, (C6-i2)aryl (C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl (C0-6)alkyl, (C9-i2)polycykloarýl (C0-6) alkyl alebo hetero (Ca-i2) polycykloaryl (Co~6) alkyl alebo (iii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3—12) cykloalkyl (Co—e) alkyl, (C6-i2)aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12)aryl (Co-6) alkyl, (C9-i2)polycykloaryl (C0-6)alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl ( Cq-β) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R1<5, -X4S(O)2R16,
    -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -x4nr16r17, -X4NR17C (0) r16, =X4NR17C(O)OR16, -X4C(O)NR16R17, -X4S (0)2NR16R17, -X4NR17C (O)NR16R17 alebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 majú význam uvedený
    132 hore; a kde v rámci R9 a/alebo R10 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-6)alkyl, (Ci~6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci~4) alkyl, nitro -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12,-X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S (O)2NR12R12, -X4P(O) (OR4)OR12, -X4OP(O) (OR12)OR12,
    -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a -X4C(O)R13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore, alebo
    R9 tvorí spoločne s R7 a/alebo R10 tvorí spoločne s R8 trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou; a
    R11 je -X5X6R18, kde X5 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X6 je väzba, -0- alebo -NR19-, kde R19 je vodík, alebo (Ci~6)alkyl a R18 je (i) (Ci—io) alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C (0) NR12R12, -NR12C (NR12) NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S (0) 2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12, -0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -or20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, =C (0) NR20R21,
    -NR20R21, -NR21C (0) R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 alebo
    -NR21C (NR21) NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-12) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-12)bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2)bicykloaryl (C0-6) alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-β) alkyl alebo (ii) (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl(Co-e) alkyl, (6-12) aryl (C0~e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2)bicykloaryl (Co-e) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-e) alkyl, hetero (C3-6)cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-e) aryl(Co-e)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný
    133 skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, =X4SR22,
    -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23,
    -X4NR22R23, -X4NR23C(O)R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 alebo -X4NR23C (NR23) NR22R23, kde X4 má význam uvedený hore a R22 je (C3—6) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0~6) alkyl a R23 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci—β)alkyl; a kde v rámci R11 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-g) alkyl, (Ci~6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4)alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12,
    -X4SR12, =X4C(O)OR12, =X4C(O)NR12R12, =X4S (O)2NR12R12, -X4P (0) (OR3) OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13,. -X4S(O)2R13 a X4C(O)OR13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore;
    R2 je vodík alebo (Ci~6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej;
    R3 je vodík, (Ci-6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Ci~6) alkyl, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12,
    -C(O)OR12, -C(O)NR1ZR12, -S (O)2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12,
    -0P(0) (OR12)OR12, -NR12C (0) R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -c (0) r13,-or14, -SR14, -S(O)R14, -S(0)2R14, -C(0)R14, -C (O) OR14, -OC(O)OR14,
    -NR14R15, -NR15C (0) R14, -NR15C(O)OR14, C(O)NR14R15, -s (0) 2nr14r15,
    -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 majú význam uvedený hore alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3—12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-12)cykloalkyl (C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl (Co-e)alkyl, hetero(Cs-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (Cg-12) polycykloaryl (Co-e) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16,
    134
    -X4SR16, ~X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16, -X4C (O) OR16,-X4OC (O) r10, -X4NR16R17, -X4NR17C (O) R16, -X4NR17C(O)OR16, -X4C (O) nr16r17,
    -X4S(O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde
    X4, R16 a R17 majú významuvedený hore; a kde R9 a/alebo R10
    S významom prítomného akéhokoľvek alicyklického alebo aromatického kruhového systému môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci—6)alkyl, (Ci-6)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C(O)NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12,
    -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12, -X4P(O) (OR3)OR12,
    -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)R13,-X4S(O)2R13 a X4C(O)OR13, kde X4, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
    R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 spolu viazané tvoria (C3-8)cykloalkylénovú alebo (C3-8)heterocykloalkylénovú skupinu; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli, ale s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca kde R3 a R4 sú každý vodík alebo (Ci-6) alkyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria (C3-5)cykloalkylén; R5 je vodík alebo (Cj-é) alkyl; R9 je (C6-i2)aryl (Ci—β) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Ci-6) alkyl, (C4-5) alkyl alebo cyklohexylmetyl; a R11 je C(O)R18 kde R18 je hetero(C3-12) cykloalkyl, (Cô—12) aryl (Co~6) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (Co-6) alkyl.
    135
  34. 34. Použitie.zlúčeniny všeobecného vzorca I;
    (D kde
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b) kde (a) (b)
    X1 a X2 sú -C(O-) alebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 sú vodík alebo (Ci-β)alkyl;
    R7 a R8 sú vodík alebo (Cx-6) alkyl alebo ako je definované ďalej;
    R9 a R10 sú nezávisle (i) (Ci-6)alkyl, prípadne substituovaný kyanoskupinou, halogénom alebo nitro alebo (ii) skupina vybraná z -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C (0) NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, =X30R12, =X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12,
    -X3S (O)2NR12R12, -X3P(O) (OR12) OR12, -X3OP(O) (OR12)OR12,-X3NR12C(O)R13,
    -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13, -X3C(O)R13, -X3C(O)R14, -X3C(O)OR14,
    -X3OC(O)R14, -X3NR15C(O)R14, -X3NR15C(O)OR14, -X3C(O)NR14R15,
    -X3S (O)2NR14R15, -X3NR15C(O)NR14R15, -X3NR15C(NR15)NR14R15, =x4sr14,
    -X4S(O)R14, -X4S(O)2R14, -X4OR14 , alebo -X4NR14R15, kde X3 je (Ci—6)alkylén, X4 je väzba alebo (Ci~6)alkylén, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Ci-6) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci=3) alkyl, R13 je (Οι=β) alkyl alebo halogénom substituovaný (Ci-3) alkyl, R14 je (C3-i2) cykloalkyl (Co-β) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-i2) aryl (C0-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-β) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (Co-β) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl a R15 je vodík alebo (Ci-g) alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového,
    136 heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového alebo heteropolycykloarylového kruhu je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)zR16, -X4C(O)R16,
    -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -x4nr16r17, -X4NR17C (0) R16,-X4NR17C (0) or16, -X4C(O)NR16R17, -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C (0) NR16R17 alebo
    -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde X4 je väzba alebo alebo (Ci~6) alkylén, R16 je vodík alebo (Ci-e) alkyl a R17 je (C3—i2) cykloalkyl (Co~ -6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-12) aryl (Co“6) alkyl, hetero (C5~i2) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (C8~i2)polycykloaryl (Co-6) alkyl alebo (iii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-i2) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero(C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6-12)aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0“6) alkyl, (C9-i2)polycykloaryl (C0~6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co—6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16, -X4C(O)R16,
    -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16,-X4NR17C(O)OR16,
    -X4C(O)NR16R17, -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo
    -X4NR17C (NR17) NR16R17, kde X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R9 a/alebo R10 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-ε)alkyl, (Cr—e) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C (0) NR12R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12,
    -X4S (0)2NR12R12, -X4P(0) (OR4) OR12, -X4OP(O) (OR12)OR12,-X4OC(O)R13,
    -X4NR12C(O) R13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a -X4C(O)R13, kde X4, R12, a R13 majú význam uvedené hore; alebo
    R9 tvorí spolu s R7 a/alebo R10 tvorí spoločne s R8 trimetylénovú,
    137 tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou; a
    R11 je X5X6R18, kde X5 je -C(0)-, alebo -S(O)2-, X6 je väzba, -0alebo =NR19-=, kde R19 je vodík alebo (Cj.= 6)alkyl a R18 je (i) (Ci~io)alkyl, prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C (NR12)NR12R12, -or12,
    -SR12, -C(O)OR12, -C (O)NR12R12, -S (O)2NR12R12, -P (O) (OR12) OR12,
    -OP (O) (OR12) OR12, -NR12C(O)R13, =S(O)R13, -S(O)2R13, -C (O) R13, =OR20, -SR20, -S (O) R20, -S(O)2R20, -C (O) R20, -C (O) OR20, C(O)NR20R21,
    -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 alebo
    -NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (¢3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6—12)aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2)bicykloaryl (Co~e) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0-6) alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (C1-6)alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Co~6) alkyl, hetero (C3~i2) cykloalkyl(C0-6) alkyl, {C6—12) aryl (Co—e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co—β) alkyl, (C9-i2)bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2)bicykloaryl (Co—6) alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-6)cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (Co~e) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl(C0-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X4OR22, -X4SR22,
    -X4S(O)R22, -X4S(O)2R22, -X4C(O)R22, -X4C(O)OR22, -X4C(O)NR22R23,
    -X4NR22R23, -X4NR23C (O) R22, -X4NR23C(O)OR22, -X4NR23C(O)NR22R23 alebo
    -X4NR23C (NR23) NR22R23, kde X4 má význam uvedený hore, R22 je (C3-6) cykloalkyl (Co~6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, fenyl (Co-ε) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-6) alkyl a R23 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci~6)alkyl; a kde v rámci R11 môže byť ktorýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (^-6) alkyl, (Ci-6) alkylidén
    138 kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12, -X4NR12C (0) OR12, -X4NR12C (0) NR12R12, -X4NR12C (NR12) NR12R12, -X4OR12, -X4SR12, “X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S (0) 2NR12R12,
    -X4P(0) (OR3)OR12, -X40P(0) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -x4nr12c(O) r13,
    -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13 a -X4C(O)R13, kde X4, R12, a R13 majú význam uvedené hore;
    R2 je vodík alebo (Ci-6) alkyl alebo má význam uvedený ďalej;
    R je vodík, (Ci-β)alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Ci=6) alkyl, kde uvedený alkyl je prípadne substituovaný kyano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12,
    -C(0)0R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -p (0) (OR12) OR12, =0P(0) (OR12)OR12, =NR12C(O)R13, = S(O)R13, =S(O)2R13, =C(O)R13,
    -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)OR14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15,
    -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 majú význam uvedený hore, alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-12) cykloalkyl (Ο0-β) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-6) alkyl, (C6-i2)aryl (C0-6)alkyl, hetero (C5-12)aryl (C0-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl (Co—6) alkyl alebo hetero (C8-i2) polycykloaryl (Co~6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X4OR16, -X4SR16, -X4S(O)R16, -X4S(O)2R16,
    -X4C(O)R16, -X4C(O)OR16, -X4OC(O)R16, -X4NR16R17, -X4NR17C(O)R16,
    -X4NR17C(O)OR16, -X4C (O)NR16R17, -X4S (O)2NR16R17, -X4NR17C(O)NR16R17 alebo -X4NR17C(NR17)NR16R17, kde X4, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde R9 a/alebo R10 s významom prítomného akéhokoľvek alicyklického alebo aromatického kruhového systému môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci~e) alkyl, (Ci-e)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4) alkyl, nitro, -X4NR12R12,
    139
    -X4NR12C(O)OR12, -X4NR12C(O)NRí2R12, -X4NR12C(NR12)NR12R12, -x4or12,
    -X4SR12, -X4C(O)OR12, -X4C(O)NR12R12, -X4S(O)2NR12R12,-X4P(O) (OR3)OR12, -X4OP(O) (OR3)OR12, -X4OC(O)R13, -X4NR12C(O)R13, -X4S(O)P.13, -x'S(O)2R13 a x4C(O)R13, kde X4, R12, a R13 majú význam uvedený hore; alebo R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
    R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané, tvoria (C3-8) cykloalkylénovú alebo (C3-8) heterocykloalkylénovú skupinu; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijatelné soli, okrem zlúčenín všeobecného vzorca kde R3 a R4 sú každý vodík alebo (Ci~6) alkyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria (C3-5)cykloalkylén; a R5 je vodík alebo (Ci-6) alkyl; R9 je (C6-i2) aryl (Ci-β) alkyl, hetero (C5—i2) aryl (Ci-6) alkyl, (C4-5) alkyl alebo cyklohexylmetyl; a
    R11 je C (O) R18 kde R18 je hetero (C3-i2) cykloalkyl, (Ce-1.2) aryl (Co~ -6) alkyl alebo hetero (C5-12) aryl (Co-β) alkyl na prípravu liečiva na liečenie choroby živočícha, kde sa na patológii a/alebo symptomatológii choroby podieľa aktivita katepsínu S.
  35. 35. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:
    kde
    R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b)
    140 kde
    X1 a X2 sú -C(O-) alebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 sú vodík alebo (Οχ-6)alkyl;
    R7 a R8 sú vodík alebo (Οχ-6) alkyl alebo ako je definované ďalej;
    R9 a R10 sú nezávisle (i) (Οχ-β) alkyl, prípadne substituovaný kyanoskupinou, halogénom, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C (O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12,
    -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -p (O) (OR12) OR12,
    -OP(O) (OR12)OR12, -NR12C (O) R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13,
    -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14,
    -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S (O) 2nr14r15,
    -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, R12 je pri každom výskyte nezávisle vodík, (Οχ-β) alkyl alebo halogénom substituovaný (Cx—3) alkyl, R13 je (Οχ-6) alkyl alebo halogénom substituovaný ' (Cx—3) alkyl, R14 je (C3-12) cykloalkyl (Co~e) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-12) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl(Co-β) alkyl, (C9-12) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (Cs -12) polycykloaryl (Co-6) alkyl a R15 je vodík alebo (Οχ-β) alkyl a kde R14 v rámci uvedeného cykloalkylového, heterocykloalkylového, arylového, heteroarylového, polycykloarylového alebo heteropolycykloarylového kruhu je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16,
    -X3OR16,
    -x3sr16, -X3OC(O)R16,
    -X3S (O) R16,
    -X3S (O) 2R16,
    -X3C (O) R16,
    -X3C(O)NR16R17,
    -x3nr16r17,
    -X3S (O)2NR16R
    -X3NR17C(O)R16,
    -X3C (O) OR16, -X3NR17C(O)OR16,
    -X3NR17C(O)NR16R17 alebo >16d17
    -XJNR17C(NRi,)NRibR kde
    X3 je väzba alebo (Οχ-β) alkylén, R16 je vodík alebo (Cx-e)alkyl a R17 je (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl,
    141 hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (Cg-i2) aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9~i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-12)polycykloaryl (Co-ε) alkyl alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3-12) cykloalkyl {Co-β) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co-β) alkyl, (C6-12) aryl (Co_6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-i2) polycykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero(C8—i2)polycykloaryl (Co—β)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16,
    -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16,-X3NR17C(O)OR16,
    -X3C(O)NR16R17, -X3S (O)2NR16R17, -X3NR17C (O)NR16R17 alebo
    -X3NR17C (NR17) NR16R17, kde X3, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde v rámci R9 a/alebo R10 môže byť akýkoľvek alicyklický alebo aromatický kruh substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Οχ-β) alkyl, (Ci~ -6)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci— -4) alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C (0) NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12,
    -X3S (O)2NR12R12, -X3P(O) (OR4)OR12, -X3OP(O) (OR12)OR12, -X3OC(O)R13,
    -X3NR12C(O)R13, -x3S(O)R13, -x3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo
    R9 tvorí spoločne s R7 a/alebo R10 tvorí spoločne s R8 trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou; á
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(0)-, -C(O)C(O)- alebo -S(0)2-, X5 je väzba, -0- alebo -NR19-, kde R19 je vodík alebo (Cx-e) alkyl a R18 je (i) (Či-χο)alkyl, prípadne substituovaný kyano., halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -or12,
    -SR12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S (O)2NR12R12, -P (0) (OR12) OR12,
    -0P(0) (OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S (O)2R13,-C(O)R13, -or20,
    142
    -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R2°, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C (O) NR20R21,
    -NR2oR21, -NR21C(O) R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C (O) NR20R21 alebo
    -NR21C(NR21)NR20R21, kde R12 a R13 majú význam uvedený hore, R20 je (C3-12) cykloalkyl {Co—6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (Co—e) alkyl, (C6-i2)aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5-12) aryl (C0-6) alkyl, (C9-3.2) bicykloaryl (C0-6) alkyl alebo hetero (C8-i2) bicykloaryl (C0-6) alkyl a R21 je pri každom výskyte nezávisle vodík alebo (Ci-β) alkyl alebo (ii) (C3-12) cykloalkyl (Co-e) alkyl, hetero (C3-i2) cykloalkyl (Co-e) alkyl, (C6~i2) aryl (C0-6) alkyl, hetero (C5-12) aryl (Co-e) alkyl, (C9-12) bicykloaryl (Co-6) alkyl alebo hetero (Cg-12) bicykloaryl (Co~ -6)alkyl alebo (iii) (C3-6) cykloalkyl (Co—β) alkyl, hetero(C3-β) cykloalkyl (Co-ô) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl -(Co~6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, fenylový alebo heteroarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -X3OR22, -X3SR22,
    -X3S(O)R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22, -X3C(O)OR22, -X3C(O)NR22R23,
    -X3NR22R23, -X3NR23C(O)R22, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23C(O)NR22R23 alebo
    -X3NR23C (NR23) NR22R23, kde X3 má význam uvedený hore, R22 je (C3-6) cykloalkyl (C0-6) alkyl, hetero (C3-6) cykloalkyl (Co-6) alkyl, fenyl (C0-6) alkyl alebo hetero (C5-6) aryl (C0-e) alkyl a R23 pri každom výskyte je nezávisle vodík alebo (Ci-β)alkyl; a kde v rámci R11 môže byť akýkolvek alicyklický alebo aromatický kruhový systém substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-β)alkyl, (Ci—β)alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (C1-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C (0) OR12, -X3NR12C (0) NR12R12,
    -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12,
    -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O) (OR3)OR12, -X3OP(O) (0R3)0R12, -X3OC(O)R13,
    -X3NR12C (0) R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 majú význam uvedené hore;
    R2 je vodík alebo (Ci~6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej;
    R3 je vodík, (Ci~6)alkyl alebo má význam uvedený ďalej; a R4 je (i) vodík alebo (Ci-ε) alkyl, kde uvedený alkyl je
    143 prípadne substituovaný kyano, , halo, nitro, -NR12R12,
    -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -or12, -SR12,
    -C(O)OR12, -C(O)NR12R12, -s (O)2NR12R12, -P(C) (OR12)OR12,
    -0P(0) (OR12)OR12, -NR12C (0) R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13,
    -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)OR14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15,
    -NR15C(O)NR14R15 alebo -NR15C (NR15) NR14R15, kde R12, R13, R14 a R15 majú význam uvedený hore, alebo (ii) skupina, vybraná zo súboru, ktorý zahrnuje (C3—12) cykloalkyl (C0~6) alkyl, hetero (C3-12) cykloalkyl (C0-6) alkyl, (C6-i2)aryl (Co-e) alkyl, hetero (C5~i2)aryl (Co-g) alkyl, (C9-i2)polycykloaryl (Co—6) alkyl alebo hetero (C8-i2)polycykloaryl (C0-6) alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový alebo heteropolycykloarylový kruh je prípadne substituovaný skupinou, vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje -R16, -X30R16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16,
    -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16,
    -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X:iNR17C(O)NR16R17 alebo -X3NR17C (NR17) NR16R17, kde X3, R16 a R17 majú význam uvedený hore; a kde R9 a/alebo R10 s významom prítomného akéhokoľvek alicyklického alebo aromatického kruhového systému môže byť ďalej substituovaný 1 až 5 substituentami, nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci~6) alkyl, (Ci~6) alkylidén, kyano, halogén, halogénom substituovaný (Ci~4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12,
    -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12,-X3P(O) (OR3)OR12, -X3OP(O) (OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 majú význam uvedený hore; alebo R4 a R2 spolu tvoria trimetylénovú, tetrametylénovú alebo fenylén-1,2-dimetylénovú skupinu, prípadne substituovanú s hydroxy, oxo alebo metylénovou skupinou alebo
    R4 a R3 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R3 viazané, tvoria (C3-e)cykloalkylénovú alebo (C3-s)heterocykloalkylénovú
    144 skupinu; a ich N-oxidové deriváty, preliečivé deriváty, chránené deriváty, jednotlivé izoméry a zmesi izomérov; a ich farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú (A) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 2:
    alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca RXOY alebo jej chráneným derivátom, kde Y je vodík alebo 2,5-dioxopyrolidín-l-yl a každé R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený hore; alebo (B) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 3:
    alebo jej chráneného derivátu s amoniakom počas vzniku zodpovedajúceho amidu a potom reakciu amidu s anhydridom kyseliny trifluóroctovej, kde R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený hore;
    (C) prípadne odstránenie chrániacej skupiny chráneného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I počas vzniku zodpovedajúceho nechráneného derivátu;
    (D) prípadne premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ;
    (E) prípadne premenu soli zlúčeniny všeobecného vzorca I na nesoľnú formu;
    (F) prípadne premenu neoxidovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný N-oxid;
    (G) prípadne premenu N-oxidovej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na neoxidovanú formu;
    145 (H) prípadne premenu nederivatizovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický preliečivý derivát; a (I) prípadne premenu preliečivého derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I na jeho nederivatizovanú formu.
SK1289-2001A 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy SK12892001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442099P 1999-03-15 1999-03-15
PCT/US2000/006747 WO2000055125A2 (en) 1999-03-15 2000-03-15 N-cyanomethyl amides as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12892001A3 true SK12892001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=22414780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1288-2001A SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
SK1289-2001A SK12892001A3 (sk) 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1288-2001A SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2000-03-15 Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory

Country Status (32)

Country Link
US (7) US6476026B1 (sk)
EP (2) EP1161415B1 (sk)
JP (2) JP2002539191A (sk)
KR (2) KR100688740B1 (sk)
CN (2) CN1364155A (sk)
AT (2) ATE299493T1 (sk)
AU (2) AU769736B2 (sk)
BG (2) BG106003A (sk)
BR (2) BR0009043A (sk)
CA (2) CA2368122A1 (sk)
CZ (2) CZ20013248A3 (sk)
DE (2) DE60021254T2 (sk)
DK (1) DK1178958T3 (sk)
EA (2) EA005369B1 (sk)
EE (2) EE200100487A (sk)
ES (2) ES2215626T3 (sk)
HK (2) HK1039108A1 (sk)
HR (2) HRP20010738B1 (sk)
HU (2) HUP0200347A3 (sk)
IL (3) IL145429A0 (sk)
IS (1) IS6069A (sk)
NO (2) NO20014485L (sk)
NZ (1) NZ514234A (sk)
PL (2) PL350456A1 (sk)
PT (1) PT1178958E (sk)
SK (2) SK12882001A3 (sk)
TR (3) TR200201874T2 (sk)
TW (1) TWI290132B (sk)
UA (1) UA76088C2 (sk)
WO (2) WO2000055126A2 (sk)
YU (1) YU66101A (sk)
ZA (2) ZA200107495B (sk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
SK286463B6 (sk) * 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
MXPA02006163A (es) 1999-12-24 2002-12-05 Hoffmann La Roche Derivados de nitrilo como inhibidores de la catepsina k.
ATE387199T1 (de) * 2000-01-06 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001245764A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU2001252222B2 (en) * 2000-03-27 2006-11-02 Merck Serono Sa Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
EP1283825B1 (en) * 2000-05-15 2005-09-14 Novartis AG N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
DE60139639D1 (de) * 2000-12-08 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2004523506A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
NZ528944A (en) * 2001-06-01 2007-09-28 Axys Pharm Inc Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA04002282A (es) * 2001-09-14 2005-03-07 Axis Pharmaceutical Inc Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina.
AU2002340031A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2465499A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating osteoporosis
DE60225316T2 (de) * 2001-11-13 2009-02-26 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
KR20050044497A (ko) * 2001-11-14 2005-05-12 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물
JP4771661B2 (ja) * 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
WO2003070179A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2495939A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2506114A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2006526657A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005005456A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US7256207B2 (en) * 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CN1839114A (zh) * 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CA2521811A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
AU2004284089B2 (en) 2003-10-24 2009-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
JP4851337B2 (ja) * 2003-11-10 2012-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
WO2006042103A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
JP5154944B2 (ja) * 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
EA017874B1 (ru) 2005-03-21 2013-03-29 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
MX2007011739A (es) 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
RS52464B (en) 2006-06-01 2013-02-28 Sanofi SPIRO-CYCLIC NITRILES AS PROTEASE INHIBITORS
JP5351030B2 (ja) 2006-10-04 2013-11-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008079371A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Modulators of c3a receptor and methods of use thereof
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2134704B1 (en) * 2007-03-08 2010-09-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
US8338367B2 (en) 2008-10-15 2012-12-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused heteroaryl diamide compounds useful as MMP-13 inhibitors
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
PL2421826T3 (pl) 2009-04-20 2014-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne proliny jako inhibitory katepsyn
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
US10047398B2 (en) 2010-10-06 2018-08-14 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis
SG194842A1 (en) 2011-05-16 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
CA2875918A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis
AR091857A1 (es) * 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
KR101872965B1 (ko) 2012-10-12 2018-06-29 인바이오모션 에스.엘. Ｃ―ｍａｆ를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
JP6577873B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-18 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） がんの転移の予後診断および処置のための方法
CN105980576B (zh) 2013-10-09 2021-07-16 生物医学研究机构基金会 用于源自乳腺癌的骨转移癌的预后和治疗的方法
US10035760B2 (en) * 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DE102014116405B4 (de) * 2014-11-10 2018-10-25 Khs Gmbh Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern
CA2967224C (en) 2014-12-11 2023-08-22 Inbiomotion S.L. Binding members for human c-maf
PE20180160A1 (es) 2015-02-16 2018-01-18 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
AU2017271385B2 (en) 2016-05-25 2023-10-05 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
JP2019527693A (ja) 2016-08-03 2019-10-03 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
LT3661925T (lt) 2017-07-07 2022-03-10 Inflazome Limited Naujieji sulfonamido karboksamido junginiai
WO2019034690A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
US20200361895A1 (en) * 2017-08-15 2020-11-19 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11654153B2 (en) 2017-11-22 2023-05-23 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
CN117836272A (zh) * 2021-08-02 2024-04-05 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
CN113563293B (zh) * 2021-08-24 2022-12-30 苏州大学 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用
CN115466225A (zh) * 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119788A (en) * 1871-10-10 Improvement in wheels for vehicles
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3827415A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
GB8909836D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
DK0536399T3 (da) 1990-06-07 1996-06-03 Zeria Pharm Co Ltd Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme
EP0739204A4 (en) * 1993-11-09 2000-03-15 Merck & Co Inc PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
PT749418E (pt) 1994-03-10 2001-01-31 Searle & Co Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase
AU3359697A (en) * 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
DE69735543T2 (de) 1996-08-28 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ID24931A (id) * 1997-11-05 2000-08-31 Novartis Ag Dipeptida nitril
US6456502B1 (en) 1998-09-21 2002-09-24 Compaq Computer Corporation Integrated circuit device/circuit board connection apparatus
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537293A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
CA2360740A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6506733B1 (en) * 1999-03-15 2003-01-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
US6313117B1 (en) 1999-07-30 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
SK286463B6 (sk) 1999-09-13 2008-10-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014484L (no) 2001-10-26
EP1161415B1 (en) 2005-07-13
NO20014485L (no) 2001-11-05
SK12882001A3 (sk) 2002-04-04
HRP20010737A2 (en) 2002-10-31
NO20014485D0 (no) 2001-09-14
ZA200107495B (en) 2002-09-11
PT1178958E (pt) 2004-07-30
NZ514234A (en) 2004-02-27
KR20010110669A (ko) 2001-12-13
US6593327B2 (en) 2003-07-15
KR20010111277A (ko) 2001-12-17
AU774827B2 (en) 2004-07-08
BG106003A (en) 2002-06-28
ES2245303T3 (es) 2006-01-01
US20030096796A1 (en) 2003-05-22
AU769736B2 (en) 2004-02-05
US20030119788A1 (en) 2003-06-26
US6455502B1 (en) 2002-09-24
US20020086996A1 (en) 2002-07-04
PL350453A1 (en) 2002-12-16
CA2368122A1 (en) 2000-09-21
TWI290132B (en) 2007-11-21
WO2000055126A3 (en) 2001-02-22
IL145430A0 (en) 2002-06-30
BR0009042A (pt) 2001-12-26
NO20014484D0 (no) 2001-09-14
HK1044755A1 (en) 2002-11-01
YU66101A (sh) 2004-07-15
UA76088C2 (en) 2006-07-17
EE200100485A (et) 2003-02-17
TR200103390T2 (tr) 2002-05-21
WO2000055126A2 (en) 2000-09-21
EE200100487A (et) 2003-02-17
DE60021254T2 (de) 2006-04-20
HRP20010738B1 (en) 2005-02-28
DE60008369D1 (en) 2004-03-25
ATE259782T1 (de) 2004-03-15
AU3746100A (en) 2000-10-04
EA005369B1 (ru) 2005-02-24
EP1161415A2 (en) 2001-12-12
DE60008369T2 (de) 2009-10-01
CN1364155A (zh) 2002-08-14
ZA200107494B (en) 2002-11-27
WO2000055125A3 (en) 2001-04-26
TR200201874T2 (tr) 2002-10-21
ATE299493T1 (de) 2005-07-15
EP1178958A2 (en) 2002-02-13
DK1178958T3 (da) 2004-06-21
CA2368148A1 (en) 2000-09-21
CZ20013217A3 (cs) 2002-04-17
AU3748600A (en) 2000-10-04
CZ20013248A3 (cs) 2002-04-17
IL145430A (en) 2006-08-01
CN1362947A (zh) 2002-08-07
HK1039108A1 (zh) 2002-04-12
EA200100971A1 (ru) 2002-02-28
WO2000055125A2 (en) 2000-09-21
IL145429A0 (en) 2002-06-30
BG106013A (en) 2002-05-31
EE04911B1 (et) 2007-10-15
JP2002539192A (ja) 2002-11-19
HUP0200347A3 (en) 2003-05-28
PL350456A1 (en) 2002-12-16
BR0009043A (pt) 2002-01-08
TR200103337T2 (tr) 2002-03-21
US6476026B1 (en) 2002-11-05
EA200100972A1 (ru) 2002-02-28
EP1178958B1 (en) 2004-02-18
HUP0200503A2 (en) 2002-06-29
US20040147745A1 (en) 2004-07-29
US20070015755A1 (en) 2007-01-18
HRP20010738A2 (en) 2002-12-31
IS6069A (is) 2001-09-07
JP2002539191A (ja) 2002-11-19
DE60021254D1 (en) 2005-08-18
ES2215626T3 (es) 2004-10-16
HUP0200347A2 (en) 2002-06-29
KR100688740B1 (ko) 2007-02-28
HUP0200503A3 (en) 2005-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12892001A3 (sk) Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy
US6492362B1 (en) Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
US6756384B2 (en) Imidazole compounds
US7432281B2 (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2006042103A2 (en) Reversible inhibitors of cathepsin b
JPH06504521A (ja) 新規アミド誘導体
US6900237B2 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
EP1452522A2 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
MXPA01009241A (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
JP2005519951A (ja) β３アドレナリン性受容体作動薬としてのアミノアルコール誘導体
US20040147503A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물
AU2002312357A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application